ES2206469T3 - Derivados heterociclicos biciclicos de sulfonamida y ester sulfonico. - Google Patents
Derivados heterociclicos biciclicos de sulfonamida y ester sulfonico.Info
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Abstract
NUEVOS DERIVADOS DE LA SULFAMIDA BICICLICA HETEROCICLICA Y ESTER SULFONICO, REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I) QUE TIENEN UNA ACTIVIDAD ANTITUMORAL Y UNA REDUCIDA TOXICIDAD, SALES FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS Y UN PROCESO PARA SU PRODUCCION, EN EL QUE EL ANILLO A REPRESENTA UN OPCIONALMENTE SUSTITUIDO MONO - O BICICLICO GRUPO AROMATICO ACTIVO; EL ANILLO B REPRESENTA UN OPCIONALMENTE SUSTITUIDO ANILLO DE 6 MIEMBROS DE HIDROCARBURO INSATURADO O UN GRUPO HETEROCICLICO INSATURADO DE 6 MIEMBROS QUE CONTIENEN UN ATOMO DE NITROGENO; EL ANILLO C REPRESENTA UN OPCIONALMENTE SUSTITUIDO GRUPO HETEROCICLICO DE 5 MIEMBROS QUE CONTIENE UNO O DOS ATOMOS DE NITROGENO; W REPRESENTA UN UNICO ENLACE O -CH=CH-; X REPRESENTA -NR1- U OXIGENO; Y REPRESENTA CARBONO O NITROGENO; Z REPRESENTA -NR2O NITROGENO; Y R1 Y R2 REPRESENTAN CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO O ALQUILO BAJO.
Description
Derivados heterocíclicos bicíclicos de
sulfonamida y éster sulfónico.
La presente invención se refiere a un nuevo
derivado de sulfonamida o de éster sulfónico, a un procedimiento
para la preparación del derivado y a una composición de fármaco que
contiene el mismo como ingrediente activo.
Los agentes quimioterápicos que se han usado en
el tratamiento de cánceres incluyen ciclofosfamida como un agente
alquilante; metotrexato y fluorouracilo como antimetabolitos;
adriamicina, mitomicina y bleomicina como antibióticos; vincristina
y etopósido como fármacos derivados de plantas; y cisplatino como
complejo metálico. No obstante, esos agentes son insuficientes en su
actividad antitumoral, de modo que es muy esperado el desarrollo de
un nuevo agente antitumoral.
Además, se han descrito derivados de
2-sulfanilamidoquinoxalina (documento
US-A4931433) y derivados de
N-(2-anilino-3-piridinil)bencenosulfonamida (documento EP-A472053) como agentes antitumorales.
N-(2-anilino-3-piridinil)bencenosulfonamida (documento EP-A472053) como agentes antitumorales.
La presente invención tiene por objeto
proporcionar un nuevo derivado de sulfonamida o éster sulfónico que
presenta una excelente actividad antitumoral y es diferente de los
agentes antitumorales de la técnica anterior en la estructura
básica. La presente invención también tiene por objeto proporcionar
un procedimiento para la preparación del derivado y una composición
de fármaco que contiene el mismo como ingrediente activo.
Con el fin de conseguir los anteriores objetos,
los autores de la presente invención han investigado de forma
intensiva para descubrir un excelente agente antitumoral. Como
resultado de las investigaciones, los autores han descubierto que un
nuevo derivado de sulfonamida heterocíclico o de éster sulfónico
presenta una excelente actividad antitumoral y es poco tóxico. La
presente invención se ha llevado a cabo sobre la base de este
hallazgo.
A saber, la presente invención se refiere a un
derivado de sulfonamida o de éster sulfónico representado por la
fórmula general (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables:
(en la que A representa un anillo aromático
monocíclico o bicíclico que puede estar sustituido,
B representa un anillo hidrocarbonado insaturado
de seis miembros o un anillo heterociclo insaturado de seis miembros
que contiene un átomo de nitrógeno como heteroátomo, cada uno de los
cuales puede estar sustituido,
C representa un heterociclo de cinco miembros que
contiene uno o dos átomos de nitrógeno que pueden estar
sustituidos,
W representa un enlace sencillo o un grupo
representado por la fórmula -CH=CH-,
X representa un grupo representado por la fórmula
-N(R^{1})- u oxígeno,
Y representa carbono o nitrógeno.
Z representa un grupo representado por la fórmula
-N(R^{2})- o nitrógeno, y
R^{1} y R^{2} pueden se iguales o distintos
entre sí y cada uno representa hidrógeno o alquilo inferior; con la
condición de que se exceptúan (1) el caso en el que A es
4-metilbenceno, W es un enlace sencillo, X es un
grupo representado por la fórmula -NH-, B es metoxibenceno y C es
imidazol no sustituido y (2) el caso en el que A es
4-(acetamido)benceno o 4-aminobenceno, W es
un enlace sencillo, X es un grupo representado por la fórmula -NH-,
B es benceno no sustituido y C es pirazol no sustituido).
Además, la presente invención proporciona el uso
del compuesto anterior como un fármaco.
A saber, la presente invención se refiere también
a una composición de fármaco que comprende una cantidad
farmacológicamente eficaz de un derivado de sulfonamida o éster
sulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se
describe en la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable; un procedimiento para el tratamiento de un tumor que
comprende administrar un derivado de sulfonamida o éster sulfónico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se describe en
la reivindicación 1 a un paciente en una dosis farmacológicamente
eficaz; y el uso de un derivado de sulfonamida o éster sulfónico o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se describe en la
reivindicación 1 en la preparación de un agente antitumoral.
En la fórmula (I) general anterior, A representa
"un anillo aromático monocíclico o bicíclico que puede
estar sustituido", que se refiere a un anillo
hidrocarbonado aromático o un heterociclo aromático que contiene al
menos un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre, cada uno de los
cuales puede tener de uno a tres sustituyentes en el mismo. Dicho
anillo aromático definido con respecto a A incluye pirrol, pirazol,
imidazol, tiofeno, furano, tiazol, oxazol, benceno, piridina,
pirimidina, pirazina, piridazina, naftaleno, quinolina,
isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina,
cinolina, indol, isoindol, indolizina, indazol, benzofurano,
benzotiofeno, benzoxazol, benzoimidazol, benzopirazol y benzotiazol.
Estos pueden tener de uno a tres sustituyentes y, cuando están
presentes dos o tres sustituyentes, éstos pueden ser iguales o
distintos entre sí. Ejemplos de los sustituyentes incluyen amino,
que puede estar sustituido con alquilo inferior o cicloalquilo
inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, nitro,
mercapto, ciano, (alquil inferior)tio, halógeno, grupos
representados por la fórmula -a-b [en la que a
representa un enlace sencillo, -(CH_{2})_{k}-,
-O(CH_{2})_{k}-, -S-(CH_{2})_{k}- o -N(R^{3})-(CH_{2})_{k}- (en las que k es un número entero de 1 a 5 y R^{3} representa hidrógeno o alquilo inferior); y b representa un grupo representado por la fórmula -CH_{2}-d (en la que d representa amino que puede estar sustituido con alquilo inferior, halógeno, hidroxilo, (alquil inferior)tio, ciano o alcoxi inferior)], grupos representados por la fórmula -a-e-f [en la que a es como se ha definido antes; e representa -S(O)- o -S(O)_{2}-; y f representa amino
que puede estar sustituido con alquilo inferior o alcoxi inferior, alquilo inferior, trifluorometilo, -(CH_{2})_{m}-b o -N(R^{4})-(CH_{2})_{m}-b (en la que b es como se ha definido antes; R^{4} representa hidrógeno o alquilo inferior; y m es un número entero de 1 a 5)]; grupos representados por la fórmula -a-g-h [en la que a es como se ha definido antes; g representa -C(O)- o -C(S)-; y h representa amino que puede estar sustituido con alquilo inferior, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -(CH_{2})_{n}-b o -N(R^{5})-(CH_{2})_{n}-b (en la que b es como se ha definido antes; R^{5} representa nitrógeno o alquilo inferior; y n es un número entero de 1 a 5)]; grupos representados por la fórmula -a-N(R^{6})-g-i [en la que a y g son cada uno como se han definido antes; R^{6} representa hidrógeno o alquilo inferior; e i representa hidrógeno o alcoxi inferior o es como se define con respecto a f]; grupos representados por la fórmula -a-N(R^{7})-e-f (en la que a, e y f son cada uno como se han definido antes; y R^{7} representa hidrógeno o alquilo inferior); y grupos representados por la fórmula -(CH_{2})_{p}-j-(CH_{2})_{q}-b (en la que j representa oxígeno o azufre; b es como se ha definido antes; y p y q pueden ser iguales o distintos entre si y son cada uno un número entero de 1 a 5).
-O(CH_{2})_{k}-, -S-(CH_{2})_{k}- o -N(R^{3})-(CH_{2})_{k}- (en las que k es un número entero de 1 a 5 y R^{3} representa hidrógeno o alquilo inferior); y b representa un grupo representado por la fórmula -CH_{2}-d (en la que d representa amino que puede estar sustituido con alquilo inferior, halógeno, hidroxilo, (alquil inferior)tio, ciano o alcoxi inferior)], grupos representados por la fórmula -a-e-f [en la que a es como se ha definido antes; e representa -S(O)- o -S(O)_{2}-; y f representa amino
que puede estar sustituido con alquilo inferior o alcoxi inferior, alquilo inferior, trifluorometilo, -(CH_{2})_{m}-b o -N(R^{4})-(CH_{2})_{m}-b (en la que b es como se ha definido antes; R^{4} representa hidrógeno o alquilo inferior; y m es un número entero de 1 a 5)]; grupos representados por la fórmula -a-g-h [en la que a es como se ha definido antes; g representa -C(O)- o -C(S)-; y h representa amino que puede estar sustituido con alquilo inferior, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -(CH_{2})_{n}-b o -N(R^{5})-(CH_{2})_{n}-b (en la que b es como se ha definido antes; R^{5} representa nitrógeno o alquilo inferior; y n es un número entero de 1 a 5)]; grupos representados por la fórmula -a-N(R^{6})-g-i [en la que a y g son cada uno como se han definido antes; R^{6} representa hidrógeno o alquilo inferior; e i representa hidrógeno o alcoxi inferior o es como se define con respecto a f]; grupos representados por la fórmula -a-N(R^{7})-e-f (en la que a, e y f son cada uno como se han definido antes; y R^{7} representa hidrógeno o alquilo inferior); y grupos representados por la fórmula -(CH_{2})_{p}-j-(CH_{2})_{q}-b (en la que j representa oxígeno o azufre; b es como se ha definido antes; y p y q pueden ser iguales o distintos entre si y son cada uno un número entero de 1 a 5).
Cuando el sustituyente es un grupo amino
sustituido con dos grupos alquilo, ambos grupos alquilo pueden
combinarse formando un anillo de cinco o seis miembros. Además,
cuando A es un heterociclo nitrogenado que tiene un grupo hidroxilo
o mercapto, este grupo puede estar presente en forma de un grupo oxo
o tioxo por resonancia.
B representa "un anillo hidrocarbonado
insaturado de seis miembros o un heterociclo insaturado de seis
miembros que contiene un átomo de nitrógeno como heteroátomo que
puede estar sustituido", que se refiere a benceno o piridina que
pueden estar parcialmente hidrogenados y pueden tener uno o dos
sustituyentes en el anillo, siendo los sustituyentes bien iguales o
bien diferentes entre si cuando tienen dos sustituyentes.
C representa "un heterociclo de cinco miembros
que contiene uno o dos átomos de nitrógeno que pueden estar
sustituidos", que se refiere a pirrol, pirazol o imidazol, que
pueden estar parcialmente hidrogenados y pueden tener uno o dos
sustituyentes en el anillo, siendo los sustituyentes bien iguales o
bien diferentes entre si cuando éstos tienen dos sustituyentes.
Ejemplos de los sustituyentes para B y C incluyen
grupos halógeno, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior,
hidroxilo, oxo representados por la fórmula
-C(O)-r (en la que r representa hidrógeno,
amino, que puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilo
inferior, alcoxi inferior o hidroxilo), amino sustituido con alquilo
inferior y trifluorometilo.
El alquilo inferior definido antes con respecto a
R^{1} y R^{2} y los sustituyentes para A, B y C en la fórmula
general (I) es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono y cuyos ejemplos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo (amilo), isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo,
n-hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo
y
1-etil-2-metilpropilo,
entre los cuales son preferibles metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo e
isobutilo, siendo todavía más preferibles metilo, etilo,
n-propilo e isopropilo.
El cicloalquilo inferior definido con respecto al
sustituyente para A incluye ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo. El alcoxi inferior definido con respecto a los
sustituyentes para A, B y C puede ser uno derivado del alquilo
inferior anterior y sus ejemplos incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi y terc-butoxi, entre los cuales son preferibles
metoxi y etoxi. Además, el halógeno definido con respecto a los
mismos incluye flúor, cloro y bromo.
