JP4007743B2

JP4007743B2 - 血管新生阻害剤

Info

Publication number: JP4007743B2
Application number: JP2000048403A
Authority: JP
Inventors: 利明若林; 泰博船橋; 太郎仙波; 直子畑; 裕之山本; 陽一小澤; 直子塚原; 融羽田; 明彦鶴岡; 淳一鎌田; 忠志岡部; 恵子高橋; 一誠奈良; 進一濱岡; 教博上田; 隆志大和; 辰夫岡内; 博吉野
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-25
Publication date: 2007-11-14
Anticipated expiration: 2020-02-25
Also published as: JP2000309534A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はスルホンアミドまたはスルホン酸エステル誘導体を有効成分とする血管新生阻害剤に関する。さらに詳しくは、癌転移抑制剤、網膜血管新生症、糖尿病性網膜症または炎症性疾患治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
癌の増殖と血管新生とは密接な関係にあることが明らかとなってきた。すなわち、癌の部位に血管新生が生じない場合、癌は微小な状態(dormant tumor)にとどまっている。しかし、血管新生が生じると腫瘍に血中の酸素や栄養分が補給され癌の増殖や転移が促進され臨床的に悪性となることがわかってきた。したがって、癌の血管新生を阻害すれば癌の増殖および転移が抑えられると考えられる。新生血管は宿主の内皮細胞や間質細胞から構成されるため、血管新生阻害剤のターゲットは癌細胞ではなく宿主のそれらの正常細胞となる。癌細胞を直接のターゲットとしないことは既存抗癌剤不応答の癌にも有効性が期待でき、さらに癌治療の大きな問題である耐性癌が生じる可能性も少ないと考えられる。また、血管新生は腫瘍特異的な現象であり、成熟個体では月経周期に伴う子宮内膜形成などに限られている。従って、既存抗癌剤に比べて副作用も少ないと考えられる。最近、前臨床に於いては血管新生阻害剤が移植癌モデルでの癌増殖を抑制さらには縮小させ得ること、耐性癌が生じないことが実験的に証明され、臨床では血管新生と乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌など多くの固形癌の悪性化との相関が示されている。
【０００３】
癌組織では癌細胞の増殖とアポトーシスが絶えず起こっており、そのバランスで進行癌と dormant tumorが生じていることがわかってきた。血管新生阻害剤は癌細胞を直接的に死滅させるのではなく、栄養源を断つことによってバランスをアポトーシスに傾けdormantあるいは癌の縮小に導くので、長期間の治療により優れた効果（延命、再発抑止、転移抑制）を期待できる薬剤である。
【０００４】
いろいろな作用機序による血管新生阻害剤が臨床ステージにあるが、前臨床での抗腫瘍効果が不十分であることから臨床での有用性に疑問が持たれており、効果の確実な血管新生阻害剤が渇望されている。
また、網膜症あるいは炎症において血管新生が関与していることは知られている。網膜で血管が増殖すると視力が衰え、ひどくなると盲目になる。現在有効な治療薬はなく、有効な予防・治療剤が求められている。
【０００５】
ＷＯ９３０１１８２はインドール骨格を有する化合物の特異的チロシンキナーゼ阻害活性による抗腫瘍剤を開示しているが、これらはインドリールメチレン-2-インドリノン化合物であり本発明とは異なる。同様にＷＯ９６４０１６はインドール骨格を有する化合物の特異的チロシンキナーゼ阻害活性による抗腫瘍剤を開示しているが、これらは2-インドリノン-3-メチレン誘導体であり本発明とは異なる。また、特開平７−１６５７０８および特開平８−２３１５０５には本発明と同じスルホンアミド化合物やスルホン酸エステル化合物が開示されているが、血管新生阻害作用についてに記載は一切なく、示唆もない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れた血管新生阻害作用を有するスルホンアミド化合物およびスルホン酸エステル化合物の提供を目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記趣旨に鑑み、優れた血管新生阻害剤を求めて鋭意研究を行ってきた結果、二環式ヘテロ環を有するスルホンアミド化合物およびスルホン酸エステル化合物が優れた血管新生阻害作用を有し、かつ低毒性であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
【０００８】
【化２】

【０００９】
（式中、Ａ環は置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ^１）−または酸素原子を、
Ｙは炭素原子または窒素原子を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ^２）−または窒素原子を、
Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、
意味する。）で表わされるスルホンアミド誘導体およびスルホン酸エステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする血管新生阻害剤に関する。
【００１０】
上記一般式（Ｉ）において、Ａ環の意味する「置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環」とは、芳香族炭化水素、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子のうち少なくとも１個を含む芳香族ヘテロ環であり、当該環上には置換基１〜３個があってもよい。Ａ環に含まれる主な芳香環を例示すると、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾールなどがある。上記芳香環は置換基１〜３個を有していてもよく、置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていてもよい。置換基としては、例えば、低級アルキル基または低級シクロアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、シアノ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン基、式−ａ−ｂ［式中、ａは単結合、−（ＣＨ₂）_k −、−Ｏ−（ＣＨ₂）_k −、−Ｓ−（ＣＨ₂）_k −または−Ｎ（Ｒ^３）−（ＣＨ₂）_k −を、ｋは１〜５の整数を、Ｒ^３は水素原子または低級アルキル基を、ｂは−ＣＨ₂−ｄ（式中、ｄは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン基、水酸基、低級アルキルチオ基、シアノ基または低級アルコキシ基を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−ｅ−ｆ［式中、ａは前記と同じ意味を、ｅは−ＳＯ−または−ＳＯ₂−を、ｆは低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、−（ＣＨ₂）_m −ｂまたは−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ₂）_m−ｂ（式中、ｂは前記と同じ意味を示し、Ｒ^４は水素原子または低級アルキル基を、ｍは１〜５の整数を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−ｇ−ｈ［式中、ａは前記と同じ意味を示し、ｇは−ＣＯ−または−ＣＳ−を、ｈは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、−（ＣＨ₂）_n−ｂまたは−Ｎ（Ｒ^５）−（ＣＨ₂）_n−ｂ（式中、ｂは前記と同じ意味を示し、Ｒ^５は水素原子または低級アルキル基を、ｎは１〜５の整数を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−Ｎ（Ｒ^６）−ｇ−ｉ［式中、ａおよびｇは前記と同じ意味を示し、Ｒ^６は水素原子または低級アルキル基を、ｉは水素原子、低級アルコキシ基またはｆ（ｆは前記と同じ意味を示す）を意味する］で示される基、式−ａ−Ｎ（Ｒ^７）−ｅ−ｆ（式中、ａ、ｅおよびｆは前記と同じ意味を示し、Ｒ^７は水素原子または低級アルキル基を意味する）で示される基、式−（ＣＨ₂）_ｐ−ｊ−（ＣＨ₂）_q−ｂ（式中、ｊは酸素原子または硫黄原子を意味し、ｂは前記と同じ意味を示し、ｐおよびｑは同一または異なって１〜５の整数を意味する）、式−（ＣＨ₂）_u−Ａｒ（式中、Ａｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい、フェニル基またはヘテロアリール基を意味し、ｕは０または１〜５の整数を意味する）、式−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_u−Ａｒ（式中、Ａｒおよびｕは前記を意味する）、または式−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_u−Ａｒ（式中、Ａｒおよびｕは前記を意味する）で示される基などを挙げることができる。
【００１１】
上記置換基例において、アミノ基が２個のアルキル基で置換されている場合には、これらのアルキル基が結合して５または６員環を形成していてもよい。また、Ａ環が水酸基またはメルカプト基を有する含窒素ヘテロ環である場合には、これらの基が共鳴構造をとることにより、オキソ基またはチオキソ基の形になっていてもよい。
【００１２】
Ｂ環の意味する「置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環」とは、一部が水素化されていてもよい、ベンゼンまたはピリジンであり、当該環上に置換基１または２個を有していてもよく、置換基が２個ある場合には同一または異なっていてもよい。
【００１３】
Ｃ環の意味する「置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環」とは、一部が水素化されていてもよい、ピロール、ピラゾール、イミダゾールであり、当該環上に置換基１または２個を有していてもよく、置換基が２個ある場合には同一または異なっていてもよい。
Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン基、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、オキソ基、式−ＣＯ−ｒ（式中、ｒは水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基を意味する）、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、トリフルオロメチル基などを挙げることができる。
【００１４】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ^１、Ｒ^２およびＡ環、Ｂ環、Ｃ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などを挙げることができ、これらのうち、最も好ましい基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。
【００１５】
Ａ環が有していてもよい置換基の定義中の低級シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。Ａ環、Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。またハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
【００１６】
上記一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体は酸または塩基と塩を形成する場合もある。本発明は化合物（Ｉ）の塩をも包含する。酸との塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩、トリエチルアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００１７】
また、これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場合はそれらすべてが含まれることはいうまでもない。また、本発明は生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて本発明化合物を生成する化合物をも包含する。
次に本発明化合物（Ｉ）は種々の方法によって製造することができるが、それらのうち代表的な方法を示せば、以下の通りである。
１）一般式（II）
【００１８】
【化３】

【００１９】
（式中、Ａａ環は保護されたまたは保護されていない置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を意味し、Ｗは前記と同じ意味を示す）で表わされるスルホン酸またはその反応性誘導体と一般式（III ）
【００２０】
【化４】

【００２１】
（式中、Ｂａ環は保護されたまたは保護されていない置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、Ｃａ環は保護されたまたは保護されていない置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を意味し、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物を反応させることにより製造することができる。
【００２２】
スルホン酸（II）の反応性誘導体としては、例えばハロゲン化スルホニル、スルホン酸無水物、Ｎ−スルホニルイミダゾリドなどのような一般的によく利用される反応性誘導体を挙げることができるが、特に好適な例はハロゲン化スルホニルである。反応に使用する溶媒は特に限定されないが、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しないものが望ましく、例えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、エチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、あるいはこれらから選ばれた２種以上の混合溶媒などが利用され得る。また、本反応においてハロゲン化スルホニルを用いた場合の如く、反応の進行に伴い酸が遊離してくる場合には、適当な脱酸剤の存在下に行われるのが好ましいので、ピリジンのような塩基性溶媒の使用は特に好適である。中性溶媒を使用するときは、炭酸アルカリ、有機第３級アミンなどの塩基性物質を添加してもよい。勿論、使用し得る溶媒はここに挙げたものに限定されるものではない。一般に本反応は室温で進行するが、必要に応じて冷却または加熱してもよい。反応時間は通常10分〜20時間であるが、原料化合物の種類、反応温度によって任意に選ばれる。
【００２３】
得られた生成物において、アミノ基または水酸基が保護されている場合には、所望により酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行うことにより、遊離の水酸基またはアミノ基を有するスルホンアミド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体（Ｉ）を得ることが可能である。
２）一般式（IV）
【００２４】
【化５】

