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ES2200039T3 - Derivados heterociclicos sustituidos como antagonistas de crf. - Google Patents

Derivados heterociclicos sustituidos como antagonistas de crf.

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ES2200039T3
ES2200039T3 ES96308092T ES96308092T ES2200039T3 ES 2200039 T3 ES2200039 T3 ES 2200039T3 ES 96308092 T ES96308092 T ES 96308092T ES 96308092 T ES96308092 T ES 96308092T ES 2200039 T3 ES2200039 T3 ES 2200039T3
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ES
Spain
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ethyl
methyl
dimethyl
optionally
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ES96308092T
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English (en)
Inventor
Yuhpyng L. Chen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
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Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium, Pfizer Corp SRL filed Critical Pfizer Corp Belgium
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Abstract

ANTAGONISTAS DEL FACTOR DE LIBERACION DE CORTICOTROPINA (CRF) QUE TIENEN LA FORMULA O EN DONDE LAS LINEAS DE PUNTOS, A, B, D, E, F, Z, G, R{SUP,3}, Y R{SUP,5} SON COMO SE DEFINEN MAS ABAJO, Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Description

Derivados heterocíclicos sustituidos como antagonistas de CRF.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a ciertos derivados heterocíclicos sustituidos farmacéuticamente activos, composiciones farmacéuticas que los contienen y procedimientos para administrarlos a sujetos que necesitan de su actividad antagonista al factor de liberación de corticotropina.
Los derivados heterocíclicos sustituidos que se reivindican en este caso muestran actividad como antagonistas del factor CRF de liberación de corticotropina.
Se alude a los antagonistas de CRF en las patentes de EE.UU. 4.605.642 y 5.063.245, las cuales se refieren, respectivamente, a péptidos y pirazolinonas, y se publicaron, respectivamente, el 12 de agosto de 1986 y el 5 de noviembre de 1991. También se les menciona en las siguientes: solicitud de la patente del PCT PCT/IB95/00439, la cual designa los Estados Unidos y se presentó el 6 de junio de 1995; solicitud de la patente del PCT PCT/IB95/00373, la cual designa los Estados Unidos y se presentó el 18 de mayo de 1995; solicitud de la patente de EE.UU. 08/448.539, la cual se presentó en el PCT el 12 de noviembre de 1993 y entró en la fase nacional de EE.UU. el 14 de junio de 1995; solicitud de la patente de EE.UU. 08/481.413, la cual se presentó en el PCT el 26 de noviembre de 1993 y entró en la fase nacional de EE.UU. el 24 de julio de 1995; solicitud de la patente de EE.UU. 08/254.820, la cual se presentó el 19 de abril de 1995. Todas las patentes y solicitudes de patentes anteriores se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia en su totalidad.
La importancia de los antagonistas de CRF se discute en la bibliografía, por ejemplo, tal y como se discute en la solicitud de la patente de EE.UU. 5.063.245, la cual se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia en su totalidad. Se encuentra un resumen reciente de las diferentes actividades que poseen los antagonistas de CRF en M. J. Owens et al., Pharm. Rev., Vol. 43, páginas 425 a 473 (1991), que se incorpora también en esta memoria descriptiva como referencia. En base a la investigación que se describe en estas dos y en otras referencias, los antagonistas de CRF son efectivos en el tratamiento de un amplio intervalo de enfermedades relacionadas con el estrés, como por ejemplo la depresión, ansiedad, dolor de cabeza, síndrome del intestino irritable, enfermedades inflamatorias, inmunosupresión, enfermedad de Alzheimer, enfermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa, estrés hemorrágico, síntomas de abstinencia de droga y alcohol, adicción a las drogas, infertilidad, traumatismo en la cabeza, apoplejía e infecciones inducidas por estrés en humanos y animales.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
1
o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que
las líneas discontinuas representan dobles enlaces opcionales;
A es nitrógeno o CR^{7};
B es -N^{1}R^{2}R^{2}, -CR^{1}R^{2}R^{10}, -C(=CR^{2}R^{11})R^{1}, -NHCR^{1}R^{2}2R^{10}, -OCR^{1}R^{2}R^{10}, -SCR^{1}R^{2}R^{10}, -CR^{2}R^{10}NHR^{1}, -CR^{2}R^{10}
OR^{1}, -CR^{2}R^{10}SR^{1} o -COR^{2};
D es nitrógeno y se une por un enlace sencillo a todos los átomos a los que está unido;
E es nitrógeno, CH o carbono;
F es oxígeno, azufre, CHR^{4} o NR^{4} cuando se une por un enlace sencillo a E, y F es nitrógeno o CR^{4} cuando se une por un doble enlace a E;
G, cuando se une por un enlace sencillo a E, es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -S(alquilo C_{1}-C_{4}), -O(alquilo C_{1}-C_{4}), NH_{2,} -NH(alquilo C_{1} -C_{4}) o -N(alquil C_{1}-C_{2})(alquilo C_{1}-C_{4}), pudiéndose sustituir opcionalmente cada uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{4} de G con un grupo hidroxi, -O(alquilo C_{1}-C_{2}) o fluoro; G, cuando se une por un doble enlace a E, es oxígeno, azufre o NH; y G falta cuando E es nitrógeno y se une por un doble enlace a D o F;
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R^{8} seleccionados independientemente a partir de hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi C_{1}-C_{4}, CF_{3}, -C(=O)O-alquilo(C_{1}-C_{4}), - OC(=O) (alquilo C_{1}-C_{4}),-OC(=O)N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), -NHCO(alquilo C_{1}-C_{4}), -OOH, -COO (alquilo C_{1}-C_{4}),-CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), -CON(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), -S(alquilo C_{1}-C_{4}), -CN, -NO_{2}, -SO(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}) y -SO_{2}N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), pudiendo contener opcionalmente cada uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{4} en los grupos R^{1} uno o dos dobles o triples enlaces;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{12}, el cual puede contener opcionalmente de uno a tres dobles o triples enlaces, arilo o (alquilen C_{1}-C_{4})arilo, en el que dicho arilo y el resto arilo de dicho (alquilen C_{1}-C_{4})arilo se selecciona a partir de fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo C_{3}-C_{8} o (alquilen C_{1} -C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), en los que uno o dos de los átomos de carbono de dicho cicloalquilo y los restos de cicloalquilo de 5 a 8 miembros de dicho (alquilen C_{1}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{8}) se pueden reemplazar opcional e independientemente por un átomo de oxígeno o de azufre o por NZ^{2}, seleccionándose Z^{2} a partir de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo y alcanoílo C_{1}-C_{4}, y pudiéndose sustituir opcionalmente cada uno de los grupos R^{2} anteriores con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir de cloro, fluoro, hidroxi y alquilo C_{1}-C_{4}, o con un sustituyente seleccionado a partir de bromo, yodo, alcoxi C_{1}-C_{6},
-OC(=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -OC(=O)N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1} -C_{2}), -S(alquilo C_{1}-C_{4}), amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{2}),-N(alquil C_{1}-C_{2})(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquil C_{1}-C_{4})-CO(alquilo C_{1}-C_{4}),-NHCO (alquilo C_{1}-C_{4}),-OOH, -COO(alquilo C_{1}-C_{4}), -CONH(alquilo C_{1}-C_{4}),-CON(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), -SH, -CN, -NO2, -SO(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}) y -SO_{2}N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2});
-NR^{1}R^{2} puede formar un anillo carbocíclico saturado de 3 a 8 miembros que puede contener opcionalmente de uno a tres dobles enlaces y en el que uno o dos átomos de carbono del anillo de tales anillos de 5 a 8 miembros se pueden reemplazar opcional e independientemente por un átomo de oxígeno o de azufre o por NZ^{3}, siendo Z^{3} hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o alcanoílo C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, fluoro, bromo, yodo, -CN, -S(alquilo C_{1}-C_{4}) o -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), pudiéndose sustituir opcionalmente cada uno de los restos (alquilo C_{1}-C_{4}) en los grupos R^{3} anteriores con un sustituyente R^{9} seleccionado a partir de hidroxi, fluoro y (alcoxi C_{1}-C_{2});
cada R^{4} es, independientemente, hidrógeno, (alquilo C_{1}-C_{6}), fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, amino, nitro, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), -S(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)H o -C(=O)O(alquilo C_{1}-C_{4}), pudiendo contener opcionalmente cada uno de los restos (alquilo C_{1}-C_{6}) y (alquilo C_{1}-C_{4}) en los grupos R^{4} anteriores uno o dos dobles o triples enlaces y se pueden sustituir opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de hidroxi, amino, alcoxi C_{1}-C_{3}, dimetilamino, metilamino, etilamino, -NHC(=O)CH_{3}, fluoro, cloro, tioalquilo C_{1}-C_{3}, -CN, -COOH, -C(=O)O(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}) y –NO_{2};
R^{5} es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxatiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, benzoxazolilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, puediéndose reemplazar opcional e independientemente uno o dos de los átomos de carbono de dichos anillos de cicloalquilo que contienen al menos 5 miembros en el anillo, por un átomo de oxígeno o azufre o por NZ^{4}, siendo Z^{4} hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo; y en el que cada uno de los grupos R^{5} anteriores se sustituye con de uno a tres sustituyentes R^{12} pudiéndose seleccionar, independientemente, de uno a tres de dichos sustituyentes a partir de cloro, alquilo C_{1}-C_{6} y -O(alquilo C_{1}-C_{6}) y uno de dichos sustituyentes se puede seleccionar a partir de bromo, yodo, formilo, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}- C_{4}), -N(alquil C_{1}-C_{2}) (alquilo C_{1}-C_{6}), -C(=O)O(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}), -COOH, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}N(alquil C_{1}-C_{2}) (alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}NH2, -NHSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -S(alquilo C_{1}-C_{6}) y -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), y en el que cada uno de los restos alquilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{6} en los grupos R^{5} anteriores se puede sustituir opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de fluoro, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y acetilo;
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halo (por ejemplo, cloro, fluoro, yodo o bromo), hidroxi, -O(alquilo C_{1}-C_{4}),
-C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCF_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}OH o -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{2});
R^{10} es hidrógeno, hidroxi, metoxi o fluoro;
R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y
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Z es NH, oxígeno, azufre, -N(alquilo C_{1}-C_{4}), -NC(=O)(alquilo C_{1}-C_{2}), NC(=O)O(alquilo C_{1}-C_{2}) o CR^{13}R^{14} seleccionándose independientemente R^{13} y R^{14} a partir de hidrógeno, trifluorometilo y metilo, con la excepción de que uno de R^{13} y R^{14} puede ser ciano;
con la condición de que: (a) en los anillos de 5 miembros de estructura I no pueden darse dos dobles enlaces adyacentes uno de otro; y (b) cuando R^{4} se une a nitrógeno, no es halo, ciano o nitro.
