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EP1732546A2 - Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b)pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases - Google Patents

Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b)pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases

Info

Publication number
EP1732546A2
EP1732546A2 EP05746934A EP05746934A EP1732546A2 EP 1732546 A2 EP1732546 A2 EP 1732546A2 EP 05746934 A EP05746934 A EP 05746934A EP 05746934 A EP05746934 A EP 05746934A EP 1732546 A2 EP1732546 A2 EP 1732546A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
products
formula
radicals
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05746934A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Sylvie Wentzler
Youssef El-Ahmad
Bruno Filoche-Romme
Conception Nemecek
Corinne Venot
Augustin Hittinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA, Aventis Pharma SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of EP1732546A2 publication Critical patent/EP1732546A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the present invention relates to new pyrrolo (2,3-b) pyridine derivatives, their preparation process, their application as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the pharmaceutical use of such derivatives for the prevention - and treatment of conditions capable of being modulated by inhibiting the activity of protein kinases.
  • the present invention relates to new pyrrolo (2,3-b) pyridine derivatives having inhibitory effects for protein kinases.
  • the products of the present invention can thus in particular be used for the prevention or treatment of conditions capable of being modulated by inhibiting the activity of protein kinases.
  • the inhibition and regulation of protein kinases constitute in particular a new powerful mechanism of action for the treatment of a large number of solid tumors. Such conditions which can be treated by the products of the present application are therefore very particularly solid tumors.
  • Such protein kinases belong in particular to the following group:
  • Such protein kinases belong more particularly to the following group: IGF1, cdc7, Auroral- 2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2
  • the protein kinase IGF1 is particularly indicated ( Insulin Growth Factor-1).
  • the present invention thus relates to particularly new inhibitors of the IGF-1R receptor which can be used for oncology treatments. Cancer remains a disease for which existing treatments are clearly insufficient. Certain protein kinases play an important role in many cancers. Inhibition of these protein kinases is potentially important in cancer chemotherapy particular to suppress the growth been the survival of tumors.
  • the present invention therefore relates to the identification of new products which inhibit such protein kinases. Protein kinases participate in signaling events that control the activation, growth and differentiation of cells in response, either to extracellular mediators or to changes in the environment.
  • these kinases belong to two groups: those which phosphorylate preferentially the serine and / or threonine residues and those which phosphorylate preferentially the tyrosine residues [SKHanks and T. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, pages 576-
  • the serine / threonine kinases are, for example, the isoforms of protein kinases C [A. C. Newton, J. Biol.
  • Tyrosine kinases include growth factor receptors such as the epidermal growth factor receptor (EGF) [S.Iwashita and M.Kobayashi, Cellular Signaling, 1992, 4, pages 123-132], and cytosolic kinases such as p56tck, p59fYn, ZAP-70 and csk kinases [C. Chan and. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592].
  • EGF epidermal growth factor receptor
  • cytosolic kinases such as p56tck, p59fYn, ZAP-70 and csk kinases [C. Chan and. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592].
  • the receptor, type 1 for insulin-like growth factor is a transmembrane receptor with tyrosine kinase activity which binds first to IGFI but also to IGFII and insulin with a lower affinity.
  • the binding of IGFI to its receptor leads to oligomerization of the receptor, activation of tyrosine kinase, intermolecular autophosphorylation and phosphorylation of cellular substrates (main substrates: IRS1 and Shc).
  • the receptor activated by its ligand induces mitogenic activity in normal cells.
  • IGF-IR plays an important role in so-called abnormal growth.
  • IGF-IR is often found overexpressed in many tumor types (breast, colon, lung, sarcoma %) and its presence is often associated with a more aggressive phenotype. High concentrations of circulating IGF1 are strongly correlated with a risk of prostate, lung and breast cancer. In addition, it has been widely documented that IGF-IR is necessary for the establishment and maintenance of the transformed phenotype both in vitro and in vivo [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6].
  • IGF-IR kinase activity is essential for transformation activity several oncogenes: EGFR, PDGFR, the SV40 virus grand T antigen, activated Ras, Raf, and v-Src.
  • EGFR epidermal growth factor
  • PDGFR SV40 virus grand T antigen
  • Ras Ras
  • Raf Raf
  • v-Src v-Src-associated kinase activity
  • IGF-IR in normal fibroblasts induces a neoplastic phenotype, which can then lead to tumor formation in vivo.
  • the expression of IGF-IR plays an important role in the independent growth of the substrate.
  • IGF-IR has also been shown to be a protector in chemotherapy-, radiation- induced apoptosis, and cytokine-induced apoptosis.
  • R represents hydrogen or is chosen from the values of R2 and R3,
  • RI represents alkenyl or alkyl optionally substituted by --CO-NR7R8, -NR7R8, free or esterified carboxy, hydroxyl, alkoxy or a halogen atom
  • R2 and R3 identical or different represent alkyl or -O-alkyl optionally substituted by -CO -NR7R8,
  • R7 ' and R8, identical or different are chosen from hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, monocyclic or bicyclic, all these radicals being optionally substituted, or else R7 and R8 form with .1' atom d nitrogen to which they are linked a heterocyclic radical irisàtùr ⁇ or alternatively partially or totally saturated consisting of 3 to 10 members and containing one or more heteroatoms chosen from O, S, N and NR14, this radical being optionally substituted, all of the above radicals alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, monocyclic or bicyclic, as well as the heterocyclic radical formed by R7 and R8 with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted by one or more identical or different chosen from the halogen atoms and the
  • R9 and hydrogen R11 represents hydrogen or optionally substituted alkyl
  • R12 and R13 identical or different, represent hydrogen, acyl, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, SO2-heteroaryl, -SO2-alkyl, -SO2-phenyl, -CO- NH-phenyle and phenyle, all these radicals being optionally substituted, or else R12 and R13 form, with the nitrogen atom to which they are linked, a heterocyclic radical which is unsaturated or partially or totally saturated, consisting of 3 to 10 members and containing one or several heteroatoms chosen from O, S, N and NR14, this radical being optionally substituted
  • R14 represents the values of R9 and hydrogen, acyl and free and esterified carboxy, the radicals R9, RIO, R11, R12, R13 and R14 above as well as the cyclic radical which R12 and R13 can form with the nitrogen atom to which they are linked, being optionally
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which: R represents hydrogen where is chosen from the values of R2 and R3,
  • RI represents alkenyl or alkyl optionally substituted by -CO-NR7R8, -NR7R8, free or esterified carboxy, hydroxyl, alkoxy or a halogen atom
  • R2 and R3 identical or different represent alkyl or -O-alkyl optionally substituted by -CO- NR7R8,
  • R7 and R8, identical or different, are chosen from hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, monocyclic or bicyclic, ...
  • R7 and R8 form with the atom d nitrogen to which they are linked an unsaturated or partially or fully saturated heterocyclic radical consisting of 3 to 10 members and containing one or more heteroatoms chosen from O, S, N and NR14, this radical being optionally substituted, all of the above radicals alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, monocyclic or bicyclic, as well as the heterocyclic radical formed by R7 and R8 with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted by one or more identical or different chosen from halogen atoms and cyano, hydroxyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, nitro, o xo, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, aryl
  • R9 represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, arylalkyl, and heteroarylalkyl, to all these radicals, being optionally substituted,
  • RIO represents the values of R9 and hydrogen
  • R11 represents hydrogen or optionally substituted alkyl
  • R12 and R13 identical or different, represent hydrogen, acyl, alkyl, cycloalkyl, piperidyl, piperrazinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, pyrazolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrimidyl, thiazolyl, thiazolidinyl, -S02-thienyl, -S02-pyridyl alkyl, -SO2-phenyl, -CO-NH-phenyl and phenyl, all these radicals being optionally substituted, or else R12 and R13 form, with the nitrogen atom to which they are linked, a heterocyclic radical which is unsaturated or else partially or completely saturated consisting of 3 to 10 links and containing one or more heteroatoms chosen from O, S, N and NR14, this radical being optionally substituted,
  • R14 represents the values of R9 and hydrogen, acyl and carboxy free and esterified lès R9, RIO, Rll, R12, R13 and R14 above as well as the cyclic radical that can form R12 and R13 with the 'atom nitrogen to which they are linked, being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, -CH2-NH2, -CH2-NHC02alkyl, NH2, radicals.
  • R represents hydrogen or is chosen from the values of R2 and R3, RI represents alkenyl or alkyl optionally substituted by -CO-NR7R8, -NR7R8, free or esterified carboxy, hydroxyl, alkoxy or a halogen atom, R2 and R3 identical or different represent alkyl or -O-alkyl optionally substituted by -CO- NR7R8, -NR7R8, hydroxyl, alkoxy, alkoxy-NR7R8, free or esterified carboxy or phenyl itself optionally substituted, R4, R5 and R6 identical or different are chosen from 1 hydrogen atom, halogen atoms and _ .
  • R7 and R8 identical or different are chosen from hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, monocyclic or bicyclic, all these radicals being optionally substituted, or else R7 and R8 form, with the nitrogen atom to which they are linked, an unsaturated or partially or fully saturated heterocyclic radical consisting of 3 to 10 members and containing one or more heteroatoms chosen from O, S, N and NR14, this radical being optionally substituted, all of the above alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, monocyclic or bicyclic radicals, as well as the heterocyclic radical formed by R7 and R8 with the nitrogen atom to which they are attached, being optionally substituted by one or more identical or different radical
  • R12 and R13 identical or different, represent hydrogen, acyl, alkyl, cycloalkyl and phenyl, these radicals being optionally substituted, or else R12 and R13 form, with the nitrogen atom to which they are attached, an unsaturated heterocyclic radical or else partially or fully saturated consisting of 3 to 10 members and containing one or more heteroatoms chosen from 0, S, N and NR14, this radical being optionally substituted, R14 represents the values of R9 and hydrogen, acyl and free and esterified carboxy, the radicals R9, RIO, R11, R12, R13 and R14 above being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, alkoxy, hydroxyalkoxy, free or esterified carboxy, CF3, nitro, cyano and phenyle itself optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, alkoxy, free or
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R2 and R3 which are identical or different represent -O-alkyl containing at most 4 carbon atoms optionally substituted by -CO -NR7R8, -NR7R8, alkoxy, alkoxy-NR7R8 or free or esterified carboxy, the other substituents of said products of formula (I) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being in all possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as addition salts with mineral and organic acids or with bases mineral and organic of said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which • R2 and R3, which are identical or different, represent -O-alkyl containing at most 4 carbon atoms optionally substituted by - CO-NR7R8, -NR7R8, alkoxy, alkoxy-NR7R8, the other substituents of said products of formula ( ⁇ ) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being in all the isomeric forms racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R2 and R3 which are identical or different represent -O-alkyl containing at most 4 carbon atoms optionally substituted by -CO -NR7R8 or -NR7R8, the other substituents of the said.
  • products of formula (I) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with the mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of the said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula : (I) as defined above and in the present invention in which RI represents alkyl optionally substituted by -CO-NR7R8, -NR7R8, free or esterified carboxy, hydroxyl, alkoxy , or a halogen atom, the other substituents of said products of formula (I) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the salts of 'addition with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which RI represents alkyl containing at most 4 carbon atoms optionally substituted by -CO-NR7R8, -NR7R8, free carboxy or esterified or hydroxyl, the other substituents of said products of formula (I) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereomeric isomer forms, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which RI represents alkyl containing at most 4 carbon atoms optionally substituted by -CO-NR7R8, -NR7R8 or hydroxyl, the other substituents of said products of formula (I) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the salts of addition with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined in any one of the other claims in which RI represents alkyl containing at most 4 carbon atoms optionally substituted by -CO-NR7R8 or -NR7R8, the other substituents of said products of formula (I) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomer forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which RI represents alkyl containing at most 4 carbon atoms optionally substituted by NR7R8, the other substituents of said products of formula ( I) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of the said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which: R4, R5 and R6 are such that one represents hydrogen and the others, identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms and the optionally substituted cyano, amino or alkyl radicals, the other substituents of the said products of formula (I) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R4, R5 and R6 represent hydrogen or are such that two of them represent hydrogen and the third represents a halogen atom or the cyano radical, the other substituents of said products of formula (I) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R4, R5 and R6 represent hydrogen, the other substituents of said products of formula (I) having the values defined ci above and in the present invention, said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R4, R5 and R6 are such that two of them represent hydrogen and the third represents an atom of halogen or the cyano radical, the other substituents of said products of formula (I) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereomeric isomeric forms , as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R4, R5 and R6- are such that two of them represent hydrogen and the third represents a halogen atom, the other substituents of said products of formula (I) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being under all possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R4, R5 and R6 are such that two of them represent hydrogen and the third represents a chlorine atom or fluorine, the other substituents of said products of formula (I) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, thus as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R4, R5 and R6 are such that two of them represent hydrogen and the third represents the cyano radical, the other substituents of said products of formula (I) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomer forms, as well as the salts of addition with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R6 represents hydrogen, the other substituents of said products of formula (I) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R5 and R6 represent hydrogen and R4 represents a halogen atom or the cyano radical, the other substituents of said products of formula (I) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with acids mineral and organic or with the mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R4 and R6 represent hydrogen and R5 represents a fluorine atom, the other substituents of said products of formula (I) having the values defined above and in the present invention, said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the basics mineral and organic of said products of formula (I).
  • alkyl or alk radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms chosen from methyl, ethyl, - propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tertbutyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl radicals , tert-pentyîe, neo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle and also heptyle, octyle, nonyle, brieflyyle, undécyle et dodécyle, as well as their linear or branched position isomers, We quote more particularly the radicals alkyl having at most 6 carbon atoms and in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terbuty
  • alkenyl radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and preferably 4 carbon atoms chosen for example from the following values: ethylene or vinyl, propenyl or allyl, 1-propenyl, n-butenyl, i-butenyl , 3-methylbut-2-ethyl, n-pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, cyclohexylbutenyl and decenyl as well as their linear or branched position isomers.
  • the alkenyl values the allyl or butenyl values are more particularly cited.
  • alkoxy or O-alkyl radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and preferably 6 carbon atoms chosen, for example, from methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear, secondary or tertiary butoxy, pentoxy radicals , hexoxy and heptoxy and their linear or branched position isomers
  • alkoxycarbonyl or alkyl-O-CO- radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms in which the alkyl radical has the meaning indicated above: mention may be made, for example methoxy- and ethoxycarbonyl radicals.
  • alkylenedioxy radical or -O-alkylene-O- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms in which the alkylene radical has the meaning indicated above: mention may be made, for example, of methylenedioxy and ethylenedioxy radicals.
  • alkylsulfinyl or alkyl-SO- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms in which the alkyl radical has the meaning indicated above and preferably contains 4 carbon atoms.
  • alkylsuifonyl or alkyl-SO2- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms in which the alkyl radical has the meaning indicated above and preferably contains 4 carbon atoms.
  • alkylthio or alkyl-S- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and represents in particular the methylthio, ethylthio, isopropylthio and heptylthio radicals.
  • cycloalkyl radical designates a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing 3 to 10 members and designates in particular the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals
  • - the term -0-cycloalkyl radical designates a radical in which the cycloalkyl radical has the meaning indicated above
  • cycloalkenyl radical denotes a non-aromatic monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing at least one double bond and containing 3 to 10 members and designates in particular the cyclobutenyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl radicals.
  • cycloalkylalkyl radical denotes a radical in which cycloalkyl and alkyl " are chosen from the values indicated above: this radical thus denotes for example the cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and cycloheptylmethyl radicals.
  • acyl or r-CO radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms in which the radical r represents a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl radical, these radicals having the optionally substituted values indicated above or below: thus the acyl radical represents in particular CO-alkyl, CO-aryl or CO-hereroaryl, for example the formyl, acetyl, propibnyl, butyryl or benzoyl radicals, or valeryryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl, carbamoyl, pyrrolidinylcarboxy or furylcarboxy.
  • acyloxy radical we mean acyl- O- radicals in which acyl has the meaning indicated above: mention is made, for example, of the acetoxy or propionyloxy radicals.
  • acylamino means acyl-NH- radicals in 'which acyl has the meaning indicated above.
  • aryl radical denotes unsaturated radicals, monocyclic or consisting of condensed, carbocyclic rings.
  • aryl radical mention may be made of phenyl or naphthyl radicals, Mention is made more particularly of the phenyl radical.
  • arylalkyl is meant the radicals resulting from the combination of the alkyl radicals mentioned above optionally substituted and the aryl radicals also mentioned above, optionally substituted: mention is made, for example, of the benzyl, phenylethyl, 2-phenethyl, triphenylmethyl or naphthlenemethyl radicals.
  • heterocyclic radical denotes a saturated (heterocycloalkyl) or unsaturated (heteroaryl) carbocylic radical consisting of at most 6 links interrupted by one or more heteroatoms, identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • heterocycloalkyl mention may be made of the dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxiranyl, oxolanyl, dioxolanyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl or tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, chromanyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, piperidinyl , perhydropyranyl, pyrindolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl or thioazolidinyl, piperidyl; tetrahydro-furan-2-yl, imidazolinyl, dihydropyrrolyl, tetrahydropyrrolyl,
  • heterocycloalkyl radicals mention may in particular be made of the piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl, thioazolidinyl, piperidyl radicals; tetrahydro-furan-2-yl, imidazolinyl, dihydropyrrolyl, tetrahydropyrrolyle, diazepine, perhydro-1,4-diazepine, tetrahydro-pyrrplo [3,4-c] pyrrole-2-one, tetrahydro-pyrrolo [3,4- c] pyrrole-1,3-dione and 1,4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] decane, all these radicals being optionally substituted -
  • heterocycloalkylalkyl radical is meant the radicals in which the heterocycloalkyl and alkyl radical
  • pyridyl radicals such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and tetrazolyl.
  • pyridyl radicals such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and tetrazolyl.
  • condensed heteroaryl radicals containing at least one heteroatom chosen from sulfur, nitrogen and oxygen mention may, for example, be made of benzothienyl, such as 3-benzothienyl, benzofuryl, benzopyrannyl, benzofurannyl, benzopyrrolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, thionaphthyl.
  • cyclic amine designates a cycloalkyl radical containing 3 to 8 members in which a carbon atom is replaced by a nitrogen atom, the cycloalkyl radical having the meaning indicated above and which may also contain one or more other heteroatoms chosen from O, S, SO2, N or NR9 with R9 tel .
  • cyclic amines mention may be made, for example, of the pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, indolinyl, pyrindolinyl or tetrahydroquinoleinyl radicals, these radicals being optionally substituted
  • patient designates human beings but also the others mammals.
  • Prodrug denotes a product which can be transformed in vivo by metabolic mechanisms (such as hydrolysis) into a product of formula (I).
  • metabolic mechanisms such as hydrolysis
  • an ester of a product of formula (I) containing a hydroxyl group can be converted by hydrolysis in vivo to its parent molecule.
  • an ester of a product of formula (I) containing a carboxy group can be converted by hydrolysis in vivo to its parent molecule.
  • esters of products of formula (I) containing a hydroxyl group such as acetates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maleates, methylene-bis- b- hydroxynaphthoates, gentisates, isethionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, cyclohexylsulfamates and quinates.
  • Esters of particularly useful products of formula (I) containing a hydroxyl group can be prepared from acidic residues such as those described by Bundgaard et. al., J. Med. Chem. , 1989,
  • these esters include in particular substituted (aminomethyl) benzoates, dialkylamino-methylbenzoates in which the two alkyl groups may be linked together or may be interrupted by an oxygen atom or by a nitrogen atom optionally substituted with either an alkyl nitrogen atom or still morpholino-methyl Dbenzoates, eg 3- or 4- (morpholinomethyl) -benzoates, and (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates, eg 3- or 4- (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates.
  • the carboxy radical (s) of the products of formula (I) can be salified or esterified by various groups known to those skilled in the art, among which the following compounds may be mentioned, by way of nonlimiting examples.
  • mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine , arginine, histidine, N-methylglucamine, - among the esterification compounds, alkyl radicals to form alkoxy carbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxy-carbonyl or benzyloxy
  • esterified carboxy is meant for example radicals such as alkyloxycarbonyl radicals, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl.
  • alkyloxycarbonyl radicals for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl.
  • radicals formed with easily cleavable ester residues such as the methyloxymethyl and ethyloxymethyl radicals; acyloxyalkyl radicals such as pivaloyloxymethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxymethyl or acetoxyethyl; the alkyloxycarbonyloxy alkyl radicals such as the methyl or ethyl methylcarbonyloxy radicals, the isopropyloxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals.
  • ester radicals can be found for example in European patent EP 0 034 536.
  • amidified carboxy is meant radicals of the type -CONR7R8 as defined above or below.
  • alkyl- or dialkyl-amino radical we. means radicals in which the alkyl radical (s) preferably have 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl radicals: the radicals are thus for example methylamino, ethylamino, propylamino or butylamino, linear or branched, the dimethylamino, diethylamino, methylethylamino radicals.
  • Amino radicals can also have one or two heterocycles which can optionally have an additional heteroome.
  • salified carboxy is meant the salts formed for example with an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium.
  • the sodium salt is preferred.
  • the products of formula (I) contain an amino radical salifiable by an acid, it is understood that these acid salts are also part of the invention.
  • the addition salts with mineral or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, f ⁇ rmique, bérizoique male ⁇ q ⁇ , fùmariqùe, sùccin qùê, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as for example methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, alkoyldonic acids example methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulfonic acid and
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but the different groups of which are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, which is often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomer is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which the substituents R, RI, R2, R3, R4, R5 and R6 of said products of formula (I) have the values defined above and in the present invention, in which the radical -NR12R13 is such that R12 and R13, identical or different, represent the atom hydrogen; and the acyl, alkyl, cycloalkyl, piperidyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, pyrazolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrimidyl, thiazolyl, thiazolidinyl, -SO2-thienyl, - SO2-pyridyl, - SO2 -phenyl radicals, - CO-NH-phenyle and phenyle, all of these radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals, chosen from halogen atoms and al
  • R12 and R13 may represent hydrogen; acyl such as, for example, alkyl- CO-, phenyl-CO-, pyrazolyl -CO-, pyridyl-CO-, imidazolyl-CO-, pyrimidyl-CO-, thiazolyl-CO-; alkyl optionally substituted with thienyl, alkoxy or phenyl itself optionally substituted with OCH3, SCF3, NHC02ALK or NH2; cycloalkyl; piperidyl optionally substituted with alkyl; piperazinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl; pyrazolyl optionally substituted with alkyl; pyridyl, imidazolyl, pyrimidyl, thiazolyl, thiazolidinyl; -SO2-thienyl; -SO2-pyridyl; -SO2- alkyl; -SO2-phenyl, -SO
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R, RI, R2, R3, R4, R5 and R6 have the meanings indicated above and in the present invention and R7 and R8, identical or different, are chosen from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, phenyl, heterocycloalkyl and heteroaryl, monocyclic or bicyclic, all these radicals being optionally substituted, or else R7 and R8 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a heterocyclic radical which is unsaturated or else partially or totally saturated consisting of 3 to 10 members and containing one or more heteroatoms chosen from O, S, N and NR14 , this radical being optionally substituted, all of the above alkyl, cycloalkyl, phenyl, heterocycloalkyl and heteroaryl, mono-cyclic or bicyclic radicals, as well as the heterocyclic radical formed by R7 and R8 with the nitrogen atom to which they are linked
  • RIO represents the values of R9 and hydrogen
  • R11 represents hydrogen or optionally substituted alkyl
  • R12 and R13 identical or different, represent hydrogen, acyl, alkyl, cycloalkyl and phenyl, these radicals being optionally substituted, or else R12 and R13 form with the nitrogen atom to which they are linked an heterocyclic radical which is unsaturated or else partially or completely saturated consisting of 3 to 10 members and containing one or more heteroatoms chosen from O, S, N and NR11, this radical being optionally substituted,
  • R14 represents hydrogen, acyl, free and esterified carboxy, alkyl, cycloalkyl and phenyl, optionally substituted, the radicals R9, RIO, Rll, R12, R13 and R14 above being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, alkoxy, hydroxyalkoxy, free or esterified carboxy, CF3, nitro, cyano and phenyl radicals.
  • R14 can represent a hydrogen atom; a cycloalkyl radical; an alkyl radical optionally, substituted for example by hydroxyl, alkoxy, hydroxyalkoxy or phenyl itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and the radicals CF3, alkoxy and dioxol; a heterocyclic radical such as for example piperidyl or pyridyl; a phenyl radical itself optionally substituted by alkoxy, CF3 or halogen; a free or esterified carboxy radical; an acyl radical such as for example -CO-CH3 or -CO-furyl.
  • heterocyclic radicals which the above radicals can represent are given below: among these heterocyclic radicals below, those comprising at least one nitrogen atom constitute examples of radicals which R7 and R8 can form with l nitrogen atom to which they are linked and also R12 and R13 with the nitrogen atom to which they are linked.
  • radicals are thus cited in a nonlimiting manner: pyrrolidinyl, piperidyl, pyrimidinyl, thienyl, thiazolyl, pyran, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydro-furan-2-yl, imidazolinyl, imidazolyl, piperazinyl, indolyl, pyrrole, pyropyl , purinyl and morpholinyl, thiomorpholinyl, azetidinyl, azepanyl, diazepine, spiro [4.5] decane, pyrrolyl, 2H-pyrrolyl, piperidinyl, indolinyl, pyrindolinyl, tetrahydroquinoline, thiazolidinyl, naphthyrridyl, or quinazolinyl, 1,4-dioxyrinyl aza-spiro [4.5
  • this cyclic radical can be chosen from the pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl radicals, piperidyl, or alternatively azetidinyl, all of these radicals being optionally substituted as indicated above.
  • this cyclic radical can be chosen from piperidyl radicals itself optionally substituted by a piperidyl radical or a hydroxyl radical; azetidinyl. itself optionally substituted by NH-C02alk, CH2-NH2-C02alk, CH2-NH2 and NH2; and piperazinyl itself optionally substituted by an alkyl, phenylalkyl or phenolic radical in which the phenolic radical is itself optionally substituted by one or more radicals chosen from OCF3, OCHF2, SCF3 or SO2CF3.
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R, RI, R2, R3, R4, R5 and R6 have the meanings indicated above and in the present invention, and R7. and R8, which are identical or different, are chosen from hydrogen, cycloalkyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted pheny, heterocycloalkyl and optionally substituted monocyclic or bicyclic heteroaryl, or else R7 and R8 form, with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic radical containing one or more heteroatoms and optionally substituted, all of the above alkyl, phenyl and heterocyclic radicals, as well as the heterocyclic radical which can form R7 and R8 with the nitrogen atom to which they are linked, being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl radicals; oxo; nitro; cycloalkyl; alkoxy; OCF3; hydroxyalk
  • radicals R7 and R8 can thus in particular represent hydrogen and the optionally substituted alkyl, cycloalkyl, phenyl and heterocyclic radicals: among the values of R7 and R8, there may be mentioned, for example, pyrimidinyl; thienyl; pyridyle; quinolyl; thiazolyl optionally substituted with one or two halogen atoms; pyran optionally substituted by one or more OCOAlk; phênyie optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino and carboxy radicals free or esterified by an alkyl radical; alkyl substituted by pheny itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, free carboxy or esterified by an alkyl radical; alkyl substituted by
  • R7 and R8 can form, with the nitrogen atom to which they are linked, the dihydropyrrolyl, 1,4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] decane or tetrahydro-pyrrolo radicals [3,4 -c] pyrrolyl, these radicals all being optionally substituted.
  • the radical which R7 and R8 can form with the nitrogen atom to which they are linked may in particular be optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and the alkyl, hydroxyl, alkoxy and phenyl radicals. - even optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and alkyl and alkoxy radicals,
  • the pyrrolidinyl and quinazolinyl radicals can in particular be optionally substituted by oxo or thioxo.
  • the piperazinyl radical can in particular be optionally substituted by one or more radicals chosen from Alk, Alk-OH and pyridyl.
  • the acyl radical represents in particular the radicals -CO- alkyl with alkyl containing at most 4 carbon atoms, -CO-furyl or - CO-pyrrolidinyl.
  • R, RI, R2, R3, R4, R5 and R6 have the meanings indicated above and in the present invention
  • R7 and R8, which are identical or different are chosen from hydrogen and the alkyl, cycloalkyl, phenyl and heterocyclic radicals such as pyrrolidinyl, piperidyl, pyrimidinyl, thienyl, thiazolyl, pyran, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydro-furan-2-yl , imidazolinyl, piperazinyl, indolyl, pyrrole, benzopyran, quinolyl, pyridyl, purinyl and morpholinyl, these radicals being optionally substituted or else R7 and R8 form, with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic radical chosen from pyrrolidinyl radical
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R, RI, R2, R3, R4, R5 and R6 have the meanings indicated above and in the present invention, and
  • R7 and R8, which are identical or different, are chosen from hydrogen, cycloalkyl radicals and alkyl, phenyl and heterocyclic radicals such as pyrrolidinyl, piperidyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydro-furan-2-yl, imidazolinyl, piperazinyl, indolyl, pyrrolyl, benzopyrannyl, benzopyran-8-carboxylic, pyridyl, purinyl and morpholinyl, all these radicals being optionally substituted or else R7 and R8 form with the nitrogen atom to which they are linked a heterocyclic radical chosen from pyrrolidinyl, imidazolyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidyl, thiazolyl, diazepine, spiro [4.5] decane, pyrrolyl, dihydropyrrolyl, tetrahydropyrrolyl
  • R7 and R8 form in particular with the nitrogen atom to which they are linked a radical chosen from the following radicals: pyrrolidinyl; imidazolyl; dihydropyrrolyl; 1, 4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] decane; morpholinyl; piperazinyl; piperidyl; thiazolyl; diazepine; perhydro-1,4-diazepine; 4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl; tetrahydro-pyrrolo [3,4-c] pyrrole-2-one; tetrahydro-pyrrolo [3,4-c] pyrrole-1,3-dione, these radicals being optionally substituted by one or more radicals as indicated above or also illustrated in the experimental part.
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R, RI, R2, R3, R4, R5 and R6 have the meanings indicated above and in ia present invention, and
  • R7 and R8, identical or different, are chosen from the following radicals: - hydrogen; - benzopyran; - pyridyle itself optionally substituted by hydroxyl; - piperidyl optionally substituted by alkyl itself optionally substituted by phenyl; - purinyl; alkyl optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxyl; alkoxy; alkylthio; pyridyle; imidazolinyl; indolyl; pyrrolyl; furyl; tetrahydrofuryl; amino optionally substituted with one or two radicals identical or different chosen from alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl and phenyl itself optionally substituted by alkyl; pyrrolidinyl itself optionally substituted by an alkyl radical; piperidyl itself optionally substituted by alkyl or phenylalkyl; piperazinyl itself optionally substituted with alkyl; phên
  • R, RI, R2, R3, R4, R5 and R6 have the meanings indicated above and in the present invention
  • R7 and R8, which may be identical or different are chosen from the hydrogen radicals, alkyl itself optionally substituted by a pyrrolidinyl or piperidyl radical and phenylene itself optionally substituted by one or more radicals chosen from the piperazinyl radical itself optionally substituted with one alkyl radical, or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they s' have linked a radical chosen from the following radicals: morpholinyl; thiazolyl; diazepine or perhydro-1,4-diazepine optionally substituted by an alkyl radical; l-tetrahydro-pyrrolo [3,4-c] pyrrole-2 one; piperazinyl optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from o
  • R and R6 represent a hydrogen atom
  • RI represents alkyl containing at most 2 carbon atoms optionally substituted by -CO-NR7R8 or -NR7R8
  • R2 and R3 identical or different represent -O-alkyl containing at most 3 carbon atoms optionally substituted by -CO-NR7R8 or -NR7R8,
  • R4 and R5 are such that one represents hydrogen and the other represents a halogen atom or a cyano radical
  • a more particular subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R, RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7 and R8 have the meanings indicated above and in the present invention, it being understood that R7 and R8 do not both represent hydrogen, said products of formula (I) being in all the isomeric forms possible racemates, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (I).
  • the present invention relates more particularly to the products of formula (I) as defined above and in the present invention in which R, RI, R2, R3, R4, R5 and R6 have the meanings indicated in one any of the other claims, and R7 and R8 are such that either one of R7 and R8 represents hydrogen or alkyl and the other is selected from the values of R7 and R8 as defined in any of the other claims is R7 and R8 form, with the nitrogen atom to which they are linked, a heterocyclic radical as defined in any one of the other claims, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms , as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • the present invention also relates to a process for the preparation of products of formula (I) such as described above.
  • Schemes 3 and 4 respectively describe routes of introduction of the substituents in position RI and routes of introduction of the substituents in position R3 in the synthesis of the products of formula (I) of the present invention.
  • 3-trimethylsilanylethynylpyridin-2-ylamine of general formula (C) can be obtained by coupling of the Sonogashira type with the ethynyltrimethylsilane, for example under the conditions described by Knochel P. et al.
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (D) can be obtained by cyclization of the derivatives of general formula (C) in the presence of a strong base such as potassium tert-butoxide or potassium hydride, in a solvent such as 1-methyl-2-pyrrolidinone at a temperature between 20 ° C and 120 ° C.
  • a strong base such as potassium tert-butoxide or potassium hydride
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 7-oxide of general formula (E) can be obtained by treatment of the derivatives of general formula (Dl) with 3-chloro-peroxybenzoic acid in a solvent ether such as 1,2-dimethoxyethane at a temperature in the region of 20 ° C under the conditions described in patent WO 03/000688 A1;
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (F) can be obtained under the conditions described in patent WO 03/000688 A1 by protection of the nitrogen atom of the derivatives of general formula (D) by a group such as, for example, p-toluene sulfonyl or benzene sulfonyl by treatment with the corresponding sulfonyl chlorides in the presence of a strong base such as sodium hydroxide and a quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate in a mixture of water and a solvent such as toluene at a temperature in the region of 20 ° C.
  • a strong base such as sodium hydroxide
  • a quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate
  • the 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine of general formula (G) can be obtained as in the conditions described in the patent cited above, by treatment of the derivatives of general formula (F) with a strong base such as n-butyllithium or tert-butyllithium in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran followed by the addition of iodine in solution in a solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature in the region of -78 ° C.
  • a strong base such as n-butyllithium or tert-butyllithium
  • an ethereal solvent such as tetrahydrofuran
  • iodine in solution in a solvent such as tetrahydrofuran
  • a solvent such as acetonitrile
  • a chloride such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride
  • chloride lithium a phosphine such as triphenylphosphine
  • a solvent such as dimethylformamide
  • the 1 H -indoles of general formula (I) can be obtained from the derivatives of general formula (H) as under the conditions described in patent WO 03/000688 A1 by treatment with iodine in the presence of a strong base such as for example potash and an organic base such as for example 4- (dimethylamino) pyridine followed by the addition of di-tert-butyl dicarbonate in a solvent such as dimethylformamide at a temperature between 20 ° C and 60 ° C.
  • a strong base such as for example potash
  • an organic base such as for example 4- (dimethylamino) pyridine
  • the 1 H -indoles of general formula (J) can be obtained from the derivatives of general formula (I) as under the conditions described in patent WO 03/000688 A1 by treatment with a strong base such as for example n -butyl lilthium and a boronic ester such as for example tributyl borate in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran at a temperature between -100 ° C and 20 ° C.
  • a strong base such as for example n -butyl lilthium and a boronic ester such as for example tributyl borate
  • an ethereal solvent such as tetrahydrofuran
  • lesH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (K) can be obtained by a Suzuki type coupling between the derivatives of general formula (J) and the derivatives of general formula (G) such as for example under the conditions described in patent WO 03/000688 A1 in the presence of a catalyst such as pallet tetrakis (triphenylphosphine), a base such as sodium hydrogencarbonate in aqueous solution, in a solvent such as dimethylformamide with a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a catalyst such as pallet tetrakis (triphenylphosphine)
  • a base such as sodium hydrogencarbonate in aqueous solution
  • a solvent such as dimethylformamide
  • the 3-trimethylsilanylethynyl-1H-indole of general formula (O) can be obtained from the derivatives of general formula (N) by a coupling of Sonogashira type as in the conditions described above for the derivatives of general formula (C).
  • the 3-ethynyl-1H-indoles of general formula (P) are obtained by treatment of the derivatives of general formula (O) by treatment with a fluorinated derivative such as for example potassium fluoride in a solvent such as methanol or fluoride tetrabutylammonium in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a fluorinated derivative such as for example potassium fluoride in a solvent such as methanol or fluoride tetrabutylammonium in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • the 3-ethynyl-pyridin-2-ylamine of general formula (L) can be obtained, as in the conditions described above for the derivatives of general formula (P), from the derivatives of general formula (C).
  • the 3- (1H-indol-3-ethynyl) - pyridin-2-ylamine of general formula (M) can be obtained by coupling of the Sonogashira type under the conditions described above: - either between the 3-halogeno-2 -aminopyridines of general formula (B) and the 3-ethynyl-1H-indoles of general formula (P) - either between the 3-halo-1H-indoles of general formula (N) and the 3-ethynyl-pyridin-2- ylamine of general formula (L).
  • the 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine of general formula 1 can be obtained by treatment of the derivatives of general formula (M) with a strong base such as for example potassium tert-butoxide or potassium hydride in a solvent such as 1-methyl-2-pyrrolidinone at a temperature between 20 ° C and 120 ° C as under the conditions described by Knochel P. et al. (Tetrahedron, 2003, 59, 1571-1587).
  • a strong base such as for example potassium tert-butoxide or potassium hydride
  • a solvent such as 1-methyl-2-pyrrolidinone
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (Q) can be obtained by alkylation of the derivatives of general formula (K) with an alkyl halide optionally substituted in the terminal position with: - an optionally substituted amine, cyclic or acyclic, a halogen to give the derivatives of general formula (Q2), an alkoxy group to give the derivatives of general formula (Q3),
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (la) can be obtained by simultaneous deprotections of the p-toluene sulfonyl group and of the ester of the derivatives of general formula (Q4), as for example under the conditions described by Samét ⁇ . V. et al (Synth Commun, 31 (9), 1441, 2001), in the presence of a base such as potassium hydroxide, in a solvent such as methanol at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as potassium hydroxide
  • peptide coupling agents such as, for example, 6-benzotriazolyl-N, N, N ', N'
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (R) can be obtained by reaction of the derivatives of general formula (Q2), with sodium or potassium iodide, as for example in the conditions described by Allen CFH et al. (J. Org Chem, 14, 754, 1949), in a solvent such as methylethyl ketone at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (S) can be obtained by reaction of the derivatives of general formula (R) with amines HNR 7 R 8 , as for example under the conditions described by Pujol MD et al., (Eur. J. Med. Chem., 31 (11), 889, 1996), in the presence of a base such as potassium carbonate, in a solvent such as methyl ethyl ketone at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as potassium carbonate
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (U) or (T) can be obtained from the 4-chloro 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (Ql ) or (SI) by the action of zinc cyanide, in the presence of zinc, of a catalyst such as, for example, 1,1 'bis (diphenylphosphino) ferrocene dichloride palladium (II) in a solvent such as by dimethylacetamide at a temperature between 20 and 150 ° C as for example under the conditions described by Fuqiang Jin et al. (Tetrahedron Letters 41, 2000, 3271-3273).