【００２５】
（式中、Ａａ環、Ｂａ環、Ｗ、ＸおよびＺは前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物をハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモアセトアミド、塩素、臭素などを例示することができる。反応に使用する溶媒は特に限定されないが、通常ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の塩化アルキル化合物やクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族塩化物等が使用されるが、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ピリジン、アセトニトリル等の水溶性溶媒も使用することができる。反応温度はハロゲン化剤および基質の種類によって異なるが、通常−50℃から 100℃の間で行われる。
【００２６】
得られた生成物において、アミノ基または水酸基が保護されている場合には、所望により酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行うことにより、遊離の水酸基またはアミノ基を有するスルホンアミド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体（Ｉ）を得ることが可能である。
３）一般式（Ｖ）
【００２７】
【化６】

【００２８】
（式中、Ａａ環、Ｂａ環、Ｗ、ＸおよびＺは前記と同じ意味を示し、Ｅは脱水によりシアノ基へ変換可能な置換基を意味する）で表わされる化合物を脱水剤と反応させることにより製造することができる。脱水によりシアノ基へ変換可能な置換基としては、例えば（ヒドロキシイミノ）メチル基、カルバモイル基などを挙げることができる。
【００２９】
また、原料のアルデヒドまたはカルボン酸からまずオキシムまたは酸アミドを合成し、これを単離することなく脱水剤と反応させることも可能である。脱水剤としてはニトリルの合成に一般に用いられる方法、例えば無水酢酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン、二酸化セレン、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどを挙げることができる。反応に使用する溶媒は特に限定されないが、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しないものが望ましく、例えばピリジン、エチルエーテル、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、四塩化炭素、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、あるいはこれらから選ばれた２種以上の混合溶媒などが利用され得る。反応温度は脱水剤および基質の種類によって異なるが、通常−50℃から 150℃の間で行われる。
【００３０】
得られた生成物において、アミノ基または水酸基が保護されている場合には、所望により酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行うことにより、遊離の水酸基またはアミノ基を有するスルホンアミド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体（Ｉ）を得ることが可能である。
４）一般式（VI）
【００３１】
【化７】

【００３２】
（式中、Ａｂ環は、還元によりアミノ基へ変換可能な置換基を有し、他に保護されたまたは保護されていない置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を意味し、Ｂａ環、Ｃａ環、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物を還元剤と反応させることにより製造することができる。還元によりアミノ基へ変換可能な置換基としてはニトロ基、ニトロソ基、ヒドロキシアミノ基、アゾ基などがある。
【００３３】
還元には、一般に用いられるニトロ基の還元法を使用することができるが、好ましい例としてはパラジウム−炭素、酸化白金等を触媒とした接触還元や亜鉛、鉄またはスズと酸による還元等を挙げることができる。接触還元は通常メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、常圧または加圧下で行うことができる。
【００３４】
得られた生成物において、水酸基が保護されている場合には、所望により酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行うことにより、遊離の水酸基を有するスルホンアミド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体（Ｉ）を得ることが可能である。
５）一般式（VII ）
【００３５】
【化８】

【００３６】
（式中、Ａｃ環は、脱離基を環上または置換基中に有し、他に保護されたまたは保護されていない置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を意味し、Ｂａ環、Ｃａ環、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物を求核剤と反応させることにより製造することができる。脱離基としては、例えばハロゲン基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などを挙げることができる。求核剤としては、例えばアミン類、アルコール類、チオール類などを挙げることができる。アルコール類、チオール類などの場合にはアルカリ金属などとの塩の形で反応させてもよい。反応に使用する溶媒は特に限定されないが、原料物質を溶解し、かつこれらと容易に反応しないものが望ましく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、水などが利用され得る。反応温度は基質の種類によって異なるが、通常−50℃から 150℃の間で行われる。
【００３７】
得られた生成物において、アミノ基または水酸基が保護されている場合には、所望により酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行うことにより、遊離の水酸基またはアミノ基を有するスルホンアミド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体 (I)を得ることが可能である。
【００３８】
次に本発明に用いられる原料化合物（II）およびその反応性誘導体ならびに（III ）を製造する方法について説明する。
原料化合物（II）およびその反応性誘導体には公知化合物および新規化合物が含まれる。新規化合物の場合、既に報告されている公知化合物の合成法を応用することにより、または、それらを組み合わせることにより製造することが可能である。例えば、新規スルホニルクロリドは Chem. Ber., 90, 841 (1957), J. Med. Chem., 6, 307 (1963), J. Chem. Soc.(c), 1968, 1265, Chem. Lett., 1992, 1483, J. Am. Chem. Soc., 59, 1837 (1937), J. Med. Chem., 23, 1376 (1980), J. Am. Chem. Soc., 70, 375 (1948), J. Am. Chem. Soc., 78, 2171 (1956) などに記載されている合成法を応用した方法により製造することができる。
【００３９】
原料化合物（III ）には公知化合物および新規化合物が含まれる。原料化合物（III ）においてＨ−Ｘ−がアミノ基Ｈ_２Ｎ−を意味する場合には、当該ニトロ化合物を一般的に利用されるニトロ基の還元法で還元することによりＨ_２Ｎ体（III ）を得ることができる。還元法の好ましい例としてはパラジウム−炭素を触媒とした接触還元や亜鉛末−塩酸による還元などがある。接触還元は通常メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中常圧または加圧下で行うことができる。
【００４０】
原料化合物（III ）において、Ｈ−Ｘ−が水酸基ＨＯ−を意味する場合には、上記アミノ体をジアゾ化した後、加水分解することによりＨＯ体（III）を得ることができる。
【００４１】
原料化合物が新規化合物の場合、既に報告されている公知化合物の合成法を応用することにより、またはそれらを組み合わせることにより製造することが可能である。新規化合物は Can. J. Chem., 42, 1235 (1964), Chem. Abst., 59, 8855f (1963), Tetrahedron Lett., 30, 2129 (1989)などに記載された方法を応用して、例えば、次に示す経路で製造することが可能である。
反応式１
【００４２】
【化９】

【００４３】
式中、Ｑは同一または異なった置換基を意味し、Ｇはハロゲン基を意味し、ｔは０〜２の整数である。
反応式２
【００４４】
【化１０】

【００４５】
式中、Ｑおよびｔは前記と同じ意味を示す。
反応式３
【００４６】
【化１１】

【００４７】
式中、Ｑ、Ｇおよびｔは前記と同じ意味を示し、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドを意味する。
反応式４
【００４８】
【化１２】

【００４９】
式中、Ｑ、Ｇおよびｔは前記と同じ意味を示し、ＤＤＱは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを意味する。
【００５０】
本発明化合物を医薬として使用する場合は、経口もしくは非経口的に投与される。投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されないが、通常成人１日あたり10〜6000mg、好ましくは約50〜4000mg、さらに好ましくは 100〜3000mgでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
【００５１】
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
【００５２】
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。
懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【００５３】
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
【００５４】
【発明の効果】
以下に薬理実験例により本化合物の効果を示す。
薬理実験例１血管新生阻害作用
ラット大動脈片をコラーゲン内にて培養した際に観察される新生血管に対する阻害度を血管新生阻害活性とした。すなわち、Sprague-Dawley系雌ラット（１０−１２週齢）より摘出した大動脈をハンクス液で洗浄しながら周辺の脂肪組織を丁寧に除去する。大動脈を切開し２mm角の切片を作成した後、２４ウェルプレート内へ内皮細胞面を上にして静置する。次に、500μlの中性化したタイプIコラーゲン（Cell Matrix Type I-A:新田ゼラチン）を各ウェルへ注ぎ、クリーンベンチ内で室温下約２０分間放置してゲルを固まらせる。ゲルが固まったことを確認した後に500μlのMCDB131培地（クロレラ工業）を加え、CO₂インキュベーター（５％CO₂）で３７℃下培養する。翌日、試験化合物を含む500μlのMCDB131培地と培養液を交換し、培養を続ける。３日後に再び試験化合物を含む500μlのMCDB131培地と交換し、試験化合物添加開始より７日目の時点で大動脈周囲に形成された毛細血管数を顕微鏡下に計測した。試験化合物含有溶液は10μg/mlを最高濃度として３倍希釈系列で調整した。
【００５５】
以下の式より抑制率を算出し、各試験化合物の５０％抑制濃度(IC₅₀値)を求めた。
抑制率（％）＝ (C - T) / C x 100
C:化合物無添加時の毛細血管数
T:化合物添加時の毛細血管数
【００５６】
【表１】

