ES2198745T3 - Derivados de eritromicina 9-hidrazona y 9-azina y procedimiento de preparacion de estos ultimos. - Google Patents
Derivados de eritromicina 9-hidrazona y 9-azina y procedimiento de preparacion de estos ultimos.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula: **fórmula** en la que R y R1 son independientemente un hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno; R2 y R4 son independientemente un hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R3 es un grupo alquilo inferior o arilo; R5 es hidrógeno, hidroxi o un grupo hidroxi protegido; y R6 y R7 son independientemente en cada caso un hidrógeno, un grupo alquilo o un arilo.
Description
Derivados de eritromicina
9-hidrazona y 8-azina y
procedimiento de preparación de estos últimos.
La presente invención se refiere a derivados de
9-hidrazona y 9-azina eritromizina
y a un proceso de fabricación de los mismos. Estos compuestos son
intermedios útiles en el proceso de preparación de la
6-O-alquil eritromizina de los
mismos.
La 6-O-metil
eritromizina A (claritromizina), mostrada a continuación, es un
potente antibiótico macrólido descrito en la Patente de Estados
Unidos Nº 4.331.803.
En general, el proceso para la fabricación de
claritromizina puede realizarse a través de un procedimiento de
cuatro etapas que comienza con la eritromizina A como material de
partida:
Etapa 1: convertir opcionalmente el grupo
9-oxo en una oxima;
Etapa 2: proteger los grupos 2' y 4''
hidroxilo;
Etapa 3: metilar el grupo
6-hidroxilo; y
Etapa 4: desproteger en las posiciones 2', 4'' y
9.
Se han descrito una diversidad de medios para la
preparación de 6-O-metil
eritromizina A. Puede prepararse
6-O-metil eritromizina A metilando
un derivado
2'-O-3'-N-dibenciloxicarbonil-des-N-metilo
de eritromizina A (Patente de Estados Unidos Nº. 4.331.803). También
puede fabricarse 6-O-metil
eritromizina A a partir de derivados 9-oxima de
eritromizina A (Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos
Nº 5.274.085; 4.680.386; 4.668.776; 4.670.549, 4.672.109 y
4.990.602 y Solicitud de Patente Europea 0260938 A2).
En aquellos documentos que se refieren a los
derivados 9-oxima de eritromizina A, la oxima se
protege durante la metilación con un grupo
2-alquenilo (Patentes de Estados Unidos Nº 4.670.549
y 4.668.776), un grupo bencilo o bencilo sustituido (Patente de
Estados Unidos Nº 4.680.386 y 4.670.549) o un resto seleccionado
entre el grupo compuesto por alquilo inferior, alquilo sustituido,
alquenilo inferior, metilo aril-sustituido,
oxalquilo sustituido, tiometilo sustituido (Patente de Estados
Unidos Nº 4.672.109) y un grupo cetal (Patente de Estados Unidos
4.990.602).
Continúa siendo una necesidad proporcionar un
método rápido y eficaz de producción de compuestos de
6-O-alquil eritromizina que use
condiciones sintéticas neutras y suaves, y para proporcionar nuevos
intermedios útiles en la producción de derivados de
6-O-alquil eritromizina.
La invención se refiere a nuevos derivados de
9-hidrazona y 9-azida eritromizina,
a un proceso de fabricación de los mismos y a su uso como
intermedios en la preparación de
6-O-alquil eritromizina.
En un aspecto, la presente invención se refiere a
un compuesto que tiene la fórmula:
en la que R y R_{1} son independientemente un
hidrógeno o un grupo protector de
nitrógeno;
R_{2} y R_{4} son independientemente un
hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;
R_{3} es un grupo alquilo inferior o arilo;
R_{5} es hidrógeno, hidroxi o un grupo hidroxi
protegido; y
R_{6} y R_{7} son independientemente en cada
caso un hidrógeno, un grupo alquilo o un arilo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere
a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, donde el
proceso comprende
a) hacer reaccionar una eritromizina de la
fórmula III:
en la que R_{5} es como se ha definido
anteriormente, con hidrazina para convertir el grupo
9-ceto en una correspondiente
9-hidrazona
eritromizina;
b) proteger el 2'-hidroxi, y
proteger opcionalmente el 4``-hidroxi, y el nitrógeno del grupo
nitro de la hidrazona con grupos protectores de hidroxi y nitrógeno,
respectivamente;
y
c) alquilar de forma selectiva el grupo
6-hidroxi.
En otro aspecto más, la presente invención se
refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula II, en
la que el proceso comprende
a) hacer reaccionar una eritromizina de la
fórmula III:
en la que R_{5} es como se ha definido
anteriormente, con hidrazina para convertir el grupo
9-ceto en una correspondiente
9-hidrazona
eritromizina;
b) hacer reaccionar la hidrazona de la etapa (a)
con una cetona, un aldehído o un acetal de la misma o un
ortoformiato para producir una correspondiente
9-azida eritromizina;
c) proteger el 2'-hidroxi y
proteger opcionalmente el 4''-hidroxi y el nitrógeno
del grupo nitro de la 9-azina, con grupos
protectores de hidroxi y de nitrógeno, respectivamente; y
d) alquilar de forma selectiva el grupo
6-hidroxi.
Los compuestos de la invención son útiles como
intermedios en la preparación de
6-O-alquil eritromizinas que son
potentes compuestos antibacterianos.
El proceso de conversión del compuesto de fórmula
(I) en 6-O-alquil eritromizina
comprende desproteger los grupos protegidos hidroxi y nitrógeno o el
compuesto.
Como alternativa, el proceso de conversión del
compuesto de fórmula (II) en
6-O-alquil eritromizina comprende
hacer reaccionar el compuesto con hidroxilamina para proporcionar la
correspondiente oxima, seguido de la desprotección con
hidrogenosulfito sódico; o hacer reaccionar el compuesto con
hidrazina para proporcionar la correspondiente hidrazona seguido de
la desprotección con ácido nitroso.
En este documento se usan un número de términos
definidos para designar los elementos particulares de la presente
invención.
El término "derivados de eritromizina" se
refiere a eritromizina A o B que no tiene grupos sustituyentes o que
tiene grupos sustituyentes convencionales, en la síntesis orgánica,
en lugar de los átomo de hidrógeno de los grupos 2'- y/o
4''-hidroxi.
El término "alquilo" se refiere a radicales
de hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que
contienen entre uno y diez átomos de carbono incluyendo, pero sin
limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo y neopentilo.
El término "arilo" se refiere a sistemas de
anillos carbocíclicos tricíclicos condensados o bicíclicos
condensados que tienen uno o más anillos aromáticos incluyendo, pero
sin limitación, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenantrenilo,
bifenilenilo, indanilo, indenilo y similares. El término "arilo
bicíclico" como se usa en este documento incluye naftilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. El término
"arilo tricíclico" como se usa en este documento incluye
antracenilo, fenantrenilo, bifenilenilo, fluorenilo y similares. Los
grupos arilo (incluyendo grupos arilo bicíclicos y tricíclicos)
pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo
inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, alqueniloxi, hidroxi, halo, mercapto, nitro,
carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Los
sustituyentes también incluyen metilenodioxi y etilenodioxi. Además,
los grupos arilo sustituidos incluyen tetrafluorofenilo y
pentafluorofenilo.
El término "alquilarilo" se refiere a un
grupo arilo que tiene sustituyentes alquilo unidos al grupo
arilo.
El término "reactivo de alquilación" se
refiere a un reactivo capaz de poner un grupo alquilo en un lugar
nucleófilo, incluyendo, pero sin limitación, haluros de alquilo
tales como bromuro de metilo, bromuro de etilo, bromuro de
n-propilo, yoduro de metilo, yoduro de etilo,
bromuro de n-propilo; sulfatos de dialquilo tales
como sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo, sulfato de
di-n-propilo; y sulfonatos de
alquilo o arilo tales como p-toluenosulfonato de
metilo, metanosulfonato de etilo, metanosulfonato de
n-propilo, trifluorometanosulfonato de metilo y
similares.
El término "aril(alquilo inferior)"
se refiere a un radical alquilo inferior que tiene unidos a él
1-3 grupos de hidrocarburo aromático, como por
ejemplo bencilo, difenilbencilo, tritilo y feniletilo.
El término "ariloxi" se refiere a un radical
de hidrocarburo aromático que está unido al resto de la molécula
mediante un enlace éter (es decir, a través de un átomo de
oxígeno), como por ejemplo fenoxi.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical de hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de tres a
ocho átomos de carbono en el anillo y opcionalmente sustituido con
entre uno y tres radicales adicionales seleccionados de entre
alquilo inferior, halo(alquilo inferior), alcoxi inferior y
halógeno. Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen, pero sin
limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, 1-fluoro-ciclopropilo,
2-fluorociclopropilo y
2-aminociclopropilo.
El término "grupo protector de hidroxi" es
bien conocido en la técnica y se refiere a sustituyentes sobre
grupos hidroxi funcionales de compuestos que experimentan una
transformación química que previene reacciones no deseadas y
degradaciones durante una síntesis (véase, por ejemplo, T. H. Greene
y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición,
John Wiley y Sons, New York (1991)). Los ejemplos de grupos
protectores de hidroxi incluyen, pero sin limitación,
benciloxicarbonilo, acetilo o un grupo sililo sustituido de fórmula
SiR^{8}R^{9}R^{10}, en la que R^{8}, R^{9} y R^{10} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de nitrógeno, un grupo
alquilo inferior, un grupo alquilo fenil- sustituido en el que el
resto alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo fenilo, un
grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono o un grupo
alquenilo inferior que tiene de 2 a 5 átomos de carbono y donde al
menos uno de R^{8}, R^{9} y R^{10} no es un átomo de
hidrógeno; y similares.