El derivado de sulfonamida o de éster sulfónico
representado por la fórmula general (I) puede formar una sal junto
con un ácido o una base. La presente invención también incluye sales
de los compuestos (I). Ejemplos de la sal con un ácido incluyen las
sales con ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno,
bromuro de hidrógeno y ácido sulfúrico, y las sales con ácidos
orgánicos tales como ácido butírico, ácido láctico, ácido succínico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, mientras
que los ejemplos de la sal con una base incluyen las sales con bases
inorgánicas tales como sodio, potasio y calcio, y las sales con
bases orgánicas tales como trietilamina, arginina y lisina.
No es necesario indicar que la presente invención
incluye hidratos e isómeros ópticos de estos compuestos, si están
presentes. Aunque los compuestos de la presente invención presentan
una alta actividad antitumoral, la presente invención también
incluye compuestos que al someterse al metabolismo tal como
oxidación, reducción, hidrólisis o conjugación in vivo
presentan una actividad antitumoral. Además, la presente invención
también incluye compuestos que al someterse al metabolismo tal como
oxidación, reducción o hidrólisis in vivo forman los
compuestos de la presente invención.
Aunque el compuesto (I) de la presente invención
se puede preparar por diversos procedimientos, se describirán a
continuación procedimientos representativos para la preparación del
compuesto (I)
1) El compuesto (I) se puede preparar haciendo
reaccionar un ácido sulfónico representado por la fórmula general
(II):
(en la que Aa representa un anillo aromático
monocíclico o bicíclico que puede tener un sustituyente protegido o
no protegido; y W es como se ha definido antes) o uno de sus
derivados reactivos con un compuesto representado por la fórmula
general (III):
(en la que Ba representa un anillo hidrocarbonado
insaturado de seis miembros o un heterociclo de seis miembros que
contiene un átomo de nitrógeno como heteroátomo, cada uno de los
cuales tiene un sustituyente protegido o no protegido; Ca
representa un heterociclo de cinco miembros que contiene uno o dos
átomos de nitrógeno que pueden tener un sustituyente protegido o no
protegido; y X, Y y Z son cada uno como se han definido antes).
El derivado reactivo del ácido sulfónico (II)
puede ser cualquiera de los convencionales y sus ejemplos incluyen
haluros de sulfonilo, anhídrido sulfónico y
N-sulfonilimidazolida, entre los cuales es
particularmente preferido el haluro de sulfonilo. Aunque el
disolvente a usar en la reacción anterior no está limitado
particularmente, se usa preferiblemente un disolvente en el que los
materiales de partida sean solubles y que sea poco reactivo con los
materiales. Ejemplos de dicho disolvente incluyen piridina,
tetrahidrofurano, dioxano, benceno, éter etílico, diclorometano,
dimetilformamida y mezclas de dos o más de los mismos. Cuando se
libera un ácido con el progreso de la reacción como en el caso del
uso de un haluro del ácido sulfónico, se prefiere que la reacción
sea llevada a cabo en presencia de un agente desacidificante
adecuado. Desde este punto de vista, se prefiere en particular el
uso de un disolvente básico tal como piridina. Cuando se usa un
disolvente neutro, puede añadirse una sustancia básica tal como un
carbonato alcalino o una amina terciaria orgánica. Por supuesto, el
disolvente que se va a usar en la reacción no queda limitado a los
descritos antes. Aunque la reacción transcurra de forma general a
temperatura ambiente, ésta se puede lleva a cabo con enfriamiento o
calentamiento según sea necesario. El tiempo de reacción es por lo
general de 10 minutos a 20 horas y puede seleccionarse de forma
arbitraria en función de los materiales de partida y la temperatura
de la reacción.
Cuando el producto obtenido tiene un grupo amino
o hidroxilo protegido, si fuera necesario, el producto se puede
convertir en un derivado de sulfonamida o un derivado de éster
sulfónico (I) que tiene un grupo hidroxilo o amino libre por un
procedimiento convencional de desbloqueo tal como el tratamiento con
un ácido o base o reducción catalítica.
2) El compuesto (I) se puede preparar haciendo
reaccionar un compuesto representado por la fórmula general
(IV):
(en la que Aa, Ba, W, X y Z son cada uno como se
han definido antes) con un agente halogenante. Ejemplos de agente
halogenante incluyen, N-clorosuccinimida,
N-bromosuccinimida,
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina,
N-bromo-acetamida, cloro y bromo.
Aunque el disolvente que se va a usar en la reacción no está
limitado particularmente, ejemplos de disolventes incluyen
cloroalcanos tales como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de
carbono; compuestos aromáticos clorados tales como clorobenceno y
diclorobenceno; y disolventes solubles en agua tales como
dimetilformamida, dioxano, piridina y acetonitrilo. La temperatura
de reacción varia por lo general de -50 a 100ºC, aunque varía en
función de los tipos de agente halogenante y sustrato.
Cuando el producto obtenido tiene un grupo amino
o hidroxilo protegido, si fuera necesario, el producto se puede
convertir en un derivado de sulfonamida o en un derivado de éster
sulfónico (I) que tiene un grupo hidroxilo o amino libre por un
procedimiento convencional de desbloqueo tal como tratamiento con un
ácido o base o reducción catalítica.
3) El compuesto (I) se puede preparar haciendo
reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (V):
(en la que Aa, Ba, W, X y Z son cada uno como se
han definido antes; y E representa un sustituyente convertible en un
grupo ciano a través de una deshidratación) con un agente
deshidratante. Ejemplos de dicho sustituyente que puede
convertirse en un grupo ciano por deshidratación incluyen
(hidroxiimino)metilo y carbamoilo.
De forma alternativa, la oxima o amida del ácido
se puede preparar a partir del aldehído o ácido carboxílico material
de partida y se puede hacer reaccionar con un agente deshidratante
sin aislarse. El agente deshidratante puede ser uno cualquiera de
los usados convencionalmente en la síntesis de nitrilos y sus
ejemplos incluyen anhídrido acético, cloruro de tionilo, oxicloruro
de fósforo, dióxido de selenio y
1,3-diciclohexilcarbodiimida. Aunque el disolvente
que se va a usar en la reacción no está limitado particularmente,
se usa preferiblemente un disolvente en el que los materiales de
partida sean solubles y que sea poco reactivo con los mismos, y sus
ejemplos incluyen piridina, éter etílico, benceno, dimetilformamida,
tetracloruro de carbono, acetonitrilo, tetrahidrofurano y mezclas
de dos o más de los mismos. La temperatura de reacción varía por lo
general de -50 a 150ºC, aunque ésta varía en función del tipo de
agente deshidratante y sustrato.
Cuando el producto obtenido tiene un grupo amino
o hidroxilo protegido, si fuera necesario, el producto se puede
convertir en un derivado de sulfonamida o en un derivado de éster
sulfónico (I) que tenga un grupo hidroxilo o amino libre por un
procedimiento convencional de desbloqueo tal como tratamiento con
ácido o base o reducción catalítica.
4) El compuesto (I) se puede preparar haciendo
reaccionar un compuesto representado por la fórmula general
(VI):
(en la que Ab representa un anillo aromático
monocíclico o bicíclico que tiene un sustituyente que puede
convertirse en un grupo amino mediante reducción y puede tener un
sustituyente protegido o no protegido; y Ba, Ca, W, X, Y y Z son
cada uno como se han definido antes) con un agente reductor. El
sustituyente que puede convertirse en un grupo amino por reducción
incluye grupos nitro, nitroso, hidroxiamino y azo.
Aunque la reducción se puede llevar a cabo por
cualquier procedimiento convencional para reducir un grupo nitro, se
lleva a cabo preferiblemente por reducción catalítica usando
paladio-carbón u óxido de platino como catalizador o
reducción usando un ácido junto con cinc, hierro o estaño. La
reducción catalítica se lleva a cabo por lo general en un
disolvente orgánico tal como metanol, tetrahidrofurano o
dimetilformamida a presión normal o elevada.
Cuando el producto obtenido tiene un grupo
hidroxilo protegido, si fuera necesario, el producto se puede
convertir en un derivado de sulfonamida o en un derivado de éster
sulfónico (I) que tiene un grupo hidroxilo libre por un
procedimiento convencional de desbloqueo tal como el tratamiento con
ácido o base o reducción catalítica.
5) El compuesto (I) se puede preparar haciendo
reaccionar un compuesto representado por la fórmula general
(VII):
(en la que Ac representa un anillo aromático
monocíclico o bicíclico que tiene un grupo lábil en el anillo o el
sustituyente y puede tener un sustituyente protegido o no
protegido; y Ba, Ca, W, X, Y y Z son cada uno como se han definido
antes) con un nucleófilo. El grupo lábil incluye grupos halógeno,
metanosulfoniloxi y p-toluenosulfoniloxi. El
nucleófilo incluye aminas, alcoholes y tioles. El alcohol o tiol se
puede usar en forma de una sal con un metal alcalino o similar.
Aunque el disolvente que se va a usar en la reacción no está
particularmente limitado, se usa preferiblemente un disolvente en
el que sean solubles los materiales de partida y que sea poco
reactivo con los mismos. Ejemplos de dicho disolvente incluyen
tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y agua. La temperatura
de reacción varía por lo general de -50 a 150ºC, aunque ésta varía
en función del tipo de sustrato.
Cuando el producto obtenido tiene un grupo amino
o hidroxilo protegido, si fuera necesario, el producto se puede
convertir en un derivado de sulfonamida o en un derivado de éster
sulfónico (I) que tiene un grupo amino o hidroxilo libre por un
procedimiento convencional de desbloqueo tal como el tratamiento con
ácido o base o reducción catalítica.
Seguidamente, se describirá la preparación del
compuesto de partida (II) y sus derivados reactivos y (III).
El compuesto de partida (II) y sus derivados
reactivos incluyen tanto compuestos conocidos como nuevos
compuestos. Estos nuevos compuestos se pueden preparar cada uno
aplicando uno de los procedimientos que ya se han citado para la
preparación de compuestos conocidos o combinando dos o más de los
procedimientos. Por ejemplo, se pueden aplicar a la preparación de
nuevos cloruros de sulfonilo procedimientos descritos en Chem.
Ber., 90, 841 (1957), J. Med. Chem., 6, 307 (1963),
J. Chem. Soc. (c), 1998., 1265, Chem. Lett., 1992,
1483, J. Am. Chem. Soc., 59, 1837 (1937), J. Med. Chem.,
23, 1376 (1980), J. Am. Chem. Soc., 70, 375 (1948) y
J. Am. Chem. Soc., 78, 2171 (1956).
El compuesto de partida (III) también incluye
tanto compuestos nuevos como compuestos conocidos. El compuesto de
partida (III) en el que H-X es amino (H_{2}N)- se
puede preparar el compuesto nitro correspondiente por un
procedimiento convencional para reducir un grupo nitro. Esta
reducción se lleva a cabo preferiblemente de forma catalítica con
paladio-carbón como catalizador o usando polvo de
cinc y ácido clorhídrico. La reducción catalítica se puede llevar a
cabo de forma general en un disolvente orgánico tal como metanol,
tetrahidrofurano o dimetilformamida a presión normal o elevada.
El compuesto de partida (III) en el que
X-H es hidroxilo (HO-) se puede preparar por
diazotación del compuesto de amino anterior e hidrólisis del
diazocompuesto resultante.
Cuando el compuesto de partida es un nuevo
compuesto, éste se puede preparar aplicando uno de los
procedimientos que ya se han citado antes para la preparación de
compuestos conocidos, o combinando dos o más de dichos
procedimientos. Por ejemplo, se puede preparar un nuevo compuesto de
partida aplicando el procedimiento descrito en Can. J. Chem.,
42, 1235 (1964), Chem. Abst., 59, 8855f (1963) o
Tetrahedron Lett., 30, 2129 (1989) mediante las siguientes
rutas de reacción:
\newpage
Esquema de reacción
1
en el que las Q son iguales o distintos entre si
y representan cada una un sustituyente; G representa halógeno y t es
un número entero de 0 a
2.
Esquema de reacción
2
en el que Q y t son cada uno como se han definido
antes.
Esquema de reacción
3
en el que Q, G y t son cada un como se han
definido antes; y DPPA se refiere a azida de
difenilfosforilo.
\newpage
Esquema de reacción
4
en el que Q, G y t son cada uno como se han
definido antes; y DDQ se refiere a
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona.
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa como fármaco, éste se administra por vía oral o parenteral.
Aunque la dosis del mismo varía dependiendo de la intensidad de los
síntomas; la edad, el sexo, peso y sensibilidad de un paciente; el
procedimiento, periodificación e intervalo de administración; las
propiedades, dispensación y tipo de preparación farmacéutica; el
tipo de un ingrediente activo y similares y por tanto no está
limitada de forma particular, la dosis para un adulto al día varía
de 10 a 6000 mg, preferiblemente de 50 a 4000 mg, todavía más
preferiblemente, de 100 a 3000 mg, que se administran por lo general
en 1 a 3 porciones al día.
Se prepara una preparación sólida para
administración oral añadiendo un diluyente y, si fuera necesario, un
aglutinante, disgregante, lubricante, colorante y/o corrector a un
ingrediente activo y se conforma la mezcla obtenida en un
comprimido, comprimido recubierto, gránulos, gránulos finos, polvos
o cápsulas por el procedimiento convencional.
