ES2261090B1 - Procedimiento de obtencion de derivados de eritromicina a y compuestos obtenidos. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de obtención de derivados de eritromicina A y compuestos obtenidos. La presente invención describe un proceso de obtención de nuevos derivados de 9-N-aril hidrazona de eritromicina A, en particular 9-N-trifenilmetilhidrazona, a partir de 9-N-hidrazona de eritromicina A, mediante la formación de trifenilmetil derivados. Éstos se emplean como intermedios en la producción de los compuestos 6-O-alquil eritromicina A y 6,12-O-dialquil eritromicina A, mediante protección de los grupos hidroxilo en posición 2'' y 4'''' con agentes silanizantes, metilación de los hidroxilos en posiciones C(6) ó C(6) y C(12), desprotección de los silanos en posición 2'' y 4'''' y eliminación del grupo tritilhidrazona. El producto se purifica mediante la formación de la sal de tiocianato y posterior precipitación del derivado de eritromicina A.
Description
Procedimiento de obtención de derivados de
eritromicina A y compuestos obtenidos.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la obtención de derivados de la eritromicina A.
De forma más concreta, la invención describe la obtención de
derivados de 9-N-aril hidrazona de
eritromicina A, en particular 9-N-trifenilmetilhidrazona de
eritromicina A y sus derivados, así como un proceso para la
producción de derivados 6-O-alquil
eritromicina A y 6,12-O-dialquil
eritromicina A a partir de estos compuestos.
Los derivados
6-O-alquil eritromicina A se
utilizan comúnmente como agentes antibacterianos. Por ejemplo, la
6-O-metileritromicina A o
claritromicina, (compuesto 1) es un potente antibiótico macrólido
descrito por primera vez en la patente US 4,331,803.
Se han descrito una gran variedad de procesos
para la preparación del compuesto 1. En la patente US 4,331,803
este compuesto se prepara por metilación de un derivado de
2'-O-3'-N-dibenciloxicarbonildes-N-metil
eritromicina A. Este mismo compuesto 1 ha sido preparado también a
partir de derivados de 9-oxima de eritromicina A
(compuesto 2) y de 9-hidrazona de eritromicina A
(compuesto 3).
Cuando el compuesto que se utiliza es el
compuesto 2, el grupo OH de la 9-oxima ha de
protegerse durante la metilación. Esta protección ha sido
conseguida con una gran variedad de grupos que incluyen:
- -
- Grupos 2-alquenilo (EP0195960 y US4, 668, 776).
- -
- Grupos bencilo o bencilo sustituidos (EP0180415, EP0195960).
- -
- Grupos alquilo inferiores o alquilo sustituidos, alquenilo inferiores, arilo con sustituyentes metilo, oxalilo sustituidos y tiometilos sustituidos (EP0158467).
- -
- Grupos trialquilsililo (EP0891371).
- -
- Grupo 1,3-benzoditiol-2-ilo (EP 1133511).
- -
- Grupo tritilo (trifenilmetilo) (Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1088-95; J. Antibiotics 1993, 46, 647-60; EPO422843; EP0158467).
Cuando se utiliza el compuesto 3, el grupo amino
de la hidrazona debe protegerse durante la metilación. Esta
protección se ha conseguido con ciertos grupos funcionales
como:
- -
- Grupos alquilo o arilsulfonilo (WO9940097).
- -
- Grupos alquilo o arilo sustituidos (GB1987-21165).
- -
- Grupos trialquilsililo (EP 1015466).
La hidrazona 3 también se ha protegido
transformándola en azina (compuesto 4) con diversos grupos
funcionales: grupos fenilo y dialquilmetilideno,
tetrahidronaftalenilo (JP 11310592, EP 955307, IL
1998-125372, EP1015466).
En los métodos existentes para la producción del
compuesto 1 a partir del compuesto 2, protegido en el grupo OH de
la oxima, aparecen los inconvenientes de generar productos
secundarios e impurezas de difícil tratamiento y eliminación,
incluso estos intermedios usados requieren síntesis con medios de
seguridad muy estrictos. Así, por ejemplo, en la patente EP1133511
la protección del grupo OH de la oxima con
1,3-benzoditiol-2-ilo
requiere el uso de tetrafluoroborato de
1,3-benzoditiol-2-inio.
Este reactivo es relativamente inestable y no puede ser almacenado,
teniendo que prepararse previamente a su uso a partir de sulfuro de
carbono, nitrito de isoamilo y ácido antranílico en una reacción que
transcurre por una sal de diazonio potencialmente explosiva. Además,
el intermedio derivado de
6-O-metil-9-O-1,3-benzoditiol-2-ilo
que se produce en el proceso conduce al ácido 1,
3-benzoditiol-2-il
sulfónico como producto secundario, éste constituye un residuo de
difícil reutilización y/o eliminación.
Muchos de los procesos de síntesis del compuesto
1 a partir de la hidrazona (compuesto 3) requieren la
transformación de ese grupo funcional en una azina (compuesto 4).
Esto conlleva un aumento en el número de pasos de la secuencia
sintética, y que los rendimientos sean variables dependiendo de la
identidad de los grupos R_{1} y R_{2} presentes en la azina.
Además, en todos los casos, ya sea a partir de
la hidrazona o de la azina, el grupo carbonilo sobre C(9) se
recupera por tratamiento con hidroxilamina, lo que implica la
obtención in situ de la oxima, alargándose más el proceso de
síntesis.
El procedimiento para la obtención de derivados
6-O-alquil eritromicina A y
6,12-O-dialquil eritromicina A
objeto de la presente invención, resuelve de forma plenamente
satisfactoria los problemas anteriormente expuestos, en los
diferentes aspectos mencionados, puesto que la presente invención
proporciona nuevos derivados de
9-N-aril hidrazona de eritromicina
A, sus métodos de preparación y procesos eficaces, que permiten su
transformación en 6-O-alquil- y
6,12-O-dialquileritromicina A.
El proceso sintético que se preconiza comienza
con el compuesto 3, es decir, 9-Hidrazona
eritromicina A, donde el grupo NH_{2} de la hidrazona del C9 se
hace reaccionar con un derivado halogenado de un grupo
trifenilmetilo, formándose el derivado trifenilmetilico
(tritilhidrazona) o compuesto 5. La siguiente etapa consiste en la
protección de las posiciones 2' y 4'' con grupos trialquilsililo y
finalmente es alquilado selectivamente sobre la posición del
hidroxilo del C6 o, simultáneamente, sobre los grupos hidroxilo de
las posiciones C6 y C12, dependiendo de las condiciones de
reacción.