Los siguientes son ejemplos de realizaciones de fórmula I más específicas, en los que A, B, G, Z, R^{3}, R^{4} y R^{5} se definen tal y como anteriormente, X es NR^{4}, O, S o CR^{4} y R^{25} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o CF_{3}.
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Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden dar lugar a diferentes formas isoméricas. La invención incluye todos los estereoisómeros y diastereómeros de tales compuestos de fórmula I, incluyendo mezclas racémicas y ópticamente activas de los mismos.
Esta invención se refiere también a sales de adición de ácido y de base farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula I. Ejemplos de tales sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables son las sales de ácido clorhídrico, ácido \rho-toluensulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, ácido di-\rho-toluoiltartárico, y de ácido mandélico. Ejemplos de tale sales de adición de base farmacéuticamente aceptables son las sales de los metales alcalinos y de metales alcalinotérreos.
Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de la fórmula I anterior en la que: R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, el cual se puede sustituir opcionalmente con un grupo hidroxi, fluoro, CF_{3} o alcoxi C_{1}-C_{4} y puede contener opcionalmente un doble o triple enlace; y R^{2} es bencilo, alquilo C_{1}-C_{6}, el cual puede contener opcionalmente un doble o triple enlace, pudiéndose sustituir opcionalmente dichos restos alquilo C_{1}-C_{6} y fenilo de dicho bencilo con un grupo fluoro, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2} o cloro.
Otras realizaciones más específicas de la invención incluyen compuestos de fórmula I, en la que R^{3} es metilo, etilo, cloro o metoxi; R^{4} es metilo, etilo o trifluorometilo; G es hidrógeno, metilo, etilo, o E=G es C=O, C=S; R^{5} es fenilo, piridilo, pirimidilo, el cual se sustituye con más de dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C_{1}-C_{4}, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), (alquil C_{1}-C_{4})O(alquilo C_{1}-C_{4}), CF_{3}, OCF_{3}, -CHO, (alquilo C_{1}-C_{4})-OH, CN, CI, F, Br, I y NO_{2}, pudiendo contener opcionalmente cada uno de los grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) anteriores un doble o triple enlace.
Otras realizaciones más específicas de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, en la que A es N, CH o CMe.
Los ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son:
2,5,6-trimetil-7-(1-propilbutil)-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona;
9-(1-etilpropil)-2-metil-6-(2,4,6-trimetilfenilamino)-7,9-dihidro-purin-8-ona;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-(1-etilpropil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona; y
1-(1-etilpropil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona.
Son ejemplos de otros compuestos de esta invención:
[1-(1-etilpropil)-2,6-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il]-(2,4,6-trimetilfenil)amina;
[1-(1-etilpropil)-3,6-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il]-(2,4,6-trimetilfenil)amina;
[1-(1-etilpropil)-6-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il]-(2,4,6-trimetilfenil)- amina;
[1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina;
[1-(1-etilpropil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina;
[1-(1-etilpropil)-3,6-dimetil-1H-pirazolo-[4,3-c]piridin-4-il]-(2,4,6-trimetilfenil)amina;
[1-(1-etilpropil)-6-metil-1H-pirazolo-[4,3-c]piridin-4-il]-(2,4,6-trimetilfenil)-amina;
N3,N3-dietil-[5-metil-N7-(2,4,6-trimetilfenil)-isoxazolo[5,4-c]piridin-3,7-diamina;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenilsulfanil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
3-(1-etilpropil)-1,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilbencil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina;
3-(1-etilpropil)-1,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilbencil)-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
5-(1-etilpropil)-3,6-dimetil-1-(2,4,6-trimetilfenoxi)-pirrolo[1,2-c]piridina;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
[1-(etilpropil)-3,7-dimetil-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)amina
7-Bromo-1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-6,7-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-ona;
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-imidazo-[4,5-c]piridin-2-ilamina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-ona;
1-(1-Etil-propil)-3,3,6-trimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo-[3,2-c]piridin-2-ona;
1-(1-Etil-propil)-3,3,6-trimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-2-metoxi-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
[1-(1-Etil-propil)-6-metil-1H-[1,2,3-triazolo][4,5-c]piridin-4-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina;
4-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1-(1-etil-propil)-6-metil-1H-oxazolo[5,4-c]piridin-2-ona;
1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-oxazolo[5,4-c]piridin-2-ona;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-i-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-t-butil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-etil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-trifluoro-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-metoximetil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-hidroximetil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-formil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2,4-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-cloro-fenoxi)-1H-pirrolo-[3,2-c]piridina;
2-[4-(4-Cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-butan-1-ol;
2-[4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-butan-1-ol;
2-[4-(4-i-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-butan-1-ol;
2-[4-(4-Etil-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-butan-1-ol;
2-[4-(4-trifluorometil-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-butan-1-ol;
2-[4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-butan-1-ol;
Cada vez que se hace referencia en esta memoria descriptiva a un alquilo C_{1}-C_{6}, quiere decir un alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, t-butilo o hexilo.
Siempre y cuando R^{2} o R^{5} sea un grupo heterocíclico, la unión del grupo es a través de un átomo de carbono.
Cada vez que se hace referencia en esta memoria descriptiva a un alquilo C_{1}-C_{4} o a un alquilo C_{1}-C_{6}, los cuales "pueden contener un doble o un triple enlace" en las definiciones de R^{1} o R^{4}, se entiende que al menos están presentes dos átomos de carbono en el alquilo para un doble o triple enlace.
