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JP2003513034A - 骨髄もしくは血液幹細胞の移植前の患者のコンディショニングのためのトレオスルファンの使用 - Google Patents

骨髄もしくは血液幹細胞の移植前の患者のコンディショニングのためのトレオスルファンの使用

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JP2003513034A
JP2003513034A JP2001534359A JP2001534359A JP2003513034A JP 2003513034 A JP2003513034 A JP 2003513034A JP 2001534359 A JP2001534359 A JP 2001534359A JP 2001534359 A JP2001534359 A JP 2001534359A JP 2003513034 A JP2003513034 A JP 2003513034A
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threosulfan
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combined preparation
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Abstract

(57)【要約】 この発明は、骨髄もしくは造血幹細胞の同種移植の前におけるコンディショニング剤としてのトレオスルファンの使用に関する。この場合、トレオスルファンは単独の作用物資として投与してもよく、あるいは他の化学療法剤または免疫抑制剤と併用して投与してもよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） この発明は、骨髄もしくは造血幹細胞の同種移植の前のコンディショニング剤
としてのトレオスルファン（Treosulfan）の使用に関する。この場合、トレオス
ルファンは別の化学療法剤または免疫抑制剤と併用されるか、または単一の作用
物質として使用される。
【０００２】 （背景技術） 骨髄または造血幹細胞の同属移植を受ける患者は、該移植の前に所謂「コンデ
ィショニング治療を受ける。この治療は、（ｉ）被治療者の固有の造血前駆体細
胞（幹細胞）を除去するため、（ii）移植体の急性反発を防止する免疫抑制を被
治療者にもたらすため、および（iii）被治療者の体内に存在することもある悪
性の変成細胞の細胞毒性を減少させるためにおこなうものである。
【０００３】 コンディショニングをおこなうための従来法としては、提供者からの骨髄また
は造血幹細胞を移植する前に、ブスルファンとシクロホスファミドを一緒に投与
する方法が例示される。
【０００４】 骨髄の同種移植の際の本質的な危険性は、逸脱性の「移植片対宿主反応（Ｇｖ
ＨＤ）」（即ち、被治療者の器官に対する随伴性の反応性免疫細胞の攻撃）の可
能性のほかに、前記のコンディショニング治療には比較的高い有毒性が伴うこと
である。このコンディショニングの副作用、特にブスルファンに起因する高い罹
患率と死亡率は古くから使用されてきているこの治療法の本質的な欠点であるに
もかかわらず、この治療法に匹敵するほど有効であり、かつ、副作用の少ない代
替法は未だに開発されていない。
【０００５】 （発明の開示） （発明が解決しようとする技術的課題） 本発明が解決しようとする課題は、当該分野において知られている上述の欠点
をもたらさないコンディショニング治療法またはコンディショニング剤を提供す
ることである。
【０００６】 （その解決方法） 本発明によれば、上記課題は、コンディショニング剤としてトレオスルファン
を使用することによって解決された。
【０００７】 （従来技術より有効な効果） 驚くべきことには、本発明の範囲内においては、次のことが究明された。即ち
、従来のコンディショニング治療法における有毒性に関する重大な欠点は、骨髄
もしくは造血幹細胞（血液幹細胞、好ましくは、末梢血液幹細胞）の同種移植の
前に、コンディショニング剤としてトレオスルファンを使用するときには、回避
されることが判明した。
【０００８】 （発明を実施するための最良の形態） トレオスルファンの中でも、アルキラン（Alkylan）（ブスルファン）のジヒ
ドロキシ誘導体であるＬ-トレイトール-１,４-メタンスルフォネートが重要であ
る。この化合物は１９６１年に初めて合成されたものであって、従来は、慣用的