Ejemplos de diluyentes incluyen lactosa, almidón
de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido
de silicio; de aglutinante incluyen poli(alcohol vinílico),
etilcelulosa, metilcelulosa, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa; de lubricante incluyen estearato de
magnesio, talco y sílice; de colorante incluyen los autorizados
como aditivos farmacéuticos; y los de correctores incluyen polvo de
cacao, mentol, polvo aromático, esencia de menta, borneol y corteza
de canela en polvo. Por supuesto, el comprimido y los gránulos
pueden revestirse de forma adecuada con azúcar, gelatina o
similares si fuera necesario.
Se prepara una inyección añadiendo un regulador
de pH, tampón, agente de suspensión, agente solubilizador, agente de
isotonicidad y/o conservante a un ingrediente activo según sea
necesario y conformando la mezcla obtenida en una inyección para
administración intravenosa, subcutánea o intramuscular por un
procedimiento convencional. Si fuera necesario, la inyección
preparada se puede liofilizar por un procedimiento convencional.
Ejemplos de agentes de suspensión incluyen
metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, goma arábiga,
polvo de tragacanto, carboximetilcelulosa sódica y monolaurato de
polioxietilensorbitán.
Ejemplos de un agente solubilizador incluyen
aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, polisorbato 80,
nicotinamida, monolaurato de polioxietilensorbitán, macrogol y
éster etílico de ácido grasos de aceite de ricino.
Ejemplos de estabilizador incluyen sulfito sódico
y metasulfito sódico; y los de conservante incluyen
p-hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol,
cresol y clorocresol.
A continuación se describirán ejemplos
farmacológicos experimentales para ilustrar el efecto del compuesto
de la presente invención, en el que se usó como control para la
evaluación del efecto
2-sulfanilamido-5-cloroquinoxalina
(CQS: patente japonesa abierta a consulta nº
62-426), que es una conocida sulfonamida
heterobicíclica.
Ejemplo experimental
1
Se inocularon en cada uno de los pocillos de una
placa de microvaloración de fondo plano de 96 pocillos 2,5 x
10^{3} (0,1 ml) células 38 de colon suspendidas en medio RPMI1640
(un producto de Sanko Junyaku) que contenía 10% de suero bovino
fetal, penicilina (100 unidades/ml), estreptomicina (100 \mug/ml),
mercaptoetanol (5 x 10^{-5} M) y piruvato sódico (1 mM) y se
cultivaron en un incubador que contenía 5% de dióxido de carbono a
37ºC durante un día.
Se disolvió un compuesto de ensayo conforme a la
presente invención en dimetil sulfóxido en una concentración de 20
mg/ml y la solución resultante se diluyó con suero bovino fetal al
10%/medio RPMI1640 hasta una concentración de 200 \mug/ml. La
solución resultante se diluyó con suero bovino fetal al 10%/medio
RPMI 1640 para preparar diluciones en serie a la tercera parte
siendo la concentración máxima 200 \mug/ml. Las diluciones
obtenidas se vertieron cada una en el pocillo de la placa de
cultivo descrita antes en una cantidad de 0,1 ml. La placa
resultante se cultivo a 37ºC en un incubador que contenía 5% de
dióxido de carbono durante 3 días.
A continuación, se añadió una solución de MMT
[bromuro de
3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio]
(que tiene una concentración de 3,3 mg/ml) a cada pocillo en una
cantidad de 0,05 ml. Las mezclas resultantes se incubaron
adicionalmente durante 2 horas. El líquido sobrenadante se eliminó
de cada pocillo por aspiración. El formazano formado se disolvió en
0,1 ml de dimetil sulfóxido. Se determinó la absorbancia a 540 nm
con un lector de microplacas y se tomó la absorbancia como un
índice del número de células viables. La relación de inhibición del
compuesto de ensayo se calculó conforme a la siguiente fórmula para
determinar la CI_{50} del compuesto de ensayo, refiriéndose la
CI_{50} a la concentración a la cual se inhiben el 50% de las
células 38 de colon de ratón:
\text{relación de inhibición
(%)} = \frac{C - T}{C} x
100
T: absorbancia del pocillo que contiene un
compuesto de ensayo
C: absorbancia del pocillo que no contiene
compuesto de ensayo
Los valores de CI_{50} determinados de este
modo se presentan en las Tablas 1-1 y
1-2.
Ejemplo experimental
2
Se trasplantaron aproximadamente 75 mg de células
38 de colon por vía subcutánea en el costado de cada ratón BDF_{1}
(7 semanas de edad, hembra). Se suspendió un compuesto de ensayo
conforme a la presente invención en solución salina fisiológica que
contenía 3,5% de dimetil sulfóxido y 6,5% de Tween 80 y se
administró por vía intraperitoneal la suspensión obtenida a los
ratones en una dosis previamente determinada una vez al día durante
8 días desde el día siguiente al trasplante. Por otro lado, se
administró por vía intraperitoneal solo una solución de solución
salina fisiológica que contenía 3,5% de dimetil sulfóxido y 6,5% de
Tween 80 a los ratones del grupo testigo. El grupo testigo estaba
formado por diez ratones, mientras que el grupo tratado estaba
formado por seis ratones.
El día 21 después del trasplante, se extirpó el
tumor de cada ratón para determinar su peso. Se determinó la
relación de inhibición del crecimiento del tumor por la fórmula
siguiente:
\text{relación de inhibición
(%)} = \frac{C - T}{C} x
100
T: peso medio del tumor del grupo tratado
C: peso medio del tumor del grupo testigo
Los resultados se presentan en la Tabla 2.
Ejemplo experimental
3
Se trasplantaron por vía subcutánea en el costado
de ratones inmunodeprimidos (BALB/c\cdotnu/nu, de 7 a 8 semanas de
edad, hembra) HCT116 (5 a 8 x 10^{6}). Se suspendió un compuesto
de ensayo conforme a la presente invención en una solución salina
fisiológica que contenía 3,5% de dimetil sulfóxido y 6,5% de Tween
80 y se administró la suspensión obtenida intraperitonealmente a los
ratones tratados antes una vez al día en una dosis previamente
determinada durante 4 días después de lo cual el volumen del tumor
había aumentado hasta aproximadamente 100 mm^{3}, que fue
aproximadamente 7 días después del trasplante. Por otro lado, se
administró intraperitonealmente a los ratones del grupo testigo solo
una solución salina fisiológica que contenía 3,5% de dimetil
sulfóxido y 6,5% de Tween 80. El grupo testigo estaba formado por
diez ratones, mientras que cada grupo tratado estaba formado por
cinco ratones. El día 21 después del inicio de la administración se
extirpó el tumor de cada ratón para determinar su peso. La relación
de inhibición de crecimiento del tumor se determinó por la fórmula
siguiente:
\text{relación de inhibición
(%)} = \frac{C - T}{C} x
100
T: peso medio del tumor del grupo tratado
C: peso medio del tumor del grupo testigo
Los resultados se presentan en la Tabla 3.
Como resulta evidente a partir de los resultados
de los ejemplos experimentales anteriores, los compuestos de la
presente invención presentan una actividad antitumoral excelente
como para que sean útiles como agentes antitumorales.
A continuación se describirán ejemplos de
preparación referidos a la preparación de los compuestos de partida
usados en la preparación de los compuestos de la presente invención
y ejemplos con respecto a los compuestos representativos conforme a
la presente invención, aunque la presente invención no queda
limitada a los mismos.
Ejemplo de preparación
1
Se añadió una solución 1,00 M (100 ml) de bromuro
de vinilmagnesio (100 mmol) en tetrahidrofurano a 250 ml de una
solución de 5,05 g (25 mmol) de 2-bromonitrobenceno
en tetrahidrofurano a -40ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla
resultante se agitó como tal durante 40 minutos y se vertió en 500
ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla
obtenida se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 2,89 g del
compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,56 (1H, dd, J=2,9, 1,8 Hz), 6,94 (1H, t, J=7,8
Hz), 7,30 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,40 (1H, t, J=2,9 Hz), 7,56 (1H, d,
J=7,8 Hz), 11,16-11,46 (1H, m ancho).
Ejemplo de preparación
2
Se añadió por goteo una solución 2,5M (16,5 ml)
de n-butil litio (41,3 mmol) en hexano a 50 ml de
una solución de 2,70 g (13,8 mmol) del compuesto preparado en el
Ejemplo de preparación 1 en tetrahidrofurano a -70ºC en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla obtenida se agitó a -70ºC durante
15 minutos y a -20ºC a -10ºC durante 30 minutos. La mezcla
resultante se enfrió hasta -70ºC de nuevo, seguido por la adición
gota a gota de 3,9 ml (18 mmol) de azida de difenilfosforilo. La
mezcla obtenida se agitó a -70ºC durante una hora y a -40ºC durante
una hora. Se añadieron 22,3 ml de una solución 3,4 M de hidruro de
sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio
(75,8 mmol) en tolueno a la mezcla resultante a -40ºC. La mezcla
obtenida se agitó a -30ºC a -20ºC durante 30 minutos y a temperatura
ambiente durante 30 minutos, seguido por la adición de un tampón
fosfato de pH 7,0. La mezcla resultante se filtró para eliminar los
restos insolubles y el filtrado se extrajo con éter etílico. La
fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de una sal
común de forma sucesiva, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice dando 1,29 g del compuesto del
epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 5,01 (2H, s ancho), 6,25-6,33 (2H,
m), 6,70 (1H, dd, J=7,9, 7,3 Hz), 6,78 (1H, dd, J=7,9, 0,7 Hz), 7,23
(1H, t, J=2,7 Hz), 10,48-10,72 (1H, m ancho).
Cada uno de los siguientes compuestos de partida
se preparó a partir de derivados de
2-bromonitrobenceno de una forma similar a la de los
Ejemplos de preparación 1 y 2.
7-amino-4-metoxi-1H-indol,
7-amino-4-bromo-1H-indol.
\newpage
Ejemplo de preparación
3
Se añadió N-clorosuccinimida (4,0
g, 30,0 mmol) a 250 ml de una solución en acetonitrilo de 5,8 g
(27,6 mmol) de
7-bromo-4-metil-1H-indol
preparado a partir de
2-bromo-5-metilnitrobenceno
de una forma similar a la del Ejemplo de preparación 1. La mezcla
obtenida se agitó a temperatura ambiente durante una noche, seguido
por la adición de 50 ml de una solución 1N acuosa de hidróxido
sódico. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y
se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice dando 6,7 g del compuesto del
epígrafe.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} \delta (ppm): 2,74
(3H, s), 6,75-7,26 (3H, m), 8,23 (1H, s ancho).
Ejemplo de preparación
4
De una forma similar a la del Ejemplo de
preparación 2, se preparó el compuesto del epígrafe (2,6 g) a partir
de 6,37 g (26,1 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo de
preparación 3.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} \delta (ppm): 2,70
(3H, s), 6,39-7,14 (3H, m), 8,15 (1H, s ancho).
Ejemplo de preparación
5
Se añadió 4-aminobencenosulfonilo
(6,4 g, 37,2 mmol) a una mezcla que comprenden 12,5 ml de agua y 6,3
ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla obtenida se agitó,
seguido por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada
de 2,56 g (37,1 mmol) de nitrito sódico a 0ºC o inferior. La mezcla
de reacción obtenida se añadió a una solución de ácido acético
saturada con dióxido de azufre (preparada por saturación de 35 ml de
ácido acético con dióxido de azufre y añadiendo 1,5 g de cloruro
cúprico dihidratado a la solución resultante) con enfriamiento en
hielo y agitación. Después de 10 minutos, se vertió la mezcla de
reacción sobre hielo-agua para dar un precipitado.
Este precipitado se recuperó por filtración, se lavó con agua y se
disolvió en tetrahidrofurano. La solución obtenida se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad dando 3,5 g del
compuesto del epígrafe.
\newpage
Ejemplo de preparación
6
Se suspendió
4-nitrofenilmetanosulfonamida (5,0 g, 23,1 mmol) en
90% de ácido acético y se sometió a hidrogenación en presencia de
paladio-carbón a temperatura normal y presión
normal. La mezcla de reacción resultante se filtró para eliminar el
catalizador y se concentró el filtrado hasta sequedad dando 4,3 g de
4-aminofenilmetanosulfonamida. Este producto se
añadió a una mezcla que comprendía 40 ml de agua y 4,1 ml de ácido
clorhídrico concentrado. La mezcla obtenida se agitó, seguido por la
adición, gota a gota, de una solución acuosa saturada de 1,63 g
(23,6 mmol) de nitrito sódico a una temperatura igual o inferior a
0ºC.
La mezcla de reacción se añadió a una solución de
ácido acético saturada con dióxido de azufre (preparada saturando 30
ml de ácido acético con dióxido de azufre y añadiendo 0,97 g de
cloruro cúprico dihidratado a la solución resultante) con
enfriamiento en hielo y agitación. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 40 minutos y se vertió sobre
hielo-agua. La mezcla obtenida se saturó con una sal
común y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad dando 1,7 g
del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm:) 4,26 (2H, s), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d,
J=8,4 Hz).
Cada uno de los siguientes compuestos se preparó
de una forma similar a la del Ejemplo de preparación 5 ó 6.