Cada vez que se hace referencia en esta memoria descriptiva a halo o halógeno, quiere decir fluoro, cloro, bromo o yodo, a menos que se indique de otra forma.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de (a) un trastorno, cuyo tratamiento se puede llevar a cabo o favorecer por antagonistas de CRF, incluyendo pero que no se limita a trastornos inducidos o favorecidos por CRF, o (b) un trastorno seleccionado a partir de trastornos inflamatorios como por ejemplo la artritis reumatoide y la osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés postraumáutico; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción del dolor como por ejemplo fibromialgia; trastornos del humor como por ejemplo depresión, incluyendo depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en niños y depresión posparto; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga; dolor de cabeza inducido por estrés; cáncer; infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Hungtinton; trastornos gastrointestinales como por ejemplo úlceras, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colon espástico, diarrea e hipersensibilidad postoperatoria del íleon y del colon asociada con molestias psicopatológicas o estrés; trastornos de la alimentación como por ejemplo la anorexia y la bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias del alcohol, cocaína, heroína, benzodiazepinas, u otras drogas); síntomas de abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome Euthyroid Enfermo; síndrome de hormona antidiarrética inapropiada (ADH); obesidad; infertilidad; traumatismos en la cabeza; traumatismos en la médula espinal; daño neuronal isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral, como por ejemplo isquemia cerebral hipocámpica); daño neuronal excitotóxico; epilepsia; trastornos cardiovasculares y relacionados con el corazón incluyendo hipertensión, taquicardia e insuficiencia cardíaca congestiva; apoplejía; disfunciones inmunes incluyendo disfunciones inmunes inducidas por estrés (por ejemplo, fiebres inducidas por estrés, síndrome de estrés porcino, fiebre del envío de los bóvidos, fibrilación paroxismal equina y disfunciones inducidas por confinamiento en pollos, estrés al esquilado en ovejas o estrés relacionado con la interacción ser humano-animal en perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo de la de Alzheimer; demencia multiinfato, esclerosis lateral amiotrófica; osteoporosis; enanismo psicosocial; e hipoglucemia en mamíferos, incluyendo en el ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento o prevención de tal trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para la prevención o nacimientos prematuros en mamíferos, incluyendo seres humanos, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en la prevención de tal trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención incluye además el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de (a) un trastorno, cuyo tratamiento se puede llevar a cabo o favorecer por antagonistas de CRF, incluyendo pero no limitado a trastornos inducidos o favorecidos por CRF, o (b) un trastorno seleccionado a partir de trastornos inflamatorios como por ejemplo la artritis reumatoide y la osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés postraumáutico; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción del dolor como por ejemplo fibromialgia; trastornos de humor como por ejemplo depresión, incluyendo depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en niños y depresión posparto; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga; dolor de cabeza inducido por estrés; cáncer; infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Hungtinton; trastornos gastrointestinales como por ejemplo úlceras, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colon espastico, diarrea e hipersensibilidad postoperatoria del íleon y del colon asociada con molestias psicopatológicas o estrés; trastornos de la alimentación como por ejemplo la anorexia y la bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de alcohol, cocaína, heroína, benzodiazepinas, u otras drogas); síntomas de abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome Euthyroid Enfermo; síndrome de hormona antidiarrética inapropiada (ADH); obesidad; infertilidad; traumatismo en la cabeza; traumatismo en la médula espinal; daño neuronal isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral, como por ejemplo isquemia cerebral hipocámpica); daño neuronal excitotóxico; epilepsia; trastornos cardiovasculares y relacionados con el corazón incluyendo hipertensión, taquicardia e insuficiencia cardíaca congestiva; apoplejía; disfunciones inmunes incluyendo disfunciones inmunes inducidas por estrés (por ejemplo, fiebres inducidas por estrés, síndrome de estrés porcino, fiebre del envío de los bóvidos, fibrilación paroxismal equina y disfunciones inducidas por confinamiento en pollos, estrés al esquilado en ovejas o estrés relacionado con la interacción ser humano-animal en perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo de la de Alzheimer; demencia multiinfarto, esclerosis lateral amiotrófica; osteoporosis; enanismo psicosocial; e hipoglucemia en mamíferos, incluyendo en el ser humano.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes compuestos que tienen las fórmulas IV, V y VI son útiles como materiales de partida e intermedios en la síntesis de compuestos de la fórmula I.
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En los compuestos anteriores de fórmulas IV, V y VI, R^{19} es alquilo (C_{1}-C_{4}), fluoro, cloro, bromo o yodo, T es cloro, bromo, yodo, -OCOCF_{3} o -OSO_{2}CF_{3}, M es T o ZR^{5}, R^{22} es OH o NH_{2}, P es NH, CHCN o CHCOO(alquilo C_{1}-C_{4}), Q es -NH_{2}, -CH_{2}COO(alquilo C_{1}-C_{4}), -CH_{2}CN, -OH o -SH, V y W son C, y A, B, D, E, F y G se definen como anteriormente.
Los procedimientos para preparar los compuestos y composiciones de esta invención se describen posteriormente. En la discusión y en los esquemas de reacción que siguen, de R^{1} a R^{5}, de R^{7} a R^{14}, R^{19}, R^{25}, A, B, D, E, F, G, X, las líneas discontinuas y las fórmulas estructurales I, II, III, IV, V y VI, a menos que se indique de otra forma, se definen como anteriormente.
Esquema I
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Esquema 2
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Esquema 4
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Esquema 6
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R^{23}= -CN, -CONH_{2} o -COO(alquiloC_{1}-C_{4});
Y = N o C-G
Esquema 7
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Esquema 8
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Los compuestos de fórmula I en la que R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, fluoro, cloro, bromo o yodo (de aquí en adelante R^{19}) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula IV, en la que T es Cl, Br, I, -O-COCF_{3}, -OSO_{2}CF_{3}, V y W son C y A, T, D, E, F y G se definen como anteriormente con referencia a la fórmula I, con un compuesto de fórmula R^{5}ZH, siendo Z y R^{5} tal y como se han definido anteriormente. Esta reacción generalmente se lleva a cabo con o sin un disolvente, en presencia de una base, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 270ºC y a una presión entre 10^{5} Pa y 20,4 x 10^{5} Pa. Los disolventes adecuados incluyen disolventes orgánicos como por ejemplo tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilsulfóxido (DMSO), acetona, alcoholes C_{2}-C_{15}, cloroformo, dioxano, clorobenceno, benceno, tolueno, xileno, sulfolano, piridina, quinolina, 2,4,6-trimetilpiridina, acetamida, dialquil(C_{1}-C_{2}) acetamida o 1-metil-2-pirrolidina (NMP).
Cuando Z es NH, se puede usar un exceso de R^{5}ZH como reactivo y como base. Ejemplos de bases diferentes de R^{5}ZH que se pueden usar incluyen carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, alcóxidos(C_{1}-C_{4}) de sodio, alcóxidos(C_{1}-C_{4}) de potasio, sodio, amida sódica, tri-[alquil(C_{1}-C_{6})]aminas, compuestos de organolitio o de organosodio como por ejemplo n-butillitio, s-butillitio, t-butillitio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de sodio y bases organometálicas como por ejemplo los reactivos de Grignard. Esta reacción generalmente se lleva a cabo en un disolvente apropiado (por ejemplo, THF, dioxano, sulfolano, DMSO o NMP, con o sin un catalizador adicional como por ejemplo haluro, óxido o sulfato de cobre (por ejemplo, CuI, CuBr, Cu_{2}O, CuCl, CuSO_{4}, CuI_{2}, CuBr_{2}, CuCl_{2} o Cu(O)), una sal de Pd(0) como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPH3)4), una sal de Pd (II) como por ejemplo diacetato de paladio (Pd(AcO)_{2}) o racémico o (R)- o (S)-2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo (BINAP), a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 270ºC.
Cuando Z es O o S, se puede usar una base que sea capaz de desprotonar a R^{5}ZH, como por ejemplo carbonato de potasio, carbonato de sodio, sodio, amida sódica, un hidruro de metal alcalino como por ejemplo hidruro de sodio o de potasio, un alcóxido C_{1}-C_{4} de sodio, un alcóxido C_{1}-C_{4} de potasio, amida sódica, una tri-(alquil C_{1}-C_{6}) amina o una base organometálica como por ejemplo n-butillitio, s-butillitio, t-butillitio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de sodio. La temperatura de reacción puede variar de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 180ºC y es preferiblemente de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 140ºC. Los disolventes adecuados incluyen DMSO, THF, sulfolano, dioxano y NMP.
Cuando Z es CHCN o CHCOO(alquilo C_{1}-C_{4}), se puede usar una base que sea capaz de desprotonar a R^{5}ZH, como por ejemplo un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro de sodio o de potasio), un alcóxido C_{1}-C_{4} de sodio o una base organometálica como por ejemplo n-butillitio, s-butillitio, t-butillitio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de sodio, en un disolvente apropiado, por ejemplo, un disolvente seleccionado a partir de THF, DMSO, dioxano, cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}), cloroformo (CHCl_{3}), tolueno, xileno, benceno y alcanoles C_{1}-C_{6}.
Los compuestos de la fórmula I en la que Z es CR^{13}CN, CHR^{13}, N(alquilo C_{1}-C_{4}), NC(=O)(alquilo C_{1}-C_{2}) y NC(=O)O(alquilo C_{1}-C_{2}) se pueden preparar tal y como se describe posteriormente, usando los procedimientos que se conocen bien en la técnica.
Cuando Z es CR^{13}CN, los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por reacción de los compuestos correspondientes en los que Z es CHCN con una base como por ejemplo un hidruro de metal alcalino como por ejemplo hidruro de sodio o de potasio, n-butillitio, s-butillitio, t-butillitio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de sodio, seguido de la reacción con un compuesto de la fórmula R^{13}L, en la que L es un grupo saliente como por ejemplo I, Br, Cl, mesilato (MsO) o tosilato (TsO).
Los compuestos de la fórmula I en la que Z es CHR^{13} se pueden preparar por hidrólisis ácida (usando, por ejemplo, ácido fosfórico al 85%) de los compuestos correspondientes en los que Z es CR^{13}CN, seguido de una descarboxilación al calentar. Una alquilación adicional en presencia de base y de un compuesto de la fórmula R^{14}L, en la que L es tal y como se ha definido anteriormente, dará los compuestos correspondientes de fórmulas I, II y III, en las que Z es CR^{13}R^{14}.
Cuando Z es N(alquilo C_{1}-C_{4}), los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por reacción de los compuestos correspondientes en los que Z es NH con una base, seguido de la reacción con un compuesto de la fórmula (alquilo
C_{1}-C_{4})-L, en la que L se define como anteriormente. Se pueden usar también bases como por ejemplo diisopropilamida de litio,bis(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de sodio.
Cuando Z es NC(=O)(alquilo C_{1}-C_{2}) y NC(=O)O(alquilo C_{1}-C_{2}), los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por reacción de los compuestos correspondientes en los que Z es NH con un compuesto de la fórmula [(alquil C_{1}-C_{2})-C(=O)]_{2}O, (alquil C_{1}-C_{2})-C(=O)(Cl) o (alquil C_{1}-C_{2})-O-C(=O)(Cl) en presencia de base como por ejemplo una tri(alquil C_{1}-C_{2}) amina o piridina.
