BRPI0011174B1 - composições para controlar pestes - Google Patents

Abstract

"composições, compostos, compostos isolados e métodos para controlar pestes". trata-se de uma composição que compreende (s)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol e (r)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-triluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, sendo que a composição é substancialmente enriquecida no enantiômero-(s).

Description

Relatório descritivo da Patente de Invenção para: “COMPOSIÇÕES PARA CONTROLAR PESTES”.

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção se refere a uma nova composição que compreende os compostos pesticidas que têm um centro quiral, centro quiral este que coopera com um grupo amino adjacente.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Embora a quiralidade origine-se, geralmente, da presença de um átomo de carbono, no qual quatro átomos ou grupos diferentes são unidos, outros átomos, incluindo o enxofre, também podem gerar centros quiraís.

Sabe-se, tnter alia, a partir do pedido de patente europeu EP-A-Q 295 117, que determinados compostos de N-fenilpírazol são úteis para controlar artrópodes, nematódeos de plantas, helmintos e pestes de protozoãrios. Esses compostos incluem os N-fenilpirazóis que têm um grupo amino opcionalmente substituído ligado à posição 5. Esses grupos amino substituídos incluem o amino substituído por um ou dois grupos selecionados entre alquila e alcanoila.

Os compostos de interesse incluem aqueles que têm um grupo ciano ligado à posição 3 e um grupo R-S(0)n ligado à posição 4, sendo que R é selecionado entre alquila e haloalquila. Quando o grupo RS(0)n representa um sulfóxido, RS(O), os compostos resultantes são geralmente compostos quirais que existem como uma mistura de dois enantiômero (também conhecidos como isô meros enantioméricos).

Entre os compostos na publicação, é relacionado o 5-amino-3-ciano-1- (2,6-d iclo ro -4-trií luo ro met I If e n i I) -4 -trif I uoro m et 11 su If i n i Ip í razo I, que é indicado como a fórmula (A).

Esse composto é atualmente empregado comercialmente para controlar pestes, por exemplo, na agricultura, na saúde pública e na saúde animal. O composto da fórmula (A), embora não contenha nenhum átomo de carbono quiral, é uma mistura de enantiômeros em virtude do grupo - S(0)CF3. A existência dos enantiômeros não foi divulgada anteriormente. O composto provoca êmese nos animais aos quais é administrado oralmente.

No controle de pestes de artrópodes em animais, é desejável que os compostos sejam administrados oralmente. A pesquisa da classe de N- fenilpirazóis que têm um grupo amino opcionalmente substituído ligado à posição 5 do anel pirazol demonstrou agora que o nível do efeito emético dessa administração oral é influenciado por uma combinação dos parâmetros: a presença ou a ausência da substituição na posição 5; a natureza da substituição; e o quiralidade do grupo sulfóxido na posição 4. A colocação de um grupo acetila no grupo 5-amino na fórmula (A) provoca um aumento drástico na toxicidade e na êmese. A um dose de 10 mg/kg em cães, ambos os enantiômeros causam a êmese em aproximadamente dois terços dos animais. Entretanto, o enantiômero-(S) causou 100% de mortalidade, enquanto que o enantiômero-(R) causou 33% de mortalidade. Embora a monosubstituição pela acetila cause um aumento na atividade emética e na mortalidade, foi verificado que a adição de um substituinte de metila no grupo amino e a substituição de acetila por etóxiacetila ou tetraidrofur-2-oila pode reduzir a atividade emética e a mortalidade.

Essa modificação química do grupo 5-amino pode, entretanto, ser evitada pela separação do composto A em seus componentes de enantiômeros (R) e (S). Ao contrário dos enantiômeros de 5-acetilamino (onde o enantiômero-(S) causou 100% de mortalidade) é o enantiômero-(S) do composto de 5-amino que é o melhor dos dois enantiômeros com uma atividade emética mais baixa. O enantiômero-(S) do composto 5-amino também possui uma segunda propriedade vantajosa. Um maior controle à longo prazo de carrapatos pode ser obtido através do seu uso. Por exemplo, a uma dose de 10 mg/kg administradas oralmente aos cães, o enantiômero-(S) resultou em 85% em comparação com somente 71% do enantiômero-(R) (isto corresponde a somente 15% de carrapatos restantes em vez de 29%).