  • a catalyst such as, for example, 1,1 'bis (diphenylphosphino) ferrocene dichloride palladium (II) in a solvent such as by dimethylacetamide at a temperature between 20 and 150 ° C as for example under the conditions described by Fuqiang Jin e
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (V) can be obtained from the derivatives of general formula (Ql) by a Buchschwald type coupling with the benzophenone imine in the presence of a base such as cesium carbonate, a catalyst such as palladium (II) acetate, a ligand such as, for example, 2,2 '-bis (diphenylphosphino) 1,1' -binaphthyl in a solvent such that toluene at a temperature between 20 and the reflux temperature of the solvent, for example under the conditions described by L. Bùchwald et al. (J. Org. Chem, 61, 1996, 7240-7241).
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (W) can be obtained from the derivatives of general formula (V) under conventional conditions described by Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd edition , Wiley-Interscience, by hydrolysis of imine in an acid medium such as in aqueous hydrochloric acid in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a fluorinated derivative such as for example tetrabutylammonium fluoride in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature between 20 ° and the reflux temperature of the solvent.
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (1) can be obtained by deprotection of the derivatives of general formula (S), (T), (U), (W), (X) and (Q) under conventional conditions described by Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd edition, Wiley-Interscience, 1999 .
  • the N-deprotection of the derivatives of general formula (S), (T), (U), (W), (X) and (Q) takes place as for example under the conditions described above for the derivatives of general formula (la) or for example in the presence of tetrabutylammonium fluoride in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (Q5) can be obtained from the derivatives of general formula (K1) as described above for the derivatives of general formula (Q ).
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (Y) can be obtained by debenzylation of the derivatives of general formula (Q5), as for example under the conditions described by Jung ME and Lyster MA (J Org Chem, 42, 3761, 1977), in the presence of trimethylsilane iodide in a solvent such as acetonitrile at a temperature between 20 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • a solvent such as acetonitrile
  • a base such as sodium hydride
  • a solvent such as dimethyl formamide
  • an alkyl ether halide such as X (CH 2 ) n O-alkyl
  • a dialkyl ether dihalide such as X (CH 2 ) n O- (CH 2 ) __ X
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (lb) can be obtained by simultaneous deprotections of the p-toluene sulfonyl group and ester of (AA), as for example under the conditions described above for the derivatives of general formula (la).
  • a solvent such as dimethylformamide
  • 6-hydroxy 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine of general formula (AB) can be obtained by debenzylation of the derivatives of general formula (K1), as for example under the conditions described above for the derivatives of general formula (Y).
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (AD) can be obtained by reaction of the derivatives of general formula (Y) with triflic anhydride, as for example under the conditions described by Parker KA and Ding QJ (Tetrahedron, 56 (52), 10249, 2000), in the presence of a base such as pyridine, in a solvent such as dichloromethane at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent .
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (AE) can be obtained by a Suzuki type coupling between the derivatives of general formula (AD) and the alkylboronic acids, as for example in the conditions described by Cockerill GS (J Chem Soc, Perkin Trans. 1, 2591, 2000), in the presence of a catalyst such as tetrakis palladium (triphenylphosphine), a base such as sodium hydrogen carbonate in aqueous solution, in a solvent such as dimethylformamide at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a catalyst such as tetrakis palladium (triphenylphosphine)
  • a base such as sodium hydrogen carbonate
  • a solvent such as dimethylformamide
  • IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (AF) can be obtained by alkylation of the derivatives of general formula (Y) with an alkyl dihalogenide, as for example under the conditions described above for derivatives of. general formula (AA) •
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (AG) can be obtained by halogen exchange of the derivatives of general formula (AF), as for example under the conditions described above for the derivatives of general formula (R).
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (AH) can be obtained by reaction of the derivatives of general formula (AG), with amines HNR 7 R 8 , as for example under the conditions described above for the derivatives of general formula (S).
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (1) can be obtained by deprotection of the derivatives of general formula (AC), (AE), (AH), and (Z), in classical conditions described by Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd edition, Wiley-Interscience, 1999.
  • Scheme 5 describes a synthetic route allowing access to derivatives 2- (1H-Indol-3-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-4-carboxaldehyde. More particularly, the treatment of 4-cyano-IH-pyrrolo [2,3-b] pyridines of general formula (AI) with a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride (DIBAH), in an aprotic solvent such as toluene at a temperature between -30 ° C and 20 ° C as for example under the conditions described by Anderson, BA et al. (J. Org.
  • DIBAH diisobutylaluminum hydride
  • the 4- (1,3-dioxolan) -IH- pyrrolo [2,3-b] pyridines of general formula (AK) can be obtained by reaction of the derivatives of general formula (AJ) with ethylene glycol in a solvent such as toluene, in the presence of an acid catalysis such as para-toluene sulfonic acid, at a temperature between 80 ° C and 120 ° C as for example under the conditions described by Pasto M. et al. (Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6 (9), 2329-2342).
  • the 4- (1,3-dioxolan) -2-iodo-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridines of general formula (AL) can be obtained as under the conditions described in patent WO 03/000688 A1, by treatment of derivatives of general formula (AK) with a strong base such as n-butyllithium or tert-butyllithium in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran followed by the addition of iodine in solution in a solvent such as tetrahydrofuran, to a temperature close to -78 ° C.
  • a strong base such as n-butyllithium or tert-butyllithium
  • an ethereal solvent such as tetrahydrofuran
  • iodine in solution in a solvent such as tetrahydrofuran
  • lesH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (AM) can be obtained by a Suzuki type coupling between the derivatives of general formula (J) and the derivatives of general formula (AL) as described above for derivatives of general formula (K). More particularly, the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridines of general formula (AN) can be obtained from the derivatives of general formula (AM) as described above for the derivatives of general formula (Q).
  • 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (AO) can be obtained by treatment of derivatives of general formula (AN) in the presence of an acid such as hydrochloric acid, in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature between 20 ° C and 60 ° C as for example under the conditions described by Ishimaru K. et al. (Heterocycles, 2001, 55 (8), 1591-1597).
  • Scheme 6 describes a synthetic route allowing the introduction of R4 substituents in the products of formula (I).
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridines of general formula (AP) and (AP2) can be obtained by treatment of the derivatives of general formula (AO) with an amine, in the presence of a hydride such as sodium borohydride and a dehydrating agent such as magnesium sulfate, in a solvent such as methanol or ethanol at a temperature in the region of 20 ° C, as for example under the conditions described by Patra, PK and garlic. (Eur J Org Chem, 2001, 22, 4195-4206).
  • 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridines of general formula (AQ) can be obtained from IH-pyrrolo [2,3- b] pyridines of general formula (AO) by treatment with hydroxylamine hydrochloride , in a solvent such as pyridine, at a temperature between 20 ° C and 50 ° C, as for example under the conditions described by Schroeder, MC et al. (J Heterocyclic Chem, 1992, 29 (6), 1481-1498).
  • the 4-aminomethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridines of general formula (AR) can be obtained by reduction of the oxime (AQ) with a metal such as zinc in the presence of an acid such as acetic acid or formic acid, in a solvent such as water and / or ethanol and at a temperature in the region of 20 ° C., for example under the conditions described by Prasitpan, N. et al. (Synth Commun, 1990, 20 (22), 3459-3466).
  • the 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridines of general formula (AS) can be obtained by treatment of the derivatives of general formula (AR) with substituted sulphony chlorides, substituted isocyanates or acid chlorides sustitués, in the presence of a base such as triethylamine, in an aprotic solvent such as dichloromethane at a temperature between 0 ° and 20 ° C, as in the conditions described by Metz, P. et al. (Synlett, 1996, (8), 741-742), by Hergueta, AR. et ail (Chem Pharm Bull, 2002, 50 (10), 1379-1382) and by Coelho, PJ et al.
  • a base such as triethylamine
  • aprotic solvent such as dichloromethane
  • the 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-4-methanol of general formula (AT) can be obtained by reduction of the derivatives of general formula (AO) by a hydride such as sodium borohydride, in an ethereal solvent such that tetrahydrofuran, at a temperature in the region of 20 ° C, as for example under the conditions described by. Wang, EC et al. (Heterocycles, 2002, 57 (11), 2021-2033).
  • the IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridines of general formula (AU), with X ⁇ Cl can be obtained from the 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-4-methanol of general formula (AT), as under the conditions described by Fucase K. et al. (Tetrahedron Lett, 1991, 32 (32), 4019-4022) by treatment with thionyl chloride in the presence of DMF in a solvent such as dichloromethane at a temperature between 0 ° C and 20 ° C.
  • a solvent such as dichloromethane
  • a base such as pyridine
  • a solvent such as dichloromethane
  • leslH-pyrrolo [2, 3-b] yridine of general formula (AX), can be obtained by deprotection of the derivatives of general formula (AW) under conventional conditions described by Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley-Interscience, 1999.
  • the 1 H -indoles of general formula (1) can be obtained from the derivatives of general formula (AX) as under the conditions described by Madar, D. J., et al. (Tet Lett, 2001, 42, 3681-3684) by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or para-toluene sulfonic acid in a solvent such as dichloromethane or toluene at a temperature between 20 ° C and 100 ° C.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or para-toluene sulfonic acid
  • a solvent such as dichloromethane or toluene
  • lesH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine of general formula (1) can be obtained by deprotection of the derivatives of general formula (AP), (AQ), (AR), (AS) or (AV) under classical conditions described by Greene and Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley-Interscience, 1999.
  • the present invention also relates to the processes for preparing: products of general formula (D) and very particularly the reactions starting from 2-amino pyridines (A) according to scheme 1. - products of general formula (1) and very particularly the reactions according to scheme 2.
  • the intermediate products or the products of formula (I), in protected form or not, can be subjected, if desired and if necessary, to obtain products of formula (I) or other products of formula (I) with the one or more of the following transformation reactions, in any order: a) an esterification reaction with an acid function, b) a saponification reaction with an ester function with an acid function, c) an oxidation reaction of an alkylthio group with sulfoxide or corresponding sulfone, d) a reaction of transformation from ketone function to oxime function, e) a reaction for reduction of the free or esterified carboxy function into alcohol function, f) a reaction of transformation from alkoxy function into hydroxyl function, or alternatively of hydroxyl function in alkoxy function, g) an oxidation reaction in alcohol function in aldehyde, acid or ketone function, h) a reaction for the transformation of nitrile radical into tetrazolyl, i) r reduction
  • the hydroxyl groups can be protected for example by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethyl-silyl,. tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydro-pyrannyl, benzyl or acetyl
  • the amino groups can be protected for example by the acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in peptide chemistry
  • the acyl groups such as the formyl group can be protected for example in the form of cyclic or non-cyclic ketals or thiocetals such as dimethyl or diethyl ketal or ethylene dioxyketal, or diethylthiocetal or 1 ethylenedithioketal
  • the acid functions products described above can be, if desired
  • alkylthio groups of the products described above, in which the alkyl radical is optionally substituted by one or more halogen atoms, in particular of fluorine can be, if desired, converted into the corresponding sulfoxide or sulfone functions in the usual conditions known to one skilled in the art such as, for example, peracids such as peracetic acid or metachloroperbenzoic acid or alternatively by ozone, oxone, sodium perriodate in a solvent such as for example methylene chloride or dioxane at room temperature.
  • sulfoxide function can be promoted by an equimolar mixture of the product containing an alkylthio group and of the reagent such as in particular a peracid.
  • Obtaining the sulfone function can be promoted by a mixture of the product containing an alkylthio group with an excess of the reagent such as in particular a peracid.
  • the reaction for converting a ketone function into an oxime can be carried out under the usual conditions known to a person skilled in the art, such as in particular an action in the presence of an optionally O-substituted hydroxylamine in an alcohol such as for example 1 ethanol, at room temperature or by heating.
  • any esterified carboxy functions can be, if desired, reduced in alcohol function by methods known to one skilled in the art and in particular with lithium hydride and aluminum in a solvent such as for example tetrahydrofuran or dioxane or ethyl ether.
  • the possible free carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced in alcohol function in particular by boron hydride.
  • the possible alkoxy functions such as in particular the methoxy of the products described above can be, if desired, transformed into a hydroxyl function under the usual conditions known to a person skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as by for example methylene chloride, with pyridine hydrobromide or hydrochloride or alternatively with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid at reflux.
  • the possible alcohol functions of the products described above can, if desired, be converted into an aldehyde or acid function by oxidation under the usual conditions known to those skilled in the art, such as for example by the action of manganese oxide to get the aldehydes or Jones reagent to access the acids.
  • nitrile functions of the products described above can, if desired, be converted into tetrazolyl under the usual conditions known to those skilled in the art, such as for example by cycloaddition of a metal azide such as for example the azide. sodium or a trialkyltin azide on the nitrile function as indicated in the method described in one article referenced as follows: J. Organometallic Chemistry. , 33, 337 (1971) KOZIMA S. & coll.
  • reaction for converting a carbamate into urea and in particular a sulfonylcarbamate into sulfonylurea can be carried out for example at reflux of a solvent such as, for example, toluene in the presence of the appropriate amine. It is understood that the reactions described above can be carried out as indicated or alternatively, if necessary, according to other usual methods known to those skilled in the art.
  • protective groups such as for example those indicated above can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid or basic hydrolysis carried out with an acid such as hydrochloric acid, benzene sulfonic or para-toluene sulfonic, formic or trifluoroacetic or else by a catalytic hydrogenation or by a base such as potassium hydroxide, soda or tetrabutylammonium fluoride.
  • the phthalimido group can be eliminated by hydrazine.
  • Oh will find a list of different protective groups usable for example in patent BF 2 499 995.
  • Possible reactive functions can be: hydroxy or amino functions: conventional protective groups are used to protect these functions. Mention may be made, for example, of the following protecting groups for the amino radical: tert-butyl, tert-amyl, trichloroacetyl, chloroacetyl, benzhydryl, trityl, formyl, benzyloxycarbonyl, paratoluenesulfonyl, acetyl, benzenesulfonyl or benzoyl.
  • protecting group for the hydroxy radical mention may be made of radicals such as formyl, benzyl, acetyl, chloroacetyl, tetrahydropyrannyl, trimethylsilyl, tert-butyl dimethylsilyl. It is understood that the above list is not limiting and that other protective groups, for example known in peptide chemistry can be used. A list of such protective groups can be found, for example, in French patent BF 2,499,995, the content of which is incorporated here by reference. The possible reactions for removing protective groups are carried out as indicated in said patent BF 2,499,995.
  • the preferred mode of elimination is acid hydrolysis using the acids chosen from hydrochloric, benzene sulfonic or para-toluene sulfonic, formic or trifluoroacetic acids.
  • Hydrochloric acid is preferred.
  • the terbutyldimethylsilyl protective group can be removed for example by means of hydrochloric acid.
  • the optional esterification of a free OH radical is carried out under conventional conditions.
  • the esterification or the optional salification of a COOH group is carried out under the conventional conditions known to those skilled in the art.
  • the optional amidation of a COOH radical is carried out under conventional conditions.
  • a primary or secondary amine can be used on a functional derivative of the acid, for example a symmetrical or mixed anhydride.
  • Tests given in the experimental part below illustrate the inhibitory activity of products of the present invention against such protein kinases. These properties therefore make the products of general formula (I) of the present invention usable as medicaments for the treatment of malignant tumors.
  • the products of formula (I) can also be used in the veterinary field.
  • a subject of the invention is therefore the application, as medicaments, of products of general formula (I) which are pharmaceutically acceptable.
  • the subject of the invention is particularly the application, as medicaments, of products of formula (I) whose names follow: 2- ⁇ 5,6-Dimethoxy-l- [2- (4-methyl-pipêrazin-i- yl) -ethyl] -1H-indol-3-yl ⁇ -1h-pyrrolo [2,3-b] pyridine 2- (4- ⁇ 2- [5, 6-Dimethoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2- yl) -indol-1-yl] -ethyl ⁇ -piperazin-1-yl) -ethanol 2- (l- ⁇ 2- [5,6-Dimethoxy-3- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2- yl) -indol-1-yl] -ethyl ⁇ -piperidin-4-yl) -ethanol
  • products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • the invention particularly relates to the use as medicines, ⁇ products of formula (I) whose names follow: - 2- ⁇ 5,6-Dimethoxy-l- [2- (4-methyl-piperazin -1-yl) - ethyl] -1H-indol-3-yl ⁇ -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 2- (4- ⁇ 2- [5,6-Dimethoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b ] pyridin-2-yl) • indol-1-yl] -ethyl ⁇ -piperazin-1-yl) -ethanol 2- (l- ⁇ 2- [5,6-Dimethoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) • indol-1-yl] -ethyl ⁇ -piperidin-4-yl) -ethanol l - ⁇ 2- [5,6-Dimethoxy-3- (1H-pyrrolo [2 , 3-b]
  • a subject of the invention is also pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active principle, at least one of the drugs of general formula (I).
  • These compositions can be presented in the form of solutions or injectable suspensions, tablets, coated tablets, capsules, syrups, suppositories, creams, ointments and lotions. These pharmaceutical forms are prepared according to the usual methods.
  • the active principle can be incorporated into excipients usually used in these compositions, such as aqueous vehicles or not, talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • the usual dose which varies depending on the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 10 mg to 500 mg per day in humans, orally.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to inhibit the activity of protein kinases and in particular d protein kinase.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the protein kinase is a protein tyrosine kinase.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the protein kinase is chosen from the following group: IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, KDR, Fltl-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdkl-9, Auroral-2 , cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the protein kinase is more particularly chosen from the following group: IGF1, cdc7, Auroral-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2
  • the present invention relates
  • the present invention also relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the protein kinase is in a cell culture and also this use in a mammal .
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for preventing or treating a disease characterized by dysregulation of the activity of a protein kinase and in particular such a disease in a mammal.
  • the present invention relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for preventing or treating a disease belonging to the following group : disorders of the proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, disorders of the proliferation of mesangial cells, metabolic disorders, allergies, asthma, thromboses, nervous system diseases, retinopathies, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration, oncology diseases, cancers.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended to treat diseases in oncology.
  • the present invention particularly relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for treating cancers.
  • the present invention is particularly interested in the treatment of solid tumors and in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.
  • the present invention relates very particularly to the treatment of breast, stomach, colon cancer. , lungs, ovaries, uterus, brain, kidney, larynx, lymphatic system, thyroid, urogenital tract, tract including vesicle and prostate, bone cancer, pancreas, melanomas.
  • the present invention relates more particularly to the treatment of breast, colon and lung cancer.
  • the present invention also relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for the chemotherapy of cancers.
  • medicaments according to the present invention intended for the chemotherapy of cancers the products of formula (I) according to the present invention can be used alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or alternatively in combination with other therapeutic agents.
  • the present invention thus relates in particular to the pharmaceutical compositions as defined above containing, for example, active principles of other chemotherapy drugs against cancer. From. such therapeutic agents can be commonly used anti-tumor agents.
  • protein kinase inhibitors examples include butyrolactone, flavopiridol, 2- (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine, olomucine, Glivec and Iressa.
  • anti-proliferative agents as examples of such anti-proliferative agents but without however being limited to this list, mention may be made of aromatase inhibitors, antiestrogens, topoisomerase I inhibitors, topoisomerase II inhibitors, agents active on microtubules, alkylating agents, histone desacetylase inhibitors, farnesyl transferase inhibitors, COX inhibitors -2, MMP inhibitors, mTOR inhibitors, antineoplastic antimetabolites, platinum compounds, compounds which decrease the activity of protein kinases and also antiangiogenic compounds, gonadorelin agonists, antiandrogens , bengamides, biphophonates and trastuzumab.
  • anti-proliferative agents examples of such anti-proliferative agents but without however being limited to this list, mention may be made of aromatase inhibitors, antiestrogens, topoisomerase I inhibitors, topoisomerase II inhibitors, agents active on microtubules
  • anti-microtubule agents such as taxoides, vinka-alkaloids, alkylating agents such as cyclophosphamide, DNA-intercalating agents such as cis-platinum, interactive agents on topoisomerase such as camptothecin and derivatives, anthracyclines such as adriamycin, antimetabolites such as 5-fluorouracil and derivatives and the like.
  • the present invention therefore relates to products of formula (I) as protein kinase inhibitors, said products of formula (I) being all possible racemic, enantiomeric and diastereomeric isomer forms, as well as addition salts with acids.
  • the present invention particularly relates to products of formula (I) as defined above as IGF1R inhibitors.
  • the starting materials for the synthesis of the products of formula (I) according to the present invention can be known, described in the documents of a person skilled in the art, and available commercially or can be prepared according to usual methods known in the art. tradesman or according to the methods described in the attached diagrams.
  • the experimental part below gives more particularly an illustration of the syntheses described on the diagrams of the present invention with the preparation of Examples 1 to 175 of the present application.
  • the examples whose preparation follows, whether they are preparations of products or preparations of pharmaceutical compositions, illustrate the present invention without however limiting it.
  • Mass spectrometry The spectra were performed using electronic impact (IE) and / or chemical desorption-ionization (IC) (reactant gas: ammonia) on a Finnigan SSQ 7000 spectrometer. Analysis methods: Method A Unless explicitly stated on the contrary, the analyzes by reverse phase liquid chromatography coupled with mass spectrometry (LC / MS) were carried out on a Micromass model LCT device connected to an HP 1100 device. The abundance of the products was measured using an HP G1315A diode array detector on a wave range of 200-600 nm (DAD) and a Sedex 65 light scattering detector.
  • IE electronic impact
  • IC chemical desorption-ionization
  • LC / MS mass spectrometry
  • the mass spectra were acquired over a range of 180 to 800.
  • the data were analyzed using Micromass MassLynx software.
  • the separation was carried out on a Hypersil BDS C18 column, 3 ⁇ m (50 x 4.6 mm), eluting with a linear gradient of 5 to 90% acetonitrile containing 0.05% (v / v) of acid trifluoroacetic acid (TFA) in water containing 0.05% (v / v) TFA in 3.5 min at a flow rate of 1 cm 3 / min.
  • the total analysis time including the period of rebalancing of the column, is 7 min.
  • the compounds obtained were purified by reverse phase liquid chromatography coupled to mass spectrometry (LC / MS) using a Waters FractionsLynx system composed of a Waters model 600 gradient pump, a pump model 515 regeneration system, a Waters Reagent Manager dilution pump, a Waters model 2700 auto-injector, two Rheodyne LabPro valves, a Waters model 996 diode array detector, a spectrometer Mass Waters model ZMD and a Gilson fraction collector model 204, The system is controlled by Waters FractionLynx software.
  • Separation is carried out alternately on two Waters Symmetry columns (C ⁇ 8 , 5 ⁇ M, 19x50 mm, catalog reference 186000210), one column being regenerated by a water / acetonitrile 95/5 (v / v) mixture containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid, while the other column is used for separation.
  • the elution "columns is provided by a linear gradient of acetonitrile containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid in water containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid at a flow rate of 10 cm 3 / min.
  • one thousandth of the effluent is separated by an LC Packing Accurate, diluted with methyl alcohol at a flow rate of 0.5 cm 3 / min and sent to the detectors, 75% to the diode array detector, and the remaining 25% to the mass spectrometer.
  • the rest of the effluent (999/1000) is sent to the fraction collector where the flow is eliminated until the mass of the expected product is not detected by the FractionLynx software
  • the molecular formulas of the expected products are supplied to the FractionLynx software which triggers the collection of the product when the detected mass signal corresponds to the ion [M + H] + and / or to [M + Na] + .
  • Method D uses the same equipment as that described above but with the elution gradient below.
  • Method E uses the same equipment as that described above but with the elution gradient below.
  • Method F uses the same equipment as that described above but with the elution gradient below.
  • Method G uses the same equipment as that described above but with the elution gradient below
  • reaction mixture is stirred at room temperature and then sodium hydride (0.1 g; 3.35 mmol) is added in 33 successive portions.
  • sodium hydride 0.1 g; 3.35 mmol
  • the reaction is followed by TLC (cyclohexane / ethyl acetate 50/50) until the starting product disappears.
  • TLC cyclohexane / ethyl acetate 50/50
  • the reaction mixture is poured onto a mixture of 20 cm 3 of water and a saturated solution of ammonium chloride (20 cm 3 ). Ethyl acetate (50 cm 3 ) is added, then it is decanted and extracted with ethyl acetate (30 cm 3 ).
  • the contents of the reactors are filtered and then purified by reverse phase liquid chromatography coupled to mass spectrometry (Method B). After evaporation of the fractions, weighing and analysis of the results of liquid chromatography in reverse phase coupled with preparative mass spectrometry, the intermediate compounds which are used in the next step are isolated and identified.
  • Method B The fractions containing the compounds of expected molar mass are evaporated, weighed and diluted to the concentration of 10 mM in dimethyl sulfide.
  • the expected compounds are identified and characterized by analysis in reverse phase liquid chromatography coupled with mass spectrometry (Method A). The results obtained are reported in the table below.
  • EXAMPLE 80 ⁇ [5,6-dimethoxy-3- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -ethyl ⁇ - (2-. Methoxy) trifluoroacetate -ethyl) -methyl-amino a)
  • the trifluoroacetate of ⁇ 2- [5, 6-dimethoxy-3- (1H-pyrrolo ⁇ , 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -ethyl ⁇ - (2-methoxy-ethyl) -methyl-amino can be prepared in the following way:
  • the trifluoroacetate is isolated from (2- ⁇ 5, 6-dimethoxy-3- [1- (toluene-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl ] -indol-1-yl ⁇ - ethyl) - (2-methoxy-ethyl) -methylamine, (0.015 g; 45%), the characteristics of which are as follows: LC / MS analysis.
  • reaction mixture is stirred and heated to 70 ° C overnight. After returning to ambient temperature, it is filtered and evaporated to dryness, then the residue is taken up in dimethylsulfoxide and purified by chromium togr phie """ liquidated in reverse phase coupled with mass spectrometry (Method B). After treatment and evaporation of.
  • the reactor is stirred at 60 ° C for 16 hours. After returning to 21 ° C and filtration, the solution obtained is purified by reverse phase liquid chromatography coupled to mass spectrometry (Method B). The fractions containing the expected compound are combined and then evaporated under reduced pressure, providing 2- [4- (3- ⁇ 5,6-dimethoxy-3- [1- (toluene-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo] trifluoroacetate [ 2,3- b] pyridin-2-yl] -indol-1-yl ⁇ -propyl) -piperazin-1-yl] - ethanol, (0.038 g, 69%), used as it is in the next step.
  • pyridine can be prepared as follows: In a 50 cm 3 monocol, place 2- [l- (3-chloro-propyl) -5, 6-dimethoxy-1H-indol-3-yl] -1 - (toluene-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (0.395 g; 753.8 ⁇ moles) and sodium iodide (0.169 g; 1.13 mmol) in methyl ethyl ketone (10 cm 3 ) at reflux.
  • reaction mixture is poured onto 100 cm 3 of water and then extracted 3 times with 50 cm 3 of ethyl acetate.
  • the 5 organic extracts are combined, washed with 50 cm 3 of a saturated ammonium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then evaporated.
  • An oil is isolated and triturated in di-isopropyl ether. The solid formed is filtered.
  • pyridine can be prepared in the same way as previously (Example 82a), but from 2- ⁇ 5, 6-dimethoxy-1- [3- (4-methyl-perhydro) trifluoroacetate -1, 4-diazepin-1-yl) -propyl] -1H-indol-3-yl ⁇ -1- (toluene-4-suifonyl) -1H pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (0.053 g, 63 , 9 ⁇ mol).
  • Step 1 Alkylation The amines specified in the table below are weighed and placed in solution in dimethylformamide (concentration of 120 ⁇ moles in 0.5 cm of dimethylformamide).
  • the solutions obtained above are purified by reverse phase liquid chromatography coupled to mass spectrometry (Method B). After evaporation, weighing, dilution and analysis by reverse phase liquid chromatography coupled to mass spectrometry (Method A), the expected compounds are isolated and used in the next step.
  • Each compound obtained previously is treated with 1 cm 3 of a methanolic potassium solution (0.1 g of potassium hydroxide per cm 3 of methanol) for 48 hours at 21 ° C.
  • the solutions are evaporated under reduced pressure then the solids obtained dissolved in dimethyl sulfoxide (0.5 cm 3 ).
  • 0.5 cm 3 of 5M aqueous hydrochloric acid are added to the solutions thus obtained, then the compounds obtained are purified by two reverse phase liquid chromatography coupled to successive mass spectrometry (Method E). After treatment of the fractions and analysis by reverse phase liquid chromatography coupled to mass spectrometry (Method A), the following compounds are identified and characterized:
  • a) 2- [5, 6-dimethoxy-1- (2-methoxy-ethyl) -lH-indol-3-yl] -lH-pyrrôlo [2, 3-b] pyridine is prepared as follows: A a solution of 3.1 cm 3 of methanolic potassium hydroxide (0.1 g / cm 3 ; 1.78 M) 0.080 g of 2- [5, 6-dimethoxy-1- (2-methoxy-ethyl) is added ) -1H-indol-3-yl] -1- (toluene-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the reaction medium is stirred at this same temperature for 5 hours.
  • the reaction medium is then heated at 50 ° C for 4 hours.
  • the solid formed is filtered through sintered glass, washed twice with 3 cm 3 of methanol, then 5 times with 5 cm 3 of water.
  • the solid is dried in an oven (35 ° C) under vacuum.
  • EXAMPLE 89 2- [5, 6-Dimethoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -ethanol a) 2- [5, 6- dimethoxy-3- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -ethanol is prepared as follows; To a solution of 0.18 g of 2- ⁇ 5, 6-dimethoxy-3- [1- (toluene-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-yl] - indol- 1-yl ⁇ -ethanol in 10 cm 3 of methanol, at a temperature close to 20 ° C, is added 1.65 cm 3 of an aqueous solution of potassium hydroxide 5N.
  • the reaction medium is heated at reflux for 4 hours. After cooling, the solid formed is filtered through sintered glass, washed twice with 3 cm 3 of methanol, then 5 times with 5 cm 3 of water. The solid is purified by flash chromatography pack (silica, dichloromethane / methanol 95/05 by volume as eluent).
  • the reaction medium is stirred at the same temperature for 6 hours.
  • the reaction medium is concentrated " under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified on flash chromatography (silica, dichloromethane / methanol 98/02 in volumes as eluent, argon). The fractions containing the product are concentrated under reduced pressure.
  • the reaction medium is stirred at this same temperature for 1 hour. 0.01 cm 3 of morpholine and then 0.017 cm 3 of diisopropylethylamine are added. After 3 hours of stirring at the same temperature, 10 cm 3 of water and 10 cm 3 of ethyl acetate are added. After decantation, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by flash-pack chromatography (silica, dichloromethane / methanol 98/02 by volume as eluent). The fractions containing the product are concentrated under reduced pressure.
  • EXAMPLE 96 4- ⁇ [5, 6-Dimethoxy-3- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -acetyl ⁇ -l-methyl-piperazin-2 - one
  • the reaction medium is heated at 130 ° C for 45 minutes. After cooling, the reaction medium is concentrated under reduced pressure.
  • the oil obtained is taken up in 300 cm 3 of water and 300 cm 3 of ethyl acetate. After decantation, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate / cyclohexane 40/60 by volume as eluent, argon). The fractions containing the product are concentrated under reduced pressure.
  • the insoluble material is drained, washed with water until neutral pH.
  • the insoluble material is purified by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)].
  • the reaction mixture is brought to a temperature in the region of 150 ° C. for approximately 2.5 hours. After cooling to about 20 ° C, the reaction mixture was filtered through "Celite and the insoluble matter is washed with 100 cm 3 of dichloromethane. The filtrate is washed with three times 100 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa) The residue is purified by flash chromatography on a silica column [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (50/50 by volume)]. 0.14 g of 2 is obtained.
  • a) 4-chloro-2- [5,6-dimethoxy-1- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -IH-indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine can be prepared as follows: A solution of 0.54 g of 4-chloro-2- [5, 6-dimethoxy- 1- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -IH-indol-3-yl ] -1- (toluene-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1.8 g of potassium hydroxide in 18 cm 3 of methanol is brought to the vicinity of 60 ° C. for approximately 2 hours.
  • EXAMPLE 100 2- (1- ⁇ 2- [3- (4-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -5, 6-dimethoxy-indol-1-yl] -ethyl ⁇ -piperidin- 4-yl) -ethanol
  • reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure (13 kPa), taken up in 50 cm 3 of water, and extracted with three times 50 cm 3 of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • 0.98 g of 4-chloro-2- [1- (2-iodo-ethyl) -5,6- dimethoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluene-4-sulfonyl) -IH are obtained.
  • the suspension obtained is brought to the vicinity of 50 ° C for approximately 5 hours. After returning to a temperature in the region of 20 ° C. and stirring at this temperature for approximately 16 hours, the reaction mixture is filtered through celite; the insoluble material is washed with three times 10 cm 3 of dichloromethane. The filtrate is washed with three times 50 cm 3 of water, dried over filtered magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography on a silica column [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (75/25 by volume)].
  • EXAMPLE 101 4-chloro-2- ⁇ 5, 6-dimethoxy-1- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -ethyl] -IH-indol-3-yl ⁇ -IH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine
  • a) 4-chloro-2- ⁇ 5, 6-dimethoxy-1- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -ethyl] -IH-indol-3-yl ⁇ -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine can be prepared as in Example 100a: But from 0.2 g of 4-chloro-2- ⁇ 5, 6-dimethoxy-1- [2- ( 4-methyl-piperazin-1-yl) -ethyl] -lH-indol- 3-yl ⁇ -l- (toluene-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 0.65 g of
  • Example 100b 4-chloro-2- ⁇ 5, 6-dimethoxy-1- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -ethyl] -H-indol-3-yl ⁇ -l- (toluene- 4-suifonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine can be prepared as in Example 100b: But from 0.98 g of 4-chloro-2- [1- (2-iodoethyl) -5,6-dimethoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluene-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, 0.21 g of potassium carbonate and 0.31 g of 1-methylpiperazine in 100 cm 3 of acetonitrile.
  • the reaction mixture is brought to a temperature in the region of 150 ° C. for approximately 1 hour. After returning to the vicinity of 20 ° C. and stirring of the mixture for 18 hours, the reaction mixture is filtered through celite and the insoluble material is washed with 100 cm 3 of dichloromethane. The filtrate is washed twice with 100 cm 3 of water and then with 100 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa). The residue is purified by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (90/10 by volume)].
  • a) 5-chloro-2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine can be prepared as follows: A suspension 0.44 g of 5-chloro-3- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-ylethynyl) -pyridin-2-ylamine and 0.58 g of potassium tert-butoxide in 25 cm 3 of 1-methyl-pyrrolidin-2-one is heated to a temperature in the region of 70 ° C for approximately 4.5 hours. The mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • 5-chloro-3- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-ylethynyl) -pyridin-2-ylamine can be prepared as follows: A suspension of 0.43 g of 5-chloro-3-ethynyl-pyridin-2-ylamine, 0.6 g of 3-iodo-5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indole (example 103-f), 0.072 g of iodide of copper, in a mixture of 60 cm 3 of triethylamine and 30 cm 3 of dimethylformamide is degassed with argon for 15 minutes.
  • the mixture After returning to a temperature in the vicinity of 20 ° C., the mixture is filtered through celite, the insoluble material is washed three with 50 cm 3 of methanol. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa). The residue is taken up in 100 cm 3 of dichloromethane. The solution obtained is washed with three times 60 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • 5-chloro-3-trimethylsilanylethynyl-pyridin-2-ylamine can be prepared as follows: A suspension of 2.54 g of 5-chloro-3-iodo-pyridin-2-ylamine, of 2.12 cm 3 of ethynyl-trimethylsilane, 0.38 g of copper iodide, 0.47 g of lithium chloride, in 7 cm 3 of triethylamine and 75 cm 3 of dimethylformamide is degassed under argon for approximately 15 minutes. 0.408 g of [1,1 '-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride is added to the preceding suspension.
  • the mixture is heated to around 0 ° C for about 19 hours and then concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the residue is taken up in 50 cm 3 of water, extracted with three times 100 cm 3 of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the residue is purified by flash chromatography on a silica column [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (70/30 by volume)].
  • 5-chloro-3-iodo-pyridin-2-ylamine can be prepared as follows: A mixture of 6.43 g of 5-chloro-pyridin-2-ylamine and 12.38 g of N- iodosuccinimide in 300 cm 3 of glacial acetic acid is heated to around 55 ° C for 6 hours. After returning to a temperature of approximately 20 ° C., the mixture is stirred for approximately 18 hours and then concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa). The residue is taken up in 400 cm 3 of water; the pH of the suspension obtained is brought to approximately 8 by addition of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate.
  • The. 3-iodo-5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indole can be prepared as follows: To a solution of 0.5 g of 5,6-dimethoxy-1H-indole in 15 cm 3 of dimethylformamide is added 0.465 g of potassium hydroxide powder. A solution of 0.725 g of bi-sublimed iodine in 15 cm 3 of dimethylformamide is added dropwise to the preceding mixture. After stirring the reaction medium for approximately 3 hours at a temperature in the region of 20 ° C., 0.21 cm 3 of iodomethane is added dropwise while maintaining at this same temperature while cooling with a water bath.
  • the mixture After stirring in the vicinity of 20 ° C for 1.5 hours, the mixture is poured onto a solution of 1.5 g of sodium thiosulfate in 150 cm 3 of water cooled in the vicinity of 5 ° C and stirred for approximately 10 minutes . The precipitate is drained, washed with five times 5 cm 3 of water cooled to around 5 ° C, then dried under vacuum (13 kPa) on phosphorus pentoxide.
  • the residue is taken up in 150 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic solution is washed with five times 50 cm 3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the residue is purified by flash chromatography on a silica column [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (50/50 by volume)].
  • 3-Ethynyl-5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indole can be prepared as in Example 103c: But starting with 1.71 g of 5,6-dimethoxy-1-methyl-3 -trimethylsilanylethyl-1H-indole and 1.04 g of potassium fluoride in 70 cm 3 of methanol. 1 g of 3-ethynyl-5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indole is thus obtained in the form of a solid, the characteristics of which are as follows:.
  • the aqueous phase is re-extracted with twice 150 cm 3 of ethyl acetate; the combined organic phases are washed with 200 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to -sec under reduced pressure (13 kPa).
  • a) 2- [5,6-dimethoxy-1- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -1H-indol-3-yl] -5-fluoro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine can be prepared as follows: To a solution of 0.83 g of 2- [5,6-dimethoxy-l- (2- m ⁇ rpholin-4-yl-ethyl) -IH-indol-3-yl] -5 -fluorô-l- (toluene- 4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine in 100 cm 3 of methanol brought to reflux, a solution of 2.08 g of potassium hydroxide in 7 cm 3 water is added.
  • the mixture is stirred 3.5 hours at reflux. After returning to around 20 ° C, the mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa). The residue is taken up in 50 cm 3 of water and extracted with three times 80 cm 3 of dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa). The residue is purified by flash chromatography on a silica column [eluent: ethyl acetate / methanol (90/10 by volume)].
  • pyridine 2- (5,6-dimethoxy-1H-indol-3-yl) -5-fluoro-1- (toluene-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine can be prepared from as follows: A mixture of 3.1 g of 5-fluoro-2-iodo-l- (toluene-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, 2.4 g of acid 1-tert -butyloxycarbonyl-5, 6-dimethoxy-IH-indole-3-boronic, 20.3 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate in 100 cm 3 of dimethylformamide is degassed with argon for approximately 15 minutes then 0.43 g of tetrakis palladium (triphenylphosphine) is added.