Los compuestos de fórmula I en la que Z y R^{5} son tal y como se definen con referencia a la fórmula I anterior y R^{3} es -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) -S-(alquilo C_{1}-C_{4}) (de aquí en adelante R^{20}), se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula I en la que R^{3} es cloro, bromo, TsO o yodo, con un nucleófilo de fórmula R^{20}H en la que R^{20}H es un alcanol o un alcanotiol, opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica. Las bases adecuadas incluyen sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio y diisopropilamida de sodio.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{3} es fluoro se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes en los que R^{3} es cloro, bromo, yodo, -OCOCF_{3} o -OSO_{2}CF_{3} con fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de potasio u otros agentes de tipo fluoruro, usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula I en la que R^{3} es CN se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmulas I, II o III, en las que R^{3} es cloro, bromo, yodo, -OCOCF_{3} o -OSO_{2}CF_{3} con cianuro de sodio, cianuro de potasio, cianuro de cobre u otros agentes de tipo cianuro, usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Cuando R^{22} es OH, los compuestos de fórmula IV se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula V. Cuando T es Cl, el compuesto de fórmula IV se puede prepara calentando un compuesto de fórmula V con un exceso de POCl_{3}, POCl_{3}/PCl_{5} o PCl_{5} a una temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Cuando T es Cl, Br o I, el compuesto de fórmula IV se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula IV en la que T es –OCOCF_{3} o -OSO_{2}CF_{3}, preferiblemente -OSO_{2}CF_{3}, con un haluro de sodio, potasio o litio en un disolvente adecuado como por ejemplo sulfolano, DMSO o 1-metil-2-pirrolidinona. Los compuestos de fórmula IV en los que T es -OCOCF_{3} o -OSO_{2}CF_{3} se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V con (CF_{3}CO) _{2}O, (CF_{3}SO_{2})2O, CF_{3}SO_{2}Cl o CF_{3}COCl, con o sin una base. Bases adecuadas incluyen tri-(alquil C_{1}-C_{6})aminas y carbonatos de sodio y de potasio. Cuando R^{3} es cloro, bromo, yodo, -OCOCF_{3} o -OSO_{2}CF_{3}, es preferible que R^{3} y T sean iguales.
Cuando R^{22} es NH_{2}, los compuestos de la fórmula IV se pueden prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula (alquil C_{1}-C_{4})-O-N=O y un haluro de cobre (II) en un disolvente apropiado como por ejemplo acetonitrilo, acetona, tolueno, cloruro de metileno o dicloroetano, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en acetonitrilo a temperatura de reflujo.
De forma alternativa, tal y como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de las fórmulas I-A, I-C y I-D se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula VI-A. En referencia al Esquema 1, la reacción de un compuesto de la fórmula VI-A (en la que M es T o ZR^{5}, T es Cl, Br, I, TsO o -OCOCF_{3}, X es O, NH, NR^{4} o S y A, B y R^{19} se definen como anteriormente) con fosgeno o su equivalente (por ejemplo, difosgeno o trifosgeno), tiofosgeno o CNBr, en presencia de una base como por ejemplo tri(alquil C_{1}-C_{4}) amina hidruro de sodio, en un disolvente apropiado (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo o THF) en presencia de una tri(alquil C_{1}-C_{4}) amina, dará los compuestos de la fórmula IV-A en la que M es T y G es O, S o NH, o los compuestos correspondientes de la fórmula I-A en la que M es ZR^{5}. Los compuestos de fórmula I-C y IV-C se pueden preparar calentando compuestos de fórmula VI-A con un compuesto de la fórmula (alquil C_{1}-C_{4})-C-[O(alquilo C_{1}-C_{2})]_{3} o HC[O-(alquilo C_{1}-C_{2})]_{3} en presencia de una cantidad catalítica de ácido (por ejemplo, p-toluensulfónico, ácido sulfúrico concentrado o cloruro de hidrógeno gaseoso), en un disolvente apropiado como por ejemplo tolueno, benceno o xileno, en una trampa Decano - rígida. Los compuestos de la fórmula I-D en la que G es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} se pueden preparar calentando un compuesto de la fórmula GCHO o GH(MeO) _{2} en presencia de un catalizador ácido. La alquilación de compuestos de la fórmula I-A o I-D, en la que X es NH con un compuesto de la fórmula R^{4}L, en la que L es un grupo saliente, tal y como se ha definido anteriormente, o en la que R^{4}L es (C_{1}-C_{4})_{2}SO_{2}, en presencia de una base que es capaz de desprotonar a NH como por ejemplo hidruro de sodio o butillitio, da el derivado alquilado correspondiente de la fórmula I-B o I-E, respectivamente. Los compuestos de fórmulas IV-A, IV-B, IV-C, IV-D y IV-E, en las que M es T, pueden convertirse a los compuestos correspondientes de las fórmulas I-A a I-E, en las que M es ZR^{5} por los procedimientos descritos anteriormente para convertir compuestos de la fórmula IV en compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I-F se pueden preparar, tal y como se ilustra en el Esquema 2, haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de la fórmula VI-B (en la que M, X, A, B y R^{19} se definen como en el párrafo anterior) con una base que es capaz de desprotonar a NH (como por ejemplo hidruro de sodio, hidruro de potasio o una base organometálica como por ejemplo diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de sodio) en un disolvente apropiado, por ejemplo, un disolvente seleccionado a partir de THF, dioxano, DMSO, benceno, tolueno, cloruro de metileno y cloroformo. De forma alternativa, el calentamiento de un compuesto de la fórmula
VI-B en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, ácido fosfórico acuoso, ácido sulfúrico concentrado o cloruro de hidrógeno gaseoso), en un disolvente apropiado como por ejemplo tolueno, benceno o xileno, dará el compuesto correspondiente de fórmula I-F. La alquilación de compuestos de fórmula I-F con un compuesto de la fórmula R^{4}L, tal y como se ha definido anteriormente, en presencia de una base como por ejemplo hidruro de sodio, hidruro de potasio, o una base organometálica como por ejemplo diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de sodio, en un disolvente apropiado como por ejemplo THF o dioxano, da los compuestos correspondientes de fórmula I-H.
Los compuestos de la fórmula I-J en la que G es cloro o triflato se pueden preparar calentando los compuestos correspondientes de fórmula I-H con POCl_{3}, con o sin PCl_{5} o (Tf) _{2}O (siendo Tf triflato), respectivamente. El desplazamiento del grupo cloro o TfO de un compuesto de fórmula I-G con un nucleófilo dará el compuesto correspondiente de fórmula I-J en la que G se define para la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I-G en la que G es S se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula I-F con el reactivo de Lawessen o P_{4}S_{10}. Los compuestos de la fórmula I-J en la que G es H se pueden preparar por reducción de los compuestos correspondientes de fórmula I-F o I-H con hidruro de aluminio y litio (LiAlH_{4}) o complejo de metilsulfuro de borano (BH_{3}.DMS), seguido de hidrólisis ácida. La adición de organometálicos (usando, por ejemplo, GLi, GMgBr o GMgI), seguido de hidrólisis ácida, empleando procedimientos bien conocidos en la técnica, proporcionará compuestos de fórmula I-J en la que G es alquilo (C_{1}-C_{4})
La desprotonación de I-H con una base como por ejemplo NaH en HMPA, seguido de la parada de la reacción con un (alquil C_{1}-C_{4})_{2}SO_{2} o alquilo C_{1}-C_{4} que contiene un electrófilo, dará un compuesto de fórmula I-J en la que G es O-( alquilo C_{1}-C_{4}).
Los compuestos de la fórmula I-P se pueden preparar, tal y como se muestra en el Esquema 4, haciendo reaccionar compuestos de la fórmula VI-D con nitrito de sodio en bromuro de hidrógeno al 48%, en presencia de bromuro de cobre o bromo, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente treinta minutos, y luego a reflujo suave.
Tal y como se muestra en el esquema 6, los compuestos de la fórmula V-N, en la que Y es N o C-alquilo
(C_{0}-C_{4}), se pueden preparar calentando compuestos de la fórmula VIII, en la que R^{23} es CN, X es O, S, NH o N(alquilo
C_{1}-C_{4}), e Y es CH, N o C(alquilo C_{1}-C_{4}), con un compuesto de fórmula ácida (R^{24} CO) _{2}O en R^{24}COOH, a temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Los compuestos formados anteriormente en los que R^{19} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o hidroxi se pueden calentar en ácido acuoso para dar compuestos de fórmula V-N. Los ácidos apropiados incluyen ácido fosfórico al 85%, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido acético. Se prefiere el ácido fosfórico al ochenta y cinco por ciento. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 180ºC, preferiblemente de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 150ºC.
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Los compuestos de la fórmula V-N (en la que Y es N) se pueden preparar, tal y como se muestra en el esquema 6, calentando compuestos de la fórmula VIII, respectivamente, [en la que R^{23} es CONH_{2} o COO(alquilo C_{1}-C_{4}), X es O, S, NH o N(alquilo C_{1}-C_{4}) e Y es CH o C(alquilo C_{1}-C_{4})], con un compuesto de la fórmula R^{19} CONH_{2} en la que es tal y como se ha definido anteriormente. Esta reacción se puede llevar a cabo convenientemente en ausencia de un disolvente a temperaturas que varían de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 250ºC.
