ES2202135T3

ES2202135T3 - Composicion de fipronil enriquecida en el enantiomero(s).

Info

Publication number: ES2202135T3
Application number: ES00936727T
Authority: ES
Inventors: Scot Kevin Huber
Original assignee: Merial SAS; Merial Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health France SAS; Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Priority date: 1999-04-15
Filing date: 2000-04-12
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2020-04-12
Also published as: CN1351468A; SK14572001A3; DE60003405D1; HUP0201728A3; US20020082289A1; NO20014995D0; IL145812A0; JP2002542173A; NO20014995L; PL351518A1; TWI273891B; PL205344B1; JP5019671B2; CZ20013670A3; DK1168920T3; KR20020009590A; CA2369753A1; BRPI0011174B1; RU2001130762A; EP1168920A1

Abstract

Una composición que comprende (S)-5-amino-3-ciano- 1-(2, 6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4- trifluorometilsulfinilpirazol y (R)-5-amino-3-ciano-1- (2, 6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4- trifluorometilsulfinilpirazol, en la que la relación en peso de S/R es al menos 1, 05.

Description

Composición de fipronil enriquecida en el enantiómero (S).

La presente invención se refiere a una nueva composición que comprende compuestos plaguicidas que tienen un centro quiral, centro quiral que coopera con un grupo amino adyacente.

Aunque la quiralidad surge habitualmente de la presencia de un átomo de carbono al que están unidos cuatro átomos o grupos diferentes, otros átomos, incluyendo el azufre, también pueden dar lugar a centros quirales.

Se sabe de, entre otras, la Solicitud de Patente Europea EP-A-0 295 117 que ciertos compuestos de N-fenilpirazol son útiles para controlar plagas de artrópodos, nematodos de plantas, helmitos y protozoos. Estos compuestos incluyen N-fenilpirazoles que tienen un grupo amino opcionalmente sustituido unido en la posición 5. Tales grupos amino sustituidos incluyen amino sustituido por uno o dos grupos seleccionados de alquilo y alcanoílo. Compuestos de interés incluyen los que tienen un grupo ciano unido en la posición 3 y un grupo R-S(O) _{n} unido en la posición 4, seleccionándose R de alquilo y haloalquilo. Cuando el grupo R-S(O)_{n} representa un sulfóxido R-S(O), los compuestos resultantes son generalmente compuestos quirales que existen como una mezcla de dos enantiómeros (también conocidos como isómeros enantiómeros).

Entre los compuestos de la publicación se lista el 5-amino-3-ciano-1-(2,6- dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-fluorometilsulfinilpirazol, que se representa como fórmula (A)

1

Este compuesto se usa actualmente de forma comercial para controlar plagas en, por ejemplo, la agricultura, la salud pública y la salud animal.

El compuesto de fórmula (A), aunque no contiene ningún átomo de carbono quiral, es una mezcla de enantiómeros en virtud del grupo -S(O)CF_{3}. La existencia de los enantiómeros no se ha descrito previamente. El compuesto provoca emesis en animales a los que se administra oralmente.

Es deseable en el control de plagas de artrópodos sobre animales que los compuestos se administren oralmente. La investigación de la clase de N-fenilpirazoles que tienen un grupo amino opcionalmente sustituido unido en la posición 5 del anillo de pirazol ha mostrado ahora que el nivel de efecto emético de tal administración oral está influenciado por una combinación de parámetros: la presencia o ausencia de la sustitución en la posición 5; la naturaleza de la sustitución y la quiralidad del grupo sulfóxido en la posición 4.

La disposición de un grupo acetilo en el grupo 5-amino en la fórmula (A) provoca un incremento drástico en la toxicidad y la emesis. A una dosis de 10 mg/kg en perros, ambos enantiómeros provocan emesis en aproximadamente 2/3 de los animales. Sin embargo, el enantiómero (S) provocaba 100% de mortalidad mientras que el enantiómero (R) provocaba 33% de mortalidad. Aunque la monosustitución por acetilo provoca un incremento en la actividad emética y la mortalidad, se ha descubierto que la adición de un sustituyente metilo en el grupo amino y el reemplazo de acetilo por etoxiacetilo o tetrahidrofur-2-oílo pueden reducir tanto la actividad emética como la mortalidad.