  • the mixture is heated to around 110 ° C for about 2 hours and then concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the residue is taken up in 500 cm 3 of water, extracted with three times 250 cm 3 of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 100 cm 3 of diisopropyl ether, drained, washed three times 20 cm 3 of diisopropyl ether, dried under reduced pressure (13 kPa) in the presence of potassium hydroxide in pellets at a temperature in the region of 20 ° C.
  • 5-fluoro-2-iodo-1- (toluene-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine can be prepared as follows: In a solution, cooled to about -78 ° C, 3.5 g of 5-fluoro-1- (toluene-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine in 100 cm 3 of tetrahydrofuran, is added dropwise, maintaining the temperature from the medium in the vicinity of -75 ° C, 7.54 cm 3 of a 1.6N solution of n-butyllihium in hexane.
  • 5-fluoro-1- (toluene-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridine can be prepared from as follows: A mixture of 2.3 g of 5-fluoro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine, of 3.54 g of 4-methyl-benzene-sulfonyl chloride, of 7.56 g of sodium hydroxide dissolved in 55 cm 3 of water, 0.115 g of tetrabutylammonium hydrogen sulphate in 125 cm 3 of toluene is stirred for about 24 hours near 20 ° C.
  • the mixture is diluted with 500 cm 3 of ethyl acetate; the organic phase is washed with three times 200 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa). The residue is purified by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane].
  • h) 5-fluoro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine can be prepared as follows: A mixture of 3.8 g of 5-fluoro-3-trimethylsilanyl-ethynyl-pyridin-2-ylamine and 3.4 g of potassium tert-butoxide in 100 cm 3 of 1-methyl-pyrrolidin-2-one is brought to the vicinity of 130 ° C. for approximately 4 hours. After returning to a temperature in the region of 20 ° C., the mixture is poured onto 1000 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride and extracted with 5 times 250 cm 3 of diethyl ether.
  • 5-fluoro-3-trimethylsilanylethynyl-pyridin-2-ylamine can be prepared as described in example 103d: But from 14 g of 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2-ylamine, from 12 , 47 cm 3 of ethynyl-trimethyl silane, 2.24 g of copper iodide, 2.74 g of lithium chloride, 41.33 cm 3 of triethylamine and 2.15 g of chloride of [1, l -bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) in 441 cm 3 of dimethylformamide.
  • the reaction mixture is taken up in a mixture of dichloromethane (50 cm 3 ) and water (50 cm 3 ) and then decanted.
  • the aqueous phase is extracted with dichloromethane (250 cm 3 ); the extracts are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated to give a compound which is purified by chromatography on silica gel (10 g, silica 35 ⁇ m), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate ( 60/40 vol / vol).
  • the reaction mixture is heated at 50 ° C for 4 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the evaporation residue is taken up in dichloromethane (200 cm 3 ) then washed with distilled water (1 x 200 cm 3 ).
  • the extracts are combined, washed with distilled water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure, to yield the crude compound which is purified by chromatography on silica cartridge (AIT FlashSmart Pack, BP-0610300-093 , 50 g silica), eluting at 15 cm 3 / min with a dichloromethane / ethyl acetate mixture (95/5 v / v).
  • methyl iodide (0.131 cm 3 , 2.101 mmol) is added dropwise, then the mixture is left to react at 21 ° C. for 2 hours.
  • the reaction medium is poured onto 100 cm 3 of distilled water, then extracted with 2 times 100 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic extracts are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the evaporation compound is triturated in diisopropyl ether.
  • the powdery solid compound thus obtained is filtered and rinsed.
  • Perhydropyrrolo [3,4-c] pyrroledione-1,3-cis is prepared as follows: In a 1000 cm 3 autoclave, place a solution of 5-benzyl-tetrahydro-pyrrolo [3,4-c] pyrrole-1,3-dione, (11.5 g; 49.9 mmol ) in ethanol (200 cm 3 ) then the palladium on charcoal (5%; 2 g; 0.9 mmol) is added.
  • the trifluoroacetic acid (0.5 cm 3 ) is poured. The temperature of the reaction mixture increases to "38 ° C over 15 minutes. It is added carbonate" potassium (100 g) and stirred the reaction mixture for 48 hours at 20 ° C. The solid is removed by filtration, then the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oil obtained is purified by chromatography on silica gel (silica, 40-63 ⁇ m, eluent cyclohexane / ethyl acetate 65/35 v / v).
  • N-acetyl maleimide is prepared as follows: In a three-necked flask of 1000 cm 3 , a solution of maleimide (68 g; 700 mmol) is placed in acetic anhydride (500 cm 3 ) then the mixture is brought reaction reflux for 3 hours. After returning to 20 ° C, the reaction mixture is evaporated under reduced pressure leading to an oil which is crystallized from ethyl acetate (100 cm 3 ).
  • N-acetyl maleimide is isolated, (64.1 g; 65.8%), the characteristics of which are as follows: Melting point: 58 ° C.
  • the 5-benzyl-hexahydro-pyrrolo [3,4-c] pyrrole-l-one is prepared in the following manner: In a three-necked flask of 1000 cm 3 , the 5-benzyl-3-hydroxy-hexahydro- is placed pyrrolo [3,4-c] pyrrole-1-one, (7 g; 30 mmol) suspended in dichloromethane (50 cm 3 ) then cooled in an ice bath. At 3 ° C., trimethylsilane (7.1 g; 60 mmol) is poured in slowly.
  • the reaction mixture is homogeneous and is left to react at 25 ° C for 10 minutes and then cooled to 3 ° C to pour the trifluoroacetic acid (50 cm 3 ).
  • the reaction mixture is stirred at 20 ° C for 16 hours and then evaporated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in a mixture of ethyl acetate (100 cm 3 ) and 4 N aqueous sodium hydroxide (50 cm 3 ), decanted and washed with water (100 cm 3 ). After drying over magnesium sulfate, evaporation under reduced pressure, a yellow oil is isolated which is purified by chromatography on silica gel (silica 40-63 ⁇ m, eluent ethyl acetate / methanol 90/10).
  • a) (3aR, 6aS) -2-phenyl-tetrahydro- hydrochloride pyrrolo [3,4-c] pyrrole-1,3-dione is prepared as follows: In a three-necked flask of 250 cm 3 , a suspension of 2-phenyl-tetrahydro-pyrrolo [3, 4-c] pyrrole is placed -1, 3-dione (8 g; 37 mmol), in ethanol (80 cm 3 ) then the reaction mixture is brought to 70 ° C. The solution thus obtained is treated hot with 4.9 N hydrochloric ethanol (37 mmol) and then allowed to return to 20 ° C.
  • a) (3aR, 6aS) -2-benzyl-tetrahydro-pyrrolo [3,4-c] pyrrole-1,3-dione hydrochloride is prepared as follows: In a 5000 cm 3 autoclave, a solution of 2,5-dibenzyl-tetrahydro-pyrrolo [3, 4 c] pyrrole-1,3-dione (253 g; 790 mmol) in ethanol (2000 cm 3 ) then the palladium on activated carbon is added to 5% (2 g; 0.9 mmol). After having purged the reactor using nitrogen, the autoclave is placed under 59 bars of hydrogen at 70 ° C for 16 hours.
  • a reactor assembly adapted for the synthesis parallel printer is dispensed successively 0.25 cm 3 of solution A (50 micromol per reactor), 0.25 cm 3 of solution B, each amine solution from the above table, 0.25 cm 3 of solution C and 0.035 cm 3 of triethylamine.
  • the reactors are closed then stirred and heated at 88 ° C for 4.5 hours. After returning to ambient temperature, the reactors are stirred for 48 hours.
  • the content of each reactor is filtered and each filtrate is adsorbed on an extraction cartridge on solid phase (2 g of SCX phase per cartridge at 0.8 mm3 / g, prior wetting with methanol: 5 volumes; first elution of methanol 5 volumes ) then desorbed by second elution.
  • the compound After evaporation, the compound is diluted in a mixture of dimethyl sulfoxide (0.75 cm 3 ) and 12N aqueous hydrochloric acid (0.25 cm 3 ). The solution obtained is filtered and - purified by liquid chromatography in reverse phase - coupled to mass spectrometry (Method F).
  • the reaction medium is heated at 60 ° C for 24 hours. After cooling, the reaction medium is concentrated under reduced pressure.
  • the oil obtained is taken up with 10 cm 3 of water and 10 cm 3 of ethyl acetate. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by flash-pack chromatography (silica, ethyl acetate / cyclohexane 30/70 by volume as eluent). The fractions containing the product are concentrated under reduced pressure.
  • the reaction medium is stirred at this same temperature for 15 minutes. Then 0.525 cm 3 of 1-chloro-2-bromoethane is added. After 2 hours of stirring at the same temperature, 0.1 g of sodium hydride (60% in oil) and 0.525 cm 3 l-chloro-2-bromoethane are again added. The reaction medium is kept stirring at this same temperature for 20 hours. 20 cm 3 of water and .20 cm 3 of ethyl acetate are added, after decantation, the organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by flash-pack chromatography (silica, ethyl acetate / cyclohexane 35/65 by volume as wastewater).
  • the reaction medium is heated at 50 ° C for 4 hours. After cooling, 60 cm 3 of water and 60 cm 3 of ethyl acetate are added, after decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate / cyclohexane 40/60 by volume as eluent, argon). The fractions containing the product are concentrated under reduced pressure.
  • EXAMPLE 148 2- ⁇ 1-Methyl-5-methoxy-6- [2- (4-methyl- piperazin-1-yl) -ethoxy] -lH-indol-3-yl ⁇ -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridine
  • 2- ⁇ 1-methyl-5-methoxy-6- [2- ( 4-methyl-piperazin-1-yl) -ethoxy] -lH-indol-3-yl ⁇ -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine is prepared by following the procedure described in Example 89a but starting from 0.195 g of 2- [1-methyl-5-methoxy-6- (2- (4-methylpiperazin-4-yl-ethoxy) -lH-indol-3-yl] -1- (toluene-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1.53 cm 3 of a 5N aqueous potassium hydrox
  • reaction mixture is heated at reflux for 16 hours. Analysis by thin layer chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 50/50) shows that the reaction is complete. After returning to 20 ° C., the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in a mixture of water (50 cm 3 ) and dichloromethane (50 cm 3 ) which is decanted; the organic extract is washed with water (30 cm 3 ) and dried over magnesium sulfate.
  • the compound obtained is purified by chromatography on silica ge ⁇ (FC-10-Si-BP-Sup cartridge, 10 g silica with a particle size of 15-35 ⁇ m, eluting with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 70/30).
  • the reaction mixture takes on a brown color and l-bromo-2-chloroethane (0.308 g; 2.146 mmol) is added.
  • the reaction mixture is stirred 1.30 minutes at 20 ° C. and then sodium hydride (0.064 g; 2.146 mmol) and l-br ⁇ mo-2-chloroethane (2 x 0.5 cm 3 ) are added again.
  • Analysis by thin layer chromatography shows that the reaction is complete.
  • the reaction mixture is diluted with water (150 cm 3 ) and ethyl acetate (50 cm 3 ), extracted with ethyl acetate (2 x 50 cm 3 ).
  • the ammonia elution fractions are combined and evaporated to give the crude compounds.
  • the crude compounds are purified by chromatography on silica gel (24 cm 3 cartridge containing 10 g of 40-60 ⁇ m silica, dichloromethane gel), eluting with a
  • the fractions containing the expected compound are combined and then evaporated under reduced pressure, providing the expected compounds.
  • Each of the compounds is dissolved in dimethylformamide (0.6 cm 3 ) and then eluted on extraction cartridges on solid phase (Varian, Mega Bond Elut, SCX, 0.5 g, 3 cm 3 ) previously conditioned with methanol ( 2 x 3 cm 3 ). After a first elution with methanol (4.8 cm 3 ), the cartridges are elected with 2N ammoniacal methanol
  • the precipitate is dissolved in dichloromethane (200 cm 3 ) then washed with water (50 cm 3 ) and dried over magnesium sulfate. After evaporation, the residue is taken up in ethyl acetate (20 cm 3 ); the insoluble material is removed and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
  • the reaction mixture takes "to a dark color and the added T ⁇ S ⁇ bromo-chloro propane (0.199 cm 3, 2.01 mmol).
  • the reaction mixture is stirred for 30 minutes at 20 ° C.
  • the reaction mixture was diluted with dichloromethane (50 cm 3 ) and water (100 cm 3 ), decanted and extracted with dichloromethane (2 x 15 50 cm 3 ).
  • the organic extracts are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under pressure reduced resulting in an oil.
  • the oil is taken up in diisopropyl ether (10 cm 3 ) then triturated, leaving crystals. After filtration, washing with diisopropyl ether and drying under reduced pressure, the 2 is isolated.
  • fractions containing the expected compounds are combined and then elected on solid phase extraction cartridges (Varian Mega BondElut-SCX cartridges, lgr, 6 cm 3 ) previously conditioned with methanol (2 x 6 cm 3 ). After elution with methanol (2 6 cm 3 ) then elution with 2M ammonia methanol (2 x 6 cm 3 ), the ammonia eluates are combined which are evaporated under reduced pressure. Dry extracts
  • reaction mixture is heated at reflux for 16 hours. Analysis by thin layer chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 50/50) shows that starting material is still present. Additional sodium iodide (0.178 g; 1.18 mmol) is introduced and reflux is maintained for 3 hours.
  • the reaction mixture takes on a green color, then the bis (2-chloroethyl) ether is added. (0.235 cm 3 ; 2.01 mmol).
  • the dream mix is. then stirred for 1.5 hours at 20 ° C.
  • Analysis by thin layer chromatography shows that the starting compound is consumed.
  • the reaction mixture is poured onto water (30 cm 3 ) and then extracted with dichloromethane (20 cm 3 ). The organic extracts are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to give the crude compound which is purified by
  • the fractions containing the expected compound are combined and then evaporated under reduced pressure, providing the expected compounds.
  • the fractions are deposited on SCX cartridges (Varian Mega BondElut-SCX cartridges, ref: 12256011, 1 g, 6 cm 3 , Lot 1728002, MFG code 3102) previously conditioned with methanol (2 x 6 cm 3 ).
  • SCX cartridges Variarian Mega BondElut-SCX cartridges, ref: 12256011, 1 g, 6 cm 3 , Lot 1728002, MFG code 3102
  • EXAMPLE 169 2- [5-Methoxy-6- (2-hydroxy-ethoxy) -1-methyl-1H-indol-3-yl] -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine a) 2- [5-Methoxy-6- (2-hydroxy-ethoxy) -1-methyl-1H-indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine is prepared by following the procedure described in example 89a but
  • a) 2- (5-methoxy-1,6-dimethyl-1H-ihdol-3-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine is prepared by following the procedure described in Example 89a but from 0.028 g of 2- (5-methoxy-1,6-dimethyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 0.283 cm 3 of a 5N aqueous potassium hydroxide solution.
  • the reaction medium is heated at 120 ° C for 24 hours. After cooling, 5 cm 3 of water and 5 cm 3 of ethyl acetate are added. After decantation, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by flash-pack chromatography (silica, ethyl acetate / cyclohexane 30/70 by volume as eluent). The fractions containing the product are concentrated under reduced pressure.
  • the reaction medium is stirred at this same temperature for 3 hours.
  • the ice bath is removed.
  • 15 cm 3 of water are added.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified 'by flash-pack chromatography (silica, dichloromethane eluant). The fractions containing the
  • EXAMPLE 172 4-Chloro-2- ⁇ 1-methyl-5-methoxy-6- [2- (4-piperidyl-piperidin-1-yl) -ethoxy] -lH-indol-3-yl ⁇ -lH- pyrrolo [2, 3-b] -pyridine
  • EXAMPLE 173 4-Chloro-2- ⁇ 5-Methoxy-1-methyl-6- [2- (2-pyrrolidin-5 ethylamino) -ethoxy] .- IH-indol-3-yl ⁇ -lH-pyrrolo [2 , 3-b] - pyridine a) -Chloro-2- ⁇ 5-Methoxy-1-methyl-6- [2- (2-pyrrolidin-ethylamino) -ethoxy] -IH-indol-3-yl ⁇ -lH-pyrrolo [2,3 -b] - pyridine is prepared by following the procedure described in Example 89a but using 0.22 g of 4-chloro-2- ⁇ 1-methyl-5-methoxy-6- [2- (2- pyrrolidin-ethylamino) - ethoxy] -IH-indol-3-yl ⁇ -l- (toluene.-4-sulfonyl
  • pyridine can be prepared from as follows: To a solution of 0.26 g of 2- (5, 7-dimethoxy-IH- indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b ] pyridine in 11.5 cm 3 of dimethylformamide, 0.028 g of 60% sodium hydride in oil is added in small portions. The suspension is stirred for approximately 1 hour in the vicinity of 20 ° C.
  • the 1-tert-butyloxycarbonyl-5,7-dimethoxy-1H-indole-3-boronic acid can be prepared in the following manner: To a solution of 2.2 g of tert-butyl ester of the acid 3-iodo-5, 7-dimethoxy-indole-1-carboxylic, 1.8 cm 3 of tributyl borate in 33 cm 3 of tetrahydrofuran cooled to -100 ° C, are added dropwise 9.82 cm 3 of a 2.5N solution of n-butyllithium in hexane while maintaining the temperature in the vicinity of -100 ° C.
  • the cooling bath is removed and when the temperature of the reaction medium reaches approximately -5 ° C., 2 g of ice are added. After one hour of stirring at a temperature in the region of 20 ° C, the mixture is concentrated dry under reduced pressure (13 kPa). The residue is extracted with 200 cm 3 of ethyl acetate, washed with 100 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa). 2.34 g of 1-tert-butyloxycarbonyl-5,7-dimethoxy-1H-indole-3-boronic acid are thus obtained in the form of a solid which is used as it is for the following step.
  • the tert-butyl ester of 3-iodo-5,7-dimethoxy-indole-1-carboxylic acid can be prepared as follows: To a solution of 1.18 g of 5,7-dimethoxy- 1 H -indole in 34 cm 3 of dimethylformamide is added 0.94 g of potassium hydroxide powder. A solution of 1.71 g of bi-sublimed iodine in 34 cm 3 of dimethylformamide is added dropwise to the preceding mixture.
  • Example 176 4-chloro-5-fluoro-2- [5, 6-dimethoxy-1- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -IH-indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2, 3 - a) 4-chloro-5-fluoro-2- [5, 6-dimethoxy-1- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -lH-indol-3-yl] -IH-pyrrolo [2, 3 -b] pyridine can be prepared by following the procedure described in Example 100a but using 0.260 g of 4-chloro-5-fluoro-2- [1- (2-morpholin-4-yl-ethyl) - 5, 6-dimethoxy-1H- indol-3-yl] -1- (toluene- -sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridine and 0.62 g of 85% potassium hydroxide.
  • the 1-tert-butyloxy-carbonyl-5,6-dimethoxy-indol-3-boronic acid is prepared according to the process described in patent WO03000688A1.
  • f) 1- (toluene-4-sulfonyl) -LH-2-iodo-4-chloro-5- fluoro-pyrrolo [2, 3-b] pyridine can be prepared as follows- marière-: ⁇ -
  • the reaction medium is left to stir in the vicinity of 20 ° C. for 1 h 30 min.
  • extraction is carried out with 5 times 100 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are then washed with 2 times 15 cm 3 of a saturated ammonium chloride solution and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13kPa).
  • the residue is purified by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)], 3.6 g of a solid are obtained which is washed with 25 cm 3 of diethyl ether and then drained and dried.
  • 5-fluoro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine can be prepared as follows: A mixture of 3.80 g of 5-fluoro-3-trimethylsilanylethynyl-pyridin-2-ylamine and 3.40 g of potassium tert-butoxide in 100 cm 3 of 1-methyl-pyrrolidin-2-one is brought to around 130 ° C for about 4 hours.
  • 5-fluoro-3-trimethylsilanylethynyl-pyridin-2-ylamine can be prepared as follows: To a solution of 14 g of 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2-ylamine in 440 cm 3 of dimethylformamide, degassed with argon, are added 12.47 cm 3 of ethynyl-trimethyl-silane, 2.24 g of copper iodide, 2, 74 g of lithium chloride, 41.33 cm 3 of triethylamine and 2.15 g of [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladiu (II) chloride.
  • the solution obtained is brought to a temperature in the region of 55 ° C for approximately 5 hours. After returning to a temperature in the region of 20 ° C, the mixture is concentrated under reduced pressure (13kPa); the residue is taken up in 300cm 3 of water, extracted with three times 100cm 3 of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with three times 100 cm 3 of water. dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure
  • 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2-ylamine can be prepared as follows: A mixture of 9.9 g of 5-fluoro-pyridin-3-ylamine and 21.85 g of N-iodosuccinimide in 400 cm 3 of acetic acid is stirred for approximately 6 hours at a temperature in the region of 70 ° C. After concentration to dryness under reduced pressure (13 kPa), the residue is taken up in 250 cm 3 of water; the pH is brought to approximately 8 by addition of sodium hydrogen carbonate. The aqueous phase is extracted with five times 150 cm 3 of dichloromethane.
  • Example 177 2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylamine ((A003346712 (P-32441-067- 1)) a) 2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylamine can be prepared from as follows: To a solution of 0.1 g of 2- (1-methyl) -5,6- dimethoxy-IH-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] -pyridin-4-ylamine in 10 cm 3 of tetrahydrofuran, degassed with argon, are added 1.05 cm 3 of tetrabutyl ammonium fluoride.
  • the solution obtained is brought to reflux for approximately 24 hours. After returning to a temperature in the region of 20 ° C, the mixture is concentrated under reduced pressure (13kPa); the residue is taken up in 50 cm 3 of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with three times 50 cm 3 of ethyl acetate then three times 100 cm 3 of dichloromethane. The combined organic phases are washed with three times 100 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (13kPa).
  • the solution obtained is kept stirring in the vicinity of 20 ° C for about 3 hours.
  • the mixture is concentrated under reduced pressure (13kPa); the residue is taken up in 50 cm 3 of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, extracted 5 with three times 50 cm 3 of ethyl acetate then three times 25 cm 3 of dichloromethane.
  • the combined organic phases are washed with three times 50 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (13kPa).
  • the solution obtained is kept under stirring in the vicinity of 20 ° C for about 15 min and then 0.144 g of palladium acetate is added.
  • the mixture is brought to reflux for 4 hours then, after returning to the vicinity of 20 ° C., filtered through sintered glass clogged with celite.
  • the cake is washed with three times 20 cm 3 of dichloromethane, the filtrate is then concentrated under reduced pressure (13 kPa).
  • Example 178 Cyclohexyl- [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H- indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -amine ((A003341949 ( P-31916-162-1))): a) Cyclohexyl- [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H- indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin -4-ylmethyl] -aminate can be prepared as follows: To a solution of 0.14 g of cyclohexyl- [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1 - (toluene-4-sulfonyl) - 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -aminated in 10 cm 3 of tetrahydrofuran, 1 cm
  • Cyclohexyl- [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-IH- indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2,3- b] pyridin-4-ylmethyl] -aminate can be prepared from as follows: To a solution of 0.24 g of cyclohexylamine in 5 cm 3 of dichloromethane, under an inert atmosphere of argon at a temperature in the region of 20 ° C, 0.16 g of 2 is added - (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin
  • reaction medium is stirred at this same temperature for 24 hours.
  • 30 cm 3 of water and 30 cm 3 of dichloromethane are added.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, then purified on a silica column, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate 50/50 by volume.
  • reaction medium is stirred at the same temperature for 45 minutes. 0.719 cm 3 of methyl iodide is added to taste. The reaction medium is stirred at this same temperature for 20 hours. 200 cm 3 of water and 100 cm 3 of ethyl acetate are added. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, then purified on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol 98/02 by volume.
  • the reaction medium is heated at 130 ° C for 3 hours. After cooling, the reaction medium is concentrated under reduced pressure.
  • the oil obtained is taken up in 80 cm 3 of water and 100 cm 3 of ethyl acetate. After decantation, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by flash chromatography (SiO2, ethyl acetate / cyclohexane 50/50 by volume as
  • reaction medium is stirred at this same temperature for 25 minutes, then a solution of 7.37 g of iodine in 50 cm 3 of tetrahydrofuran is added dropwise.
  • the reaction medium is stirred at -78 ° C for 15 minutes.
  • the cooling bath is removed.
  • the temperature rises to ambient after 2 hours of stirring.
  • the dream environment is agitated at the
  • pyridine can be prepared as follows: To a solution of 5.8 g of 1- (toluene-4-sulfonyl) - 15 lH-pyrrolo [ 2,3-b] pyridine-4-carboxaldehyde, in 250 cm 3 of toluene, under an inert argon atmosphere, 2.15 cm 3 of ethylene glycol and 0.735 g of para-toluene sulfonic acid are added.
  • the reaction medium is heated at 120 ° C for three hours. After cooling, 50 cm 3 of water and 50 cm 3 of ethyl acetate are added. After decantation, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained is triturated with ethyl ether. The solid obtained is filtered and then washed with 20 cm 3 of ethyl ether.
  • the compound 4-chloro-1- (toluene-4-sulfonyl) -H-pyrrolo ⁇ , 3-b] pyridine is prepared according to the process described in patent WO3000688A1.
  • Example 180 ' Phenyl- [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] -aminate ((A003390480 (P-32520-140-4)): a) Phenyl- [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -amine is prepared as described in Example 179a from 0.120 g of phenyl- [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [ 2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] -amine instead of [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H- indol-3-yl) -1-
  • Example 182 [2- (5,6-Dimethyl-1-methyl-1H-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -phenylethyl-amino ((A003391552 ( P-32520-158-1)):
  • Example 183 [2- (5,6-Dimethoxy-1-methyl-IH-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin- -ylmethyl] -phenylpropyl-amine ((A003390226 (P -32520-144-1)): a) [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl ] -phenylpropyl-amine is prepared as described in Example 179a from 0.115 g of [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4- sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] - phenylpropyl-amino instead of [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-
  • Example 184 [2- (5,6-Dimethyl-1-methyl-1H-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -thiophen-2-ylmethylamine ((A003391639 (P-32520-162-1)): a) [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-IH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] -thiophen-2-ylmethyl- amine is prepared as described in Example 179a from 0.11 g of [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3) -yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] -thiophen-2-ylmethyl-mine instead of [2- (5,6-dimethoxy -1-
  • Example 186 [2- (5, 6-Dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] - (2-methoxy-ethyl) - amino ((A003391652 (P-32520-163-1)): a) [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -IH- pyrrolo ⁇ , 3-b ] pyridin-4-ylmethyl] - (2-methoxy-ethyl) -amine is prepared as described in Example 179a from 0.12 g of [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-) indol-3-yl) -1- (toluene- -sulfonyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] - (2-methoxy-ethyl) -a
  • Example 187 4- ( ⁇ [2- (5, 6-Dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -amino ⁇ - methyl) - phenylamine ((A003393788 (P-33047-027-1)): 4- ( ⁇ [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-IH-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [ 2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] -amino ⁇ -methyl) - phenylamine can be prepared as follows: To a solution of 0.07 g of 4- [( ⁇ [2- (5, 6- dimethoxy-1-methyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -amino ⁇ -methyl) -phenyl] -carbamic acid ter-
  • the reaction medium is stirred at ambient temperature. for 24 hours
  • the reaction medium is concentrated under reduced pressure, the residue obtained is taken up in 4 cm 3 of water, then it is neutralized with triethylamine, 4 cm 3 of dichloromethane are added, after decantation, the organic phase that is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is taken up with 5 cm 3 of water.
  • Example 188 4 - [( ⁇ [2- (5, 6-Dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin- -ylmethyl] -amino ⁇ - methyl) - phenyl] -carbamic acid ter-butyl ester ((A003393158 (P- 33047-016-1)): a) 4- [( ⁇ [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-) indol-3-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin 4-ylmethyl] -amino ⁇ -methyl) - phenyl] -carbamic acid ter-butyl ester is prepared as described in Example 179a from 0.16 g of 4 - [( ⁇ [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfony
  • the ester is prepared as described in Example 178b from 0.15 g of 2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-carboxaldehyde and 0.340 cm 3 of (4- (aminomethyl) - phenyl) -carbamic acid ter-butyl ester instead of the 0 cyclohexylamine used in Example 178b.
  • Example 190 Cyclopropyl- [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H- indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -aminate ((A ⁇ 03403453 ( P-33047-058- ⁇ )): a) Cyclopropyl- [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H- indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin- 4-ylmethyl] -aminate is prepared as described in Example 179a from 0.06 g of cyclopropyl- [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -aminated instead of [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-
  • Example 191 [2- (5, 6-Dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] - (4-morpholin-4- yl- phenyl) -aminate ((A003403814 (P-33047-056-2)): a) Le [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-IH-indol-3-yl) -1H- 0 pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] - (4-morpholin-4-yl-phenyl) -amine is prepared as described in Example 179a from 0.16 g of [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-IH-indol- 3-yl) -1- (toluene- -sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] - (4-morpholin-4- y
  • ylmethyl] - (4-morpholin-4-yl-phenyl) -amine is prepared as described in Example 178b from 0.15 g of 2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin- 4-carboxaldehyde and 0.273 g of 4-morpholin-4-yl-phenylamine instead of the cyclohexylamine used in Example 178b.
  • Example 193 [2- (5, 6-Dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] - (1-methyl-piperidin- 4-yl) -aminate ((A003440113 (P-33047-137-1)):. ... a) ... The ..1.2- (-5.,.
  • Example 194 (2,4-Dimethoxy-benzyl) - [2- (5,6-dimethoxy-1- methyl-IH-indol-3-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylmethyl] -aminate ((A003408775 (P-32989-041-1)): a) Le (2,4-dimethoxy-benzyl) - [2- (5, 6-dimethoxy-1- methyl-1H ⁇ indol-3-yl ) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -amine is prepared as described in Example 179a from 0.05 g of (2,4-dimethoxy-benzyl) - [2- (5,6- dimethoxy-1-methyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) - 1H-pyrrolo [2,3-b] pyri
  • Example 195 [2- (5,6-Dimethoxy-1-methyl-IH-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] - (4-pipêridin-1- yl- phenyl) -aminate ((A003425429 (P-333047-107-1)): a) [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1H-pyrrolo [ 2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] - (4-piperidin-1-yl-phenyl) -amine is prepared as described in Example 179a from 0.09 g of [2- (5,6 -dimethoxy-1-methyl-1H-indol- 3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] - (4-pipe
  • Example 196 [2- (5, 6-Dimethoxy-1-methyl-IH-indol-3-yl) - IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] - [4- (2, 6 -dimethyl- morpholin-4-yl-phenyl) -amin ((A003425496 (P-333047-113- D): a) Le [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl ) -IH- pyrrolo ⁇ , 3-b] pyridin-4-ylmethyl] - [4- (2, 6-dimethyl-morpholin-4-yl-phenyl) -amine is prepared as described in Example 179a from 0.08 g of [2- (5,6-dimethoxy-1- methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b]
  • This mixture is dissolved in in 7 cm 3 of ethanol, at a temperature in the region of 20 ° C. 0.016 g sodium borohydride is added.
  • the reaction medium is stirred at room temperature for 24 hours.
  • the reaction medium is concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is taken up with 3 cm 3 of water and 4 cm 3 of dichloromethane. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • Example 197 [2- (5, 6-Dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl] -methanol ((A003377259 (P- 32520-113-1)): a) [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -IH- pyrrolo ⁇ , 3-b] pyridin-4-yl] - methanol is prepared as described in Example 179a from 0.08 g of [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) - 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl] -methanol instead of [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluene- 4-sulfon
  • the reaction medium is stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction medium is concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is taken up with 10 cm 3 of water and 20 cm 3 of ethyl acetate. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • Example 198 1'- [2- (5, 6-Dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] - [1,4 '] bipiperidinyl: ((A003408597 (P-33047-074-1)) a) Le l' - [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [ 2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] - [1,4 '] bipiperidinyl is prepared as described in Example 179a from 0.025 g of l'- [2- (5, 6-dimethoxy-1- methyl-1H-indol-3-yl) - 1- (toluene- -sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] - [1,4 '] bi
  • the reaction medium is stirred at room temperature for 20 minutes. 0.04 g of methanesulfonic acid 2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2,3-b are added ] pyridin-4-ylmethyl ester.
  • the reaction medium is heated at 60 ° C for 3 hours. After cooling, the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is taken up with 2 cm 3 of water and 3 cm 3 of ethyl acetate. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the reaction medium is stirred at this same temperature for one hour, then at room temperature for 24 hours. Ice and 15 cm 3 of dichloromethane are added. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure. After purification by flash-chromatography pack (Si02, dichloromethane / methanol 98/02 by volume as eluent), 0.044 g of methanesulfonic acid 2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) is obtained.
  • Example 199 [2- (5,6-Dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -diethylamine ((A003416358 ( P-33047-091-1)): a) [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin- -ylmethyl ] -diethylamine is prepared as described in Example 179a from 0.060 g of [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene- 4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -diethylamine rather than [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3- yl
  • Example 200 [2- (5,6-Dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -piperidin-4-ol (( A003435835 (P-33047-129-1)): a) [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-IH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin- 4-ylmethyl] -piperidin-4-ol is prepared as described in Example 179a from 0.045 g of [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (tpluene-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] - piperidin-4-ol instead of [2- (5, 6-Dimethoxy-1-methyl-1H- indol -3-yl
  • the reaction medium is heated at 80 ° C for one hour. After cooling, the reaction medium is filtered through sintered glass and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is taken up with 3 cm 3 of water and 4 cm 3 of ethyl acetate. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure. 0.049 g of [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) - 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin- is obtained.
  • Example 201 1- [2- (5,6-Dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -azetidin-3-ylamine ((A003453957 (P-33047-148-1)): 1- [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] -azetidin-3-ylamine can be prepared as follows: To a solution of 0.051 g of ⁇ 1- [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3- yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -azetidin-3-yl ⁇ -carbamic acid ter-butyl ester in 3 cm 3 of methanol and 0.5 cm
  • the reaction medium is stirred at room temperature for 24 hours.
  • the organic phase is dried over sul magnesium fate, filtered and then concentrated under reduced pressure. 0.008 g of 1- [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridin-4-ylmethyl] -azetidin-3 are obtained.
  • Example 202 ⁇ 1- [2- (5,6-Dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) ⁇ -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -azetidin-3 -yl ⁇ - carbamic acid ter-butyl ester ((A003452988 (P-33047-143- 1) ..).:... ___ . precede __ _.
  • Example 203 ⁇ 1- [2- (5,6-dimethoxy-1- methyl-1H-indol-3-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -azetidin dihydrochloride 3-yl ⁇ -methylamine ((A003453945A (P- 33047-150-1)): a) ⁇ 1- [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) dihydrochloride -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] -azetidin-3-yl ⁇ -methylamine is prepared as described in Example 201 from 0.027 g of ⁇ 1 - [2- (5, 6- dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) - 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-y
  • Example 204 ⁇ 1- [2- (5,6-Dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -azetidin-3- ylmethyl ⁇ -carbamic acid ter-butyl ester ((A003453144 (P- 33047-145-1)): 15 a) ⁇ 1- [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3- yl) - 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] -azetidin-3-ylmethyl ⁇ -carbamic acid ter-butyl ester is prepared as described in Example 179a from 0.15 g of the ⁇ l- [2- (5,6- dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene- -sulfonyl) - 20 1
  • Example 205 [2- (5,6-Dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine ( (A003438870 (P-33047-131-2)): a) [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine is prepared as described in Example 179a from
  • Example 206 [2- (5, 6-Dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin- -yl] - phenylmethan ⁇ l ((A003403794 (P-32989 -031-1)): a) [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-IH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridin- -yl] -phenylmethanol is prepared as described in Example 179a from 0.105 g of [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3- yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl] -phenylmethanol instead of [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H- indol-3-yl)
  • reaction medium is stirred at this same temperature for 30 minutes and then 24 hours at room temperature. 5 cm 3 of a saturated ammonium chloride solution and 10 cm 3 of dichlorometane are added. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure. 0.105 g of [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -1H-pyrrolo is obtained.
  • reaction medium is stirred at this same temperature for 30 minutes and then 24 hours at room temperature. 5 cm 3 of a saturated ammonium chloride solution and 10 cm 3 of dichlorometane are added. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure. After purification by flash-pack chromatography (Si02, diçhlprpmêthane / ethyl acetate 80 / 20.- in_volumes, as eluent), 0.154 g is obtained.
  • Example 208 [2- (5, 6-Dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl] -methylamine ((A003435888 (P- 32989-101-2)): a) [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-IH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo ⁇ , 3-b] pyridin-4-yl] - methylamine is prepared as described in Example 179a from 0.080 g of [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) - 1H -pyrrolo [2, 3-b] pyridin- -yl] -methylamine instead of [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sul
  • the reaction medium is stirred at this same temperature for 24 hours at room temperature.
  • the reaction medium is filtered on celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure, 5 cm 3 of water and 10 cm 3 of dichlorometane are added.
  • the reaction medium is heated at 50 ° C for 24 hours.
  • the reaction medium is concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is taken up with 10 cm 3 of water and 10 cm 3 of dichlorometane. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • Example 209 [2- (5, 6-Dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) - 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-carbaldehyde oxime ((A003425653 (P-32989- 091-2)): The [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -IH- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-carbaldehyde oxime is prepared as described in Example 179a from 0.060 g of 2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3 -b] pyridin-4-carbaldehyde oxime instead of [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-
  • benzenesulfonamide can be prepared as follows: To a solution of 0.050 g of N- (2,4-dimethoxy- benzyl) -N- [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] -4-trifluoromet oxy- benzenesulfonamide in 2 cm 3 of dichloromethane and 5 cm 3 of toluene, at a temperature in the region of 20 ° C., 0.053 g of para-toluenesulfonic acid is added.
  • Example 211 N- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -N- [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3- b] pyridin-4-ylmethyl] -4-trifluoromethoxy-benzenesulfonamide (((A003423534 (P-32989-083-2)) a) N- (2,4-dimethoxy-benzyl) -N- [2- (5, 6 -dimethoxy- 1-methyl-1H-indol-3-yl) -1h-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -4-trifluoromethoxy-benzenesulfonamide is prepared as described in Example 179a starting from 0.070 g of N- (2,4-dimethoxy-benzyl) -N- [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-
  • [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] -4-trifluoromethoxy-benzenesulfonamide can be prepared as follows: To a solution of 0.200 g of (2,4-dimethoxy-benzyl) - [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluene-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] -aminated in 6 cm 3 of dichloromethane, under an argon atmosphere, at a temperature in the region of 20 ° C., 0.052 cm 3 of triethylamycium and 0.265 cm 3 of 4- (trifluoromethoxy) benzenesulfonyl chloride are added.