Los compuestos de fórmula IV-O se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula IX en la que A, T, R^{19} y R^{4} se definen como anteriormente con BNHNH_{2} en un disolvente apropiado tal y como se muestra en el Esquema 7. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes C_{1}-C_{5}, acetonitrilo, tolueno, clorobenceno, xileno, tolueno, dioxano, cloroformo y cloruro de metileno, preferiblemente en i-propanol o acetonitrilo.
Los compuestos de la fórmula I-Q se pueden preparar tal y como se ilustra en el esquema 8. Los compuestos de fórmula XI en la que B es CR^{1}R^{2}R^{10} o CN, X es O, S, NH, N(alquilo C_{1}-C_{4}), y R^{10}, A, Z, R^{5} que se definen como anteriormente se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de la fórmula X con hidroxilamina.HCl en una mezcla de un disolvente que se selecciona a partir de alcoholes C_{1}-C_{5}, CH_{3}CN, acetona, dioxano y agua, con o sin acetato de sodio, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 120ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula XI pueden hacerse reaccionar luego con un agente apropiado que convierte el grupo hidroxi de la oxima en un buen grupo saliente como por ejemplo
-AcO, -OCOCF_{3}, -OSO_{2}CF_{3}, -OSO_{2}CH_{3}, o -OSO_{2}C_{6}H_{5}CH_{3} (p-tosilato). Los ejemplos de tales agentes apropiados son anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, anhídrido tríflico, cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluensulfonilo. Esta reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente apropiado como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, acetona, THF o piridina, con o sin una base como por ejemplo N,N-dimetilpiridina o una tri-( alquil C_{1}-C_{8}) amina, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC. En la forma más preferible, se usa un exceso de anhídrido acético a una temperatura entre 80ºC y la temperatura de reflujo. Los compuestos resultantes pueden entonces calentarse en un disolvente apropiado como por ejemplo DMF, DMSO, sulfolano, dioxano, THF o NMP en presencia de base como por ejemplo piridina, una tri-(alquil C_{1}-C_{4}) amina o hidruro de sodio, a temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 180ºC, preferiblemente de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC, para dar los compuestos ciclados finales de fórmula I-Q.
Los compuestos de fórmula I-Q en la que B es -CN se pueden convertir en los compuestos correspondientes en los que B es NR^{1}R^{2} o NHCR^{1}R^{2}R^{10} usando una reacción de reordenamiento de Curtius, tal y como se describe posteriormente. Los compuestos de fórmula I-Q en la que B es CN se someten a hidrólisis ácida con, por ejemplo ácido fosfórico acuoso, a una temperatura entre aproximadamente 80ºC y aproximadamente 150ºC, para generar los compuestos correspondientes en los que B es COOH. Los compuestos de la fórmula I-Q en la que B es COOH se pueden convertir en los compuestos correspondientes en los que B es -NH_{2} haciendo que reaccionen con difenilfosforilazida en alcohol t-butílico en presencia de una tri-( alquil C_{1}-C_{4}) amina, seguida de hidrólisis ácida usando, por ejemplo, ácido trifluoroacético, según los procedimientos bien conocidos en la técnica. Los derivados de tipo amino así formados, se pueden convertir también usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, en los compuestos en los que B es NR^{1}R^{2}R^{10} por medio de una reacción de alquilación o de aminación reducción. Tal procedimiento se describe anteriormente para formar compuestos de la fórmula IB.
La reacción de compuestos de fórmula I-Q en la que B es CN con un reactivo de Grignard (por ejemplo, R^{2}MgX' en la que X' es halo) a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente en THF, éter o dioxano, seguido de con un ácido, usando las condiciones bien conocidas en la técnica, dará las cetonas correspondientes de fórmula I-Q en la que B es COR^{2}. La reducción de tales cetonas con borohidruro de sodio en un alcohol alquílico C_{1}-C_{5} dará los compuestos correspondientes de fórmula I-Q en la que B es CHR^{2}OH. La alquilación de compuestos de fórmula I-Q en la que B es CHR^{2}OH con R^{1}L (siendo L un grupo saliente como por ejemplo halo, mesilato o tosilato) en presencia de una base como por ejemplo hidruro de sodio o hidruro de potasio dará los compuestos correspondientes en los que B es CHR^{1}R^{2}. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente apropiado,
por ejemplo, THF, dioxano, éter, tolueno o DMSO, a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC, preferiblemente entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente la temperatura ambiente.
Los materiales de partida e intermedios de fórmulas IV, V, VI, VII, VIII, IX, y X están disponibles en el mercado, conocidos en la técnica, o tienen la capacidad de ser sintetizados usando los procedimientos descritos en la solicitud de la patente del PCT PCT/IB95/00439, solicitud de la patente del PCT PCT/IB95/00373, solicitud de la patente de EE.UU. 08/481.413, solicitud de la patente de EE.UU. 08/448.539 y en la solicitud de la patente de EE.UU. 08/254.820, todas las cuales se refieren a y se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia en su totalidad anterior.
En cada una de las reacciones anteriores, la presión no es crítica. Presiones en el intervalo de aproximadamente 0,5-20 x 10^{5} Pa son adecuadas, y se prefiere la presión ambiente (generalmente, aproximadamente 10^{5} Pa) por conveniencia. También para aquellas reacciones donde la temperatura preferida varía con los compuestos particulares que han reaccionado, no se establece temperatura preferida. Para tales reacciones, las temperaturas preferidas para los reactantes particulares se pueden determinar controlando la reacción con el uso de cromatografía de capa fina o cromatografía de gases/espectroscopía de masas.
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La preparación de otros compuestos de la fórmula I no descritos específicamente en la sección experimental anterior se puede llevar a cabo usando combinaciones o variaciones de las reacciones descritas anteriormente, que quedará claro a los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración en animales, es deseable a menudo en la práctica aislar inicialmente un compuesto de las fórmulas I, II o III de la mezcla de reacción en forma de sal farmacéuticamente no aceptable, y luego simplemente convertir este último compuesto en un compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir esta última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I se pueden prepara de un modo convencional tratando una solución o suspensión de la correspondiente base libre con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Se pueden emplear técnicas convencionales de concentración o cristalización para aislar las sales. Son ácidos adecuados ilustrativos el acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, ácidos sulfónicos como por ejemplo metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico, y ácidos similares.
Los compuestos de la fórmula I que son también ácidos por naturaleza, son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo y particularmente, sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I. Tales sales de base no tóxicas incluyen aquellas derivadas a partir de tales cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y luego evaporando la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, se pueden preparar también mezclando soluciones de alcanoles inferiores de los compuestos ácidos junto con el alcóxido de metal alcalino deseado, y luego evaporando la solución resultante hasta sequedad del mismo modo que anteriormente. En cada caso, las cantidades estequiométricas de reactivos se emplean preferiblemente para asegurar que la reacción se completa y máximos rendimientos del producto final deseado.
Los compuestos activos de esta invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables en cada dosis única o múltiple. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes sólidos inertes o cargas, soluciones acuosas estériles y varios disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando los compuestos nuevos de fórmula I y sus vehículos farmacéuticamente aceptables se pueden administrar entonces sin mayor dificultad en varias formas de dosificación como por ejemplo comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales como por ejemplo saborizantes, aglomerantes, excipientes y similares. De esta forma, con fines de administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen varios excipientes como por ejemplo el citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio, junto con varios disgregantes como por ejemplo almidón, metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos junto con agentes de aglomeración como por ejemplo la polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, agentes lubricantes como por ejemplo el estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y el talco son útiles a menudo con fines de elaboración de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear también como cargas en cápsulas llenas de gelatina blanda o dura. Los materiales preferidos para esto incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el ingrediente activo esencial en las mismas se puede combinar con varios agentes edulcorantes o saborizantes, sustancia colorante o tintes y, si se desea, agentes de emulsión y suspensión junto con diluyentes como por ejemplo agua, etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de los mismos.
Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones que contienen un compuesto activo de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en aceite de sésamo o de cacahuete, propilenglicol acuoso o una solución acuosa estéril. Tales soluciones acuosas deberían ser tamponadas adecuadamente si fuera necesario y primero transformar en isotónico el diluyente líquido con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles que se emplean son todos fácilmente disponibles a partir de técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica.
Las dosis efectivas para compuestos de la fórmula I y sus sales dependerán de la ruta de administración que se lleva a cabo y de factores como por ejemplo la edad y peso del paciente, tal y como generalmente conoce un médico. Las dosis dependerán también de la enfermedad en particular que se tenga que tratar. Por ejemplo, la dosis diaria para enfermedades inducidas por estrés, trastornos inflamatorios, enfermedad de Alzheimer, enfermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa, estrés hemorrágico y síntomas de abstinencia de alcohol y drogas variará generalmentede aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del paciente que va a ser tratado.