El derivado tritilhidrazona es entonces
desililado y el grupo hidrazona convertido en la cetona original en
una sola etapa para conducir a la
6-O-alquil- ó
6,12-O-dialquileritromicina A.
Cuando la alquilación se realiza en presencia de hidruro sódico, el
producto que se obtiene es claritromicina; si se realiza en
presencia de hidróxido potásico el producto que se obtiene es
6,12-O-dialquileritromicina A.
El proceso de la presente invención comienza,
por tanto, con la obtención del compuesto 5 a partir del compuesto
3. Éste se puede preparar partiendo de eritromicina A, o un
derivado que se hace reaccionar con hidracina según métodos
descritos en la literatura (WO 9912946).
Según una realización preferida de la invención,
el compuesto 3 está sin sustituir sobre las posiciones 2'-, 3'- y
4''- y es tritilado mediante su reacción con un haloderivado de
trifenilmetano para dar lugar al citado compuesto 5. Dicha reacción
de tritilación se lleva a cabo en presencia de una base orgánica
adecuada, tal como alcoxidos alcalinos, trietilamina, imidazol y
bis trimetilsilil amina entre otras.
Posteriormente los grupos hidroxilo de las
posiciones 2' y 4'' del compuesto 5 se protegen con grupos
protectores conocidos en el arte (Greene y Wuts', Protective
Groups in Oganic Synthesis, 2^{nd} ed. John Wiley & Sons
Inc., New York, 1991). Un ejemplo de tales grupos protectores
incluye grupos sililo (Si R^{1}R^{2}R^{3} donde R^{1},
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, alquilo
inferiores, arilo, fenilo, fenilo sustituidos con grupos alquilo
inferiores, cicloalquilo o alquenilo), acilo, alquenilos inferiores
monocarbonílicos, alcoxicarbonilo-alquilcarbonilo
inferiores, arilcarbonilo y grupos similares.
Alternativamente, el compuesto 3 utilizado en el
proceso de síntesis puede estar protegido sobre los oxígenos de las
posiciones 2'- y 4'' con los grupos protectores convencionales
descritos anteriormente. El grupo 3'-dimetilamino
del compuesto 3 puede contener grupos protectores convencionales en
el nitrógeno. Un ejemplo de estos grupos protectores son unidades
alcoxicarbonilo, alcoxialcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilos insaturados, benciloxicarbonilos sustituidos,
fenoxicarbonilos sustituidos y unidades similares.
La alquilación del compuesto 5 protegido
previamente en las posiciones 2' y 4'' se puede realizar de forma
selectiva sobre la posición 6-OH o sobre las
posiciones 6-OH y 12-OH
simultáneamente. Los procedimientos, reactivos y disolventes para
la alquilación de derivados de la eritromicina A en estas
posiciones son bien conocidos en el área (US 4,672,109, US
4,670,549 y EP0891371).
La obtención de la
6-O-alquileritromicina A y de la
6,12-O-dialquileritromicina A se
produce por eliminación de los grupos protectores sobre el oxígeno
de las posiciones 2'- y 4''- y el grupo tritilhidrazona. Los
métodos para la eliminación de los grupos protectores sobre el
oxígeno son bien conocidos en el campo y dependen de la naturaleza
del grupo protector (por ejemplo EP 0891371). A modo de ejemplo,
los grupos protectores sobre las posiciones 2'- y 4''- y la
tritilhidrazona pueden ser eliminados en una sola etapa mediante
tratamiento de los compuestos protegidos con ácido y nitrito sódico
en un disolvente orgánico como, por ejemplo, acetonitrilo. La fase
acuosa de la mezcla resultante se acidifica y extrae con un
disolvente orgánico como, por ejemplo, éter dietílico. El residuo
acuoso se basifica y se extrae con un disolvente orgánico como, por
ejemplo, diclorometano. El sólido obtenido al eliminar el
disolvente se lava y recristaliza en alcohol.
Una ilustración de una realización preferente de
la presente invención se recoge en el siguiente esquema:
La hidrazona de la eritromicina A (compuesto 3)
se hace reaccionar con cloruro de trifenilmetano en presencia de
una base, preferentemente trietilamina, en un disolvente orgánico,
preferentemente diclorometano, para formar la tritilhidrazona
(compuesto 5).
En una segunda etapa, este compuesto 5 se hace
reaccionar con el agente sililante apropiado, preferentemente
cloruro trimetilsililo y/o trimetilsilil imidazol, para formar el
derivado
2',4''-bis-trimetilsilil-9-O-(2-pirimidil)
oxima eritromicina A (compuesto 6).
En una tercera etapa, la metilación del grupo
6-OH del compuesto 6 se lleva a cabo mediante
reacción con un haluro de metilo, preferentemente ioduro de metilo,
en presencia de una base, preferentemente hidróxido potásico, en un
disolvente orgánico, preferentemente tetrahidrofurano y/o
dimetilsulfoxido, para formar un derivado de
2',4''-bis-trimetilsilil-6-O-metil-9-tritilhidrazona
eritromicina A (compuesto 7).
Alternativamente, la metilación simultánea de
los grupos 6-OH y 12-OH del
compuesto 6 se lleva a cabo mediante reacción con un haluro de
metilo, preferentemente ioduro de metilo, en presencia de una base,
preferentemente hidruro sódico, en un disolvente orgánico,
preferentemente tetrahidrofurano y/o dimetilsulfoxido, para formar
un derivado de
2',4''-bis-trimetilsilil-6-O-metil-12-O-metil-9-tritilhidrazona
eritromicina A (compuesto 8).
En una cuarta etapa del proceso, los grupos
sililo sobre las posiciones 2'- y 4''- y la tritilhidrazona son
eliminados mediante tratamiento del compuesto 7 ó del 8 con ácido
fórmico y disolución acuosa de nitrito sódico recuperándose la
6-O-metil eritromicina A (1) o la
6,12-O-dimetil eritromicina A (9)
crudas. El tratamiento de estos productos con tiocianato amónico en
la proporción y disolvente apropiados rinden los correspondientes
tiocianatos de 6-O-metil
eritromicina A y de 6,12-O-dimetil
eritromicina A, que se neutralizan con una base, por ejemplo NaOH,
para dar la 6-O-metil eritromicina A
(compuesto 1) o la
12-O-metilclaritromicina que
corresponde con el compuesto 9.