  • Example 212 Thiophene-2-sulfonic acid [2- (5, 6-Dimethyloxy-1-methyl-IH-indol-3-yl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] -amide ((A003453971 (P-32989-122-3)): a) Thiophene-2-suifonic acid [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [ 2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -amide is prepared as described in Example 210 from 0.1 g of thiophene-2-sulfonic acid (2,4-dimethoxy-benzyl) - [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -amide instead of N- (2,4-dimethoxy-
  • Example 213 N- [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -IH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -benzene sulfonamide trifluoroacetate (( A003454170A (P-32989-126- 3)): a) N- [2- (5, 6-dimethoxy-1- methyl-IH-indol-3-yl) -IH-pyrrolo trifluoroacetate [2, 3- b] pyridin-4-ylmethyl] -benzenulphonamide is prepared as described in Example 210 from 0.04 g of N- (2,4-dimethoxybenzyl) -N- [2- (5,6-dimethoxy -1-methyl-IH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] -benzenesulfonamide instead
  • Example 214 1- [2- (5,6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -3- trifluoroacetate 4-trifluoromethoxy-phenyl) -urea ((A003454230A (P-32989-128-2)) a) 1- [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) trifluoroacetate -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylmethyl] -3- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -urea is prepared as described in Example 210 from 0.04 g of 1- (2 , 4-dimethoxy-benzyl) -1- [2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-1H- indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylmethyl] -
  • the dream environment is stirred at this same temperature for 24 hours. 2 cm 3 of water are added. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure. After purification by flash-pack chromatography (Si02 dichloromethane / methanol 98/02 by volume as eluent), 0.150 g of 1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -1- [2- (5, 6-dlmêth ⁇ xy-) is obtained.
  • the reaction medium is stirred at reflux for about 18 hours.
  • the reaction mixture is evaporated under reduced pressure, the residue thus obtained is dissolved in 100 cm 3 of ethyl acetate, transferred to a separating funnel and washed with 50 cm 3 of distilled water.
  • the aqueous phase is again extracted with 2 times 50 cm 3 of ethyl acetate, the combined organic phases are washed successively with 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride and 50 cm 3 of water, distilled .
  • the organic extract is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to yield the crude compound which is purified by chromatography on a Flash Chromabond RS 6 SiOH cartridge (3 g of silica).
  • the reaction mixture is purged with argon using a bubbler tube for 30 minutes, 0.085 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium is loaded.
  • the reaction medium is heated at 120 ° C. for 4 hours. After cooling, the reaction medium is filtered through celite, the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the oil obtained is taken up with 100 cm 3 of water and extracted with 2X100 cm 3 of ethyl acetate, the organic phase is washed successively with 2X 50 cm 3 of distilled water, 50 cm 3 of a saturated aqueous solution in sodium chloride, 50 cm 3 of distilled water.
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate in the presence of animal charcoal, filtered through celite and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified on a Flash Chromabond RS 70 SiOH cartridge (35 g of silica). The elution was carried out at a flow rate of 10 cm 3 / min. with a heptane / isopropanol mixture (90/10 by volume. The fractions containing the expected compound are combined and evaporated under reduced pressure.
  • the reaction medium is stirred at this same temperature for 1 hour, then a solution of 0.8 g of iodine in 4 cm 3 of tetrahydrofuran is added dropwise.
  • the reaction medium is stirred at -78 ° C for 15 minutes.
  • the reaction medium is stirred for 20 hours.
  • 50 cm 3 of water are added and the reaction medium is extracted with 3 ⁇ 100 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed successively with 100 cm 3 of distilled water .
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified on a MRONrey-nagel cartridge (15 g of silica). The elution was carried out at a flow rate of 10 cm 3 / min. with a mixture (cyclohexane / ethyl acetate), (75/25), (V / V) The fractions containing the expected compound are combined and evaporated under reduced pressure.
  • the reaction medium is heated to a temperature in the region of 120 ° C for 20 hours. After cooling, the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 200 cm 3 of ethyl acetate and extracted with 2 ⁇ 50 cm 3 of water. The organic phase The organic phase is dried over magnesium sulfate in the presence of animal charcoal, filtered through celite and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained is taken up in 50 ml of methanol. The solid obtained is filtered through sintered glass.
  • EXAMPLE 216 PHARMACEUTICAL COMPOSITION Tablets corresponding to the following formula were prepared: Product of Example 94 0.2 g Excipient for a tablet finished at 1 g (detail of excipient: lactose, talc, starch, stearate magnesium).
  • EXAMPLE 217 PHARMACEUTICAL COMPOSITION Tablets corresponding to the following formula were prepared: Product of Example 101 0.2 g
  • Excipient for one tablet finished at 1 g (detail of excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate).
  • EXAMPLE 218 PHARMACEUTICAL COMPOSITION Tablets corresponding to the following formula were prepared: Product of the example 193 0.2 g Excipient for a tablet finished at 1 g (detail of the excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate).

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I) : dans laquelle R représente hydrogène ou est choisi parmi R2 et R3, R1 représente alkényle ou alkyle éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy, hydroxyle, alcoxy ou halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent alkyle ou -O-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, carboxy ou phényle, R4, R5 et R6 identiques ou différents représentent hydrogène, halogène, cyano, amino, alcoxy ou alkyle, R4 représentant de plus -CH=O, -CH=N-OH et -CH2NHOH; R7 et R8 représentent notamment hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué, ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES PYRROLO (2 , 3-B) PYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE COMME INHIBITEURS DE KINASES
La présente invention concerne de nouveaux dérivés pyrrolo(2,3-b)pyridine , leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions.pharmaceutiques les renfermant et l'utilisation pharmaceutique de tels dérivés pour la prévention - et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases. La présente invention concerne de nouveaux dérivés pyrrolo(2,3-b)pyridine possédant des effets inhibiteurs pour des protéines kinases. Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases. L'inhibition et la régulation de protéines kinases constituent notamment un nouveau puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de tumeurs solides. De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont donc tout particulièrement les tumeurs solides. De telles protéines kinases appartiennent notamment au groupe suivant:
IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, DR, Fltl-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdkl-9, Auroral-2 cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2 De telles protéines kinases appartiennent plus particulièrement au groupe suivant: IGF1, cdc7, Auroral- 2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2 On indique particulièrement la protéine kinase IGF1 (Insulin Growth Factor-1) . La présente invention concerne ainsi particulièrement de nouveaux inhibiteurs du récepteur IGF-1R qui peuvent être utilisés pour des traitements en oncologie. Le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont clairement insuffisants. Certaines protéines kinases jouent un rôle important dans de nombreux cancers. L'inhibition de telles protéines kinases est ' potentiellement importante dans la chimiothérapie de cancers notamment pour supprimer la croissance pu la survie de tumeurs. La présente invention concerne donc l'identification de nouveaux produits qui inhibent de telles protéines kinases. Les protéines kinases participent aux événements de signalisation qui contrôlent l'activâtion, la croissance et la differentiation des cellules en réponse, soit à des médiateurs extracellulaires, soit à des changements de l'environnement. En générale, ces kinases appartiennent à deux groupes: celles qui phosphorylent prëfërentiellement les résidus serines et/ou thréonine et celles qui phosphorylent préfèrentiellement les résidus tyrosines [S.K.Hanks and T.Hunter, FASEB. J., 1995, 9, pages 576-
596] . Les serine/thréonine kinases sont par exemple, les isoformes des protéines kinases C [A. C.Newton, J. Biol.
Che . , 1995, 270, pages 28495-28498] et un groupe de kinases dépendantes des cyclines, comme cdc2 [J.Pines, Trends in Bioche ical Sciences, 1995, 18, pages 195-197] . Les tyrosine kinases comprennent les récepteurs aux facteurs de croissance comme le récepteur au facteur de croissance épidermal (EGF) [S.Iwashita and M.Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, pages 123-132], et des kinases cytosoliques comme p56tck, p59fYn, ZAP-70 et les kinases csk [C. Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592] . Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies, résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activâtion inapproprié de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases. Dans tous "ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique. Le récepteur, de type 1 pour l' insulin-like growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à l'IGFI mais aussi à l'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de l'IGFI à son récepteur entraîne une oligomerisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, l' autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 et Shc) . Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogenique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale. Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains : IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome ...) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif. De fortes concentrations d' IGF1 circulant sont fortement corrêlées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein. De plus, il a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase d' IGF-I-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogênes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d' IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d' IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans l'âpoptosé induite par chimiothérapie-, radiation-, et l'apoptose induite par des cytokines. De plus,, l'inhibition d' IGF-I-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :
dans laquelle :
R représente hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de R2 et R3,
RI représente alkényle ou alkyle éventuellement substitué par --CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent alkyle ou -O-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8,
-NR.7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, carboxy libre ou estérifié où phênyle lui-même éventuellement substitué, R4, R5 et R6 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino, alcoxy ou alkyle éventuellement substitué, R4 pouvant de plus être choisi parmi les valeurs suivantes: carboxaldêhyde -CH=0, formaldoxime - CH=N-OH et méthylhydroxylamine -CH2NHOH ;
R7' et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogêne, alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle, et hêtéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec .1' atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycliqùe irisàtùrë ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hêtéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocycliqùe formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi lès atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, oxo, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hëtérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hëtëroarylalkyle, -C(=0)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11)-C(=0)-R9, -N(Rll)-C(=O)-OR10, -NR12R13 , -C(=0)- NR12R13, -N(R11) -C (=0) -NR12R13 , -S(0)n-R9, -N (Rll) -S (O) n- R9, -S(0)n-NR12R13 et -N(R11) -S (O) n-NR12R13 , n représente un entier de 0 à 2 , ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hëtérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hëtëroarylalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano, phényle et phenylalkyle dans lesquels le radical • phenyle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi lés atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3 , nitro, cyano et pyridyle ; R9 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hëtérocycloalkylalkyle, arylalkyle, et hëtëroarylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, RIO représente, les valeurs,_de. R9 et hydrogène, Rll représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, R12 et R13, identiques ou différents, représentent hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hêtéroaryle, S02-hêtéroaryle, -S02-alkyle, -S02-phënyle, -CO-NH-phenyle et phenyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radicai hétérocycliqùe insaturê ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, R14 représente les valeurs de R9 et hydrogène, acyle et carboxy libre et estérifié, les radicaux R9, RIO, Rll, R12, R13 et R14 ci-dessus ainsi que le radical cyclique que peuvent former R12 et R13 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alkyl-NH2, alkyl- NHC02alkyle, NH2, NHC02alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCF3, OCHF2, S02CF3, nitro, cyano, hétérocycloalkyle, hêtéroaryle et phenyle, ces derniers radicaux cycliques étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCF3, OCHF2, S02CF3, NH2 , NHC02alkyle, nitro et cyano, tous les radicaux aryle, hêtéroaryle et hétérocycloalkyle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical alkylènedioxy, tous les radicaux ci-dèssus alkyle, alkényle, alcoxy ou - O-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus aryle, hêtéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle : R représente hydrogène où est choisi parmi les valeurs de R2 et R3,
RI représente alkényle ou alkyle éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent alkyle ou -O-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8,
-NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, carboxy libre ou estérifié ou phenyle lui-même éventuellement substitué, R4, R5 et R6 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino, alcoxy ou alkyle éventuellement substitué, R4 pouvant de plus être choisi parmi les valeurs suivantes : carboxaldéhyde -CH=0, formaldoxime - CH=N-OH et méthylhydroxyla ine -CH2NHOH ;
R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogêne, alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle, et hêtéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ..tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azoté auquel ils sont liés un radical hétérocycliqùe insaturë ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hêtéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocycliqùe formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, oxo, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hëtérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hëtëroarylalkyle, -C(=0)-R9, -C(=0)-OR10, -N(R11) -C(=0)-R9, -N(R11) -C (=0) -OR10, -NR12R13 , -C(=0)- NR12R13, -N(R11) -C (=0) -NR12R13 , -S(0)n-R9, -N(R11) -S (0) n- R9, -S(0)n-NR12R13 et -N(R11) -S (0)n-NR12R13, n représente un entier de 0 à 2 , ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hëtérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hëtëroarylalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano, phenyle et phenylalkyle dans lesquels le radical phenyle est lui-même éventuellement substitué par un. ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle ; R9 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hëtérocycloalkylalkyle, arylalkyle, et hëtëroarylalkyle, to_us__ce_s__radicaux, étant éventue11ement substitués ,
RIO représente les valeurs de R9 et hydrogène,
Rll représente hydrogêne ou alkyle éventuellement substitué,
R12 et R13, identiques ou différents, représentent hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle, pipëridyle, pipêrazinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle , pyrazolyle, pyridyle, imidazolyle, pyrimidyle, thiazolyle, thiazolidinyle, -S02-thiényle, -S02-pyridyle, -S02- alkyle, -S02-phenyle, -CO-NH-phenyle et phenyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocycliqùe insaturê ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué,
R14 représente les valeurs de R9 et hydrogène, acyle et carboxy libre et estérifié, lès radicaux R9, RIO, Rll, R12, R13 et R14 ci-dessus ainsi que le radical cyclique que peuvent former R12 et R13 avec' l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, -CH2-NH2, -CH2-NHC02alkyle, NH2, . NHC02alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCF3, OCHF2, S02CF3, nitro, cyano, pipéridyle, morpholinyle, pipërazinyle, thiênyle, pyridyle, imidazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle et phenyle, ces derniers radicaux cycliques étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre où estérifié, CF3, SCF3, OCF3, OCHF2, S02CF3, NH2, NHC02alkyle, nitro et cyano, tous les radicaux aryle, hêtéroaryle et hétérocycloalkyle ci-dessus étant de plus éventuellement substitues par un radical alkylènedioxy, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou - O-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus aryle, hêtéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastëréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a pour objet les produits de formule' (I
dans laquelle :
R représente hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de R2 et R3, RI représente alkényle ou alkyle éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent alkyle ou -O-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8, -NR7R8, hydroxyle, alcoxy, alcoxy-NR7R8 , carboxy libre ou estérifié ou phenyle lui-même éventuellement substitué, R4, R5 et R6 identiques ou différents sont choisis parmi 1 ' atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les _. radicaux _çyano, _ amino L alcpxy pu alkyle_ éventuellement substitué, R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogêne, alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hêtéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycliqùe insaturê ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hêtéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocycliqùe formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alkyle, alcoxy, alkylthio, ήitro, oxo, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hëtérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hëtëroarylalkyle, -C(=0)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11) -C(=0)-R9, -N(Rll)-C(=O)-OR10, -NR12R13, -C(=0)- NR12R13, -N(R11) -C (=0) -NR12R13, -S(0)n-R9, -N(R11) -S (O)n- R9, -S(0)n-NR12R13 et -N(R11) -S (O) n-NR12R13 , n représente un entier de 0 à 2, ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hëtérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hëtëroarylalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano, pyrrolidinyle, phenyle' et phenylalkyle dans lesquels le radical phenyle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle, R9 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hëtérocycloalkylalkyle, arylalkyle, et hëtëroarylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, RIO représente les valeurs de R9 et hydrogène, Rll représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué,
R12 et R13, identiques ou différents, représentent hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle et phenyle, ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocycliqùe insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi 0, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, R14 représente les valeurs de R9 et hydrogène, acyle et carboxy libre et estérifié, les radicaux R9, RIO, Rll, R12, R13 et R14 ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et phenyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro et cyano, tous les radicaux aryle, hêtéroaryle et hétérocycloalkyle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical alkylènedioxy, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou -O-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus aryle, hêtéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R2 et R3 identiques ou différents représentent -O-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8 ou carboxy libre ou estérifié, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant lés valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) ..
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle • R2 et R3 identiques ou différents représentent -O-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (ï) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R2 et R3 identiques ou différents représentent -O-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, les autres substituants desdits . produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule : (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle RI représente alkyle éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy, ou un atome d'halogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques désdits produits de formulé (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle RI représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié ou hydroxyle, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle RI représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8 ou hydroxyle, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle RI représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle RI représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle : R4, R5 et R6 sont tels q e l'un représente hydrogêne et les autres, identiques ou différents, sont choisis parmi 1 ' atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino ou alkyle éventuellement substitué, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans . la présente invention dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que R5 et R6, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les atomes d'halogène, et R4, identique ou différent de R5 et R6, est choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux amino, carboxaldëhyde -CH=0, formaldoxime -CH=N-0H, méthylhydroxylamine -CH2NHOH et alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alcoxy, , cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phenyle, hêtéroaryle et -NR12R13 ; R, RI, R2, R3, R12 et R13 ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères, possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4, R5 et R6 représentent hydrogène ou sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome d'halogène ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4, R5 et R6 représentent hydrogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome d'halogène ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4, R5 et R6- sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome d'halogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastêrëo-isόmères, a nsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques cïesdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome de chlore ou de fluor, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-rdessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R6 représente hydrogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R5 et R6 représentent hydrogène et R4 représente un atome d'halogène ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R4 et R6 représentent hydrogène et R5 représente un atome de fluor, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastëréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent : - le terme xHal', "Halo" ou halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. - le terme radical alkyle ou alk désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, êthylè,- propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyîe, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, dêcyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, ëthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés. le terme radical alkényle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et prëférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple parmi les valeurs suivantes: ëthênyle ou vinyle, propënyl ou allyle, 1-propényle, n-butënyle, i-butényle, 3-mêthylbut-2-ênyle, n-pentényle, hexênyle, heptényle, octënyle, cyclohexylbutényle et décényle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. Parmi les valeurs alkényle, on cite plus particulièrement les valeurs allyle ou butényle. - le terme radical alcoxy ou O-alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et prëférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux mêthoxy, êthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical alkoxycarbonyle ou alkyl-O-CO- dêsigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical alkyle a la signification indiquée ci-dessus : on peut citer par exemple les radicaux méthoxy- et éthoxycarbonyle. - le terme radical alkylènedioxy ou -O-alkylène-O- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical alkylène a la signification indiquée ci-dessus : on peut citer par exemple les radicaux mêthylènedioxy et êthylènedioxy. - le terme alkylsulfinyle ou alkyl-SO- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical alkyle a la signification indiquée ci-dessus et renferme de préférence 4 atomes de carbone. - Le terme alkylsuifonyle ou alkyl-S02- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical alkyle a la signification indiquée ci-dessus et renferme de préférence 4 atomes de carbone. - le terme alkylsulfonylcarbamoyle ou alkyl-S02-NH- C(=0)- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical alkyle a la signification indiquée ci-dessus et renferme de préférence 4 atomes de carbone. - le terme alkylthio ou alkyl-S- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et représente notamment les radicaux méthylthio, êthylthio, isopropylthio et heptylthio. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclo- propyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, - le terme radical -0-cycloalkyle désigne un radical dans lequel le radical cycloalkyle a la signification indiquée ci-dessus - le terme radical cycloalkényle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique non aromatique contenant au moins une double liaison et renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclobutényle, cyclopentënyle ou cyclohexênyle . le terme radical cycloalkylalkyle désigne un radical dans lequel cycloalkyle et alkyle" sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus : ce radical désigne ainsi par exemple les radicaux cyclopropyl- méthyle, cyclopentylmëthyle, cyclohexylmêthyle et cycloheptylméthyle. - le terme radical acyle ou r-CO- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hêtéroaryle, ces radicaux ayant les valeurs éventuellement substituées indiquées ci-dessus ou ci- après: ainsi le radical acyle représente notamment CO- alkyle, CO-aryle ou CO-hérêroaryle. On cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propibnyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valêryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle, carbamoyle, pyrrolidinylcarboxy ou encore furylcarboxy . - Par radical acyloxy, on entend les radicaux acyl- O- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus : on cite par exemple les radicaux acêtoxy ou propionyloxy. - Par radical acylamino, on entend les radicaux acyl-NH- dans' lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus. le terme radical aryle désigne les radicaux insaturês, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phenyle ou naphtyle, On cite plus particulièrement le radical phenyle. - Par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle cités précédemment éventuellement substitués et les radicaux aryles également cités ci-dessus, éventuellement substitués : on cite par exemple les radicaux benzyle, phénylêthyle, 2-phénêthyle, triphénylméthyle ou naphthlèneméthyle. - le terme radical hétérocycliqùe désigné un radical carbocylique saturé (hétérocycloalkyle) ou insaturê (hêtéroaryle) constitué au plus de 6 chaînons interrompus par un ou plusieurs heteroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
Comme radicaux hétêrocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore têtrahydrofuryle, tétrahydrothiênyle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, pipéridinyle, perhydro- pyranylé, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tëtrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, pipêridyle ; tétrahydro-furan-2-yl, imidazolinyle, dihydropyrrolyle, tétrahydropyrrolyle, diazepine, perhydro-1,4-diazepine, têtrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole- 2-one, têtrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l,3-dione et 1,4- dioxa-8-aza-spiro[4.5]dëcane, tous ces radicaux étant éventuellement substitués . Parmi les radicaux hétêrocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle, thioazolidinyle, pipêridyle ; tetrahydro- furan-2-yl, imidazolinyle, dihydropyrrolyle, tétrahydropyrrolyle, diazepine, perhydro-1,4-diazepine, tétrahydro- pyrrplo[3,4-c]pyrrole-2-one, tétrahydro-pyrrolo[3,4- c]pyrrole-l,3-dione et l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]décane, tous ces radicaux étant éventuellement substitués - Par radical hëtérocycloalkylalkyle, on entend les radicaux dans lesquels les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations précédentes Parmi les radicaux hêtêroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle tel que 2-furyle, thiényle tel que 2-thiênyle et 3-thiéήylë, pyrrblyle, diâzolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, isothiazolyle, oxazolyle oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle. Parmi les radicaux hêtêroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle et tétrazolyle. Comme radicaux hêtêroaryles condensés contenant au moins un hêtéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiênyle tel que 3-benzothiênyle, benzofuryle, benzopyrannyle, benzofurannyle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, purinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle et naphtyridinyle . Parmi les radicaux hêtêroaryles condensés, on peut citer plus particulièrement les radicaux benzothiênyle, benzofurannyle, indolyle ou quinoléinyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, furyle, imidazolyle, indolizinyle, isoxazolyle, isoquinolinyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, quinazolinyle, 1,3,4- thiadiazolyle, thiazolyle, thiényle et groupes triazolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué pour les radicaux hêtêroaryles. - le terme aminé cyclique désigne un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 8 chaînons dans lequel un atome de carbone est remplacé par un atome d'azote, le radical cycloalkyle ayant la signification indiquée ci-dessus et pouvant renfermer aussi un ou plusieurs autres heteroatomes choisi parmi O, S, S02, N ou NR9 avec R9 tel. que défini ci-dessus, comme exemples de telles aminés cycliques, on peut citer par exemple les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, indolinyle, pyrindolinyle ou tétrahydroquinolêinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères. Le terme "Prodrug" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I) . Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, malëates, mêthylene-bis-b- hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p- toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexyl- sulfamates et quinates. Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés a partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem. , 1989,
32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminomêthyl) -benzoates substitués, dialkylamino- méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkyle ou encore des morpholino-mêthyDbenzoates, e.g. 3- ou 4- (morpholinométhyl) -benzoates, et (4-alkylpiperazin-l-yl) benzoates, e.g. 3- ou 4- (4-alkylpiperazin-l-yl) benzoates. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de 1 ' homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants. - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la trimëthylamine, la diêthylamine, la triéthylamine, la N,N-dimêthylêthanolamine, le tris (hydroxymethyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estërification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert- butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, mêthoxy-méthyle, propionyloxymêthyle, méthylthiomêthyle, dimêthyl- aminoéthyle, benzyle ou phênéthyle. Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxy- carbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyl- oxycàrbohyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle. On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux mêthoxyméthyle, êthoxymêthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxymêthyle, pivaloyloxyéthyle, acêtoxyméthyle ou acétoxyêthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux mêthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle o éthyle. Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536. Par carboxy amidifié on entend les radicaux du type -CONR7R8 tel que défini ci-dessus ou ci-après. Par radical alkyl- ou dialkyl-amino, on . entend des radicaux dans lesquels le ou les radicaux alkyle ont de préférence 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle : on a ainsi par exemple les radicaux mëthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, linéaire ou ramifié, les radicaux dimêthylamino, diéthylamino, mêthylethylamino. Les radicaux amino peuvent également comporter un ou deux hêtérocycles qui peuvent éventuellement comporter un hétêroatome supplémentaire. On peut citer par exemple les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridinyle, morpholinyle et pipérazinyle et particulièrement les radicaux pipéridinyle, morpholinyle ou pipérazinyle. Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine . On préfère le sel de sodium. Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical aminό salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, fόrmique, bérizoique maléiqë, fùmariqùe, sùccin qùê, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide mêthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta- ethanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques . On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme 1 ' isomêrie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'ethane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomêrie géométrique ou isomêrie cis-trans. Le terme stêréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle les substituants R, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 desdits produits de formule (I) ont les valeurs définies ci-dessus et dans la présente invention, dans lesquelles le radical -NR12R13 est tel que R12 et R13, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ; et les radicaux acyle, alkyle, cycloalkyle, pipêridyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle, pyrazolyle, pyridyle, imidazolyle, pyrimidyle, thiazolyle, thiazolidinyle, -SO2-thiényle, - S02-pyridyle, -S02-alkyle, -S02-phényle, -CO-NH-phenyle et phenyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ; CH2- NH2 ; CH2-NHC02alkyle ; NH2 ; NHC02alkyle ; hydroxyle ; alcoxy ; hydroxyalcoxy ; carboxy libre ou estérifié ; CF3 ; SCF3 ; OCF3 ; OCHF2 ; S02CF3 ; nitro ; cyano ; thiényle ; pipêridyle ; morpholino lui-éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ; et phenyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCH3, OCHF2, S02CF3, NH2, NHC02alkyle, , nitro et cyano ; où bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocycliqùe insaturê ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi O, S, N et NR11, ce radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ; -CH2-NH2 ; CH2- NHC02alkyle ; NH2 ; NHC02alkyle ; hydroxyle ; alcoxy ; hydroxyalcoxy ; carboxy libre ou estérifié ; CF3 ; SCF3 ; OCF3 ; OCHF2 ; S02CF3 ; nitro ; cyano ; et les radicaux pipêridyle ; morpholinyle ; pipérazinyle; thiényle ; pyridyle, imidazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle et phenyle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, NH2, NHC02alkyle, nitro et cyano, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et. diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
Notamment R12 et R13, identiques ou différents, peuvent représenter hydrogène ; acyle comme par exemple alkyle- CO-, phênyle-CO-, pyrazolyl -CO-, pyridyle-CO-, imidazolyle-CO-, pyrimidyle-CO-, thiazolyle-CO-; alkyle éventuellement substitué par thiényle, alcoxy ou phenyle lui-même éventuellement substitué par OCH3, SCF3, NHC02ALK ou NH2 ; cycloalkyle ; pipêridyle éventuellement substitué par alkyle; pipérazinyle, pyrrolidinyle, azêtidinyle ; pyrazolyle éventuellement substitué par alkyle ; pyridyle, imidazolyle, pyrimidyle, thiazolyle, thiazolidinyle; -S02-thiényle ; -S02-pyridyle ; -S02- alkyle ; -S02-phenyle éventuellement substitué par OCF3 ; -CO-NH-phenyle éventuellement substitué par OÇF3 ; et phenyle lui-même éventuellement substitué par OCH3, SCF3, pipêridyle ou morpholino ce dernier lui-même éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus et dans la présente invention et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, phenyle, hétérocycloalkyle et hêtéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycliqùe insaturê ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant êventue11eme t substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, cycloalkyle, phenyle, hétérocycloalkyle et hêtéroaryle, mono-cycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocycliqùe formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, nitro, alkyle, alcoxy, alkylthio, cycloalkyle, phenyle, hétérocycloalkyle, hêtéroaryle, -C(=0)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11)-C(=0)-R9, -N(R11)-C(=0) -OR10, -NR12R13 , -C(=0)- NR12R13 et -N(R11) -C(=0) -NR12R13 , ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, phenyle, hétérocycloalkyle et hêtéroaryle, étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, pyrrolidinyle, phenyle et phenylalkyle dans lesquels le radical phenyle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle, R9. représente alkyle, cycloalkyle, phenyle, hétérocycloalkyle et hêtéroaryle, tous ces radicaux étant êventue11èment substitués,
RIO représente les valeurs de R9 et hydrogène, Rll représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué,
R12 et R13, identiques ou différents, représentent hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle et phenyle, ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocycliqùe insaturê ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi O, S, N et NR11, ce radical étant éventuellement s bstitué, R14 représente hydrogène, acyle, carboxy libre et estérifié, alkyle, cycloalkyle et phenyle, éventuellement substitués , les radicaux R9, RIO, Rll, R12, R13 et R14 ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et phenyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro et cyano, tous les radicaux phenyle et hêtéroaryle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou -O-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus hêtéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . Par exemple, R14 peut représenter un atome d'hydrogène ; un radical cycloalkyle ; un radical alkyle éventuellement, substitué par exemple par hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy ou phenyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CF3, alcoxy et dioxol ; un radical hétérocycliqùe tel que par exemple pipêridyle ou pyridyle ; un radical phenyle lui-même éventuellement substitué par alcoxy, CF3 ou halogène ; un radical carboxy libre ou estérifié ; un radical acyle tel que par exemple -CO-CH3 ou -CO-furyle.
On donne ci-après des exemples de radicaux hetérocycliques que peuvent représenter les radicaux ci-dessus : parmi ces radicaux hetérocycliques ci-après, ceux comportant au moins un atome d'azote, constituent des exemples de radicaux que peuvent former R7 et R8 avec l'atome d'azote auquels ils sont liés et également R12 et R13 avec l'atome d'azote auquels ils sont liés. On cite ainsi de façon non limitative les radicaux suivants : pyrrolidinyle, pipêridyle, pyrimidinyle, thiényle, thiazolyle, pyranne, furyle, tétrahydrofuryle, tétrahydro-furan-2-yl, imidazolinyle, imidazolyle, pipérazinyle, indolyle, pyrrole, benzopyranne, quinolyle, pyridyle, purinyle et morpholinyle, thiomorpholinyle, azetidinyle, azêpanyle, diazepine, spiro[4.5] décane, pyrrolyle, 2H-pyrrolyle, pipéridinyle, indolinyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, thiazolidinyle, naphtyridyle, ou quinazolinyle, dihydropyrrolyle, 1,4- dioxa-8-aza-spiro[4.5]décane et tetrahydro-pyrrolo [3,4- c] pyrrolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués.
Plus particulièrement, quand R12 et R13 forment un radical cyclique avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, ce radical cyclique peut être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholinyle, pipérazinyle, pipêridyle, ou encore azêtidinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus.
Notam ment quand R12 et R13 forment un radical cyclique avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, ce radical cyclique peut être choisi parmi les radicaux pipêridyle lui-même éventuellement substitué par un radical pipêridyle ou un radical hydroxyle; azêtidinyle. lui-même éventuellement substitué par NH-C02alk, CH2-NH2-C02alk, CH2-NH2 et NH2 ; et pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle, phënyialkyle ou phênyie dans lesquels le radical phênyie est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi OCF3, OCHF2, SCF3 ou S02CF3.
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus et dans la présente invention, et R7 . et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, cycloalkyle, alkyle éventuellement substitué, phênyie éventuellement substitué, hétérocycloalkyle et hêtéroaryle monocyclique ou bicyclique éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycliqùe renfermant un ou plusieurs heteroatomes et éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, phenyle et hetérocycliques, ainsi que le radical hétérocycliqùe que peuvent former R7 et R8 avec l'atope d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle ; oxo ; nitro ; cycloalkyle ; alcoxy ; OCF3 ; hydroxyalcoxy ; alkylthio ; acyle ; carboxy libre ou estérifié ; phênyie éventuellement substitué ; amino éventuellement substitué; alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phênyie et amino eux- mêmes éventuellement substitués ; et pyrrolidinyle, pipêridyle, pyridyle et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, phériylè et phenylalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux amino étant éventuellement substitués par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, acyle, phênyie et phenylalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux phênyie et phenylalkyle étant éventuellement substitués par un plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié, pyridyle et dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
Les radicaux R7 et R8 identiques ou différents peuvent ainsi notamment représenter hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, phenyle et radical hétérocycliqùe éventuellement substitués : parmi les valeurs de R7 et R8, on peut citer par exemple pyrimidinyle ; thiényle ; pyridyle ; quinolyle ; thiazolyle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ; pyranne éventuellement substitué par un ou plusieurs OCOAlk ; phênyie éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino et carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle ; alkyle substitué par phênyie lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle ; alkyle substitué par pipérazinyle lui-même éventuellement "substitué par un du plusie rs radicaux choisis pa i Alk, Alk-OH et pyridyle ; alkyle substitué par imidazolyle ; alkyle substitué p r un ou plusieurs radicaux choisis parmi NH2, NHAlk, N(Alk)2,
N (alk) (phenylalkyle) , N(Alk) (aminoalkyle) N(Alk) (alkylaminoalkyle)et N(Alk) (dialkylaminoalkyle) ; alkyle substitué par morpholinyle éventuellement substitué par un ou deux Alk ; alkyle substitué par pyrrolidinyle ; alkyle substitué par pipêridyle lui-même éventuellement substitué par un ou deux Alk ; alkyle substitué par thiomorpholinyle ; alkyle substitué par azêtidinyle ; alkyle substitué par azëpanyle éventuellement substitué par oxo.
On peut également citer comme radical que R7 et R8 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés les radicaux dihydropyrrolyle, l,4-dioxa-8-aza- spiro[4.5] dêcane ou têtrahydro-pyrrolo [3, 4-c]pyrrolyle, ces radicaux étant tous éventuellement substitués.
Le radical que peuvent former R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peut notamment être éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy et phênyie lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et alcoxy, Les radicaux pyrrolidinyle et quinazolinyle peuvent notamment être éventuellement substitués par oxo ou thioxo. Le radical pipérazinyle peut notamment être éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi Alk, Alk-OH et pyridyle, Le radical acyle représente notamment les radicaux -CO- alkyle avec alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, -CO-furyle ou -CO-pyrrolidinyle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus et dans la présente invention, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, phenyle et hetérocycliques tels que pyrrolidinyle, pipêridyle, pyrimidinyle, thiényle, thiazolyle, pyranne, furyle, têtrahydrofuryle, tétrahydro-furan-2-yl, imidazolinyle, pipérazinyle, indolyle, pyrrole, benzopyranne, quinolyle, pyridyle, purinyle et morpholinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocycliqùe choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, imidazolyle, morpholinyle, pipérazinyle, pipêridyle, thiazolyle, diazepine, spiro [4.5] decane, pyrrolyle, dihydropyrrolyle, tétrahydropyrrolyle, têtrahydro-pyrrolo [3, 4-c] pyrrolyle, pipéridinyle, indolinyle, pyrindolinyle, tétrahydro- quinoléinyle, thiazolidinyle, naphtyridyle, azétidine ou quinazolinyle, ces radicaux étant tous éventuellement substitués, tous les radicaux ci-dessus alkyle, phênyie et hetérocycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle ; oxo ; nitro ; cycloalkyle ; alcoxy ; 0CF3 ; hydroxyalcoxy ; alkylthio ; acyle ; carboxy libre ou estérifié ; phenyle éventuellement substitué ; amino éventuellement substitué; alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phenyle et amino eux- mêmes éventuellement substitués ; et pyrrolidinyle, pipêridyle, pyridyle et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, phênyie et phenylalkyle eux- mêmes éventuellement substitués, les radicaux amino étant éventuellement substitués par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, acyle, phênyie et phenylalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux phênyie et phenylalkyle étant éventuellement substitués par un plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié, pyridyle et dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus et dans la présente invention, et
R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, les radicaux cycloalkyle, et les radicaux alkyle, phênyie et hetérocycliques tels que pyrrolidinyle, pipêridyle, furyle, têtrahydrofuryle, têtrahydro-furan-2-yl, imidazolinyle, pipérazinyle, indolyle, pyrrolyle, benzopyrannyle, benzopyran-8- carboxylique, pyridyle, purinyle et morpholinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocycliqùe choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, imidazolyle, morpholinyle, pipérazinyle, pipêridyle, thiazolyle, diazepine, spiro [4.5] decane, pyrrolyle, dihydropyrrolyle, tétrahydropyrrolyle, têtrahydro-pyrrolo [3, 4-c]pyrrolyle, tous ces radicaux étant tous éventuellement substitués, tous les radicaux ci-dessus alkyle, phênyie et hetérocycliques que représentent R7 et R8 ou que peuvent former R7 et R8 avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo ; cycloalkyle ; CO-alkyle ; -CO-furyle ; hydroxyle ; alcoxy ; hydroxyalcoxy ; alkylthio ; carboxy libre ou estérifié ; phênyie éventuellement substitué ; alkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phênyie éventuellement substitué et amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi alkyle et phênyie éventuellement . substitué ; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CO-alkyle et phenyle lui- même éventuellement substitué ; pyrrolidinyle, pipêridyle, pyridyle et pipérazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi carboxy libre ou estérifié, alkyle, alcoxy, hydroxyle, phenylalkyle et phênyie éventuellement substitué, tous les radicaux phenyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié, pyridyle et dioxol, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . Ainsi R7 et R8 forment notamment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux suivants : pyrrolidinyle ; imidazolyle ; dihydropyrrolyle ; 1, 4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] decane; morpholinyle ; pipérazinyle ; pipêridyle ; thiazolyle ; diazepine ; perhydro-1,4-diazepine ; 4-méthyl-perhydro- 1,4-diazêpin-l-yl ; tétrahydro-pyrrolo [3,4-c]pyrrole-2- one ; tétrahydro-pyrrolo [3,4-c]pyrrole-l, 3-dione ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux comme indiqué ci-dessus ou encore illustré dans la partie expérimentale.