El término "alquenilo inferior" se refiere a
un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que
contiene entre dos y seis átomos de carbono y posee al menos un
enlace doble carbono-carbono. Los ejemplos de
radicales alquenilo inferior incluyen vinilo, alilo, 2- o
3-butenilo, 2-, 3- o
4-pentenilo, 2-, 3-, 4- o 5-hexenilo
y las formas isoméricas de los mismos.
El término "alcoxi inferior" se refiere a un
radical alquilo inferior que se une al resto de la molécula mediante
un enlace de éter (es decir, a través de un átomo de oxígeno). Los
ejemplos de radicales alcoxi inferior incluyen, pero sin
limitación, metoxi y etiloxi.
El término "alquilo inferior" se refiere a
un radical alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono
incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, terc-butilo y neopentilo.
El término "alquilarilo sustituido" se
refiere a un grupo alquilarilo como se ha definido anteriormente,
sustituido con sustituyentes tales como nitro, alquilo, amino,
halo, alcoxi como se ha definido anteriormente, y similares.
El término "hidroxi protegido" se refiere a
un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como
se ha definido anteriormente.
El término "disolvente aprótico polar" se
refiere a disolventes orgánicos polares que carecen de un protón
retirado fácilmente, incluyendo, pero sin limitación,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
N-metil-2-pirrolidona,
triamida hexametil-fosfórica, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo,
y similares.
El término "disolvente aprótico" como se usa
en este documento se refiere a un disolvente que es relativamente
inerte a la actividad de protones, es decir, que no actúa como
donador de protones. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados tales como, por ejemplo, cloruro de
metileno, cloruro de etileno, cloroformo y similares, compuestos de
heteroarilo tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y
N-metilpirrolidinona, y éteres tales como éter
dietílico, bis-metoximetil éter. Tales compuestos
son bien conocidos para un especialista en la técnica, y será obvio
para los especialistas en la técnica que los disolventes
individuales o mezclas de los mismos pueden preferirse para los
compuestos y condiciones de reacción específicas, dependiendo de
factores tales como por ejemplo la solubilidad de los reactivos,
reactividad de los reactivos e intervalos de temperatura
preferidos. Pueden encontrarse discusiones adicionales de
disolventes apróticos en los libros de texto de química orgánica o
en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents
Physical Properties and Methods of Purification, 4ª edición,
editado por John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of
Chemistry Series, John Wiley y Sons, NY, 1986:
El término "base fuerte de metal alcalino"
se refiere a una base de metal alcalino que tiene un pico de ácido
conjugado, incluyendo, pero sin limitación, hidróxido sódico,
hidróxido potásico, hidruro sódico, hidruro potásico,
t-butóxido potásico y similares.
El término "aril(alquilo inferior)
sustituido" se refiere a un residuo aril(alquilo
inferior) como se ha definido anteriormente que tiene entre uno y
tres sustituyentes de anillo no hidrógeno, cada uno seleccionado
independientemente entre halógeno, alcoxi inferior, alquilo
inferior, alquilo inferior hidroxi-sustituido y
(alquil inferior)amino. Los ejemplos de radicales
aril(alquilo inferior) sustituidos incluyen
2-fluorofenilmetilo,
4-fluorofeniletilo y
2,4-difluorofenilpropilo.
Los compuestos de la invención se representan
por:
donde R y R_{1} son independientemente un
hidrógeno o un grupo protector de
nitrógeno;
R_{2} y R_{4} son independientemente un
hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;
R_{3} es un alquilo inferior o un grupo
arilo;
R_{5} es un hidrógeno, hidroxi o un grupo
hidroxi protegido; y
R_{6} y R_{7} son independientemente en cada
caso un hidrógeno, un alquilo o un grupo arilo.
El representante de los compuestos preferidos de
la invención incluye, pero sin limitación, a los compuestos de
fórmula I, en la que
R_{2} y R_{4} son grupos trimetilsililo,
R_{5} es hidroxilo, R_{3} es metilo y R y R_{1} son
independientemente grupos hidrógeno y triisopropilsililo; y
R_{2} y R_{4} son grupos trimetilsililo,
R_{5} es hidroxilo, R_{3} es metilo y R y R_{1} son
independientemente grupos hidrógeno y
t-butildimetilsililo.
El representante de los compuestos preferidos de
la invención también incluye, pero sin limitación, a los compuestos
de fórmula II:
en la que R_{2} y R_{4} son grupos
trimetilsililo, R_{5} es hidroxilo, R_{3} es metilo y R y
R_{1} son independientemente hidrógeno e isopropilideno; y
R_{2} y R_{4} son grupos trimetilsililo,
R_{5} es hidroxilo, R_{3} es metilo y R y R_{1} son
independientemente hidrógeno y ciclohexilideno.
Los compuestos de fórmula I se preparan
convirtiendo primero el grupo 9-ceto de una
eritromizina A o B en 9-hidrazona eritromizina. Los
métodos para preparar las hidrazonas se describen en Siglat et
al.,J. Am. Chem. Soc. 78, 388-395
(1956). Como por ejemplo, la 9-hidrazona se prepara
calentando la eritromizina a reflujo en un disolvente alcohólico
tal como metanol, etanol o isopropanol en presencia de hidrazina
hasta que no queda material de partida. La reacción termina
típicamente en aproximadamente de 12 a 36 horas. Después, el
disolvente se retira y el sólido bruto así obtenido se usa sin
purificación adicional.
Después, los grupos 2' y opcionalmente
4''-hidroxi de la 9-hidrazona
eritromizina se protegen con grupos protectores de hidroxi tales
como grupos sililo, acilo y sulfonilo y similares, mediante los
métodos descritos en T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley y Sons, Nueva
York (1991). Cuando el grupo protector es un grupo sililo, ambos
grupos 2'- y 4''-hidroxi se sililan.
Preferiblemente, los grupos 2'- y 4''-hidroxi se
protegen con grupos trimetilsililo tratando una suspensión de
9-hidrazona eritromizina en acetonitrilo con
hexametildisilazano a temperatura ambiente y después se agita
durante 12-24 horas. La solución resultante se
basifica añadiendo hidróxido sódico acuoso para ajustar el pH
variando típicamente entre 8-13, preferiblemente 9.
El derivado de 9-hidrazona eritromizina así obtenido
se extrae en un disolvente aprótico y el disolvente se evapora para
dar la 9- hidrazona de
2',4''-bis-O-trimetilsililo.
El nitrógeno de nitro del derivado de
9-hidrazona eritromizina puede protegerse
opcionalmente por los grupos protectores de nitrógeno mediante los
métodos descritos en T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups
in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley y Sons, Nueva York,
Capítulo 7, (1991); y P. J. Kocienski, Protective Groups, Thieme,
Capítulo 6, (1994); y las referencias citadas en ellos.
Por ejemplo, el nitrógeno del grupo nitro de la
9-hidrazona se protege tratando la
9-hidrazona eritromizina con 1-2
equivalentes de un agente de sililación tal como triflato de
triisopropilsililo en presencia de una base orgánica tal como
trietilamina en un disolvente aprótico. Preferiblemente, la reacción
se realiza en presencia de trietilamina en dicloroetano. La
reacción da como resultado la formación de un derivado de
9-(N-triisopropilsilil)hidrazona eritromizina
que está protegido en las posiciones 2' y 4''. El nitrógeno de
hidrazona puede estar protegido alternativamente mediante el
tratamiento de la 9-hidrazona con un cetal
apropiado.
En otro proceso de la invención, el derivado de
9-hidrazona eritromizina se convierte en una azida
mediante los métodos descritos en, por ejemplo, la Patente de
Estados Unidos 3.780.020 y en la Patente Alemana 1.966.310. A modo
de ejemplo, el derivado de azina se prepara tratando la hidrazona
con una cetona, aldehído o acetal apropiado de la misma o un
ortoformiato con o sin un co-disolvente y con o sin
la adición de un agente de deshidratación tal como tamices
moleculares. La reacción se realiza a una temperatura comprendida
entre la temperatura ambiente y el punto de fusión de la cetona,
aldehído o el co- disolvente. La reacción se realiza durante entre
aproximadamente una y aproximadamente 24 horas. El nitrógeno de
azina puede estar protegido adicionalmente tratando el derivado de
9-azina eritromizina con un cetal apropiado en
presencia de una cantidad catalítica de ácido tal como ácido fórmico
o acético. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
durante una noche durante de 6 a 18 horas. Después, la mezcla se
basifica a pH 8-13 y el producto se extrae en un
disolvente apropiado.
La alquilación del derivado de
9-hidrazona eritromizina y el derivado de 9-
azina-cetal eritromizina se realiza haciendo
reaccionar el compuesto de partida con un agente de alquilación
adecuado en presencia de una base. Típicamente, la reacción se
realiza con un reactivo de alquilación, en presencia de una base
fuerte de metal alcalino, en un disolvente aprótico polar agitado, o
una mezcla de tales disolventes apróticos polares mantenida a una
temperatura de reacción y durante un periodo de tiempo suficiente
para efectuar la alquilación, preferiblemente de -15ºC a la
temperatura ambiente y durante un periodo de una a 8 horas. Los
agentes de alquilación comprenden bromuro de metilo, bromuro de
etilo, bromuro de n-propilo, yoduro de metilo,
yoduro de etilo, bromuro de n-propilo, sulfato de
dimetilo, sulfato de dietilo, sulfato de
di-n-propilo,
p-toluenosulfonato de metilo, metanosulfonato de
etilo, trifluorometanosulfonato de metilo y metanosulfonato de
n-propilo. La cantidad de agente de alquilación
usada es de 1 a 3 equivalentes molares con respecto al compuesto
3'-N-óxido. La base de metal alcalino se selecciona
entre el grupo compuesto por hidruro de metal alcalino, hidróxido de
metal alcalino o alcóxido de metal alcalino. Los ejemplos de bases
de metales alcalinos incluyen hidruro sódico y potásico, hidróxido
sódico y potásico y t-butóxido potásico. La cantidad
de base usada es normalmente de 1 a 2 equivalentes con respecto al
compuesto de partida.