【００５７】
次に、本発明化合物の原料化合物の製造を示す製造例および発明化合物の代表的化合物について実施例を挙げるが、本発明がこれらのみに限定されるものではない。
製造例１
７−ブロモ−１Ｈ−インドール
２−ブロモニトロベンゼン5.05ｇ（25ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（ 250ml）に窒素雰囲気下−40℃でビニルマグネシウムブロミド 1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液 100ml（ 100ミリモル）を加え、そのまま40分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液 500ml中に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2.89ｇを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.56(1H, dd, J=2.9, 1.8Hz), 6.94(1H, t, J=7.8Hz), 7.30(1H, d, J=7.8Hz), 7.40(1H, t, J=2.9Hz), 7.56(1H, d, J=7.8Hz), 11.16-11.46(1H, br m)
【００５８】
製造例２
７−アミノ−１Ｈ−インドール
製造例１の化合物2.70ｇ（13.8ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（50ml）に窒素雰囲気下−70℃でｎ−ブチルリチウム 2.5Ｍヘキサン溶液16.5ml（41.3ミリモル）を滴下し、−70℃で15分間、ついで−20〜−10℃で30分間撹拌した。−70℃に再び冷却後、ジフェニルホスホリルアジド 3.9ml（18ミリモル）を滴下し、−70℃で１時間、ついで−40℃で１時間撹拌した。ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド 3.4Ｍトルエン溶液22.3ml（75.8ミリモル）を−40℃で加えた後、−30〜−20℃で30分間、ついで室温で30分間撹拌した。pH 7.0リン酸緩衝液を加え、不溶物を濾取し、濾液をエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.29ｇを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 5.01(2H, br s), 6.25-6.33(2H, m), 6.70(1H, dd, J=7.9, 7.3Hz), 6.78(1H, dd, J=7.9, 0.7Hz), 7.23(1H, t, J=2.7Hz), 10.48-10.72(1H, br m)
製造例１および２と同様にして、２−ブロモニトロベンゼン誘導体から以下の原料化合物を合成した。
【００５９】
７−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール
７−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−インドール
【００６０】
製造例３
７−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール
２−ブロモ−５−メチルニトロベンゼンから製造例１と同様にして合成した７−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インドール 5.8ｇ（27.6ミリモル）のアセトニトリル溶液（ 250ml）にＮ−クロロコハク酸イミド 4.0ｇ（30.0ミリモル）を加え室温で一晩撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液50mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 6.7ｇを得た。
^１H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) : 2.74(3H, s), 6.75-7.26(3H, m), 8.23(1H, br s)
【００６１】
製造例４
７−アミノ−３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール
製造例３の化合物6.37ｇ（26.1ミリモル）から製造例２と同様にして表題化合物 2.6ｇを得た。
^１H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) : 2.70(3H, s), 6.39-7.14(3H, m), 8.15(1H, br s)
【００６２】
製造例５
４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド
４−アミノベンゼンスルホンアミド 6.4ｇ（37.2ミリモル）を水12.5mlと濃塩酸 6.3mlの混液に加え撹拌した。これに亜硝酸ナトリウム2.56ｇ（37.1ミリモル）の飽和水溶液を０℃以下で滴下した。反応液を二酸化イオウ飽和酢酸液（二酸化イオウを酢酸35mlに飽和させ、塩化第二銅・２水和物 1.5ｇを加えた液）に氷冷、撹拌下加えた。10分後反応液を氷水に注ぎ、沈澱を濾取、水洗した。沈澱をテトラヒドロフランに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固し、表題化合物 3.5ｇを得た。
【００６３】
製造例６
４−（スルファモイルメチル）ベンゼンスルホニルクロリド
４−ニトロフェニルメタンスルホンアミド 5.0ｇ（23.1ミリモル）を90％酢酸に懸濁し、パラジウム−炭素存在下常温常圧で水素添加した。触媒を濾去後濃縮乾固し、４−アミノフェニルメタンスルホンアミド 4.3ｇを得た。これを水40mlと濃塩酸 4.1mlの混液に加え、撹拌した。０℃以下で亜硝酸ナトリウム1.63ｇ（23.6ミリモル）の飽和水溶液を滴下した。反応液を二酸化イオウ飽和酢酸液（二酸化イオウを酢酸30mlに飽和させ、塩化第二銅・２水和物0.97ｇを加えた液）に氷冷、撹拌下加えた。室温で40分撹拌後反応液を氷水中に注ぎ、食塩を飽和させた。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固し、表題化合物 1.7ｇを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 4.26(2H, s), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.59(2H, d, J=8.4Hz)
製造例５または６と同様にして以下の化合物を合成した。
【００６４】
４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンゼンスルホニルクロリド
４−（Ｎ−エチルスルファモイル）ベンゼンスルホニルクロリド
４−（Ｎ−メトキシスルファモイル）ベンゼンスルホニルクロリド
４−［（メタンスルホンアミド）メチル］ベンゼンスルホニルクロリド
４−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）ベンゼンスルホニルクロリド
４−（１−ピロリジニルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド
４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンゼンスルホニルクロリド
３−シアノベンゼンスルホニルクロリド
４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド
４−［（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）メチル］ベンゼンスルホニルクロリド
【００６５】
製造例７
３−シアノ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
３−ホルミル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール 10.15ｇ（53.4ミリモル）をジメチルホルムアミド 150mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩3.93ｇ（56.0ミリモル）とピリジン 4.5ml（55.6ミリモル）を加えた。70−80℃で２時間加熱撹拌後、二酸化セレン 6.3ｇ（56.8ミリモル）と硫酸マグネシウム約５ｇを加えた。70−80℃でさらに 2.5時間加熱後、不溶物を濾去し、濃縮した。水を加えて析出した結晶を濾取し、水、エチルエーテルで順次洗浄した。結晶をテトラヒドロフランとアセトンの混液に溶解し、不溶物を濾去した。濃縮後、酢酸エチルを加え結晶を濾取し、表題化合物8.61ｇを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 7.48(1H, t, J=8.1Hz), 8.17(1H, d, J=8.1Hz), 8.27(1H, d, J=8.1Hz), 8.47(1H, s), 12.70-13.00(1H, br)
【００６６】
製造例８
７−アミノ−３−シアノ−１Ｈ−インドール
製造例７の化合物2.80ｇ（15.0ミリモル）をメタノール 100mlに懸濁し、パラジウム−炭素存在下常温常圧で水素添加した。触媒を濾別後、濃縮乾固し、表題化合物2.31ｇを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 5.32, 5.34(2H, s+s), 6.47(1H, d, J=7.5Hz), 6.81(1H, d, J=7.9Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.5Hz), 8.13(1H, s), 11.55-11.90(1H, br),
【００６７】
製造例９
７−アミノ−３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール
２−ブロモ−５−クロロニトロベンゼンから製造例１と同様にして得られた７−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インドールを製造例３と同様にしてまず塩素化し、ついで製造例２と同様にしてブロモ基をアミノ基へ変換することにより表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 5.26(2H, s), 6.29(1H, d, J=8.1Hz), 6.74(1H, d, J=8.1Hz), 7.45-7.51(1H, m), 11.08-11.27(1H, m)
同様にして、７−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−クロロ−１Ｈ−インドールを合成した。
【００６８】
製造例１０
７−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−インドール
７−ニトロ−１Ｈ−インドール 1.076g （6.64ミリモル）をアセトニトリル 30ml に溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド920mg （6.89ミリモル）を加えた。室温で36時間撹拌後、飽和重曹水を加え、沈殿を濾取、水洗し、３−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール1.2gを得た。この粉末863mg （4.39ミリモル）をエタノール10mlに懸濁し、塩化第一スズ・２水和物4.95g （21.9ミリモル）と濃塩酸100 μl を加えた。30分間加熱還流後、飽和重曹水を加え、不溶物を濾去した。酢酸エチルを加えて抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物490mg を得た。
【００６９】
表題化合物は３−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インド−ルを白金−炭素触媒存在下常温常圧で水素添加しても得られた。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 5.14(2H, s), 6.36(1H, dd, J=7.5, 1.0Hz), 6.68(1H, dd, J=7.9, 0.73Hz), 6.81(1H, dd, J=7.9, 7.5Hz), 7.39(1H, d, J=2.7Hz), 10.85(1H, br s)
【００７０】
製造例１１
４−（２−スルファモイルエチル）ベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸 2.4ｇ（36.5ミリモル）に、氷冷下２−フェニルエタンスルホンアミド 1.3ｇ（7.3 ミリモル）を20分かけて加え、室温でさらに90分撹拌した。反応混合液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物 1.6ｇを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.97-3.02(2H, m), 3.21-3.26(2H, m), 7.21(2H, d, J=8.4Hz), 7.53(2H, d, J=8.4Hz)
同様にして以下の原料化合物を合成した。
【００７１】
４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンゼンスルホニルクロリド
４−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）エチル］ベンゼンスルホニルクロリド
４−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］ベンゼンスルホニルクロリド
４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ベンゼンスルホニルクロリド
【００７２】
製造例１２
５−ブロモ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
１−アセチル−５−ブロモ−７−ニトロインドリン5.05ｇ（17.7ミリモル）をエタノール６mlと６Ｎ塩酸40mlの混液に加え、３時間加熱還流した。炭酸ナトリウムを加えて中和後、酢酸エチルで抽出し、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−ブロモ−７−ニトロインドリン4.13ｇを得た。この化合物 301mg（1.24ミリモル）をトルエン10mlに加え、次に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン 580mg（2.55ミリモル）を加えた。撹拌しながら 3.5時間加熱還流後、不溶物を濾去し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 252mgを得た。
【００７３】
製造例１３
５−ブロモ−３−ホルミル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
ジメチルホルムアミド 1.0ｇ（14ミリモル）に窒素雰囲気下０℃でオキシ塩化リン 210mg（ 1.4ミリモル）を加え、30分間撹拌した。製造例１２の化合物 240mg（ 1.0ミリモル）を０℃で加え、０℃で20分間、ついで 100℃で30分間撹拌した。反応混合液を氷冷後氷水に注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えpH７−８に保ちながら30分間撹拌した。生じた沈澱を濾取、水洗後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 239mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 8.31(1H, d, J=1.8Hz), 8.55(1H, s), 8.65(1H, d, J=1.8Hz), 10.05(1H, s), 12.89(1H, br s)
【００７４】
製造例１４
７−アミノ−５−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−インドール
製造例１３の化合物から製造例７と同様にして得られた５−ブロモ−３−シアノ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール 214mg（ 0.8ミリモル）をメタノール10mlとテトラヒドロフラン10mlの混液に溶解した。酸化白金の存在下、3.0kg ／cm^２で水素添加後、触媒を濾去、濃縮乾固し、表題化合物 189mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 5.68-5.71(2H, m), 6.60(1H, d, J=2.0Hz), 6.91(1H, d, J=2.0Hz), 8.16(1H, s)
【００７５】
製造例１５
３−アセチル−７−アミノ−１Ｈ−インドール
窒素雰囲気下、７−ニトロ−１Ｈ−インドール 1.2ｇ（ 7.5ミリモル）のジクロロメタン溶液(50ml)に０℃でジメチルアルミニウムクロリド 1.0Ｍヘキサン溶液11ml（11ミリモル）を加えた。ついで、０℃で塩化アセチル 2.1ml（29.5ミリモル）を加え、室温で４時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水を加え、生じた沈澱を濾取した。この沈澱を熱エタノールで十分に洗浄し、洗液を濾液と合わせ、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−アセチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た。これをメタノール 100mlに溶解し、パラジウム−炭素存在下、常温常圧で水素添加した。触媒を濾去後濃縮乾固し、表題化合物 790mgを得た。
【００７６】
合成例１
Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
製造例２の化合物1.50ｇ（11.3ミリモル）をピリジン40mlに溶解し、室温撹拌下４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド2.57ｇ（11.6ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルと 0.2Ｎ塩酸を加えた。有機層を分取、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィーで精製し、表題化合物3.50ｇを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.42(1H, dd, J=2.8, 2.0Hz), 6.66(1H, d, J=7.6Hz), 6.83(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.31(1H, dd, J=3.2, 2.8Hz), 7.36(1H, d, J=8.0Hz), 7.94-8.02(2H, m), 8.30-8.38(2H, m), 10.23(1H, s), 10.74-10.87(1H, m)