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus et dans ia présente invention, et
R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux suivants : - hydrogène ; - benzopyranne ; - pyridyle lui même éventuellement substitué par hydroxyle ; - pipêridyle éventuellement substitué par alkyle lui- même éventuellement susbtituê par phenyle ; - purinyle ; alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle ; alcoxy ; alkylthio ; pyridyle ; imidazolinyle ; indolyle ; pyrrolyle ; furyle ; têtrahydrofuryle ; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle et phenyle lui-même éventuellement substitué par alkyle ; pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle ; pipêridyle lui-même éventuellement substitué par alkyle ou phenylalkyle ; pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par alkyle ; phênyie éventuellement substitué par dioxol ou carboxy libre ou estérifié ; - phenyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alcoxy, pipêridyle ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle ; ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocycliqùe choisis parmi les radicaux suivants: imidazolyle ; - dihydropyrrolyle ; l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5] decane ; - thiazolyle ; tétrahydro-pyrrolo [3, 4-c]pyrrole-2-one ; tétrahydro-pyrrolo [3, 4-c]pyrrole-l, 3-dione ; - pyrrolidinyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi pyridyle ; amino lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle et un radical acyle ; et alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical choisi parmi hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle et amino lui-même éventuellement substitué par un radical phenyle ; - morpholinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ; - pipérazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo ; cycloalkyle ; acyle ; carboxy ; pyridyle ; alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone et phenyle lui-même éventuellement substitué par un radical dioxol ; phênyie lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et CF3 ; - pipêridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxyle, alkyle, hydroxyalkyle et pipêridyle ; - diazepine ou perhydro-1,4-diazepine éventuellement substitué par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par pyrrolidinyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées ci- dessus et dans la présente invention, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux hydrogène, alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical pyrrolidinyle ou pipêridyle et phênyie lui-même éventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le radical pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils s'ont lies un radical choisi parmi les radicaux suivants : morpholinyle ; thiazolyle ; diazepine ou perhydro-1,4-diazepine éventuellement substitué par un radical alkyle ; l-tëtrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2- one ; pipérazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo et alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy ou hydroxyalcoxy ; pipêridyle éventuellement substitué par hydroxyle, alkyle, hydroxyalkyle ou pipêridyle ; les radicaux alkyle, et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle:
R et R6 représentent un atome d'hydrogène, RI représente alkyle renfermant au plus 2 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, R2 et R3 identiques ou différents représentent -O-alkyle renfermant au plus 3 atomes de carbone éventuellement substitués par -CO-NR7R8 ou -NR7R8,
R4 et R5 sont tels que l'un représente hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène ou un radical cyano,
R7 et R8 ayant les significations indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes . isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 ont les significations indiquées ci-dessus et dans la présente invention, étant entendu que R7 et R8 ne représentent pas tous deux hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . La. présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et dans la présente invention dans laquelle R, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 sont tels que soit l'un de R7 et R8 représente hydrogène ou alkyle et l'autre est choisi parmi les valeurs de R7 et R8 telles que définies à l'une quelconque des autres revendications soit R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycliqùe tel que défini à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
Parmi les produits préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dont les noms suivent : 2-{5,6-Dimêthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipêrazin-l-yl) -éthyl] - 1H-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine 2- (4- {2- [5,6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2- yl) -indol-1-yl] -éthyl} -pipêrazin-1-yl) -éthanol 2- (l-{2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2- yl) -indol-1-yl] -éthyl} -pipéridin-4-yl) -éthanol l'-{2- [5,6-Diméthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -éthyl}- [1,4 ' ] bipipéridinyl l-{2- [5,6-Diméthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -êthyl}-pipéridin-3-ol 2-{5,6-Dimêthoxy-l- [2- (4-méthyl-perhydro-1, 4-diazepin-l- yl) -éthyl] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine 2- [5, 6-Diméthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -indol- 1-yl] -1- (4-hydroxy-pipéridin-1-yl) -éthanone 2- [5,6-Diméthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -indol- 1-yl] -l-thiazolidin-3-yl-êthanone 4-{ [5,6-Diméthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -acetyl}-l-mêthyl-pipêrazin-2-one 4-Chloro-2- (5,6-dimêthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2 , 3-b] pyridine 2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo[2,3- b] yridine-4-carbonitrile
4-chloro-2- [5,6-diméthoxy-l- (2-morpholin-4-yl-êthyl) -1H- indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine 2-(l-{2-[3- (4-chloro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -5,6- dimêthoxy-indol-1-yl] -êthyl}-pipêridin-4-yl) -éthanol
4-chloro-2-{5,6-diméthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipêrazin-l-yl) - éthyl] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine 2-{5, 6-diméthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipêrazin-l-yl) -éthyl] - lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine-4-carbonitrile 2- (5,6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -5-fluoro-lH- pyrrolo [2 , 3-b] pyridine
2- [5,6-diméthoxy-l- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -lH-indol-3- yl] -5-fluoro-lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine 2-{5, 6-dimêthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -éthyl] - lH-indol-3-yl}-5-fluoro-lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine
2- [5-Méthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) - lH-indol-6-yloxy] -l-morpholin-4-yl-éthanone 2- [5-Méthoxy-l-mêthyl-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) - lH-indol-6-yloxy] -1- (4-méthyl- [1, 4] diazepan-1-yl) - éthanone
2- [5-Mêthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) - lH-indol-6-yloxy] -N- [4- (4-mêthyl-pipérazin-l-yl) -phényl] - acetamide 2- [5-Méthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) - lH-indol-6-yloxy] -1- (4-méthyl-pipêrazin-l-yl) -éthanone l-{4- [2- (2-Hydroxy-éthoxy) -éthyl] -pipérazin-1-yl} -2- [5- Méthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl) -1H- indol-6-yloxy] -éthanone Trifluoroacétate de (3aS, 6aS) -5-{2- [5-Mêthoxy-l-mêthyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -lH-indol-6-yloxy] - acetyl} -hexahydro-pyrrolo [3 , 4-c] pyrrol-1-one 2-{5-Méthoxy-l-méthyl-6- [3- (4-méthyl-perhydro-1,4- diazepin-1-yl) -propoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2,3- b] pyridine 4-Chloro-2-{l-mëthyl-5-méthoxy-6- [2- (4-mêthyl-pipêrazin- 1-yl) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] -pyridine
4-Chloro-2-{l-mêthyl-5-méthoxy-6- [2- (4-pipêridyl- pipêridin-1-yl) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2,3-b] - pyridine
4-Chloro-2-{5-Mêthoxy-l-méthyl-6- [2- (2-pyrrolidin- êthylamino) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b] - pyridine
4-Chloro-2-{l-mêthyl-5-méthoxy-6- [2- (2-pipêridin- éthylamino) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] - pyridine,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
Parmi les produits préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dont les noms suivent :
2-{5,6-Dimêthoxy-l- [2- ( -méthyl-pipérazin-1-yl) -éthyl] - lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 2- (4-{2- [5,6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -éthyl}-pipérazin-1-yl) -éthanol 2- (l-{2- [5,6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -éthyl} -pipêridin-4-yl) -éthanol l' -{2- [5,6-Diméthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -éthyl}- [1,4 ' ] bipipéridinyl l-{2- [5,6-Diméthoxy-3- (lH-pyrrolo [2 , 3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -êthyl}-pipêridin-3-ol 2-{5, 6-Dimêthoxy-l- [2- (4-mêthyl-perhydro-l,4-diazepin-l- yl) -éthyl] -1H-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -indol- 1-yl] -1- (4-hydroxy-pipêridin-l-yl) -éthanone 2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) -indol- 1-yl] -l-thiazolidin-3-yl-éthanone 4-{ [5,6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -acetyl}-l-mêthyl-pipérazin-2-one 4-Chloro-2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2 , 3-b] pyridine 2- (5,6-dimêthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -IH-pyrrolo [2, 3- b]pyridine-4-carbonitrile
4-chloro-2- [5,6-dimêthoxy-l- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -1H- indol-3-yl] -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
2- (l-{2- [3- (4-chloro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -5,6- dimêthoxy-indol-1-yl] -éthyl}-pipéridin-4-yl) -éthanol 4-chloro-2-{5,6-dimêthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipérazin-l-yl) - éthyl] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b] yridine 2-{5, 6-dimêthoxy-l- [2- (4-mêthyl-pipérazin-l-yl) -éthyl] - lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -5-fluoro-lH- pyrrolo [2, 3-b]pyridine
2- [5,6-diméthoxy-l- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -lH-indol-3- yl] -5-fluoro-lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine
2-{5,6-dimêthoxy-l- [2- (4-mëthyl-pipérazin-1-yl) -éthyl] - lH-indol-3-yl}-5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 2- [5-Mêthoxy-l-méthyl-3- (IH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) - 1H-indol-6-yloxy] -1-morpholin-4-yl-éthanone 2- [5-Mêthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) - lH-indol-6-yloxy] -1- (4-méthyl- [l,4]diazepan-l-yl) - éthanone 2- [5-Méthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) - lH-indol-6-yloxy] -N- [4- (4-mêthyl-pipérazin-l-yl) -phényl] - acetamide 2- [5-Méthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) - lH-indol-6-yloxy] -1- (4-méthyl-pipéra in-1-yl) -éthanone l-{4- [2- (2-Hydroxy-êthoxy) -éthyl] -pipêrazin-l-yl}-2- [5- Mêthoxy-l-mêthyl-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) -1H- indol-6-yloxy] -éthanone trifluoroacétate de (3aS, 6aS) -5-{2- [5-Mêthoxy-l-mêthyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -lH-indol-6-yloxy] - acetyl} -hexahydro-pyrrolo [3 , 4-c] pyrrol-1-one 2-{5-Méthoxy-l-mêthyl-6- [3- (4-méthyl-perhydro-1, 4- diazepin-1-yl) -propoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3- b] pyridine
4-Chloro-2-{l-mêthyl-5-mêthoxy-6- [2- (4-mêthyl-pipërazin- 1-yl) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] -pyridine 4-Chloro-2-{l-méthyl-5-mêthoxy-6- [2- (4-pipêridyl- pipéridin-1-yl) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] - pyridine
4-Chloro-2-{5-Méthoxy-l-mêthyl-6- [2- (2-pyrrolidin- éthylamino) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] - pyridine
4-Chloro-2-{l-mêthyl-5-mêthoxy-6- [2- (2-pipéridin- éthylamino) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] - pyridine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) tels que décrits ci-dessus.
Les produits de formule (I) de la présente invention tels que décrits ci-dessus peuvent être préparés comme indiqué dans les schémas 1 à 6 décrits ci-après : ces schémas décrivent ainsi des étapes de synthèse des produits de formule (I) de la présente invention et font partie de la présente invention. . .. Le schéma i décrit ainsi une voie dite A d'accès a x dérivés de formule (I) : 2- (lH-Indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b]pyridine. Le schéma 2 décrit ainsi une voie dite B d'accès aux dérivés de formule (I) : 2- (Indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine.
Les schémas 3 et 4 décrivent respectivement des voies d'introduction des substituants en position RI et des voies d' introduction des substituants en position R3 dans la synthèse des produits de formule (I) de la présente invention.
Les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale 1 selon la présente invention :
dans lesquels RI, R2, R3, R4, R5, R6 et R sont définis tels que précédemment peuvent être préparés selon les schémas 1 à 4 en annexes : ces schémas font partie de la présente invention.
Dans le schéma 1, plus particulièrement, le traitement des 2-aminopyridines de formule générale (A) avec R5≠H par le N-iodosuccinimide ou le N-bromosuccinimide dans un solvant tel que l'acide acétique à une température comprise entre 20°C et 80°C comme par exemple dans les conditions décrites par Fuss A. et Koch V. (Synthesis, 1990, 8, 681-5) conduit aux 3-halogéno-2-aminopyridines de formule générale (B) . Plus particulièrement, les 3-triméthylsilanylêthynyl- pyridin-2-ylamine de formule générale (C) peuvent être obtenus par couplage de type Sonogashira avec l'êthynyl- triméthyl-silane comme par exemple dans les conditions décrites par Knochel P. et coll. (Tetrahedron, 2003, 59, 1571-1587) à partir des 3-halogêno-2-aminopyridines de formule générale (B) en présence de catalyseurs tels que le chlorure de [1, l' -bis (diphénylphosphino) ferrocêne] palladium (II) ou le chlorure de bis (triphénylphosphine) palladium(II) , d'iodure de cuivre, d'une base telle que la triêthylamine et éventuellement de chlorure de lithium dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et 120°C.
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (D) peuvent être obtenus par cyclisation des dérivés de formule générale (C) en présence d'une base forte telle que le tert-butylate de potassium ou l'hydrure de potassium, dans un solvant tel que la l-méthyl-2-pyrrolidinone à une température comprise entre 20°C et 120°C. Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 7-oxyde de formule générale (E) peuvent être obtenus par traitement des dérivés de formule générale (Dl) avec de l'acide 3-chloro-peroxybenzoique dans un solvant êthêré tel que du 1,2-diméthoxyéthane à une température voisine de 20°C dans les conditions décrites dans le brevet WO 03/000688 Al ; les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (D) avec R4=C1 peuvent être obtenus à partir des lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 7-oxyde de formule générale (E) par traitement à l' oxychlorure de phosphore à une température comprise entre 20°C et 50°C. Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (F) peuvent être obtenus dans les conditions décrites dans le brevet WO 03/000688 Al par protection de l'atome d'azote des dérivés de formule générale (D) par un groupement comme par exemple p-toluène sulfonyle ou benzène sulfonyle par traitement avec les chlorures de sulfonyle correspondants en présence d'une base forte comme la soude et d'un sel d'ammonium quaternaire comme l'hydrogénosulfate de têtrabutylammonium dans un mélange d'eau et d'un solvant tel que le toluène à une température voisine de 20°C.
Les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (G) peuvent être obtenus comme dans les conditions décrites dans le brevet cité ci-dessus, par traitement des dérivés de formule générale (F) par une base forte comme le n-butyllithium ou le tert-butyllithium dans un solvant êthéré tel que le tétrahydrofurane suivi de l'addition d'iode en solution dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à une température voisine de -78°C.
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] yridine de formule générale (F) , avec R4=I et GP≈acétyle peuvent être obtenus à partir des lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (D) avec R4=C1, comme dans les conditions décrites par M. Allegretti et coll. (Synlett, 2001, 5, 609-612) par traitement avec du chlorure d'acétyle en présence d'iodure de sodium dans un solvant tel que l'acêtonitrile à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.
Les IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (F) avec R4=I et GP≈acétyle peuvent conduire aux dérivés de formule générale (D) avec R4=I par traitement dans un solvant tel que le méthanol à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant dans les conditions décrites dans la référence citée ci- dessus .
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (FI) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (F) avec R4=I par un couplage de Stille comme dans les conditions décrites par Javier Form et coll. (Synth Commun, .23(21), 2965, 1993) par traitement avec un dériv stanniqùë, tel que par exemple le tétraméthylétain, en présence d'un catalyseur tel que le chlorure de bis (triphénylphosphine) palladium(II) , de chlorure de lithium, d'une phosphine telle que la triphénylphosphine dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et 120°C.
Plus particulièrement, les lH-indoles de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (H) comme dans les conditions décrites dans le brevet WO 03/000688 Al par traitement avec de l'iode en présence d'une base forte comme par exemple la potasse et d'une base organique telle que par exemple la 4- (dimêthylamino) pyridine suivi dé l'addition de di-tert- butyl dicarbonate dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et 60°C.
Plus particulièrement, les lH-indoles de formule générale (J) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (I) comme dans les conditions décrites dans le brevet WO 03/000688 Al par traitement avec une base forte comme par exemple le n-butyl lilthium et un ester boronique comme par exemple le tributyl borate dans un solvant éthêré tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entré -100°C et 20°C. Plus particulièrement, leslH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (K) peuvent être obtenus par un couplage de type Suzuki entre les dérivés de formule générale (J) et les dérivés de formule générale (G) comme par exemple dans les conditions décrites dans le brevet WO 03/000688 Al en présence d'un catalyseur tel que du palladium tétrakis (triphénylphosphine) , d'une base telle que 1 'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse, dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant .
Dans le schéma 2, plus particulièrement, le traitement des lH-indoles de formule générale (H) par une base forte telle que par exemple la potasse dans un solvant tel que le dimêythylformamide suivi de l'addition d'iode ou de brome puis par exemple d'un halogénure d' alkyle (prëférentiellement l'iodure de méthyle) à une température au voisinage de 20°C conduit aux 3-halogéno- lH-indoles de formule générale (N) comme dans les conditions décrites par Gordon W. Gribble (J. Nat. Prod, 2002, 65, 748-749) .
Les 3-triméthylsilanylêthynyl-lH-indole de formule générale (O) peuvent être obtenus a partir des dérivés de formule générale (N) par un couplage de type Sonogashira comme dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (C) .
Les 3-êthynyl-lH-indoles de formule générale (P) sont obtenus par traitement des dérivés de formule générale (O) par traitement avec un dérivé fluoré comme par exemple le fluorure de potassium dans un solvant tel que le mêthanol ou le fluorure de têtrabutylammonium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant . Plus particulièrement, les 3-êthynyl-pyridin-2-ylamine de formule générale (L) peuvent être obtenus, comme dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (P) , à partir des dérivés de formule générale (C) .
Plus particulièrement, les 3- (lH-indol-3-êthynyl) - pyridin-2-ylamine de formule générale (M) peuvent être obtenus par couplage de type Sonogashira dans les conditions décrites précédemment : - soit entre les 3-halogêno-2-aminopyridines de formule générale (B) et les 3-êthynyl-lH-indoles de formule générale (P) - soit entre les 3-halogéno-lH-indoles de formule générale (N) et les 3-éthynyl-pyridin-2-ylamine de formule générale (L) .
Les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale 1 peuvent être obtenus par traitement des dérivés de formule générale (M) par une base forte comme par exemple le tert-butylate de potassium ou l'hydrure de potassium dans un solvant tel que la 1-méthyl-2-pyrrolidinone à une température comprise entre 20°C et 120°C comme dans les conditions décrites par Knochel P. et coll. (Tetrahedron, 2003, 59, 1571-1587) .
Dans le schéma 3, plus particulièrement, les 1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (Q) peuvent être obtenus par alkylation des dérivés de formule générale (K) avec un halogénure d' alkyle éventuellement substitué en position terminale par: - une aminé éventuellement substituée, cyclique ou acyclique un halogène pour donner les dérivés de formule générale (Q2) , - un groupe alkoxy pour donner les dérivés de formule générale (Q3) ,
- un groupe alkoxycarbonyle pour donner les dérivés de formule générale (Q4) , comme par exemple dans les conditions décrites par Oelgen D.et coll. (Pharmazie, 57(4), 238, 2002), en présence d' ne base telle que l'hydrurê de sodium, dans Un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. Dans le cas des dérivés de formule générale (Q2) , les conditions décrites par D. Bogdal et coll. (Synthetic Communication, 30 (18), 3341-3352, 2000) dans le dichloroéthane en présence de bases telles que la potasse, le carbonate de potassium, d'un ammonium quaternaire tel que le bromure de tetrabutylammonium à une température voisine de 20°C, peuvent éventuellement être utilisées.
Alternativement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (Q4) avec R'χ=2- (CH2)2C02tBu, peuvent être obtenus par alkylation des dérivés de formule générale (K) avec un acrylate de t-butyle, comme par exemple dans les conditions décrites par Reddy M. V. R. et coll. (J.
Org Chem, 67(15), 5382, 2002), en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (la) , peuvent être obtenus par dêprotections simultanées du groupement p-toluène sulfonyle et de l'ester des dérivés de formule générale (Q4) , comme par exemple dans les conditions décrites par Samét À. V. et coll (Synth Commun, 31(9), 1441, 2001), en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium, dans un solvant tel que le mêthanol à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant .
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (1), où Rx= (CH2)nCONR7R8, peuvent être obtenus par amidification des dérivés de formule générale (la avec des aminés HNR7R8, en utilisant des. agents de couplage peptidiques, comme par exemple l'6-benzo- triazolyl-N,N,N' ,N' -tétraméthyluronium hexafluoro- phosphate (HBTU) ou l'O- (7-azabenzotriazol-l-yl) - N,N,N' ,N' -tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HAUT) dans les conditions décrites par Dourtoglou V. et Gross B. (Synthesis, 572, 1984) , dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (R) , peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (Q2) , avec l'iodure de sodium ou de potassium, comme par exemple dans les conditions décrites par Allen C. F. H. et Coll. (J. Org Chem, 14, 754, 1949), dans un solvant tel que la methylethylcetone à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant .
Plus particulièrement, le lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (S) , peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (R) avec des aminés HNR7R8, comme par exemple dans les conditions décrites par Pujol M. D. et Coll., (Eur. J. Med. Chem., 31(11), 889, 1996) , en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que le methylethylcetone à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant . Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (U) ou (T) peuvent être obtenus à partir des 4-chloro lH-pyrrolo[2, 3-b] pyridine de formule générale (Ql) ou (SI) par action du cyanure de zinc, en présence de zinc, d'un catalyseur comme par exemple le dichlorure de 1,1' bis (diphénylphosphino) ferrocène palladium(II) dans un solvant comme par le diméthylacêtamide à une température comprise entre 20 et 150°C comme par exemple dans les conditions décrites par Fuqiang Jin et coll. (Tetrahedron Letters 41, 2000, 3271- 3273) .
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (V) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (Ql) par un couplage de type Bùchwald avec la benzophénone imine en présence d'une base telle que du carbonate de césium, d'un catalyseur tel que l'acétate de palladium (II) , d'un ligand tel que par exemple le 2,2' -bis (diphénylphosphino) 1,1' -binaphtyl dans un solvant tel que le toluène à une température comprise entre 20 et la température de reflux du solvant comme par exemple dans les conditions décrites par L. Bùchwald et coll. (J. Org. Chem, 61, 1996, 7240-7241) .
Les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (W) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (V) dans des conditions classiques décrites par Greene et Wuts dans Protective Groups in Organic Synthesis, 3eme édition, Wiley-Interscience, par hydrolyse de l' imine en milieu acide comme par exemple dans l'acide chlorhydrique aqueux dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale . (X) avec Φ=OH, peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (Q3) avec R' x= (CH2)nOSiMe2tBu [ (CH2)n0TBDMS] , comme par exemple dans les conditions décrites par Corey E. J. et Venkateswarlu A. (J Am Chem Soc, 94, 6190, 1972), par réaction avec un dérivé fluoré comme par exemple le fluorure du tetrabutylammonium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 20° et la température de reflux du solvant . Lors de cette réaction on obtient également les dérivés de formule générale (X) avec Φ= F. Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine de formule générale (1) , peuvent être obtenus par déprotection des dérivés de formule générale (S) , (T) , (U) , (W) , (X) et (Q) dans des conditions classiques décrites par Greene et Wuts dans Protective Groups in Organic Synthesis, 3eme édition, Wiley-Interscience, 1999.
Dans le cas où le groupement protecteur est un groupement p-toluène sulfonyle, la N-déprotection des dérivés de formule générale (S) , (T) , (U) , (W) , (X) et (Q) se fait comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (la) ou bien par exemple en présence de fluorure de tetrabutylammonium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant .
Dans le schéma 4, plus particulièrement, les 1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (Q5) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (Kl) comme décrit précédemment pour les dérivés de formule générale (Q) .
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine de formule générale (Y) , peuvent être obtenus par débenzylation des dérivés de formule générale (Q5) , comme par exemple dans les conditions décrites par Jung M. E. et Lyster M. A. (J Org Chem , 42, 3761, 1977), en présence de l'iodure du trimêthylsilane dans un solvant tel que l'acétonitrile à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. Plus particulièrement, les dérivés lH-pyrrolo [2,3- b] pyridine de formule générale (Z) avec Σ=CO-alkyle, peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (Y) avec un halogenure d'alkyie substitué tel que X(CH2)nOCO-alkyl, comme par exemple dans les conditions décrites par Gonzalez-Gomez J. C. et Coll. dans (Bioorg Med. Chem. Letters, 12 (2), 175, 2003), en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium dans un solvant tel que le dimêthyl formamide à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant .
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (1) avec Σ=H, peuvent être obtenus par déprotections simultanées du groupement p-toluène sulfonyle et ester de (Y) avec Σ=CO-alkyle, comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (la) .
Alternativement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (Z) avec Σ= alkyle, peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (Y) avec un halogenure d'alkyl éther tel que X(CH2)nO-alkyl comme par exemple dans les conditions décrites par Leschot A. et coll (Synth Commun , 32(20), 3219, 2002), en présence d'une base telle que le carbonate de césium ou le carbonate de potassium, dans un solvant tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. Alternativement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (Z) avec Σ= (CH2)nCl , peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (Y) avec . un dihalogénure de dialkyl ether tel que X(CH2)nO- (CH2)__X comme par exemple dans les conditions précédemment pour les dérivés de formule générale (Z) avec Σ≈CO-alkyle.
Alternativement, leslH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (Z) avec Σ= (CH2)nNR7R8. peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (Z) avec Σ= (CH2)nCl avec des aminés HNR7R8, comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (S) .
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (AA) avec GP=p-toluène sulfonyle, peuvent être obtenus par alkylation des dérivés de formule générale (Y) avec un halogenure d'acétate d' alkyle, comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (Z) avec Σ=CO-alkyle.
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (lb) peuvent être obtenus par dêprotections simultanées du groupement p-toluène sulfonyle et ester de (AA) , comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formulé générale (la) .
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (1) avec R3=OCH2CONR7R8 peuvent être obtenus par amidification des dérivés de formule générale (lb) , avec des aminés HNR7R8, comme par exemple dans les conditions décrites dans « Practical Guide to Combinatorial Chemistry », ISBN 0-8412-3485-x, p-51-97, en présence de dicyclohexyl carbodiimide, d'hydroxy azabenzotriazole et d'une base dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement, les 6-hydroxy lH-pyrrolo[2,3- b] pyridine de formule générale (AB) , peuvent être obtenus par débenzylation des dérivés de formule générale (Kl) , comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (Y) .
Plus particulièrement, les IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (AG) avec GP= p-toluène sulfonyle peuvent être obtenus par bis-alkylation des dérivés de formule générale (AB) avec un halogenure d'acétate d' alkyle comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (AA) .
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (AD) , peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (Y) avec l'anhydride triflique, comme par exemple dans les conditions décrites par Parker K. A. et Ding Q. J. (Tetrahedron, 56(52), 10249, 2000) , en présence d'une base telle que la pyridine, dans un solvant tel que le dichloromethane à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Plus , particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (AE) peuvent être obtenus par un couplage de type Suzuki entre les dérivés de formule générale (AD) et les acides alkylboroniques, comme par exemple dans les conditions décrites par Cockerill G. S. (J Chem Soc, Perkin Trans. 1, 2591, 2000), en présence d'un catalyseur tel que du palladium têtrakis (triphénylphosphine) , d'une base telle que 1'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse, dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant .
Plus particulièrement, les IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (AF) peuvent être obtenus par alkylation des dérivés de formule générale (Y) avec un dihalogenure d' alkyle, comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de. formule générale (AA) •
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine de formule générale (AG), peuvent être obtenus par échange d'halogène des dérivés de formule générale (AF) , comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (R) .
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (AH) , peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (AG) , avec des aminés HNR7R8, comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (S) .
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (1) , peuvent être obtenus par déprotection des dérivés de formule générale (AC) , (AE) , (AH) , et (Z) , dans des conditions classiques décrites par Greene et Wuts dans Protective Groups in Organic Synthesis, 3ème édition, Wiley-Interscience, 1999.
Dans le cas où le groupement protecteur est un groupement p-toluène sulfonyle, la déprotéction des dérivés de formule générale (AC) , (AE) , (AH) et (Z) se fait comme par exemple dans les conditions décrites précédemment pour les dérivés de formule générale (la) .
Le schéma 5 décrit une voie de synthèse permettant l'accès aux dérivés 2- (lH-Indol-3-yl) -lH-pyrrolo[2,3- b] pyridine-4-carboxaldêhyde. Plus particulièrement, le traitement des 4-cyano-IH- pyrrolo [2,3-b] pyridines de formule générale (AI) par un agent réducteur tel que l'hydrure du diisobutylaluminium (DIBAH) , dans un solvant aprotique tel que le toluène à une température comprise entre -30°C et 20°C comme par exemple dans les conditions décrites par Anderson, B. A. et coll. (J. Org. Chem., 1997, 62(25), 8634-8639) conduit aux -carboxaldêhyde-IH-pyrrolo [2,3-b] pyridines de formule générale (AJ) . Plus particulièrement, les 4- (1,3-dioxolan) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridines de formule générale (AK) peuvent être obtenus par réaction des dérivés de formule générale (AJ) avec l'éthylêne glycol dans un solvant tel que le toluène, en présence d'une catalyse acide tel que l'acide para-toluène sulfonique, à une température comprise entre 80°C et 120 °C comme par exemple dans les conditions décrites par Pasto M. et coll. (Tetrahedron : Asymmetry, 1995, 6(9), 2329-2342) .
Les 4- (1,3-dioxolan) -2-iodo-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridines de formule générale (AL) peuvent être obtenus comme dans les conditions décrites dans le brevet WO 03/000688 Al , par traitement des dérivés de formule générale (AK) par une base forte comme le n-butyllithium ou le tert- butyllithium dans un solvant êthêré tel que le tétrahydrofurane suivi de l'addition d'iode en solution dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à une température voisine de -78°C.
Plus particulièrement, leslH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (AM) peuvent être obtenus par un couplage de type Suzuki entre les dérivés de formule générale (J) et les dérivés de formule générale (AL) comme décrit précédemment pour les dérivés de formule générale (K) . Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridines de formule générale (AN) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (AM) comme décrit précédemment pour les dérivés de formule générale (Q) . ι Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine de formule générale (AO) peuvent être obtenus par traitement des dérivés de formule générale (AN) en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 20°C et 60°C comme par exemple dans les conditions décrites par Ishimaru K. et coll. (Heterocycles, 2001, 55(8) , 1591-1597) .
Le schéma 6 décrit une voie de sythèse permettant l' introduction de substituants R4 dans les produits de formule (I) .
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridines de formule générale (AP) et (AP2) peuvent être obtenus par traitement des dérivés de formule générale (AO) avec une aminé, en présence d'une hydrure tel le borohydrure de sodium et d'un agent déshydratant tel que le sulfate de magnésium, dans un solvant tel que le mêthanol ou 1' éthanol à une température voisine de 20°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Patra, P. K. et ail. (Eur J Org Chem, 2001, 22, 4195-4206) .
Ces lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridines de formule générale (AP) peuvent aussi être obtenues soit :
par traitement des dérivés de formule générale (AR) avec un halogenure ou un mêsylate, en présence d'une base tel le carbonate de sodium, dans un solvant tel que l'acétonitrile à une température comprise entre de 20°C et le point d'ébullition du- solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Kaneko, T. et ail (Chem Pharm Bull, 2002, 50(7), 922-929). Soit par traitement des dérivés de formule générale (AU) avec une une aminé, en présence d'une base tel le carbonate de sodium, dans un solvant tel que l'acétonitrile. à une température comprise entre de 20°C et le point d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites ci-dessus. les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridines de formule générale (AQ) peuvent être obtenus à partir des IH-pyrrolo [2,3- b] pyridines de formule générale (AO) par traitement avec le chlorhydrate de l' hydroxylamine, dans un solvant tel que la pyridine, à une température comprise entre 20°C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Schroeder, M. C. et coll. (J Heterocyclic Chem, 1992, 29(6) , 1481-1498) . Plus particulièrement, les 4-aminométhyle-lH-pyrrolo [2, 3- b] pyridines de formule générale (AR) peuvent être obtenus par réduction de l'oxime (AQ) avec un métal tel que le zinc en présence d'un acide tel que l'acide acétique ou l'acide formique, dans un solvant tel que l'eau et/ou l' éthanol et à une température voisine de 20°C comme par exemple dans les conditions décrites par Prasitpan, N. et coll. (Synth Commun, 1990, 20(22), 3459-3466).
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridines de formule générale (AS) peuvent être obtenus par traitement des dérivés de formule générale (AR) avec des chlorures de sulphonyles substitués, des isocyanates substitués ou des chlrorures d'acides sustitués, en présence d'une base telle que la triéthylaminè, dans un solvant aprotique tel que le dichloromethane à une température comprise entre 0° et 20°C, comme dans les conditions décrites par Metz, P. et coll. (Synlett, 1996, (8), 741-742), par Hergueta, A. R.. et ail (Chem Pharm Bull, 2002, 50(10), 1379-1382) et par Coelho, P. J. et coll. (Synlett, 2001, (9), 1455- 1457) . Les lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-méthanol de formule générale (AT) peuvent être obtenus par réduction des dérivés de formule générale (AO) par une hydrure tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant éthëré tel que le tétrahydrofurane, à une température voisine de 20°C, comme par exemple dans les conditions décrites par. Wang, E. C. et coll. (Heterocycles, 2002, 57(11), 2021-2033).
Plus particulièrement, les IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridines de formule générale (AU) , avec X≈Cl peuvent être obtenus à partir des lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-méthanol de formule générale (AT) , comme dans les conditions décrites par Fucase K. et coll. (Tetrahedron Lett, 1991, 32(32), 4019-4022) par traitement avec du chlorure de thionyle en présence du DMF dans un solvant tel que le dichloromethane à une température comprise entre 0°C et 20°C.
Les lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine de formule générale (AU), avec X=0S02Me peuvent être obtenus à partir des 1H- pyrrolό[2,3-b]pyridine-4-méthanol de formule générale (AT) , comme dans les conditions décrites par Altamura M.. et coll. (J Org Chem, 1993, 58(1), 272-274) par traitement avec de l'anhydride méthanesulfonique en présence d'une base telle que la pyridine dans un solvant tel que le dichloromethane à une température comprise entre -10°C et 20°C.
Plus particulièrement, les lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridines de formule générale (AV) peuvent être obtenus par traitement des dérivés de formule générale (AO) avec des réactifs de Grignard dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 0° et 20°C, comme dans les conditions décrites par Labrosse, J. R. et coll. (Synth Commun, 2002, 32(23), 3667-3674) Plus particulièrement, leslH-pyrrolo [2, 3-b] yridine de formule générale (AW) , avec B= CORa, CONHRb, S02Rc) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (AP2) comme décrit précédemment pour les dérivés de formule générale (AS) .
Plus particulièrement, leslH-pyrrolo [2, 3-b] yridine de formule générale (AX) , . peuvent être obtenus par déprotection des dérivés de formule générale (AW) dans des conditions classiques décrites par Greene et Wuts dans Protective Groups in Organic Synthesis, 3ème édition, Wiley-Interscience, 1999.
Plus particulièrement, les lH-indoles de formule générale (1) peuvent être obtenus à partir des dérivés de formule générale (AX) comme dans les conditions décrites par Madar, D. J., et coll. (Tet Lett, 2001, 42, 3681-3684) par traitement avec un acide comme par exemple l'acide trifluoroacétique ou l'acide para-toluène sulfonique dans un solvant tel que le dichloromethane ou le toluène à une température comprise entre 20°C et 100°C.
Plus particulièrement, leslH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine de formule générale (1) , peuvent être obtenus par déprotection des dérivés de formule générale (AP) , (AQ) , (AR) , (AS) ou (AV) dans des conditions classiques décrites par Greene et Wuts dans Protective Groups in Organic Synthesis, 3ême édition, Wiley-Interscience, 1999.
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation: des produits de formule générale (D) et tout particulièrement les réactions à partir des 2-amino pyridines (A) selon le schéma 1. - des produits de formule générale (1) et tout particulièrement les réactions selon le schéma 2 .