Cloruro de
4-(N-metilsulfamoil)bencenosulfonilo,
Cloruro de
4-(N-etilsulfamoil)bencenosulfonilo,
Cloruro de
4-(N-metoxisulfamoil)bencenosulfonilo,
Cloruro de
4-[(metanosulfonamido)metil]bencenosulfonilo,
Cloruro de
4-(N-metilmetanosulfonamido)bencenosulfonilo,
Cloruro de
4-(1-pirrolidinilsulfonil)bencenosulfonilo,
Cloruro de
4-(1-pirrolidinilcarbonil)bencenosulfonilo,
Cloruro de
3-cianobencenosulfonilo,
Cloruro de
4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo
Cloruro de
4-[(N-metilmetanosulfonamido)metil]bencenosulfonilo.
Ejemplo de preparación
7
Se disolvió en 150 ml de dimetilformamida
3-formil-7-nitro-1H-indol
(10,15 g, 53,4 mmol), seguido por la adición de 3,93 g (56,0 mmol)
de hidrocloruro de hidroxilamina y 4,5 ml (55,6 mmol) de piridina.
La mezcla obtenida se agitó calentando de 70 a 80ºC durante 2 horas,
seguido por la adición de 6,3 g (56,8 mmol) de dióxido de selenio y
aproximadamente 5 g de sulfato de magnesio. La mezcla obtenida se
mantuvo a 70-80ºC con calentamiento durante 2,5
horas y se filtró para eliminar los insolubles. El filtrado se
concentró. Se añadió agua al concentrado para precipitar los
cristales, que se recuperaron por filtración, se lavaron con agua y
éter etílico, sucesivamente, y se disolvieron en una mezcla de
tetrahidrofurano/acetona. La mezcla obtenida se filtró para eliminar
los insolubles, y el filtrado se concentró, seguido por la adición
de acetato de etilo. Los cristales así precipitados se recuperaron
por filtración dando 8,61 g del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 7,48 (1H, t, J=8,1 Hz), 8,17 (1H, d, J=8,1 Hz),
8,27 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,47 (1H, s), 12,70-13,00
(1H, ancho).
Ejemplo de preparación
8
Se suspendió el compuesto (2,80 g, 15,0 mmol)
preparado en el Ejemplo de preparación 7 en 100 ml de metanol y se
sometió a hidrogenación en presencia de
paladio-carbón a temperatura normal y a presión
normal. Después de eliminar el catalizador por filtración, el
filtrado se concentró hasta sequedad dando 2,31 g del compuesto del
epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 5,32, 5,34 (2H, s+s), 6,47 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,81 (1H, d,
J=7,9 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,5 Hz), 8,13 (1H, s),
11,55-11,90 (1H, ancho).
Ejemplo de preparación
9
Se sometió a cloración de una forma similar a la
del Ejemplo de preparación 3
7-bromo-4-cloro-1H-indol,
preparado a partir de
2-bromo-5-cloronitrobenceno
de forma similar a la del Ejemplo de la preparación 1. El producto
obtenido se convirtió en el compuesto del epígrafe reemplazando el
grupo bromo con un grupo amino de una forma similar a la del Ejemplo
de preparación 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 5,26 (2H, s), 6,29 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,74 (1H, d, J=8,1
Hz), 7,45-7,51 (1H, m), 11,08-11,27
(1H, m).
Se preparó
7-amino-4-terc-butildimetilsililoxi-3-cloro-1H-indol
de una forma similar a la que se ha descrito antes.
Ejemplo de preparación
10
Se disolvió
7-nitro-1H-indol
(1,076 g, 6,64 mmol) en 30 ml de acetonitrilo, seguido por la
adición de 920 mg (6,89 mmol) de N-clorosuccinimida.
La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas.
Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico
a la mezcla resultante formando un precipitado. El precipitado se
recuperó por filtración y se lavó con agua dando 1,2 g de
3-cloro-7-nitro-1H-indol
pulverulento. Este polvo (863 mg, 4,39 mmol) se suspendió en 10 ml
de etanol, seguido por la adición de 4,95 g (21,9 mmol) de cloruro
estannoso dihidratado y 100 \mul de ácido clorhídrico concentrado.
La mezcla obtenida se calentó a reflujo durante 30 minutos, seguido
por la adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico. La mezcla obtenida se filtró para eliminar los insolubles.
Se añadió acetato de etilo al filtrado para llevar a cabo la
extracción. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice dando 490 mg del compuesto del epígrafe.
El compuesto del epígrafe se preparó también
hidrogenando
3-cloro-7-nitro-1H-indol
en presencia de un catalizador de platino-carbón a
temperatura normal y presión normal.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta: 5,14 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J=7,5, 1,0 Hz), 6,68 (1H, dd,
J=7,9, 0,73 Hz), 6,81 (1H, dd, J=7,9, 7,5 Hz), 7,39 (1H, d, J=2,7
Hz), 10,85 (1H, s ancho).
Ejemplo de preparación
11
Se añadió 2-feniletanosulfonamida
(1,3 g, 7,3 mmol) a 2,4 g (36,5 mmol) de ácido clorosulfónico con
enfriamiento con hielo en 20 minutos. La mezcla obtenida se agitó a
temperatura ambiente durante 90 minutos y se vertió sobre
hielo-agua. La mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa de sal
común, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio y se destiló
a vacío para eliminar el disolvente, dando así 1,6 g del compuesto
del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,97-3,02 (2H, m),
3,21-3,26 (2H, m), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,53
(2H, d, J=8,4 Hz).
Cada uno de los siguientes compuestos se preparó
de una forma similar a la descrita antes.
Cloruro de
4-[2-(metilsulfonil)etil]bencenosulfonilo,
Cloruro de
4-[2-(N-metilmetanosulfonamido)etil]bencenosulfonilo,
Cloruro de
4-[2-(metanosulfonamido)etil]bencenosulfonilo,
Cloruro de
4-(N-metilacetamido)bencenosulfonilo.
Ejemplo de preparación
12
Se añadió
1-acetil-5-bromo-7-nitroindolina
(5,05 g, 17,7 mmol) a una mezcla que comprendía 6 ml de etanol y 40
ml de ácido clorhídrico 6N. La mezcla obtenida se calentó a reflujo
durante 3 horas, se neutralizó con carbonato sódico y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 4,13 g de
5-bromo-7nitroindolina. Este
compuesto (301 mg, 1,24 mmol) se añadió a 10 ml de tolueno, seguido
por la adición de 580 mg (2,55 mmol) de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona.
La mezcla obtenida se llevó a reflujo calentando bajo agitación
durante 3,5 horas y se filtró para eliminar los insolubles. El
filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 252 mg del
compuesto del epígrafe.
Ejemplo de preparación
13
Se añadió oxicloruro de fósforo (210 mg, 1,4
mmol) a 1,0 g (14 mmol) de dimetilformamida en una atmósfera de
nitrógeno a 0ºC. La mezcla obtenida se agitó durante 30 minutos,
seguido por la adición de 240 mg (1,0 mmol) del compuesto preparado
en el Ejemplo de preparación 12 a 0ºC. La mezcla obtenida se agitó a
0ºC durante 20 minutos y a 100ºC durante 30 minutos, se enfrió con
hielo y se vertió sobre hielo-agua. La mezcla
resultante se agitó durante 30 minutos, mientras que se mantenía el
pH de 7 a 8 mediante la adición de solución acuosa 1N de hidróxido
sódico. El precipitado así formado se recuperó por filtración y se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 239
mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 8,31 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,55 (1H, s), 8,65 (1H, d,
J=1,8 Hz), 10,05 (1H, s), 12,89 (1H, s ancho).
Ejemplo de preparación
14
Se disolvió en una mezcla que comprendía 10 ml de
metanol y 10 ml de tetrahidrofurano,
5-bromo-3-ciano-7-nitro-1H-indol
(214 mg, 0,8 mmol) preparado a partir del compuesto preparado en el
Ejemplo de preparación 13 de una forma similar a la del Ejemplo de
preparación 7 y se sometió a hidrogenación en presencia de óxido de
platino a una presión de 2,93 x 10^{5} Pa de hidrógeno. El
catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró
hasta sequedad dando 189 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 5,68-5,71 (2H, m), 6,60 (1H, d,
J=2,0 Hz), 6,91 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,16 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de preparación
15
Se añadió una solución 1,0M (11 ml) de cloruro de
dimetilaluminio en hexano a 50 ml de una solución de 1,2 g (7,5
mmol) de
7-nitro-1H-indol en
diclorometano a 0ºC en un atmósfera de nitrógeno, seguido por la
adición de 2,1 ml (29,5 ml) de cloruro de acetilo a 0ºC. La mezcla
obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, seguido
por la adición de una solución acuosa saturada de cloruro amónico.
El precipitado así formado se recuperó por filtración y se lavó con
etanol caliente suficientemente. Las aguas de lavado y el filtrado
se reunieron y concentraron. Se añadió agua al residuo y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó con una solución acuosa saturada de sal común, se secó sobre
sulfato de magnesio y se destiló a vacío para eliminar el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice dando
3-acetil-7-nitro-1H-indol.
Este producto se disolvió en 100 ml de metanol y se sometió a
hidrogenación en presencia de paladio-carbón a
temperatura normal y presión normal. Después de eliminar el
catalizador por filtración, se concentró el filtrado hasta sequedad
dando 790 mg del compuesto del epígrafe.
Se disolvió en 40 ml de piridina el compuesto
(1,50 g, 11,3 mmol) preparado en el Ejemplo de preparación 2. Se
añadieron 2,57 g (11,6 mmol) de cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo a la solución obtenida a
temperatura ambiente con agitación. La mezcla obtenida se agitó a
temperatura ambiente durante una noche y se destiló a vacío para
eliminar el disolvente. Se añadió al residuo obtenido acetato de
etilo y ácido clorhídrico 0,2 N. La fase orgánica se recuperó, se
lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se destiló a
vació para eliminar el disolvente. El residuo obtenido se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 3,50 g del
compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,42 (1H, dd, J=2,8, 2,0 Hz), 6,66 (1H, d, J=7,6
Hz), 6,83 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J=3,2, 2,8 Hz),
7,36 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,94-8,02 (2H, m),
8,30-8,38 (2H, m), 10,23 (1H, s),
10,74-10,87 (1H, m).
Se disolvió el compuesto (8,98 g, 28,3 mmol)
preparado en el Ejemplo 1 en una mezcla que comprendía 280 ml de
diclorometano y 7 ml de dimetilformamida, seguido por la adición de
4,16 g (31,2 mmol) de N-clorosuccinimida en
atmósfera de nitrógeno con agitación. La mezcla obtenida se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas, seguido por la adición de
50 ml de agua. La mezcla obtenida se concentró hasta aproximadamente
80 ml, seguido por la adición de acetato de etilo y ácido
clorhídrico 0,2 N. La fase orgánica se recuperó, se lavó con una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución
acuosa saturada de sal común, sucesivamente, se secó sobre sulfato
de magnesio y se destiló a vacío para eliminar el disolvente. El
residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice dando 7,98 g del compuesto del epígrafe.
P.f.: 199,5 a 200,5ºC (recristalizado en
cloroformo).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,72 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6
Hz), 7,31 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47-7,53 (1H, m),
7,92-8,02 (2H, m), 8,30-8,41 (2H,
m), 10,33 (1H, s), 11,07-11,22 (1H, m).
Se disolvió el compuesto (7,98 g, 22,7 mmol)
preparado en el Ejemplo 2 en 220 ml de metanol. La solución obtenida
se llevó a reflujo calentando con agitación. Se añadieron 10 ml de
ácido clorhídrico concentrado y 7,40 g de polvo de cinc a la
solución resultante tres veces a intervalos de 10 minutos. La mezcla
obtenida se llevó a reflujo durante 10 minutos, se enfrió, se
neutralizó con un gran exceso de hidrogenocarbonato sódico y se
filtró para eliminar los insolubles. El filtrado se concentró y se
disolvió el residuo obtenido en acetato de etilo. La solución
obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, una solución acuosa 2N de carbonato
sódico y una solución acuosa saturada de sal común, sucesivamente,
se secó sobre sulfato de magnesio y se destiló a vacío para
eliminar el disolvente, dando así 7,21 g del compuesto del
epígrafe.
P.f.: 174,5 a 176ºC (recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 5,97 (2H, s ancho), 6,48 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,88
(1H, d, J=7,6 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,0
Hz), 7,36 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,56 (1H, s),
10,86-10,98 (1H, m).
Se disolvió en 1 ml de piridina el compuesto (68
mg, 0,211 mmol) preparado en el Ejemplo 3, seguido de la adición de
15 \mul (0,194 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla
obtenida se agitó a temperatura ambiente durante una noche, seguido
de la adición de una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico.
La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con ácido clorhídrico diluido y agua, sucesivamente, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo obtenido
se purificó por cromatografía en capa fina sobre gel de sílice
dando 76 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: 213,5 a 214ºC (descomposición (desc.))
(recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,08 (3H, s), 6,83 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,96 (1H, dd,
J=7,9, 7,7 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,47
(1H, d, J=2,7 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,92 (1H, s ancho),
10,38 (1H, s ancho), 10,99 (1H, s ancho).