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Los procedimientos que se pueden usar para determinar la actividad antagonista de CRF de los compuestos activos de esta invención y de sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) y en Petides, 10, 179-188 (1985). Las actividades de unión para compuestos de fórmulas I, II y III, expresadas como valores de CI_{50}, se extienden generalmente de aproximadamente 0,5 nanomolar a aproximadamente 10 micromolar.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Se entenderá, sin embargo, que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión no son correctos. Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (^{1}1H RMN) y los espectros de resonancia magnética nuclear del C^{13} (C^{13} RMN) se midieron para soluciones en deuterocloroformo (CDCl_{3}) y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) bajo el campo del tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se denotan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; a, ancho.
Las siguientes abreviaturas se usan en los Ejemplos: Ph = fenilo; iPr = isopropilo; HRMS = espectro de masas de alta resolución.
Ejemplo 1 2,5,6-Trimetil-7-(1-propilbutil)-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se añadió hidruro de sodio (NaH) al 60% en aceite (32 mg, 0,8 mmol) a una solución de 2,4,6-trimetilfenol (111 mg, 0,82 mmol) en 3 ml de DMSO. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió 4-cloro-2,5,6-trimetil-7-(1
-propilbutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (200 mg, 0,68 mmol). La mezcla resultante se calentó a 135ºC en un baño de aceite durante 3 horas. Se añadieron 10 mg adicionales de NaH al 60% y la mezcla se calentó a 135ºC durante una hora adicional y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo (EtAcO). La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio (NaOH) 2N y salmuera, y luego se secó y se concentró para dar un aceite marrón. El aceite se purificó a través de una cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo (CHCl_{3}):hexano = 4:1 como eluyente para dar el compuesto del título (79%) en forma de aceite verde claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,92 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,12 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 3H), 0,95-1,35 (m, 6H), 0,88 (s, 6H) ppm. EM: [P+] = 393 (100%). Se preparó también la correspondiente sal de HCl.
Ejemplo 2 1-(1-Etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
Una solución de N4-(1-etilpropil)-6-metil-N2-(2,4,6-trimetilfenil)-piridin-2,3,4-triamina (250 mg, 0,77 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano (THF) seco se trató con trifosgeno (89 mg, 0,3 mmol) y trietilamina (189 mg, 1,87 mmol) a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica y se concentró para dar 260 mg de un sólido color tostado. El residuo se purificó a través de una cromatografía en columna de gel de sílice para dar 200 mg del compuesto del título. Pf 148-150ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,96 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,00 (s, 1H, NH), 5,94 (s, 1H, NH), 4,03 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,80-2,05 (s, 4H), 0,82 (t, 6H) ppm.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 2 que parte de la N-(etil-propil)-2-metil-pirimidina-5,6-diamina 4-sustituida o de la N4-(etilpropil)-6-metil-pirimidina-3,4-diamina 2-sustituida apropiada y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice.
Ejemplo 3 9-(1-Etilpropil)-2-metil-6-(2,4,6-trimetilfenilamino)-7,9-dihidro-purin-8-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,98 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 5,709 (as, 1H), 4,14 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,0-2,3 (m, 2H), 1,8-2,0 (s, 3H), 0,81 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 4 1-(1-Etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
Pf 235-237ºC. Análisis calculado para C_{21}H_{27}N_{3}O_{2} (C, H, N) [Rellenar la fecha o Suprimir]. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,02 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,8-2,1 (m, 4H), 0,87 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 5 1-(1-Etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1H -imidazol[4,5-c]piridina
Una mezcla de N4-(1-etilpropil)-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-piridin-3,4-diamina (160 mg, 0,49 mmol), ortoformato de trimetilo (62 mg, 0,59 mmol) y paratosialcohol (p-TsOH) (10 mg) en 20 ml de tolueno, se calentó a reflujo en un aparato de trampa Decano - rígida durante 24 horas. La mezcla se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título (160 mg, 97%) en forma de aceite marrón claro. El aceite se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 2% (MeOH) en cloroformo como eluyente para dar un sólido color tostado. Pf 127-131ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,82 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,98 (m, 4H), 0,87 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 6 1-(1-Etilpropil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
Se trató una solución de 1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (100 mg, 0,28 mmol) en 5 ml de THF seco con bis(trimetilsilil) amida de litio (0,31 ml, 1M en THF, 0,31 mmol) a -78ºC. Después de 20 minutos, la mezcla se enfrió con 1 ml de yoduro de metilo y se agitó a temperaturaambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 110 mg de un sólido blanco apagado, el cual se recristalizó a partir de éter isopropílico para dar cristales blancos. Pf 152-154ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,91 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,9-2,1 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 0,88 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 7 1-(1-Etilpropil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 6 que parte de 1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,91 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,17 (s, 6H), 1,9-2,2 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 0,86 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 8 1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
A una solución de 2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-N4-(1-etilpropil)-6-metil-piridin-3,4-diamina (640 mg, 1,95 mmol) y 7 ml de ácido bromhídrico al 48% se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (146 mg, 2,11 mmol) en 2 ml de agua durante 5 minutos a 0ºC. La mezcla resultante se trató con bromuro de cobre Cu(I)Br (145 mg, 1,01 mmol), y luego se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua, se basificó con hidróxido de amonio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 710 mg (rendimiento del 93%) del compuesto del título en forma de cristales de color marrón, los cuales además se recristalizaron a partir de éter isopropílico para dar el compuesto del título en forma de cristales dorados. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,92 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,5 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,0-2,4 (m, 4H), 0,83 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 9 7-Bromo-1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
Se calentó una mezcla de 2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-N4-(1-etilpropil)-6-metil-piridin-3,4-diamina (250 mg, 0,763 mmol), nitrito de n-butilo (118 mg, 1,15 mmol) y CuBr_{2} (205 mg, 0,916 mmol) en acetonitrilo anhidro a 65ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió con 16 ml de HCl 2N y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar una forma marrón claro (0,310 g). El material bruto se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo:acetato de etilo 1:1 como eluyente para dar 160 mg de 1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina y 60 mg de 7-bromo-1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. Pf 154-156ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,92 (s, 2H), 5,5 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,2-2,45 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 0,87 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 10 1-(1-Etil-propil)-6,7-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
Se añadió nBuLi 2,5 M en hexano (0,047 ml, 0,019 mmol) a una solución a -78ºC de 7-bromo-1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (33 mg, 0,079 mmol) en 2 ml de THF seco y se agitó a esa temperatura durante 5 minutos. Se añadió un exceso de MeI (0,5 ml) y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 15 minutos, y luego se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 1hora. La mezcla se enfrió con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 31 mg de un aceite dorado. El aceite se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente para dar el compuesto del título en forma de cristales blancos. Pf 127-129ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,91 (s, 2H), 4,83 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,3-2,5 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 2H), 0,86 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 11 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona
Una mezcla de [4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-piridin-3-il]-acetonitrilo (800 mg,
2,27 mmol), 6 ml de ácido fosfórico al 85% y 2 ml de agua se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 2N y se extrajo dos veces con cloroformo. La capa de cloroformo se secó y se concentró para dar un sólido amarillo. El sólido se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano a acetato de etilo al 6% en hexano como eluyente para dar 730 mg (92,2%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,87 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,7-2,0 (m, 4H), 0,8 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 12 1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Una mezcla de 1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona (12 mg, 0,034 mmol) y complejo BH_{3}-DMS 2M en THF (0,1 ml, 0,2 mmol) en 1 ml de THF seco, se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió con HCl diluido y se agitó durante 1 hora, luego se neutralizó, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano a acetato de etilo al 4% en hexano como eluyente para dar 6 mg del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,88 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 4H), 0,75 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 13 1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Una mezcla de 1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona (49 mg, 0,142 mmol) y complejo BH_{3}-DMS 2M en THF (0,5 ml, 1,0 mmol) en 1 ml de THF seco, se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió con HCl diluido y se agitó durante 48 horas, luego se neutralizó, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano a acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente para dar 15 mg (31%) del compuesto del título en forma de un aceite claro, y 18 mg (38%) de 1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) del compuesto del título: \delta 6,84 (s, 2H), 5,89 (s, 1H), 3,3 (t, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,5 (t, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,14 (s, 6H), 1,4-1,6 (m, 4H), 0,88 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 14 1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilamina
Una mezcla de 2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-N4-(1-etilpropil)-6-metil-piridin-3,4-diamina (200 mg, 0,611 mmol) y BrCN 5 M en acetonitrilo (0,12 ml, 0,611 mmol) en 3 ml de acetonitrilo anhidro, se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió con agua y bicarbonato de sodio saturado y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar 240 mg de una forma verde claro. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 10% en cloroformo como eluyente para dar 146 mg (68%) del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado. Pf 208-210ºC. ^{1}1H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,89 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,84 (m, 1h), 2,31 (s, 6H), 2,13 (s, 6H), 1,8-2,2 (m, 4H), 0,89 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 15 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona
Se añadió nBuLi 2,5 M en hexano (0,4 ml, 1,0 mmol) a una solución a –78ºC de 1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona (352 mg, 1,0 mmol) en 2 ml de THF seco. La mezcla resultante se agitó a –78ºC durante 30 minutos, y luego se transfirió a una solución de yoduro de metilo (3 ml) a -78ºC en 3 ml de THF seco. La mezcla resultante se agitó a –78ºC durante 1 hora, se enfrió con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de metilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar un aceite claro, el cual se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano a acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para dar 214 mg (68%) del compuesto del título en forma de sólido de color tostado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,88 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,56 (q, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,7-2,0 (m, 4H), 1,60 (d, 3H), 0,86 (t, 6H) ppm.