Sin embargo, tal modificación química del grupo 5-amino puede evitarse mediante la separación del compuesto A en sus enantiómeros (R) y (S) integrantes. En contraste con los enantiómeros de 5-acetilamino (donde el enantiómero (S) provocaba 100% de mortalidad), es el enantiómero (S) del compuesto 5 amino el que es el mejor de los dos enantiómeros teniendo una actividad emética inferior. El enantiómero (S) del compuesto de 5-amino también posee una segunda propiedad ventajosa. Puede obtenerse mediante su uso un control a largo plazo mejorado de las garrapatas. Por ejemplo, con una dosis de 10 mg/kg administrada oralmente a perros, el enantiómero (S) daba 85% en comparación con solo 71% para el enantiómero (R) (esto corresponde a que solo quedaba 15% de las garrapatas en lugar de 29%).

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición que comprende 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4- trifluorometilsulfinilpirazol que está sustancialmente enriquecido en un enantiómero.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una composición que es generalmente más segura de usar en medicina veterinaria o agricultura o salud pública.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una composición que, cuando se administra oralmente a mamíferos, es sustancialmente no emética, lo más preferiblemente cuando aproximadamente 70% o más de los animales así tratados están libres de emesis.

Estos objetivos se cumplen en su totalidad o en parte mediante la presente invención.

La presente invención proporciona una composición que comprende (S)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol y (R)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, en donde la composición está enriquecida en el enantiómero (S). Por el término "enriquecida" se entiende que la relación peso:peso de S/R es aproximadamente 1,5 o más.

Preferiblemente, la composición de la invención está sustancialmente enriquecida en el enantiómero S. Por el término sustancialmente enriquecida se entiende que la relación peso:peso de S/R es al menos aproximadamente 1,5 o más.

En un aspecto adicional de la invención, la relación peso-peso de S/R es al menos aproximadamente 2 o más, preferiblemente es al menos aproximadamente 5 o más, lo más preferiblemente es al menos aproximadamente 10 o más.

Para mayor claridad, las estructuras del (S)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol y el (R)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol se representan como fórmulas (B) y (C), respectivamente. Las configuraciones ópticas de las fórmulas (B) y (C) se asignan mediante el uso del sistema de Cahn-Ingold-Prelog según se describe generalmente en Advanced Organic Chemistry, J. March, tercera edición, pp.96-97, Wiley Interscience, NY, 1985. Tales representaciones son comprendidas generalmente por los expertos en la técnica.

2

La composición de la invención puede comprender además un portador para usar en medicina veterinaria, salud animal, agricultura o salud pública. Tales composiciones se describen generalmente en EP-A-0 295 117.

La presente invención también proporciona un método para controlar plagas en un emplazamiento, método que comprende aplicar la composición de acuerdo con la invención en una cantidad plaguicidamente eficaz en el emplazamiento.

El compuesto A puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en EP-A-0 295 117.

En un aspecto de la invención, la composición puede prepararse separando los enantiómeros totalmente o en parte mediante, por ejemplo, el uso de cromatografía en columna o cromatografía en columna en fase inversa usando una fase estacionaria sustancialmente ópticamente activa (o "quiral") como es conocido por los expertos en la técnica.

En otro aspecto de la invención, los enantiómeros pueden separarse mediante un procedimiento que comprende:

a): hacer reaccionar el compuesto (A) con un compuesto (EG) en el que:

E es un radical orgánico que está enriquecido enantiómeramente, por ejemplo es sustancialmente enantiómeramente puro, y G es un grupo reactivo con amino, por ejemplo un ácido carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico, haluro de ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico adecuado para usar en la reacción como es conocido por el destinatario experto; para proporcionar los compuestos de fórmula (III-A) y fórmula (III-B) (que son nuevos y por lo tanto constituyen una característica de la invención):

3

b): separar los compuestos de fórmula (III-A) y (III-B); y

c): retirar los grupos EC(O) de los compuestos de fórmula (III-A) y (III-B) para proporcionar separadamente (S)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol y/o (R)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, respectivamente.

Los productos de la etapa (a), esto es los compuestos de fórmula (III-A) y (III-B), son dos diasteroisómeros que pueden separarse mediante el uso de, por ejemplo, cromatografía en columna o cromatografía en columna en fase inversa como es conocido por los expertos en la técnica.