Descrição Resumida da Presente Invenção Um objetivo da presente invenção consiste na apresentação de uma composição que compreende 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4- trifluorometilfenil) -4-trifluorometilsulfinilpirazol que é enriquecido substancialmente em um enantiômero.

Um outro objetivo da invenção consiste na apresentação de uma composição que é geralmente mais segura de usar na medicina veterinária, na agricultura, ou na saúde pública.

Um outro objetivo da invenção consiste na apresentação de uma composição que, quando administrada oralmente aos animais, seja substancialmente não emética, mais preferencialmente quando aproximadamente 70% ou mais dos animais tratados dessa maneira estejam livres da êmese.

Descrição detalhada da presente invenção Esses objetivos são atingidos no todo ou em parte pela presente invenção. A presente invenção apresenta uma composição que compreende (S)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil) -4-trifluorometilsulfinil pirazol e (R)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometil sulfinilpirazol, sendo que a composição é enriquecida no enantiômero-(S). O termo "enriquecido" significa aqui que a relação de peso:peso de S/R é de pelo menos aproximadamente 1,05 ou mais.

Preferencialmente, a composição da invenção é substancialmente enriquecida no enantiômero-(S). A expressão “substancialmente enriquecida” significa aqui que a relação de peso:peso de S/R é de pelo menos aproximadamente 1,5 ou mais.

Em um aspecto adicional da invenção, a relação de peso-peso de S/R é de pelo menos aproximadamente 2 ou mais, preferencialmente de pelo menos aproximadamente 5 ou mais, e mais preferencialmente ainda de pelo menos aproximadamente 10 ou mais.

Para maior clareza, as estruturas de (S)-5-amino-3-ciano-1-(2,6- dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol e (R)-5-amino-3-ciano- 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol são apresentadas como as fórmulas (B) e (C), respectivamente. As configurações óticas das fórmulas (B) e (C) são atribuídas pelo uso do sistema Cahn-Ingold-Prelog tal como descrito geralmente em Advanced Organic Chemistry, J. March, terceira edição, páginas 96-97, Wiley Interscience, NY, 1985. Essas apresentações são geralmente entendidas pelos técnicos no assunto. A composição da invenção também pode compreender um veículo para uso na medicina veterinária, na saúde animal, na agricultura, ou na saúde pública. Essas composições são descritas geralmente no pedido de patente EP-A-0 295 117. A presente invenção também apresenta um método de controlar pestes em um locus, sendo que o método compreende a aplicação da composição de acordo com a invenção em uma quantidade eficaz como pesticida no locus. O composto A pode ser preparado de acordo com os métodos descritos no pedido de patente EP-A-0 295 117.

Em um aspecto da invenção, a composição pode ser preparada ao se separar os enantiômeros no todo ou em parte, por exemplo, mediante o emprego de cromatografia em coluna ou de cromatografia em coluna de fase reversa ao se utilizar, substancialmente, uma fase estacionária opticamente ativa (ou "quiral") tal como é conhecido pelos técnicos no assunto.

Em um outro aspecto da invenção, os enantiômeros podem ser separados por um processo que compreende: (a) a reação do composto (A) com um composto (EF) sendo que: E é um radical orgânico que é enriquecido enantiomericamente, por exemplo, substancialmente enantiomericamente puro, e F é um grupo reativo com amino, por exemplo, um ácido carboxílico, anidrido de ácido carboxílico, haleto de ácido carboxílico ou um derivado de ácido carboxílico apropriado para ser utilizado na reação tal como é conhecido pelo técnico destinado, para se obter os compostos da fórmula (lll-A) e da fórmula (lll-B) (que são novos e portanto constituem uma característica da invenção); (b) a separação dos compostos das fórmulas (lll-A) e (lll-B); e (c) a remoção dos grupos EC(O) dos compostos de fórmula (lll-A) e/ou (lll-B) para se obter separadamente (S)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4- trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol e/ou (R)-5-amino-3-ciano-1-(2,6- dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, respectivamente.