\newpage
Ejemplo 16 1-(1-Etil-propil)-3,3,6-trimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona
Se preparó el compuesto del título por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 15 que parte de 1 equivalente de 1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona y 2,5 equivalentes de n-BuLi a –78ºC, seguido de enfriamiento con exceso de yoduro de metilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,88 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,11 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 0,85 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 17 1-(1-Etil-propil)-3,3,6-trimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Se añadió un exceso de complejo borano-sulfuro de dimetilo 2 M en THF a una solución de 1-(1-etil-propil)-3,3,6-trimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona (50 mg) en 2 ml de THF seco. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió con HCl diluido y se agitó durante 30 minutos, se neutralizó con NaOH 2N, salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el sólido. El sólido se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en cloroformo como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,86 (s, 2H), 5,88 (s, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,6 (m, 4H), 1,47 (s, 6H),
0,91 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 18 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Una mezcla de 1-(1-etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona (20 mg, 0,0546 mmol) y complejo borano-sulfuro de dimetilo 2 M en THF (0,07 ml) en 1 ml de THF se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió con HCl diluido y se agitó durante 30 minutos, luego se neutralizó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el residuo bruto. El sólido se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano a acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,89 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 4H), 0,78 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 19 1-(1-Etil-propil)-2-metoxi-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Se añadió hidruro de sodio al 60% en aceite (20 mg, 0,5 mmol) a una solución de 1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona (134 mg, 0,381 mmol) a ºC en 2 ml de HMPA, y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos. Se añadió sulfato de dimetilo (66,5 mg, 0,53 mmol) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió con ácido diluido a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite claro. El aceite se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 3% en hexano como eluyente para dar 70 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,88 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,95-2,1 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 0,78 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 20 [1-(1-Etil-propil)-6-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4-il](2,4,6-trimetil-fenil)-amina
Una mezcla de N4-(1-etil-propil)-6-metil-N2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridin-2,3,4-triamina (250 mg, 0,766 mmol) y nitrito de butilo (119 mg, 1,15 mmol) en 16 ml de acetonitrilo se calentó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió con HCl 2 N, luego se neutralizó a pH 7 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 250 mg de un residuo marrón dorado. La cromatografía en capa fina (tlc) indicó que se obtuvieron dos componentes a partir de esta reacción, en la que el más polar es el compuesto del título. El compuesto del título se aisló en forma de cristales blancos, con punto de fusión (pf) de 140-142ºC, después de cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,94 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,05-2,2 (m, 2H), 1,9-2,05 (m, 2H), 0,80 (t, 6H) ppm.
\newpage
Ejemplo 21 4-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1-(1-etil-propil)-6-metil-1H-oxazolo-[5,4-c]piridin-2-ona
Se añadió trifosgeno (10 mg, 0,035 mmol) y trietilamina (7 mg, 0,07 mmol) en 1 ml de THF seco a una solución a 0ºC de 4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-piridin-3-ol (40 mg, 0,101 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice para dar 26 mg (61%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,22 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,8-2,2 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 22 1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-1H-oxazolo[5,4-c]piridin-2-ona
Se preparó el compuesto del título en forma de un sólido gris por el procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 21 que parte de 4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-ol y trifosgeno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,87 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,9-2,05 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 0,90 (t, 6H) ppm.
Ejemplos 23 (a) - 23 (g)
Los siguientes compuestos se pueden preparar por el procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 11 que parte de [4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(fenoxi sustituido)-piridin-3-il]-acetonitrilo y ácido fosfórico.
(a) 1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(b) 1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(c) 1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(d) 1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(2,4-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(e) 1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(4-i-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(f) 1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(4-t-butil-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona; y
(g) 1-(1-Etil-propil)-6-metil-4-(4-trifluorometil-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
Ejemplos 24 (a) - 24 (j)
Los siguientes compuestos se pueden preparar por el procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 15 que parte de 1-(1-etil-propil)-6-metil-4-(fenoxi sustituido)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona y una base apropiada, como por ejemplo BuLi, diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil) amida de litio, seguido de enfriamiento con un electrófilo apropiado, como por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de etilo.
(a) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(b) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(c) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(d) 1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(e) 1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(f) 1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(g) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2,4-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(h) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-i-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(i) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-t-butil-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
(j) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-trifluorometil-2,6-dimetil-fenoxi)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona;
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Ejemplos 25 (a) - 25 (k)
Los siguientes compuestos se pueden preparar por el procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 18 que parte de 1-(1-etil-propil)-3,6-dimetil-4-(fenoxi sustituido)-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona.
(a) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(b) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(c)1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(d) 1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(e) 1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(f) 1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(g) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(h) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(2-bromo-4-i-propil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(i) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-i-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(j) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-t-butil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina; y
(k) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-trifluorometil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
Ejemplos 26 (a) - 26 (g)
(a) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-etil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H- pirrolo[3,2-c]piridina
Se añadió una solución de 1-(1-etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina en THF seco a -78ºC, a una solución de n-BuLi 2,5 N en hexano en THF seco. Después de agitar a esa temperatura durante 5 minutos, se añadió un electrófilo apropiado (por ejemplo, DMF, formaldehído, o un yoduro C_{3}-C_{4}) yla mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos, luego a 0ºC durante 15 minutos. La mezcla se enfrió con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título después de una cromatografía en columna de gel de sílice.
Los siguientes compuestos se pueden preparar también usando el procedimiento anterior:
(b) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(c) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-hidroximetil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(d) 1-(1-Etil-propil)-3,6-dimetil-4-(4-formil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(e) 1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(4-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(f) 1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(4-hidroximetil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
(g) 1-(1-Etil-propil)-3-etil-6-metil-4-(4-formil-2,6-dimetil-fenoxi)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
Ejemplos 27 (a) - 27 (f)
Los siguientes ejemplos se pueden preparar mediante una secuencia de reacción similar a aquellas descritas en los Ejemplos 11, 15 y 18 (secuencialmente), partiendo de [4-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-2-(fenoxi sustituido)-piridin-3-il]-acetonitrilo.
(a) 2-[4-(4-Cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]butan-1-ol;
(b) 2-[4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]butan-1-ol;
(c) 2-[4-(4-i-propil-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]butan-1-ol;
(d) 2-[4-(4-etil-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]butan-1-ol;
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(e) 2-[4-(4-trifluorometil-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]butan-1-ol; y
(f) 2-[4-(2-bromo-i-propil-fenoxi)-3,6-dimetil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]butan-1-ol;
Preparación A 2,5,6-trimetil-7-(1-propilbutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol
Una mezcla de N-[3-ciano-4,5-dimetil-1-(1-propilbutil)-1-H-pirrol-2-il]-acetamida (2,16 g, 7,8 mmol) y ácido fosfórico al 85% (3,5 ml) se calentó a 150ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 12,4(as, 1H), 4,7 (as) y 4,0 (as, total de 1H), 2,46 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,6-2,4 (m, 7H), 1,74 (m, 2H), 0,9-1,4 (m, 4H), 0,85 (t, 6H) ppm.
Preparación B 4-Cloro-2,5,6-trimetil-7-(1-propilbutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Una mezcla de 2,5,6-trimetil-7-(1-propilbutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (524 mg, 0,19 mmol) y oxicloruro de fósforo (5,5 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió y se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se neutralizó con disolución saturada de carbonato de sodio y salmuera, se secó y se concentró para dar el compuesto del título en forma de sólido verde (96%), el cual se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano:cloroformo 1:1 como eluyente para dar el compuesto del título en forma de cristales blancos. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,68 (s, 3H), 2,38 (s, 6H), 2,32 (as, 3H), 1,65-1,9 (m, 3H), 0,8-1,35 (m, 6H), 0,84 (t, 6H) ppm.

