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EP2170961A1 - Hyaluronsäuredispersion, herstellung und anwendung - Google Patents

Hyaluronsäuredispersion, herstellung und anwendung

Info

Publication number
EP2170961A1
EP2170961A1 EP07786333A EP07786333A EP2170961A1 EP 2170961 A1 EP2170961 A1 EP 2170961A1 EP 07786333 A EP07786333 A EP 07786333A EP 07786333 A EP07786333 A EP 07786333A EP 2170961 A1 EP2170961 A1 EP 2170961A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hyaluronic acid
acid dispersion
dispersion according
cross
linked
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07786333A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christine Kreiner
Lidia Nachbaur
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
S & V Technologies AG
Original Assignee
S & V Technologies AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by S & V Technologies AG filed Critical S & V Technologies AG
Publication of EP2170961A1 publication Critical patent/EP2170961A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/48—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with macromolecular fillers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
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    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61L2430/24—Materials or treatment for tissue regeneration for joint reconstruction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2205/00—Polymer mixtures characterised by other features
    • C08L2205/02—Polymer mixtures characterised by other features containing two or more polymers of the same C08L -group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2205/00—Polymer mixtures characterised by other features
    • C08L2205/22—Mixtures comprising a continuous polymer matrix in which are dispersed crosslinked particles of another polymer

Definitions

  • Hyaluronic acid dispersion preparation and application
  • Hyaluronic acid and preparations thereof have long been known.
  • Hyaluronic acid is an important component of human tissue and occurs in the human body in the eye (vitreous), in the joints of the bones and in the epidermis. In the body of a 70 kg person approx. 15 g of hyaluronic acid are present.
  • Hyaluronic acid is a macromolecular chain of disaccharides that consists of two glucose derivatives: D-glucuronic acid and N-acetyl-D-gucosamine.
  • the glucuronic acid is linked to the N-acetylglucosamine, which in turn is linked to the next glucuronic acid in the polymeric chain / (1 ⁇ 4).
  • a chain typically consists of 250-50,000 disaccharides.
  • Hyaluronic acid and its preparations are used in the cosmetic, pharmaceutical and medical sectors.
  • hyaluronic acid preparations are used for the treatment of joint complaints, in particular arthritic complaints.
  • the Hyalu serves Medicine hyaluronic acid preparations are used for the treatment of joint complaints, in particular arthritic complaints.
  • hyaluronic acid injected directly into the joint, serves as synovial fluid to improve the mobility of the joint apparatus.
  • Another application of hyaluronic acid preparations in medicine is the field of ophthalmology, in particular cataract surgery.
  • hayluronic acid preparations serve as a medicament carrier system, because hyaluronic acid, due to its high molecular weight and its special chemical structure, is able to stabilize and quasi encapsulate chemical substances in order to transport them into the cell interior with the aid of a suitable, acceptable carrier material where the chemical substances unfold their effect.
  • hyaluronic acid is used in particular as a water reservoir.
  • Hyaluronic Acid By injecting Hyaluronic Acid directly under the skin, water deposits are formed that swell up like a sponge, visibly “wrinkling” wrinkles outward, and when injected into the lips, make them appear plump and well-formed.
  • hyaluronic acid increases water retention the skin retains a fresh, youthful and toned appearance while remaining elastic and supple, and with repeated use, it also reduces the appearance of minor wrinkles on topically applied hyaluronic acid preparations.
  • hyaluronic acid when used topically, is usually used in solution or emulsified.
  • preparations based on yellow or emulsion are often not suitable because the other ingredients, such as preservatives, emulsifiers, solubilizers and surfactants, but also pigments and dyes, the degradation reactions of hyaluronic acid, so the cleavage of the molecular chains strongly catalyze.
  • Hyaluronic acid preparations are therefore often only of insufficient durability, usually with little effect.
  • An improvement in terms of reduced chemical degradation of the molecules is provided by hyaluronic acid preparations having hyaluronic acid chains with cross-linked structures.
  • the reactive side groups are reacted with suitable reactants, ie bridge molecules, whereby a three-dimensional network structure is formed. This, in turn, results in a large-scale network structure with excellent water storage capacity.
  • Hyaluronic acid is, as already stated, a macromolecule, which has a high space requirement due to its high molecular weight and its three-dimensional, coiled structure. The use concentrations are therefore rather low.
  • the creased, band-like entangled structure is due to the fact that the individual molecule sections enter into constructive interactions with each other, and thereby also solvent molecules, usually water, attach.
  • Due to its chemical and physical structure, hyaluronic acid is a viscoelastic gel solution in water. The viscosity is still significantly increased by cross-linking.
  • crosslinked hyaluronic acid molecules are substantially more stable to hydroxylation and / or chemical and enzymatic degradation by reactive molecules than non-crosslinked hyaluronic acid chains. Therefore, especially in medicine, aesthetics and cosmetics, where a lasting effect is crucial to the success of the treatment, exclusively stabilized cross-linked hyaluronic acid is used.
  • cross-linked hyaluronic acid Due to the high viscosity of cross-linked hyaluronic acid, the applicability by injection to wrinkle injection is limited, but limited.