Os produtos da etapa (a), isto é, os compostos das fórmulas (III- A) e (lll-B), são dois diastereômeros que podem ser separados através do emprego, por exemplo, de cromatografia em coluna ou de cromatografia em coluna de fase reversa, tal como é conhecido pelos técnicos no assunto.

Quando o radical E compreende uma amina primária, amina secundária ou amina terciária, os produtos da etapa (a), ou seja, os compostos das fórmulas (lll-A) e (lll-B), são dois diastereômeros que podem ser convertidos nos sais de adição de ácido correspondentes, e então separado, por exemplo, através do uso de cristalização fracionária tal como é conhecido pelos técnicos no assunto.

Quando o radical E compreende um ácido carboxílico, ácido sulfônico ou uma outra porção ácida, os produtos da etapa (a), isto é, os compostos das fórmulas (lll-A) e (lll-B), são dois diastereômeros que podem ser convertidos nos sais correspondentes que podem ser separados, por exemplo, mediante o uso da cristalização fracionária tal como é conhecido pelos técnicos no assunto.

Na etapa (c), a remoção do amido compreende geralmente uma hidrólise químico tal como é conhecido pelos técnicos no assunto.

Em um outro aspecto da invenção, é apresentado o composto (S)-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4- trifluorometilsulfinilpirazol isolado.

Em um outro aspecto da invenção, a composição da invenção pode ser preparada através de uma oxidação seletiva de 5-amino-3-ciano-1- (2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfenilpirazol para se obter preferencialmente o enantiômero-(S). Esses métodos de oxidação são conhecidos pelos técnicos no assunto da síntese orgânica. Também é possível utilizar esses métodos de separação, por exemplo, tal como descrito anteriormente para recuperar o enantiômero-(R) de fipronila e convertê-lo através de um esquema de redução/oxidação para produzir o enantiômero-(S).

Foi verificado inesperadamente que o (S)-5-amino-3-ciano-1-(2,6- dicloro-4-trifuorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol propicia uma vantagem substancial no controle de determinados artrópodes em um locus animal. Uma outra vantagem substancial inesperada é que o enantiômero-(S) propicia uma redução substancial na êmese quando administrado a um animal pela aplicação oral. O termo êmese significa vômito. Geralmente, uma substância emética acarreta a dita êmese em menos de 24 horas depois da administração, preferencialmente em menos de oito horas, mais preferencialmente em menos de duas horas. A presente invenção também se refere a um uso da composição tal como definido anteriormente para a fabricação de uma composição veterinária para o controle de parasitas de artrópodes ou em um animal. A presente invenção também se refere a um método de limpeza de animais com boa saúde, o qual compreende a aplicação ao animal da composição tal como definido anteriormente. O método de limpeza de um animal não é um método de tratamento pela terapia do corpo do animal per se, porque (a) o animal está bem de saúde e não requer nenhum tratamento substancial para corrigir uma deficiência da saúde; (b) a limpeza do animal não deve feita por profissionais veterinários, mas pelas pessoas interessadas na limpeza do animal; e (c) a finalidade dessa limpeza consiste em evitar condições desagradáveis para os seres humanos e o ambiente no qual os seres humanos habitam, de modo a não infestar os ditos seres humanos com os artrópodes carregados pelo animal. A presente invenção também apresenta o uso de uma composição tal como descrito acima como uma substância veterinária ativa.

As composições que podem ser utilizadas de acordo com a invenção compreendem geralmente cerca de 0,001 a 99% do ingrediente ativo. O restante da composição até 100% compreende um veículo, bem como geralmente vários aditivos. No presente relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as porcentagens são em peso.

As formulações líquidas diluídas compreendem geralmente cerca de 0,001% a aproximadamente 20% do ingrediente ativo, preferencialmente cerca de 0,1% a aproximadamente 3%. As formulações sólidas compreendem geralmente cerca de 10% a 99% do ingrediente ativo, preferencialmente cerca de 40% a 70%.