Claims (15)

1. Un compuesto de la fórmula
16
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que las líneas discontinuas representan dobles enlaces opcionales;
A es nitrógeno o CR^{7};
B es -NR^{1}R^{2}, -CR^{1}R^{2}R^{10}, -C(=CR^{2}R^{11})R^{1}, -NHCR^{1}R^{2}R^{10}, -OCR^{1}R^{2}R^{10}, -SCR^{1}R^{2}R^{10}, -CR^{2}R^{10}NHR^{1}, -CR^{2}R^{10}OR^{1}, -CR^{2}R^{10}SR^{1} o -COR^{2};
D es nitrógeno y se une por un enlace sencillo a todos los átomos a los que está unido;
E es nitrógeno, CH o carbono;
F es oxígeno, azufre, CHR^{4} o NR^{4} cuando se une por un enlace sencillo a E, y F es nitrógeno o CR^{4} cuando se une por un doble enlace a E;
G, cuando se une por un enlace sencillo a E, es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -S(alquilo C_{1}-C_{4}), -O(alquilo C_{1}-C_{4}), NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}) o -N(alquil C_{1}-C_{2})(alquilo C_{1}-C_{4}), pudiéndose sustituir opcionalmente cada uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{4} de G con un grupo hidroxi, -O(alquilo C_{1}-C_{2}) o fluoro; G, cuando se une por un doble enlace a E, es oxígeno, azufre o NH; y G falta cuando E es nitrógeno y se une por un doble enlace a D o F;
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R^{8} seleccionados independientemente a partir de hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi C_{1}-C_{4}, CF_{3}, -C(=O)O-alquilo(C_{1}-C_{4}), -OC(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}), -OC(=O)N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), -NHCO(alquilo C_{1}-C_{4}), -COOH, -COO(alquilo C_{1}-C_{4}), -CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), -CON(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), -S(alquilo C_{1}-C_{4}), -CN, -NO_{2}, -SO(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}) y -SO_{2}N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), pudiendo contener opcionalmente cada uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{4} en los grupos R^{1} uno o dos dobles o triples enlaces;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{12}, el cual puede contener opcionalmente de uno a tres dobles o triples enlaces, arilo o (alquilen C_{1}-C_{4})arilo, en el que dicho arilo y el resto arilo de dicho (alquilen C_{1}-C_{4})arilo se selecciona a partir de fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo C_{3}-C_{8} o (alquilen C_{1}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), en los que uno o dos de los átomos de carbono de dicho cicloalquilo y los restos de cicloalquilo de 5 a 8 miembros de dicho (alquilen C_{1}-C_{6} )(cicloalquilo C_{3}-C_{8}) se pueden reemplazar opcional eindependientemente por un átomo de oxígeno o de azufre o por NZ^{2}, seleccionándose Z^{2} a partir de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo y alcanoílo C_{1}-C_{4}, y pudiéndose sustituir opcionalmente cada uno de los grupos R^{2} anteriores con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir de cloro, fluoro, hidroxi y alquilo C_{1}-C_{4}, o con un sustituyente seleccionado a partir de bromo, yodo, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OC(=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -OC(=O)N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), -S(alquilo C_{1}-C_{4}), amino, -NH(alquilo C_{1}-C_{2}), -N(alquil C_{1}-C_{2})(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquil C_{1}-C_{4})-CO(alquilo C_{1}-C_{4}), -NHCO(alquilo C_{1}-C_{4}), -COOH, -COO(alquilo C_{1}-C_{4}), -CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), -CON(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), -SH, -CN, -NO_{2}, -SO(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}) y -SO_{2}N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2});
\newpage
-NR^{1}R^{2} puede formar un anillo carbocíclico saturado de 3 a 8 miembros que puede contener opcionalmente de uno a tres dobles enlaces y en el que uno o dos átomos de carbono del anillo de tales anillos de 5 a 8 miembros se pueden reemplazar opcional e independientemente por un átomo de oxígeno o de azufre o por NZ^{3}, siendo Z^{3} hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o alcanoílo C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, fluoro, bromo, yodo, -CN, -S(alquilo C_{1}-C_{4}) o -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), puediéndose sustituir opcionalmente cada uno de los restos (alquilo C_{1}-C_{4}) en los grupos R^{3} anteriores con un sustituyente R^{9} seleccionado a partir de hidroxi, fluoro y (alcoxi C_{1}-C_{2});
cada R^{4} es, independientemente, hidrógeno, (alquilo C_{1}-C_{6}), fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, amino, nitro, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), -S(alquilo C_{1}-C_{4}), - SO(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)H o -C(=O)O(alquilo C_{1}-C_{4}), pudiendo contener opcionalmente cada uno de los restos (alquilo C_{1}-C_{6}) y (alquilo C_{1}-C_{4}) en los grupos R^{4} anteriores uno o dos dobles o triples enlaces y se pueden sustituir opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de hidroxi, amino, alcoxi C_{1}-C_{3}, dimetilamino, metilamino, etilamino, -NHC(=O)CH_{3}, fluoro, cloro, tioalquilo C_{1}-C_{3}, -CN, -COOH, -C(=O)O(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}) y –NO_{2};
R^{5} es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxatiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, benzoxazolilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, pudiéndose reemplazar opcional e independientemente uno o dos de los átomos de carbono de dichos anillos de cicloalquilo que contienen al menos 5 miembros en el anillo, por un átomo de oxígeno o azufre o por NZ^{4}, siendo Z^{4} hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo; y en el que cada uno de los grupos R^{5} anteriores se sustituye con de uno a tres sustituyentes R^{12} pudiéndose seleccionar, independientemente, de uno a tres de dichos sustituyentes a partir de cloro, alquilo C_{1}-C_{6} y -O(alquilo C_{1}-C_{6}) y uno de dichos sustituyentes se puede seleccionar a partir de bromo, yodo, formilo, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquil C_{1}-C_{2}) (alquilo C_{1}-C_{6}), -C(=O)O(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}), -COOH, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}N(alquil C_{1}-C_{2}) (alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -S(alquilo C_{1}-C_{6}) y -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), y en el que cada uno de los restos alquilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{6} en los grupos R^{5} anteriores se puede sustituir opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de fluoro, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y acetilo;
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halo, ciano, hidroxi, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCF_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}OH o -CH_{3}O(alquilo C_{1}-C_{2});
R^{10} es hidrógeno, hidroxi, metoxi o fluoro;
R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y
Z es NH, oxígeno, azufre, -N(alquilo C_{1}-C_{4}), -NC(=O)(alquilo C_{1}-C_{2}), NC(=O)O(alquilo C_{1}-C_{2}) o CR^{13}R^{14},
seleccionándose independientemente R^{13} y R^{14} a partir de hidrógeno, trifluorometilo y metilo, con la excepción de que uno de R^{13} y R^{14} puede ser ciano;
con la condición de que: (a) en los anillos de 5 miembros de estructura I no pueden darse dos dobles enlaces adyacentes uno de otro; y (b) cuando R^{4} se une a nitrógeno, no es halo, ciano o nitro;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que: R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, el cual se puede sustituir opcionalmente con un grupo hidroxi, fluoro, CF_{3} o alcoxi C_{1}-C_{4} y puede contener opcionalmente un doble o triple enlace; y R^{2} es bencilo, alquilo C_{1}-C_{6}, los cuales puedencontener un doble o triple enlace, pudiéndose sustituir opcionalmente el resto fenilo de dicho bencilo con un grupo fluoro, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2} o cloro.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que: R^{3} es metilo, etilo, cloro o metoxi; R^{4} es metilo, etilo o trifluorometilo; G es hidrógeno, metilo, etilo o E=G es C=O, C=S; R^{5} es fenilo, piridilo, pirimidilo, el cual se sustituye con más de dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C_{1}-C_{4}, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), (alquil C_{1}-C_{4})-O-(alquilo C_{1}-C_{4}), CF_{3}, OCF_{3}, -CHO, (alquilo C_{1}-C_{4})-OH, CN, Cl, F, Br, I y NO_{2}, pudiendo contener opcionalmente cada uno de los grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) anteriores un doble o triple enlace.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es N, CH o CCH_{3}, los cuales se pueden sustituir opcionalmente por fluoro, cloro, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que F es NR^{4}.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que F es CHR^{4}.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que F es nitrógeno y se une por doble enlace a E.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que F es azufre.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que E es carbono.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que E es nitrógeno.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que E es NR^{25} y R^{25} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o -CF_{3}.
12. Un compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona entre:
2,5,6-trimetil-7-(1-propilbutil)-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona;
9-(1-etilpropil)-2-metil-6-(2,4,6-trimetilfenilamino)-7,9-dihidro-purin-8-ona;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona;
1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
1-(1-etilpropil)-6,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfeoxi)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona; y
1-(1-etilpropil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona;
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal del mismo según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto o una sal según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una composición del mismo según se reivindica en la reivindicación 13, para uso como medicamento.
15. El uso de un compuesto o una sal según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o de una composición tal y como se reivindica en la reivindicación 13, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de (a) un trastorno, cuyo tratamiento se puede llevar a cabo o facilitar por antagonistas de CRF, incluyendo, pero no limitado a, trastornos inducidos o facilitados por CRF, o (b) un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios como por ejemplo la artritis reumatoide y la osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés postraumáutico; hipertensión; taquicardia; insuficiencia cardíaca congestiva; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción del dolor como por ejemplo fibromialgia; trastornos de humor como por ejemplo depresión, incluyendo depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños y depresión posparto; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga; dolor de cabeza inducido por estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable; enfermedad de Crohn; colon espastico; infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Hungtinton; trastornos gastrointestinales; trastornos de la alimentación como por ejemplo la anorexia y la bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome Euthyroid Enfermo; síndrome de hormona antidiarrética inapropiada; obesidad; infertilidad; traumatismo en la cabeza; traumatismo en la médula espinal; daño neuronal isquémico; daño neuronal excitotóxico; epilepsia; apoplejía; úlceras; disfunciones inmunes incluyendo disfunciones inmunes inducidas por estrés; espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo de la de Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrófica; dependencias químicas y adicciones; síntomas de abstinencia de droga y alcohol; enanismo psicosocial; e hipoglucemia en mamíferos.
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