La desprotección de los derivados de
6-O-alquilados de
9-hidrazona o 9-azina eritromizina
se realiza mediante los métodos conocidos en la técnica para obtener
la 9-hidrazona o 9-azina
eritromizina 9-O-alquilada. A modo
de ejemplo, cuando se sililan las posiciones 2' y 4'', el grupo
sililo puede retirarse haciendo reaccionar el derivado sililado con
ácido fórmico en isopropanol. El grupo sililo también puede
retirarse usando fluoruro de n-tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano, ácido acético, tetrahidrofurano y agua, ácido
cítrico y metanol, resina Dowex® y metanol, carbonato potásico y
metanol, cloruro de n-tetrabutilamonio y fluoruro
potásico o ácido fluorhídrico y acetonitrilo. En los casos en los
que el hidrógeno de 9-hidrazona está protegido con
un grupo sililo, la retirada del grupo sililo se realiza usando el
mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente.
En el proceso alternativo, cuando la
9-hidrazona se convierte en 9-azina,
la 9-azina se retira tratando el derivado de
9-azina con hidroxilamina o con hidrazina a una
temperatura apropiada y durante un periodo de tiempo suficiente para
efectuar la transformación completa. La reacción se realiza a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100ºC
durante un periodo de tiempo de 12 a 24 horas. Cuando se trata con
hidroxilamina, la oxima resultante se desprotege mediante métodos
bien conocidos en la técnica, preferiblemente, calentando a reflujo
con hidrogenosulfito sódico en alcohol.
Cuando se trata con hidrazona, el grupo
9-hidrazona resultante no sustituido se retira
mediante métodos conocidos para los especialistas en la técnica,
preferiblemente, tratando la hidrazona con ácido nitroso en una
solución acuosa/orgánica. La
6-O-alquil eritromizina así obtenida
se extrae de la solución acuosa después de la basificación a pH
8-13.
Ciertas abreviaturas se usan repetidamente en la
memoria descriptiva que sigue. Éstas incluyen: DMSO para
dimetilsulfóxido; HPLC para cromatografía líquida de alta
resolución; IPCH cetal para isopropil ciclohexil cetal; TEA para
trietilamina; TBME para t-butil metil éter; TBAF
para fluoruro de n- tetrabutilamonio; MeCN para acetonitrilo; THF
para tetrahidrofurano; HMDS para hexametildisilazano; y TMS para
trimetilsililo.
La invención puede entenderse mejor mediante la
referencia a los siguientes ejemplos que se presentan como
ilustración y no para limitar el alcance del concepto de la
invención.
La Eritromizina A (50 g) se disolvió en metanol
anhidro (150 ml) mediante calentamiento suave. A esta solución se le
añadió una solución de 12,5 g de hidrazina anhidra en 50 ml de
metanol. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas con la
exclusión de la humedad del aire. El metanol y el exceso de
hidrazina se retiraron por evaporación a presión reducida dejando un
sólido blanco amorfo que se cristalizó en isopropanol acuoso para
dar el producto (31 g).
La 9-hidrazona eritromizina A (50
g) se suspendió en acetonitrilo. Se añadieron secuencialmente ácido
fórmico (10 ml) y hexametildisilazano (55 g) por debajo de 20ºC. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
solución resultante se enfrió con un baño de hielo y después se hizo
básica (pH>9) con NaOH acuoso. La mezcla se extrajo con heptano y
la capa de heptano se separó y se secó (Na_{2}SO_{4}). La
evaporación al vacío dio un sólido blanco (40 g) caracterizado por
los espectros de RMN y de masas.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,66
(1H, H2), 1,15 (3H, C2CH_{3}), 4,26
(1H,C3CH), 1,86 (1H, H4), 1,06 (C4CH_{3}), 3,50
(1H, C5CH), 1,41 (3H, C6CH_{3}), 1,63, 1,41 (2H,
C7CH_{2}), 3,31 (1H, C8CH), 1,06 (3H,
C8CH_{3}), 2,63 (1H, C10CH), 1,11 (3H,
C10CH_{3}), 3,39 (1H, C11CH), 1,13 (3H,
C12CH_{3}), 5,00 (1H, C13CH), 1,90, 1,44 (2H,
C14CH_{2}), 0,83 (3H, C15CH_{3}), 4,37 (1H,
C1'CH), 3,16 (1H, C2'CH), 2,48 (1H, C3'CH),
2,21 (6H, C3'N(CH_{3})_{2}), 1,62, 1,15
(2H, C4'CH_{2}), 3,59 (1H, C5'CH), 1,13 (3H,
C6'CH_{3}), 4,89 (1H, C1''CH), 2,36, 1,46
(2H, C2''CH_{2}), 3,27
(3H, C3''OCH_{3}), 1,12 (3H,
C3''CH_{3}), 3,13 (1H, C4''CH), 4,25 (1H,
C5''CH), 1,19
(3H, C6''CH_{3}), 0,12 9H, 4''OTMS), 0,08 (9H, 2'OTMS),
3,23 (1H, 6OH), 3,18 (1H, 12OH).
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta:
176,6 (C=O), 44,8 (C2), 15,1 (C2Me), 79,2 (C3), 42,0 (C4), 10,0
(C4Me), 81,8 (C5), 75,6 (C6), 27,1 (C6Me), 39,0 (C7), 26,1 (C8),
19,0 (C8Me), 167,2 (C9, C=N), 33,2 (C10), 13,6 (C10Me), 71,1
(C11), 74,2 (C12), 16,1 (C12Me), 77,1 (C13), 21,2 (C14), 10,8
(C15), 102,9 (C1'), 73,2 (C2'), 65,2 (C3'), 40,9 (C3'NMe), 30,0
(C4'), 68,1 (C5'), 21,4 (C6'), 97,2 (C1''), 35,7 (C2''), 73,1
(C3''), 49,6 (C3''OMe), 22,0 (C3''Me), 80,7 (C4''), 65,1 (C5''),
19,1 (C6''), 0,8 (C2'OTMS), 0,8 (C4''OTMS).
MS (m/z): FAB 892 [M+H]^{+}
La
2',4''-bis-O-trimetilsilil-9-hidrazona
eritromizina A (1,5 g) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió
TEA (0,5 ml) seguido de triflato de triisopropilsililo (0,67
ml).
La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La evaporación al vacío dio un aceite que
se repartió entre TMBE y agua. La capa orgánica se separó y se lavó
con agua, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío
para dar un sólido blanco, 1,6 g; 91%.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,63
(1H, H2), 1,16 (3H, C2CH_{3}), 4,21
(1H, C3CH), 1,83
(1H, H4), 1,05 (C4CH_{3}), 3,46 (1H, C5CH), 1,35
(3H, C6CH_{3}), 1,58, 1,38 (2H, C7CH_{2}), 3,32
(1H, C8CH), 1,10 (3H, C8CH_{3}), 2,64 (1H,
C10CH),1,10 (3H, C10CH_{3}), 3,45 (1H,
C11CH), 1,16 (3H, C12CH_{3}), 4,98 (1H,
C13CH), 1,91, 1,42 (2H, C14CH_{2}), 0,86 (3H,
C15CH_{3}), 4,45 (1H, C1'CH), 3,20 (1H,
C2'CH), 2,54 (1H, C3'CH), 2,25 (6H,
C3'N(CH_{3})_{2}), 1,65, 1,16
(2H, C4'CH_{2}), 3,67 (1H, C5'CH), 1,16 (3H,
C6'CH_{3}), 4,88 (1H, C1''CH), 2,36, 1,46
(2H, C2''CH_{2}), 3,28
(3H, C3''OCH_{3}), 1,12 (3H,
C3''CH_{3}), 3,13 (1H, C4''CH), 4,21 (1H,
C5''CH), 1,16
(3H, C6''CH_{3}), 0,13 (9H, 4''OTMS), 0,10 (9H,
2'OTMS), 3,23 (1H, 12OH), 4,94
(1H, 11OH), 5,56
(1H,=N-NH-), 1,16, 1,04 (1H y 3H, CH y CH_{3} de
iso-Pr).
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta:
176,5 (C=O), 44,8 (C2), 14,5 (C2Me), 78,3 (C3), 42,9 (C4), 10,1
(C4Me), 82,8 (C5), 74,9 (C6), 25,6 (C6Me), 40,1 (C7), 24,8 (C8),
19,0 (C8Me), 158,7 (C9, C=N), 33,4 (C10), 13,6 (C10Me), 72,2
(C11), 74,3 (C12), 16,4 (C12Me), 77,5 (C13), 21,7 (C14), 11,0
(C15), 102,5 (C1'), 73,1 (C2'), 65,3 (C3'), 40,9 (C3'NMe), 29,9
(C4'), 68,0 (C5'), 21,4 (C6'), 96,4 (C1''), 35,5 (C2''), 73,2
(C3''), 49,4 (C3''OMe), 22,2 (C3''Me), 80,7 (C4''), 65,0 (C5''),
19,1 (C6''), 0,9 (C2'OTMS), 0,8 (C4''OTMS), 18,2, 18,1, 17,7, 11,4
(iso-Pr).