As composições para a administração oral compreendem o ingrediente ativo em associação com veículos ou revestimentos farmaceuticamente aceitáveis e incluem, por exemplo, tabletes, pílulas, cápsulas, géis, doses de remédios para animais (beberagens), rações medicamentosas, água para beber medicamentosa, suplementos dietéticos medicamentoso, bolos de liberação lenta ou outros dispositivos de liberação lenta que devem ser retidos dentro do trato gastrointestinal. Alguns destes podem incorporar os ingredientes ativos contidos dentro de microcápsulas ou revestidos com revestimentos entéricos ácido-lábeis ou alcalino-lábeis ou outros farmaceuticamente aceitáveis. Pré-misturas ou concentrados de ração contendo os compostos da presente invenção para o uso na preparação de dietas medicamentosas, água de beber ou outros materiais para o consumo por animais também podem ser utilizados.

De acordo com a presente invenção, o ingrediente ativo, (ai) é administrado oralmente em uma dose ao animal em uma dose na faixa geralmente de 0,1 a 500 mg/kg do ai por quilograma do peso do corpo do animal (mg/kg), mais preferencialmente de 1 a 100 mg/kg, mais preferencialmente ainda de 1 a 50 mg/kg, e preferencialmente melhor de 1 a 20 mg/kg.

Os exemplos das pestes que podem ser controladas pelo ingrediente ativo são descritos geralmente no pedido de patente europeu EP-A- 0 295 117. Os exemplos ilustrativos de parasitas específicos de vários animais hospedeiros que podem ser controlados pela presente invenção incluem artrópodes tais como ácaros(sarcopitioídeos) (por exemplo, mesostigmatas, de comichão, de rabugem, de sarna, bicho de pé), carrapatos (por exemplo, de corpo mole(argasídeos) e de corpo duro(ixodídeos)), piolhos (como malófagos e anapieuros) (por exemplo, que sugam, que mordem), pulgas(afanípteros) (por exemplo, pulga do cão, pulga do gato, pulga do rato oriental, pulga humana), Hemípteros (por exemplo, percevejos verdadeiros, percevejos da cama, triatomídeos, barbeiro), moscas adultas sugadoras de sangue( como os muscídios) (por exemplo, a mosca de chifres, a mosca de cavalo, a mosca de estábulo, a mosca preta, a mosca de veado, a mosca do piolho, a mosca tsé- tsé, mosquitos), e as larvas de moscas parasíticas (por exemplo, berne, varejeira, coró, larva do gado, larva peluda); helmintos tais como nematódeos (por exemplo, causador da triquinose, filária, parasita do pulmão, ancilóstomo, parasita do intestino, lombriga nodular, parasita do estômago, lombriga redonda, oxiúro, parasita do coração), cestódios (por exemplo, solitária) e tremátodios (por exemplo, verme do fígado como fascíola hepática, verme do sangue); protozoários tais como coccídeos, tripanosomas, tricomônadas, amebas e plasmódios; acantocéfalos tais como os vermes de cabeça espinhosa (por exemplo, lingulatulida); e pentastomídeos tais como os vermes da língua (como a Lingulatula). As pestes de artrópodes que são particularmente bem controladas pela presente invenção são as pulgas e os carrapatos.

Deve ficar compreendido que o termo animais se refere a mamíferos, preferencialmente animais domésticos, por exemplo, animais de estimação, ou animais comerciais que produzem um produto comercial tal como o couro ou a lã, por exemplo, vacas e cavalos; e mamíferos no cativeiro, tais como zebras, leões ou ursos. Deve ficar entendido que o termo animais de estimação significa, por exemplo, cães ou gatos.

Um outro aspecto da presente invenção é o uso do composto R- Fipronil como uma substância emética no campo do controle de pestes onde um efeito emético é desejado, por exemplo, para agir como um meio de proteção a fim de aumentar a segurança do uso. Geralmente, o uso de R- Fipronil fica nas mesmas razões que aqueles indicados aqui acima para o S- Fipronil e as composições que contêm este R-Fipronil estão tendo as mesmas formas, relações e componentes que aqueles descritos aqui acima para o S- Fipronil; também é possível ajustar as taxas e as formas de uso para maximizar o efeito emético.

Os seguintes exemplos fornecem métodos não limitadores para trabalhar a invenção.