【００７７】
合成例２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
合成例１の化合物8.98ｇ（28.3ミリモル）をジクロロメタン 280mlとジメチルホルムアミド７mlの混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下撹拌しながらＮ−クロロコハク酸イミド4.16ｇ（31.2ミリモル) を加えた。室温で 1.5時間撹拌後、水50mlを加え液量が約80mlになるまで濃縮した。酢酸エチルと 0.2Ｎ塩酸を加えて有機層を分取し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物7.98ｇを得た。
融点：199.5-200.5 ℃ (クロロホルムから再結晶)
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.72(1H, d, J=7.6Hz), 6.96(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.31(1H, d, J=8.0Hz), 7.47-7.53(1H, m), 7.92-8.02(2H, m), 8.30-8.41(2H, m), 10.33(1H, s), 11.07-11.22(1H, m)
【００７８】
合成例３
４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成例２の化合物7.98ｇ（22.7ミリモル）をメタノール 220mlに溶解し、撹拌しながら加熱還流した。これに10分間隔で濃塩酸10mlと亜鉛末7.40ｇを３回加え、さらに10分間還流した。冷却後、大過剰の重曹を加えて中和し、不溶物を濾取した。濾液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物7.21ｇを得た。
融点：174.5-176 ℃（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 5.97(2H, br s), 6.48(2H, d, J=8.8Hz), 6.88(1H, d, J=7.6Hz), 6.95(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.19(1H, d, J=8.0Hz), 7.36(2H, d, J=8.8Hz), 7.46(1H, d, J=2.4Hz), 9.56(1H, s), 10.86-10.98(1H, m)
【００７９】
合成例４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メタンスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
合成例３の化合物68mg（ 0.211ミリモル）をピリジン１mlに溶解し、メタンスルホニルクロリド15μl （ 0.194ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌後、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、表題化合物76mgを得た。
融点：213.5-214 ℃（分解）（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 3.08(3H, s), 6.83(1H, d, J=7.5Hz), 6.96(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.23(2H, d, J=8.8Hz), 7.24(1H, d, J=7.5Hz), 7.47(1H, d, J=2.7Hz), 7.68(2H, d, J=8.8Hz), 9.92(1H, br s), 10.38(1H, br s), 10.99(1H, br s)
【００８０】
合成例５
４−ブロモメチル−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモメチルベンゼンスルホニルクロリドと製造例２の化合物を等モルのピリジン存在下テトラヒドロフラン中室温で反応させ、合成例１と同様に処理して表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 4.70(2H, s), 6.40(1H, dd, J=3.1, 1.1Hz), 6.71(1H, ddd, J=7.4, 3.2, 0.92Hz), 6.81(1H, ddd, J=8.1, 7.4, 0.92Hz), 7.29-7.32(2H, m), 7.57(2H, d, J=8.2Hz), 7.73(2H, d, J=8.4Hz), 9.96(1H, br s), 10.75(1H, br s)
【００８１】
合成例６
Ｎ−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン−７−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：246 ℃付近から徐々に分解し始め、267-269 ℃で急速に分解（ジオキサンから再結晶）
【００８２】
合成例７
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして合成した３−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド2.18ｇ（7.11ミリモル）を実施例２と同様にして塩素化し、表題化合物1.86ｇを得た。
融点：180-181 ℃（ジクロロメタン−ジイソプロピルエーテルから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d_６) δ(ppm) : 6.73(1H, d, J=7.6Hz), 6.97(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.45-7.51(1H, m), 7.51-7.76(4H, m), 10.09(1H, s), 11.02-11.18(1H, m)
【００８３】
合成例８
４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして合成したＮ−（３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド2.43ｇ（6.29ミリモル）から実施例３と同様にして表題化合物2.03ｇを得た。
融点：205-206.5 ℃（分解）（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.00(2H, s), 6.50(2H, d, J=8.4Hz), 6.77(1H, d, J=8.0Hz), 6.94(1H, d, J=8.0Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 7.51-7.58(1H, m), 9.57(1H, s), 11.20-11.38(1H, m)
【００８４】
合成例９
４−［Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］安息香酸
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d_６) δ(ppm) : 6.40(1H, dd, J=2.9, 1.9Hz), 6.67(1H, d, J=7.5Hz), 6.82(1H, dd, J=7.9, 7.5Hz), 7.31(1H, dd, J=2.9, 2.7Hz), 7.33(1H, d, J=7.9Hz), 7.81-7.88(2H, m), 7.99-8.07(2H, m), 10.07(1H, s), 10.73-10.83(1H, m), 13.30-13.58(1H, br)
【００８５】
合成例１０
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして合成した４−シアノ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド 100mgから実施例２と同様にして表題化合物76mgを得た。
融点：210-211 ℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.71(1H, dd, J=7.6, 0.8Hz), 6.96(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.48(1H, dd, J=2.4, 0.8Hz), 7.82-7.90(2H, m), 7.97-8.05(2H, m), 10.25(1H, s), 11.04-11.15(1H, m)
【００８６】
合成例１１
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして合成した３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド 100mgから実施例２と同様にして表題化合物52mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 3.79(3H, s), 6.37(1H, d, J=8.4Hz), 6.45(1H, d, J=8.4Hz), 7.24-7.31(1H, m), 7.48-7.77(4H, m), 9.76(1H, s), 11.06-11.17(1H, m)
【００８７】
合成例１２
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして合成したＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド 220mg（0.47ミリモル）を40％フッ化水素水溶液−アセトニトリル（１：10）混液（２ml）に加えた。室温で一晩撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 141mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.15(1H, dd, J=8.2, 1.5Hz), 6.26(1H, d, J=8.2Hz), 7.12(1H, s), 7.47-7.64(4H, m), 9.54(1H, s), 10.85(1H, s)
【００８８】
合成例１３
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：155-156 ℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 3.77(3H, s), 6.91-6.99(2H, m), 6.98-7.07(2H, m), 7.45-7.53(1H, m), 7.64-7.74(2H, m), 8.01-8.07(1H, m), 9.97(1H, s), 12.61-12.72(1H, m)
【００８９】
合成例１４
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ピリジンスルホンアミド
６−クロロ−３−ピリジンスルホニルクロリドと製造例２の化合物を実施例１と同様に反応させて得られた６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ピリジンスルホンアミドを実施例２と同様にして塩素化し、表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.73(1H, d, J=7.7Hz), 6.97(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.30(1H, d, J=7.9Hz), 7.46(1H, d, J=2.6Hz), 7.67(1H, d, J=8.4Hz), 8.03(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 8.62(1H, d, J=2.6Hz), 10.18-10.34(1H, br), 11.06-11.17(1H, m)
【００９０】
合成例１５
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルチオメチル）ベンゼンスルホンアミド
合成例５の化合物1.97ｇ（5.37ミリモル）をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、室温で15％ナトリウムメチルチオラート水溶液10ml（39.4ミリモル）と触媒量のメチルトリオクチルアンモニウムクロリドを加え一晩撹拌した。水20mlを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルチオメチル）ベンゼンスルホンアミド1.51ｇを得た。これを実施例２と同様にして塩素化し、表題化合物 839mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.87(3H, s), 3.70(2H, s), 6.77(1H, dd, J=7.6, 2.1Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.24(1H, d, J=7.9Hz), 7.42(2H, d, J=8.2Hz), 7.47(1H, d, J=2.6Hz), 7.67(2H, d, J=8.4Hz), 9.96(1H, br s), 11.01(1H, br s)
【００９１】
合成例１６
３−クロロ−Ｎ−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド14.5ml中に窒素雰囲気下撹拌しながらオキシ塩化リン 1.3ml(13.9 ミリモル）を10℃以下で滴下した。約５℃で30分間撹拌後、実施例１と同様にして合成した３−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド2.50ｇ（8.15ミリモル）を３回に分けて加えた。約５℃でさらに30分間撹拌後、冷水 200mlを加えた。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応混合物のpHを約14にし、ついで１Ｎ塩酸でpHを約２にした。酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.45ｇを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.70(1H, dd, J=7.6, 0.8Hz), 7.06(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.51-7.75(4H, m), 7.93(1H, d, J=8.0Hz), 8.22-8.28(1H, m), 9.93(1H, s), 10.17(1H, s), 11.86-11.98(1H, m)
【００９２】
合成例１７
３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１６の化合物1.20ｇ（3.58ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液（18ml) に撹拌下70〜80℃でヒドロキシルアミン塩酸塩 274mg（3.94ミリモル）とピリジン0.32ml（3.96ミリモル）を加えた。そのまま 2.5時間撹拌した後、二酸化セレン 437mg（3.94ミリモル）と硫酸マグネシウム粉末約 100mgを加えた。さらに２時間同温で撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加えて不溶物を濾取した。濾液を 0.1Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 678mgを得た。
融点：204.5-205 ℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.71(1H, d, J=7.6Hz), 7.08(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.47(1H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.76(4H, m), 8.17-8.25(1H, m), 10.21(1H, s), 11.92-12.09(1H, m)
【００９３】
合成例１８
６−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ピリジンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.77(1H, d, J=7.9Hz), 7.12(1H, t, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=7.9Hz), 7.72(1H, d, J=8.4Hz), 8.06(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 8.23(1H, d, J=2.6Hz), 8.65(1H, d, J=2.6Hz), 10.34-10.48(1H, br), 11.98-12.12(1H, m)
【００９４】
合成例１９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド
製造例５の化合物 767mg（3.0 ミリモル）と製造例２の化合物 264mg（2.0 ミリモル）を実施例１と同様に反応させ、処理し、Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド 445mgを得た。これを実施例２と同様にして塩素化し、表題化合物 349mgを得た。
融点：220 ℃付近から部分的に黒く着色し始め、240 ℃付近より徐々に分解（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.75(1H, d, J=7.6Hz), 6.96(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.50(1H, d, J=2.8Hz), 7.58(2H, s), 7.90-7.98(4H, m), 10.23(1H, s), 11.07-11.17(1H, m)
【００９５】
合成例２０