Los nuevos derivados
9-N-arilhidrazona de eritromicina A
formados durante el proceso de síntesis de la presente invención
corresponden a la estructura I representada a continuación:
donde R_{1} y R_{2} son
independientemente hidrógeno o un grupo alquil sililo de fórmula
(-Si R_{1}'R_{2}'R_{3}'), siendo R_{1}'R_{2}'R_{3}'
independientemente un grupo alquilo, arilo, fenilo, bencilo o
alquenilo sustituido o no sustituido; R_{3} es –NR_{6}CH_{3},
cuyo R_{6} es metilo, alcanoilo, aroilo, alquenoilo, carbamato, ó
–N^{+}(CH_{3})_{2}R_{7}X^{-}, cuyo R_{7}
es 2-alquenilo, bencilo o bencilo sustituido y
X^{-} es un halógeno seleccionado entre Br, Cl y I, o
-N(O)(CH_{3})_{2}; los grupos R_{4} y R_{5}
son independientemente hidrógeno o
alquilo.
La estructura I se muestra sin orientación
espacial de enlaces y en consecuencia definen todas las
combinaciones posibles de estereoquímicas, por ejemplo
diastereómeros en el enlace C = N y epímeros en cada uno de los
centros estereogénicos posibles. En una realización preferida, las
orientaciones de los enlaces de los compuestos de estructura I son
las mismas que las de los isómeros E y Z de la hidrazona de los
derivados de eritromicina A descritas a continuación:
El procedimiento objeto de la presente invención
presenta una serie de ventajas con respecto a los procesos
previamente descritos, que a continuación se detallan:
- -
- Durante el proceso se forma una nueva familia de derivados de 9-N-aril hidrazona de eritromicina A, en particular 9-N-trifenilmetilhidrazona de eritromicina A y sus derivados, que presentan una alta estabili-dad.
- -
- La formación de 9-N-trifenilmetilhidrazona de eritromicina A y su posterior ruptura se realiza en condiciones de reacción suaves.
- -
- La desprotección final del grupo presente en C(9) y la formación del grupo C(9) = O se produce en una única etapa, sin formarse la correspondiente oxima. En la reacción se forma un subproducto, el trifenilmetanol, que se separa completamente mediante procesos sencillos de extracción y que puede ser reciclado para obtener el cloruro de trifenilmetilo necesario para la formación de la 9-N-trifenilmetilhidrazona. Todo ello conduce al buen rendimiento global en la obtención de los productos finales.
Los ejemplos que se muestran a continuación
ilustran las realizaciones preferentes de la presente invención y
no limitan, en modo alguno, el alcance de protección de la
misma.
A una suspensión de hidrazona de eritromicina A
(20 g, 26.7 mmol) y trietilamina (4.46 mL, 32.1 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (150 mL) se adiciona a temperatura ambiente una
disolución de cloruro de tritilo (7.98 g, 28.1 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (50 mL) durante un periodo de 15 minutos. Una vez
terminada la adición la mezcla de reacción se convierte en una
disolución transparente que indica el final de la reacción. La
reacción se lava con una disolución saturada de Na_{2}CO_{3} (2
x 50 mL), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a sequedad
obteniendo un sólido blanco (26.5 g, 26.7 mmol). Rendimiento
cuantitativo.
P.f.: 118-120ºC y
[\alpha]_{D}^{21} = -46.4 (c 0.011,
CH_{2}Cl_{2})
^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7.31 (m, 15H,
H-arom), 6.22 (s, 1H, NH), 5.06 (m,
2H, C13CH, C1''CH), 4.49 (d, 1H, J = 5.7 Hz,
C1'CH), 4.16 (dd, 1H, J = 2.2, 6.9 Hz, C3CH), 4.12 (s,
1H, OH), 4.06 (dq, 1H, J = 6.3, 9.46 Hz, C5''CH),
3.79 (m, 1H, OH), 3.63 (d, 1H, J = 6.9 Hz, C5CH),
3-28-3.35 (m, 6H, C8CH,
C11CH, C2'CH, C3''OCH_{3}), 3.10 (s, 1H,
OH), 3.05 (m, 1H, C4''CH), 2.83 (q, 1H, J = 5.4 Hz,
C2CH), 2.56-2.67 (m, 2H, C10CH,
C3'CH), 2.42 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}), 2.28
(d, 1H, J = 10.4 Hz, OH), 2.25 (d, 1H, J = 15.8 Hz,
C2''CHb), 2.08 (m, 1H, C4), 1.90 (m, 1H, C14CHb), 1.83
(d, 1H, J = 10.1 Hz, OH), 1.73 (dd, 1H, J = 8.5, 15.5 Hz,
C7CHb), 1.66 (dd, 1H, J = 5.0, 14.5 Hz, C2''CHa),
1.52 (m, 1H, C7CHa), 1.47 (s, 3H, C6CH_{3}), 1.45
(m, 1H, C14CHa), 1.28 (s, 4H, C4CHb,
C3''CH_{3}), 1.27 (d, 3H, J = 7.25 Hz, C2CH_{3}),
1.20 (2 x d, 7H, J = 6.0, 6.3 Hz, H-4a,
C5'CH_{3}, C5''CH_{3}), 1.16 (d, 3H, J = 7.3 Hz,
C4CH_{3}), 1.12 (s, 3H, C12CH_{3}), 1.04 (d, 3H,
J = 6.9 Hz, C10CH_{3}), 0.87 (t, 3H, J = 7.2 Hz,
C14CH_{3}), 0.86 (d, 3H, J = 6.9 Hz,
C8CH_{3})
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 175.5, 164.8, 145.8, 129.0, 127.8,
127.2, 126.6, 103.3, 96.8, 84.3, 80.0, 77.8, 74.9, 74.1, 73.0,
72.6, 71.6, 70.8, 69.1, 65.7, 65.4, 49.5, 45.1, 40.7, 40.3, 38.7,
35.0, 33.1, 27.1, 26.6, 21.4, 21.3, 21.1, 19.1, 18.2, 16.4, 15.7,
13.5, 10.7, 9.5
IR (KBr): 3431.1, 3057.0, 2964.4, 2931.6,
1733.9, 1448.5, 1161.1, 700.1, 462.9 cm^{-1}
EM (FAB): m/e = 990.28 (M + H^{+})
A una disolución de eritromicina A
9-tritilhidrazona (10 g; 10.1 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 mL) a 0ºC y bajo atmósfera de argón se añade
cloruro de trimetilsililo (1.65 g; 15.4 mmol) y
trimetilsililimidazol (2.2 g; 15.4 mmol) y se agita dejando que
adquiera temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade una
disolución saturada de Na_{2}CO_{3} (30 mL), se separan las
fases y la fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 mL).