Cuando el radial E comprende una amina primaria, una amina secundaria o una amina terciaria, los productos de la etapa (a), esto es los compuestos de fórmula (III-A) y (III-B), son dos diasteroisómeros que pueden convertirse en las sales de adición de ácido correspondientes y a continuación separarse mediante, por ejemplo, el uso de cristalización fraccionada como es conocido por los expertos en la técnica.

Cuando el radical E comprende un ácido carboxílico, un ácido sulfónico u otro de tales restos ácidos, los productos de la etapa (a), esto es los compuestos de fórmula (III-A) y (III-B), son dos diasteroisómeros que pueden convertirse en las sales correspondientes que pueden separarse mediante, por ejemplo, el uso de cristalización fraccionada como es conocido por los expertos en la técnica.

En la etapa (c) la retirada de la amida comprende generalmente una hidrólisis química como es conocido por los expertos en la técnica.

En otro aspecto de la invención, se proporciona el compuesto aislado (S)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol.

En otro aspecto de la invención, la composición de la invención puede prepararse mediante una oxidación selectiva de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfenilpirazol para proporcionar preferentemente el enantiómero (S). Tales métodos de oxidación son conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. También es posible utilizar tales métodos de separación, como, por ejemplo, se describe previamente aquí, para recuperar el enantiómero R de fipronil y convertirlo mediante un esquema de reducción/oxidación para producir el enantiómero S.

Se ha encontrado inesperadamente que el (S)-5-amino-3-ciano-1-(2,6- dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol proporciona una ventaja sustancial en el control de ciertos artrópodos en un emplazamiento animal. Otra ventaja sustancial inesperada es que el enantiómero (S) proporciona una reducción sustancial en la emesis cuando se administra a un animal mediante aplicación oral. Por el término emesis se entiende vómitos. Generalmente, una sustancia emética provoca dicha emesis en menos de 24 horas después de la administración, preferiblemente en menos de 8 horas, más preferiblemente en menos de 2 horas.

La presente invención también se refiere a un uso de la composición según se define previamente aquí para la fabricación de una composición veterinaria para el control de parásitos artrópodos en o sobre un animal.

La presente invención también se refiere a un método para limpiar animales con buena salud, que comprende la aplicación al animal de la composición según se define previamente aquí.

El método de limpieza de un animal no es un método de tratamiento mediante terapia del cuerpo del animal de por sí, debido a que

(a) el animal tiene buena salud y no requiere un tratamiento sustancial para corregir una deficiencia de salud;

(b) la limpieza del animal no está destinada a ser realizada por personal veterinario, sino por personas interesadas en la limpieza del animal; y

(c) el propósito de tal limpieza es evitar condiciones desagradables para los seres humanos y el ambiente en el que habitan los seres humanos, a fin de no infectar a dichos seres humanos con artrópodos portados por el animal.

La presente invención también proporciona el uso de una composición como la descrita previamente como una sustancia veterinaria activa.

Las composiciones que pueden usarse de acuerdo con la invención comprenden generalmente de aproximadamente 0,001 a 99% de ingrediente activo. El resto de la composición hasta 100% comprende un portador así como generalmente diversos aditivos. En esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, los porcentajes son en peso.

Las formulaciones líquidas diluidas comprenden generalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20% de ingrediente activo, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3%. Las formulaciones sólidas comprenden generalmente de aproximadamente 10% a 99% de ingrediente activo, preferiblemente de aproximadamente 40% a 70%.

Las composiciones para administración oral comprenden el ingrediente activo en asociación con portadores o revestimientos farmacéuticamente aceptables, e incluyen, por ejemplo, tabletas, píldoras, cápsulas, geles, pociones, piensos medicados, agua de bebida medicada, complementos dietéticos medicados, bolos de liberación lenta u otros dispositivos de liberación lenta destinados a ser retenidos dentro del tracto gastrointestinal. Cualquiera de estos puede incorporar los ingredientes activos contenidos dentro de las microcápsulas o revestidos con revestimientos entéricos lábiles a los ácidos o lábiles a los álcalis u otros farmacéuticamente aceptables. También pueden usarse las premezclas o los concentrados de piensos que contienen compuestos de la invención para usar en la preparación de dietas medicadas, agua de bebida u otros materiales para consumo por los animales.