３−クロロ−Ｎ−（８−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２，３−ジアミノピリジン1.97ｇ（18ミリモル）をテトラヒドロフランと水の混液に溶解し、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド1.90ｇ（9.0 ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液を加えた。室温で一晩撹拌後、濃縮し、水とジクロロメタンを加えた。有機層を分取し、器壁をこすり、析出した結晶を濾取し、Ｎ−（２−アミノ−３−ピリジニル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド1.41ｇを得た。この結晶 530mg（1.87ミリモル）をメタノールに溶解し、40％クロロアセトアルデヒド水溶液 367mg（1.87ミリモル）を加えた。４時間加熱還流後、濃縮乾固し、残渣にメタノール少量を加え、結晶を濾取し、表題化合物 373mgを得た。
融点：210 ℃付近より徐々に分解（エタノールから再結晶）
【００９６】
合成例２１
Ｎ−（３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド
製造例５の化合物 429mg（1.68ミリモル）と製造例９の化合物 250mg（1.24ミリモル）を実施例１と同様に反応させ、処理し、表題化合物 200mgを得た。
融点： 282℃付近より着色し始め、徐々に分解（エタノール−エチルエーテルから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.62(1H, d, J=8.1Hz), 6.95(1H, d, J=8.1Hz), 7.53-7.62(3H, m), 7.87-7.99(4H, m), 10.17-10.33(1H, br), 11.44-11.56(1H, m)
【００９７】
合成例２２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド
合成例１および２と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.48(3H, s), 6.82(1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 6.96(1H, dd, J=8.1, 7.5Hz), 7.25(1H, dd, J=7.9, 0.92Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz), 7.49(1H, d, J=2.7Hz), 7.62(2H, d, J=8.6Hz), 9.96(1H, br s), 11.02(1H, br s)
【００９８】
合成例２３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
合成例２２の化合物54.2mg（0.154 ミリモル）をメタノール２mlと水 1.2mlの混液に溶解し、室温でモリブデン酸アンモニウム・４水和物30mgと30％過酸化水素水 0.6mlを加えた。一晩撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物29.4mgを得た。
融点： 250℃付近より着色し始め、 264-266℃で分解（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 3.28(3H, s), 6.75(1H, d, J=7.7Hz), 6.97(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.30(1H, d, J=8.1Hz), 7.50(1H, d, J=2.7Hz), 7.97(2H, d, J=8.2Hz), 8.09(2H, d, J=8.4Hz), 10.29(1H, br s), 11.12(1H, br s)
【００９９】
合成例２４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルスルフィニル）ベンゼンスルホンアミド
合成例２２の化合物19.9mg（0.056 ミリモル）をジクロロメタン２mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらｍ−クロロ過安息香酸10mg（0.058 ミリモル）を加えた。１時間後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、表題化合物14.4mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.76(3H, s), 6.78(1H, dd, J=7.5, 1.1Hz), 6.96(1H, dt, Jd=0.55Hz, Jt=7.8Hz), 7.28(1H, dd, J=7.6, 0.82Hz), 7.48(1H, d, J=2.7Hz), 7.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.89(2H, d, J=8.8Hz), 10.15(1H, br s), 11.06(1H, br s)
【０１００】
合成例２５
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１および２と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 7.41-7.65(2H, m), 7.65-7.77(2H, m), 7.74-7.86(2H, m), 8.40-8.62(1H, br m), 12.38-12.58(1H, br), 13.56-13.74(1H, br)
【０１０１】
合成例２６
４−アセトアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：225 ℃付近から徐々に分解（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.03(3H, s), 2.56(3H, s), 6.54-6.60(2H, m), 7.33(1H, d, J=2.6Hz), 7.60(2H, d, J=9.0Hz), 7.64(2H, d, J=9.0Hz), 9.63(1H,br s), 10.24(1H, br s), 10.92(1H, br s)
【０１０２】
合成例２７
４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成例２６の化合物3.75ｇ（9.9 ミリモル）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液25mlに溶解し、100 ℃で２時間撹拌した。室温にもどした後、酢酸を加えてpH６にし、生じた沈澱を濾取、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 1.1ｇを得た。
融点：230 ℃付近から徐々に分解（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.56(3H, s), 5.93(2H, br s), 6.46(2H, d, J=8.8Hz), 6.59(1H, d, J=7.8Hz), 6.64(1H, d, J=7.8Hz), 7.31(2H, d, J=8.8Hz), 7.36(1H, d, J=2.9Hz), 9.34(1H, br s), 10.88(1H, br s)
【０１０３】
合成例２８
４−シアノ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
融点：250.5-252 ℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.67(1H, d, J=7.7Hz), 7.05(1H, t, J=7.9Hz), 7.44(1H, d, J=7.7Hz), 7.78-7.87(2H, m), 7.97-8.05(2H, m), 8.16-8.23(1H, m), 10.28-10.43(1H, br), 11.92-12.09(1H, m)
【０１０４】
合成例２９
４−カルバモイル−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１０の化合物 1.0ｇ（3.01ミリモル）をエタノール4.8ml に加えた液に撹拌しながら30％過酸化水素水 2.4mlと６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 360μl を各々３回に分けて加えた（反応温度約50℃）。50℃でさらに30分間撹拌後、希塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 600mgを得た。
融点：248 ℃付近から着色、分解し始め、252.5-253.5 ℃で急速に分解（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.76(1H, d, J=7.5Hz), 6.95(1H, dd, J=8.1, 7.5Hz), 7.27(1H, d, J=8.1Hz), 7.49(1H, d, J=2.6Hz), 7.59(1H, br s), 7.76-7.83(2H, m), 7.91-7.98(2H, m), 8.12(1H, br s), 10.10(1H, s), 11.01-11.12(1H, m)
【０１０５】
合成例３０
Ｎ−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.35-6.41(1H, m), 6.56(1H, d, J=8.4Hz), 7.06(1H, dd, J=8.4, 0.8Hz), 7.41-7.48(1H, m), 7.92-8.02(2H, m), 8.30-8.41(2H, m), 10.34(1H, s), 11.18-11.32(1H, m)
【０１０６】
合成例３１
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
合成例３０の化合物 200mg（0.505 ミリモル）をＮ−メチルピロリドン0.8ml に溶解し、シアン化第一銅83mg（0.91ミリモル）を加えた。180-190 ℃で３時間撹拌後、氷水40mlを加え不溶物を濾取、水洗した。不溶物を熱エタノールと熱クロロホルムで抽出し、濃縮後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド65mgを得た。これを実施例２と同様にして塩素化し、表題化合物42mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.98(1H, d, J=8.0Hz), 7.51(1H, d, J=8.0Hz), 7.79(1H, d, J=2.8Hz), 7.99-8.08(2H, m), 8.31-8.40(2H, m), 10.75-10.95(1H, br), 11.62-11.73(1H, m)
【０１０７】
合成例３２
４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成例３１の化合物から合成例３と同様にして表題化合物を得た。
融点：232 ℃付近から徐々に分解し始め、249.5-255 ℃で急速に分解（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.09(2H, s), 6.52(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(1H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.8Hz), 7.50(1H, d, J=8.4Hz), 7.72-7.79(1H, m), 10.20(1H, s), 11.40-11.59(1H, m)
【０１０８】
合成例３３
６−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ピリジンスルホンアミド
合成例１４の化合物2.48ｇ（7.25ミリモル）とヨウ化リチウム679mg （5.07ミリモル）をエタノール25mlに加えた。液体アンモニア10mlを加えて封管中120 ℃で26時間加熱後、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物982mg を得た。
融点：206-207 ℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.37(1H, d, J=8.8Hz), 6.83-6.94(1H, m), 6.88(2H, br s), 6.99(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.25(1H, dd, J=7.9, 0.7Hz), 7.48(1H, d, J=2.7Hz), 7.56(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 8.14(1H, d, J=2.4Hz), 9.70(1H, s), 10.92-11.03(1H, m)
【０１０９】
合成例３４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルスルフィニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１５の化合物を実施例２４と同様に酸化して表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.41(3H, s), 3.98(1H, d, J=12.6Hz), 4.18(1H, d, J=12.8Hz), 6.77(1H, d, J=7.5Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.25(1H, d, J=7.9Hz), 7.43(2H, d, J=8.1Hz), 7.47(1H, d, J=2.8Hz), 7.73(2H, d, J=8.1Hz), 10.01(1H, br s), 11.03(1H, br s)
【０１１０】
合成例３５
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（２−スルファモイルエチル）ベンゼンスルホンアミド
製造例１１の化合物865mg(3.05ミリモル）と製造例２の化合物376mg(2.84ミリモル) を実施例１と同様に反応させ、処理して得られたＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（２−スルファモイルエチル）ベンゼンスルホンアミド957mg 実施例２と同様に塩素化して表題化合物 980mgを得た。
融点：217-219 ℃（分解）（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 3.01-3.06(2H, m), 3.23-3.28(2H, m), 6.81(1H, dd, J=7.5, 0.37Hz), 6.88(2H, br s), 6.95(1H, dd, J=8.1, 7.5Hz), 7.24(1H, dd, J=7.8, 0.37Hz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz), 7.49(1H, d, J=2.6Hz), 7.68(2H,d, J=8.2Hz), 9.99(1H, br s), 11.02(1H, br s)
【０１１１】
合成例３６
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
合成例１および２と同様にして表題化合物を得た。
融点：180 ℃付近より着色し始め、201-203 ℃で分解（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.92(3H, s), 3.01-3.07(2H, m), 3.40-3.46(2H, m), 6.81(1H, d, J=7.9Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.24(1H, d, J=7.7Hz), 7.45(2H, d, J=8.2Hz), 7.49(1H, d, J=2.7Hz), 7.68(2H, d, J=8.2Hz), 9.99(1H, br s), 11.03(1H, br s)
【０１１２】
合成例３７
６−アミノ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ピリジンスルホンアミド
合成例１８の化合物を実施例３３と同様にしてアミノ化し、表題化合物を得た。
融点：300 ℃以上（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.39(1H, d, J=9.0Hz), 6.88(1H, d, J=7.7Hz), 6.89(2H, s), 7.11(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.41(1H, dd, J=7.9, 0.7Hz), 7.55(1H, dd, J=9.0, 2.6Hz), 8.12(1H, d, J=2.6Hz), 8.19(1H, s), 9.72-9.90(1H, br), 11.78-11.92(1H, m)
【０１１３】
合成例３８
４−アセトアミド−３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１および２と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.14(3H, s), 6.77(1H, d, J=7.7Hz), 6.98(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.29(1H, d, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=2.7Hz), 7.64(1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 7.75(1H, d, J=2.2Hz), 8.04(1H, d, J=8.6Hz), 9.69(1H, br s), 10.04(1H, br s), 11.11(1H, br s)
【０１１４】
合成例３９
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−８−キノリンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.68(1H, d, J=7.3Hz), 6.89(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.25(1H, d, J=8.1Hz), 7.69-7.74(2H, m), 8.21(1H, d, J=2.9Hz), 8.30(1H, dd, J=8.2, 1.3Hz), 8.35(1H, dd, J=7.4, 1.4Hz), 8.54(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 9.15(1H, dd, J=4.3, 1.7Hz), 10.04(1H, br s), 12.14(1H, br s)