Las fases orgánicas se juntan, se seca sobre MgSO_{4} y se
elimina el disolvente a presión reducida. El sólido obtenido se
disuelve en hexano, se filtra y se elimina el disolvente a presión
reducida obteniéndose
2'-4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A 9-tritilhidrazona como un sólido blanco (11.23 g;
9.9 mmol; 98% de rendimiento).
P.f.: 118-120ºC y
[\alpha]_{D}^{21}= -47.7 (c 0.012,
CH_{2}Cl_{2})
^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7.24-7.34 (m, 15H,
H-arom), 6.75 (s ancho, 1H, NH), 5.16
(d, 1H, J = 4.9 Hz, C1''CH), 4.93 (dd, 1H, J =
2.5, 10.8 Hz, C13CH), 4.53 (s ancho, 1H, C3CH), 4.48
(d, 1H, 7.3 Hz, C1'CH), 4.23 (dq, 1H, J = 9.0, 6.3
Hz, C5''CH), 3.95 (s, 1H, OH), 3.92 (s, 1 H,
OH), 3.61 (m, 2H, C8CH, C5'CH), 3.51 (d, 1H,
J = 9.7 Hz, C5CH), 3.3 (s, 3H, C3''OCH_{3}),
3.22 (dd, 1H, J = 7.1, 10.1 Hz, C2'CH), 3.15, (s, 1H,
C11CH), 3.10 (s ancho, 1H, OH), 3.08 (d, 1H, J
= 9.0 Hz, C4''CH), 2.62 (m, 2H, C2CH, C10CH),
2.54 (m, 1H, C2''CHb), 2.49 (d, 1H, J = 15.2 Hz,
C3'CH), 2.28 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}), 1.91
(m, 2H, C4CH, C14CHb), 1.69 (m, 2H, C7CHb,
C4'CHb), 1.56 (dd, 1H, J = 5.1, 15.3 Hz,
C4'CHb), 1.43 (s, 4H, C7CHa, C6CH_{3}), 1.41
(m, 1H, C14CHa), 1.24 (d, 3H, J = 7.8 Hz,
C2CH_{3}), 1.18 (d, 4H, J = 6.3 Hz,
C5'CH_{3}, C4'CHa), 1.16 (s, 3H,
C3''CH_{3}), 1.14 (s, 3H, C12CH_{3}), 1.11 (2 x
d, 6H, J = 6.3, 6.3 Hz, C4CH_{3},
C8CH_{3}), 0.98 (d, 3H, J = 6.8 Hz,
C10CH_{3}), 0.87 (d, 3H, J = 7.8 Hz,
C14CH_{3}), 0.82 (d, 3H, J = 6.3 Hz,
C5''CH_{3}), 0.16 (s, 9H,
Si(CH_{3})_{3}), 0.14 (s, 9H,
Si(CH_{3})_{3})
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 177.1 165.1, 146.5, 129.1, 128.4,
127.7, 127.6, 103.2, 97.8, 81.9, 80.5, 79.4, 77.9, 75.6, 74.0,
73.3, 72.9, 71.8, 68.4, 65.3, 65.1, 49.7, 43.4, 40.9, 38.7, 35.7,
33.4, 30.3, 27.6, 27.4, 22.0, 21.3, 21.2, 18.3, 16.4, 15.0, 13.4,
10.9, 10.1
IR (KBr): 3431.1, 2964.4, 1735.8, 1450.4,
1377.1, 1093.6, 894.9, 835.1, 700.1, 476.4 cm^{-1}
EM (FAB): m/e = 1134.68 (M + H^{+})
A una disolución de tritil hidrazona de
eritromicina A bisililada (6 g, 5.28 mmol) en una mezcla THF/DMSO
(60/48 mL) en atmósfera de argón y a 0ºC se le adiciona una
disolución de Mel (1M en THF) (47.8 mmol) y a continuación KOH
(31.72 mmol). La mezcla de reacción se agita a dicha temperatura y,
transcurridas 6 horas, al bruto de reacción se le añade Et_{3}N
(5 mL) y hexano (40 mL), se separan las fases y se extrae con
hexano la fase polar (2 x 40 mL). Se juntan las fases de hexano y se
lavan con agua saturada de cloruro sódico (60 mL), la fase orgánica
se seca sobre MgSO_{4} y se elimina el disolvente obteniéndose
(4.68 g, 4.16 mmol, 78.7% de rendimiento) como un sólido
blanco-amarillento.
P.f.: 84-86ºC y
[\alpha]_{D}^{21}= -46.0 (c 0.1,
CH_{2}Cl_{2})
^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7.22-7.38 (m, 15H,
H-arom), 5.61 (s, 1 H, NH), 5.15 (dd,
1 H, J = 2.5, 11.4 Hz, C13CH), 4.99 (d, 1 H, J = 5.4 Hz,
C1''CH), 4.67 (s, 1 H, OH), 4.51 (d, 1 H, J = 7.0 Hz,
C1'CH), 4.29 (dc, 1 H, J = 2.8, 6.3 Hz, C5''CH), 3.83
(d, 1 H, J = 10.1 Hz, C3CH), 3.80 (d, 1 H, J = 7.6 Hz,
C5CH), 3.73 (1 H, m, C5'CH ,
3.59-3.66 (m, 2 H, C11CH, OH), 3.36
(s, 3 H, C3''OCH_{3}), 3.30 (s, 3 H, C6OCH_{3}),
3.13-3.29 (m, 3 H, C8CH, C2'CH,
C4''CH), 2.94 (m, 1 H, C2CH), 2.56 (m, 1 H,
C3'CH), 2.37-2.50 (m, 2 H, C10CH,
C2''CHa), 2.26 (s, 6 H, N(CH_{3})_{2}),
1.93 (m, 2 H, C4CH, C14CHa, 1.63-1.73
(m, 2 H, C7Ha, C4'CHa), 1.53-1.61 (m,
2 H, C7Hb, C2''CHb), 1.50 (s, 3 H,
C6CH_{3}), 1.45 (m, 1 H, C14CHb), 1.28 (d, 3 H, J =
6.3 Hz, C5''CH_{3}), 1.26 (d, 3 H, J = 7.25 Hz,
C2CH_{3}), 1.22 (d, 3 H, J = 5.4 Hz, C5'CH_{3}),
1.21 (s, 3 H, C3''CH_{3}), 1.20 (m, 1 H, C3CHb, 1.13
(s, 3 H, C12CH_{3}), 1.11 (d, 3 H, J = 7.2 Hz,
C4CH_{3}), 0.87 (t, 3 H, J = 6.9 Hz, C14CH_{3}),
0.82 (d, 3 H, J = 6.6 Hz, C8CH_{3}), 0.67 (d, 3 H, J = 6.9
Hz, C10CH_{3}), 0.19 (s, 9 H,
Si(CH_{3})_{3})), 0.12 (s, 9 H,
Si(CH_{3})_{3}).