MS (m/z): FAB 1048 [M+H]^{+}, FAB+KI
1086 [M+K]^{+}
La
2',4''-bis-O-trimetilsilil-9-(N-triisopropilsilil)hidrazona
de eritromizina A (1,2 g, 1,146 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1
de DMSO y THF (10 ml) y la solución se enfrió a 5ºC. Se añadió
yoduro de metilo (0,43 ml; 6,9 mmol; 6 equiv.) seguido de KOH (0,26
g; 4,58 mmol; 4 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 5ºC durante
1 hora, después se inactivó por la adición de metilamina acuosa al
40% (1 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A la mezcla se
le añadió NaCl saturado (20 ml) y se extrajo con TBME. La capa
orgánica se separó y se lavó con una solución de NaCl saturado,
después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para dar
un sólido blanco de 1,18 g; 97%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,9
0(1H, H2), 1,20 (3H, C2CH_{3}),
3,76 (1H, C3CH), 1,90 (1H, H4), 1,08 (C4CH_{3}),
3,71 (1H, C5CH), 1,41 (3H, C6CH_{3}), 3,14 (3H,
C6OCH_{3}), 1,60, 1,53 (2H, C7CH_{2}), 3,06 (1H,
C8CH), 0,97 (3H, C8CH_{3}), 2,52 (1H,
C10CH), 1,08 (3H, C10CH_{3}), 3,67 (1H,
C11CH), 1,18 (3H, C12CH_{3}), 5,14 (1H,
C13CH), 1,94, 1,46 (2H, C14CH_{2}), 0,83 (3H,
C15CH_{3}), 4,46 (1H, C1'CH), 3,14 (1H,
C2'CH), 2,52 (1H, C3'CH), 2,22 (6H,
C3'N(CH_{3})_{2}), 1,65, 1,13 (2H,
C4'CH_{2}), 3,67 (1H, C5'CH), 1,18
(3H, C6'CH_{3}), 4,91 (1H, C1''CH),
2,35, 1,49 (2H, C2''CH_{2}), 3,31
(3H, C3''OCH_{3}), 1,18 (3H,
C3''CH_{3}), 3,16 (1H, C4''CH), 4,23
(1H, C5''CH), 1,22 (3H, C6''CH_{3}), 0,2
(9H, 4''OTMS), 0,10 (9H, 2'OTMS), 3,37
(1H, 12OH), 5,25 (1H,
11OH), 5,28 (1H, =N-NH-), 1,19, 1,08 (1H y 3H, CH y
CH_{3} de iso-Pr).
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta:
175,4 (C=O), 45,2 (C2), 16,2 (C2Me), 78,2 (C3), 38,8 (C4), 9,9
(C4Me), 78,6 (C5), 78,7 (C6), 51,7 (C6OMe), 20,7 (C6Me), 37,7 (C7),
24,0 (C8), 19,2 (C8Me), 158,9 (C9, C=N), 32,6 (C10), 14,9
(C10Me), 71,1 (C11), 74,0 (C12), 16,0 (C12Me), 76,7 (C13), 21,2
(C14), 10,4 (C15), 102,3 (C1'), 73,4 (C2'), 65,2 (C3'), 41,0
(C3'NMe), 29,5 (C4'), 67,0 (C5'), 22,0 (C6'), 96,2 (C1''), 35,9
(C2''), 73,1 (C3''), 49,6 (C3''OMe), 22,2 (C3''Me), 80,8 (C4''),
65,3 (C5''), 19,5 (C6''), 1,0 (C2'OTMS), 0,9 (C4''OTMS), 18,2,
17,9, 11,4 (iso-Pr).
MS (m/z): FAB 1062 [M+H]^{+}.
La
2',4''-bis-O-trimetilsilil-9-hidrazona
eritromizina A (1,5 g) del Ejemplo 1(b) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se añadió TEA (0,5 ml) seguido de triflato de
terc-butildimetilsililo (0,7 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La evaporación al
vacío dio un aceite que se repartió entre TMBE y agua. La capa
orgánica se separó y se lavó con agua, después se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco
de 1,61 g, 95%.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,65
(1H, H2), 1,18 (3h, C2CH_{3}), 5,15 (1H, C3CH),
1,82 (1H, H4), 1,06 (C4CH_{3}), 3,48 (1H, C5CH),
1,34 (3H, C6CH_{3}), 1,57, 1,42 (2H, C7CH_{2}),
3,29 (1H, C8CH), 1,12 (3H, C8CH_{3}), 2,68 (1H,
C10CH), 1,12 (3H, C10CH_{3}), 3,48 (1H,
C11CH), 1,18 (3H, C12CH_{3}), 4,99 (1H,
C13CH), 1,94, 1,49 (2H, C14CH_{2}), 0,89 (3H,
C15CH_{3}), 4,49 (1H, C1'CH), 3,23 (1H,
C2'CH), 2,53 (1H, C3'CH), 2,24 (6H,
C3'N(CH_{3})_{2}), 1,66, 1,21 (2H,
C4'CH_{2}), 3,71 (1H, C5'CH), 1,18 (3H,
C6'CH_{3}), 4,94 (1H, C1''CH), 2,38, 1,49 (2H,
C2''CH_{2}), 3,30 (3H, C3''OCH_{3}), 1,15 (3H,
C2''CH_{3}), 3,16 (1H, C4''CH), 4,22 (1H,
C5''CH), 1,18 (3H, C6''CH_{3}), 0,15 9h, 4''OTMS),
0,11 (9H, 2'OTMS), 3,23 (1H, 12OH), 4,94 (1H, 11OH), 5,54 (1H,
=N-NH-), 0,16, 0,06 (6H,
N-N-Si-(CH_{3})_{2}),
0,91 (9H, N-Si-(CH_{3})_{3}).
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta:
176,6 (C=O), 44,6 (C2), 14,3 (C2Me), 78,0 (C3), 42,9 (C4), 10,2
(C4Me), 83,1 (C5), 74,8 (C6), 24,8 (C6Me), 40,8 (C7), 24,8 (C8),
18,8 (C8Me), 158,1 (C9, C=N), 33,5 (C10), 13,5 (C10Me), 72,2
(C11), 74,3 (C12), 16,4 (C12Me), 77,7 (C13), 21,8 (C14), 11,2
(C15), 102,4 (C1'), 73,0 (C2'), 65,3 (C3'), 41,0 (C3'NMe), 29,7
(C4'), 67,9 (C5'), 21,6 (C6'), 96,0 (C1''), 35,4 (C2''), 73,2
(C3''), 49,4 (C3''OMe), 22,3 (C3''Me), 80,6 (C4''), 65,0 (C5''),
19,1 (C6''), 0,9 (C2'OTMS), 0,9 (C4''OTMS), 5,9, 5,9
(N-N-Si-(CH_{3})_{2}),
18,1 (-N-Si-C), 26,4
(-N-Si-C(CH_{3})_{3}).
MS (m/z): FAB 1006 [M+H]^{+}
La
2',4''-bis-O-trimetilsilil-9-(N-terc-butildimetilsilil)hidrazona
de eritromizina A (1,2 g, 1,193 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1
de DMSO y THF (10 ml) y la solución se enfrió a 5ºC. Se añadió
yoduro de metilo (0,45 ml; 7,157 mmol; 6 equiv.) seguido de KOH
(0,267 g; 4,77 mmol; 4 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 5ºC
durante 1 hora y después se inactivó mediante la adición de
metilamina acuosa al 40% (1 ml) y la mezcla se agitó durante 10
minutos. Se añadió NaCl saturado (20 ml) y la mezcla se extrajo con
TBME. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución saturada
de NaCl, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío
para dar un sólido blanco de 1,215 g; 99,9%.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,89
(1H, H2), 1,19 (3H, C2CH_{3}), 3,75 (1H, C3CH),
1,88 (1H, H4), 1,06 (C4CH_{3}), 3,68 (1H, C5CH),
1,39 (3H, C6CH_{3}), 3,10 (3H, C6OCH_{3}), 1,58,
1,52 (2H, C7CH_{2}), 2,99 (1H, C8CH), 0,97 (3H,
C8CH_{3}), 2,49 (1H, C10CH), 1,10 (3H,
C10CH_{3}), 3,66 (1H, C11CH), 1,16 (3H,
C12CH_{3}), 5,12 (1H, C12CH), 1,94, 1,48 (2H,
C14CH_{2}), 0,83 (3H, C15CH_{3}), 4,45 (1H,
C1'CH), 3,14 (1H, C2'CH), 2,51 (1H, C3'CH),
2,22 (6H, C3'N(CH_{3})_{2}), 1,65, 1,16
(2H, C4'CH_{2}), 3,66 (1H, C5'CH), 1,16 (3H,
C6'CH_{3}), 4,91 (1H, C1''CH), 2,35, 1,51 (2H,
C2''CH_{2}), 3,31 (3H, C3''OCH_{3}), 1,16 (3H,
C3''CH_{3}), 3,16 (1H, C4''CH), 4,23 (1H,
C5''CH), 1,22 (3H, C6''CH_{3}), 0,09 (9H, 4''OTMS),
0,15 (9H, 2'OTMS), 3,38 (1H, 12OH), 5,46 (1H, 11OH), 5,20 (1H,
=N-NH-), 0,16, 0,07 (6H,
N-N-Si-
(CH_{3})_{2}), 0,92 (9H,
N-Si-(CH_{3})_{3}).