  • the crosslinked hyaluronic acid is diluted in the dispersion to be applied, in order to be able to use relatively thin needles of inner diameter.
  • the object of the present invention is to provide a hyaluronic acid preparation which is easy to inject and disperse and which is resistant to hydroxylation. - A -
  • composition as disclosed in claim 1 Surprisingly, it has been found that a hyaluronic acid dispersion with a dispersed phase consisting of particles of crosslinked hyaluronic acid in a continuous phase of non-crosslinked hyaluronic acid achieves the stated object.
  • hyaluronic acid is a macromolecule.
  • cross-linked hyaluronic acid is no longer able to dissolve in a surrounding solvent because of its high molecular weight and its coiled structure. Therefore, one speaks of a Hyaluronklaredispersion, so a distribution of hyaluronic acid in the surrounding solvent.
  • the predominant proportion of "solvent" or rather dispersant, the continuous phase consists of uncrosslinked hyaluronic acid.
  • the behavior of the Hyaluronic acid dispersion is viscoelastic, in particular thixotropic, which means that the dispersion liquefies upon application of shear force and re-solidifies immediately upon completion of the shear force and returns substantially to its original viscous structure.
  • the solvent water is a highly polar molecule of oxygen and hydrogen atoms.
  • the hyaluronic acid also has polar groups in its chemical structure. In cross-linked structure, however, the polar anchor groups are reacted with another molecule, so that the polar character is reduced. This results in a significantly reduced solubility of the crosslinked in aqueous solution Hyaluronic acid. Like a drop of oil in an aqueous environment, the cross-linked hyaluronic acid in water therefore increasingly coalesces to form insoluble subregions in which the viscosity is extremely high. Due to the low solubility and therefore the pronounced formation of balls, such a preparation has a high viscosity and thus a lower dispersibility and injectability.
  • the effect of shearing force causes the viscosity of the dispersion according to the invention to decrease markedly at the moment of the force effect, and to build up again when the shear force is reduced.
  • This thixotropy of the hyaluronic acid dispersion according to the invention is decisive for the ease of injectability, which makes it possible to use smaller needle diameters when injected.
  • the hyaluronic acid dispersion according to the invention is optimally suitable for gentle tissue augmentation Once injected under the skin, the viscosity builds up again, so that in particular the wrinkle filling effect occurs immediately after injection and thus the hyaluronic acid dispersion according to the invention for viscoaugmentation long-term effectiveness and at the same time excellent biocompatibility is suitable.
  • the proportion of cross-linked hyaluronic acid is approximately between 0.1 and 99.0 wt .-%, based on the total weight of Hyaluronklaredispersion. Preferably, 50 to 95 wt .-% are used. Higher concentrations than 99% by weight lead to an increase in viscosity, ie to a viscosity that does not differ significantly from pure cross-linked hyaluronic acid. Such a dispersion can likewise be injected if the particle size is selected accordingly. In order to bring sufficiently cross-linked hyaluronic acid to the site of action, about 50 to 95% by weight of cross-linked hyaluronic acid are optimally suited to achieving a long-term effect. At lower levels, the duration of effectiveness may be shortened.
  • the hyaluronic acid particles or dispersion droplets of the crosslinked hyaluronic acid preferably have a diameter of about 80 to 300 ⁇ m.
  • the particle diameter is preferably 80 to 300 microns.
  • the lower limit of the particle diameter is to be selected in view of the desired high efficiency and the desired thixotropic properties.
  • a crosslinked hyaluronic acid having a molecular weight of about 0.8 to 3 million daltons is used.
  • Low molecular weight hyaluronic acid molecules and therefore less cross-linked hyaluronic acid molecules are therefore subject to accelerated degradation and thus can not develop a long-term effect.
  • Hyaluronklaredispersion according to the invention is shown schematically.
  • Cross-linked hyaluronic acid particles 1 are distributed in entangled linear hyaluronic acid 2.
  • the entangled linear hyaluronic acid 2 also provides shell-in-shell protection against degradation, thereby providing the desired sustained efficacy after injection.
  • the rheological measurements were carried out on the shear stress controlled rheometer AR-G2 (Ta Instruments) at 25 ° C.
  • Table 1 shows an overview of the measurement conditions: Table 1: Overview of the measurement conditions
  • Figure 1 Dependence of the complex oscillation viscosity ⁇ * , the storage modulus G 'and the loss modulus G "on the applied angular frequency ⁇ for Example 1 (8 mg / ml cross-linked and 0.4 mg / ml non-crosslinked sodium hyaluronate solution).
  • Figure 2 Dependence of the complex vibration viscosity ⁇ *, the storage modulus G 'and the loss modulus G "on the applied angular frequency ⁇ for Example 2 (22 mg / ml cross-linked and 2 mg / ml uncrosslinked sodium hyaluronate solution).
  • Figure 3 Dependence of the complex oscillation viscosity ⁇ *, the storage modulus G 'and the loss modulus G "on the applied angular frequency ⁇ for example 3 (22 mg / ml crosslinked and 2 mg / ml uncrosslinked sodium hyaluronate solution).