【０１１５】
合成例４０
５−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.88(1H, ddd, J=7.7, 2.2, 0.73Hz), 7.16(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.20(1H, d, J=4.0Hz), 7.36(1H, d, J=4.2Hz), 7.51(1H, d, J=8.1Hz), 8.23(1H, d, J=3.1Hz), 10.42(1H, br s), 12.01(1H, br s)
【０１１６】
合成例４１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
合成例３の化合物38mg（0.18ミリモル）のピリジン溶液（１ml）にクロロギ酸メチル 170mg（1.8 ミリモル）を加え一晩室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物20mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 3.65(3H, s), 6.80(1H, d, J=7.7Hz), 6.93(1H, t, J=7.9Hz), 7.21(1H, dd, J=7.7, 0.37Hz), 7.45(1H, d, J=2.7Hz), 7.51(2H, d, J=9.0Hz), 7.63(2H, d, J=8.8Hz), 9.85(1H, br s), 10.07(1H, s), 10.97(1H, br s)
【０１１７】
合成例４２
４−アセチル−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.60(3H, s), 6.74(1H, d, J=7.7Hz), 7.05(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.42(1H, d, J=7.9Hz), 7.81-7.88(2H, m), 8.03-8.10(2H, m), 8.21(1H, s), 10.18-10.50(1H, br), 11.92-12.07(1H, m)
【０１１８】
合成例４３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−メトキシスルファモイル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１および２と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 3.65(3H, s), 6.73(1H, d, J=7.6Hz), 6.96(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.50(1H, d, J=2.4Hz), 7.98(4H, s), 10.29(1H, br s), 10.76(1H, br s), 11.12(1H, br s)
【０１１９】
合成例４４
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−β−スチレンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 7.14-7.20(2H, m), 7.32(2H, s), 7.35-7.47(4H, m), 7.60-7.68(2H, m), 8.23(1H, s), 9.70-10.03(1H, br), 11.85-12.12(1H, br)
【０１２０】
合成例４５
３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.61(3H, s), 6.69(1H, d, J=7.7Hz), 7.04(1H, t, J=7.9Hz), 7.36(1H, dd, J=8.1, 7.9Hz), 7.42(1H, d, J=7.9Hz), 7.73(1H, dd, J=8.1, 1.1Hz), 7.77(1H, dd, J=8.0, 0.82Hz), 8.25(1H, d, J=3.1Hz), 10.37(1H, s), 11.99(1H, br s)
【０１２１】
合成例４６
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−イソプロピルアミノ−３−ピリジンスルホンアミド
合成例１４の化合物 400mg（ 1.17 ミリモル）とイソプロピルアミン0.80ml（ 9.39 ミリモル）をジオキサン５mlに加え封管中 100℃で 7.5時間加熱した。濃縮後、酢酸エチルに溶解し、希クエン酸水、飽和重曹水、水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、表題化合物 235mgを得た。
融点： 210℃付近から着色し始め、 213-215℃で分解（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.09(6H, d, J=6.6Hz), 3.90-4.08(1H, m), 6.39(1H, d, J=9.0Hz), 6.90-7.05(2H, m), 7.24(1H, d, J=7.9Hz), 7.33(1H, d, J=7.7Hz), 7.48(1H, d, J=2.4Hz), 7.54(1H, dd, J=9.0, 2.6Hz), 8.22(1H, d, J=2.6Hz), 9.65-9.84(1H, br), 10.88-11.04(1H, m)
【０１２２】
合成例４７
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ピリジンスルホンアミド
合成例１４の化合物とＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンから合成例４６と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.14(6H, s), 2.35(2H, t, J=6.6Hz), 3.24-3.44(2H, m), 6.48(1H, d, J=9.0Hz), 6.92(1H, d, J=7.7Hz), 6.99(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.22(1H, d, J=7.9Hz), 7.27-7.39(1H, m), 7.47(1H, d, J=2.4Hz), 7.54(1H, dd, J=9.0, 2.6Hz), 8.21(1H, d, J=2.6Hz), 10.91-11.03(1H, m)
【０１２３】
合成例４８
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−フランスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.62(1H, ddd, J=3.7, 1.8, 0.37Hz), 6.78(1H, d, J=7.5Hz), 7.04(1H, d, J=3.5Hz), 7.12(1H, t, J=7.9Hz), 7.49(1H, d, J=8.1Hz), 7.99-8.00(1H, m), 8.23(1H, d, J=3.1Hz), 10.49(1H, br s), 12.04(1H, br s)
【０１２４】
合成例４９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［（ジメチルアミノスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
合成例３の化合物とジメチルスルファモイルクロリドから合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.66(6H, s), 6.81(1H, dd, J=7.7, 0.92Hz), 6.95(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.20(2H, d, J=8.8Hz), 7.23(1H, d, J=8.1Hz), 7.47(1H, d, J=2.7Hz), 7.64(2H, d, J=8.8Hz), 10.98(1H, br s)
【０１２５】
合成例５０
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
３−ホルミル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール 300mg（1.58ミリモル）の２−プロパノール懸濁液（25ml）に水素化ホウ素ナトリウム 580mg（15.3ミリモル）と10％パラジウム−炭素 150mgを加え、６時間還流した。反応系に水を加えた後、触媒を濾取した。濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をピリジン５mlに溶解した。これを４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド 170mg（0.67ミリモル）と実施例１と同様に反応させ、処理し、表題化合物 149mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.18(3H, s), 3.24(3H, s), 6.69(1H, d, J=7.7Hz), 6.81(1H, t, J=7.7Hz), 7.06(1H, br s), 7.25(1H, d, J=7.8Hz), 7.95(2H, d, J=8.8Hz), 8.04(2H, d, J=8.2Hz), 10.14(1H, br s), 10.40(1H, br s)
【０１２６】
合成例５１
３−シアノ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.71(1H, d, J=7.2Hz), 7.09(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.49(1H, d, J=8.0Hz), 7.74(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.94(1H, d, J=8.0Hz), 8.11-8.14(2H, m), 8.23(1H, d, J=2.8Hz), 10.30(1H, br s), 12.05(1H, br s)
【０１２７】
合成例５２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
合成例１および２と同様にして表題化合物を得た。
融点： 199-201℃（分解）（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.98(3H, s), 3.24(3H, s), 6.83(1H, dd, J=7.7, 0.37Hz), 6.96(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.26(1H, dd, J=7.9, 0.55Hz), 7.48(1H, d, J=2.7Hz), 7.50-7.54(2H, m), 7.72-7.76(2H, m), 10.04(1H, br s), 11.02(1H, br s)
【０１２８】
合成例５３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［（メタンスルホンアミド）メチル］ベンゼンスルホンアミド
合成例１および２と同様にして表題化合物を得た。
融点： 180℃付近より着色し始め、 189-191℃で分解（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.81(3H, s), 4.19(2H, d, J=6.0Hz), 6.79(1H, d, J=7.7Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.24(1H, d, J=7.9Hz), 7.47(2H, d, J=8.8Hz), 7.47-7.49(1H, m), 7.64(1H, t, J=6.4Hz), 7.72(2H, d, J=8.4Hz), 10.00(1H, s), 11.03(1H, br s)
【０１２９】
合成例５４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（１−ピロリジニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
４−（１−ピロリジニルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドと製造例１０の化合物から合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.55-1.59(4H, m), 3.07-3.11(4H, m), 6.71(1H, d, J=7.6Hz), 6.95(1H, ddd, J=8.2, 7.4, 1.2Hz), 7.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.46(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.92(2H, d, J=8.4Hz), 10.18(1H, br s), 11.03(1H, br s)
【０１３０】
合成例５５
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−１−メチル−４−イミダゾールスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 3.61(3H, s), 7.00(1H, dd, J=7.7, 0.92Hz), 7.07(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.35(1H, d, J=7.9Hz), 7.75-7.76(2H, m), 8.19(1H, d, J=3.1Hz), 10.03(1H, br s), 11.92(1H, br s)
【０１３１】
合成例５６
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ピリジンスルホンアミド
合成例１４の化合物と２−アミノエタノールから合成例４６と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 3.24-3.40(2H, m), 3.42-3.52(2H, m), 4.66-4.77(1H, m), 6.48(1H, d, J=9.3Hz), 6.92(1H, d, J=7.7Hz), 7.00(1H, t, J=7.7Hz), 7.24(1H, d, J=7.7Hz), 7.40-7.62(2H, m), 7.48(1H, d, J=2.2Hz), 8.22(1H, d, J=2.6Hz), 9.63-9.90(1H, br), 10.90-11.07(1H, m)
【０１３２】
合成例５７
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−メルカプト−３−ピリジンスルホンアミド
合成例１４の化合物 340mg（0.99ミリモル）とチオウレア 151mg（1.98ミリモル）をエタノール５mlに加え、２時間加熱還流した。濃縮後、残渣に水 1.6mlと炭酸ナトリウム57mgを加え、室温で10分間撹拌した。水酸化ナトリウム85mgを加え、さらに10分間撹拌後、不溶物を濾去した。塩酸酸性にして生じた沈澱を濾取し、水洗後、テトラヒドロフランに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、表題化合物 121mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.84(1H, d, J=7.6Hz), 7.03(1H, t, J=7.6Hz), 7.28(1H, d, J=9.2Hz), 7.31(1H, d, J=7.6Hz), 7.44(1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 7.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.68(1H, d, J=2.4Hz), 9.58-9.80(1H, br), 11.08-11.19(1H, m)
【０１３３】
合成例５８
７−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.65(1H, d, J=7.6Hz), 6.87(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.00(1H, s), 7.26(1H, d, J=8.0Hz), 7.56-7.65(2H, m), 7.68-7.77(2H, m), 9.62-10.00(1H, br), 11.40-11.74(1H, br)
【０１３４】
合成例５９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−シクロプロピルアミノ−３−ピリジンスルホンアミド
合成例４６と同様にして表題化合物を得た。
融点：228 ℃付近から着色し始め、233.5-235 ℃で分解（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 0.36-0.46(2H, m), 0.63-0.75(2H, m), 2.44-2.64(1H, m), 6.45-6.64(1H, m), 6.93(1H, d, J=7.7Hz), 7.00(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.24(1H, d, J=7.9Hz), 7.49(1H, d, J=2.7Hz), 7.57-7.73(2H, m), 8.25(1H, d, J=2.6Hz), 9.68-9.90(1H, br), 10.92-11.04(1H, m)
【０１３５】
合成例６０
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−５−メチル−３−ピリジンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
融点： 288℃付近から徐々に分解（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.33(3H, s), 6.75(1H, d, J=7.7Hz), 7.09(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.48(1H, d, J=7.9Hz), 7.87-7.91(1H, m), 8.22(1H, d, J=3.1Hz), 8.58-8.67(2H, m), 10.28(1H, br s), 11.95-12.08(1H, m)
【０１３６】