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta:
175,5 (C=O), 45,2 (C2), 16,2 (C2Me), 78,2 (C3), 38,8 (C4), 9,9
(C4Me), 78,7 (C5), 78,7 (C6), 20,8 (C6Me), 51,6 (C6OMe), 51,6
(C6OMe), 39,9 (C7), 24,0 (C8), 19,1 (C8Me), 158,5 (C9, C=N),
32,4 (C10), 15,0 (C10Me), 71,2 (C11), 73,9 (C12), 16,0 (C12Me),
76,8 (C13), 21,1 (C14), 10,4 (C15), 102,4 (C1'), 73,4 (C2'), 65,2
(C3'), 41,1 (C3'NMe), 29,5 (C4'), 67,1 (C5'), 22,0 (C6'), 96,2
(C1''), 35,9 (C2''), 73,1 (C3''), 49,6 (C3''OMe), 22,0 (C3''Me),
80,8 (C4''), 65,3 (C5''), 19,5 (C6''), 0,9 (C2'OTMS), 0,9
(C4''OTMS), 5,3, 5,7 (N-N-
Si-(CH_{3})_{2}), 18,0
(-N-Si-C), 26,2
(-N-Si-C(CH_{3})_{3}).
MS (m/z): FAB 1020 [M+H]^{+}, FAB+KI
1058 [M+K]^{+}
La
2',4''-bis-O-trimetilsilil-6-O-metil-9-(N-terc-
butildimetilsilil)hidrazona de eritromizina A (500 mg; 0,49
mmol) se disolvió en THF y se añadió TBAF 1 M (2,5 ml; 2,5 mmol; 5,1
equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y
después se evaporó al vacío. El aceite resultante se repartió entre
i-PrOAc y agua. La capa orgánica se separó, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío para dar un
sólido blanco de 300 mg; 80%.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,95
(1H, H2), 1,20 (3H, C2CH_{3}), 3,71 (1H, C3CH),
1,96 (1H, H4), 1,11 (C4CH_{3}), 3,78 (1H, C5CH),
1,44 (3H, C6CH_{3}), 3,19 (3H, C6OCH_{3}), 1,65,
1,54 (2H, C7CH_{2}), 3,16 (1H, C8CH), 0,99 (3H,
C8CH_{3}), 4,91 (2H, N-NH_{2}), 2,54 (1H,
C10CH), 1,11 (3H, C10CH_{3}), 3,51 (1H,
C11CH), 1,10 (3H, C12CH_{3}), 5,10 (1H,
C13CH), 1,92, 1,47 (2H, C14CH_{2}), 0,82 (3H,
C15CH_{3}), 4,50 (1H, C1'CH), 3,18 (1H,
C2'CH), 3,44 (1H, C2'OH), 2,41 (1H, C3'CH), 2,27 (6H,
C3'N(CH_{3})_{2}), 1,64, 1,20 (2H,
C4'CH_{2}), 3,50 (1H, C5'CH), 1,22 (3H,
C6'CH_{3}), 4,95 (1H, C1''CH), 2,36, 1,60 (2H,
C2''CH_{2}), 3,32 (3H, C3''OCH_{3}), 1,25 (3H,
C3''CH_{3}), 3,02 (1H, C4''CH), 2,19 (1H, C4'OH),
4,03 (1H, C5''CH), 1,29 (3H, C6''CH_{3}).
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta:
174,9 (C=O), 44,8 (C2), 16,3 (C2Me), 78,8 (C3), 38,1 (C4), 9,4
(C4Me), 79,2 (C5), 79,1 (C6), 20,5 (C6Me), 51,7 (C6OMe), 37,6 (C7),
26,1 (C8), 19,1 (C8Me), 167,7 (C9, C=N), 32,6 (C10), 14,5
(C10Me), 71,1 (C11), 74,0 (C12), 15,9 (C12Me), 77,0 (C13), 21,0
(C14), 10,6 (C15), 102,3 (C1'), 71,1 (C2'), 65,5 (C3'), 40,2
(C3'NMe), 28,6 (C4'), 68,5 (C5'), 21,4 (C6'), 96,3 (C1''), 35,0
(C2''), 72,7 (C3''), 49,4 (C3''OMe), 21,5 (C3''Me), 77,9 (C4''),
65,9 (C5''), 18,6 (C6'').
MS (m/z): FAB 762 [M+H]^{+}
La 6-O-metil-
9-hidrazona eritromicna A (2,0 g; 2,62 mmol) se
suspendió en MeCN (25 ml9 y se enfrió a 0-5ºC. En un
matraz separado, se disolvió NaNO_{2} (0,54 g; 7,86 mmol) en
H_{2}O (5 ml) y se añadió HCl diluido para conseguir un pH 4. El
ácido nitroso preparado recientemente se añadió gota a gota a la
suspensión enfriada y la mezcla resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente. Se añadió HCl diluido para ajustar el pH a
aproximadamente 4. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
una noche. La mezcla resultante se basificó con NaOH al 5% a pH>9
y se extrajo con MeCN. La capa orgánica se separó y se lavó con una
solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al
vacío para dar un sólido amarillo pálido (2 g) que se recristalizó
en iso-PrOH para dar un sólido blanco.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,89
(1H, H2), 1,20 (3H, C2CH_{3}), 3,77 (1H, C3CH),
1,92 (1H, H4), 1,10 (C4CH_{3}), 3,67 (1H, C5CH),
1,41 (3H, C6CH_{3}), 3,04 (3H, C6OCH_{3}), 1,85,
1,72 (2H, C7CH_{2}), 2,59 (1H, C8CH), 1,13 (3H,
C8CH_{3}), 3,00 (1H, C10CH), 1,13 (3H,
C10CH_{3}), 3,77 (1H, C11CH), 1,12 (3H,
C12CH_{3}), 5,05 (1H, C13CH), 1,92, 1,47 (2H,
C14CH_{2}), 0,84 (3H, C15CH_{3}), 4,44 (1H,
C1'CH), 3,19 (1H, C2'CH), 2,42 (1H, C3'CH),
2,29 (6H, C3'N(CH_{3})_{2}), 1,66, 1,22
(2H, C4'CH_{2}), 3,49 (1H, C5'CH), 1,23 (3H,
C6'CH_{3}), 4,93 (1H, C1''CH), 2,37, 1,59 (2H,
C2''CH_{2}), 3,33 (3H, C3''OCH_{3}), 1,25 (3H,
C3''CH_{3}), 3,03 (1H, C4''CH), 4,01º (1H,
C5''CH), 1,31 3h, C6''CH_{3}).
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta:
175,8 (C=O), 45,1 (C2), 15,9 (C2Me), 78,4 (C3), 39,2 (C4), 9,1
(C4Me), 80,8 (C5), 78,4 (C6), 19,7 (C6Me), 39,3 (C7), 45,2 (C8),
18,0 (C8Me), 220,9 (C9, C=O), 37,2 (C10), 12,3 (C10Me), 69,1 (C11),
74,3 (C12), 15,9 (C12Me), 76,6 (C13), 21,0 (C14), 10,6 (C15), 102,7
(C1'), 71,0 (C2'), 65,6 (C3'), 40,3 (C3'NMe), 28,9 (C4'), 68,7
(C5'), 21,5 (C6'), 96,1 (C1''), 34,9 (C2''), 72,7 (C3''), 49,5
(C3''OMe), 21,4 (C3''Me), 77,9 (C4''), 65,8 (C5''), 18,7 (C6'').
MS (m/z): FAB 748 [M+H]^{+}
La
2',4''-bis-O-trimetilsilil-9-hidrazona
eritromizina A del Ejemplo 1(a) (2,0 g; 2,24 mmol) se
disolvió en acetona (20 ml) y se añadieron tamices moleculares 3 A
(2 g). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y después se
diluyó con MeCN. Los tamices se retiraron por filtración a través de
una capa de celite. La solución resultante se evaporó al vacío para
dar un sólido blanco (2 g).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,86
(1H, H2), 1,15 (3H, C2CH_{3}), 4,18 (1H, C3CH),
1,94 (1H, H4), 1,10 (C4CH_{3}), 3,59 (1H, C5CH),
1,44 (3H, C6CH_{3}), 1,67, 1,49 (2H, C7CH_{2}),
3,53 (1H, C8CH), 1,04 (3H, C8CH_{3}), 2,76 (1H,
C10CH), 1,22 (3H, C10CH_{3}), 3,71 (1H,
C11CH), 1,18 (3H, C12CH_{3}), 5,10 (1H,
C13CH), 1,94, 1,48 (2H, C14CH_{2}), 0,85 (3H,
C15CH_{3}), 2,02, 1,86 (C17CH_{3}), 4,39 (1H,
C1'CH), 3,18 (1H, C2'CH), 0,11 (9H, 2''OTMS), 2,53
(1H, C3'CH), 2,23 (6H,
C3'N(CH_{3})_{2}), 1,66, 1,18 (2H,
C4'CH_{2}), 3,62 (1H, C5'CH), 1,17 (3H,
C6'CH_{3}), 4,87 (1H, C1''CH), 2,35, 1,49 (2H,
C2''CH_{2}), 3,30 (3H, C3''OCH_{3}), 1,15 (3H,
C3''CH_{3}), 3,16 (1H, C4''CH), 0,14 (9H, 4''OTMS),
4,24 (1H, C5''CH), 1,22 (3H, C6''CH_{3}).