  • the oscillator experiments of the samples of the three exemplary embodiments each have a plateau behavior of the modules over the entire measuring range.
  • the behavior of the examples is viscoelastic due to a quasipermanent network.
  • Storage and loss module of Example 1 are about a decade below the two examples 2 and 3.
  • the development of the complex viscosity ⁇ ⁇ * ⁇ in Example 1 has a similar course to both Examples 2 and 3.
  • the values of the In this case, game 1 is about a decade lower than the other two examples.
  • the reason for this is the low concentration of hyaluronic acid particles, the height of the plateau value being determined mainly by the proportion of crosslinked hyaluronic acid.
  • Examples 2 and 3 show an identical course within the scope of measurement accuracy both for the course of the two modules G 'and G "and for the complex viscosity ⁇ ⁇ * ⁇
  • the memory modulus of 2439 Pa decreases at one frequency from 100 rads "1 to a value of 1327 Pa at 0.01 rads ""1 and in example 3 from 2800 Pa at 100 rads " 1 to 1382 Pa at 0.01 rads "
  • the different particle sizes of the two examples 150 ⁇ m in the example and 350 ⁇ m in Example 3) have only a very small influence on the position of the two modules.
  • the rheological measurement results show that the viscosity of the dispersion decreases rapidly even at the lowest shear stress.
  • a hyaluronic acid dispersion is therefore particularly suitable for injection, in particular for aesthetic medicine. Due to its low viscosity when subjected to shear, the dispersion liquefies so that cannulae of less than 0.2 mm in diameter (eg 0.133 mm or 0.184 mm) in diameter are sufficient to deliver an effective amount of hyaluronic acid to the site of action to inject.
  • a hyaluronic acid dispersion as described above may be injected as an arthritis drug into an arthritic joint.
  • the proportion of cross-linked hyaluronic acid from the dispersion is able to store large amounts of water. This function allows hyaluronic acid dispersion to function as a synovial fluid replacement, preventing or reducing further abrasion of cartilage, and reducing the pain caused by lining up on insufficiently lubricated cartilage.
  • a kit which contains both a hyaluronic acid dispersion according to claim 1 and a suitable application advises.
  • This may be, for example, a syringe whose diameter is optimized for the viscosity of the hyaluronic acid dispersion. It can needle inside diameter of less than 0.2 mm, in particular 18 to 22 gears are used.
  • a hyaluronic acid dispersion as described above can also be used for aesthetic and cosmetic purposes. It is ideal for injecting wrinkles, especially the sensitive lips. Due to the reduced needle cross-section of the injection needle, the puncture in the skin surface leaves almost no noticeable traces.
  • hyaluronic acid dispersions as disclosed in claim 1 of the present invention may also be used for topical application.
  • the hyaluronic acid dispersion is combined with common cosmetic raw materials.
  • two examples of cosmetic preparations are described which contain such a hyaluronic acid dispersion. The examples are not intended to be limiting, but merely exemplary understood.
  • the resulting hyaluronic acid gel can be used as a moisturizing gel for the treatment of dry skin or as a wrinkle-smoothing gel. In particular, it exerts its effect when applied to the cleansing of the face under the lip balm.
  • Example 2
  • the water is placed in a suitable container and stirred with a paddle stirrer at room temperature. Subsequently, the imidazolidinyl urea and the inulin are added. Once the solution is clear, the hyaluronic acid dispersion is added and stirred vigorously until the mixture is homogeneous. Ssend subse- the mixture at 45 0 C is heated. In a separate container, the beeswax is weighed with the polyglyceryl-3 methylglucose distearate and the Buxus Chinensis OiI and heated to 70 0 C with stirring with a paddle stirrer. Once the waxes have melted and a homogeneous mixture is formed, the parabens are added.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Hyaluronsäuredispersion zur Anwendung in der ästhetischen Medizin und der Orthopädie, wobei die dispergierte Phase aus Partikeln von quervemetzter Hyaluronsäure besteht, und die kontinuierliche Phase im Wesentlichen aus linearer Hyaluronsäure.

Description

Hyaluronsäuredispersion, Herstellung und Anwendung
Hintergrund der Erfindung
Hyaluronsäure und Präparate derselben sind seit langem bekannt. Hyaluronsäu- re ist ein wichtiger Bestandteil von menschlichem Gewebe und kommt im menschlichen Körper im Auge (Glaskörper), in Knochengelenken und der Epi- dermis vor. Im Körper eines 70 kg schweren Menschen kommen ca. 15 g Hyaluronsäure vor.
Hyaluronsäure ist eine makromolekulare Kette aus Disacchariden, die aus zwei Glukosederivaten besteht: D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D-Gucosamin. Im Disaccharid ist die Glucuronsäure an das N-Acetylglucosamin geknüpft, das wiederum mit der nächsten Glucuronsäure in der polymeren Kette /?(1→ 4) verbunden ist. Eine Kette besteht dabei typischerweise aus 250-50000 Disacchari- deinheiten.