On peut noter que dans les réactions de préparation des produits de formule (I) selon la présente invention et notamment dans les réactions indiquées dans les schémas, les produits intermédiaires ou les produits de formule (I) peuvent être si nécessaire sous forme protégée, les éventuelles fonctions réactives étant éventuellement protégées par des groupements protecteurs . Les produits intermédiaires ou les produits de formule (I) , sous forme protégée ou pas, peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (I) ou d'autres produits de formule (I) à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estêrification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en suifoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction de réduction des composés nitrés en composés aminés, j) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, k) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, 1) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et dlastéréoisomères. On peut noter que de telles . réactions de transformation de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus. Les produits de formule (I) selon la présente invention pourraient encore être préparés par l'application ou l'adaptation de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989. Pour préparer les produits de formule (I) , il peut donc être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, amino, imino, thio ou carboxy, quand ceux-ci sont désirés dans le produit final mais quand leur participation n'est pas souhaitée dans les réactions de synthèse des produits de formule (I) . On peut notamment utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W. Greene and P.G.M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus pe vent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthyl-silyle, . tert-butyldiméthylsilyle, méthoxymêthyle, tétrahydro-pyrannyle, benzylé ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert- butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocêtals cycliques ou non cycliques tels que le dimêthyl ou diêthylcétal ou l'ëthylêne dioxycétal, ou le diéthylthiocêtal ou 1 ' éthylènedithiocétal, - les fonctions acides des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une aminé primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de l-éthyl-3- (dimêthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante:
- les fonctions acides peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou terbutyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides . Ces réactions a) à k) indiquées ci-dessus peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de 1 ' homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de 1 ' acide chlorhydrique ou sulfurique. c) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus, dans lesquels le radical alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, notamment de fluor, peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de 1 'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple 1 ' acide peracetique ou l'acide mêtachloroperbenzoique ou encore par l'ozone, l'oxone, le pêriodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante. L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide. L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide. d) La réaction de transformation d'une fonction cétone en oxime peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier, telle que notamment une action en présence d'une hydroxylamine éventuellement O-substituée dans un alcool tel que par exemple 1' éthanol, à température ambiante ou en chauffant. e) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de 1 'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther êthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. f) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment mêthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de 1 ' acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de 1 ' eau ou de 1 ' acide trifluoroacêtique au reflux. g) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de 1 ' oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides. h) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en têtrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple 1 ' azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans 1 ' article référencé comme suit : J. Organometallic Chémistry. , 33, 337 (1971) KOZIMA S.& coll . On peut noter que la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de 1 ' aminé adéquate . Il est entendu que les réactions décrites ci-dessus peuvent être effectuées comme indiqué ou encore, le cas échéant, selon d'autres méthodes usuelles connues de l'homme du métier. i) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide ou basique effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacêtique ou encore par une hydrogénation catalytique ou par une base telle la potasse, la soude ou le fluorure de tetrabutylammonium. Le groupement phtalimido peut être éliminé par 1 'hydrazine . Oh trouvera une liste de différents groupements protec-teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. j) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. k) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les éventuelles fonctions réactives peuvent être les fonctions hydroxy ou amino : on utilise pour protéger ces fonctions des groupements protecteurs usuels. On peut citer par exemple les groupements protecteurs suivants du radical amino : tert-butyle, tert-amyle, trichloro- acétyle, chloroacetyle, benzhydryle, trityle, formyle, benzyloxycarbonyle, paratoluènesulfonyle, acétyle, benzênesulfonyle ou benzoyle. Comme groupement protecteur du radical hydroxy on peut citer les radicaux tels que formyle, benzyle, acétyle, chloroacetyle, tetrahydropyrannyle, trimêthyl- silyle, tert-butyl diméthylsilyle . Il est bien entendu que la liste ci-dessus n'est pas limitative et que d'autres groupements protecteurs, par exemple connus dans la chimie des peptides peuvent être utilisés. Une liste de tels groupements protecteurs se trouve par exemple dans le brevet français BF 2.499.995 dont le contenu est incorporé ici par référence. Les réactions éventuelles d'élimination des groupements protecteurs sont effectuées comme indiqué dans ledit brevet BF 2.499.995. Le mode préféré d'élimination est l'hydrolyse acide à l'aide des acides choisis parmi les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou para toluène sulfonique, formique ou trifluoroacêtique. On préfère l'acide chlorhydrique. La réaction éventuelle d'hydrolyse du groupement >C=NH en groupement cétone est également effectuée de préférence à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique aqueux par exemple au reflux. Le groupement protecteur terbutyldiméthylsilyle peut être éliminé par exemple au moyen de l'acide chlorhydrique . L'estérification éventuelle d'un radical OH libre est effectuée dans des conditions classiques . On peut utiliser par exemple un acide ou un dérivé fonctionnel, par exemple, un anhydride tel que l'anhydride acétique en présence d'une base telle que la pyridine. L'estérification ou la salification éventuelle d'un groupement COOH est effectuée dans les conditions classiques connues de l'homme du métier. L'amidification éventuelle d'un radical COOH est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser une aminé primaire ou secondaire sur un dérivé fonctionnel de l'acide par exemple un anhydride symétrique o mixte. Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices de protéines kinases. Parmi ces protéines kinases, on cite notamment IGF1R. Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activité inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines kinases . Ces propriétés rendent donc les produits de formule générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement de tumeurs malignes. Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire. L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule générale (I) pharmaceutiquement acceptables . L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits de formule (I) dont les noms suivent : 2-{5,6-Diméthoxy-l- [2- (4-mêthyl-pipêrazin-i-yl) -éthyl] - 1H-indol-3-yl} -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine 2- (4- {2- [5, 6-Diméthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2- yl) -indol-1-yl] -éthyl} -pipérazin-1-yl) -éthanol 2- (l-{2- [5,6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2- yl) -indol-1-yl] -éthyl}-pipêridin-4-yl) -éthanol
1' -{2- [5,6-Diméthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -éthyl}- [1,4 ' ] bipipêridinyl l-{2- [5,6-Diméthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -éthyl}-pipéridin-3-ol 2-{5,6-Dimêthoxy-l- [2- (4-mêthyl-perhydro-l, 4-diazepin-l- yl) -éthyl] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 2- [5,6-Diméthoxy-3- (IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol- 1-yl] -1- (4-hydroxy-pipéridin-l-yl) -éthanone 2- [5 , 6-Diméthoxy-3- (IH-pyrrôlo [2 , 3-b] pyridin-2-yl) -indol- 1-yl] -l-thiazolidin-3-yl-éthanone 4-{ [5,6-Diméthoxy-3- (IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -acetyl}-l-mëthyl-pipérazin-2-one 4-Chloro-2- (5,6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2 , 3-b] pyridine 2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3- b]pyridine-4-carbonitrile
4-chloro-2- [5, 6-dimêthoxy-l- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -1H- indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
2- (l-{2- [3- (4-chloro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -5,6- diméthoxy-indol-1-yl] -ëthyl}-pipéridin-4-yl) -éthanol 4-chloro-2-{5,6-diméthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) - éthyl] -1H-indol-3-yl} -IH-pyrrolo [2,3-b] pyridine 2-{5, 6-diméthoxy-l- [2- (4-mêthyl-pipêrazin-l-yl) -éthyl] - 1H-indol-3-yl} -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine-4-carbonitrile 2- (5,6-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -5-fluoro-lH- pyrrolo [2, 3-b] pyridine
2- [5, 6-diméthoxy-l- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -lH-indol-3- yl] -5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
2-{5, 6-diméthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -éthyl] - 1H-indol-3-yl} -5-fluoro-lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine 2- [5-Méthoxy-l-mëthyl-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) - 1H-indol-6-yloxy] -1-morpholin-4-yl-éthanone 2- [5-Méthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl) - 1H-indol-6-yloxy] -1- (4-méthyl- [1,4] diazepan-1-yl) - éthanone 2- [5-Mêthoxy-l-mêthyl-3- (IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) - 1H-indol-6-yloxy] -N- [4- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -phényl] - acetamide 2- [5-Mêthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl) - 1H-indol-6-yloxy] -1- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -éthanone l-{4- [2- (2-Hydroxy-éthoxy) -éthyl] -pipêrazin-l-yl}-2- [5- Mêthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -1H- indol-6-yloxy] -éthanone Trifluoroacétate de (3aS,.6aS) -5-{2- [5-Méthoxy-l-mêthyl-3- (IH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) -1H-indol-6-yloxy] - acetyl} -hexahydro-pyrrolo [3 , 4-c] pyrrol-1-one 2-{5-Méthoxy-l-mëthyl-6- [3- (4-méthyl-perhydro-1, 4- diazepin-1-yl) -propoxy] -1H-indol-3-yl} -IH-pyrrolo [2,3- b] pyridine 4-Chloro-2-{l-méthyl-5-méthoxy-6- [2- (4-méthyl-pipêrazin- 1-yl) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] -pyridine 4-Chloro-2-{l-méthyl-5-méthoxy-6- [2- (4-pipêridyl- pipëridin-1-yl) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] - pyridine
4-Chloro-2-{5-Méthoxy-l-méthyl-6- [2- (2-pyrrolidin- éthylamino) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] - pyridine
4-Chloro-2-{l-méthyl-5-mêthoxy-6- [2- (2-pipéridin- éthylamino) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] - pyridine,
ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des ^produits de formule (I) dont les noms suivent : - le 2-{5,6-Diméthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) - éthyl] -lH-indol-3-yl} -lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine 2- (4-{2- [5,6-Diméthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) • indol-1-yl] -éthyl}-pipêrazin-l-yl) -éthanol 2- (l-{2- [5,6-Dimëthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) • indol-1-yl] -éthyl}-pipéridin-4-yl) -éthanol l'-{2- [5,6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -éthyl}- [1, ' ] bipipéridinyl 1- {2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -éthyl} -pipëridin-3-ol 2- {5, 6-Dimêthoxy-1- [2- (4-méthyl-perhydro-1, 4-diazepin-l- yl) -éthyl] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 2- [5, 6-Diméthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -indol- 1-yl] -1- (4-hydroxy-pipéridin-l-yl) -éthanone 2- [5,6-Diméthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol- 1-yl] -1-thiazolidin-3-yl-éthanone
4-{ [5,6-Diméthoxy-3- (lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -acetyl}-l-méthyl-pipërazin-2-one 4-Chloro-2- (5, 6-dimëthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo [2 , 3-b]pyridine 2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3- b] pyridine-4-carbonitrile
4-chloro-2- [5,6-dimêthoxy-l- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -1H- indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 2- (l-{2- [3- (4-chloro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -5,6- dimêthoxy-indol-1-yl] -êthyl}-pipéridin-4-yl) -éthanol
4-chloro-2-{5,6-diméthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipérazin-l-yl) - éthyl] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 2-{5,6-diméthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -éthyl] - lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile 2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -5-fluoro-lH- pyrrolo [2 , 3-b] pyridine
2- [5,6-dimêthoxy-l- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -lH-indol-3- yl] -5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 2-{5,6-diméthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -éthyl] - lH-indol-3-yl}-5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
2- [5-Méthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) - 1H-indol-6-yloxy] -l-morpholin-4-yl-éthanone 2- [5-Méthoxy-l-mêthyl-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) - 1H-indol-6-yloxy] -1- (4-méthyl- [1,4] diazepan-1-yl) - éthanone 2- [5-Méthoxy-l-mêthyl-3- (IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) - 1H-indol-6-yloxy] -N- [4- (4-mêthyl-pipérazin-l-yl) -phênyl] - acetamide 2- [5-Méthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrblo[2, 3-b] pyridin-2-yl) - 1H-indol-6-yloxy] -1- ( -méthyl-pipérazin-1-yl) -éthanone 1- {.4- [2- (2-Hydroxy-éthoxy) -éthyl] -pipérazin-1-yl} -2- [5- Méthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -1H- indol-6-yloxy] -éthanone Trifluoroacêtate de (3aS,6aS) -5-{2- [5-Méthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -1H-indol-6-yloxy] - acetyl} -hexahydro-pyrrolo [3 , 4-c] pyrrol-1-one 2-{5-Méthoxy-l-méthyl-6- [3- (4-mêthyl-perhydro-l,4- diazepin-1-yl) -propoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3- b] pyridine
4-Chloro-2-{l-méthyl-5-méthoxy-6- [2- (4-méthyl-pipêrazin- 1-yl) -éthoxy] -!H-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-bJ -pyridine
4-Chloro-2-{l-mêthyl-5-méthoxy-6- [2- (4-pipêridyl- pipéridin-1-yl) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2,3-b] - pyridine
4-Chloro-2-{5-Mêthoxy-l-méthyl-6- [2- (2-pyrrolidin- éthylamino) -éthoxy] -1H-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2,3-b] - pyridine
4-Chloro-2-{l-méthyl-5-méthoxy-6- [2- (2-pipéridin- éthylamino) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] - pyridine, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi, que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) . Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale (I) . Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, dé crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale. La présente invention concerné ainsi l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci -dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines kinases et notamment d'une protéine kinase. La présente invention concerne ainsi l' utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase. La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant: IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2 , KDR, Fltl-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdkl-9, Auroral-2, cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3 , FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2 La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est plus particulièrement choisie dans le groupe suivant : IGF1, cdc7, Auroral-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2 La présente invention concerne ainsi particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est IGF1R. La présente invention concerne également l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire et également cette utilisation dans un mammifère. La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase et notamment une telle maladie chez un mammifère. La présente invention concerne l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: désordres de la prolifération de vaisseaux sanguins, désordres fibrotiques, désordres de la prolifération de cellules mêsangiales, désordres métaboliques, allergies, asthme, thromboses, maladies du système nerveux, rêtinopathies, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabètes, dêgénêration musculaire, maladies en oncologie, cancers. La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou dé sels pharmaceutiquement acceptables dësdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné a traiter des maladies en oncologie. La présente invention concerne particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers . Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiques Parmi ces cancers, la présente invention concerne tout particulièrement le traitement du cancer du sein, de l'estomac, du colon, des poumons, des ovaires, de l'utérus, du cerveau, du rein, du larynx, du système lymphatique, de la thyroïde, du tractus uro-gênital, du tractus incluant vésicule et prostate, du cancer des os, du pancréas, les mélanomes. La présente invention s'intéresse encore plus particulièrement au traitement du cancer du sein, du colon et des poumons. La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers. A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques. La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci- déssus contenant eh pl s, dés principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer. De . tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément. Comme exemples d' inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2- (2-hydroxyéthylamino) -6-benzylamino-9- méthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa. Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents anti- prolifératifs : à titre d'exemples de tels agents anti- proliferatifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d' alkylation, les inhibiteurs d'histone desacetylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR , les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés anti- angiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti-androgènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab. On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules comme les taxoides, vinka-alkaloides, des agents d' alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, des agents interactifs sur topoisomérase comme la camptothêcine et dérivés, les anthracyclines comme l'adriamycine, des antimétabolites comme le 5-fluorouracile et dérivés et analogues . La présente invention concerne donc des produits de formule (I) comme inhibiteurs de protéines kinases, lesdits produits de formulé (I) étant soùs toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs. La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de IGF1R. Les produits de départ de synthèse des produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être connus, décrits dans les documents de l'homme du métier, et- disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des méthodes usuelles connues de l'homme de métier ou encore selon les méthodes décrites dans les schémas ci-joints. La partie expérimentale ci-après donne plus particulièrement une illustration des synthèses décrites sur les schémas de la présente invention avec la préparation des exemples 1 à 175 de la présente demande. Les exemples dont la préparation suit, qu'il s'agisse de préparations de produits ou de préparations de compositions pharmaceutiques, illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Dans les préparations qui suivent, les méthodes d'analyses et de purification utilisées pour caractériser les produits sont les suivantes : Spectro étrie de Masse : Les spectres ont été réalisés en impact électronique (IE) et/ou en désorption-ionisation chimique (IC) (gaz réactant : ammoniac) sur un spectromètre Finnigan SSQ 7000. Méthodes d'analyses : Méthode A Sauf indication explicite contraire, les analyses par chromatographie liquide en phase inverse couplées à la spectrométrie de masse (LC/MS) ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un- appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm (DAD) et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de massés a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 μm (50 x 4,6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90 % d'acêtonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoroacêtique (TFA) dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 cm3/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rêêquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Méthodes de purification : Méthode B
D'une façon générale, les composés obtenus ont été purifiés par chromatographie liquide en phase inverse couplées à la spectrométrie de masse (LC/MS) en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204, Le système est contrôlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation est effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (Cι8, 5μM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210) , une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau / acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacêtique, pendant que l'autre colonne est utilisée pour une s paration. L'ëlution dés" colonnes est assurée par un gradient linéaire en d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacêtique dans l'eau contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacêtique, à un débit de 10 cm3/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool mêthylique à un débit de 0,5 cm3/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H] ++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx, Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H] ++ et/ou [M+Na+H] ++ sont détectés . Les produits ont été collectés en tube de verre tarés.
Les solutions d'un volume supérieur à 0,5 cm3 sont purifiées en deux fois, les autres en une seule fois. Les fractions sont collectées dans des tubes à hémolyse préalablement étiquetés et tarés, seuls les tubes contenant le composé de masse molaire attendue sont exploités . Sauf indication contraire explicite, le gradient binaire d'ëlution utilisé pour ces purifications est le suivant :
Dans le texte, la méthode référencée << Méthode D » utilise le même équipement que celui décrit ci-dessus mais avec le gradient d'élution ci-dessous.
Dans le texte, la méthode référencée « Méthode E » utilise le même équipement que celui décrit ci-dessus mais avec le gradient d'élution ci-dessous.
Dans le texte, la méthode référencée « Méthode F» utilise le même équipement que celui décrit ci-dessus mais avec le gradient d'élution ci-dessous.
Dans le texte, la méthode référencée « Méthode G » utilise le même équipement que celui décrit ci-dessus mais avec le gradient d'élution ci-dessous
EXEMPLE 1 : Trifluoroacêtate de 2- (5, 6-dimêthoxy-1-vinyl- lH-iήdol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine Le trifluoroacêtate de 2- (5, 6-diméthoxy-l-vinyl-lH-indol- 3-yl) -lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : Dans un ballon de 10 cm3 fermé par un septum, on place une solution de 2- (5, 6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (0,5 g ; 1,117 mmol) dans le diméthylformamide (5 cm3) puis on ajoute le l-bromo-2-chloro êthane (0,865 g ; 0,5 cm 3 6,032 mmol). Le mélange rêactionnel est agité à température ambiante puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,1 g ; 3,35 mmol) par 33 portions successives. Quand le mélange rêactionnel devient vert, on ajoute le l-bromo-2- chloro êthane (0,865 g ; 0,5 cm3 ; 6,03 mmol). La réaction est suivie par CCM (cyclohexane/acëtate d' éthyle 50/50) jusqu'à disparition du produit de départ. Le mélange rêactionnel est versé sur un mélange de 20 cm3 d'eau et d'une solution saturée de chlorure d'ammonium (20 cm3) . On ajoute de l'acétate d' éthyle (50 cm3) puis on décante et extrait par de l'acétate d' éthyle (30 cm3) . Les extraits réunis sont lavés avec une solution saturée de chlorure d'ammonium (30 cm3) séchës sur sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. Le produit d'évaporation est repris dans un mélange de cyclohexane/acétate d' éthyle 50/50 puis abandonné à température ambiante pendant 24 heures. Le solide formé est filtré, rincé avec un mélange de cyclohexane/acétate d' éthyle 72/25 (15 cm3) puis séché sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par LCMS (Méthode B) . On isole le 2- [1- (2-chloro-éthyl) -5, 6-dimêthoxy-1H-indol- 3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-] pyridine, (0,33 g) dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,30 (s : 3H) ; 3,73 (s : 3H) ; 3,90 (s : 3H) ; 4,09 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 4,63 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 6,76 (S : 1H) ; 6,95 (s : 1H) ; 7,26 (d, J ≈ 8,5 Hz : 2H) ; 7,27 (s : 1H) ; 7,32 (dd, J = 8 et 5 Hz : 1H) ; 7,55 (s : 1H) ; 7,58 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,96 (dd, J ≈ 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,38 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : 1H) . Spectre de Masse : (IE) : m/z=509 [M] + ; m/z=354 [M - C7H7NS02] + (pic de base)
On isole également le trifluoroacêtate de 2- (5,6- dimêthoxy-1-vinyl-lH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo[2,3- b] pyridine (0,042 g ), dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,89 (s : 3H) ; 3,93 (s : 3H) ; 4,86 (d large, J = 8,5 Hz : 1H ) ; 5,32 (d large, J = 15,5 Hz : 1H) ; 6,97 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 7,11 (dd, J = 8 et 5 Hz : 1H) ; 7,46 (s : 1H) ; 7,47 (s : 1H) ; 7,63 (dd, J = 15,5 et 8,5 Hz : 1H) ; 7,99 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 8,21 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,34 (s : 1H) ; 11,96 (mf : 1H) . Spectre de Masse (IE) : m/z=319 [M] + (pic de base)
Le 2- (5, 6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est obtenu comme décrit dans le brevet WO030006881A1. EXEMPLES 2 à 79 a) Préparation : le 2- [1- (2-iodo-êthyl) -5, 6-dimêthoxy-1H- indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : Dans un ballon de 10 cm3, on place une solution de 2- [1- (2-chloro-éthyl) -5, 6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl)-iH-pyrrolo [2, 3-] pyridine (0,331 g"; 649 μmol) , décrit exemple 1, et de iodure de sodium (0,195 g ; 1,298. mmol) dans la méthyléthyl.. cétone (5 cm3) . Le mélange rêactionnel est porté au reflux pendant 16 heures. Après évaporation, on reprend dans un mélange d'eau (15 cm3) et d'acétate d' éthyle (15 cm3) .
Après décantation et extraction par l'acétate d' éthyle (2x15 cm3) , les extraits organiques sont réunis, sêchês sur sulfate de magnésium, puis évaporés sous pression réduite. Le résidu d' évaporation est chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d' éthyle (50/50) . Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées, fournissant le 2- [1- (2-iodo-éthyl) -5, 6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluène- -suifonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine, (0,24 g ; 69 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr= 3,9 min., m/z = 601,99 [M+H] +
b) Alkylation des exemples 2 à 79 Dans des tubes en verre (1,2 x 10 cm) tarés et étiquetés, on place les aminés ci-dessous en solution dans le diméthylformamide à la concentration de 90 μmoles pour 0,5 cm3 de diméthylformamide. Le composé 2- [1- (2-iodo-éthyl) -5, 6-dimêthoxy-1H-indol-3- yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est mis en solution dans le diméthylformamide à la concentration de 30 μmole pour 0,5 cm3 de solvant.
Dans des réacteurs adaptés à la synthèse parallèle, on distribue 0,5 cm3 de chacune des solutions préparées ci-dessus ainsi que 0,5 cm3 par puit de la solution du 2- [1- (2-iodo-êthyl) -5, 6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine dans le diméthyl-formamide décrite précédemment puis on ajoute de 0,01 à 0,015 g de carbonate de potassium. Les réacteurs étant refermés à l'aide d'un septum, on les place sous agitation orbitalaire à 80°C pendant 16 heures. Après retour à température ambiante, le contenu des réacteurs est filtré puis purifié par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B) . Après évaporation des fractions, pesée et analyse des résultats de chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse préparative, on isole et identifie les composés intermédiaires que l'on utilise dans l'étape suivante.
c) Détosylation des exemples 2 à 79 Chaque composé isolé précédemment est dissous dans une solution de potasse méthànolique à 0,1 g/cm3 (0,5 cm3) puis chaque tube est bouché et agité à température ambiante pendant 60 heures. Le contenu de chaque tube est évaporé sous pression réduite, dilué par de l'eau distillée (1,5 cm3) et extrait par du dichorométhane (3 x 0,9 cm3). Les extraits organiques sont réunis, séchês sur sulfate de magnésium, filtrés dans des tubes en verre (1,2 x 10 cm), tarés et étiquetés, puis évaporés. Les composés isolés après évaporation sont pesés et dilués avec du diméthylsulfoxyde (0,5 cm3) puis soumis à la purification par chromatographie liquide en phase inverse. couplée à la spectrométrie de masse en mode préparatif (Méthode B) . Les fractions contenant les composés de masse molaire attendue sont évaporées, pesées et diluées à la concentration de 10 mM dans le diméthylsuifoxyde. Les composés attendus sont identifiés et caractérisés par analyse en chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode A) . Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau ci-dessous.
EXEMPLE 80 : Trifluoroacêtate de {2- [5, 6-dimêthoxy-3- (1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -éthyl}- (2- . méthôxy-éthyl) -méthyl-aminé a) Le trifluoroacêtate de {2- [5, 6-dimêthoxy-3- (IH- pyrrolo^, 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -éthyl}- (2- mêthoxy-éthyl) -méthyl-aminé peut être préparé de la manière suivante : Le trifluoroacétate de (2-{5, 6-dimêthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl] - indol-1-yl} -éthyl) - (2-mêthoxy-éthyl) -méthyl-aminé, (0,0152 g ; 22,46 μmol) est dissout dans une solution de potasse méthànolique (0,5 cm3 ; 0,1 g de potasse/cm3 mêthanol) puis agité à température ambiante pendant 48 heures. Après évaporation, le résidu est repris sous agitation dans 0,7 cm3 d'un mélange de diméthylsulfoxyde et d'acide chlorhydrique aqueux 12N (50/50 v/v) . Après retour à température ambiante on ajoute . de diméthylsulfoxyde (0,35 cm3) puis on purifie par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B) . Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées. On isole le trifluoroacêtate de {2- [5, 6-dimêthoxy-3- (1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -éthyl}- (2- méthoxy-éthyl) -méthyl-aminé, (0,0094 g ; 80 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LÇ/MS : tr = 2,4 min., m/z = 409,24 [M+H]
b) Le trifluoroacétate de (2-{5, 6-dimêthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl] - indol-1-yl} -éthyl) - (2-mêthoxy-éthyl) -méthyl-amine peut être préparé de la manière suivante : Dans un réacteur eathon fond conique de 5 cm3, on place une solution de 2- [1- (2-chloro-éthyl) -5, 6- diméthoxy-lH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-] pyridine, (0,021 g ; 50 μmol) dans la N-mêthyl pyrrolidone (0,5 cm3) puis on ajoute le 2-méthoxy-N-méthyl aminé (0,013 g ; . 150 μmol), le carbonate de potassium (0,021 g ; 150 μmol). Le mélange rêactionnel est agité et chauffé à 70°C pendant la nuit. Après retour à température ambiante, on filtre et évapore à sec puis le résidu est repris dans le diméthylsulfoxyde et purifié par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B) . Après traitement et évaporation des fractions, on isole le trifluoroacétate de (2-{5, 6-dimêthoxy-3- [1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl] -indol-1-yl} - éthyl) - (2-mêthoxy-éthyl) -méthyl-amine, (0,015 g ; 45 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Analyse LC/MS. (Méthode B) : tr = 5,6 min., m/z= 563,35 [M+H]+ EXEMPLE 81 : Trifluoroacétate de 2- [ (3-{2- [5,6-diméthoxy- 3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -indol-1-yl] - éthylamino} -propyl) - (2-hydroxy-éthyl) -amino] -éthanol a) Le trifluoroacétate de 2- [ (3-{2- [5, 6-dimêthoxy-3- (1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -éthylamino}- propyl) - (2-hydroxy-éthyl) -amino] -éthanol peut être préparé de la manière suivante : Le trifluoroacétate de 2- [ [3- (2-{5, 6-dimêthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl] - indol-l-yl}-ëthylamino) -propyl] - (2-hydroxy-éthyl) -amino] - éthanol, (0,013 g ; 17,6 μmol) est dissout dans une solution de potasse méthànolique (0,5 cm3 ; 0,1 g de potasse par cm3 de méthanol) puis agité à température ambiante pendant 48 heures. Après évaporation, le résidu est repris sous agitation dans 0,7 cm3 d'un mélange de diméthylsulfoxyde et d'acide chlorhydrique aqueux 12N (50/50 v/v) . Après retour à température ambiante on ajoute 0,35 cm3 de diméthylsulfoxyde puis on purifie par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B) . Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées, conduisant au trifluoroacétate de 2- [ (3-{2- [5,6- diméthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -indol-1-yl] - êthylamino} -propyl) - (2-hydroxy-éthyl) -amino] -éthanol, (0,005 g ; 39 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 3,1 min., m/z= 482,02 [M+H] +
b) Le trifluoroacétate de 2- [ [3- (2-{5, 6-dimêthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl] - indol-1-yl} -êthylamino) -propyl] - (2-hydroxy-éthyl) -amino] - éthanol peut être préparé de la manière suivante : Dans un réacteur eathon fond conique de 5 cm3, on place une solution de 2- [1- (2-chloro-éthyl) -5,6- diméthoxy-lH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-] pyridine, (0, 02 g, 50 μmol) dans le N-méthyl pyrrolidone (0,5 cm3) puis on ajoute le N-(3- aminopropyl) di-êthanol aminé (0,024 g, 150 μmol), le carbonate de potassium (0, 021 g, 150 μmol) . Le mélange rêactionnel est agité et chauffé à 70°C pendant la nuit. Après retour à température ambiante, on filtre et évapore à sec puis le résidu est repris dans le diméthylsulfoxyde et purifié par chrom togr phie' "'liquidé en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B) . Après traitement et évaporation des. fractions, on isole le trifluoroacétate de 2- [ [3- (2-{5, 6-dimêthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl] - indol-1-yl} -êthylamino) -propyl] - (2-hydroxy-éthyl) -amino] - éthanol, (0,013 g, 35 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS (Méthode B) : tr = 5 min. , m/z = 636,43 [M+H]+
EXEMPLE 82 :Trifluoroacêtate de 2- (4-{3- [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -propyl}- pipérazin-1-yl) -éthanol
a) Le trifluoroacétate de 2- (4- {3- [5, 6-dimêthoxy-3- (IH- pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -propyl}- pipérazin-1-yl) -éthanol peut être préparé de la manière suivante : Dans un tube à hémolyse (1,3 x 10 cm), on place une solution de trifluoroacétate de 2- [4- (3-{5, 6-dimêthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl] - indol-1-yl} -propyl) -pipérazin-1-yl] -éthanol, (0,038 g ; 52,2 μmol) , dans une solution de potasse méthànolique (3 cm3, 0,1 g de potasse par cm3 de méthanol) puis on agite à 20°C pendant 72 heures. Le solide formé est filtré puis purifié par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode E) . Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le trifluoroacétate de 2- (4-{3- [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -propyl} -pipérazin-1-yl) - éthanol, (0,022 g ; 90 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr ≈ 2,7 min., m/z = 464,29 [M+H] + b) Le trifluoroacétate de 2- [4- (3-{5,6-diméthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl] - indol-1-yl} -propyl) -pipérazin-1-yl] -éthanol peut être préparé de la manière suivante : Dans un tube à hémolyse (1,3 x 10 cm) on place une solution de 2- [1- (3-iodo-propyl) -5, 6-dimêthoxy-1H-indol- 3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] yridine, (0,04 g ; 65 μmol) dans le diméthylformamide (0,5 cm3) puis on ajoute successivement le carbonate de potassium (0,027 g ; 195 μmol) et de N- (2-hydroxyéthyl) pipérazine (0,025 g ; 195 μmol). Le réacteur est agité à 60°C pendant 16 heures. Apres retour à 21°C et filtration, la solution obtenue est purifiée par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B) . Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le trifluoroacétate de 2- [4- (3-{5,6- diméthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo[2,3- b]pyridin-2-yl] -indol-1-yl} -propyl) -pipérazin-1-yl] - éthanol, (0,038 g, 69 %) , utilisé tel quel dans l'étape suivante .
c) Le 2- [1- (3-iodo-propyl) -5,6-dimêthoxy-lH-indol-3-yl] - 1- (toluène-4-suifonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : Dans un monocol de 50 cm3, on place le 2-[l-(3- chloro-propyl) -5, 6-diméthoxy-lH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (0,395 g ; 753,8 μmoles) et l'iodure de sodium (0,169 g ; 1,13 mmol) dans le méthyléthyl cétone (10 cm3) au reflux. Apres 16 heures, on ajoute de l'iodure de sodium (0,169 g ; 1,13 mmol) et on maintient le reflux pendant 5 heures supplémentaires. Le mélange rêactionnel est évaporé sous 5 pression réduite, puis le résidu est dissout dans 50 cm3 d'acétate d' éthyle, transféré dans une ampoule à décanter et lavé par 2 fois 30 cm3 d'eau distillée. L'extrait organique est séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé sous pression réduite pour conduire au composé
10 brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (10 g, silice 20-40 μm) en éluant à 10 cm3/min. avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d' éthyle (70/30 ; v/v) . Les fractions contenant le composé attendu sont combinées et évaporées pour fournir le 2- [1- (3-iodo-
15 propyl) -5, 6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine, sous forme d'un solide amorphe (0,287 g, 62%) dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z=615 [M]+; m/z=460 [M -
20. C7H7NS02]+ ; m/z=333 [460 - I] + (pic de base) d) Le 2- [1- (3-chloro-propyl) -5,6-dimêthoxy-lH-indol-3- yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante :
25 Dans un tricol de 25 cm3 maintenu sous argon, on place une solution de 2- (5, 6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b] (0,447 g ; 998 μmoles) en solution dans le diméthylformamide (10 cm3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,0898 g ; 2,99 0 mmol) . On agite à 21°C pendant 10 minutes puis on ajoute le l-bromo-3-chloro propane (0,514 g ; 2,99 mmol). La réaction est conduite à cette température pendant 1,5 heure. Le mélange rêactionnel est versé sur 100 cm3 d'eau puis extrait 3 fois avec 50 cm3 d'acétate d' éthyle. Les 5 extraits organiques sont réunis, lavés avec 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, sêchés sur sulfate de magnésium puis évaporés. On isole une huile que l'on triture dans l'oxyde de di-isopropyle. Le solide formé est filtré. On isole le 2- [1- (3-chloro-propyl) -5, 6- dimêthoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridine, sous forme d'un solide blanc (0,395 g ; 75,5 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,30 (s : 3H) ; 2,31 (mt : 2H) ; 3,66 (t, J = 6,5 Hz : 2H) ; 3 , 74 (s : 3H) ; 3,90 (s : 3H) ; 4,41 (t large, J = 6,5 Hz : 2H) ; 6,79 (s : 1H) ; 6,96 (S : 1H) ; 7,21 (s : 1H) ; 7,26 (d large, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,32 (dd, J = 8 et 5 Hz : 1H) ; 7, 51 (s : 1H) ; 7,58 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,96 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,37 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : 1H) . Spectre de Masse (IE) : m/z=523 [M]+; m/z=368 [M - C7H7NS02] + (pic de base) Le 2- (5,6-dimêthoxy-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- s'ulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine a été préparé comme décrit dans le brevet O03000688A1.
EXEMPLE 83 : Trifluoroacétate de 2- {5, 6-dimêthoxy-1- [3- (4-mêthyl-perhydro-l,4-diazepin-l-yl) -propyl] -lH-indol-3- yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
a) Le trifluoroacétate de 2-{5,6-diméthoxy-l- [3- (4- mêthyl-perhydro-l,4-diazepin-l-yl) -propyl] -lH-indol-3- yl}-IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la même façon que précédemment (Exemple 82a) , mais à partir dé trifluoroacétate de 2-{5, 6-dimêthoxy-1- [3- (4-méthyl- perhydro-1, 4-diazepin-1-yl) -propyl] -1H-indol-3-yl} -1- (toluène-4-suifonyl) -1H pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (0,053 g, 63,9 μmol). On obtient ainsi le trifluoroacétate de 2-{5, 6-dimêthoxy-1- [3- (4-méthyl-perhydro-l,4-diazepin-l- yl) -propyl] -1H-indol-3-yl} -IH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine, (0,023 g, 45 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 2,8 min. m/z = 448,30 [M+H] + b) Le trifluoroacétate de 2-{5, 6-dimêthoxy-1- [3- (4- mêthyl-perhydro-1, 4-diazepin-1-yl) -propyl] -lH-indol-3- yl}-l- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la même façon que précédemment (Exemple 82b), mais à partir de 2- [1- (3-iodo-propyl) -5,6- dimêthoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (0,04 g, 65 μmol), de carbonate de potassium (0,027 g ; 195 μmol) et de 1-méthylhomopipérazine (0,022 g; 195 μmol), on obtient le trifluoroacétate de 2-{5, 6-dimêthoxy-1- [3- (4-méthyl- perhydro-l,4-diazepin-l-yl) -propyl] -lH-indol-3-yl}-l- (toluène-4-suifonyl) -1H pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (0,053 g; 98 %) utilisé tel quel dans l'étape suivante. c) Le 2- [1- (3-iodo-propyl) -5, 6-dimêthoxy-lH-indol-3-yl] - 1- (toluène- -suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé selon l'exemple 82c.
EXEMPLES 84 À 87
Etape 1 : alkylation Les aminés spécifiées dans le tableau ci-dessous sont pesées et placées en solution dans le diméthylformamide (concentration de 120 μmoles dans 0,5 cm de diméthylformamide) .
Dans des réacteurs adaptés à la synthèse parallèle, on distribue 0,5 cm3 de chaque solution d'aminé puis on ajoute le carbonate de potassium (de 0, 017 g par puits) et enfin on distribue 40 μmol par réacteur de 2- [1- (3- iodo-propyl) -5, 6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (exemple 82c) en solution dans le diméthylformamide (0,5 cm3). Le réacteur calypso est fermé puis placé sous agitation orbitalaire à 50°C pendant 16 heures. Après retour à 20°C, les solutions obtenues ci-dessus sont purifiées par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode B) . Après évaporation, pesée, dilution et analyse par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode A), on isole les composés attendus que l'on engage dans l'étape suivante.
Etape 2 : déprotection
Chaque composé obtenu précédemment est traité par 1 cm3 d'une solution de potasse méthànolique (0,1 g de potasse par cm3 de methanol) pendant 48 heures à 21°C. Les solutions sont évaporées sous pression réduite puis les solides obtenus dissout dans le diméthylsulfoxyde (0,5 cm3). On ajoute aux solutions ainsi obtenues 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux 5M puis les composés obtenus sont purifiées par deux chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse successives (Méthode E) . Après traitement des fractions et analyse par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode A) , on identifie et caractérise les composés suivants :
EXEMPLE 88 : 2- [5, 6-Dimêthoxy-1- (2-mêthoxy-éthyl) -1H- indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
a) Le 2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2-mêthoxy-éthyl) -lH-indol-3- yl] -lH-pyrrôlo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : A une solution de 3,1 cm3 d'hydroxyde de potassium méthànolique (0,1 g/cm3 ; 1,78 M) on ajoute 0,080 g du 2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2-mêthoxy-éthyl) -1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, à une température voisine de 20°C. Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 5 heures . Le milieu rêactionnel est ensuite chauffé à 50°C pendant 4 heures. Après refroidissement, le solide formé est filtré sur verre fritte, lavé deux fois avec 3 cm3 de methanol, puis 5 fois avec 5 cm3 d'eau. Le solide est séché à l'étuve (35°C) sous vide. On obtient ainsi 0,019 g de 2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2-mêthoxy-éthyl) -lH-indol- 3-yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. ^ (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,29 (S : 3H) ; 3,73 (t, J = 5 Hz : 2H ) ; 3,87 (S : 3H) ; 3,90 (s : 3H) ; 4,37 (t large, J = 5 Hz : 2H) ; 6,79 (s large : 1H) ; 7,03 (dd, J = 8 et 5 Hz : 1H) ; 7,22 (s : 1H) ; 7,44 (s : 1H) 7,87 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,87 (s : 1H) 8,03 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : 1H) ; 11,79 (s large 1H) . Spectre de Masse (IE) : m/z=351 [M+H] + (pic de base)
b) Le 2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2-mêthoxy-éthyl) -lH-indol-3- yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : A une solution de 0,1 g de 2- [5, 6-dimêthoxy-1H- indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridine dans 2,5 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,01 g d'hydrure de sodium (à 60 %) . L'agitation est maintenue à cette température pendant 30 minutes. On ajoute 0,023 cm3 de bromoéthylmêthyléther. Le milieu rêactionnel est agité à la même température pendant 16 heures. 3 cm3 d'eau et 3 cm3 d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche flash-pack chromatographie (silice, dichloromethane, comme êluant) . Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,082 g de 2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2-méthoxy- éthyl) -lH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (El) :m/z=505 [M]+; m/z=350 (pic de base) Le composé 2- (5, 6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé selon le procédé décrit dans le brevet O03000688A1.
EXEMPLE 89 : 2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -éthanol a) Le 2- [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -éthanol est préparé de la manière suivante ; A une solution de 0,18 g du 2- {5, 6-dimêthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine-2-yl] - indol-l-yl}-éthanol dans 10 cm3 de methanol, à une température voisine de 20°C, est ajouté 1,65 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Le milieu rêactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le solide formé est filtré sur verre fritte, lavé deux fois avec 3 cm3 de methanol, puis 5 fois avec 5 cm3 d'eau. Le solide est purifié par flash- pack chromatographie (silice, dichloromethane/methanol 95/05 en volumes comme êluants) . On obtient 0,045 g du 2- [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl) - indol-1-yl] -éthanol dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,80 (mf : 2H) ; 3,87 (s : 3H) ; 3,91 (s : 3H) ; 4,26 (t large, J = 5,5 Hz : 2H ) ; 5,00 (mf : 1H) ; 6,78 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 7,03 (dd, J = 8 et 5 Hz : 1H) ; 7,19 (s : 1H) ; 7,45 (s : 1H) ; 7,87 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7, 89 (s : 1H) ; 8,13 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : 1H) ; 11,78 (s large : 1H) . Spectre de Masse (IE) : m/z=337 [M] + (pic de base)
b) Le 2- {5, 6-dimêthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl)-IH- pyrrolo^, 3-b] pyridine-2-yl] -indol-1-yl} -éthanol est préparé de la manière suivante : A une solution de 0,46 g de 2- [5,6-dimêthoxy-l- (2- tert-butyldiméthylsilyloxy-éthyl) -indol-3-yl] -1- (toluène- 4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 9,5 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, est ajouté, goutte à goutte, 1,52 cm3 de fluorure de tetrabutylammonium (TBAF) . Le milieu rêactionnel est agité à la même température pendant 6 heures. Le milieu rêactionnel est concentré "sous pression réduite . Lé résidu obtenu est purifié sur flash-chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme êluants, argon) . Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,187 g du 2-{5,6-diméthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -1H- pyrrolo [2,3-b]pyridine-2-yl] -indol-1-yl} -éthanol dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,30 (s : 3H) ; 3,74 (s : 3H) ; 3,83 (mt : 2H) ; 3,88 (s : 3H) ; 4,30 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 5,00 (mf : 1H) ; 6,75 (s : 1H) ; 6,95 (s : 1H) ; 7,20 (S : 1H) ; 7,25 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; 7,31 (dd, J = 8 et 5 Hz : 1H) ; 7,50 (s : 1H) ; 7,58 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,95 (dd, J = 8 et 1, 5 Hz : 1H) ; 8,37 (dd, J = 5 et 1,5 HZ : 1H) .
c) Le 2- [5,6-diméthoxy-l- (2-tert-butyldimêthylsilyloxy- éthyl) -indol-3-yl] -ri- (toluêήe-4-suifonyl) -lH-pyrrolo[2,3- b] pyridine) est préparé de la manière suivante : A une solution de 0,5 g de 2- (5,6-diméthoxy-lH- indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 12,5 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de
20°C, est ajouté 0,049 g d'hydrure de sodium (à 60 %) . L'agitation est maintenue à cette température pendant 30 minutes. On ajoute 0,264 cm3 de 2-tert-butyldimêthyl- silyloxy-êthylbromure. Le milieu rêactionnel est agité à la même température pendant 16 heures. 25 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétate d' éthyle sont additionnés. Après décantation, la phase organique est séchêe sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme êluants, argon) . Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,47 g de 2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2-te"rt-butyldiméthylsilyl- oxy-êthyl) -indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z=605 [M]+; m/z=450 (pic de base)
Le composé 2- (5, 6-dimêthoxy-lH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO03000688A1.