に配合される化学治療剤として、例えば、卵巣癌で患う患者に対して経口投与ま
たは静脈内投与されているに過ぎなかった。
【０００９】 本発明によれば、次のことが判明した。即ち、好ましい態様においては、例え
ば、ブスルファンを大量に配合する代わりに、トレオスルファンを化学療法剤お
よび／または免疫抑制剤、例えば、シクロホスファミド、カルボプラチン、チオ
テパ、メルファラン、フルダラビンもしくは免疫抑制性抗体あるいは全身放射性
治療法と効果的に併用することができ、これによって、ブスルファンに起因する
重大かつ死に至らせることがあるような副作用を低減させるか、または完全に回
避することができる。特に、ブスルファンに起因する肝臓、肺臓、腎臓およびＺ
ＮＳ（中枢神経系）に対する重大な有毒性は、トレオスルファン自体を高投与量
で使用しても認められない。
【００１０】 トレオスルファンの本質的な利点は、ブスルファンの場合とは反対に、高い水
溶性を有することであり、このため、注入溶液の調製が可能となる。これとは対
照的に、ブスルファンは溶解度が低いために、吸収性に関する個人差が非常に大
きな錠剤形態で投与される。ブスルファンの経口投与は、胃腸に対する副作用に
起因して、多くの患者にとっては非常に耐えがたいものであるために、しばしば
嘔吐をもたらす。このため、例えば、個々の場合におけるブスルファンの信頼で
きる再現性のある生物学的利用能は著しく損なわれる。一方、静脈内投与が可能
なブスルファン含有溶液は、溶解助剤、例えば、ジメチルアセトアミド等を用い
る場合にのみ調製することが可能であるが、この場合には、溶解助剤に起因する
副作用が誘発される。
【００１１】 これに対して、トレオスルファンを用いる場合には、注入溶液を容易に調製す
ることができる。静脈内への投与によって、作用物質の正確な配合と安全な適用
が可能となる。さらに、驚くべきことには、次のことが判明した。即ち、トレオ
スルファンを高投与量で単独使用または、例えば、シクロホスファミドもしくは
フルダラビンと併用することによって、効果的で安全なコンディショニング治療
が可能になると共に副作用の明確な低減化がもたらされる。投与されるトレオス
ルファンの全配合量は少なくとも２０ｇ/ｍ２（体表面積）であり、好ましくは
２０〜６０ｇ/ｍ２である。
【００１２】 本発明によれば、例えば、ブスルファン/シクロホスファミドを用いる従来の
コンディショニング治療は、トレオスルファン/シクロホスファミドまたはトレ
オスルファン/フルダラビンの使用によって代替させることができる。この場合
、例えば、３日間連続でトレオスルファンは毎日１４〜１６ｇ/ｍ２（体表面積
）投与され（全投与量：４２〜４８ｇ/ｍ２）、次いで、２日間にわたってシク
ロホスファミド６０〜１００ｍｇ/ｋｇ（体重）が注入される。
【００１３】 本発明の範囲内においては、驚くべきことには、トレオスルファンが単独で使
用できることが判明した。これは、トレオスルファンを高投与量で使用すること
によって、原始幹細胞だけでなく、所謂「連結幹細胞（committed stem cell）
を除去することができるからである。この態様によれば、ブスルファンとシクロ
ホスファミドをトレオスルファン単独で代替させることができる。この場合、ブ
スルファンおよび／またはシクロホスファミドを使用する常套のコンディショニ
ング治療の場合にみられる重大で死に至らせることもある副作用は誘発されない
。
【００１４】 単独の作用物質としてトレオスルファンを用いるコンディショニング治療の場
合には、トレオスルファンの全投与量は約２０ｇ/ｍ２（体表面積）にすること
が必要である。好ましくは、治療される患者に対するトレオスルファンの全投与
量は約２０〜約６０ｇ/ｍ２（体表面積）（特に、３０ｇ/ｍ２）、就中、４２〜
４８ｇ/ｍ２（体表面積）である。トレオスルファンは一回で投与してもよく、
あるいは１週間（７日間）までの期間にわったって投与してもよい。一回で投与
する場合、前記の全投与量を２時間かけて投与してもよいが、２４時間にわたっ
て投与することもできる。コンディショニングを、例えば、２〜７日間にわたっ
ておこなう場合には（例えば、３日間、５日間または７日間）、注入は毎日０．
５〜２４時間にわたっておこなってもよい。毎日の個々の投与量の全量は前記の
トレオスルファンの全投与量に対応する。この場合、作用物質の毎日の投与量は
同一または異なっていてもよい。コンディショニングは、例えば、３日間、５日
間または７日間にわたる継続的な注入によっておこなってもよい。
【００１５】 本発明は、骨髄もしくは造血幹細胞の同種移植の前におこなうコンディショニ
ング治療用の医薬組成物（コンディショニング剤）を製造するためのトレオスル