^{13}C-RMN (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 175.4, 165.0, 145.9, 143.9, 128.7,
128.6, 128.3, 128.9, 127.8, 127.7, 126.8, 126.4, 102.3, 96.2, 87.0,
80.7, 79.1, 79.09, 78.2, 76.8, 73.9, 73.3, 73.1, 72.9, 67.0, 65.3,
65.1, 52.0, 51.7, 49.6, 46.1, 45.2, 41.0, 38.8, 37.8, 35.8, 32.8,
29.4, 26.5, 22.2, 22.0, 21.1, 20.7, 19.5, 19.1, 16.3, 16.1, 14.5,
10.4, 10.0, 1.0, 0.9
IR (KBr): 3406.1, 3057.0, 2968.2, 2935.5,
2825.5, 2775.4, 1733.9, 1450.4, 1168.8, 1093.6, 896.8, 839.0,
704.0, 632.6, 486.0 cm^{-1}.
EM (FAB): m/e = 1148.69 (M + H^{+})
A una disolución de
2'-4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A 9-tritilhidrazona (2 g; 1.76 mmol) en una mezcla
1:1 THF/DMSO (36 mL) bajo atmósfera de argón y a 0ºC se añade NaH
(565 mg; 14.12 mmol) y a continuación una disolución 1M de
iodometano en THF (17.65 mL; 17.65 mmol). Se deja agitando a dicha
temperatura durante 16 horas. Se añade trietilamina (3 mL) y se
deja agitando durante 10 minutos. La mezcla resultante se extrae
con heptano (3 x 20 mL), se lava con H_{2}O saturada de NaCl, se
seca sobre MgSO_{4} y se elimina el disolvente para obtener
2'-4''-O-bis(trimetilsilil)-6,12-O-dimetil
eritromicina A 9-tritilhidrazona como un sólido
amarillo claro (894 mg; 0.77 mmol; 43.8% de rendimiento).
P.f.: 80-82ºC y
[\alpha]_{D}^{21}= -36.8 (c 0.102,
CH_{2}Cl_{2})
^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 7.16-7.53 (m, 15 H,
H-arom), 5.63 (dd, 1 H, J = 1.9, 11.7 Hz,
C13CH), 5.59 (s, 1H, NH), 4.98 (d, 1 H, J = 5.0 Hz,
C1''CH), 4.49 (d, 1 H, J = 6.6 Hz, C1'CH), 4.29 (dc,
1 H, J = 2.8, 6.3 Hz, C5''CH), 3.91 (s, 1 H, OH),
3.77-3.85 (m, 2 H, C3CH, C5CH), 3.72
(m, 1 H, C5'CH), 3.36 (s, 3 H, C3''OCH_{3}), 3.34
(s, 3 H, C12OCH_{3}), 3.25 (s, 3 H, C6OCH_{3}),
3.13-3.24 (m, 4 H, C8CH, C11CH,
C2'CH, C4''CH), 2.95 (m, 1 H, C2CH),
2.50-2.61 (m, 2 H, C10CH, C3'CH),
2.36-2.47 (m, 2 H, C7CHa, C2''CHa),
2.26 (s, 6 H, N(CH_{3})_{2}), 1.95 (m, 1 H,
C4CH), 1.80 (m, 1 H, C14CHa, 1.61-1.74
(m, 2 H, C7CHb, C4'CHb), 1.52-1.60
(m, 2 H, C14CHb, C2''CHb), 1.49 (s, 3 H,
C6CH_{3}), 1.28 (d, 3 H, J = 6.0 Hz, C5''CH_{3}),
1.26 (d, 3 H, J = 7.2 Hz, C2CH_{3}), 1.24 (m, 1 H,
C4'CHb), 1.22 (d, 3 H, J = 6.0 Hz, C5'CH_{3}) ,
1.21 (s, 3 H, C3''CH_{3}), 1.12 (d, 3 H, J = 7.9 Hz,
C5CH_{3}), 1.11 (s, 3 H, C12CH_{3}), 0.91 U, 3 H,
J = 7.2 Hz, C14CH_{3}) , 0.84 (d, 3 H, J = 7.2 Hz,
C8CH_{3}), 0.71 (d, 3 H, J = 7.0 Hz, C10CH_{3}),
0.20 (s, 9 H, Si(CH_{3})_{3})), 0.12 (s, 9 H,
Si(CH_{3})_{3}).
\newpage
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 174.6, 164.5, 147.0, 146.1, 128.9,
128.7, 128.3, 127.7, 127.5, 127.4, 126.9, 126.8, 126.2, 102.3,
96.4, 80.7, 80.7, 79.2, 79.0, 78.4, 75.5, 73.4, 73.1, 72.9, 72.8,
67.1, 65.2, 52.7, 51.7, 49.6, 45.0, 40.9, 38.7, 37.9, 35.9, 31.4,
29.6, 29.5, 26.4, 22.2, 22.0, 21.5, 20.6, 19.5, 19.2, 16.2, 15.5,
13.8, 10.4, 10.1, 1.0, 0.8
IR (KBr): 3404, 2962, 2775, 2066, 1736, 1616,
1450, 1379, 1250, 1090, 895, 833, 748, 702, 623, 476.