Hyaluronsäure und ihre Präparate finden sowohl auf dem kosmetischen, auf dem pharmazeutischen, wie auch dem medizinischen Sektor Verwendung. In der Medizin werden Hyaluronsäurepräparate zur Behandlung von Gelenkbeschwerden, insbesondere arthritischen Beschwerden, verwendet. Hier dient die Hyalu- Medizin werden Hyaluronsäurepräparate zur Behandlung von Gelenkbeschwerden, insbesondere arthritischen Beschwerden, verwendet. Hier dient die Hyalu- ronsäure, direkt in das Gelenk injiziert, als Gelenkschmiere, zur Verbesserung der Beweglichkeit des Gelenkapparates. Eine weitere Anwendungsmöglichkeit von Hyaluronsäurepräparaten in der Medizin ist das Gebiet der Ophthalmologie, insbesondere der Kataraktchirurgie.
In der Pharmazie dienen Hayluronsäurepräparate als Medikamententrägersys- tem, da die Hyaluronsäure aufgrund ihres hohen Molekulargewichtes und ihrer besonderen chemischen Struktur befähigt ist, chemische Wirksubstanzen zu stabilisieren und quasi zu verkapseln, um sie so, mit Hilfe eines geeigneten annehmbaren Trägermaterials, in das Zellinnere zu transportieren, wo die chemischen Substanzen ihre Wirkung entfalten.
In dem großen Gebiet der Ästhetik und Kosmetik findet Hyaluronsäure insbesondere als Wasserspeicher Anwendung. Hier sowohl in topisch anzuwendenden Präparaten, wie auch bei der Injektion. Durch Injektion von Hyaluronsäure direkt unter die Haut, werden somit Wasserdepots gebildet, die sich wie ein Schwamm aufblähen, und Falten nach außen sichtbar „entknittern", und beim Unterspritzen von Lippen, diese prall und wohlgeformt aussehen lassen. Topisch angewendet erhöht die Hyaluronsäure das Wasserretentionsvermögen der Haut, wodurch der transepidermale Wasserverlust (TEW) deutlich verringert wird. Die Haut behält ein frisches, jugendliches und gestrafftes Aussehen und bleibt gleichzeitig elastisch und geschmeidig. Darüber hinaus, werden bei Mehrfachanwendung auch bei topisch angewendeten Hyaluronsäurepräparaten kleinere Fältchen gemildert.
In der Ästhetik und Kosmetik wird die Hyaluronsäure, sofern sie topisch ange- wendet wird, meist in Lösung oder aber emulgiert eingesetzt. Um eine ausreichende kosmetische Wirkung zu erzielen, sind Präparate auf Gelbasis bzw. Emulsionsbasis oftmals aber nicht geeignet, da die übrigen Inhaltsstoffe, wie Konservierungsmittel, Emulgatoren, Solubilisierungsmittel und Tenside, aber auch Pigmente und Farbstoffe, die Abbaureaktionen von Hyaluronsäure, also die Spaltung der Molekülketten stark katalysieren. Hyaluronsäurepräparate sind daher oft nur von unzureichender Haltbarkeit, bei meist geringer Wirkung. Eine Verbesserung hinsichtlich des reduzierten chemischen Abbaus der Moleküle bieten Hyaluronsäurepräparate, die Hyaluronsäureketten mit quervernetzten Strukturen aufweisen. Hierzu werden die reaktiven Seitengruppen mit geeigneten Reaktanten, also Brückenmolekülen umgesetzt, wodurch eine dreidimensionale Netzwerkstruktur entsteht. Diese wiederum geknäuelt ergibt eine raumgreifende Netzwerkstruktur mit hervorragender Wasserspeicherkapazität.
Zum Injizieren von Hyaluronsäure wird zumeist eine wässrige Hyaluronsäurelö- sung eingesetzt. Hyaluronsäure ist, wie bereits ausgeführt, ein Makromolekül, das aufgrund seines hohen Molekulargewichts und seiner dreidimensionalen, geknäuelten Struktur, einen hohen Platzbedarf aufweist. Die Einsatzkonzentrationen sind daher eher gering. Die geknäulte, bandartig verschlungene Struktur kommt dadurch zustande, dass die einzelnen Molekülabschnitte miteinander konstruktive Wechselwirkungen eingehen, und dabei auch Lösungsmittelmoleküle, in der Regel Wasser, anlagern. Hyaluronsäure ist aufgrund ihrer chemischen- und physikalischen Struktur eine viskoelastische Gellösung im Wasser. Die Viskosität wird dabei durch Quervernetzung noch deutlich erhöht. Um einem vorzeitigen Abbau der Hyaluronsäureketten entgegenzuwirken und dadurch die Wirksamkeit der Hyaluronsäure zu verlängern, ist ein ausreichend hoher Grad an Quervernetzung notwendig. Quervernetzte Hyaluronsäuremoleküle sind wesent- lieh stabiler gegenüber Hydroxilierung und/oder chemischem und enzymatischen Abbau durch reaktive Moleküle als nicht quervernetzte Hyaluronsäureketten. Daher wird, insbesondere in der Medizin, der Ästhetik und der Kosmetik, wo eine dauerhafte Wirkung für den Behandlungserfolg entscheidend ist, ausschließlich stabilisierte, quervemetzte Hyaluronsäure verwendet.