Se hizo reaccionar cloruro de
4-bromometilbencenosulfonilo con el compuesto
preparado en el Ejemplo de preparación 2 a temperatura ambiente en
presencia de cantidades equimolares de piridina en tetrahidrofurano
y la mezcla de reacción resultante se trató de la misma forma que en
el Ejemplo 1 dando el compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 4,70 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J=3,1, 1,1 Hz), 6,71
(1H, ddd, J=7,4, 3,2, 0,92 Hz), 6,81 (1H, ddd, J=8,1, 7,4, 0,92 Hz),
7,29-7,32 (2H, m), 7,57 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,73 (2H,
d, J=8,4 Hz), 9,96 (1H, s ancho), 10,75 (1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: comenzó a descomponerse de forma gradual a
aproximadamente 246ºC y se descompone rápidamente a 267 a 269ºC
(recristalizado en dioxano).
Se cloró
3-cloro-N-(1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
(2,18 g, 7,11 mmol) preparado de una forma similar a la del Ejemplo
1 de una forma similar a la del Ejemplo 2 dando 1,86 g del
compuesto del epígrafe.
P.f.: 180 a 181ºC (recristalizado en
diclorometano-éter diisopropílico).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,73 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,0, 7,6
Hz), 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,45-7,51 (1H, m),
7,51-7,76 (4H, m), 10,09 (1H, s),
11,02-11,18 (1H, m).
El compuesto del epígrafe (2,03 g) se preparó de
una forma similar a la del Ejemplo 3 a partir de 2,43 g (6,29 mmol)
de
N-(3,4-dicloro-1H-indol-7-il)-4-nitrobencenosulfonamida,
preparada de una forma similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: 205 a 206,5ºC (desc.) (recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,00 (2H, s), 6,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,77 (1H, d,
J=8,0 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,51-7,58 (1H, m), 9,57 (1H, s),
11,20-11,38 (1H, m).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,40 (1H, dd, J=2,9, 1,9 Hz), 6,67 (1H, d, J=7,5
Hz), 6,82 (1H, dd, J=7,9, 7,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,9, 2,7 Hz),
7,33 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,81-7,88 (2H, m),
7,99-8,07 (2H, m), 10,07 (1H, s),
10,73-10,83 (1H, m), 13,30-13,58
(1H, ancho).
Se prepararon de una forma similar a la del
Ejemplo 2 76 mg del compuesto del epígrafe a partir de 100 mg de
4-ciano-N-(1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
preparada de una forma similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: 210 a 211ºC (recristalizado en acetato de
etilo-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,71 (1H, dd, J=7,6, 0,8 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0,
7,6 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,48 (1H, dd, J=2,4, 0,8 Hz),
7,82-7,90 (2H, m), 7,97-8,05 (2H,
m), 10,25 (1H, s), 11,04-11,15 (1H, m).
De una forma similar a la del Ejemplo 2, se
prepararon 52 mg del compuesto del epígrafe a partir de 100 mg de
3-cloro-N-(4-metoxi-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
preparada de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,79 (3H, S), 6,37 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,45 (1H, d,
J=8,4 Hz), 7,24-7,31 (1H, m),
7,48-7,77 (4H, m), 9,76 (1H, s),
11,06-11,17 (1H, m).
Se añadió
N-(4-terc-butildimetilsililoxi-3-cloro-1H-indol-7-il)-3-clorobencenosulfonamida
(220 mg, 0,47 mmol) preparado de una forma similar a la del Ejemplo
1 a 2 ml de una mezcla que comprendía una solución acuosa al 40% de
fluoruro de hidrógeno y acetonitrilo en una relación de 1:10. La
mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante una noche,
seguido por la adición de agua. La mezcla obtenida se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice dando 141 mg del compuesto del
epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,15 (1H, dd, J=8,2, 1,5 Hz), 6,26 (1H, d, J=8,2
Hz), 7,12 (1H, s), 7,47-7,64 (4H, m), 9,54 (1H, s),
10,85 (1H, s).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: 155 a 156ºC (recristalizado en acetato de
etilo-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,77 (3H, s), 6,91-6,99 (2H, m),
6,98-7,07 (2H, m), 7,45-7,53 (1H,
m), 7,64-7,74 (2H, m), 8,01-8,07
(1H, m), 9,97 (1H, s), 12,61-12,72 (1H, m).
Se hizo reaccionar cloruro de
6-cloro-3-piridinasulfonilo
con el compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 2 de una
forma similar a la del Ejemplo 1 dando
6-cloro-N-(1H-indol-7-il)-3-piridinasulfonamida
y se cloró este producto de una forma similar a la del Ejemplo 2
dando el compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,73 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,97 (1H, dd, J=7,9, 7,7
Hz), 7,30 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,67 (1H, d,
J=8,4 Hz), 8,03 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 8,62 (1H, d, J=2,6 Hz),
10,18-10,34 (1H, ancho), 11,06-11,17
(1H, m).
Se disolvió el compuesto (1,97 g, 5,37 mmol)
preparado en el Ejemplo 5 en 10 ml de tetrahidrofurano, seguido por
la adición de 10 ml de una solución acuosa al 15% de metiltiolato
sódico (39,4 mmol) y una cantidad catalítica de cloruro de
metiltrioctilamonio a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se
agitó durante una noche, seguido por la adición de 20 ml de agua.
La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice dando 1,51 g de
N-(1H-indol-7-il)-4-(metiltiometil)bencenosulfonamida.
Este producto se cloró de una forma similar a la del Ejemplo 2
dando 839 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,87 (3H, s), 3,70 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J=7,6,
2,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,42
(2H, d, J=8,2 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,67 (2H, d, J=8,4 Hz),
9,96 (1H, s ancho), 11,01 (1H, s ancho).
Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (1,3
ml, 13,9 mmol) en 14,5 ml de dimetilformamida a una temperatura
igual o inferior a 10ºC en una atmósfera de nitrógeno con
agitación. La mezcla obtenida se agitó a aproximadamente 5ºC durante
30 minutos. Se añadieron a la mezcla resultante en tres porciones
2,50 g (8,15 mmol) de
3-cloro-N-(1H-indol-7-il)bencenosulfonamida
preparado de una forma similar a la del Ejemplo 1. La mezcla
obtenida se agitó de nuevo a aproximadamente 5ºC durante 30 minutos,
seguido por la adición de 200 ml de agua fría. Se ajustó el pH de la
mezcla de reacción a aproximadamente 14 con una solución acuosa 1N
de hidróxido sódico, y luego a aproximadamente 2 con ácido
clorhídrico 2N. La mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
sal común, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice dando 1,45 g del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,70 (1H, dd, J=7,6, 0,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,0,
7,6 Hz), 7,51-7,75 (4H, m), 7,93 (1H, d, J=8,0 Hz),
8,22-8,28 (1H, m), 9,93 (1H, s), 10,17 (1H, s),
11,86-11,98 (1H, m).
Se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (274
mg, 3,94 mmol) y piridina (0,32 ml, 3,96 mmol) a una solución (18
ml) de 1,20 g (3,58 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo 16
en dimetilformamida a 70-80ºC con agitación. La
mezcla obtenida se agitó como tal durante 2,5 horas, seguido por la
adición de 437 mg (3,94 mmol) de dióxido de selenio y
aproximadamente 100 mg de sulfato de magnesio en polvo. La mezcla
obtenida se agitó seguidamente a dicha temperatura durante 2 horas
y se destiló a vacío para eliminar el disolvente. Se añadió acetato
de etilo al residuo y la mezcla resultante se filtró para eliminar
los insolubles. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico 0,1N y
una solución acuosa saturada de sal común, sucesivamente, se secó
sobre sulfato de magnesio y se destiló a vacío para eliminar el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice dando 678 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: 204,5 a 205ºC (recristalizado en acetato de
etilo-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,71 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,08 (1H, dd, J=8,0, 7,6
Hz), 7,47 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,50-7,76 (4H, m),
8,17-8,25 (1H, m), 10,21 (1H, s),
11,92-12,09 (1H, m).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,77 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,9 Hz),
7,50 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,06 (1H, dd, J=8,4,
2,6 Hz), 8,23 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,65 (1H, d, J=2,6 Hz),
10,34-10,48 (1H, ancho), 11,98-12,12
(1H, m).
Se hizo reaccionar el compuesto (767 mg, 3,0
mmol) preparado en el Ejemplo de preparación 5 con el compuesto (264
mg, 2,0 mmol) preparado en el Ejemplo de preparación 2 de una forma
similar a la del Ejemplo 1 y la mezcla de reacción obtenida se
trató de una forma similar a la del Ejemplo 1. Se obtuvieron 445 mg
de
N-(1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida.
Este producto se cloró de una forma similar a la del Ejemplo 2
dando 349 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: comenzó a oscurecerse parcialmente a
aproximadamente 220ºC y se descompone gradualmente a aproximadamente
240ºC (recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,75 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6
Hz), 7,29 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,58 (2H, s),
7,90-7,98 (4H, m), 10,23 (1H, s),
11,07-11,17 (1H, m).
Se disolvió 2,3-diaminopiridina
(1,97 g, 18 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/agua, seguido
por la adición de una solución de 1,90 g (9,0 mmol) de cloruro de
3-clorobencenosulfonilo en tetrahidrofurano. La
mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante una noche y
se concentró, seguido por la adición de agua y diclorometano. La
fase orgánica se recuperó y se colocó en un recipiente y se raspó
la pared interna del recipiente para precipitar cristales. Los
cristales formados se recuperaron por filtración dando 1,41 g de
N-(2-amino-3-piridinil)-3-clorobencenosulfonamida.
Se disolvieron en metanol 530 mg (1,87 mmol) de los cristales,
seguido por la adición de una solución acuosa al 40% de
cloroacetaldehído (367 mg, 1,87 mmol). La mezcla obtenida se calentó
a reflujo durante 4 horas y se concentró hasta sequedad. Se añadió
una pequeña cantidad de metanol al residuo y la mezcla obtenida se
filtró dando 373 mg del compuesto del epígrafe como cristales.
P.f.: comenzó a descomponerse gradualmente a
aproximadamente 210ºC (recristalizado en etanol).
De una forma similar a la del Ejemplo 1, se
hicieron reaccionar 429 mg (1,68 mmol) del compuesto preparado en el
Ejemplo de preparación 5 con 250 mg (1,24 mmol) del compuesto
preparado en el Ejemplo de preparación 9 y se trató la mezcla de
reacción dando 200 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: comenzó a decolorarse a aproximadamente
282ºC y se descompone gradualmente (recristalizado en
etanol-acetato de etilo).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,62 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,1 Hz),
7,53-7,62 (3H, m), 7,87-7,99 (4H,
m), 10,17-10,33 (1H, ancho),
11,44-11,56 (1H, m).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,48 (3H, s), 6,82 (1H, dd, J=7,9, 1,5 Hz), 6,96
(1H, dd, J=8,1, 7,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,9, 0,92 Hz), 7,33 (2H, d,
J=8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,6 Hz), 9,96
(1H, s ancho), 11,02 (1H, s ancho).
Se disolvió el compuesto (54,2 mg, 0,154 mmol)
preparado en el Ejemplo 22 en una mezcla que comprendía 2 ml de
metanol y 1,2 ml de agua, seguido por la adición de 30 mg de
molibdato amónico tetrahidratado y 0,6 ml de peróxido de hidrógeno
acuoso al 30%. La mezcla obtenida se agitó durante una noche,
seguido por la adición de agua. La mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 29,4 mg del
compuesto del epígrafe.
P.f.: comenzó a decolorarse a aproximadamente
250ºC y se descompone a 264 a 266ºC (recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,28 (3H, S), 6,75 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,97 (1H, dd,
J=7,9, 7,7 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,97
(2H, d, J=8,2 Hz), 8,09 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,29 (1H, s ancho),
11,12 (1H, s ancho).
Se disolvió el compuesto (19,9 mg, 0,056 mmol)
preparado en el Ejemplo 22 en 2 ml de diclorometano, seguido por la
adición de 10 mg (0,058 mmol) de ácido
m-cloroperoxibenzoico con enfriamiento con hielo y
agitación. Después de una hora, se añadió a la mezcla de reacción
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la
mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía en capa fina sobre gel de
sílice dando 14,4 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,76 (3H, s), 6,78 (1H, dd, J=7,5, 1,1 Hz), 6,96
(1H, dt, Jd=0,55 Hz, Jt=7,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J=7,6, 0,82 Hz), 7,48
(1H, d, J=2,7 Hz), 7,82 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz),
10,15 (1H, s ancho), 11,06 (1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 7,41-7,65 (2H, m),
7,65-7,77 (2H, m), 7,74-7,86 (2H,
m), 8,40-8,62 (1H, m ancho),
12,38-12,58 (1H, ancho), 13,56-13,74
(1H, ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: comenzó a descomponerse gradualmente a
aproximadamente 225ºC (recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,03 (3H, s), 2,56 (3H, s),
6,54-6,60 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,60 (2H,
d, J=9,0 Hz), 7,64 (2H, d, J=9,0 Hz), 9,63 (1H, s ancho), 10,24
(1H, s ancho), 10,92 (1H, s ancho).
Se disolvió el compuesto (3,75 g, 9,9 mmol)
preparado en el Ejemplo 26 en 25 ml de una solución acuosa 2N de
hidróxido sódico. La solución obtenida se agitó a 100ºC durante 2
horas y se llevó a temperatura ambiente. Se ajustó el pH de la
solución resultante a 6 con ácido acético dando un precipitado. Se
recuperó este precipitado por filtración y se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 1,1 g del
compuesto del epígrafe.