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta:
175,5 (C=O), 44,7 (C2), 16,0 (C2Me), 79,7 (C3), 39,7 (C4), 9,7
(C4Me), 81,4 (C5), 75,5 (C6), 27,1 (C6Me), 39,1 (C7), 29,3 (C8),
18,8 (C8Me), 178,5 (C9, C=N), 33,1 (C10), 14,2 (C10Me), 70,8
(C11), 74,4 (C12), 16,1 (C12Me), 76,8 (C13), 21,1 (C14), 10,7
(C15), 163,5 (C16), 25,3, 18,3 (C17CH_{3}), 102,6 (C1'),
73,4 (C2'), 1,0 (C2'OSi(CH_{3})_{3}), 65,2 (C3'),
41,0 (C3'NMe), 29,8 (C4'), 67,6 (C5'), 21,8 (C6'), 96,7 (C1''), 36,0
(C2''), 73,2 (C3''), 49,7 (C3''OMe), 22,2 C3''Me), 80,9 (C4''), 0,9
(C4''OSi(CH_{3})_{3}), 65,0 (C5''), 19,4
(C6'').
MS (m/z): 932 [M+H]^{+}
La azida de
2',4''-bis-O-trimetilsilil-9-isopropilideno
de eritromizina A (1,0 g; 1,07 mmol) del Ejemplo anterior se
disolvió en una mezcla 1:1 de THF/DMSO (10 ml) y se enfrió a 5ºC. Se
añadieron yoduro de metilo (0,40 ml; 6,44 mmol) y KOH (0,237 g; 4,23
mmol) y la mezcla se agitó a 5ºC durante 4 horas. La reacción se
inactivó mediante la adición de metilamina acuosa (1 ml). Se añadió
NaCl saturado y la mezcla resultante se extrajo con TBME. La capa
orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, después se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco de
0,95 g (94%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,86
(1H, H2), 1,18 (3H, C2CH_{3}), 3,77 (1H, C3CH),
1,84 (1H, H4), 1,05 (C4CH_{3}), 3,61 (1H, C5CH),
1,39 (3H, C6CH_{3}), 3,54 (1H, 6OMe), 1,59 (1,38 (2H,
C7CH_{2}), 3,88 (1H, C8CH), 1,01 (3H,
C8CH_{3}), 2,68 (1H, C10CH), 1,20 (3H,
C10CH_{3}), 3,78 (1H, C11CH), 1,19 (3H,
12CH_{3}), 5,10 (1H, C13CH), 1,95, 1,49 (2H,
C14CH_{3}), 0,85 (3H, C15CH_{3}), 2,05, 1,95
(C17CH_{3}), 4,42 (1H, C1'CH), 3,13 (1H,
C2'CH), 0,10 (9H, 2''OTMS), 2,51 (1H, C3'CH), 2,21
(6H, C3'N(CH_{3})_{2}), 1,64, 1,16 (2H,
C4'CH_{2}), 3,64 (1H, C5'CH), 1,15 (3H,
C6'CH_{3}), 4,90 (1H, C1''CH), 2,34, 1,50 (2H,
C2''CH_{2}), 3,31 (3H, C3''OCH_{3}), 1,15 (3H,
C3''CH_{3}), 3,14 (1H, C4''CH), 0,15 (9H, 4''OTMS),
4,22 (1H, C5''CH), 1,21 (3H, C6''CH_{3}).
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta:
175,8 (C=O), 45,3 (C2), 16,0 (C2Me), 78,0 (C3), 39,5 (C4), 9,7
(C4Me), 78,8 (C5), 79,1 (C6), 20,1 (C6Me), 54,0 (6OMe), 38,2 (C7),
28,7 (C8), 18,9 (C8Me), 179,5 (C9, C=N), 33,1 (C10), 14,8
(C10Me), 70,2 (C11), 73,9 (C12), 16,1 (C12Me), 76,7 (C13), 21,2
(C14), 10,5 (C15), 163,4 (C16), 25,5, 18,4 (C17CH_{3}),
102,5 (C1'), 73,3 (C2'), 1,0
(C2'OSi(CH_{3})_{3}), 65,1 (C3'), 41,0 (C3'NMe),
29,5 (C4'), 67,1 (C5'), 22,2 (C6'), 96,1 (C1''), 35,8 (C2''), 73,1
(C3''), 49,7 (C3''OMe), 21,9 (C3''Me), 80,8 (C4''), 0,8
(C4''OSi(CH_{3})_{3}), 65,1 (C5''), 19,4
(C6'').
MS (m/z): 946 [M+H]^{+}
La azina de
2',4''-bis-O-trimetilsilil-6-O-metil-9-isopropilideno
de eritromizina A (0,7 g; 0,74 mmol) se disolvió en THF y se añadió
una solución 1 M de TBAF/THF (3,78 ml, 3,78 mmol). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó a
sequedad y el residuo se repartió entre EtOAc y una solución acuosa
al 5% de NaOH. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó al vacío para dar un sólido blanco de 0,5 g (84%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,90
(1H, H2), 1,20 (3H, C2CH_{3}), 3,75 (1H, C3CH),
1,95 (1H, H4), 1,08 (C4CH_{3}), 3,66 (1H, C5CH),
1,41 (3H, C6CH_{3}), 2,96 (1H, 6OMe), 1,62, 1,54 (2H,
C7CH_{2}), 3,89 (1H, C8CH), 1,01 (3H,
C8CH_{3}), 2,67 (1H, C10CH), 1,19 (3H,
C10CH_{3}), 3,76 (1H, C11CH), 5,62 (11OH), 1,16
(3H, C12CH_{3}), 3,38 (12OH), 5,11 (1H, C13CH),
1,95, 1,48 (2H, C14CH_{2}), 0,84 (3H, C15CH_{3}),
2,06, 1,95 (C17CH_{3}), 4,46 (1H, C1'CH), 3,24 (1H,
C2'CH), 2,50 (1H, C3'CH), 2,35 (6H,
C3'N(CH_{3})_{2}), 1,73, 1,24 (2H,
C4'CH_{2}), 3,50 (1H, C5'CH), 1,23 (3H,
C6'CH_{3}), 4,93 (1H, C1''CH), 2,35, 1,58 (2H,
C2''CH_{2}), 3,33 (3H, C3''OCH_{3}), 1,25 (3H,
C3''CH_{3}), 3,02 (1H, C4''CH), 4,01 (1H,
C5''CH), 1,29 (3H, C6''CH_{3}).
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta:
175,4 (C=O), 45,1 (C2), 16,1 (C2Me), 78,4 (C3), 39,0 (C4), 9,2
(C4Me), 80,3 (C5), 78,8 (C6), 20,0 (C6Me), 50,9 (6OMe), 37,8 (C7),
28,8 (C8), 19,0 (C8Me), 179,5 (C9, C=N), 33,0 (C10), 14,9
(C10Me), 70,3 (C11), 74,0 (C12), 16,0 (C12Me), 76,9 (C13), 21,1
(C14), 10,6 (C15), 163,6 (C16), 25,5, 18,5 (C17CH_{3}),
102,6 (C1'), 71,1 (C2'), 65,5 (C3'), 40,3 (C3'NMe), 29,2 (C4'),
68,5 (C5'), 21,4 (C6'), 96,0 (C1''), 34,9 (C2''), 72,7 (C3''), 49,5
(C3''OMe), 21,5 (C3''Me), 77,9 (C4''), 65,7 (C5''), 18,6
(C6'').
MS (m/z): 802 [M+H]^{+}
La azina de
6-O-metil-9-isopropilideno
de eritromizina A (100 mg; 0,125 mmol) se disolvió en
i-PrOH (5 ml) y se añadieron NH_{2}OH acuoso al
50% (5 ml) y AcOH (2 gotas). La mezcla se calentó a reflujo durante
una noche. La solución resultante se evaporó al vacío y el residuo
se repartió entre EtOAc y NaOH al 5%. La capa orgánica se separó,
se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío.
El residuo blanco se suspendió con ACN, el sólido suspendido se
retiró por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad para
producir un sólido blanco de 89 mg (94%).
MS (m/z): 763 [M+H]^{+}
La
6-O-metil-9-oxima
de eritromizina A (35 mg; 0,046 mmol) del ejemplo anterior se
disolvió en i-PrOH (2 ml) y se añadieron H_{2}O (3
ml) y bisulfito sódico (33 mg; 0,174 mmol; 3,8 equiv.). La mezcla
se calentó a reflujo durante 6 horas, después se evaporó a sequedad
y se repartió entre acetato de etilo y NaOH al 5%. La capa orgánica
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un sólido blanco de 25
mg (74%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,89
(1H, H2), 1,20 (3H, C2CH_{3}), 3,77 (1H, C3CH),
1,92 (1H, H4), 1,10 (C4CH_{3}), 3,67 (1H, C5CH),
1,41 (3H, C6CH_{3}), 3,04 (3H, C6OCH_{3}), 1,85,
1,72 (2H, C7CH_{2}), 2,59 (1H, C8CH), 1,13 (3H,
C8CH_{3}), 3,00 (1H, C10CH), 1,13 (3H,
C10CH_{3}), 3,77 (1H, C11CH), 1,12 (3H,
C12CH_{3}),5,05 (1H, C13CH), 1,92, 1,47 (2H,
C14CH_{2}), 0,84 (3H, C15CH_{3}), 4,44 (1H,
C1'CH), 3,19 (1H, C2'CH), 2,42 (1H, C3'CH),
2,29 (6H, C3'N(CH_{3})_{2}), 1,66, 1,22
(2H, C4'CH_{2}), 3,49 (1H, C5'CH), 1,23 (3H,
C6'CH_{3}), 4,93 (1H, C1''CH), 2,37, 1,59 (2H,
C2''CH_{2}), 3,33 (3H, C3''OCH_{3}), 1,25 (3H,
C3''CH_{3}), 3,03 (1H, C4''CH), 4,01 (1H,
C5''CH), 1,31 (3H, C6''CH_{3}).