EM (FAB): m/e = 1162.71 (M + H^{+})
Sobre una disolución de
2'-4''-O-bis(trimetilsilil)6-O-metileritromicina
A 9-tritilhidrazona (3 g, 2.62 mmol) en acetonitrilo
(75 mL) a 0ºC se añade agua (27 mL) apareciendo un precipitado
blanco. A continuación se añade ácido fórmico (3 mL, 79.4 mmol)
disolviéndose totalmente el precipitado y formándose dos fases
líquidas. Seguidamente se añade nitrito sódico (3.16 g, 45.8 mmol).
La mezcla de reacción se mantiene agitando durante 6 horas a esta
temperatura y 12 horas a temperatura ambiente. Se elimina la fase
orgánica de acetonitrilo y a la fase acuosa restante se le añade
Et_{2}O, agua y ácido fórmico hasta la disolución del sólido
blanco. La fase orgánica de éter etílico se separa y se descarta.
La fase acuosa se lava con Et_{2}O (3 x 20 mL) hasta que por TLC
no se aprecie la presencia de restos de trifenilmetanol. La fase
acuosa se basifica cuidadosamente hasta pH 12-13
con NaOH y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 mL), se seca
sobre MgSO_{4} y se elimina el disolvente obteniéndose una espuma
que se vuelve a disolver en 5 mL de CH_{2}Cl_{2} y en hexano (50
mL) y se elimina el disolvente a presión reducida obteniéndose
(1.18 g, 1.58 mmol; 60.5% de rendimiento) como un sólido
blanco.
^{1}H-rmn (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 5.02 (1H, C13CH), 4.91 (1H,
C-1''CH), 4.42
(1H,C-1'CH), 3.75 (2H,
C-3CH y C11CH), 3.65 (1H,
C-5CH), 3.47 (1H,
C-5'CH), 3.31 (3H,
C-3''CH_{3}), 3.17 (1H,
C-2'CH), 3.02 (3H, C-6OMe),
3.01 (1H, C-4''CH), 2.98 (1H,
C-10CH), 2.86 (1H,
C-2CH), 2.57 (1H,
C-8CH), 2.49 (1H,
C-3'CH), 3.01 (1H,
C-4''CH), 2.40 (1H,
C-5''CH), 2.35 (1H,
C-2''CHH), 2.27 (6H,
C3'N-(CH_{3})_{2}), 1.89 (2H,
C-4CH y C13CHHCH_{3}), 1.83 (1H,
C-7CHH), 1.69 (1H,
C-7CHH), 1.64 (1H,
C-4'CHH), 1.57 (1H,
C-2''CHH), 1.46 (C13CHHCH_{3}), 1.39
(C6CH_{3}), 1.29 (C5''CH_{3}), 1.21
(C3''CH_{3}), 1.19 (C4'CHH), 1.23
(C-5'CH_{3}), 1.18 (C2CH_{3}),
1.11 (C-8CH_{3}), 1.10 (C10CH_{3}
y C12CH_{3}), 1.08 (C4CH_{3}), 0.83
(C13CH_{2}CH_{3}).
^{13}C-rmn (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 221.0 (C-9), 175.8
(C-1),102.8 (C-1'), 96.1
(C-1''), 80.7 (C-5), 77.9
(C-4''), 78.4 (C-6 y
C-3), 76.5 (C-13), 74.2
(C-12), 72.6 (C-3''), 69.0
(C-11), 68.7 (C-5') 65.7
(C-3'), 65.5 (C-5''), 50.6
(C-6OCH_{3}), 49.4
(C-3''CH_{3}), 40.2
(C3'N-(CH_{3})_{2}), 39.3 (C-7),
38.2 (C-10), 34.9 (C-2''), 28.6
(C-4'), 21.4 (C-5'CH_{3},
C13CH_{2}CH_{3} y C-3''CH_{3}),
19.7 (C-6CH_{3}), 18.6
(C-5''CH_{3}), 17.9
(C-8CH_{3}), 15.9
(C-2CH_{3} y C-12CH_{3}),
12.2 (C-10CH_{3}), 10.5
(C-5''CH_{3}), 9.0
(C-4CH_{3}).
MS (m/z): L-SIMS 748
[MH^{+}]
A una disolución de
2'-4''-O-bis(trimetilsilil)-6,12-O-dimetil
eritromicina A 9-tritilhidrazona (158 mg, 0.14
mmol) en una mezcla de acetonitrilo/agua (4.5:1.5) (6 mL) a 0ºC se
añade ácido fórmico (0.16 ml, 4.24 mmol) nitrito sódico (0.17 g,
2.44 mmol) y se deja agitando a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla de reacción resultante se lava con una disolución
saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se
juntan las fases y se seca sobre MgSO_{4} obteniéndose 150 mg de
bruto de reacción que se cromatografía por placa preparativa para
obtener 6,12-O-dimetileritromicina
A como un sólido beige (53 mg, 0.07 mmol, 49.7% de rendimiento).
P.f.: 123-125ºC y
[\alpha]_{D}^{21} = -95.49 (c 0.1,
CH_{2}Cl_{2})
^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm): 5.52 (dd, 1 H, J = 1.3, 11.0 Hz,
C13CH), 4.89 (d, 1 H, J = 4.7 Hz, C1''CH), 4.23 (d, 1
H, J = 7.2 Hz, C1'CH), 3.98 (dc, 1 H, J = 2.8 6.0 Hz,
C5''CH), 3.69-3.77 (m, 2 H, C3CH,
C11CH), 3.64 (d, 1 H, J = 7.2 Hz, C5CH), 3.51 (m, 1 H,
C5'CH), 3.43 (s, 3 H, C12OCH_{3}), 3.30 (s, 3 H,
C3''OCH_{3}), 3.26 (dd, 1 H, J = 2.8, 7.6 Hz,
C2'CH), 3.063 (s, 4 H, C6OCH_{3}, C10CH),
3.00 (s, 1 H, OH), 3.01 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, C4''CH),
2.88 (de, 1 H, J = 1.9, 6.9 Hz, C2CH),
2.73-2.82 (m, 1 H, C3'CH),
2.63-2.70 (m, 1 H, C8CH), 2.60 (s, 6 H,
N(CH_{3})_{2}), 2.34 (d, 1 H, J = 15.8 Hz,
C2''CHa, 1.84-1.93 (m, C4CH),
1.68-1.83 (m, 3 H, C7CHa, C14CHa,
C4'CHa), 1.50-1.67 (m, 3 H, C7CHb,
C14CHb, C2''CHb, 1.38 (s, 3 H, C6CH_{3}),
1.28 (m, 1 H, C4'CHb), 1.27 (d, 3 H, J = 6.3 Hz,
C5''CH_{3}), 1.23 (s, 3 H, C3''CH_{3}), 1.22 (d,
3 H, J = 6.3 Hz, C10CH_{3}), 1.18 (d, 3 H, J = 6.9 Hz,
C2CH_{3}), 1.11 (d, 3 H, J = 6.6 Hz, C8CH_{3}),
1.06 (s, 3 H, C12CH_{3}), 1.06 (d, 3 H, J = 5.9 Hz,
C4CH_{3}), 0.88 (t, 3 H, J = 7.6 Hz,
C14CH_{3}).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm) : 218.7, 175.7, 102.7, 96.3, 81.0, 79.3,
78.8, 78.6, 77.9, 74.9, 72.7, 71.4, 70.9, 68.1, 65.7, 65.3, 53.2,
50.9, 49.4, 45.1, 43.7, 40.9, 39.8, 39.0, 38.9, 34.9, 29.8, 21.4,
21.3, 21.2, 20.0, 18.7, 18.4, 17.1, 15.9, 11.2, 10.5, 9.2.