P.f.: comenzó a descomponerse gradualmente a
aproximadamente 230ºC (recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,56 (3H, s), 5,93 (2H, s ancho), 6,46 (2H, d,
J=8,8 Hz), 6,59 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,64 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,31 (2H,
d, J=8,8 Hz), 7,36 (1H, d, J=2,9 Hz), 9,34 (1H, s ancho), 10,88
(1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: 250,5 a 252ºC (recristalizado en acetato de
etilo-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,67 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,05 (1H, t, J=7,9 Hz),
7,44 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,78-7,87 (2H, m),
7,97-8,05 (2H, m), 8,16-8,23 (1H,
m), 10,28-10,43 (1H, ancho),
11,92-12,09 (1H, m).
Se añadió peróxido de hidrógeno acuoso (30%, 2,4
ml) y una solución acuosa 6N (360 \mul) de hidróxido sódico a una
solución de 1,0 g (3,01 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo
10 en 4,8 ml de etanol, cada una en tres porciones (temperatura
ambiente: aproximadamente 50ºC). La mezcla obtenida se agitó
seguidamente a 50ºC durante 30 minutos, se acidificó con ácido
clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. Se recuperó
la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice dando 600 mg del compuesto del
epígrafe.
P.f.: comenzó a decolorarse a aproximadamente
248ºC y se descompone rápidamente a 252,5 a 253,5ºC (recristalizado
en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,76 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,1, 7,5
Hz), 7,27 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,59 (1H, s
ancho), 7,76-7,83 (2H, m),
7,91-7,98 (2H, m), 8,12 (1H, s ancho), 10,10 (1H,
s), 11,01-11,12 (1H, m).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,35-6,41 (1H, m), 6,56 (1H, d,
J=8,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,4, 0,8 Hz), 7,41-7,48
(1H, m), 7,92-8,02 (2H, m),
8,30-8,41 (2H, m), 10,34 (1H, s),
11,18-11,32 (1H, m).
Se disolvió el compuesto (200 mg, 0,505 mmol)
preparado en el Ejemplo 30 en 0,8 ml de
N-metilpirrolidina, seguido por la adición de 83 mg
(0,91 mmol) de cianuro cuproso. La mezcla obtenida se agitó a
180-190ºC durante 3 horas, seguido por la adición de
40 ml de hielo-agua. La mezcla resultante se filtró
para recuperar los insolubles. Se lavaron los insolubles con agua y
se extrajeron con etanol caliente y cloroformo caliente. La fase
orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en capa fina
sobre gel de sílice dando 65 mg de
N-(4-ciano-1H-indol-7-il)-4-nitrobencenosulfonamida.
Este producto se cloró de una forma similar a la del Ejemplo 2
dando 42 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,98 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,0 Hz),
7,79 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,99-8,08 (2H, m),
8,31-8,40 (2H, m), 10,75-10,95 (1H,
ancho), 11,62-11,73 (1H, m).
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto preparado en el Ejemplo 31 de una forma similar a la del
Ejemplo 3.
P.f.: comenzó a descomponerse gradualmente a
aproximadamente 232ºC y se descompone rápidamente a 249,5 a 255ºC
(recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,09 (2H, s), 6,52 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,10 (1H, d,
J=8,4 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,4 Hz),
7,72-7,79 (1H, m), 10,20 (1H, s),
11,40-11,59 (1H, m).
Se añadieron a 25 ml de etanol, seguido por la
adición de 10 ml de amoníaco líquido el compuesto (2,48 g, 7,25
mmol) preparado en el Ejemplo 14 y yoduro de litio (679 mg, 5,07
mmol). La mezcla obtenida se mantuvo a 120ºC calentando en un tubo
herméticamente cerrado durante 26 horas y luego se concentró. Se
disolvió el residuo en acetato de etilo. La solución obtenida se
lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico
y agua, sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice dando 982 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: 206 a 207ºC (recristalizado en acetato de
etilo-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,37 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,83-6,94
(1H, m), 6,88 (2H, s ancho), 6,99 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,25 (1H,
dd, J=7,9, 0,7 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,8,
2,4 Hz), 8,14 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,70 (1H, s),
10,92-11,03 (1H, m).
Se oxido el compuesto preparado en el Ejemplo 15
de una forma similar a la del Ejemplo 24 dando el compuesto del
epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,41 (3H, s), 3,98 (1H, d, J=12,6 Hz), 4,18 (1H, d,
J=12,8 Hz), 6,77 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz),
7,25 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,8
Hz), 7,73 (2H, d, J=8,1 Hz), 10,01 (1H, s ancho), 11,03 (1H, s
ancho).
Se hicieron reaccionar de una forma similar a la
del Ejemplo 1 865 mg (3,05 mmol) del compuesto preparado en el
Ejemplo de preparación 11 con 376 mg (2,84 mmol) del compuesto
preparado en el Ejemplo de preparación 2 y se trató la mezcla de
reacción. Se obtuvieron 957 mg de
N-(1H-indol-7-il)-4-(2-sulfamoiletil)bencenosulfonamida.
Este producto se cloró de una forma similar a la del Ejemplo 2
dando 980 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: 217 a 219ºC (desc.) (recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,01-3,06 (2H, m),
3,23-3,28 (2H, M), 6,81 (1H, dd, J=7,5, 0,37 Hz),
6,88 (2H, s ancho), 6,95 (1H, dd, J=8,1, 7,5 Hz), 7,24 (1H, dd,
J=7,8, 0,37 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,6 Hz),
7,68 (2H, d, J=8,2 Hz), 9,99 (1H, s ancho), 11,02 (1H, s
ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
P.f.: comenzó a decolorarse a aproximadamente
180ºC y se descompone a 201-203ºC (recristalizado
en etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,92 (3H, s), 3,01-3,07 (2H, m),
3,40-3,46 (2H, m), 6,81 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,94 (1H,
dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz),
7,49 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,2 Hz), 9,99 (1H, s ancho),
11,03 (1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó por
aminación del compuesto preparado en el Ejemplo 18 de una forma
similar a la del Ejemplo 33.
P.f.: 300ºC o superior (recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,39 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,88 (1H, d, J=7,7 Hz),
6,89 (2H, s), 7,11 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,41 (1H, dd, J=7,9, 0,7
Hz), 7,55 (1H, dd, J=9,0, 2,6 Hz), 8,12 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,19
(1H, s), 9,72-9,90 (1H, ancho),
11,78-11,92 (1H, m).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,14 (3H, s), 6,77 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,98 (1H, dd,
J=7,9, 7,7 Hz), 7,29 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,64
(1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 7,75 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J=8,6
Hz). 9,69 (1H, s ancho), 10,04 (1H, s ancho), 11,11 (1H, s
ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,68 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J=7,9, 7,7
Hz), 7,25 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,69-7,74 (2H, m), 8,21
(1H, d, J=2,9 Hz), 8,30 (1H, dd, J=8,2, 1,3 Hz), 8,35 (1H, dd,
J=7,4, 1,4 Hz), 8,54 (1H, dd, J=8,3, 1,7 Hz), 9,15 (1H, dd, J=4,3,
1,7 Hz), 10,04 (1H, s ancho), 12,14 (1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,88 (1H, ddd, J=7,7, 2,2, 0,73 Hz), 7,16 (1H, dd,
J=7,9, 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,36 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,51
(1H, d, J=8,1 Hz), 8,23 (1H, d, J=3,1 Hz), 10,42 (1H, s ancho),
12,01 (1H, s ancho).
Se añadió cloroformiato de metilo (170 mg, 1,8
mmol) a 1 ml de una solución en piridina de 38 mg (0,18 mmol) del
compuesto preparado en el Ejemplo 3. La mezcla obtenida se agitó a
temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando
20 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,65 (3H, s), 6,80 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,93 (1H, t,
J=7,9 Hz), 7,21 (1H, dd, J=7,7, 0,37 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,7 Hz),
7,51 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,85 (1H, s ancho),
10,07 (1H, s), 10,97 (1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,60 (3H, s), 6,74 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,05 (1H, dd,
J=7,9, 7,7 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,81-7,88
(2H, m), 8,03-8,10 (2H, m), 8,21 (1H, s),
10,18-10,50 (1H, ancho), 11,92-12,07
(1H, m).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,65 (3H, s), 6,73 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,96 (1H, dd,
J=8,0, 7,6 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,98
(4H, s), 10,29 (1H, s ancho), 10,76 (1H, s ancho), 11,12 (1H, s
ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 7,14-7,20 (2H, m), 7,32 (2H, s),
7,35-7,47 (4H, m), 7,60-7,68 (2H,
m), 8,23 (1H, s), 9,70-10,03 (1H, ancho),
11,85-12,12 (1H, ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,61 (3H, S), 6,69 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,04 (1H, t,
J=7,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J=8,1, 7,9 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,73 (1H, dd, J=8,1, 1,1 Hz), 7,77 (1H, dd, J=8,0, 0,82 Hz), 8,25
(1H, d, J=3,1 Hz), 10,37 (1H, s), 11,99 (1H, s ancho).
Se añadieron a 5 ml de dioxano el compuesto (400
mg, 1,17 mmol) preparado en el Ejemplo 14 e isopropilamina (0,80 ml,
9,39 mmol). La mezcla obtenida se mantuvo a 100ºC calentando en un
tubo herméticamente cerrado durante 7,5 horas y se concentró. El
residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución obtenida se
lavó con una solución acuosa diluida de ácido cítrico, una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua, sucesivamente,
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía en capa fina sobre gel de sílice dando
235 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: comenzó a decolorarse a aproximadamente
210ºC y se descompone a 213 a 215ºC (recristalizado en acetato de
etilo-n-hexano).
\newpage
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,09 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,90-4,08
(1H, m), 6,39 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,90-7,05 (2H, m),
7,24 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,33 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,4
Hz), 7,54 (1H, dd, J=9,0, 2,6 Hz), 8,22 (1H, d, J=2,6 Hz),
9,65-9,84 (1H, ancho), 10,88-11,04
(1H, m).
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto preparado en el Ejemplo 14 y
N,N-dimetiletilendiamina de una forma similar a la
del Ejemplo 46.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,14 (6H, s), 2,35 (2H, t, J=6,6 Hz),
3,24-3,44 (2H, m), 6,48 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,92 (1H,
d, J=7,7 Hz), 6,99 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,22 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,27-7,39 (1H, m), 7,47 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,54
(1H, dd, J=9,0, 2,6 Hz), 8,21 (1H, d, J=2,6 Hz),
10,91-11,03 (1H, m).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,62 (1H, ddd, J=3,7, 1,8, 0,37 Hz), 6,78 (1H, d,
J=7,5 Hz), 7,04 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,49 (1H,
d, J=8,1 Hz), 7,99-8,00 (1H, m), 8,23 (1H, d, J=3,1
Hz), 10,49 (1H, s ancho), 12,04 (1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto preparado en el Ejemplo 3 y cloruro de dimetilsulfamoilo
de una forma similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,66 (6H, s), 6,81 (1H, dd, J=7,7, 0,92 Hz), 6,95
(1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,1
Hz), 7,47 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 10,98 (1H, s
ancho).
Se añadieron borohidruro sódico (580 mg, 15,3
mmol) y paladio al 10%-carbón (150 mg) a 25 ml de una suspensión de
300 mg (1,58 mmol) de
3-formil-7-nitro-1H-indol
en 2-propanol. La mezcla obtenida se llevó a reflujo
durante 6 horas, seguido por la adición de agua. La mezcla
resultante se filtró para eliminar el catalizador y se extrajo el
filtrado con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de sal común, se secó sobre sulfato de
magnesio y se destiló a vacío para eliminar el disolvente. El
residuo se disolvió en 5 ml de piridina y se hizo reaccionar con
170 mg (0,67 mmol) de cloruro de
4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo de una forma similar a la
del Ejemplo 1. La mezcla de reacción obtenida se trató de una forma
similar a la del Ejemplo 1 dando 149 mg del compuesto del
epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,18 (3H, s), 3,24 (3H, s), 6,69 (1H, d, J=7,7 Hz),
6,81 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,06 (1H, s ancho), 7,25 (1H, d, J=7,8 Hz),
7,95 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,04 (2H, d, J=8,2 Hz), 10,14 (1H, s ancho),
10,40 (1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,71 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J=8,0, 7,6
Hz), 7,49 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,94 (1H,
d, J=8,0 Hz), 8,11-8,14 (2H, m), 8,23 (1H, d, J=2,8
Hz), 10,30 (1H, s ancho), 12,05 (1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
P.f.: 199 a 201ºC (desc.) (recristalizado en
etanol-n-hexano).