De acuerdo con la presente invención, el ingrediente activo (ia) se administra oralmente en una dosis al animal en un intervalo de dosis generalmente de 0,5 a 500 mg/kg de ia por kilogramo de peso corporal del animal (mg/kg) más preferiblemente de 1 a 100 mg/kg, aun más preferiblemente de 1 a 50 mg/kg, lo más preferiblemente de 1 a 20 mg/kg.

Ejemplos de las plagas que pueden ser controladas por el ingrediente activo se describen generalmente en la Solicitud de Patente Europea EP-A-0 295 117. Ilustrativos de parásitos específicos de diversos animales huésped que pueden ser controlados por la presente invención incluyen artrópodos tales como ácaros (por ejemplo, mesostigmátidos, sarna, roña, tiña), garrapatas (por ejemplo, de cuerpo blando y de cuerpo duro), piojos (por ejemplo, chupadores, picadores), pulgas (por ejemplo, pulga del perro, pulga del gato, pulga de la rata oriental, pulga humana), escarabajos verdaderos (por ejemplo, escarabajos rojos, escarabajos Triatomid), moscas adultas chupadoras de sangre (por ejemplo, mosca cornuda, mosca del caballo, mosca de los establos, mosca negra, mosca ciervo, mosca piojo, mosca tsetsé, mosquitos) y larvas parásitas (por ejemplo, gusanos intestinales, moscarda, coquerel, gusano del ganado, gusano de la lana); helmintos tales como nematodos (por ejemplo, lombriz intestinal, lombriz pulmonar, anquilostoma, tricocéfalo, lombriz nodular, lombriz estomacal, lombriz redonda, oxiuro, lombriz cardiaca), cestodos, (por ejemplo, gusanos cinta) y trematodos (por ejemplo, trematodo hepático, trematodo sanguíneo); protozoos tales como coccidios, tripanosomas, tricomonas, amebas y plasmodios; acantocefalanos tales como vermes cornudos (por ejemplo, lingulatúlida); y pentastómidos tales como gusanos lengua. Plagas de artrópodos que son particularmente bien controladas por la presente invención son pulgas y garrapatas.

Se entenderá que por el término animales se entiende mamíferos, preferiblemente animales domésticos, por ejemplo mascotas, o animales comerciales para producir un producto comercial tal como cuero o lana, por ejemplo, vacas y caballos; y mamíferos en cautividad tales como cebras, leones u osos. Se entenderá que por el término mascotas se entiende, por ejemplo, perros o gatos.

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Otro aspecto de la presente invención es el uso del compuesto R-Fipronil como una sustancia emética en el campo del control de plagas cuando se desea un efecto emético, por ejemplo para actuar como un medio de protección para incrementar la seguridad del uso.

Generalmente, el uso de R-Friponil es en las mismas dosis que las indicadas aquí previamente para el S-Fipronil y las composiciones que contienen este R-Fipronil tienen las mismas formas, relaciones y componentes que las descritas aquí previamente para S-Fipronil; también es posible ajustar las dosis de uso y las formas para maximizar el efecto emético.

Los siguientes ejemplos proporcionan métodos no limitativos para poner en práctica la invención.

Ejemplo 1

Aproximadamente 120 mg de una mezcla 1:1 en peso de (S)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol y (R)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol se separan mediante HPLC (cromatografía líquida a alta presión) usando una fase estacionaria que era una columna Chiracel® OD de 21 mm de diámetro externo por 250 mm, tamaño de partícula aproximadamente 20 micras (micrómetros) y una fase móvil de una relación v/v 96:6 de isooctano:isopropanol, para proporcionar 60 mg de cada enantiómero. La velocidad de elución era aproximadamente 6 ml por minuto. El compuesto C sale de la columna después de aproximadamente 20 minutos y el compuesto B sale de la columna después de aproximadamente 40 minutos.

El disolvente se retira de ambas muestras y se obtienen polvos blancos.

El punto de fusión del compuesto B era aproximadamente 204ºC y el punto de fusión del compuesto C era aproximadamente 201ºC.

Las configuraciones absolutas de los enantiómeros que se muestran en las fórmulas B y C se determinaron mediante las recristalizaciones de ambas sustancias en isopropanol y el análisis subsiguiente mediante difracción de rayos X de un cristal simple.

Ejemplo 2

Los compuestos B y C del Ejemplo 1 se formularon como una cápsula en gelatina y se administraron oralmente a 10 perros cruzados en una dosis de 20 mg del compuesto por kg de peso corporal del animal tratado.