合成例６１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１および２と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.39(3H, d, J=5.2Hz), 6.71(1H, dd, J=7.8, 2.0Hz), 6.96(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.48(1H, d, J=2.8Hz), 7.68(1H, q, J=4.9Hz), 7.87-7.93(4H, m), 10.20(1H, br s), 11.08(1H, br s)
【０１３７】
合成例６２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド
合成例１および２と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.73-2.81(5H, m),3.13-3.19(2H, m), 6.82(1H, d,J=7.7Hz), 6.95(1H, dd, J=8.1, 7.7Hz), 7.09(1H, t, J=5.9Hz), 7.24(1H, d, J=8.1Hz), 7.39(2H, d, J=8.2Hz), 7.48(1H, d, J=2.7Hz), 7.68(2H, d, J=8.4Hz), 9.97(1H, br s), 11.02(1H, br s)
【０１３８】
合成例６３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（スルファモイルメチル）ベンゼンスルホンアミド
製造例６の化合物 389mg（1.44ミリモル）と製造例２の化合物 159mg（ 1.2ミリモル）を実施例１と同様に反応させ、処理し、Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（スルファモイルメチル）ベンゼンスルホンアミド 233mgを得た。これを実施例２と同様にして塩素化し、表題化合物 160mgを得た。
融点： 237-238.5℃（分解）（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 4.33(2H, s), 6.84(1H, dd, J=7.7, 0.73Hz), 6.93(2H, s), 6.92-6.97(1H, m), 7.24(1H, dd, J=7.9, 0.37Hz), 7.48(1H, d, J=2.7Hz), 7.48-7.52(2H, m), 7.75-7.79(2H, m), 10.08(1H, br s), 11.04(1H, br s)
【０１３９】
合成例６４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−チオカルバモイルベンゼンスルホンアミド
合成例１０の化合物 400mg（1.21ミリモル）をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、トリエチルアミン 0.5mlを加えた。浴温60−70℃で硫化水素を45分間通じた。濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸、飽和重曹水、水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 355mgを得た。
融点： 223-225℃（分解）（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.81(1H, d, J=7.7Hz), 6.96(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.27(1H, d, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=2.7Hz), 7.73-7.80(2H, m), 7.86-7.93(2H, m), 9.58-9.73(1H, br m), 10.02-10.18(1H, br m), 10.15(1H, s), 11.03-11.12(1H, m)
【０１４０】
合成例６５
５−ブロモ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ピリジンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
融点： 245.5-246.5℃（分解）（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.82(1H, d, J=7.7Hz), 7.07(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.44(1H, d, J=7.9Hz), 7.80(1H, d, J=8.2Hz), 8.23(1H, d, J=2.2Hz), 8.29(1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 8.92(1H, d, J=2.2Hz), 10.42-10.67(1H, br), 11.93-12.08(1H, m)
【０１４１】
合成例６６
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ナフタレンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.74(1H, dd, J=7.6, 2.8Hz), 7.00(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.39(1H, dd, J=8.0, 0.46Hz), 7.61-7.72(2H, m), 7.80(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.01(1H, d, J=8.1Hz), 8.08(1H, s), 8.10(1H, s), 8.21(1H, d,J=2.9Hz), 8.34(1H, d, J=1.6Hz), 10.23(1H, br s), 12.01(1H, br s)
【０１４２】
合成例６７
Ｎ−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.44(3H, s), 6.65(1H, d, J=7.5Hz), 7.01(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.53-7.63(2H, m), 7.69-7.73(2H, m), 8.01(1H, dd, J=8.1, 0.73Hz), 8.26(1H, d, J=2.9Hz), 10.10(1H, s), 11.75(1H, br s)
【０１４３】
合成例６８
４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと製造例１４の化合物から実施例１と同様にして得られたＮ−（５−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミドを酸化白金存在下常温常圧で水素添加し、表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.07(2H, br s), 6.52(2H, d, J=8.4Hz), 6.97-6.99(1H, m), 7.36(2H, dd, J=8.7, 1.6Hz), 7.51(1H, br s), 8.25(1H, s), 9.93(1H, d, J=5.5Hz), 11.97(1H, br s)
【０１４４】
合成例６９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−エチルスルファモイル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１および２と同様にして表題化合物を得た。
融点： 213-215℃（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 2.76(2H, dq, Jd=5.8Hz, Jq=7.2Hz), 6.70(1H, d, J=7.4Hz), 6.95(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.29(1H, d, J=8.0Hz), 7.47(1H, d, J=2.8Hz), 7.78(1H, t, J=5.6Hz), 7.90(4H, s), 10.18(1H, br s), 11.06(1H, br s)
【０１４５】
合成例７０
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（エタンスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
合成例４と同様にして表題化合物を得た。
融点： 214-215℃（分解）（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.14(3H, t, J=7.3Hz), 3.16(2H, q, J=7.3Hz), 6.82(1H, d, J=7.5Hz), 6.96(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.23(2H, d, J=8.8Hz), 7.24(1H, d, J=7.5Hz), 7.47(1H, d, J=2.6Hz), 7.66(2H, d, J=8.8Hz), 9.90(1H, br s), 10.37(1H, br s), 10.96(1H, br s)
【０１４６】
合成例７１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル) −６−［（２−シアノエチル）アミノ］−３−ピリジンスルホンアミド
合成例４６と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.72(2H, t, J=6.4Hz)，3.46-3.55(2H, m), 6.53(1H, d, J=9.0Hz), 6.90(1H, d, J=7.7Hz), 6.99(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.25(1H, d, J=7.9Hz), 7.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.61(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 7.78-7.87(1H, m), 8.25(1H, d, J=2.4Hz), 9.70-9.95(1H, br), 10.92-11.04(1H, m)
【０１４７】
合成例７２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル) −４− (Ｎ−メチルカルバモイル）ベンゼンスルホンアミド
合成例９の化合物 533mg（1.68ミリモル）をジメチルホルムアミド５mlとジメチルスルホキシド 2.5mlの混液に溶解し、メチルアミン塩酸塩171mg （2.53ミリモル）、トリエチルアミン 705μl （5.06ミリモル）を加えた。ジフェニルホスホリルアジド 436μl （2.02ミリモル）を加えて室温で一晩撹拌後濃縮した。酢酸エチルで抽出し、希塩酸、飽和重曹水、水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ベンゼンスルホンアミド 465mgを得た。これを合成例２と同様に塩素化し、表題化合物413mg を得た。
融点：252-253 ℃（分解）（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.76(3H, d, J=4.6Hz), 6.74(1H, d, J=7.7Hz), 6.94(1H, dd, J =7.9, 7.7Hz), 7.27(1H, d, J=7.9Hz), 7.49(1H, d, J=2.7Hz), 7.76-7.83(2H, m), 7.87-7.94(2H, m), 8.61(1H, q, J=4.6Hz), 10.10(1H, s), 11.03-11.13(1H, m)
【０１４８】
合成例７３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
合成例３４の化合物 510mgを30％過酸化水素水により実施例２３と同様に酸化して表題化合物 307mgを得た。
融点： 225℃付近より着色し始め、 235℃付近から徐々に分解（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶)
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.88(3H, s), 4.57(2H, s), 6.77(1H, d, J=7.6Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.25(1H, d, J=8.0Hz), 7.47(1H, d, J=2.7Hz), 7.51-7.56(2H, m), 7.73-7.78(2H, m), 10.05(1H, br s), 11.04(1H, br s)
【０１４９】
合成例７４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１および２と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.57(6H, s), 6.71(1H, dd, J=7.4, 0.6Hz), 6.97(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.31(1H, d, J=8.0Hz), 7.47(1H, d, J=2.8Hz), 7.86(2H, d, J=8.4Hz), 7.91(2H, d, J=8.4Hz), 10.19(1H, br s), 11.04(1H, br s)
【０１５０】
合成例７５
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.79(2H, dt, Jd=12.8Hz, Jt=6.4Hz), 1.85(2H, dt, Jd=13.6Hz, Jt=6.8Hz), 3.22(2H, t, J=6.4Hz) , 3.44(2H, t, J=6.8Hz), 6.78(1H, d, J=7.2Hz), 6.96(1H, dd, J=8.0, 7.2Hz), 7.28(1H, d, J=8.0Hz), 7.47(1H, d, J=2.4Hz), 7.60(2H, d, J=8.0Hz), 7.74(2H, d, J=8.4Hz), 10.06(1H, br s), 11.01(1H, br s)
【０１５１】
合成例７６
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
合成例７の化合物 120mg（0.352 ミリモル）をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％）19.2mg（0.479 ミリモル）を加えた。室温で30分間撹拌後ヨウ化メチル30μl （0.482 ミリモル）を加えた。２時間後水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、表題化合物87mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 3.26(3H, s), 6.51(1H, dd, J=7.6, 0.64Hz), 7.00(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.47(1H, d, J=8.1Hz), 7.53(1H, d, J=2.7Hz), 7.54-7.59(2H, m), 7.65(1H, t, J=7.9Hz), 7.84(1H, ddd, J=8.1, 2.1, 1.1Hz), 11.62(1H, br s)
【０１５２】
合成例７７
Ｎ−（３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（スルファモイルメチル）ベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
融点： 297℃付近から徐々に分解（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 4.34(2H, s), 6.72(1H, d, J=8.1Hz), 6.93(2H, s), 6.94(1H, d, J=8.1Hz), 7.51(2H, d, J=8.1Hz), 7.57(1H, dd, J=2.7, 0.55Hz), 7.75(2H, d, J=8.2Hz), 10.10(1H, br s), 11.44(1H, br s)
【０１５３】
合成例７８
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
合成例１と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.94(3H, s), 3.03-3.08(2H, m), 3.42-3.47(2H, m), 6.77(1H, dd, J=7.7, 0.37Hz), 7.05(1H, t, J=7.9Hz), 7.41(1H, d, J=8.1Hz), 7.46(2H, d, J=8.2Hz), 7.66(2H, d, J=8.2Hz), 8.20(1H, s), 10.09(1H, br s), 11.92(1H, br s)
【０１５４】
合成例７９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−メチルアセトアミド) ベンゼンスルホンアミド
合成例１および２と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.84(3H, br s), 3.16(3H, s), 6.81(1H, d, J=7.7Hz), 6.96(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.27(1H, d, J=7.9Hz), 7.45-7.49(2H, m), 7.47(1H, d, J=2.7Hz), 7.70-7.75(2H, m), 10.02(1H, br s), 11.01(1H, br s)
【０１５５】
合成例８０
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−ヒドロキシ−３−ピリジンスルホンアミド
氷冷下氷酢酸２mlに実施例３３の化合物100mg （0.31ミリモル）を溶かした液に、亜硝酸ナトリウム32mg（0.46ミリモル）の水溶液１mlを滴下して加えた。１時間撹拌後、重曹水を加えてpH約８にし、さらに10分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、表題化合物54mgを得た。