Aufgrund der hohen Viskosität von quervemetzter Hyaluronsäure, ist die Anwendbarkeit per Injektion zur Faltenunterspritzung, aber nur begrenzt möglich. Zur Injektion wird die quervernetzte Hyaluronsäure in der zu applizierenden Dispersion verdünnt, um relativ dünne Nadeln Innendurchmesser verwenden zu können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Hyaluronsäurepräparat bereitzustellen, das einfach zu injizieren und zu verteilen ist und gegenüber Hydroxilie- - A -
rung und chemischem sowie enzymatischen Abbau resistent ist und darüber hinaus hinsichtlich der handelsüblichen Hyaluronsäurepräparate eine vergleichbar gute, wenn nicht verbesserte Wirkungsweise, insbesondere hinsichtlich Viskoaugmentation aufweist.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Aufgabe wird gelöst durch eine Zusammensetzung, wie sie in Anspruch 1 offenbart wird. Überraschenderweise wurde gefunden, dass eine Hyaluronsäure- dispersion mit einer aus Partikeln von quervernetzter Hyaluronsäure bestehenden dispergierten Phase in einer kontinuierlichen Phase aus nicht quervernetzter Hyaluronsäure die gestellte Aufgabe löst.
Wie bereits ausgeführt, ist Hyaluronsäure ein Makromolekül. Insbesondere quervernetzte Hyaluronsäure ist aufgrund ihres hohen Molekulargewichts und ihrer geknäuelten Struktur nicht mehr in der Lage sich in einem umgebenden Lösungsmittel zu lösen. Man spricht deshalb von einer Hyaluronsäuredispersion, also einer Verteilung von Hyaluronsäure in dem umgebenden Lösungsmittel. Der überwiegende Anteil an „Lösungsmittel" oder besser gesagt, Dispergiermittel, die kontinuierliche Phase, besteht aus nicht quervernetzter Hyaluronsäure. Anders als im Lösungsmittel Wasser, ist in einer derartigen Dispersion, wie sie in Anspruch 1 und den weiteren Ausführungsformen definiert ist, das Verhalten der Hyaluronsäuredispersion viskoelastisch, insbesondere thixotrop. Das bedeutet, dass sich die Dispersion bei Einwirkung von Scherkraft verflüssigt, und sich sofort nach Beendigung der Einwirkung der Scherkraft wieder verfestigt und im Wesentlichen in ihre ursprüngliche viskose Struktur zurückfindet.
Ohne an die Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass der Grund für dieses Verhalten seine Ursache in Folgendem hat: Das Lösungsmittel Wasser ist ein stark polares Molekül aus Sauerstoff- und Wasserstoffatomen. Auch die Hyaluronsäure weist in ihrer chemischen Struktur polare Gruppen auf. Bei quervernetzter Struktur allerdings sind die polaren Ankergruppen mit einem weiteren Molekül umgesetzt, so dass der polare Charakter reduziert wird. Dadurch ergibt sich in wässriger Lösung eine deutlich erniedrigte Löslichkeit der quervernetzten Hyaluronsäure. Wie ein Tropfen öl in einer wässrigen Umgebung knäuelt sich auch die quervernetze Hyaluronsäure in Wasser deshalb verstärkt zusammen und bildet unlösliche Teilbereiche, in denen die Viskosität extrem hoch ist. Ein derartiges Präparat weist aufgrund der geringen Löslichkeit und deshalb stark ausgeprägter Knäuelbildung eine hohe Viskosität und damit schlechtere Verteil- barkeit und Injizierfähigkeit auf.
Im Gegensatz dazu führt bei der Erfindung die Einwirkung von Scherkraft dazu, dass die Viskosität der erfindungsgemäßen Dispersion im Moment der Krafteinwirkung deutlich abnimmt, und sich bei Reduzierung der Scherkraft wieder auf- baut. Diese Thixotropie der erfindungsgemäßen Hyaluronsäuredispersion ist ausschlaggebend für die erleichterte Injizierfähigkeit, wodurch die Möglichkeit besteht, bei Injektion auch kleinere Nadeldurchmesser zu verwenden. Ferner ist die erfindungsgemäße Hyaluomsäuredispersion bestens geeignet für eine sanfte Gewebeaugmentation („soft tissue augmentation"). Einmal unter die Haut injiziert, baut sich die Viskosität wieder auf, so dass insbesondere die faltenfüllende Wirkung sofort nach Injektion eintritt und somit die erfindungsgemäße Hyaluronsäuredispersion für Viskoaugmentation mit langer Wirksamkeit und gleichzeitiger hervorragender Bioverträglichkeit geeignet ist.