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta:
175,8 (C=O), 45,1 (C2), 15,9 (C2Me), 78,4 (C3), 39,2 (C4), 9,1
(C4Me), 80,8 (C5), 78,4 (C6), 19,7 (C6Me), 39,3 (C7), 45,2 (C8),18,0
(C8Me), 220,9 (C9, C=O), 37,2 (C10), 12,3 (C10Me), 69,1 (C11), 74,3
(C12), 15,9 (C12Me), 76,6 (C13), 21,0 (C14), 10,6 (C15), 102,7
(C1'), 71,0 (C2'), 65,6 (C3'), 40,3 (C3'NMe), 28,9 (C4'), 68,7
(C5'), 21,5 (C6'), 96,1 (C1''), 34,9 (C2''), 72,7 (C3''), 49,5
(C3''OMe), 21,4 (C3''Me), 77,9 (C4''), 65,8 (C5''), 18,7
(C6'').
MS (m/z): FAB 748 [M+H]^{+}
MS (m/z): 478 [M+H]^{+}
La hidrazona de eritromizina A (10 g; 13,37 mmol)
del Ejemplo 1(a) se suspendió en MeCN (70 ml) y se añadieron
IPCH cetal (10 ml) y ácido fórmico (2 ml). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se
basificó a pH>9 con NaOH al 5%, la capa orgánica se separó, se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco
(10,925 g; 99%).
^{1}H RMN 500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,92
(1H, H2), 1,18 (3H, C2CH_{3}), 4,03 (1H, C3CH),
2,06 (1H, H4), 1,11 (C4CH_{3}), 3,62 (1H, C5CH),
1,47 (3H, C6CH_{3}), 2,94 (1H, 6OH), 1,69, 1,51 (2H,
C7CH_{2}), 3,43 (1H, C8CH), 1,02 (3H,
C8CH_{3}), 2,73 (1H, C10CH), 1,21 (3H,
C10CH_{3}), 3,72 (1H, C11CH), 5,32 (1H,
11OH), 1,13 (3H, C12CH_{3}), 3,19 (1H,
12OH), 5,14 (1H, C13CH), 1,91, 1,47 (2H,
C14CH_{2}), 0,83 (3H, C15CH_{3}), 4,45 (1H,
C1'CH), 3,25 (1H, C2'CH), 2,52 (1H, C3'CH),
2,35 (6H, C3'N(CH_{3})_{2}), 1,73, 1,25
(2H, C4'CH_{2}), 3,51 (1H, C5'CH), 1,22 (3H,
C6'CH_{3}), 4,92 (1H, C1''CH), 2,34, 1,58 (2H,
C2''CH_{2}), 3,31 (3H, C3''OCH_{3}), 1,24 (3H,
C3''CH_{3}), 3,03 (1H, C4''CH), 2,24 (9H, 4''OH),
4,02 (1H, C5''CH), 1,30 (3H, C6''CH_{3}), 2,45,
2,27, 2,33, 1,72, 1,64, 1,59 (ciclohexil CH_{2}).
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta:
174,7 (C=O), 44,6 (C2), 16,3 (C2Me), 80,2 (C3), 38,5 (C4), 9,3
(C4Me), 83,3 (C5), 75,2 (C6), 27,0 (C6Me), 38,5 (C7), 29,2 (C8),
18,7 (C8Me), 178,5 (C9, C=N), 33,0 (C10), 14,2 (C10Me), 70,8
(C11), 74,3 (C12), 16,1 (C12Me), 76,7 (C13), 21,0 (C14), 10,6
(C15), 102,7 (C1'), 71,1 (C2'), 65,6 (C3'), 40,3 (C3'NMe), 29,2
(C4'), 68,5 (C5'), 21,5 (C6'), 96,3 (C1''), 35,2 (C2''), 72,7
(C3''), 49,4 (C3''OMe), 21,3 (C3''Me), 77,9 (C4''), 65,6 (C5''),
18,6 (C6''), 168,6 (C1'''), 35,6, 28,3, 27,3, 26,2, 25,7
(ciclohexil CH_{2}).
MS (m/z): 828 [M+H]^{+}
La azina de 9-ciclohexilideno de
eritromizina A (2,0 g; 2,42 mmol) se disolvió en MeCN (40 ml) y se
añadió HMDS (20 g). La mezcla se volvió turbia inmediatamente y se
agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla
resultante se basificó con NaOH al 5%, la capa orgánica se separó,
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco
(2,065 g; 88%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,88
(1H, H2), 1,17 (3H, C2CH_{3}), 4,19 (1H, C3CH),
1,97 (1H, H4), 1,11 (C4CH_{3}), 3,61 (1H, C5CH),
1,45 (3H, C6CH_{3}), 2,79 (1H, 6OH), 1,70, 1,50 (2H,
C7CH_{2}), 3,48 (1H, C8CH), 1,03 (3H,
C8CH_{3}), 2,76 (1H, C10CH), 1,23 (3H,
C10CH_{3}), 3,73 (1H, C11CH), 5,29 (1H, 11OH), 1,18
(3H, C12CH_{3}), 3,21 (1H, 12OH), 5,12 (1H, C13CH),
1,93, 1,50 (2H, C14CH_{2}), 0,86 (3H, C15CH_{3}),
4,39 (1H, C1'CH), 3,17 (1H, C2'CH), 0,11 (9H,
2''OTMS), 2,54 (1H, C3'CH), 2,23 (6H,
C3'N(CH_{3})_{2}), 1,66, 1,19 (2H,
C4'CH_{2}), 3,63 (1H, C5'CH), 1,17 (3H,
C6'CH_{3}), 4,88 (1H, C1''CH), 2,36, 1,50 (2H,
C2''CH_{2}), 3,31 (3H, C3''OCH_{3}), 1,15 (3H,
C3''CH_{3}), 3,17 (1H, C4''CH), 0,15 (9H, 4''OTMS),
4,24 (1H, C5''CH), 1,23 (3H, C6''CH_{3}), 2,44,
2,28, 2,34, 1,77, 1,63 (ciclohexil CH_{2}).
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta:
175,4 (C=O), 44,7 (C2), 16,1 (C2Me), 79,8 (C3), 39,5 (C4), 9,7
(C4Me), 81,3 (C5), 75,5 (C6), 27,2 (C6Me), 39,2 (C7), 29,1 (C8),
18,7 (C8Me), 178,3 (C9, C=N), 33,1 (C10), 14,2 (C10Me), 70,9
(C11), 74,4 (C12), 16,1 (C12Me), 76,7 (C13), 21,1 (C14), 10,7
(C15), 102,6 (C1'), 73,5 (C2'), 1,0
(C2'OSi(CH_{3})_{3}), 65,2 (C3'), 41,0 (C3'NMe),
29,8 (C4'), 67,6 (C5'), 21,8 (C6'), 96,7 (C1''), 36,0 (C2''), 73,2
(C3''), 49,7 (C3''OMe), 22,2 (C3''Me), 81,0 (C4''), 0,9
(C4'OSi(CH_{3})_{3}), 65,0 (C5''), 19,4 (C6''),
168,2 (C1'''), 35,6, 28,4, 27,3, 26,2, 25,8 (ciclohexil
CH_{2}).
MS (m/z): 972 [M+H]^{+}
\newpage
La azida
2',4''-bis-O-trimetilsilil-9-ciclohexilideno
de eritromizina A (1,0 g; 1,02 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1
de THF/DMSO (10 ml) y se enfrió a 5ºC. Se añadieron yoduro de metilo
(0,36 ml; 5,82 mmol) y KOH (0,217 g; 3,88 mmol) y la mezcla se agitó
a 5ºC durante 90 minutos. La reacción se inactivó mediante la
adición de metilamina acuosa (1 ml). Se añadió NaCl saturado y la
mezcla resultante se extrajo con TBME. La capa orgánica se lavó con
una solución saturada de NaCl, después se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó al vacío para dar un sólido blanco (0,85 g; 84%).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) 5,57 (11OH),
5,10 (C13CH), 4,90 (C1''CH), 4,42 (C1'CH), 4,22 (C5''CH), 4,09
(C3CH), 3,30 (C3''OMe), 2,96 (C6OMe), 2,90 (H2), 2,22 (C3'NMe2),
2,44, 2,28, 2,34, 1,77, 1,63 (ciclohexil CH_{2}), 1,49
(C14CH_{2}), 1,40 (C6Me), 1,21 (C6''CH_{3}), 1,20 (C10CH_{3}),
1,19 (C12Me), 1,18 (C2Me), 1,15 (C3''Me), 1,05 (C4CH3), 1,01
(C8CH3), 0,85 (C15CH3), 0,10 (2'OTMS), 0,15 (4''OTMS).
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) 175,9 (C=O),
45,5 (C2), 79,0 (C3), 39,5 (C4), 9,5 (C4Me), 80,9 (C5), 79,0 (C6),
19,4 (C6Me), 39,2 (C7), 45,5 (C8), 19,4 (C8Me), 36,0 (C10), 14,9
(C10Me), 70,2 (C11), 73,9 (C12), 16,1 (C12Me), 76,6 (C13), 21,0
(C14), 10,6 (C15), 102,6 (C1'), 73,3 (C2'), 65,1 (C3'), 40,7
(C3'NMe), 29,5 (C4'), 67,2 (C5'), 21,4 (C6'), 96,0 (C1''), 35,8
(C2''), 73,9 (C3''), 78,0 (C4''), 65,1 (C5''), 18,8 (C6'').