EXEMPLE 90 : 3- [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-yl) -indol-1-yl] -propanol
a) Le 3- [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine-2- yl)-indol-1-yl] -propanol est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 88a mais à partir de
0,24 g du 3- [5, 6-dimêthoxy-3- (1- (toluène-4-suifonyl) -1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl) -indol-1-yl] -propanol et d'une solution de 9,3 cm3 d'hydroxyde de potassium méthànolique (0,1 g/cm3 ; 1,78 M). Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichloromethane/ methanol 98/02 en volumes comme êluants) , on obtient
0,103 g du 3- [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine-
2-yl) -indol-1-yl] -propanol dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. ^ (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm),: 1,99 (mt : 2H) ; 3,48 (mt : 2H) ; 3,88 (s : 3H) ; 3,92 (s : 3H) ; 4,27 (t large, J = 7 Hz : 2H ) ; 4,66 (t large, J = 5 Hz : 1H) ; 6,78 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 7,03 (dd, J = 8 et 5 Hz : 1H) ; 7, 17 (S : 1H) ; 7,45 (s : 1H) ; 7,87 (s : 1H) ; 7,87 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,13 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : 1H) ; 11,73 (mf : 1H) . Spectre de Masse (El) :m/z=351 [M] + (pic de base)
b) Le 3- {5, 6-dimêthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -IH- pyrrolo [2X-b] pyridine-2;-yl] -indol-1-yl} -propanol "et le 2- [5,6-dimêthoxy-l- (3-fluoropropyl) -indol-3-yl] -1- (toluène-4 suifonyl) -IH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine sont préparés en suivant le mode opératoire décrit, dans l'exemple 89b mais à partir de 0,605 g du 2- [5,6- dimêthoxy-1- (3-tert-butyldiméthylsilyloxy-propyl) -indol- 3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine et de 1,95 cm3 de fluorure de tetrabutylammonium (TBAF) . Après purification par flash-chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme êluants, argon), on obtient 0,243 g du 3- {5, 6-dimêthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl] - indol-1-yl} -propanol dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (El) : m/z=505 [M] + (pic de base) et 0,046 g du 2- [5, 6-dimêthoxy-1- (3-fluoropropyl) -indol- 3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (El) :m/z=507 [M] + (pic de base)
c) Le 2- [5,6-diméthoxy-l- (3-tert-butyldimêthylsilyloxy- propyl) -indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89c mais à partir de 0,285 cm3 du 2-tert-butyldimêthylsilyloxy-propylbromure et 0,5 g de
2- [5, 6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 0,049 g d'hydrure de sodium (à 60 %) . Après purification par flash- chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme êluants, argon), on obtient 0,605 g du 2- [5, 6-dimêthoxy-1- (3-tert-butyldimêthylsilyloxy-propyl) - indol-3-yl] -1- (toluêne-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z=619 [M] + (pic de base)
Le composé 2- (5, 6-diméthoxy-lH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé selon le procédé décrit dans le brevet O03000688A1.
EXEMPLE 91 : 2- [1- (3-Fluoro-propyl) -5, 6-dimêthoxy-1H- indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine Le 2- [1- (3-fluoro-propyl) -5, 6-dimêthoxy-lH-indol-3- yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 88a mais à partir de 0,042 g du 2- [5, 6-dimêthoxy-1- (3-fluoropropyl) -indol- 3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 1,63 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme êluants), on obtient 0,008 g du 2-[l-(3- fluoro-propyl) -5, 6-dimêthoxy-lH-indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,22 (dt, J = 26 et 6,5 Hz : 2H) ; 3,88 (s : 3H) ; 3,91 (s : 3H) ; 4,33 (t, J = 6,5 Hz : 2H ) ; 4,52 (dt, J ≈ 48 et 6,5 Hz : 2H) ; 6,80 (d large, J = 2 Hz : 1H) ; 7,04 (dd, J = 8 et 5 Hz : 1H) ; 7,18 (s : 1H) ; 7,45 (s : 1H) ; 7,88 (dd large, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,89 (s : 1H) ; 8,14 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : 1H) ; 11,78 (s large : 1H) . Spectre de Masse (El) :m/z=353 [M]+ (pic de base)
EXEMPLE 92 : Acide 3- [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine-2-yl) -indol-1-yl] -propionique : a) L'acide 3- [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2,3-b]pyridine- 2-yl) -indol-1-yl] -propionique est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 88a mais à partir de 1 g du 3- [5, 6-dimêthoxy-3- (1- (toluène-4-suifonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-yl) -indol-l-ylj -propionate de méthyle et d'une solution de 74 cm3 d'hydroxyde de potassium méthànolique (0,1 g/cm3 ; 1,78 M. On obtient 0~,"601 g d'acide 3- [5, 6-dimêthoxy-3- (IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-yl) -indol-1-yl] -propionique dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. ^ (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,82 (t, J = 6,5 Hz : 2H) ; 3,88 (s : 3H) ; 3,90 (S : 3H) ; 4,44 (t, J = 6,5 Hz : 2H ) ; 6,78 (d large, J = 2 Hz : 1H) ; 7,03 (dd, J = 8 et 5 Hz : 1H) ; 7,22 (s : 1H) ; 7,44 (s : 1H) ; 7,86 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,87 (s : 1H) ; 8,13 (dd large, J = 5 et 1,5 Hz : 1H) ; 11,78 (s large : 1H) . Spectre de Masse (IE) : m/z=365 [M] + (pic de base)
b) Le 3- {5, 6-dimêthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-yl] -indol-1-yl} -propionate de méthyle est préparé de la manière suivante : A une solution de 1 g de 2- (5, 6-dimêthoxy-1H-indol- 3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 20 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, est ajouté, goutte à goutte, 0,34 g de carbonate de potassium et 0,243 cm3 d'acrylate de méthyle. Le milieu rêactionnel est agité à la même température pendant 16 heures. 20 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétate d' éthyle sont additionnés.
Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie (silice, dichloromethane comme éluant, argon) , les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 1 g du 3- {5, 6- diméthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2-yl] -indol-1-yl}-propionate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : IE: m/z=533 [M] + (pic de base) , m/z=378
Le composé 2- [5, 6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé selon le procédé décrit dans le brevet O03000688A1.
EXEMPLE 93 : 3- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2 , 3- b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -l-morpholin-4-yl-propan-l-one
Le 3- [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -l-morpholin-4-yl-propan-l-one est préparé de la manière suivante : A une solution de 0,035 g d'acide 3- [5, 6-dimêthoxy- 3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-yl) -indol-1-yl] - propionique dans 3 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, on ajoute 0,036 g de O- (lH-benzotriazol-1-yl) - N,N,N' ,N' -tétraméthyluronium hexafluorophosphate . Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 1 heure. 0,01 cm3 de morpholine puis 0,017 cm3 de diisopropyléthylamine sont ajoutés. Après 3 heures d'agitation à la même température, 10 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acétate d' éthyle sont additionnés. Après décantation, la phase organique est séchêe sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme êluants) . Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,025 g du 3- [5, 6-dimêthoxy-3- (IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin- 2-yl) -indol-1-yl] -l-morpholin-4-yl-propan-l-one dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,90 (t, J = 6,5 Hz : 2H) ; de 3,30 à 3,55 (mt : 8H) ; 3,88 (s : 3H) ; 3,90 (s : 3H) ; 4,47 (t large, J = 6,5 Hz : 2H ) ; 6,78 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 7,03 (dd, J = 8 et 5 Hz : 1H) ; 7,19 (s : 1H) ; 7,44 (s : 1H) ; 7,86 (s : 1H) ; 7,87 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 8,13 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : 1H) ; 11,78 (s large : 1H) . Spectre de Masse (IE) : m/z=434 [M] + (pic de base)
EXEMPLE 94 : 2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -1- (4-hydroxy-pipéridin-l-yl) - éthanone
a) Le 2- [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -1- (4-hydroxy-pipéridin-l-yl) -éthanone est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 93 mais à partir de 0,2 g d'acide 2- [5,6- diméthoxy-3- (lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridine-2-yl) -indol-1-yl] - acétique et de 0,07 g du 4-hydroxypipéridine. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme êluants) , on obtient 0,096 g du 2- [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2,3- b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -1- (4-hydroxy-pipéridin-l-yl) - éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,20 à 1,55 (mt : 2H) ; de 1,70 à 1,95 (mt : 2H) ; 3,12 et de 3,20 à 3,45 (respectivement t large, J = 11Hz et mt : 2H en totalité) ; de 3,75 à 4,00 (mt : 2H) ; 3,78 (mt : 1H) ; 3,84 (s : 3H) ; 3,91 (s : 3H) ; 4,81 (d, J = 3,5 Hz : 1H) ; 5,21 (AB limite, J ≈ 16,5 Hz : 2H) ; 6,79 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 7,03 (dd, J = 8 et 5 Hz : 1H) ; 7,10 (s : 1H) ; 7,46 (s : 1H) ; 7,76 (s : 1H) ; 7,88 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,13 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : 1H) ; 11,76 (s large : 1H) . Spectre de Masse (IE) : m/z=434 [M] + (pic de base) b) L'acide 2- [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine- 2-yl) -indol-1-yl] -acétique est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 88a mais à partir de 1 g du 2-{5, 6-dimêthoxy-3- [1- (toluêne-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-yl] -indol-1-yl} -acétate de tert-butyle et d'une solution de 73 cm3 d'hydroxyde de potassium méthànolique (0,1 g/cm3 ; 1,78 M). On obtient 0,701 g de l'acide 2- [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine-2- yl) -indol-l^yl] -acétique dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z=351 [M] + (pic de base) c) Le 2- {5, 6-dimêthoxy-3- [l-(toluène-4-suifonyl) -IH- pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-yl] -indol-1-yl} -acétate de tert- butyle est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89c mais à partir de 1,91 g du bromoacétate de tert-butyle et de 4 g de 2- (5,6- dimêthoxy-1H-indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridine. On obtient 4,5 g du 2-{5,6- diméthoxy-3- [1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine-2-yl] -indol-1-yl} -acétate de tert-butyle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IC) : m/z=562 [M+H] + (pic de base)
EXEMPLE 95 : 2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -l-thiazolidin-3-yl-êthanone
Le 2- [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -l-thiazolidin-3-yl-éthanone est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 93 mais à partir de 0,2 g de l'acide 2- [5, 6-dimêthoxy-3- (IH- pyrrolo^, 3-b] pyridine-2-yl) -indol-1-yl] -acétique et de 0,061 g de thiazolidine. On obtient 0,133 g du 2- [5,6- diméthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -indol-1-yl] - 1-thiazolidin-3-yl-éthanone dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre R.M.N. (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373 K, δ en ppm) : 3,16 (mf : 2H) ; de 3,85 à 3,95 ( t : 2H) ; 3,86 (s : 3H) ; 3,90 (s : 3H) ; 4,66 (s large : 2H) ; 5,16 (s : 2H) ; 6,72 (d, J = 1,5 Hz : 1H) ; 7,01 (dd, J = 8 et 4,5 Hz : 1H) ; 7,11 (s : 1H) ; 7,49 (s : 1H) ; 7,76 (s : 1H) ; 7,86 (dd, J = 8 et 1,5.Hz : 1H) ; 8,13 (dd, J = 4,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 11,45 (mf : 1H) . Spectre de Masse (IE) : m/z=422 [M] + (pic de base)
EXEMPLE 96 : 4- { [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-2-yl) -indol-1-yl] -acetyl}-l-méthyl-pipérazin-2- one
Le 4-{ [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -acetyl} -l-méthyl-pipérazin-2-one est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 93 mais à partir de 0,1 g de l'acide 2- [5, 6-dimêthoxy-3- (1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine-2-yl) -indol-1-yl] -acétique et de 0,039 g du l-mêthyl-pipérazin-2-one. On obtient 0,088 g du 4-{ [5, 6-dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -acetyl} -1-méthyl-pipérazin-2-one dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre R.M.N. ^-H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). A température ambiante, nous observons un mélange de rotamères 50/50. * 2,94 et 2,96 (2 s : 3H en totalité) ; 3,39 et 3,54 (2 mts : 2H en totalité) ; 3,75 et 3,91 (2 mts : 2H en totalité) ; 3,85 (s : 3H) ; 3,91 (s : Λ 3H) ; 4,07 et 4,34 (2 s larges : 2H en totalité) ; 5,25 et 5,30 (2 s larges : 2H en totalité) ; 6,79 (d, J = 1,5 Hz : 1H) ; 7,04 (dd, J = 8 et 5 Hz : 1H) ; 7,13 et 7,15 (2 s larges : 1H en totalité) ; 7,46 (s : 1H) ; 7,71 et 7,74 (2 s : 1H en totalité) ; 7,88 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 8,14 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : 1H) ; 11,79 (mf : 1H) . Spectre de Masse (IE) : m/z=447 [M] + (pic de base)
EXEMPLE 97 : 4-Chloro-2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol- 3-yl) - IH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine a) Le 4-chloro-2- (5, 6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) - IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 2,8 g du 4-chloro-2- (5, 6-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3- yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 25,5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 1,81 g du 4-chloro-2- (5, 6- dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,86 (S : 3H) ; 3,89 (s : 3H) ; 3,92 (s 3H) ; 6,73 (s : 1H) ; 7,16 (d, J = 5 Hz : 1H) 7,17 (s : 1H) ; 7,46 (s : 1H) ; 7,86 (s : 1H) 8,09 (d, J = 5 HZ : 1H) ; 12,16 (mf : 1H) . Spectre de Masse (IE) : m/z=341 [M] + (pic de base)
b) Le 4-chloro-2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-lH-indol-3-yl) - 1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89c mais à partir de 7,1 g du 4-chloro-2- (5,6- dimêthoxy-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -IH- pyrrolo^, 3-b]pyridine et de 1,10 cm3 d'iodure de méthyle. Après purification par flash-chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme êluants, argon), on obtient 5,69 g du 4-chloro-2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractêris- tiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z=495 [Mj+m/z=340 (pic de base) c) Le 4-chloro-2- (5, 6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : A une solution de 10 g de 1- (toluène-4-suifonyl) -1H- 2-iodo-4-chloro-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, 245 cm3 de diméthylformamide anhydre et de 7,42 g- de l'acide 1-tertbutyloxycarbonyl-5, 6-diméthoxyindol-3-boronique, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, sont ajoutés 67 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 1,34 g de tetrakis (triphénylphosphine) palladium. Le milieu rêactionnel est chauffé à 130°C pendant 45 minutes. Après refroidissement, le milieu rêactionnel est concentré sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise avec 300 cm3 d'eau et 300 cm3 d'acétate d' éthyle. Après décantation, la phase organique est sêchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme êluants, argon) . Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 7,52 g de 4-chloro-2- (5, 6-dimêthoxy-1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z=481 [M]+ ; m/z=326 (pic de base)
Les composés 1- (toluène-4-suifonyl) -lH-2-iodo-4-chloro- pyrrolo [2, 3-b] pyridine et l'acide 1-tert-butyloxy- carbonyl-5, 6-diméthoxyindol-3-boronique sont préparés selon le procédé décrit dans le brevet O03000688A1. EXEMPLE 98 : 2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -IH- pyrrolo [2 , 3-b] pyridine-4-carbonitrile a) Le 2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b]pyridine-4-carbonitrile peut être préparé de la manière suivante : Une suspension de 0,14g de 2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -IH-pyrrolo [2,3-b]pyridine-4-carbonitrile dans 1,3cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N et 5cm3 de methanol est portée à une température voisine de 60°C pendant environ 30 minutes. Après retour au voisinage de 20°C, l'insoluble est essoré, lavé par de l'eau jusqu'à pH neutre. L'insoluble est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)]. On obtient 0,05 g de 2-(5,6- diméthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine-4-carbonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes )] Rf = 0,17 Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,87 (s : 3H) ; 3,89 (s : 3H) ; 3,92 (s : 3H) ; 6,87 (s large : 1H) ; 7,17 (s : 1H) ; 7,44 (d large, J = 5 Hz : 1H) ; 7,49 (s large : 1H) ; 7,95 (s : 1H) ; 8,25 (d, J = 5 Hz : 1H) ; 12,44 (mf : 1H) . Spectre de masse (El) : m/z=332 [M] + (pic de base) ; m/z=317 [M - CH3]+ ; m/z=289 ; [m/z=317 - C0] +
b) Le 2- (5,6-dimêthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine-4- carbonitrile peut être préparé de la manière suivante : A une suspension, dêgazée à l'argon pendant environ 15 minutes, de 0,2g de 4-chloro-2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, de 0,084 g de cyanure de zinc, de 0,013 g de poudre de zinc dans 20 cm3 de N,N- dimêthylacétamide, est ajouté 0,029 g de [1,1' -bis (diphénylphosphino) ferrocêne] palladium (II) . Le mélange rêactionnel est porté à une température voisine de 150°C pendant environ 2,5 heures. Après retour au voisinage de 20°C, le mélange rêactionnel est filtré sûr" cêlité et l'insoluble est lavé par 100 cm3 de dichloromethane. Le filtrat est lavé par trois fois 100 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d' éthyle (50/50 en volumes)]. On obtient 0,14 g de 2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3- yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine-4- carbonitrile sous forme d'une laque dont les caractéristiques sont les suivantes : CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d' éthyle (50/50 en volumes )]= Rf 0,40 Spectre de Masse (El) : m/z=486 [M]+; m/z=331 [M - C7H702S]+ (pic de base) ; m/z=316 [331 - CH3]+- ; m/z=155 [C7H702S+] ; m/z=91 [C7H7 +]
Le 4-chloro-2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé comme décrit dans l'exemple 97b.
EXEMPLE 99 : 4-chloro-2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2-morpholin-4- yl-éthyl) -IH-indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
a) Le 4-chloro-2- [5,6-diméthoxy-l- (2-morpholin-4-yl- éthyl) -IH-indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 0,54 g de 4-chloro-2- [5, 6-dimêthoxy- 1- (2-morpholin-4-yl-êthyl) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 1,8 g d'hydroxyde de potassium dans 18 cm3 de methanol est portée au voisinage de 60°C pendant environ 2 heures. Après refroidissement à environ 20°C, le précipité est essoré, lavé par deux fois 3 cm3 de methanol et trois fois 5 cm3 d'eau, puis séché à l'étuve sous pression réduite (13 kPa) à une température voisine de 40°C pendant environ 8 heures. On obtient 0,241 g de 4-chloro- 2- [5,6-diméthoxy-l- (2-morpholin~4-yl-éthyl) -lH-indol-3- yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 240°C (Banc-Kôfler) Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,48 (t, J = 4,5 Hz : 4H) ; 2,74 (t, J = 6,5 Hz : 2H) ; 3,49 (t, J = 4,5 Hz : 4H) ; 3,87 (S : 3H) ; 3,89 (s : 3H) ; 4,32 (t large, J = 6,5 Hz : 2H) ; 6,71 (s : IH) ; 7,14 (d, J = 5 Hz : IH) ; 7,20 (s : IH) ; 7,42 (s : IH) ; 7,92 (s : IH) ; 8,07 (d, J = 5 Hz : IH) ; 12,13 (mf : IH) . Spectre de Masse (El) : m/z=440 [M] + (pic de base) ; m/z=340 [M - C5H10NO]+ ; m/z=100 [C5H10NO] +
b) Le 4-chloro-2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2-morpholin-4-yl- êthyl) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : . Une suspension de 1 g de 4-chloro-2- (5, 6-dimêthoxy- 1H-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo[2, 3-b] pyridine, de 0,655 g de chlorhydrate de 4- (2-chloro- éthyl) -morpholine, et de 1,11 g de carbonate de potassium dans 10 cm3 de diméthylformamide est chauffée au voisinage de 95°C pendant environ 3 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le mélange rêactionnel est versé sur 20 cm3 d'eau, extrait par trois fois 100 cm3 d'acétate d' éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sêchêes sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes)]. On obtient 0,54 g de 4-chloro-2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2- morpholin-4-yl-éthyl) -IH-indol-3-yl] -1- (tolûèri.e-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] Rf = 0,18 Spectre de Masse (El) : m/z=594 [M]+; m/z=481 [M - C6HnNO]+ ; m/z=439[M- C7H702S]+; m/z=326 [m/z=481 - C7H702S]+ ; m/z=100[C5H10NO+] (pic de base)
Le 4-chloro-2- (5, 6-dimêthoxy-IH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4- sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine est préparé comme décrit dans l' exemple 97c.
EXEMPLE 100 : 2- (l-{2- [3- (4-chloro-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -5, 6-dimêthoxy-indol-1-yl] -éthyl}-pipéridin- 4-yl) -éthanol
a) Le 2- (l-{2- [3- (4-chloro-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2- yl) -5, 6-diméthoxy-indol-l-yl] -êthyl}-pipêridin-4-yl) - éthanol peut être préparé comme dans l'exemple 99a : Mais à partir de 0,160 g de 2- [1- (2-{3- [4-chloro-l- (toluène-4-suifonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl] -5,6- diméthoxy-indol-1-yl}-éthyl) -pipêridin-4-yl] -éthanol, de
0,58 g d'hydroxyde de potassium dans 10 cm3 de methanol.
On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (80/20 en volumes)], 0,078 g de 2- (l-{2- [3- (4-chloro-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) -5, 6-dimêthoxy-indol-1-yl] -éthyl}- pipéridin-4-yl) -éthanol sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 200°C (Kôfler) Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,00 à 1,25 (mt : 2H) ; de 1,25 à 1,40 (mt : 3H) ; 1,63 (d très large , J = 13 Hz : 2H) ; 1,99 (t large, J = 11,5 Hz-: .2H) ; 2,70 (t, J = 6 , 5 Hz : 2H) 2,93 (d large, J = 11,5 Hz : 2H) ; 3 , 43 (mf : 2H) 3,88 (s : 3H) ; 3,90 (s : 33HH)) ;; 44,,3322 ((mmtt :: 33HH)) ; 6,71 (s large : IH) ; 7,15 (d, J ≈ 5 Hz : IH) 7,20 (s : IH) ; 7,42 (s : IH) ; 7 , 92 ( S : IH) 8,07 (d, J = 5 Hz : IH) ; 12 , 16 (mf : IH) . Spectre de Masse (El) : m/z=482 [M]+; m/z=142 [C8H16NO]+ (pic de base)
b) Le 2- [1- (2-{3- [4-chloro-l- (toluène-4-suifonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl] -5, 6-dimêthoxy-indol-1-yl} - éthyl) -pipêridin-4-yl] -éthanol peut être préparé de la manière suivante : Une suspension de 0,280 g de 4-chloro-2- [1- (2-iodo- éthyl) -5, 6-dimêthoxy-IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, de 0,061 g de carbonate de potassium, de 0,114 g de 2-pipêridin-4-yl- éthanol dans 30 cm3 d' acétonitrile est portée à une température voisine de 60°C. Après environ 5 heures de chauffage à cette température, 0,061 g de carbonate de potassium et 0,114 g de 2-pipêridin-4-yl-êthanol sont rajoutés et le mélange agit à cette même température pendant environ 2 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) , puis repris par 50 cm3 d'eau et extrait par trois fois 40 cm3 de dichloromethane. Les phases organiques réunies sont sêchêes sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes) ] . On obtient 0,16 g de 2- [1- (2- {3- [4-chloro-l- (toluène-4-suifonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl] -5, 6-dimêthoxy-indol-1-yl} - éthyl) -pipéridin-4-yl] -éthanol sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z=636 [M]+; m/z=481 [M - C7H702S]+ ; m/z=142 [C8H16NO]+ (pic de base)
c) Le 4-chloro-2- [1- (2-iodo-éthyl) -5, 6-dimêthoxy-1H- indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : Une suspension de 0,760 g de 4-chloro-2- [1- (2- chloro-éthyl) -5, 6-dimêthoxy-lH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 0,315 g d'iodure de sodium dans 70 cm3 de 2-butanone est portée à reflux pendant environ 24 heures. Le mélange rêactionnel est évaporé à sec sous pression réduite (13 kPa) , repris par 50 cm3 d'eau, et extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa) . On obtient 0,98 g de 4-chloro-2- [1- (2-iodo-éthyl) -5,6- dimêthoxy-lH-indol-3-yl] -1- (toluêne-4-suifonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b]pyridine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : CCM silice [éluant : dichlorométhane/acêtate d'êthyle (90/10 en volumes)] Rf = 0,71 Spectre de Masse (IE) : m/z=635 [M] + (pic de base) ; m/z=480 [M- C7H702S] + ; m/z=353 [480 - l] + ; m/z=338 [353 - CH3] + ; m/z=91 [C7H7] d) Le 4-chloro-2- [1- (2-chloro-êthyl) -5, 6-dimêthoxy-1H- indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2,3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 1 g de 4-chloro-2- (5, 6-dimêthoxy- IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine et de 0,013 g de bromure de tetrabutylammonium dans 25 cm3 de 1,2-dichloro-éthane, sont ajoutés 0,79 g d'hydroxyde de potassium et 0,61 g de carbonate de- potassium. La suspension obtenue est portée au voisinage de 50°C pendant environ 5 heures. Après retour à une température voisine de 20°C et agitation à cette température pendant environ 16 heures, le mélange rêactionnel est filtré sur célite ; l'insoluble est lavé par trois fois 10 cm3 de dichloromethane. Le filtrat est lavé par trois fois 50 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 en volumes)]. On obtient 0,62 g de 4-chloro-2- [1- (2-chloro-êthyl) -5, 6-dimêthoxy-lH-indol-3- yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : CCM silice [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (50/50 en volumes)] Rf = 0,41 Spectre de Masse (IE) : m/z=543 [M] + ; m/z=388 [M - C7H702S] + (pic de base) ; m/z=91 [C7H7] +
Le 4-chloro-2- (5 , 6 -dimêthoxy- IH- indol -3 -yl) -1- (toluène-4- suif onyl ) -lH-pyrrolo [2 , 3 -b] pyridine est préparé comme décrit dand l ' exemple 97c . EXEMPLE 101 : 4-chloro-2- {5, 6-dimêthoxy-1- [2- (4-mêthyl- pipérazin-1-yl) -éthyl] -IH-indol-3-yl} -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine a) Le 4-chloro-2-{5, 6-dimêthoxy-1- [2- (4-méthyl-pipérazin- 1-yl) -éthyl] -IH-indol-3-yl} -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 100a : Mais à partir de 0,2 g dé 4-chloro-2-{5, 6- diméthoxy-1- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -éthyl] -lH-indol- 3-yl}-l- (toluène-4-suifonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 0,65 g de d'hydroxyde de potassium dans 7 cm3 de methanol. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (80/20 en volumes)], 0,05 g de 4-chloro-2-{5,6-diméthoxy- 1- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -éthyl] -lH-indol-3-yl}-lH- pyrrolo [2, 3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 192°C (Kôfler) Spectre de R.M.N. XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,16 (s : 3H) ; 2,33 (mf : 4H) ; de 2,40 à 2,55 (mt : 4H) ; 2,74 (t large, J = 6,5 Hz : 2H) ; 3,88 (S : 3H) ; 3,91 (s : 3H) ; 4,30 (t large, J = 6,5 Hz : 2H) ; 6,71 (s large : IH) ; 7,15 (d, J = 5 Hz : IH) ; 7,20 (s : IH) ; 7,43 (s : IH) ; 7,93 (S : IH) ; 8,08 (d, J = 5 Hz : IH) ; 12,14 (mf : IH) . Spectre de Masse (IE) :m/z=453 [M]+; m/z=113 [C6Hι3N2]+ ; (pic de base) m/z=70 [C4H8N] +
b) Le 4-chloro-2- {5, 6-dimêthoxy-1- [2- (4-méthyl-pipérazin- 1-yl) -éthyl] -lH-indol-3-yl}-l- (toluène-4-suifonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 100b : Mais à partir de 0,98 g de 4-chloro-2- [1- (2-iodo- êthyl) -5, 6-diméthoxy-lH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine, de 0,21 g de carbonate de potassium et de 0,31 g de 1-méthyl- pipérazine dans 100 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes)], 0,52 g de 4-chlôro-2- {5, 6-dimêthoxy-1- [2- (4-méthyl- pipérazin-1-yl) -éthyl] -lH-indol-3-yl}-l- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3^b] pyridine sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z=607 [M]+; m/z=452 [M - C7H702S]+ ; m/z=113 [C5Hι3N2]+ (pic de base) ; m/z=70 [C4H8N] +
EXEMPLE 102 : 2- {5, 6-dimêthoxy-1- [2- (4-méthyl-pipérazin- 1-yl) -éthyl] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine-4- carbonitrile
Le 2-{5,6-diméthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) - éthyl] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine-4- carbonitrile peut être préparé de la manière suivante : A une suspension, dêgazêe à l'argon pendant environ 15 minutes, de 0,3 g de 4-chloro-2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, de 0,104 g de cyanure de zinc, de 0,016 g de poudre de zinc dans 20 cm3 de N,N- dimêthylacétamide, est ajouté 0,036 g de [1,1' -bis (diphénylphosphino) ferrocène] palladium(II) . Le mélange rêactionnel est porté à une température voisine de 150°C pendant environ 1 heure. Après retour au voisinage de 20°C et agitation du mélange pendant 18 heures, le mélange rêactionnel est filtré sur cêlite et l'insoluble est lavé par 100 cm3 de dichloromethane. Le filtrat est lavé deux fois par 100 cm3 d'eau puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (90/10 en volumes) ] . On obtient 0,08 g de 2-{5,6-diméthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipérazin-1- yl) -éthyl] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine-4- carbonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont lès suivantes : Point de fusion : 196°C (Kôfler) Spectre de R.M.N. (300 MHz-, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2 , 17 ' (s 3H) ; 2,34 (mf : 4H) ; de 2,40 à 2 , 55 (mt : 4H) 2,75 (t, J = 6,5 Hz : 2H) ; 3,89 ( S : 3H) ; 3 , 92 (s : 3H) ; 4,33 (t large, J = 6,5 Hz : 2H) ; 6 , 98 (d, J = 1,5 Hz : IH) ; 7 , 23 ( S : IIHH)) ;; 77,,4455 ((dd,, J = 5 Hz : IH) ; 7 , 49 ( S : IH) ! 8 , 03 ( S : IH) ; 8,26 (d, J = 5 HZ IH) ; 12 , 43 (s large : IH) . Spectre de Masse (El) : m/z=444 [M]+; m/z=113 [C5H13N2]+ (pic de base) ; m/z=70 [C4H8N] +
EXEMPLE 103 : 5-chloro-2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl) -IH-pyrrolo [2,3-b] pyridine
a) Le 5-chloro-2- (5, 6-dimêthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : Une suspension de 0,44 g de 5-chloro-3- (5,6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yléthynyl) -pyridin-2- ylamine et de 0,58 g de tert-butylate de potassium dans 25 cm3 de l-mêthyl-pyrrolidin-2-one est chauffée à une température voisine de 70°C pendant environ 4,5 heures. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est repris par 40 cm3 d'eau et le pH de la suspension obtenue est amené à environ 4-5 par addition d'acide acétique glacial. Après . agitation pendant environ 10 minutes, le solide est essoré, lavé par trois fois 5 cm3 d'eau puis séché à l'air. Après recristallisation dans 160 cm3 de propan-1-ol, on obtient 0,28 g de 5-chloro-2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3- yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 282°C (Capillaire Bùchi) Spectre de . R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,84 (s : 3H) ; 3,88 (s : 3H) ; 3,89 (s : 3H) ; 6,76 (s large : IH) ; 7,14 (s : IH) ; 7,42 (S : IH) ; 7,81 (s : IH) ; 7,91 (d, J = 3 Hz : IH) ; 8,09 (d, J = 3 HZ : IH) ; 11,99 (mf : IH) . Spectre de Masse (El) : m/z=341 [M] + (pic de base) ; m/z=326 [M - CH3] +
b) Le 5-chloro-3- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3- ylethynyl) -pyridin-2-ylamine peut être préparé de la manière suivante : Une suspension de 0,43 g de 5-chloro-3-éthynyl- pyridin-2-ylamine, de 0,6 g de 3-iodo-5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-lH-indole (exemple 103-f) , de 0,072 g d'iodure de cuivre, dans un mélange de 60 cm3 de triethylamine et de 30 cm3 de diméthylformamide est dégazée à l'argon pendant 15 minutes. 0,066 g de chlorure de bis (triphénylphosphine) palladium (II) est ajouté à la suspension précédente. Le mélange est agité au voisinage de 20°C pendant environ 6 heures ; 0,075 g de 5-chloro-3-éthynyl- pyridin-2-ylamine est ajouté et le mélange agité à cette même température pendant 2 jours. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est repris par 100 cm3 d'eau et extrait par trois fois 100 cm3 de dichloromethane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)]. On obtient ainsi 0,44 g de 5-chloro-3- (5,6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-ylethynyl) -pyridin-2- ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 192°C (Banc-Kôfler) Spectre de Masse (El) : m/z=341 [M] + (pic de base) ; m/z=326 [M - CH3] + c) Le 5-chloro-3-éthynyl-pyridin-2-ylamine peut être préparé de la manière suivante : Une suspension de 1 6 g de 5-chloro-3- triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2-ylamine et de 1,24 g de fluorure de potassium dans 80 cm3 de methanol est portée à reflux pendant environ 3 , 5 heures . Après retour à une température au voisinage de 20°C, le mélange est filtré sur célite, l'insoluble est lavé trois par 50 cm3 de methanol . Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est repris par 100 cm3 de dichloromethane. La solution obtenue est lavée par trois fois 60 cm3 d'eau, sêchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa) . On obtient ainsi 0,97 g de 5-chloro-3-éthynyl- pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)] Rf = 0,72 Spectre de Masse (IC) : m/z=153 [M+H] + (pic de base)
d) Le 5-chloro-3-triméthylsilanylêthynyl-pyridin-2- ylamine peut être préparé de la manière suivante : Une suspension de 2,54 g de 5-chloro-3-iodo- pyridin-2-ylamine, dé 2,12 cm3 d'éthynyl-triméthyl- silane, de .0,38 g d'iodure de cuivre, de 0,47 g de chlorure de lithium, dans 7 cm3 de triethylamine et 75 cm3 de diméthylformamide est dégazée sous argon pendant environ 15 minutes. 0,408 g de chlorure de [1,1' -bis (diphénylphosphino) ferrocêne] palladium (II) est ajouté à la suspension précédente. Le mélange est chauffé au voisinage de 0°C pendant environ 19 heures puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau, extrait par trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)]. On obtient 1,63 g de 5-chloro-3-triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 108°C (Banc-Kôfler) Spectre de masse (IC) : m/z=225 [M+H]+ (pic de base)
e) Le 5-chloro-3-iodo-pyridin-2-ylamine peut être préparé de la manière suivante : Un mélange de 6,43 g de 5-chloro-pyridin-2-ylamine et de 12,38 g de N-iodosuccinimide dans 300 cm3 d'acide acétique glacial est chauffé au voisinage de 55°C pendant 6 heures. Après retour à une température d'environ 20°C, le mélange est agité pendant environ 18 heures puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est repris par 400 cm3 d'eau ; le pH de la suspension obtenue est ramené à environ 8 par addition d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Le précipité est essoré, ,lavé à l'eau, séché à 40°C sous pression réduite (13 kPa) pendant environ 3 heures. On obtient 12,35 g de 5-chloro-3-iodo-pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : CCM silice [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (50/50 en volumes)] Rf = 0,68 Spectre de Masse (El) :m/z=254 [M] + (pic de base) ; m/z=127 [M - I]+ ; m/z=100 [127 - HCN] + ; m/z=92 [127 - Cl]+
f) Le. 3-iodo-5, 6-dimêthoxy-l-méthyl-lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,5 g de 5, 6-diméthoxy-lH-indole dans 15 cm3 de diméthylformamide est ajouté 0,465 g d'hydroxyde de potassium en poudre. Une solution de 0,725 g d'iode bi-sublimé dans 15 cm3 de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte au mélange précédent. Après agitation du milieu rêactionnel pendant environ 3 heures à une température voisine de 20°C, 0,21 cm3 de iodométhane est ajouté goutte à goutte en maintenant à cette même température en refroidissant par un bain d'eau. Après agitation au voisinage de 20°C pendant 1,5 heure, le mélange est versé sur une solution de 1,5 g de thiosulfate de sodium dans 150 cm3 d'eau refroidie au voisinage de 5°C et agité pendant environ 10 minutes. Le précipité est essoré, lavé par cinq fois 5 cm3 d'eau refroidie au voisinage de 5°C, puis séché sous vide (13 kPa) sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 0,78 g de 3-iodo-5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-lH-indole sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 80-90°C avec décomposition (Banc- Kôfler) Spectre de masse (El) : m/z=317 [M]+ (pic de base) ; m/z=302 [M - CH3]+ ; m/z=190 [M - I] + EXEMPLE 104 : 2- (5, 6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -5- fluoro-lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine a) Le 2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -5-fluoro- lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 103a : Mais à partir de 0,19 g-- de 3- (5, 6-^dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-ylethynyl) -5-fluoro-pyridin-2-yiamine, de 0,263 g de tert-butylate de potassium dans 15 cm3 de l-méthyl-pyrrolidin-2-one. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/acêtate d'éthyle (90/10 en volumes)], 0,046 g de 2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -5- fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 283°C (capillaire Bùchi) Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,83 (S : 3H) ; 3,87 (s : 3H) ; 3,89 (s : 3H) ; 6,76 (s large : IH) ; 7,13 (s : IH) ; 7,41 (s : IH) ; 7,70 (dd, J = 9,5 et 3 Hz : IH) ; 7,80 (S : IH) ; 8,06 (dd, J = 3 et 2 , 5 Hz : IH) ; 11,87 (mf : IH) . Spectre de masse (El) : m/z=325 [M]+ (pic de base) ; m/z=310 [M - CH3]+ ; m/z=282 [M - CO] +
b) Le 3- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-ylethynyl) -5- fluoro-pyridin-2-ylamine peut être préparé de la manière suivante : A une suspension, dégazêe à l'argon pendant environ 15 minutes, de 0,57 g de 3-éthynyl-5,6-diméthoxy-l- méthyl-IH-indole, de 0,316 g de 5-fluoro-3-iodo-pyridin- 2-ylamine, de 0,06 g d'iodure de cuivre dans 39,5 cm3 de triethylamine et 20 cm3 de diméthylformamide, est ajouté 0,049 g de chlorure de bis (triphénylphosphine) palladium (II) et le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant 18 heures puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est repris par 150 cm3 de dichloromethane. La solution organique est lavée par cinq fois 50 cm3 d'eau, séchêe sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)]. On obtient 0,14 g de 3- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-lH-indol-3- yléthynyl) -5-fluoro-pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : CCM silice [éluant : dichloromethane/ methanol (98/2 en volumes)] Rf = 0,28 Spectre de Masse (IC) : m/z=326 [M+H]+ (pic de base)
c) Le 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2-ylamine peut être préparé comme dans l'exemple 103e : Mais à partir de 5 g de 5-fluoro-pyridin-2-ylamine et de 11,04 g de N-iodosuccinimide dans 250 cm3 d'acide acétique glacial. On obtient ainsi 6,1 g de 5-fluoro-3- iodo-pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 70°C (Banc-Kôfler) Spectre de masse (IC) : m/z=239 [M+H] + (pic de base)