\newpage
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,98 (3H, s), 3,24 (3H, s), 6,83 (1H, dd, J=7,7,
0,37 Hz), 6,96 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,26 (1H, dd, J=7,9, 0,55
Hz), 7,48 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,50-7,54 (2H, m),
7,72-7,76 (2H, m), 10,04 (1H, s ancho), 11,02 (1H,
s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
P.f.: comenzó a decolorarse a aproximadamente
180ºC y se descompone a 189 a 191ºC (recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,81 (3H, s), 4,19 (2H, d, J=6,0 Hz), 6,79 (1H, d,
J=7,7 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,47 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,47-7,49 (1H, m), 7,64
(1H, t, J=6,4 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,00 (1H, s), 11,03
(1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1 a partir de cloruro de
4-(1-pirrolidinilsulfonil)bencenosulfonilo y
el compuesto del epígrafe del Ejemplo de preparación 10.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,55-1,59 (4H, m),
3,07-3,11 (4H, m), 6,71 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,95
(1H, ddd, J=8,2, 7,4, 1,2 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,46 (1H, d,
J=2,4 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,18
(1H, s ancho), 11,03 (1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,61 (3H, s), 7,00 (1H, dd, J=7,7, 0,92 Hz), 7,07
(1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,35 (1H, d, J=7,5 Hz),
7,75-7,76 (2H, m), 8,19 (1H, d, J=3,1 Hz), 10,03
(1H, s ancho), 11,92 (1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto preparado en el Ejemplo 14 y 2-aminoetanol
de una forma similar a la del Ejemplo 46.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,24-3,40 (2H, m),
3,42-3,52 (2H, m), 4,66-4,77 (1H,
m), 6,48 (1H, d, J=9,3 Hz), 6,92 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,00 (1H, t,
J=7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,40-7,62 (2H,
m), 7,48 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J=2,6 Hz),
9,63-9,90 (1H, ancho), 10,90-11,07
(1H, m).
Se añadieron el compuesto (340 mg, 0,99 mmol)
preparado en el Ejemplo 14 y tiourea (151 mg, 1,98 mmol) a 5 ml de
etanol. La mezcla obtenida se calentó a reflujo durante 2 horas y
se concentró. Se añadieron al residuo agua (1,6 ml) y carbonato
sódico (57 mg). La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos, seguido por la adición de 85 mg de hidróxido
sódico. La mezcla obtenida se agitó seguidamente durante 10 minutos
y se filtró para eliminar los insolubles. El filtrado se acidificó
con ácido clorhídrico dando un precipitado. El precipitado se
recuperó por filtración, se lavó con agua y se disolvió en
tetrahidrofurano. La solución obtenida se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
en capa fina sobre gel de sílice dando 121 mg del compuesto del
epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,84 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,03 (1H, t, J=7,6 Hz),
7,28 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,31 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,44 (1H, dd, J=9,2,
2,4 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,68 (1H, d, J=2,4 Hz),
9,58-9,80 (1H, ancho), 11,08-11,19
(1H, m).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,65 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,87 (1H, dd, J=8,0, 7,6
Hz), 7,00 (1H, s), 7,26 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,56-7,65
(2H, m), 7,68-7,77 (2H, m),
9,62-10,00 (1H, ancho), 11,40-11,74
(1H, ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 46.
P.f.: comenzó a decolorarse a aproximadamente
228ºC y se descompone a 233,5 a 235ºC (recristalizado en acetato de
etilo-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,36-0,46 (2H, m),
0,63-0,75 (2H, m), 2,44-2,64 (1H,
m), 6,45-6,64 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,00
(1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,7
Hz), 7,57-7,73 (2H, m), 8,25 (1H, d, J=2,6 Hz),
9,68-9,90 (1H, ancho), 10,92-11,04
(1H, m).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: comenzó a descomponerse gradualmente a
aproximadamente 288ºC (recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,33 (3H, s), 6,75 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,09 (1H, dd,
J=7,9, 7,7 Hz), 7,48 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,87-7,91
(1H, m), 8,22 (1H, d, J=3,1 Hz), 8,58-8,67 (2H, m),
10,28 (1H, s ancho), 11,95-12,08 (1H, m).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,39 (3H, d, J=5,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J=7,8, 2,0
Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,48 (1H,
d, J=2,8 Hz), 7,68 (1H, c, J=4,9 Hz), 7,87-7,93
(4H, m), 10,20 (1H, s ancho), 11,08 (1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplos 1 y 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,73-2,81 (5H, m),
3,13-3,19 (2H, m), 6,82 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,95
(1H, dd, J=8,1, 7,7 Hz), 7,09 (1H, t, J=5,9 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,1
Hz), 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,68 (2H, d,
J=8,4 Hz), 9,97 (1H, s ancho), 11,02 (1H, s ancho).
De una forma similar a la del Ejemplo 1, se
hicieron reaccionar 389 mg (1,44 mmol) del compuesto preparado en el
Ejemplo de preparación 6 con 159 mg (1,2 mmol) del compuesto
preparado en el Ejemplo de preparación 2 y se trató la mezcla de
reacción. Se prepararon 233 mg de
N-(1H-indol-7-il)-4-(sulfamoilmetil)bencenosulfonamida.
Este producto se cloró de una forma similar a la del Ejemplo 2
dando 160 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: 237 a 238,5ºC (desc.) (recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 4,33 (2H, s), 6,84 (1H, dd, J=7,7, 0,73 Hz), 6,93
(2H, s), 6,92-6,97 (1H, m), 7,24 (1H, dd, J=7,9,
0,37 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,48-7,52 (2H,
m), 7,75-7,79 (2H, m), 10,08 (1H, s ancho), 11,04
(1H, s ancho).
Se disolvió en 10 ml de dimetilformamida el
compuesto (400 mg, 1,21 mmol) preparado en el Ejemplo 10, seguido de
la adición de 0,5 ml de trietilamina. Se hizo burbujear sulfuro de
hidrógeno a través de la mezcla obtenida a una temperatura de baño
de 60 a 70ºC durante 45 minutos. La mezcla resultante se concentró y
el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución obtenida se
lavó con ácido clorhídrico diluido, una solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico y agua, sucesivamente, se secó sobre
sulfato de magnesio y se destiló a vacío para eliminar el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice dando 355 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: 223 a 225ºC (desc.) (recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,81 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,96 (1H, dd, J=7,9, 7,7
Hz), 7,27 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,7 Hz),
7,73-7,80 (2H, m), 7,86-7,93 (2H,
m), 9,58-9,73 (1H, ancho m),
10,02-10,18 (1H, ancho m), 10,15 (1H, s),
11,03-11,12 (1H, m)
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: 245,5 a 246,5ºC (desc.) (recristalizado en
acetato de etilo-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,82 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,07 (1H, dd, J=7,9, 7,7
Hz), 7,44 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,23 (1H, d,
J=2,2 Hz), 8,29 (1H, dd, J=8,2, 2,2 Hz), 8,92 (1H, d, J=2,2 Hz),
10,42-10,67 (1H, ancho), 11,93-12,08
(1H, m).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,74 (1H, dd, J=7,6, 2,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J=7,9,
7,7 Hz), 7,39 (1H, dd, J=8,0, 0,46Hz), 7,61-7,72
(2H, m), 7,80 (1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,08
(1H, s), 8,10 (1H, s), 8,21 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,34 (1H, d, J=1,6
Hz), 10,23 (1H, s ancho), 12,01 (1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,44 (3H, s), 6,65 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,01 (1H, dd,
J=7,9, 7,7 Hz), 7,53-7,63 (2H, m),
7,69-7,73 (2H, m), 8,01 (1H, dd, J=8,1, 0,73 Hz),
8,26 (1H, d, J=2,9 Hz), 10,10 (1H, s), 11,75 (1H, s ancho).
Se preparó
N-(5-bromo-3-ciano-1H-indol-7-il)-4-nitrobencenosulfonamida
a partir de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo y el
compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 14 de una forma
similar a la del Ejemplo 1 y se hidrogenó en presencia de óxido de
platino a temperatura normal y a presión normal dando el compuesto
del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,07 (2H, s ancho), 6,52 (2H, d, J=8,4 Hz),
6,97-6,99 (1H, m), 7,36 (2H, dd, J=8,7, 1,6 Hz),
7,51 (1H, s ancho), 8,25 (1H, s), 9,93 (1H, d, J=5,5 Hz), 11,97
(1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
P.f.: 213 a 215ºC (recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,90 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,76 (2H, dc, Jd=5,8 Hz,
Jc=7,2 Hz), 6,70 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz),
7,29 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,78 (1H, t, J=5,6
Hz), 7,90 (4H, s), 10,18 (1H, s ancho), 11,06 (1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 4.
P.f.: 214 a 215ºC (desc.) (recristalizado en
etanol-n-hexano).
\newpage
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,14 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,16 (2H, c, J=7,3 Hz),
6,82 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,96 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,23 (2H, d,
J=8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,66
(2H, d, J=8,8 Hz), 9,90 (1H, s ancho), 10,37 (1H, s ancho), 10,96
(1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 46.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,72 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,46-3,55
(2H, m), 6,53 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,99 (1H,
dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,25 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,6 Hz),
7,61 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 7,78-7,87 (1H, m),
8,25 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,70-9,95 (1H, ancho),
10,92-11,04 (1H, m).
Se disolvió el compuesto (533 mg, 1,68 mmol)
preparado en el Ejemplo 9 en una mezcla que comprendía 5 ml de
dimetilformamida y 2,5 ml de dimetil sulfóxido, seguido por la
adición de 171 mg (2,53 mmol) de hidrocloruro de metilamina y 705
\mul (5,06 mmol) de trietilamina. Se añadieron 436 \mul (2,02
mmol) de azida de difenilfosforilo a la mezcla preparada anterior.
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una
noche y se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La
fase de acetato de etilo se lavó con ácido clorhídrico diluido, una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua,
sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice dando 465 mg de
N-(1H-indol-7-il)-4-(N-metilcarbamoil)bencenosulfonamida.
Este producto se cloró de una forma similar a la del Ejemplo 2
dando 413 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: 252 a 253ºC (desc.) (recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,76 (3H, d, J=4,6 Hz), 6,74 (1H, d, J=7,7 Hz),
6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,27 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,49 (1H, d,
J=2,7 Hz), 7,76-7,83 (2H, m),
7,87-7,94 (2H, m), 8,61 (1H, c, J=4,6 Hz), 10,10
(1H, s), 11,03-11,13 (1H, m).
Se oxidó el compuesto (510 mg) preparado en el
Ejemplo 34 con peróxido de hidrógeno acuoso al 30% de una forma
similar a la del Ejemplo 23 dando 307 mg del compuesto del
epígrafe.
P.f.: comenzó a decolorarse a aproximadamente
225ºC y se descompone gradualmente a aproximadamente 235ºC
(recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,88 (3H, s), 4,57 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=7,6 Hz),
6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, d,
J=2,7 Hz), 7,51-7,56 (2H, m),
7,73-7,78 (2H, m), 10,05 (1H, s ancho), 11,04 (1H, s
ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,57 (6H, s), 6,71 (1H, dd, J=7,4, 0,6 Hz), 6,97
(1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,8
Hz), 7,86 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,19 (1H, s
ancho), 11,04 (1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,79 (2H, dt, Jd=12,8 Hz, Jt=6,4 Hz), 1,85 (2H, dt,
Jd=13,6 Hz. Jt=6,8 Hz), 3,22 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,44 (2H, t, J=6,8
Hz), 6,78 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,2 Hz), 7,28
(1H, d, J=8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,0 Hz),
7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 10,06 (1H, s ancho), 11,01 (1H, s
ancho).
Se disolvió el compuesto (120 mg, 0,352 mmol)
preparado en el Ejemplo 7 en 10 ml de dimetilformamida, seguido por
la adición de 19,2 mg (0,479 mmol) de hidruro sódico (60%). La
mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos,
seguido por la adición de 30 \mul (0,482 mmol) de yoduro de
metilo. Después de 2 horas, se añadió agua a la mezcla resultante y
la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en capa fina
sobre gel de sílice dando 87 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,26 (3H, s), 6,51 (1H, dd, J=7,6, 0,64 Hz), 7,00
(1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,53(1H, d,
J=2,7 Hz), 7,54-7,59 (2H, m), 7,65 (1H, t, J=7,9
Hz), 7,84 (1H, ddd, J=8,1, 2,1, 1,1 Hz), 11,62 (1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
P.f.: comenzó a descomponerse gradualmente a
aproximadamente 297ºC (recristalizado en
etanol-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 4,34 (2H, s), 6,72 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,93 (2H, s),
6,94 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,57 (1H, dd, J=2,7,
0,55 Hz), 7,75 (2H, d, J=8,2 Hz), 10,10 (1H, s ancho), 11,44 (1H, s
ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la del Ejemplo 1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,94 (3H, s), 3,03-3,08 (2H, m),
3,42-3,47 (2H, m), 6,77 (1H, dd, J=7,7, 0,37 Hz),
7,05 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2
Hz), 7,66 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,20 (1H, s), 10,09 (1H, s ancho),
11,92 (1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,84 (3H, s ancho), 3,16 (3H, s), 6,81 (1H, d,
J=7,7 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,27 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,45-7,49 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=2,7 Hz),
7,70-7,75 (2H, m), 10,02 (1H, s ancho), 11,01 (1H, s
ancho).
Se añadió por goteo una solución acuosa (1 ml) de
32 mg (0,46 mmol) de nitrito sódico a una solución preparada
disolviendo 100 mg (0,31 mmol) del compuesto preparado en el Ejemplo
33 en 2 ml de ácido acético glacial con enfriamiento con hielo. La
mezcla obtenida se agitó durante una hora. El pH de la mezcla se
ajustó a aproximadamente 8 con una solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico. La mezcla resultante se agitó durante 10
minutos y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en capa fina sobre gel de
sílice dando 54 mg del compuesto del epígrafe.