ファンの使用にも関する。この場合、トレオスルファンは単独で投与されてもよ
く、あるいは別の化学療法剤および／または免疫抑制剤等の手段（例えば、シク
ロホスファミド、フルダラビン、チオテパ、メルファラン、カルボプラチン、免
疫抑制性抗体、全身放射線治療等）と併用して投与されてもよい。即ち、トレオ
スルファンは、コンディショニング剤またはコンディショニング用医薬を製造す
るために、単独の作用物質として使用してもよく、あるいは少なくとも一種の別
の化学療法剤および／または免疫抑制剤と併用してもよい。この場合、該医薬組
成物は特別な態様として、患者の付加的な全身放射線治療の際のコンディショニ
ング治療に適している。
【００１６】 トレオスルファンと少なくとも一種の化学療法剤および／または免疫抑制剤を
含有する医薬組成物の場合には、全ての作用物質を含有する配合物としての複合
製剤、または分離容器内に作用物質が空間的に分離された配合物を包含するパッ
クユニット（即ち、トレオスルファン含有医薬組成物および該医薬組成物から空
間的に分離された少なくとも一種の化学療法剤および／または免疫抑制剤を含有
する医薬組成物から成るユニット）としての複合製剤が重要である。従って、こ
のような複合製剤の場合には、骨髄移植または血液幹細胞移植の前に、作用物質
は同時に投与されるか、または時間的な間隔を置いて投与される。
【００１７】 従って、本願発明は、コンディショニング剤を製造するための単一の作用物質
としてのトレオスルファンの使用のほかに、トレオスルファンと共に少なくとも
一種の別の化学療法剤および／または免疫抑制剤を含有する複合製剤にも関する
。トレオスルファンの使用（投与）（別の作用物質、特にシクロホスファミドと
の併用を含む）についての詳細は既に説明した。医薬組成物と複合製剤は、作用
物質を前記の量と期間にわたって投与するために適するような濃度で前記作用物
質を含有するように配合される。
【００１８】 ブスルファンと比較した場合、トレオスルファンは同一のＤＮＡ−アルキル化
部位に関連するにもかかわらず、おそらく異なるアルキル化機構に起因して、匹
敵する効能を示すと共に、副作用の可能性を著しく低減させる。従って、トレオ
スルファンは原始幹細胞と所謂「連結幹細胞」に対して著しい幹細胞毒性を示す
が、ブスルファンに比べて、非常に低い非血液毒性プロフィールを示し、特に、
肝臓、腎臓、中枢神経系または肺臓に対して重大な毒性を示さない。
【００１９】 トレオスルファンは高い水溶性を示すので、静脈内へ容易に投与することがで
き、また、信頼できる一次的な薬物動力学的特性を示す。
【００２０】 以下、本発明を実施例によって説明する。 実施例 トレオスルファンが骨髄に関してブスルファンに匹敵するような幹細胞毒性的
特性を示すかどうかを調べた。この場合、両方の作用物質を、骨髄移植モデルと
してのネズミに対して最大許容量で投与した。
【００２１】 被検ネズミ（Ｂ６−Ｇｐｉ−１ｂ）に３×２５００ｍｇ/ｋｇもしくは７５０
０ｍｇ/ｋｇ（２２．５ｇ/ｍ２に相当する）のトレオスルファンまたは５０ｍｇ
/ｋｇのブスルファンを投与した。投与から２４時間後、ヴィルツ骨髄中の異な
る造血幹細胞の除去を、生体外でのコブル（Cobble）のストーンエリア（stone
area)形成性細胞アッセイ（ＣＡＦＣ）（プロエマッハーら、血液、第７８巻、
第２５２７頁〜第２５３３頁（１９９１年）参照）を利用して調べた。
【００２２】 驚くべきことには、比較的高い投与量のトレオスルファンを分割して毎日投与
することによって（３×２５００ｍｇ/ｋｇ）、約３１０〜５１０個の原始細胞
と所謂「連結された」原始細胞が効果的に除去された。
【００２３】 トレオスルファンの分割投与においては、Ｈ−２−適合性同種骨髄移植試験（
Ｃ．Ｂ１０−＞Ｂ６）による評価もおこなった。この際、移植体が生えつく前に
、該移植体の免疫的反発反応が、例えば、トレオスルファンを用いるコンディシ
ョニングによって阻止されなければならない。この場合、トレオスルファンは単
独で、被検動物の体内においてほぼ完全で安定なドナー型キメラ現象を誘発する
状態にあった。これに対して、ブスルファンは単独では、同種骨髄移植の前の被
検動物に効果的なコンディショニングをもたらさなかった。それどころか、後者
の場合には、移植体の反発を阻止すると共に完全なドナー型キメラ現象を誘発す
るための十分な免疫抑制をもたらすためには、例えば、シクロホスファミド等を