Der Anteil an quervemetzter Hyaluronsäure liegt etwa zwischen 0,1 und 99,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Hyaluronsäuredispersion. Bevorzugt kommen 50 bis 95 Gew.-% zur Anwendung. Höhere Konzentrationen als 99 Gew.-% führen zu einem Viskositätsanstieg, also zu einer Zähflüssigkeit, die sich von reiner quervemetzter Hyaluronsäure nicht wesentlich unterscheidet. Eine derartige Dispersion ist bei entsprechender Wahl der Partikelgröße ebenfalls injizierbar. Um ausreichend quervernetzte Hyaluronsäure an den Ort der Wirkung zu bringen, sind etwa 50 bis 95 Gew.-% quervernetzte Hyaluronsäure bestens geeignet, um auch eine Langzeitwirkung zu erzielen. Bei niedrigeren Anteilen kann die Dauer der Wirksamkeit sich verkürzen.
Die Hyaluronsäure-Partikel bzw. Dispersionströpfchen der quervernetzten Hyalu- ronsäure weisen bevorzugt einen Durchmesser von etwa 80 bis 300 μm auf. Da insbesondere transparente, gelartige Dispersionen zu Injektionszwecken ver- wendet werden, beträgt der Partikeldurchmesser bevorzugt 80 bis 300 μm. Die untere Grenze des Partikeldurchmessers ist im Hinblick auf die gewünschte daherhaft hohe Wirksamkeit und die gewünschten thixotropen Eigenschaften zu wählen.
Bevorzugt wird eine quervernetzte Hyaluronsäure mit einem Molekulargewicht von etwa 0,8 bis 3 Million Dalton eingesetzt. Niedrigmolekulare Hyaluronsäure- moleküle bzw. damit auch weniger quervernetzte Hyaluronsäuremoleküle unterliegen deshalb einem beschleunigten Abbau und können damit keine Langzeitwirkung entfalten.
In der beigefügten Figur ist schematisch die Struktur der erfindungsgemäßen Hyaluronsäuredispersion dargestellt. Quernetzte Hyaluronsäurepartikeln 1 sind in verknäuelt vorliegender linearer Hyaluronsäure 2 verteilt. Die verknnäuelt vorliegende lineare Hyaluronsäure 2 bildet auch einen Schutz (shell-in-shell) gegen Abbau, wodurch die gewünschte dauerhafte Wirksamkeit nach der Injizierung erreicht wird.
Rheoloqische Messungen an Ausführunqsbeispielen
Die rheologischen Messungen wurden mit auf dem schubspannungsgesteuerten Rheometer AR-G2 (Ta Instruments) bei 25°C durchgeführt. Die Materialfunktionen wurden mit einer Kegel-Platte Geometrie 0: 40 mm, Kegelwinkel: 1 °, Spalt: 28 μm) in einem Frequenzbereich von ω = 100 bis 0,01 rad.s"1 bei Deformationen von Y = 0,08 % (Beispiel 1 ) bzw. 0,1 % (Beispiel 2 und 3) untersucht.
Das Oszillationsexperiment wurde erst nach Normalkraftkonstanz der Befüllung, also nach Relaxation der Probe im Messspalt, begonnen. Die Tabelle 1 zeigt eine Übersicht über die Messbedingungen: Tabelle 1 : Übersicht über die Messbedingungen
Gerät TA AR-Ü2
Kegel-Platte Geometrie 40 mm Durchmesser , Spaltabstand 28 μm
Kcgehvinkel 1 °
Frequenzbereich 10"' - 10O nKI s '
Deformation 0.08 % (NaturalFacc strueture). 0.1 % (Naturall;ace contour)
Temperatur 25 0C j
Datenpunkte 10 pro Dekade
Ergebnisse:
Alle drei Oszillatorexperimente wurden in einem Frequenzbereich 100 bis 0,01 rad»s'1 durchgeführt. Zur Bestimmung des viskoelastischen Bereichs der jeweiligen Probe wurde im Vorfeld jeder Messung ein sog. Amplituden Sweep durchgeführt. Sämtliche Proben weisen über den gesamten Messbereich ein Plateauverhalten mit geringer Abnahme der Module hin zu kleineren Frequenzen (Halbierung des Speichermoduls über einen Messbereich von vier Dekaden) für den Speicher- bzw. Verlustmodul auf (Abb. 1 bis 3). Definitionsgemäß stellt dieses Verhalten ein Merkmal für vernetzte Proben dar. Die komplexe Viskosität \η*\ besitzt über den gesamten Messbereich ein gleichmäßiges Gefälle hin zu hohen Frequenzen, was ebenfalls auf vernetzte Proben hindeutet. Eine Nullscher- Viskosität kann aus diesem Grund für keine der drei Proben ermittelt werden. Sie ist definitionsgemäß für vernetzte Proben auch zu noch kleineren Frequenzen hin nie erreichbar.
Abbildung 1 : Abhängigkeit der komplexen Schwingungsviskosität η*, des Speichermoduls G' und des Verlustmoduls G" von der angelegten Kreisfrequenz ω für Beispiel 1 (8 mg/ml Quervernetzte und 0,4 mg/ml unvemetzte Natriumhyalu- ronat-Lösung).
-1 - ω / [rad-s" ]
Abbildung 2: Abhängigkeit der komplexen Schwingungsviskosität η*, des Speichermoduls G' und des Verlustmoduls G" von der angelegten Kreisfrequenz ω für Beispiel 2 (22 mg/ml Quervernetzte und 2 mg/ml unvernetzte Natriumhyaluro- nat-Lösung).