融点： 244-245℃（分解）（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.39(1H, d, J=9.5Hz), 6.88(1H, d, J=7.7Hz), 7.04(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.32(1H, d, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=2.7Hz), 7.58(1H, dd, J=9.5, 3.1Hz), 7.64(1H, d, J=3.1Hz), 9.76-9.94(1H, br), 11.01-11.13(1H, m), 11.98-12.15(1H, br)
【０１５６】
合成例８１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド
合成例１および２と同様にして表題化合物を得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.69(3H, s), 2.76(3H, s), 2.86(2H, t, J=7.5Hz), 3.26(2H, t, J=7.5Hz), 6.78(1H, dd, J=7.4, 0.55Hz), 6.94(1H, t, J=7.7Hz), 7.24(1H, dd, J=7.7, 0.37Hz), 7.39(2H, d, J=8.2Hz), 7.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.66(2H, d, J=8.2Hz), 9.94(1H, br s), 11.02(1H, br s)
【０１５７】
合成例８２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（トリフルオロメタンスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
合成例３の化合物62mg(0.19 ミリモル) のピリジン溶液(5ml) に0 ℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物 128μl(0.76ミリモル）を加え、そのまま終夜撹拌した。減圧下に反応液を濃縮し、pH7 のリン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物20mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.79(1H, d, J=7.7Hz), 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.16(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(1H, d, J=7.9Hz), 7.46(1H, d, J=2.7Hz), 7.58(2H, d, J=8.1Hz), 9.84(1H, br s), 10.98(1H, br s)
【０１５８】
合成例８３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）メチル］ベンゼンスルホンアミド
合成例１および２と同様にして表題化合物を得た。
融点： 200.5-202℃（エタノールから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.63(3H, s), 2.94(3H, s), 4.27(2H, s), 6.80(1H, d, J=7.3Hz), 6.95(1H, dd, J=8.1, 7.5Hz), 7.25(1H, d, J=7.9Hz), 7.45(2H, d, J=8.2Hz), 7.47(1H, d, J=2.7Hz), 7.74(2H, d, J=8.2Hz), 10.00(1H, s), 11.00(1H, br s)
【０１５９】
合成例８４
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
２−ブロモ−３−ニトロピリジンから製造例１と同様にして合成した７−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン600mg(3.05ミリモル）、銅粉194mg および塩化第一銅 603mgを濃アンモニア水84mlに加え、封管中120 ℃で１５時間加熱後、処理し、７−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン170mg を得た。これを実施例１および２と同様に反応、処理し、表題化合物57mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.93(1H, d, J=6.6Hz), 7.45(1H, dd, J=6.6, 5.8Hz), 7.53(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.61(1H, d, J=7.6Hz), 7.73(1H, d, J=2.8Hz), 7.85(1H, d, J=8.0Hz), 7.96(1H, d, J=1.2Hz), 11.90-12.10(1H, m), 12.72(1H, br s)
【０１６０】
合成例８５
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド
４−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド 213mg（0.5 ミリモル）にイミダゾール 170mg（2.5 ミリモル）とジメチルホルムアミド６mlを加えた。窒素雰囲気下80℃で３時間加熱後、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 160mgを得た。
融点：86〜90℃
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 1.95-2.04(2H,m),2.55(2H,t,J=7.9Hz),3.92(2H,t,J=7.1Hz),6.81(1H,dd,J=7.7,0.9Hz),6.88(1H,t,J=1.1Hz),6.94(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),7.16(1H,t,J=1.2Hz),7.23(1H,d,J=7.7Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,d,J=2.7Hz),7.60(1H,br s),7.65(2H,d,J=8.4Hz),9.91-10.01(1H,m),10.98-11.02(1H,m)
【０１６１】
合成例８６
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバモイル］ベンゼンスルホンアミド
４−（クロロスルホニル）安息香酸 2.82g（12.8ミリモル）と７−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−インドール 1.42g（8.54ミリモル）をピリジン中室温攪拌下に一晩反応させて４−［Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］安息香酸 2.33gを得た。これを 303mg（0.86ミリモル）にジメチルホルムアミド 260μl ，ジフェニルホスホリルアジド 204μl （0.95ミリモル）、トリエチルアミン 132μl （0.95ミリモル）、２−（２−アミノエチル）ピリジン 113μl （0.94ミリモル）を順次加え、室温で一晩撹拌した。濃縮後酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分取、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 175mgを得た。
融点：220.5 〜222 ℃
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.95-2.99(2H,m),3.56-3.62(2H,m),6.75(1H,d,J=7.5Hz),6.94(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),7.19-7.28(3H,m),7.48(1H,d,J=2.8Hz),7.69(1H,dt,Jd=1.8Hz,Jt=7.7Hz),7.79(2H,d,J=8.6Hz),7.88(2H,d,J=8.6Hz),8.48-8.51(1H,m),8.75(1H,t,J=5.2Hz),10.09-10.12(1H,m),11.06-11.09(1H,m)
【０１６２】
合成例８７
４−アミジノ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
塩化アンモニウム 162mg（3.0 ミリモル）にトリメチルアルミニウム 1.0Ｍヘキサン溶液 3.3ml（3.3 ミリモル）とトルエン10mlを加えた。ガスの発生が止まってから液量が約３mlになるまで減圧濃縮した。撹拌しながら製造例４の化合物97mg（0.30ミリモル）を加え、80℃で４時間加熱した。冷却後、濃アンモニア水を加え、不溶物を濾去、濃縮した。酢酸エチルを加え不溶物を濾去、濃縮し、残渣をシリカゲルカムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物35mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.93(1H,dd,J=7.7,1.5Hz),6.96(1H,dd,J=7.7,7.5Hz),7.24(1H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.50(1H,d,J=2.7Hz),7.90(2H,d,J=8.6Hz),8.01(2H,d,J=8.6Hz),9.16-9.62(2H,br),10.40-10.75(1H,br),11.50(1H,s)
【０１６３】
合成例８８
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［Ｎ−［２−（１−イミダゾリル）エチル］スルファモイル］ベンゼンスルホンアミド
４−［Ｎ−（２−ブロモエチル）スルファモイル］−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド 557mg（1.13ミリモル）とイミダゾール 820mg（12.0ミリモル）をジメチルホルムアミド10mlに加え、80℃で２日間撹拌した。濃縮後残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 324mgを得た。
融点：200 ℃付近から徐々に着色し始め、 218〜221 ℃で分解（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 3.05(2H,ddd,J=6.2,6.0,5.9Hz),3.96(2H,dd,J=6.0,5.9Hz),6.69-6.72(1H,m),6.84(1H,br s),6.92(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),7.08(1H,br s),7.26(1H,d,J=7.5Hz),7.44(1H,d,J=2.7Hz),7.55(1H,br s),7.82-7.88(4H,m),8.06(1H,t,J=5.9Hz),10.18-10.36(1H,br),11.09(1H,d,J=2.4Hz)
【０１６４】
合成例８９
３−（５−ブロモニコチンアミド）−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド 785mg（3.54ミリモル）と製造例３の化合物 506mg（3.22ミリモル）を製造例４と同様に反応させ、処理してＮ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド 950mgを得た。これを常法に従い、メタノール30ml中亜鉛末−濃塩酸で還元を行い３−アミノ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド 459mgを得た。このもの 109mg（0.35ミリモル）をピリジン２mlに溶解し、５−ブロモニコチノイルクロリド塩酸塩 179mg（0.70ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌後濃縮し、希クエン酸水溶液を加えた。生じた沈澱を濾取し、水、希重曹水、水、エーテルで順次洗浄した。沈澱をテトラヒドロフランに溶解、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、エーテルとｎ−ヘキサンを加えて析出した結晶を濾取し、表題化合物 108mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.81(1H,dd,J=7.7,0.7Hz),7.07(1H,t,J=7.9Hz),7.42(1H,dd,J=7.9,0.7Hz),7.47-7.51(1H,m),7.55(1H,t,J=7.9Hz),7.93-7.97(1H,m),8.21-8.23(1H,m),8.31(1H,t,J=1.8Hz),8.55(1H,dd,J=2.4,2.0Hz),8.93(1H,d,J=2.4Hz),9.06(1H,d,J=2.0Hz),10.23-10.25(1H,m),10.75(1H,br s),11.94-11.96(1H,m)
【０１６５】
合成例９０
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［Ｎ−（２−チアゾリル）スルファモイル］ベンゼンスルホンアミド
.2g（20.4ミリモル）を水14mlと濃塩酸 3.4mlの混液に加え撹拌した。これに亜硝酸ナトリウム2.1g（30.4ミリモル）の飽和水溶液を０℃以下で滴下後、酢酸５mlを加えて５℃で約10分間撹拌した。この反応液に二酸化イオウ飽和酢酸液（二酸化イオウを酢酸18mlに飽和させ、塩化第二銅・２水和物 830mgを加えた液）を０℃で撹拌下滴下した。５分後反応液を氷水に注ぎ、沈澱を濾取、水洗、乾燥し、４−クロロスルホニル−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンゼンスルホンアミド2.9gを得た。このもの 570mg（1.68ミリモル）と製造例１の化合物 200mg（1.2 ミリモル）を製造例４と同様に反応させ、処理し、表題化合物 456mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 6.68(1H,dd,J=7.5,0.73Hz),6.87(1H,d,J=4.6Hz),6.93(1H,dd,J=8.1,7.5Hz),7.26-7.30(1H,m),7.28(1H,d,J=4.6Hz),7.46(1H,d,J=2.7Hz),7.82-7.88(2H,m),7.88-7.94(2H,m),10.10-10.26(1H,br),11.04-11.10(1H,m),12.83-13.01(1H,br)
【０１６６】
合成例９１
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（５−メチル−３−ピリジンスルホンアミド）−２−チオフェンスルホンアミド
５−クロロ−４−ニトロ−２−チオフェンスルホニルクロリド 645mg（2.46ミリモル）と製造例１の化合物 410mg（2.46ミリモル）を製造例４と同様に反応させ、処理して５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロ−２−チオフェンスルホンアミド 194mgを得た。これを常法に従い、メタノール10ml中亜鉛末−濃塩酸で還元を行い４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−チオフェンスルホンアミド75mgを得た。このもの72mg（0.20ミリモル）をテトラヒドロフラン２mlに溶解し、ピリジン18μl と５−メチル−３−ピリジンスルホニルクロリド38mg（0.2 ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌後、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え有機層を分取、水、重曹水、水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物82mgを得た。
^１H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) : 2.33(3H,s),6.76(1H,d,J=7.7Hz),7.03(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),7.35(1H,s),7.38(1H,d,J=7.9Hz),7.51(1H,d,J=2.7Hz),7.80(1H,dd,J=2.0,1.5Hz),8.60(1H,dd,J=2.0,0.4Hz),8.71(1H,dd,J=1.5,0.4Hz),10.35-10.40(1H,m),10.73-10.80(1H,br),11.16-11.19(1H,m)

Claims

下記（１）〜（６）に示す化合物から選ばれるスルホンアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする網膜血管新生症治療剤。
（１）Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
（２）３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
（３）３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
（４）Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−１−メチル−４−イミダゾールスルホンアミド
（５）Ｎ−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド
（６）３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
請求項１記載の（１）〜（６）に示す化合物から選ばれるスルホンアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病性網膜症治療剤。
請求項１記載の（１）〜（６）に示す化合物から選ばれるスルホンアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする炎症性疾患治療剤。
請求項１記載の（１）〜（６）に示す化合物から選ばれるスルホンアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする変形関節炎、乾せん、遅延性過敏反応からなる炎症性疾患治療剤。