\newpage
IR (KBr): 3402, 2966, 2932, 2359, 2339, 2083,
1732, 1622, 1614, 1456, 1381, 1261, 1167, 1051, 1049, 1009,
891.
EM (FAB): m/e = 784.48 (M + Na^{+})
La claritromicina cruda obtenida en el ejemplo
anterior se redisuelve parcialmente en una mezcla
agua-metanol 2:1. Se calienta la suspensión a
35-40ºC y se ajusta lentamente el pH hasta
3.5-4.4 con HCl al 16%. Se observa entonces la
disolución completa del sólido suspendido. Se adicionan 0.7 g de
tiocianato amónico disueltos en 5 mL de agua y se ajusta el pH a
6.4-6.8 con NaOH al 5%. La mezcla se deja precipitar
durante 60 min. a 35-40ºC y el precipitado se
filtra, se lava con agua a 30-35ºC (3 x 15 mL) y se
seca a vacío a 50ºC. Se obtienen 2.9-3.3 g de
tiocianato de claritromicina.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 8 5.12 (1H, C13CH), 4.91 (1H,
C-1''CH), 4.60 (1H,
C-1'CH), 4.07 (1H), 3.84 (1H), 3.72 (3H),
3.38 (2H), 3.32 (3H), 3.05 (2H), 3.02 (3H), 2.92 (1H), 2.81 (6H),
2.56 (1H), 2.41 (1H), 1.90 (4H), 1.60 (2H), 1.45 (1H), 1.37 (3H),
1.23 (12H), 1.08 (12H), 0.82 (3H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 221.2, 176.8, 132.7 (SCN), 102.0, 96.6, 81.1,
78.7, 78.3, 77.9, 77.0, 75.0, 73.4, 69.7, 69.5, 67.1 65.7, 65.6,
50.2, 49.0, 45.5, 45.2, 39.4, 39.1, 38.2, 34.9, 30.0, 20.8, 20.6,
21.2, 19.7, 18.4, 17.5, 15.5, 16.1, 11.6, 10.1, 9.0.
Se disuelven 3 g del tiocianato de
6-O-metileritromicina A obtenido en
la etapa anterior en 15 mL de metanol y la disolución se calienta a
40ºC. Se decolora con carbón activo, se filtra y se añaden 15 mL de
agua. Se ajusta el pH a 10.0-10.2 con NaOH al 15%.
La claritromicina empieza a cristalizar a partir del pH =
7.5-8.0. La mezcla se deja en reposo a
20-25ºC durante 2 h, el sólido se filtra, se lava
con agua a 25ºC (3 x 12 mL) y se seca a vacío a 50ºC. Se obtienen
3.4 g de claritromicina.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 5.02 (1H, C13CH), 4.91 (1H,
C-1''CH), 4.42
(1H,C-1'CH), 3.75 (2H,
C-3CH y C11CH), 3.65 (1H,
C-5CH), 3.47 (1H,
C-5'CH), 3.31 (3H,
C-3''CH_{3}), 3.17 (1H,
C-2'CH), 3.02 (3H, C-6OMe),
3.01 (1H, C-4''CH), 2.98 (1H,
C-10CH), 2.86 (1H,
C-2CH), 2.57 (1H,
C-8CH), 2.49 (1H,
C-3'CH), 3.01 (1H,
C-4''CH), 2.40 (1H,
C-5''CH), 2.35 (1H,
C-2''CHH), 2.27 (6H,
C3'N-(CH_{3})_{2}), 1.89 (2H,
C-4CH y C13CHHCH_{3}), 1.83 (1H,
C-7CHH), 1.69 (1H,
C-7CHH), 1.64 (1H,
C-4'CHH), 1.57 (1H,
C-2''CHH), 1.46 (C13CHHCH_{3}), 1.39
(C6CH_{3}), 1.29 (C5''CH_{3}), 1.21
(C3''CH_{3}), 1.19 (C4'CHH), 1.23
(C-5'CH_{3}), 1.18 (C2CH_{3}),
1.11 (C-8CH_{3}), 1.10 (C10CH_{3}
y C12CH_{3}), 1.08 (C4CH_{3}), 0.83
(C13CH_{2}CH_{3}).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 221.0 (C-9), 175.8
(C-1), 102.8 (C-1'), 96.1
(C-1''), 80.7 (C-5), 77.9
(C-4''), 78.4 (C-6 y
C-3), 76.5 (C-13), 74.2
(C-12), 72.6 (C-3''), 69.0
(C-11), 68.7 (C-5') 65.7
(C-3'), 65.5 (C-5''), 50.6
(C-6OCH_{3}), 49.4
(C-3''CH_{3}), 40.2
(C3'N-(CH_{3})_{2}), 39.3 (C-7),
38.2 (C-10), 34.9 (C-2''), 28.6
(C-4'), 21.4 (C-5'CH3,
C13CH_{2}CH_{3} y C-3''CH_{3}),
19.7 (C-6CH_{3}), 18.6
(C-5''CH_{3}), 17.9
(C-8CH_{3}), 15.9
(C-2CH_{3} y C-12CH_{3}),
12.2 (C-10CH3), 10.5
(C-5''CH_{3}), 9.0
(C-4CH_{3}).