Abbildung 3: Abhängigkeit der komplexen Schwingungsviskosität η*, des Speichermoduls G' und des Verlustmoduls G" von der angelegten Kreisfrequenz ω für Beispiel 3 (22 mg/ml Quervernetzte und 2 mg/ml unvernetzte Natriumhyaluro- nat-Lösung).
Die Oszillatorexperimente der Proben der drei Ausführungsbeispiele weisen jeweils ein Plateauverhalten der Module über den gesamten Messbereich auf. In diesem Bereich ist das Verhalten der Beispiele aufgrund eines quasipermanenten Netzwerks viskoelastisch. Speicher- und Verlustmodul des Beispiels 1 liegen etwa eine Dekade unterhalb der beiden Beispiele 2 und 3. Der Speichermodul G' sinkt beim Beispiel 1 von 276 Pa bei 100 rad«s'1 auf einen Wert von 111 Pa bei 0,01 rad«s'1. Die Entwicklung der komplexen Viskosität \η*\ weist beim Beispiel 1 einen ähnlichen Verlauf wie beiden Beispielen 2 und 3 auf. Die Werte des Bei- spiels 1 liegen auch hier im Vergleich zu den beiden anderen Beispielen um etwa eine Dekade tiefer. Ursächlich hierfür ist die geringe Konzentration an Hyaluron- säure-Partikeln, wobei die Höhe des Plateauwertes hauptsächlich von dem Anteil der quervernetzten Hyaluronsäure bestimmt wird.
Die Beispiele 2 und 3 weisen sowohl für den Verlauf der beiden Module G' und G", als auch für den komplexe Viskosität \η*\ einen im Rahmen der Messgenauigkeit identischen Verlauf auf. Beim Beispiel 2 sinkt der Speichermodul von 2439 Pa bei einer Frequenz von 100 rad'S"1 auf einen Wert von 1327 Pa bei 0,01 rad'S"1 und beim Beispiel 3 von 2800 Pa bei 100 rad«s'1 auf 1382 Pa bei 0,01 rad'S'1. die unterschiedliche Partikelgröße der beiden Beispiele (150 μm beim Beispiel bzw. 350 μm beim Beispiel 3) hast somit nur einen sehr geringen Ein- fluss auf die Lage der beiden Module.
Die rheologischen Messergebnisse zeigen, dass schon bei geringster Scherbelastung die Viskosität der Dispersion rasch abnimmt. Eine derartige Hyaluronsäu- redispersion eignet sich somit besonders zur Injektion, insbesondere für die ästhetische Medizin. Aufgrund der geringen Viskosität bei Einwirkung von Scherkraft, verflüssigt sich die Dispersion derart, dass Kanülen von einem Durchmesser von kleiner als 0,2 mm Innendurchmesser (z.B. 0,133 mm oder 0,184 mm) ausreichend sind, um eine wirkungsvolle Menge an Hyaluronsäure an den Ort der Wirkung zu injizieren.
Ferner kann eine wie obenstehend beschriebene Hyaluronsäuredispersion als Arthrosemedikament in ein arthritisches Gelenk injiziert werden. Der Anteil an quervernetzter Hyaluronsäure aus der Dispersion ist in der Lage, hohe Mengen an Wasser zu speichern. Durch diese Funktion kann die Hyaluronsäuredispersi- on als Gelenkschmiere-Ersatz dienen, wodurch ein weiterer Abrieb von Knorpelsubstanz verhindert oder reduziert wird und die Schmerzen, die durch das Aneinanderreihen von nicht ausreichend geschmierter Knorpelsubstanz hervorgerufen werden, vermindert werden.
Für derartige Anwendungen wird ein Kit bereitgestellt, das sowohl eine Hyaluron- Säuredispersion gemäß Anspruch 1 enthält, wie auch ein geeignetes Auftragege- rät. Dieses kann zum Beispiel eine Spritze sein, deren Durchmesser auf die Viskosität der Hyaluronsäuredispersion hin optimiert ist. Dabei können Nadelinnendurchmesser von weniger als 0,2 mm, insbesondere von 18 bis 22 Gange verwendet werden.
Desweiteren kann eine wie oben beschriebene Hyaluronsäuredispersion aber auch zu ästhetischen und kosmetischen Zwecken verwendet werden. Sie eignet sich hervorragend zum Unterspritzen von Falten, insbesondere auch der empfindlichen Lippen. Durch den reduzierten Nadelquerschnitt der Injektionsnadel hinterlässt der Einstich in die Hautoberfläche nahezu keine wahrnehmbaren Spuren.
Darüber hinaus können Hyaluronsäuredispersionen, wie sie in Anspruch 1 der vorliegenden Erfindung offenbart werden, auch zur topischen Anwendung verwendet werden. Hierzu wird die Hyaluronsäuredispersion mit gängigen kosmetischen Rohstoffen kombiniert. Im Folgenden werden zwei Beispiele von kosmeti- sehen Präparaten beschrieben, die eine derartige Hyaluronsäuredispersion enthalten. Die Beispiele sollen dabei aber nicht begrenzend wirken, sondern lediglich exemplarisch verstanden werden.