P.f.: 244 a 245ºC (desc.) (recristalizado en
acetato de etilo-n-hexano).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,39 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,88 (1H, d, J=7,7 Hz),
7,04 (1H, dd, J=7,9, 7,7 Hz), 7,32 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,50 (1H, d,
J=2,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J=9,5, 3,1 Hz), 7,64 (1H, d, J=3,1 Hz),
9,76-9,94 (1H, ancho), 11,01-11,13
(1H, m), 11,98-12,15 (1H, ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
\newpage
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,69 (3H, s), 2,76 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=7,5 Hz),
3,26 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,78 (1H, dd, J=7,4, 0,55 Hz), 6,94 (1H, t,
J=7,7 Hz), 7,24 (1H, dd, J=7,7, 0,37 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz),
7,48 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,66 (2H, d, J=8,2 Hz), 9,94 (1H, s ancho),
11,02 (1H, s ancho).
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (128
\mul, 0,76 mmol) a una solución en piridina (5 ml) del compuesto
(62 mg, 0,19 mmol) preparado en el Ejemplo 3 a 0ºC. La mezcla
obtenida se agitó como tal durante una noche y se concentró a vacío,
seguido de la adición de un tampón fosfato de pH 7. La mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó con una solución acuosa saturada de sal común, se secó sobre
sulfato de magnesio y se destiló a vacío para eliminar el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice dando 20 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,79 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,9, 7,7
Hz), 7,16 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,46 (1H, d,
J=2,7 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,1 Hz), 9,84 (1H, s ancho), 10,98 (1H, s
ancho).
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma
similar a la de los Ejemplos 1 y 2.
P.f.: 200,5 a 202ºC (recristalizado en
etanol).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,63 (3H, s), 2,94 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,80
(1H, d, J=7,3 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,1, 7,5 Hz), 7,25 (1H, d, J=7,9
Hz), 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,74 (2H, d,
J=8,2 Hz), 10,00 (1H, s), 11,00 (1H, s ancho).
\newpage
Se añadieron a 84 ml de una solución acuosa
concentrada de amoníaco
7-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
(600 mg, 3,05 mmol) preparado a partir de
2-bromo-3-nitropiridina
de una forma similar a la del Ejemplo de preparación 1, cobre en
polvo (194 mg) y cloruro cuproso (603 mg). La mezcla obtenida se
mantuvo a 120ºC calentando en un tubo herméticamente cerrado durante
15 horas y se trató dando 170 mg de
7-amino-1H-pirrolo[2,3-c]piridina.
Se hizo reaccionar este producto y se trató de
una forma similar a la de los Ejemplos 1 y 2 dando 57 mg del
compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,93 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,45 (1H, dd. J=6,6, 5,8
Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,0, 7,6 Hz), 7,61 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,73 (1H,
d, J=2,8 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,96 (1H, d, J=1,2 Hz),
11,90-12,10 (1H, m), 12,72 (1H, s ancho).
Claims (17)
1. Derivado de sulfonamida o de éster sulfónico
de fórmula (I) o una de sus sales farmacológicamente aceptables:
en la
que
A es un anillo aromático monocíclico o bicíclico
que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados de amino opcionalmente sustituido con alquilo
(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}); alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})tio, OH, NO_{2}, CN, SH,
halógeno y cualquiera de los siguientes grupos:
- -a-CH_{2}-d,
- -a-e-f,
- -a-NR^{7}-e-f,
- -a-g-h,
- -a-NR^{6}-g-i, y
- -(CH_{2})_{p}-j-(CH_{2})_{q'}-d, en la que
- a
- es un enlace sencillo o -M-(CH_{2})_{k}-
- M es un enlace, O, S, NH o N-alquilo (C_{1}-C_{6}),
- k es un número entero de 1 a 5,
- d
- es amino que puede estar sustituido con OH, CN, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquil (C_{1}-C_{6})tio,
- e
- es -S(O)- o -S(O)_{2}-,
- f
- es amino que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}); alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, -(CH_{2})_{m'}-d o -NR^{4}-(CH_{2})_{m'}-d, en la que
- R^{4} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}),
- m' es un entero de 2 a 6, y
- d es como se ha definido antes
- g
- es -C(O)- o -C(S)-,
- h
- es amino que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}); alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), OH o -(CH_{2})_{n'}-d o -NR^{5}-(CH_{2})_{n'}-d, en la que
- R^{5} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}),
- n' es un entero de 2 a 6, y
- d es como se ha definido antes
- i
- es H, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o se define como f
R^{6}, R^{7} representan cada uno H o alquilo
(C_{1}-C_{6})
- j
- es O u S
- p
- es un entero de 1 a 5, y
- q'
- es un entero de 2 a 6;
si el sustituyente es un grupo amino sustituido
con dos grupos alquilo, los grupos alquilo pueden estar combinados
formando un anillo de 5 ó 6 miembros;
B es un anillo hidrocarbonado insaturado de seis
miembros en el que un carbono puede estar reemplazado por
nitrógeno,
C es un anillo heterocíclico de cinco miembros
que contiene uno o dos átomos de nitrógeno,
cada uno de los anillos B y C puede estar
sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})amino, halógeno, oxo, CN,
OH, CF_{3} o un grupo -C(=O)-r, en el que
- r
- es H, OH, amino que puede estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
W es un enlace sencillo o -CH=CH-;
X es -NH- o -N-(alquilo
(C_{1}-C_{6}));
Y es C o N; y
Z es -NH-, -N(alquilo
(C_{1}-C_{6}))- o N,
con las condición de que se excluyen las
siguientes combinaciones
- (1)
- A es 4-metilbenceno, W es un enlace, X es -NH-, B es metoxibenceno y C es imidazol no sustituido,
- (2)
- A es 4-(acetamido)benceno 4-aminobenceno, W es un enlace, X es -NH-, B es benceno no sustituido y C es pirazol no sustituido.
2. Un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables como se describe en la reivindicación
1, en el que W es un enlace sencillo.
3. Un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables como se describe en la reivindicación
1, en el que W es un enlace sencillo, cada uno de X y Z es un grupo
representado por la fórmula -NH- e Y es carbono.
4. Un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables como se describe en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que B es benceno o piridina que
pueden estar sustituidos.
5. Un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables como se describe en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que C es pirrol que puede estar
sustituido.
6. Un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables como se describe en la reivindicación
1, en el que A es benceno o piridina que pueden estar sustituidos,
B es benceno que puede estar sustituido, C es pirrol que puede
estar sustituido, W es un enlace sencillo y cada uno de X y Z es un
grupo representado por la fórmula -NH-.
7. Un compuesto o una de sus sales
farmacológicamente aceptables como se describe en la reivindicación
1, que se selecciona de
1)
4-amino-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida,
2)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(metanosulfonamido)bencenosulfonamida,
3)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida,
4)
6-cloro-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-3-piridinasulfonamida,
5)
3-cloro-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida,
6)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida,
7)
N-(3,4-dicloro-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida,
8)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida,
9)
4-ciano-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida,
10)
4-carbamoil-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida,
11)
6-amino-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-3-piridinasulfonamida,
12)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(2-sulfamoiletil)bencenosulfonamida,
13)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-[2-(metilsulfonil)etil]bencenosulfonamida,
14)
6-amino-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-3-piridinasulfonamida,
15)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-isopropilamino-3-piridinasulfonamida,
16)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-[[2-(dimetilamino)etil]-amino]-3-piridina-sulfonamida,
17)
3-ciano-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)bencenosulfonamida,
18)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N-metilmetanosulfonamido)-bencenosulfonamida,
19)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-[(metanosulfonamido)metil]-bencenosulfonamida,
20)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-ciclopropilamino-3-piridinasulfonamida,
21)
N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-5-metil-3-piridinasulfonamida,
22)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N-metilsulfamoil)bencenosulfonamida,
23)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(2-(metanosulfonamido)etil)-bencenosulfonamida,
24)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(sulfamoilmetil)bencenosulfonamida,
25)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-tiocarbamoil-bencenosulfonamida,
26)
5-bromo-N-(3-ciano-1H-indol-7-il)-2-piridinasulfonamida,
27)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N-etilsulfamoil)bencenosulfonamida,
28)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(etanoesulfonamido)bencenosulfonamida,
29)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N-metilcarbamoil)bencenosulfonamida,
30)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(metilsulfonilmetil)bencenosulfonamida,
31)
N-(3,4-dicloro-1H-indol-7-il)-4-(sulfamoilmetil)bencenosulfonamida,
32)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-(N-metilacetamido)bencenosulfonamida,
33)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-hidroxi-3-piridinasulfonamida
34)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-[2-(N-metilmetanosulfonamido)-etil]bencenosulfonamida,
35)
4-carbamoilmetil-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)benceno-sulfonamida,
36)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-[(N-metilmetanosulfonamido)-metil]bencenosulfonamida,
37)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-4-hidroxibencenosulfonamida,
38)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-5-sulfamoil-2-piridinasulfonamida,
39)
6-acetamido-N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-3-piridinasulfonamida,
40)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-1-metil-4-imidazolsulfonamida,
41)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-6-formamido-3-piridinasulfonamida,
y
42)
N-(3-cloro-1H-indol-7-il)-5-sulfamoilmetil-2-piridina-sulfonamida.
8. Un procedimiento que comprende hacer
reaccionar un ácido sulfónico representado por la fórmula general
(II):
(en la que Aa representa un anillo como el
definido en la reivindicación 1 con respecto a A, que puede estar
protegido; y W es como se define en la reivindicación 1), o uno de
sus derivados reactivos, con un compuesto representado por la
fórmula general (III):
(en la que cada uno de X, Y y Z es como se define
en la reivindicación 1; Ba representa un heterociclo como se define
en la reivindicación 1 con respecto a B que puede estar protegido;
y Ca representa un heterociclo como se define en la reivindicación 1
con respecto a C que puede estar protegido) y, si fuera necesario,
desbloquear el producto resultante cuando el producto tiene un grupo
protector.
9. Un procedimiento que comprende hacer
reaccionar un compuesto representado por la fórmula general
(IV):
(en la que cada uno de Aa y Ba es como se define
en la reivindicación 8; y cada uno de W, X y Z es como se define en
la reivindicación 1) con un agente halogenante y, si fuera
necesario, desbloquear el producto resultante cuando el producto
tiene un grupo protector.
10. Un procedimiento que comprende hacer
reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (V):
(en la que cada uno de Aa y Ba es como se define
en la reivindicación 8; cada uno de W, X y Z es como se define en
la reivindicación 1; y E representa un sustituyente que puede
convertirse en un grupo ciano por deshidratación) con un agente
deshidratante y, si fuera necesario, desbloquear el producto
resultante cuando el producto tiene un grupo protector.
\newpage
11. Un procedimiento que comprende hacer
reaccionar un compuesto representado por la fórmula general
(VI):
(en la que Ab es un anillo como se define en la
reivindicación 1 con respecto a A que puede tener un sustituyente
que puede convertirse en un grupo amino por reducción y puede estar
protegido; cada uno de Ba y Ca es como se define en la
reivindicación 8; y cada uno de W, X, Y y Z es como se define en la
reivindicación 1) con un agente reductor y, si fuera necesario,
desbloquear el producto resultante cuando el producto tiene un
grupo protector.
12. Un procedimiento que comprende hacer
reaccionar un compuesto representado por la fórmula general
(VII):
(en la que Ac es un anillo como se define en la
reivindicación 1 con respecto a A que tiene un grupo lábil en el
anillo o el sustituyente y puede estar protegido; cada uno de Ba y
Ca es como se define en la reivindicación 8; y cada uno de W, X, Y y
Z es como se define en la reivindicación 1) con un nucleófilo y, si
fuera necesario, desbloquear el producto resultante cuando el
producto tiene un grupo protector.
13. Agente antitumoral que contiene un derivado
de sulfonamida o un derivado de éster sulfónico o una de sus sales
farmacológicamente aceptables como se describe en la reivindicación
1 como ingrediente activo.
14. Una composición de fármaco que comprende una
cantidad farmacológicamente eficaz de un derivado de sulfonamida o
un derivado de éster sulfónico o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables como se describe en la reivindicación 1 y un vehículo
farmacológicamente aceptable.
15. El uso de un derivado de sulfonamida o un
derivado de éster sulfónico o de una de sus sales farmacológicamente
aceptables como se describe en la reivindicación 1 en la preparación
de un agente antitumoral.
16. Derivados de
7-amino-1H-indol de
fórmula general
en la
que
G es un átomo de halógeno o -CN,
Q se selecciona de un átomo de halógeno, -CN,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, oxo, un grupo de
fórmula -C(O)-R (en el que R es hidrógeno,
amino que puede estar sustituido con alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}) o hidroxilo), alquil
(C_{1}-C_{6})amino y trifluorometilo;
y
T es un entero de 0 a 2.
y cuando t = 2, los sustituyentes Q pueden ser
iguales o distintos entre sí.
\newpage
17. Derivado de
7-amino-1H-indol
según la reivindicación 16, en el que cada Q representa un átomo de
halógeno, -CH_{3}, -OCH_{3} u -OH.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24861493 | 1993-09-10 | ||
| JP24861493 | 1993-09-10 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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