La azina de
2',4''-bis-O-trimetilsilil-6-O-metil-9-ciclohexilideno
de eritromizina A (4 g; 4,06 mmol) se disolvió en THF (40 ml) y se
añadió una solución 1 M de TBAF/THF (20,70 ml; 20,70 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se
evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre EtOAc y una
solución acuosa al 5% de NaOH. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco de 2,9
g (85%).
MS (m/z): FAB 842 [M+H]^{+}
La azina de
6-O-metil-9-ciclohexilideno
de eritromizina (200 mg; 238 mmol) se disolvió en
i-PrOH (10 ml) y se añadieron NH_{2}OH acuoso al
50% (10 ml) y AcOH (4 gotas). La mezcla se calentó a reflujo durante
una noche. La solución resultante se evaporó a sequedad y el residuo
se repartió entre EtOAc y NaOH al 5%. La capa orgánica se separó, se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío dando
6-O-metil-9-oxima
de eritromizina A en forma de un sólido blanquecino de 146 mg
(81%). Los datos espectrales y cromatográficos fueron idénticos a
los del Ejemplo 3d. La oxima (50 mg; 0,0657 mmol) se disolvió en
IPA (2 ml) y se añadieron H_{2}) (3 ml) y bisulfito sódico (47
mg; 0,249 mmol; 3,8 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante
una noche, después se evaporó al vacío y se repartió entre EtOAc y
NaOH al 5%. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó al vacío para dar un sólido blanco de 55 mg.
^{1}H RMN (500 M Hz, CDCl_{3}), \delta:
2,89 (1H, H2), 1,20 (3H, C2CH_{3}), 3,77 (1H,
C3CH), 1,92 (1H, H4), 1,10 (C4CH_{3}), 3,67 (1H,
C5CH), 1,41 (3H, C6CH_{3}), 3,04 (3H,
C6OCH_{3}), 1,85, 1,72 (2H, C7CH_{2}), 2,59 (1H,
C8CH), 1,13 (3H, C8CH_{3}), 3,00 (1H,
C10CH), 1,13 (3H, C10CH_{3}), 3,77 (1H,
C11CH), 1,12 (3H, C12CH_{3}), 5,05 (1H,
C13CH), 1,92, 1,47 (2H, C14CH_{2}), 0,84 (3H,
C15CH_{3}), 4,44 (1H, C1'CH), 3,19 (1H,
C2'CH), 2,42 (1H, C3'CH), 2,29 (6H,
C3'N(CH_{3})_{2}), 1,66, 1,22 (2H,
C4'CH_{2}), 3,49 (1H, C5'CH), 1,23 (3H,
C6'CH_{3}), 4,93 (1H, C1''CH), 2,37, 1,59 (2H,
C2''CH_{2}), 3,33 (3H, C3''OCH_{3}), 1,25 (3H,
C3''CH_{3}), 3,03 (1H, C4''CH), 4,01 (1H,
C5''CH), 1,31 (3H, C6''CH_{3}).
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta:
175,8 (C=O), 45,1 (C2), 15,9 (C2Me), 78,4 (C3), 39,2 (C4), 9,1
(C4Me), 80,8 (C5), 78,4 (C6), 19,7 (C6Me), 39,3 (C7), 45,2 (C8),
18,0 (C8Me), 220,9 (C9, C=O), 37,2 (C10), 12,3 (C10Me), 69,1 (C11),
74,3 (C12), 15,9 (C12Me), 76,6 (C13), 21,0 (C14), 10,6 (C15), 102,7
(C1'), 71,0 (C2'), 65,6 (C3'), 40,3 (C3'NMe), 28,9 (C4'), 68,7
(C5'), 21,5 (C6'), 96,1 (C1''), 34,9 (C2''), 72,7 (C3''), 49,5
(C3''OMe), 21,4 (C3''Me), 77,9 (C4''), 65,8 (C5''), 18,7 (C6'').
MS (m/z): FAB 748 [M+H]^{+}.
Claims (14)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
en la que R y R_{1} son independientemente un
hidrógeno o un grupo protector de
nitrógeno;
R_{2} y R_{4} son independientemente un
hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;
R_{3} es un grupo alquilo inferior o arilo;
R_{5} es hidrógeno, hidroxi o un grupo hidroxi
protegido; y
R_{6} y R_{7} son independientemente en cada
caso un hidrógeno, un grupo alquilo o un arilo.
2. El compuesto de Fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, donde R y R_{1} son independientemente un
hidrógeno y triisopropilsililo, cada uno de R_{2} y R_{4} es
trimetilsililo, R_{3} es metilo y R_{5} es hidroxi.
3. El compuesto de Fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, donde R y R_{1} son independientemente un
hidrógeno y N-t-butildimetilsililo, cada uno de R_{2} y
R_{4} es trimetilsililo, R_{3} es metilo y R_{5} es
hidroxi.
4. El compuesto de Fórmula II de acuerdo con la
reivindicación 1, donde R_{6} y R_{7} son independientemente un
hidrógeno y N-isopropilideno, cada uno de R_{2} y
R_{4} es trimetilsililo, R_{3} es metilo y R_{5} es
hidroxi.
5. El compuesto de Fórmula II de acuerdo con la
reivindicación 1, donde R_{6} y R_{7} son independientemente un
hidrógeno y N-ciclohexilideno, cada uno de R_{2}
y R_{4} es trimetilsililo, R_{3} es metilo y R_{5} es
hidroxi.
\newpage
6. Un proceso para preparar un compuesto de la
fórmula:
en la que R y R_{1} son independientemente un
hidrógeno o un grupo protector de
nitrógeno;
R_{2} y R_{4} son independientemente un
hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;
R_{3} es un grupo alquilo inferior o arilo;
R_{5} es hidrógeno, hidroxi o un grupo hidroxi
protegido;
que comprende:
a) hacer reaccionar una eritromizina de la
fórmula:
en la que R_{5} es como se ha definido
anteriormente, con hidrazina para convertir el grupo
9-ceto en una correspondiente
9-hidrazona
eritromizina;
b) proteger el 2'-hidroxi, y
proteger opcionalmente el 4''-hidroxi, y el
nitrógeno del grupo nitro de la hidrazona con grupos protectores de
hidroxi y nitrógeno, respectivamente;
y
c) alquilar de forma selectiva el grupo
6-hidroxi.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6,
donde R y R_{1} son independientemente hidrógeno y
triisopropilsililo; cada uno de R_{2} y R_{4} es
trimetilsililo, R_{3} es metilo y R_{5} es hidroxi.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que R y R_{1} son independientemente un hidrógeno y
N-t-butildimetilsililo, cada uno de R_{2} y R_{4} es
trimetilsililo, R_{3} es metilo y R_{5} es hidroxi.
9. Un proceso para preparar un derivado de
6-O-metil eritromizina
correspondiente a la fórmula:
en la que R_{3} y R_{5} son como se han
definido en la reivindicación 6, que
comprende:
desproteger los grupos de hidroxi y nitrógeno
protegidos en el compuesto obtenido en la etapa (c) de la
reivindicación 6..
10. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula:
en la que R_{2} y R_{4} son
independientemente un hidrógeno o un grupo protector de
nitrógeno;
R_{3} es un grupo alquilo inferior o arilo;
R_{5} es hidrógeno, hidroxi o un grupo hidroxi
protegido; y
R_{6} y R_{7} son independientemente en cada
caso un hidrógeno, un alquilo o un grupo arilo;
que comprende:
a) hacer reaccionar una eritromizina de la
fórmula:
en la que R_{5} es como se ha definido
anteriormente, con hidrazina para convertir el grupo
9-ceto en una correspondiente
9-hidrazona
eritromizina;
b) hacer reaccionar la hidrazona de la etapa (a)
con una cetona, un aldehído o un acetal del mismo o un ortoformiato
para producir un derivado correspondiente de 9-azina
eritromizina;
C9 proteger el 2'-hidroxi, y
proteger opcionalmente el 4''-hidroxi, y el
nitrógeno del grupo nitro de la hidrazona con grupos protectores de
hidroxi y nitrógeno, respectivamente;
y
c) alquilar de forma selectiva el grupo
6-hidroxi.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación
10, donde R_{6} y R_{7} son independientemente un hidrógeno y
N-isopropilideno, cada uno de R_{2} y R_{4} es
trimetilsililo, R_{3} es metilo y R_{5} es hidroxi.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación
10, en el R_{6} y R_{7} son independientemente un hidrógeno y
N-isopropilideno, cada uno de R_{2} y R_{4} es
trimetilsililo, R_{3} es metilo y R_{5} es hidroxi.
13. Un proceso para preparar el correspondiente
derivado de O-alquil eritromizina de fórmula:
en la que R_{3} y R_{5} son como se han
definido en la reivindicación 10, que
comprende:
a) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la
etapa (d) de la reivindicación 10 con hidroxilamina para producir
una correspondiente 9-oxima;
y
b) desproteger con hidrógeno bisulfito
sódico.
14. Un proceso para preparar un derivado de
6-O-alquil eritromizina
correspondiente a la fórmula:
\newpage
en la que R_{3} y R_{5} son como se han
definido en la reivindicación 10, que comprende:
a) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la
etapa (d) de la reivindicación 10 con hidrazina para producir una
correspondiente 9-hidrazona;
y
b) desproteger la 9-hidrazona con
ácido nitroso.
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