Exemplo 1 roximadamente 120 mg de uma mistura 1:1 em peso de S-5- amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trif!uorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol e R-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro -4-trif I uorom eti Ifen i l) -4-trifluorometilsulfinil pirazol são separados através de HPLC (cromatografia líquida de alta pressão) ao se utilizar uma fase estacionária que era uma coluna Chiralcel® com OD de 21 mm x 250mm, tamanho de partícula de aproximadamente 20mícrons (micrômetros) e uma fase móvel de isooctano: razão de v/v (volume/volume) do isopropanol de 96:6 para se obter 60 mg de cada um dos enantiômeros. A taxa de eluição era de aproximadamente 6 ml por minuto. O composto C saiu da coluna depois de aproximadamente vinte minutos e o composto B saiu da coluna depois de aproximadamente quarenta minutos. solvente é removido de ambas as amostras e pós brancos são obtidos. ponto de fusão do composto B era de aproximadamente 204°C, e o ponto de fusão do composto C era de aproximadamente 201 °C. configurações absolutas dos enantiômeros tal como mostrado nas fórmulas B e C foram determinadas através de recristalizações de ambas as substâncias do isopropanol e da análise subseqüente pela difração com raios X de um único cristal.

Exemplo 2 Os compostos B e C do Exemplo 1 foram formulados como uma cápsula em gelatina e administrados oralmente a dez cães de raças mistas a uma razão de 20mg do composto por quilograma do peso do corpo do animal tratado.

Todos os animais foram infestados com pulgas do gato 0Ctenocephalides felis) e carrapatos marrom do cão (Rhipicephalus sanguineus) um dia antes da administração dos compostos. As contagens dos artrópodes foram feitas um dia depois do tratamento (DAT). Imediatamente depois da determinação da eficácia, todos os artrópodes foram removidos dos cães. Os animais foram infestados novamente com os artrópodes 8, 15, 22, e 30 dias depois do tratamento, e as determinações da eficácia foram feitas 9, 16, 23, e 31 dias depois do tratamento.

Os seguintes resultados da eficácia foram obtidos em porcentagem de mortalidade (%) do teste dos artrópodes.

Dentro de cinco horas depois da administração dos compostos, 50% dos cães tratados com o enantiômero-(S) mostraram a êmese, enquanto que 90% dos cães tratados com o enantiômero-(R) mostraram a êmese.

Exemplo 3 O teste do Exemplo 2 foi repetido aos níveis indicados e os seguintes resultados foram obtidos: Na tabela acima, a letra A refere-se a pulga, e a letra B refere-se ao carrapato. A um nível de tratamento de 1 mg/kg, nenhum composto apresentou êmese nos animais. A um nível de tratamento de 3mg/kg, 20% dos animais tratados com o Composto C apresentaram sintomas de êmese depois de duas horas. A um nível de tratamento de 10mg/kg, 40% dos animais tratados com o Composto C apresentaram sintomas de êmese depois de uma hora.

Depois de três horas, 20% dos animais tratados apresentaram sintomas de êmese. Não havia substancialmente nenhum sintoma do êmese nos animais tratados com o composto B a razão alguma.

Claims (6)

1. Composição caracterizada pelo fato de compreender (S)-5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)- 4-trifluorometilsulfinilpirazol e (R)-5-amino-3-ciano-l- (2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometil sulfinilpirazol, em que a proporção em peso de enantiômero S/R é de pelo menos 2.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a proporção em peso de enantiômero S/R é de pelo menos 5.

3. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a proporção em peso de enantiômero S/R é de pelo menos 10.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de estar em associação com um veiculo pesticidamente aceitável.

5.

Composição caracterizada pelo fato de compreender (S)-5-amino-3-ciano-l-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)- 4-trifluorometilsulfinilpirazol e (R)-5-amino-3-ciano-l- (2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometil sulfinilpirazol, em que a composição é substancialmente enriquecida no enantiômero (R), de modo a ter uma proporção peso por peso R/S de pelo menos cerca de 2 ou superior, preferivelmente pelo menos cerca de 5 ou superior, mais preferivelmente, pelo menos cerca de 10 ou superior.