Todos los animales se infestaron con pulgas del gato (Ctenocephalides felis) y garrapatas pardas del perro (Rhipicephalus sanguineus) un día antes de la administración de los compuestos. Los conteos de artrópodos se realizaron un día después del tratamiento (DDT). Inmediatamente después de la determinación de la eficacia, todos los artrópodos se retiraron de los perros. Los animales se reinfestaron con artrópodos a los 8, 15, 22 y 30 días después del tratamiento y las determinaciones de la eficacia se realizaron a los 9, 16, 23 y 31 días después del tratamiento.

Los siguientes resultados de eficacia se obtuvieron en porcentaje (%) de mortalidad de los artrópodos probados.

	Compuesto B	Compuesto B	Compuesto C	Compuesto C
DDT	Pulga	Garrapata	Pulga	Garrapata
1	100	99	100	97
9	96	97	86	96
16	86	87	69	85
23	88	86	67	77
31	84	92	69	81

Cinco horas después de la administración de los compuestos, 50% de los perros tratados con el enantiómero S mostraba emesis mientras que 90% de los perros tratados por el enantiómero R mostraba emesis.

Ejemplo 3

La prueba del ejemplo 2 se repitió a los niveles indicados y se obtuvieron los siguientes resultados:

	Compuesto B	Compuesto C
	1 mg/kg	3 mg/kg	10 mg/kg	1 mg/kg	3 mg/kg	10 mg/kg
DDT	Pulga	Garra-	Pulga	Garra-	Pulga	Garra-	Pulga	Garra-	Pulga	Garra-	Pulga	Garra-
		pata		pata		pata		pata		pata		pata
1	100	100	100	98	100	99	100	100	100	93	100	97
9	100	100	98	99	99	100	100	100	78	89	95	97
16	90	87	67	75	87	85	76	66	72	71	72	71
23	79	85	50	63	83	85	72	78	64	65	86	71

A un nivel del tratamiento de 1 mg/kg, ningún compuesto mostraba emesis en animales.

A un nivel del tratamiento de 3 mg/kg, 20% de los animales tratados con Compuesto C mostraba síntomas de emesis después de 2 horas.

A un nivel de tratamiento de 10 mg/kg, 40% de los animales tratados con Compuesto C mostraba síntomas de emesis después de 1 hora. Después de 3 horas, 20% de los animales tratados mostraba síntomas de emesis.

Sustancialmente no existían síntomas de emesis en animales tratados con el Compuesto B a ninguna dosis.

Claims

1. Una composición que comprende (S)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol y (R)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, en la que la relación en peso de S/R es al menos 1,05.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la relación en peso de S/R es al menos 1,5.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la relación en peso de S/R es al menos aproximadamente 2 o más, preferiblemente al menos aproximadamente 5 o más, lo más preferiblemente al menos aproximadamente 10 o más.

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en asociación con un portador plaguicidamente aceptable.

5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es aceptable para el uso en medicina veterinaria.

6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que es aceptable para el uso en agricultura.

7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que es aceptable para el uso en salud pública.

8. Uso de la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la preparación de una composición plaguicida que se dirige a controlar plagas en un emplazamiento.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el emplazamiento es un animal.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la composición se administra al animal oralmente.

11. El compuesto aislado (S)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4- trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol.

12. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, para la preparación de una composición plaguicida que se dirige a controlar plagas en un emplazamiento.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el emplazamiento es un animal.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el compuesto se administra al animal oralmente.

15. Un compuesto de la fórmula:

4

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(III-A)

en la que E es un radical orgánico que está enantiómeramente enriquecido.

16. Una composición que comprende (S)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol y (R)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, en donde la composición está enriquecida en el enantiómero (R).

17. El compuesto aislado (R)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol.

18. Una composición que comprende (S)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol y (R)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, en donde la composición esta sustancialmente enriquecida en el enantiómero (R) a fin de tener una relación peso-peso de R/S de al menos aproximadamente 2 o más, preferiblemente al menos aproximadamente 5 o más, lo más preferiblemente al menos aproximadamente 10 o más.

19. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 o de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como una sustancia veterinaria activa.

20. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 o de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de una composición veterinaria para el control de parásitos artrópodos en o sobre un animal.