付加的に投与しなければならなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7076 Ａ６１Ｋ 31/7076 39/395 39/395 Ｄ 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 31/00 Ａ６１Ｐ 31/00 37/06 37/06 43/00 １０５ 43/00 １０５ １２１ １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA05 NA06 NA07 ZB082 ZB212 ZC752 4C085 AA13 4C086 AA01 AA02 DA35 DA38 EA18 MA02 MA04 NA05 NA06 NA07 ZB08 ZB21 ZC75 4C206 AA01 AA02 FA53 JA06 JB14 MA02 MA04 NA05 NA06 NA07 ZB21 ZC75

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 骨髄もしくは造血幹細胞を同種移植する前のコンディショニ
    ング治療用医薬組成物を製造するためのトレオスルファンの使用。
  2. 【請求項２】 トレオスルファンを少なくとも一種の別の化学療法剤および
    ／または免疫抑制剤と併用する請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 医薬組成物が複合製剤である請求項２記載の使用。
  4. 【請求項４】 化学療法剤が細胞増殖抑制剤である請求項３記載の使用。
  5. 【請求項５】 細胞増殖抑制剤が、シクロホスファミド、チオテパ、メルフ
    ァラン、カルボプラチンおよびフルダラビンから成る群から選択される請求項３
    記載の使用。
  6. 【請求項６】 免疫抑制剤が免疫抑制性抗体である請求項２から５いずれか
    に記載の使用。
  7. 【請求項７】 患者の付加的な全身放射線治療に際してのコンディショニン
    グ治療のための請求項２から５いずれかに記載の使用。
  8. 【請求項８】 トレオスルファンの全投与量が２０〜６０ｇ/ｍ２（体表面
    積）になるように医薬組成物を配合する請求項１から７いずれかに記載の使用。
  9. 【請求項９】 トレオスルファンの全投与量が４２〜４８ｇ/ｍ２（体表面
    積）になるように医薬組成物を配合する請求項８記載の使用。
  10. 【請求項１０】 トレオスルファンの一回の注入が２〜２４時間にわたって
    おこなわれるように医薬組成物を配合する請求項６または９記載の使用。
  11. 【請求項１１】 トレオスルファンの注入が２〜７日間にわったって、毎日
    ０．５〜２４時間おこなわれるように医薬組成物を配合する請求項８または９記
    載の使用。
  12. 【請求項１２】 トレオスルファンの連続注入が１〜７日間にわたっておこ
    なわれるように医薬組成物を配合する請求項８または９記載の使用。
  13. 【請求項１３】 細胞増殖抑制剤がシクロホスファミドであり、トレオスル
    ファンが１４〜１６ｇ/ｍ２（体表面積）の投与量で３日間連続で投与され、次
    いでシクロホスファミドが６０〜１００ｍｇ/ｋｇ（体重）の投与量で２日間連
    続で投与されるように医薬組成物が配合される請求項５記載の使用。
  14. 【請求項１４】 トレオスルファンと共に、少なくとも一種の化学療法剤お
    よび／または免疫抑制剤を含有する複合製剤。
  15. 【請求項１５】 化学療法剤が細胞増殖抑制剤である請求項１４記載の複合
    製剤。
  16. 【請求項１６】 細胞増殖抑制剤が、シクロホスファミド、チオテパ、メル
    ファラン、カルボプラチンおよびフルダラビンから成る群から選択される請求項
    １５記載の複合製剤。
  17. 【請求項１７】 免疫抑制剤が免疫抑制性抗体である請求項１４記載の複合
    製剤。
  18. 【請求項１８】 患者の付加的な放射線治療の際のコンディショニング治療
    のための請求項１４記載の複合製剤。
  19. 【請求項１９】 トレオスルファン含有医薬組成物並びに化学療法剤および
    ／または免疫抑制剤含有医薬組成物を包含するパックユニットから成る複合製剤
    。
  20. 【請求項２０】 化学療法剤がシクロホスファミドである請求項１３記載の
    複合製剤。
JP2001534359A 1999-11-05 2000-11-03 骨髄もしくは血液幹細胞の移植前の患者のコンディショニングのためのトレオスルファンの使用 Expired - Fee Related JP4846151B2 (ja)

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