MS (m/z): L-SIMS 748
[MH^{+}]
Claims (14)
1. Procedimiento de obtención de derivados de
eritromicina A, que presentan la siguiente fórmula:
donde R puede ser H o CH_{3},
caracterizado porque comprende las siguientes
etapas:
- a)
- Hacer reaccionar 9-N-hidrazona de eritromicina A, o su sal de clorhidrato, de fórmula:
- con un haloderivado de trifenilmetano en presencia de una base orgánica para rendir el derivado 9-N-trifenilmetilhidrazona de eritromicina A de fórmula:
- b)
- proteger los grupos hidroxilo en posición 2' y 4'' de 9-N-trifenilmetilhidrazona de eritromicina A obtenida en el paso a) con un grupo protector derivado de sililo;
- c)
- metilar el compuesto obtenido en el paso b) con haluro de metilo en presencia de una base alcalina y un solvente orgánico;
- d)
- desproteger los grupos hidroxilo en posición 2' y 4'' y eliminar el grupo trifenilmetilhidrazona del compuesto obtenido en el paso c) con un ácido orgánico y una sal inorgánica.
2. Procedimiento de obtención de derivados de
eritromicina A, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
en la etapa a) se emplea cloruro de trifenilmetilo como haloderivado
de trifenilmetano y trietilamina como base orgánica.
3. Procedimiento de obtención de derivados de
eritromicina A, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
en la etapa b) el grupo protector derivado de sililo se selecciona
entre cloruro de trimetilsililo, trimetilsilil imidazol o una mezcla
de ambos.
4. Procedimiento de obtención de derivados de
eritromicina A, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
cuando R es H, en la etapa c) el haluro de metilo es yoduro de
metilo, la base alcalina es hidróxido potásico y el solvente
orgánico es una mezcla de tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido y
cloruro de metileno.
5. Procedimiento de obtención de derivados de
eritromicina A, según reivindicación 1ª y 4ª, caracterizado
porque la etapa c) se realiza a una temperatura de entre 0ºC y
5ºC.
6. Procedimiento de obtención de derivados de
eritromicina A, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
cuando R es CH_{3}, en la etapa c) del proceso el haluro de metilo
es yoduro de metilo, la base alcalina es hidruro sódico y el
solvente orgánico es una mezcla de tetrahidrofurano,
dimetilsulfóxido y cloruro de metileno.
7. Procedimiento de obtención de derivados de
eritromicina A, según reivindicación 1ª y 6ª, caracterizado
porque la etapa c) se realiza a una temperatura de entre 0ºC y
5ºC.
8. Procedimiento de obtención de derivados de
eritromicina A, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
en la etapa d) el ácido orgánico es ácido fórmico y la sal
inorgánica es nitrito sódico.
9. Procedimiento de obtención de derivados de
eritromicina A, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
el derivado de eritromicina obtenido en la etapa d) se purifica
mediante un procedimiento que comprende una etapa de formación de la
sal de tiocianato amónico del derivado de eritromicina A por
reacción del producto obtenido en el paso d) y tiocianato amónico,
seguida de otra etapa de liberación del derivado de eritromicina A
por adición de una base alcalina, para finalmente llevar a cabo la
precipitación del derivado de eritromicina A.
10. Compuesto derivado de
9-N-trifenilmetilhidrazona de eritromicina A,
caracterizado porque presenta la fórmula:
donde R_{1} y R_{2} son
independientemente hidrógeno o un grupo alquil sililo de fórmula
(-Si R_{1}'R_{2}'R_{3}'), siendo R_{1}'R_{2}'R_{3}'
independientemente un grupo alquilo, arilo, fenilo, bencilo o
alquenilo sustituido o no sustituido; R_{3} es -NR_{6}CH_{3},
cuyo R_{6} es metilo, alcanoilo, aroilo, alquenoilo, carbamato, ó
-N^{+}(CH_{3})_{2}R_{7}X^{-}, cuyo R_{7}
es 2-alquenilo, bencilo o bencilo sustituido y
X^{-} es un halógeno seleccionado entre Br, Cl y I, o
-N(O)(CH_{3})_{2}; los grupos R_{4} y R_{5}
son independientemente hidrógeno o
alquilo.
11. Compuesto derivado de
9-N-trifenilmetilhidrazona de eritromicina A, según
reivindicación 10ª, caracterizado porque R_{1} = R_{2}
son hidrógeno; R_{3} es -NR_{6}CH_{3}, cuyo R_{6} es
CH_{3}; R_{4} y R_{5} son hidrógeno.
12. Compuesto derivado de
9-N-trifenilmetilhidrazona de eritromicina A, según
reivindicación 10ª, caracterizado porque R_{1} = R_{2}
son trimetilsilil; R_{3} es -NR_{6}CH_{3}, cuyo R_{6} es
CH_{3}; R_{4} y R_{5} son hidrógeno.
13. Compuesto derivado de
9-N-trifenilmetilhidrazona de eritromicina A, según
reivindicación 10ª, caracterizado porque R_{1} = R_{2}
son trimetilsilil; R_{3} es -NR_{6}CH_{3}, cuyo R_{6} es
CH_{3}; R_{4} es CH_{3} y R_{5} es hidrógeno.
14. Compuesto derivado de
9-N-trifenilmetilhidrazona de eritromicina A, según
reivindicación 10ª, caracterizado porque R_{1} = R_{2}
son trimetilsilil; R_{3} es -NR_{6}CH_{3}, cuyo R_{6} es
CH_{3}; R_{4} = R_{5} son CH_{3}.
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|---|---|---|---|
| ES200501058A ES2261090B1 (es) | 2005-04-25 | 2005-04-25 | Procedimiento de obtencion de derivados de eritromicina a y compuestos obtenidos. |
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| ES2261090A1 ES2261090A1 (es) | 2006-11-01 |
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| ES (1) | ES2261090B1 (es) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| ES2221807B1 (es) * | 2003-06-24 | 2005-12-16 | Ercros Industrial, S.A. | Un procedimiento para la obtencion de claritromicina. |
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- 2005-04-25 ES ES200501058A patent/ES2261090B1/es not_active Expired - Fee Related
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