Beispiel 1
Hyaluronsäurecreme
Herstellung:
Wasser, PEG-16 Macadamia Glycerides und Ethanol werden in einem geeigneten Behälter vorgelegt. Unter Rühren bei Raumtemperatur mit einem Flügelrührer werden die Konservierungsmittel (Phenoxyethanol, Sodium Methylparaben und Sodium Propylparaben) zugegeben. Unter starkem Rühren wird die Hyaluronsäu- redispersion zugefügt und weiter gerührt bis eine homogene Mischung entsteht. Abschließend wird der Verdicker (Sodium Polyacrylate) zugefügt, wobei sich die Mischung verdickt und ein Gel ausbildet. Das fertige Gel kann in einen geeigneten Behälter umgefüllt werden, etwa einem Spender oder einer Dose.
Das entstandene Hyaluronsäuregel kann als Befeuchtungsgel zur Behandlung trockener Hautstellen oder aber als faltenglättendes Gel verwendet werden. Insbesondere entfaltet es seine Wirkung, wenn es nach der Reinigung des Gesichtes unter den Lippenpflegestift aufgetragen wird. Beispiel 2
Hvaluronsäurecreme
Herstellung:
In einem geeigneten Behälter wird das Wasser vorgelegt und mit einem Flügel- rührer bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Imidazolidinyl Urea und das Inulin zugegeben. Sobald die Lösung klar ist, wird die Hyaluronsäuredispersion zugefügt und stark gerührt, bis die Mischung homogen ist. Anschlie- ßend wird die Mischung auf 45 0C erwärmt. In einem separaten Behälter wird das Bienenwachs mit dem Polyglyceryl-3 Methylglucose Distearate und dem Buxus Chinensis OiI verwogen und unter Rühren mit einem Flügelrührer auf 70 0C erwärmt. Sobald die Wachse geschmolzen sind, und eine homogene Mischung entstanden ist, werden die Parabene zugegeben. Haben beide Phasen ihre Solltemperatur erreicht, wird langsam unter starkem Rühren die Wachsphase in die Wasserphase gegeben. Anschließend wird die Mischung auf 40 °C abgekühlt. Unter weiterem Rühren wird abschließend das Silica zugefügt und die Creme gerührt bis sie Raumtemperatur erreicht hat.
Es wird eine Creme von leichter Konsistenz erhalten, die sich sehr gut als Ta- gescreme eignet und dabei die Gesichtsfältchen mildert.

Claims

Ansprüche
1. Hyaluronsäuredispersion, dadurch gekennzeichnet, dass die dispergierte Phase aus Partikeln von quervemetzter Hyaluronsäure und die kontinuierli- che Phase im Wesentlichen aus linearer Hyaluronsäure besteht.
2. Hyaluronsäuredispersion nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an dispergierter Phase etwa 0,1 bis 90 Gew.-% bezogen auf die gesamte Hyaluronsäuredispersion beträgt.
3. Hyaluronsäuredispersion nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an dispergierter Phase etwa 50 bis 75 Gew.-% bezogen auf die gesamte Hyaluronsäuredispersion beträgt.
4. Hyaluronsäuredispersion nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikelgröße der quervernetzten Hyaluronsäure etwa 80 bis 300 μm beträgt.
5. Hyaluronsäuredispersion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekulargewicht der quervernetzten Hyaluronsäure etwa 0,8 x 106 bis 3,0 x 106 Dalton liegt.
6. Hyaluronsäuredispersion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein klares Gel handelt.
7. Hyaluronsäuredispersion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie strukturviskoses Verhalten zeigt.
8. Hyaluronsäuredispersion nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein thixotropes Verhalten zeigt.
9. Verwendung einer Hyaluronsäuredispersion nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Präparates in der Kosmetik oder Ästhetik, insbesondere ästhetischen Medizin oder in der Orthopädie, insbesondere als Arthrosemedikament.
10. Verwendung einer Hyaluronsäuredispersion nach Anspruch 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie topisch angewendet wird oder injiziert wird.
11. Kosmetische Zusammensetzung enthaltend eine Hyaluronsäuredispersion, dadurch gekennzeichnet, dass die dispergierte Phase aus Partikeln von quervemetzter Hyaluronsäure und die kontinuierliche Phase aus linearer
Hyaluronsäure besteht.
12. Herstellung einer kosmetischen Zusammensetzung nach Anspruch 11 , wobei die Partikeln von quervemetzter Hyaluronsäure in linearer Hyaluronsäure dispergiert werden.
13. Verwendung einer Hyaluronsäuredispersion nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments.
14. Kit umfassend eine Hyaluronsäuredispersion nach Anspruch 1 und ein Auftragegerät.
15. Kit nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Auftragegerät eine Spritze ist.
16. Kit nach Anspruch 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Spritze einen Innendurchmesser von wenigstens 0,2 mm und insbesondere von 0,133 mm bis 0,184 mm hat.
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