d) Le 3-ëthynyl-5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indole peut être préparé comme dans l'exemple 103c : Mais à partir de 1,71 g de 5, 6-dimêthoxy-1-méthyl- 3-triméthylsilanylêthynyl-lH-indole et de 1,04 g de fluorure de potassium dans 70 cm3 de methanol. On obtient ainsi 1 g de 3-éthynyl-5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indole sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : . CCM silice (éluant : dichloromethane) Rf = 0,49 Spectre de Masse (El) : m/z=215 [M] + (pic de base) ; m/z=200 [M - CH3] + m/z=172 [M - CO]+ e) Le 5,6-diméthoxy-l-mêthyl-3-triméthylsilanylêthynyl- lH-indole peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 3,81 g de 3-iodo-5,6-dimêthoxy- 1-méthyl-lH-indole, de 2,36 g d'éthynyl-trimêthyl-silane, de .0,457 g d'iodure de cuivre dans 150 cm3 de triethylamine, dégazêe sous argon pendant 15 minutes, est ajouté 0,421 g de chlorure de bis (triphénylphosphine) palladium(II) . Le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant environ 18 heures puis chauffé au voisinage de 50°C pendant environ 24 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est dilué par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 150 cm3 d'eau. La phase aqueuse est rê-extraite par deux fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle ; les phases organiques rassemblées sont lavées par 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sêchêes sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à -sec sous pression réduite (13 kPa) . Après filtration sur silice et élution par du dichloromethane, on obtient 1,71 g de 5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-3-triméthylsilanyléthynyl-lH-indole sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 124°C (Banc-Kôfler) Spectre de Masse (El) : m/z=287 [M] + (pic de base) ; m/z=272 [M - CH3] + m/z=214 [M - SiMe3] +
Le 3-iodo-5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-lH-indole est décrit dans l'exemple 103f. EXEMPLE 105 : 2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2-morpholin-4-yl- éthyl) -IH-indol-3-yl] -5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
a) Le 2- [5,6-diméthoxy-l- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -1H- indol-3-yl] -5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,83 g de 2- [5,6-dimêthoxy-l- (2- mόrpholin-4-yl-éthyl) -IH-indol-3-yl] -5-fluorô-l- (tolùène- 4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 100 cm3 de methanol portée au reflux, une solution de 2,08 g d'hydroxyde de potassium dans 7 cm3 d'eau est ajoutée. Le mélange est agité 3,5 heures au reflux. Après retour au voisinage de 20°C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait par trois fois 80 cm3 de dichloromethane. Les phases organiques rassemblées sont sêchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : acétate d'éthyle/méthanol (90/10 en volumes)]. On obtient 0,37 g de 2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2-morpholin-4- yl-êthyl) -IH-indol-3-yl] -5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 205-210°C (Banc-Kôfler) Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,49 (t large, J = 4,5 Hz : 4H) ; 2,73 (t, J = 6,5 Hz : 2H) ; 3,61 (t large, J = 4,5 Hz : 4H) ; 3,87 (s : 3H) ; 3,89 (s : 3H) ; 4,32 (t large, J = 6,5 Hz : 2H) ; 6,78 (s large : IH) ; 7,20 (s : IH) ; 7,41 (s : IH) ; 7,70 (dd, J = 9,5 et 3 Hz : IH) ; 7,89 (s : IH) ; 8,07 (dd, J = 3 et 2,5 Hz : IH) ; 11,88 (mf : IH) . Spectre de Masse (El) : m/z=424 [M] +; m/z=100 [C5H10NO] + (pic de base) b) Le 2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -1H- indol-3-yl] -5-fluoro-l- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 100b : Mais à partir de 1 g de 5-fluoro-2- [1- (2-iodo- éthyl) -5,6-dimêthoxy-lH-indol-3-yl] -1- (toluêne-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] yridine, de 0,223 g de carbonate de potassium, de 0,28 cm3 de morpholine dans 100 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 0,83 g de 2- [5,6-diméthoxy-l- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -IH-indol-3-yl] - 5-fluoro-l- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 182°C (Banc-Kôfler) Spectre de Masse (IC) : m/z=620 [M'+H)+ ; m/z=579 [M+H)+ (pic de base)
c) Le 5-fluoro-2- [1- (2-iodo-éthyl) -5, 6-dimêthoxy-1H- indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 100c : Mais à partir de 2 g de 5-fluoro-2- [1- (2-chloro- éthyl) -5, 6-dimêthoxy-IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, de 0,85 g d'iodure de sodium dans 100 cm3 de 2-butanone. On obtient ainsi 2,2 g de 5-fluoro-2- [1- (2-iodo-éthyl) -5, 6-dimêthoxy-1H- indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 176°C (Banc-Kôfler) Spectre de Masse (El) : m/z=619 [M]+; m/z=492 [M - I]+ ; m/z=464 [M - C7H702S] + (pic de base) ; m/z=337 [464 - I] + d) Le 5-fluoro-2- [1- (2-chloro-éthyl) -5, 6-dimêthoxy-1H- indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine peut être préparé comme dans l'exemple lOOd : Mais à partir de 2 g de 2- (5, 6-dimêthoxy-IH-indol- 3-yl) -5-fluoro-l- (toluène-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, de 0,028 g de bromure de tetrabutylammonium, de 1,89 g d'hydroxyde de potassium et de 1,38 g de carbonate de potassium dans 50 cm3 de 1,2-dichloro-êthane. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98,5/1,5 en volumes)], 2,05 g de 5-fluoro-2- [1- (2-chloro-éthyl) -5,6- dimêthoxy-lH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -1H- pyrrolo [2 , 3 -b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 150°C (Kδfler) Spectre de masse (El) : m/z=527 [M]+; m/z=372 [M - C7H702S]+ (pic de base)
e) Le 2- (5, 6-dimêthoxy-IH-indol-3-yl) -5-fluoro-l- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : Un mélange de 3,1 g de 5-fluoro-2-iodo-l- (toluène- 4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, de 2,4 g d'acide 1-tert -butyloxycarbonyl-5 , 6-dimêthoxy-IH-indole-3- boronique, 20,3 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogenocarbonate de sodium dans 100 cm3 de diméthylformamide est dégazé à l'argon pendant environ 15 minutes puis 0,43 g de palladium tétrakis (triphénylphosphine) est ajouté. Le mélange est chauffé au voisinage de 110°C pendant environ 2 heures puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est repris par 500 cm3 d'eau, extrait par trois fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, essoré, lavé par trois fois 20 cm3 d'oxyde de diisopropyle, séché sous pression réduite (13 kPa) en présence d'hydroxyde de potassium en pastilles à une température voisine de 20°C. On obtient 2,66 g de 2- (5, 6-dimêthoxy-IH-indol-3-yl) -5-fluoro-1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 218°C (Kôfler) Spectre de Masse (El) : m/z=465 [M]+; m/z=310 [M - C7H702S]+ (pic de base)
L'acide l-tert-butyloxycarbonyl-5, 6-diméthoxy-lH-indole- 3-boronique est préparé comme décrit dans le brevet WO 03000688A1. f) Le 5-fluoro-2-iodo-l- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante : A une solution, refroidie à environ -78°C, de 3,5 g de 5-fluoro-l- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 100 cm3 de tëtrahydrofuranne, est ajoutée goutte à goutte, en maintenant la température du milieu au voisinage de -75°C, 7,54 cm3 d'une solution de n-butyllihium à 1,6N dans l'hexane. Après agitation pendant environ une heure à cette même température, une solution de 6,12 g d'iode bi-sublimé dans 50 cm3 de tëtrahydrofuranne est coulée goutte à goutte. Après retour de la température au voisinage de 20°C, le mélange rêactionnel est dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé trois fois par 100 cm3 d 'une solution aqueuse à 5 % de thiosulfate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, traité au noir végétal, filtré et concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est repris par 30 cm3 de dioxyde de diisopropyle, essoré, lavé par trois fois 5 cm3 de d'oxyde de diisopropyle, séché sous pression réduite (13 kPa) . On obtient 3,6 g de 5-fluoro- 2 -iodo-l- (toluène- 4 -suif onyl) -lH-pyrrolo [2 , 3 -b] pyridine sous forme d' un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 158 °C (Kôfler) Spectre de Masse (El) : m/z=416 [M] + ; m/z=352 [M - S02] +; m/z=155 [C7H702S] + ; m/z=91 [C7H7] + (pic de base) g) Le 5-fluoro-1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2,3- b]pyridine peut être préparé de la manière suivante : Un mélange de 2,3 g de 5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, de 3,54 g de chlorure de 4-méthyl-benzène- sulfonyle, de 7,56 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 55 cm3 d'eau, de 0,115 g d'hydrogënosulfate de tetrabutylammonium dans 125 cm3 de toluène est agité pendant environ 24 heures au voisinage de 20°C. Le mélange est dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle ; la phase organique est lavée par trois fois 200 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichloromethane]. On obtient 3,85 g de 5-fluoro-l- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 160°C (Banc-Kôfler) Spectre de Masse (El) : m/z=290 [M]+; m/z=226 [M - S02]+- ; m/z=155 [C7H702S] + ; m/z=91 [C7H7] + (pic de base)
h) Le 5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante : Un mélange de 3,8 g de 5-fluoro-3-trimêthylsilanyl- éthynyl-pyridin-2-ylamine et de 3,4 g de tert-butylate de potassium dans 100 cm3 de 1-méthyl-pyrrolidin-2-one est porté au voisinage de 130°C pendant environ 4 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est versé sur 1000 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et extrait par 5 fois 250 cm3 d'oxyde de diéthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 5 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchêes sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa) . On obtient 2,35 g de 5-fluorb- lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 110°C (Banc-Kôfler) Spectre de masse (El) : m/z=136 [M] + (pic de base) ; m/z=109 [M - HCN] +
i) Le 5-fluoro-3-triméthylsilanyléthynyl-pyridin-2- ylamine peut être préparé comme décrit dans l'exemple 103d : Mais à partir de 14 g de 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2- ylamine, de 12,47 cm3 d'êthynyl-trimëthyl-silane, de 2,24 g d'iodure de cuivre, de 2,74 g de chlorure de lithium, de 41,33 cm3 de triethylamine et de 2,15 g de chlorure de [1, l' -bis (diphénylphosphino) ferrocêne] palladium (II) dans 441 cm3 de diméthylformamide. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichloromethane), 7,91 g de 5-fluoro-3- triméthylsilanylêthynyl-pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 65°C (Kôfler) Spectre de Masse (El) : m/z=208 [M]+; m/z=193 [M - CH3] + (pic de base)
Le 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2-ylamine est décrit dans l'exemple 104c. EXEMPLE 106 : 2- {5, 6-dimêthoxy-1- [2- (4-méthyl-pipêrazin- 1-yl) -éthyl] -lH-indol-3-yl} -5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3- b]pyridine a) Le 2- {5, 6-dimêthoxy-1- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) - éthyl] -IH-indol-3-yl} -5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé comme dans l'exemple 105a : Mais à partir de 0,82 g dé 2- [5, 6-dimêthoxy-1- [2- (4- mêthyl-pipérazin-1-yl) -éthyl] -IH-indol-3-yl] -5-fluoro-l- (toluène-4-suifonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dissous dans 100 cm3 de methanol et de 2 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 7 cm3 d'eau. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (70/30 en volumes)], 0,37 g de 2- {5, 6-dimêthoxy-1- [2- (4-méthyl-pipérazin-1- yl) -éthyl] -IH-indol-3-yl}-5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 210°C (Kôfler) Spectre de R.M.N. 3-H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,16 (s : 3H) ; 2,32 (mf : 4H) ; de 2,40 à 2,55 ( t : 4H) ; 2,73 (t large, J = 6,5 Hz : 2H) ; 3,87 (s : 3H) ; 3,89 (s : 3H) ; 4,30 (t large, J = 6,5 Hz : 2H) ; 6,76 (s large: IH) ; 7,18 (s : IH) ; 7,42 (s : IH) ; 7,71 (dd, J = 9,5 et 3 Hz : IH) ; 7,88 (S : IH) ; 8,07 (mt : IH) ; 11,87 (mf : IH) . Spectre de Masse (El) : m/z=437 [M]+; m/z=113 [C6H13N2]+ (pic de base) ; m/z=70 [C4H8N] +
b) Le 2- [5, 6-dimêthoxy-1- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) - éthyl] -IH-indol-3-yl] -5-fluoro-1- (toluêne-4-suifonyl) -IH- pyrrolo^, 3-b] pyridine peut être préparé comme décrit dans l'exemple 100b : Mais à partir de 1 g de 5-fluoro-2- [1- (2-iodo- éthyl) -5, 6-dimêthoxy-IH-indol-3-yl] -1- (toluêne-4- suifonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, de 0,223 g de carbonate de potassium, de 0,323 g de 1-méthyl-pipérazine dans 100 cm3 d' acétonitrile. On obtient ainsi 0,83 g de 2- [5,6-diméthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -éthyl] - IH-indol-3-yl] -5-fluoro-l- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 188°C (Banc-Kôfler) Spectre de Masse (El) : m/z=591 [M]+; m/z=491 [M - C4H8N]+ ; m/z=436 [M - C7H702S]+ ; m/z=113 [C6Hι3N2] + (pic de base) ; m/z=70 [C4H8N] +
EXEMPLE 107 : Acide [l-carboxymêthyl-5-méthoxy-3- (1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -IH-indol-6-yloxy] -acétique
a) L'acide [l-carboxyméthyl-5-méthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3- b] pyridin-2-yl) -IH-indol-6-yloxy] -acétique est préparé de la manière suivante: Dans un tube à hémolyse contenant l'acétate de {5- mêthoxy-1-méthoxycarbonylméthyl-3- [1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl] -lH-indol-6- yloxy} -acétique, (0,056 g ; 97,1 μmol) , on place 0,3 cm3 d'une solution de potasse méthànolique (0,lg/cm3) puis on agite à 20°C pendant 16 heures. L'analyse chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse montre que l'attendu se forme mais n'est pas majoritaire. Les tentatives de purification réalisées à ce stade de la réaction sont infructueuses et les composés obtenus contenant tous des mélanges de produit de départ et d'attendu sont évaporés et remis en réaction avec 2 cm3 de potasse méthànolique (0,1 g/cm3) pendant 20 heures. Le mélange rêactionnel prend une couleur laiteuse. On évapore a sec et on reprend par un mélange de 1.cm3 de diméthylsulfoxyde et de 1 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6M. La solution ainsi obtenue est purifiée par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode C) après filtration du précipité blanc qui s'est formé. Après évaporation des fractions, on combine les tubes contenant le composé attendu pour obtenir l'acide [1- carboxyméthyl-5-méthoxy-3- (lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-2- yl) -lH-iïidôl-6-yloxy] -acétique, (0,015 g; 31%) dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 2,9 min [M+H] + ; m/z =396,17 [M+H] + b) L'ester mêthylique de l'acide {5-mêthoxy-1- méthoxycarbonylméthyl-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -IH- pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl] -IH-indol-6-yloxy} -acétique est préparé de la manière suivante : Dans un tube à hémolyse 1,3 x 10 cm on place une solution de 5-méthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl] -lH-indol-6-ol, (0,043 g ; 100 μmol) , en solution dans le diméthylformamide (10 cm3) puis on ajoute le carbonate de potassium (0,027 g ;
200 μmol) et on agite pendant 5 minutes à température ambiante. On ajoute le bromoacëtate de méthyle (0,028 cm3 ; 300 μmol) puis on chauffe à 50°C pendant
4 heures, le contrôle CCM (éluant cyclohexane/Acétate d'éthyle 50/50 v/v) montrant que la réaction est terminée. Le mélange rêactionnel est versé sur 5 cm3 d'eau distillée puis le mélange rêactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle (15 cm3) . Les extraits réunis sont lavés à l'eau (20 cm3), sêchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés pour donner un composé brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 v/v) . Les fractions contenant le composé attendu sont combinées et évaporées pour donner l'ester mêthylique de l'acide {5-mêthoxy-1-méthoxycarbonylméthyl- 3- [1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b]pyridih-2-yl] - IH-indol-6-yloxy} -acétique, (0,056 g ; 97 %) dont les caractéristiques sont les suivantes: Analyse LC/MS : tr = 4,1, m/z= 578,1 [M+H] +
c) Le 5-méthoxy-3- [1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridin-2-yl] -lH-indol-6-ol est préparé de la manière suivante : Dans un tricol de 100 cm3, on traite une solution _d_e ..2- (.6-benzylQxy-5-mêthQχy-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (0,52 g ; 993 μmol), dans l'acétonitrile (40 cm3) par de l'iodure de triméthyl silyle (0,353 cm3; 2,483 mmol; 2,5 eq.) à 50°C pendant 2 heures puis pendant 16 heures à 20°C. Après évaporation, le mélange rêactionnel est repris dans un mélange de dichloromethane (50 cm3) et d'eau (50 cm3) puis décanté. La phase aqueuse est extraite par le dichloromethane (250 cm3) ; les extraits sont réunis, sëchés sur sulfate de magnésium et évaporés pour donner un composé que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (10 g, silice 35 μm) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 vol/vol) . Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées conduisant à un solide que l'on triture dans l'oxyde de diisopropyle pour obtenir le 5-mêthoxy-3- [1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl] -1H- indol-6-ol, (0,215 g ; 50 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre R.M.N. XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,30 (s : 3H) ; 3,75 (s : 3H) ; 6,75 (s : IH) ; 6,90 (s : IH) ; 6,93 (s large : IH) ; 7,26 (d large, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,304 (dd, J = 8 et 5 Hz : IH) ; 7,42 (d, J = 2,5 Hz : IH) ; 7,57 (d large, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,94 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 8,34 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : IH) ; 8,71 (s large : IH) ; 11,08 (s large : IH) . EXEMPLE 108 : L'acide {5-méthoxy-l-méthyl-3- [1- (toluène- 4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2, 3-b] pyridin-2-yl] -lH-indol-6- yloxy} -acétique a) L'acide {5-mêthoxy-1-mêthyl-3- [1- (toluène-4-suifonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl] -IH-indol-6-yloxy} -acétique est préparé de la manière suivante : Dans un ballon de 1Ô0 cm3, o place une solution de {5-mêthoxy-1-mêthyl-3- [1- (toluêne-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl] -lH-in.dol-6-yloxy}-acêtate de. méthyle, (0,91 g ; 1,751 mmol), dans de la potasse méthànolique (74 cm3 à 1 g/cm3) sous agitation à 20°C pendant 16 heures. Après réaction, le précipité formé est filtré, rincé par du methanol (20 cm3) . Dans un Erlenmeyer de 250 cm3, on place une suspension du solide précédent dans l'eau (30 cm3) puis on ajuste le pH à 4 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2N. Le solide jaune formé est trituré dans le mélange rêactionnel puis filtré, rincé à l'eau et séché sous pression réduite. On isole l'acide {5-mêthoxy-1-méthyl-3- [1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2-yl] -lH-indol-6- yloxy} -acétique, (0,666 g ; 98 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IC) : m/z=352 [M+H]+ (pic de base)
b) L'ester mêthylique de l'acide {5-mêthoxy-1-méthyl-3- [1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl] - IH-indol-6-yloxy} -acétique est préparé de la manière suivante : Dans un tricol de 25 cm3 sous argon, on place une solution de 5-mêthoxy-1-méthyl-3- [1- (toluène-4-suifonyl) - lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl] -lH-indol-6-ol, (0,558 g ; 1,247 mmol) en solution dans le diméthylformamide (10 cm3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,045 g ; 1,49 mmol) et on agite pendant 10 minutes à température 005/095399
152 ambiante. Dès que le dégagement gazeux cesse, on ajoute goutte à goutte le bromoacëtate de méthyle (0,142 cm3 ; 1,496 mmol) puis on laisse agiter à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange rêactionnel est versé sur 100 cm3 d'eau distillée puis le solide formé est filtré et lavé à l'eau. (30 cm3) . Le solide est dissout dans le dichloromethane (150 cm3) puis la solution ainsi obtenue est lavée" à l'eau distillée (50 cm3), séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite, conduisant. au {5-mêthoxy-l-méthyl-3- [1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl] -lH-indol-6- yloxy}-acétate de méthyle, sous forme d'une huile de couleur marron (0,5 g ; 77 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,1 min ; m/z= 520,13 [M+H +)
c) Le 5-mêthoxy-l-mêthyl-3- [1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl] -lH-indol-6-ol est préparé de la manière suivante : Dans un tricol de 250 cm3 et à 20°C, on place une solution de 2- (6-benzyloxy-5-mêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3- yl) -1- (toluêne-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (1,5 g ; 2,79 mmol) dans l'acétonitrile (120 cm3) puis on ajoute goutte à goutte l'iodure de triméthyl silyle (0,956 cm3 ; 6,97 mmol). Le mélange rêactionnel est chauffé à 50°C pendant 4 heures puis évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu d' évaporation est repris dans le dichloromethane (200 cm3) puis lavé à l'eau distillée (1 x 200 cm3) . Les extraits sont réunis, lavés avec de l'eau distillée, sëchés sur sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite, pour conduire au composé brut que l'on purifie par chromatographie sur cartouche de silice (AIT FlashSmart Pack, BP-0610300-093, 50 g silice) , en éluant à 15 cm3/min avec un mélange dichlorométhane/Acêtate d'éthyle (95/5 v/v) . Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et évaporées pour donner le 5-méthoxy-l-méthyl-3- [1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2-yl] -1H- indol-6-ol (0,87 g ; 70 %) sous forme d'une meringue ocre utilisé telle quelle pour l'étape suivante. d) Le 2- (6-benzyloxy-5-mêthoxy-1-méthyl-lH-indol-3-yl) - 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : Dans un tricol de 25 cm3 placé sous argon, on place une solution de 2- (6-benzyloxy-5-mêthoxy-IH-indol-3-yl) - 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine (1 g, 1,9 mmol) dans le diméthylformamide (10 cm3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,063 g ; 2,101 mmol) et on laisse agiter pendant 15 minutes. Quand le dégagement gazeux cesse, on ajoute goutte à goutte l'iodure de méthyle (0,131 cm3, 2,101 mmol) puis on laisse réagir à 21°C pendant 2 heures. Le milieu rêactionnel est versé sur 100 cm3 d'eau distillée, puis extrait par 2 fois 100 cm3 de dichloromethane. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés à sec sous pression réduite. Le composé d' évaporation est trituré dans l'oxyde de diisopropyle. Le composé solide pulvérulent ainsi obtenu est filtré et rincé. On isole le 2- (6-benzyloxy-5-mêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2, 3-b] pyridine (0,888 g ; 86 %) sous forme d'un solide de couleur beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.30 (s : 3H) ; 3,77 (s : 3H) ; 3,87 (s : 3H) ; 5,21 (S : 2H) ; 6,76 (s : IH) ; 7,00 (s : IH) ; 7,27 (d large, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,29 (s : IH) ; 7.31 (dd, J = 8 et 5 Hz : IH) ; 7,39 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,51 (S : IH) ; de 7,55 à 7,65 (mt : 4H) ; 7,95 (dd, J = 8 et 1 , 5 Hz IH) 8 , 36 (dd, J = 5 et 1 , 5 Hz : IH) .
Le 2- (6-benzyloxy-5-mêthoxy-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine a été préparé comme 5 décrit dans le brevet WO03000688A1.
Exemples 109 à 146
Préparation des réactifs : Une" solution" d'acide" [5-mëthσxy^l-méthyl"-3~- (1H^ pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -IH-indol-6-yloxy] - 10 acétique, (préparé comme à l'exemple 108), (0,228 g ; 0,585 mmol), dans le diméthylformamide (3,25 cm3; Solution A) ainsi qu'une solution de N,N'- dicyclohexylcarbodiimide (0,465 g, 2,25 mmol) dans le diméthylformamide (3,75 cm3 ; Solution C) et qu'un mélange 15 de 1-hydroxybenzotriazole (0,206 g ; 1,52 mmol) et de dimêthylaminopyridine (0,015 g ; 0,12 mmol) dans le diméthylformamide (3,75 cm3 ; Solution D) sont préparées et placées dans des réservoirs . Chaque aminé du tableau ci dessous peut être pesée et 20 diluée dans le diméthylformamide. Tableau 1 : réactif utilisés
PREPARATION DES AMINES NON COMMERCIALES UTILISEES Préparation du Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrroledione-l,3-cis (Exemple 118) : a) Le perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-l,3-dione-cis est préparé de la manière suivante : Dans un autoclave de 1000 cm3, on place une solution de 5-benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole- 1,3-dione, (11,5 g ; 49,9 mmol) dans l' éthanol (200 cm3) puis on ajoute le palladium sur charbon (5 % ; 2 g ; 0,9 mmol). Après avoir purgé le réacteur à l'aide d'azote, on place l'autoclave sous 58 bars d'hydrogène à 70°C pendant 16 heures. Après retour à 20°C, filtration et lavage du catalyseur, on évapore sous pression réduite puis on recristallise le solide obtenu dans le methanol (100 cm3) et on sèche sous pression réduite à poids constant. On isole le perhydropyrroio [3,4-c]pyrrôle-1,3- dione, (3,6 g) dont les caractéristiques sont les suivantes. : . Point de Fusion : 222°C (Kôfler)
b) Le 5-benzyl-têtrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l,3-dione est préparé de la manière suivante : Dans un ballon de 1000 cm3, on place une suspension de 2-acétyl-5-benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole- 1,3-dione, (107,7 g ; 395 mmol) dans l'éthanol que l'on tiédit tout en ajoutant une solution aqueuse 4N d'hydroxyde de sodium (200 cm3) . Le mélange rêactionnel est agité 30 minutes puis évaporé sous pression réduite. Le résidu d' évaporation est repris dans un mélange d'eau (100 cm3) et d'acétate d'éthyle (300 cm3) que l'on acidifie à pH 4 par addition d'acide chlorhydrique aqueux
4N (100 cm3) . Après décantation et extraction à l'acétate d'éthyle (2 x 200 cm3) , les extraits organiques sont réunis, lavés par de la saumure (100 cm3) , séchês sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé dans l'éthanol (100 cm3) puis 7,5 g du solide obtenu sont recristallisés dans l'acétonitrile (25 cm3) . Le solide obtenu est filtré, lavé avec de l'acétonitrile (5 cm3) puis séché sous pression réduite à poids constant. On isole le 5-benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l,3- dione (5,8 g), dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de Fusion : 158°C (Kôfler) . c) Le 2-acétyl-5-benzyl-tétrahydro-pyrrolo [3,4-c]pyrrole- 1,3-dione est préparé de la manière suivante : Dans un tricol de 2000 cm3, on place un mélange de N-acetyl maléimide (64 g ; 460 mmol) et de n-butoxyméthyl n-trimêthylsilylméthyl benzylamine (128 g ; 460 mmol) dans le dichloromethane (1000 cm3) puis on refroidit le mélange rêactionnel à 10°C. Tout en maintenant une agitation efficace, on coule l'acide trifluoroacêtique (0,5 cm3). La température du mélange rêactionnel augmente jusqu'à" 38°C sur 15 minutes. On ajouté du carbonate de" potassium (100 g) et on agite le mélange rêactionnel pendant 48 heures à 20°C. Le solide est éliminé par filtration, puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (silice, 40-63 μm, éluant cyclohexane/ acétate d'éthyle 65/35 v/v) . Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le 2-acêtyl-5-benzyl-tétrahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l,3-dione, (107,7 g ; 86 %) , sous forme d'une huile brune que l'on utilise directement dans 1 ' étape suivante.
d) Le N-acétyl maléimide est préparé de la manière suivante : Dans un tricol de 1000 cm3, on place une solution de maléimide (68 g ; 700 mmol) dans l'anhydride acétique (500 cm3) puis on porte le mélange rêactionnel au reflux pendant 3 heures. Apres retour à 20°C, le mélange rêactionnel est évaporé sous pression réduite conduisant à une huile que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle (100 cm3) . Après filtration du solide et lavage par l'acétate d'éthyle (25 cm3) et l'oxyde de diisopropyle (100 cm3) , séchage sous pression réduite à poids constant, on isole le N-acétyl maléimide, (64,1 g ; 65,8 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 58°C (Kôfler) Préparation du perhydropyrrolo [3,4-c]pyrrole-l-one-cis (Exemple 128) : a) L'hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l-one est préparé de la manière suivante : Dans un autoclave de 250 cm3, on place une solution de 5-benzyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l-one, (7,2 g ; 33 mmol) dans l'éthanol absolu (100 cm3) puis on ajoute le palladium 5 % sur charbon (1,5 g) . Après avoir purgé à l'azote, on place l'autoclave sous 56 bars. d'hydrogène à 70°C pendant 16 heures. Après retour à 20°C, on filtre le catalyseur et évapore le filtrat sous pression réduite. Le composé obtenu est repris dans l'acétonitrile (15 cm3) au reflux, filtré à chaud sur papier puis cristallisé. Après cristallisation, le solide obtenu est filtré, lavé à l'acétonitrile (3 cm3) puis à l'oxyde de diéthyle (20 cm3) et enfin séché sous pression réduite à poids constant On isole l'hexahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l-one, (1,3 g ; 31 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 145°C (Kôfler)
b) Le 5-benzyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l-one est préparé de la manière suivante : Dans un tricol de 1000 cm3, on place le 5-benzyl-3- hydroxy-hexahydro-pyrrolo [3,4-c]pyrrole-1-one, (7 g ; 30 mmol) en suspension dans le dichloromethane (50 cm3) puis on refroidit dans un bain de glace. A 3°C, on coule lentement le triméthylsilane (7,1 g ; 60 mmol). Le mélange rêactionnel est homogène et est laissé à réagir à 25°C pendant 10 minutes puis on refroidit à 3°C pour couler l'acide trifluoroacêtique (50 cm3) . Le mélange rêactionnel est agité à 20°C pendant 16 heures puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle (100 cm3) et de soude aqueuse 4 N (50 cm3), décanté et lavé à l'eau (100 cm3). Apres séchage sur sulfate de magnésium, évaporation sous pression réduite, on isole une huile de couleur jaune que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (silice 40-63 μm, éluant acétate d'êthyle/méthanol 90/10) . Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le 5-benzyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l-one, (1 , 1 g) qùê l'on. utilise directement dans l'étape suivante . c) Le 5-benzyl-3-hydroxy-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole- 1-one est préparé de la manière suivante : Dans un tricol de 500 cm3, une suspension de têtrahydrure de lithium aluminium (2 g ; 55 mmol) dans le tëtrahydrofuranne, refroidie à 3°C dans un bain de glace, est additionnée d'une solution de 5-benzyl-tétrahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l, 3-dione, (12,7 g ; 55 mmol), {préparation décrite pour la préparation du perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-l,3-dione-cis (b) } . Le mélange rêactionnel est agité à cette température pendant 25 minutes puis on ajoute successivement de l'eau (2 cm3) , de la soude aqueuse 4 N (2 cm3) et de l'eau (6 cm3) . Le solide ainsi formé est éliminé par filtration ; le filtrat est séché sur sulfate de magnésium puis évaporé sous pression réduite conduisant à un solide blanc que l'on triture dans l'oxyde de diisopropyle (50 cm3) . Le solide formé est filtré, lavé à l'oxyde de diisopropyle (25 cm3) puis séché sous pression réduite à poids constant. On isole le 5-benzyl-3-hydroxy- hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-l-one, (7 g ; 55 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 138°C (Kôfler) .
Exemple 137 : Préparation du chlorhydrate de (3aR,6aS)-2- phényl-tetrahydro-pyrrolό [3,4-c]pyrrole-^l, 3-dione
a) Le chlorhydrate de (3aR,6aS) -2-phényl-tétrahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l,3-dione est préparé de la manière suivante : Dans un tricol de 250 cm3, on place une suspension de 2-phênyl-tétrahydro-pyrrolo [3 , 4-c] pyrrole-1, 3-dione (8 g ; 37 mmol) , dans l'éthanol (80 cm3) puis on porte le mélange rêactionnel à 70°C. La solution ainsi obtenue est traitée à chaud par de l'éthanol chlorhydrique 4,9 N (37 mmol) puis on laisse revenir à 20°C. Le solide formé est filtré, lavé à l'éthanol (10 cm3) puis par de l'oxyde " de diethylë" C2"5~cm3) , séchë~~sb"ù£f pression réduite "à""poids- constant. On isole le chlorhydrate de 2-phênyl- tétrahydro-pyrrolo [3, 4-c]pyrrole-l, 3-dione, (6,85g ; 73,1 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 250°C (Kôfler) b) Le 2-phényl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l,3-dione est préparé de la manière suivante : Dans un autoclave de 5000 cm3, on place une solution de 5-benzyl-2-phényl-tétrahydro-pyrrolo [3,4- c]pyrrole-l,3-dione, préalablement débarrassé de son chlorhydrate par traitement à la soude 4 N, (93,2 g ; 304 mmol) dans l'éthanol absolu (1200 cm3) puis on ajoute le palladium 5 % sur charbon (11 g) . Après avoir purgé à l'azote, on place l'autoclave sous 64 bars d'hydrogène à 70°C pendant 12 heures. Après retour à 20°C, on filtre le catalyseur et évapore le filtrat sous pression réduite. Le composé obtenu est trituré dans l'oxyde de diisopropyle (500 cm3) et le solide obtenu est filtré, lavé à l'oxyde de diisopropyle et enfin séché sous pression réduite à poids constant. On isole le 2-phênyl- tétrahydro-pyrrolo [3, 4-c]pyrrole-l, 3-dione, (6 , 6 g ; 92 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 128°C (Kôfler) c) Le 5-benzyl-2-phényl-tétrahydro-pyrrolo [3,4-c]pyrrole- 1,3-dione est préparé de la manière suivante : Dans un tricol de 2000 cm3, on place un mélange de phênyl maléimide (77,85 g ; 450 mmol) et de n- (buthoxy- méthyl) -n- (triméthylsilylméthyl)benzylamine (180 g ; 450 mmol) dans le dichloromethane (1000 cm3) puis, en maintenant une agitation efficace, on coule l'acide trifluoroacêtique (0,1 cm3). La température du mélange rêactionnel augmente jusqu'à 36°C pendant les 2 heures de réaction puis on ajoute" du" carbonate de potassium- (100" g-)~ et on agite le mélange rêactionnel pendant 0,25 heure à 20°C. Le solide est éliminé par filtration, puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est dissoute dans l'acétone (2000 cm3) puis traitée par de l'éthanol chlorhydrique 4,9 N ( 490 mmol) et agitée à 20°C pendant 16 heures. Le solide formé est filtré, lavé à l'acétone (150 cm3) et à l'oxyde de diëthyle (250 cm3) , séché sous pression réduite à poids constant. On isole le chlorhydrate de 5-benzyl-2-phényl- tétrahydro-pyrrolo [3, 4-c]pyrrole-l, 3-dione, (129 g), que l'on utilise directement dans l'étape suivante.
Exemple 138 : Préparation du chlorhydrate de (3aR,6aS)-2- benzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c] pyrrole-1, 3-dione
a) Le chlorhydrate de (3aR,6aS) -2-benzyl-tetrahydro- pyrrolo [3,4-c]pyrrole-1,3-dione est préparé de la manière suivante : Dans un autoclave de 5000 cm3, on place une solution de 2, 5-dibenzyl-tétrahydro-pyrrolo [3, 4- c]pyrrole-1,3-dione (253 g ; 790 mmol) dans l'éthanol (2000 cm3) puis on ajoute le palladium sur charbon activé à 5 % (2 g ; 0,9 mmol) . Après avoir purgé le réacteur à l'aide d'azote, on place l'autoclave sous 59 bars d'hydrogène à 70°C pendant 16 heures. Après retour à 20°C, filtration et lavage du catalyseur, on concentre sous pression réduite jusqu'à 2000 cm3 de mélange rêactionnel, puis on ajoute de l'éthanol chlorhydrique 9,6 N (90 cm3). Le solide cristallisé obtenu est filtré, puis lavé à l'éthanol (100 cm3) et à l'oxyde de diêthyle (250 cm3) et enfin séché sous pression réduite à poids constant. On isole le chlorhydrate de 2-benzyl-tétrahydro-pyrrolo [3,4- c]pyrrole-1,3-dione, (3,6 g) dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 240°C (Kôfler) b) Le 2,5-dibenzyl-tétrahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-l,3- dione est préparé de la manière suivante : Dans un tricol de 2000 cm3, on place une mélange de benzyl maléimide, (70,4 g ; 376 mmol) et de n- (buthoxy- méthyl) -n- (triméthylsilylméthyl)benzylamine (105 g ; 376 mmol) dans le dichloromethane (1000 cm3) puis, en maintenant une agitation efficace, on coule l'acide trifluoroacêtique (1 cm3).. La température du mélange rêactionnel augmente jusqu'à 33°C pendant une heure de réaction puis on ajoute du carbonate de potassium (50 g) et on agite le mélange rêactionnel pendant 10 minutes à 20°C. Le solide est éliminé par filtration, puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise dans l'oxyde de diisopropyle (500 cm3) puis triturée jusqu'à cristallisation. Le solide formé est filtré, lavé à l'oxyde de diisopropyle (50 cm3) séché sous pression réduite à poids constant. On isole le 2, 5-dibenzyl-tétrahydro-pyrrolo [3,4-c]pyrrole- 1,3-dione, (70 g ; 58 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de Fusion : 100°C (Kôfler)
Dans ' un ensemble de réacteurs adaptés à la synthèse paralèlle on distribue successivement 0,25 cm3 de solution A (50 μmol par réacteur) , 0,25 cm3 de solution B, chaque solution d'aminé du tableau ci-dessus, 0,25 cm3 de solution C et 0,035 cm3 de triethylamine. Les réacteurs sont fermés puis agités et chauffés à 88°C pendant 4,5 heures. Après retour à température ambiante, les réacteurs sont agités pendant 48 heures. Le contenu de chaque réacteur est filtré puis chaque filtrat est adsorbé sur une cartouche d'extraction sur phase solide (2 g de phase SCX par cartouche à 0,8 mmoî/g, mouillage préalable au methanol : 5 volumes ; première élution methanol 5 volumes) puis dêsorbé par deuxième- élution. methanol/ammoniac 2M, 5 volumes. Après évaporation du methanol ammoniacal, les composés sont dilués dans 1 cm3 de diméthylsulfoxyde et purifiés par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode C) . Les fractions contenant les composés attendus sont évaporées, pesées, diluées à 10 itiM dans le diméthylsulfoxyde et analysées par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse. 1. Les composés ainsi purifiés sont caractérisés par leur temps de rétention et leur pic moléculaire. (Tableau ci-dessous) . 2. Les composés issus du couplage de l'acide [5- méthoxy-1-méthyl-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) - IH-indol-6-yloxy] -acétique (préparé comme à l'exemple 88) et des précurseurs cités aux lignes 16, 17, 18 et 19 du tableau ci-dessus sont soumis à un cycle supplémentaire de purification par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode D) . Les fractions contenant les composés attendus sont évaporées, pesées, diluées à 10 mM dans le diméthylsulfoxyde puis analysées par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse. Les composés purifiés sont caractérisés par leur temps de rétention et leur pic moléculaire (Tableau ci-dessous) . 3. Les composés issus du couplage de l'acide [5- mêthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) - IH-indol-6-yloxy] -acétique et des précurseurs cités aux lignes 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 et 35 sont soumis à un cycle de purification supplémentaire par chromatographie liquide eh phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode D) . Les fractions contenant les composés attendus sont évaporées, pesées, diluées à 10 mM et analysées par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse. Les composés purifiés sont caractérisés par leur temps de rétention et leur pic moléculaire (Tableau ci-dessous) . 4. Les composés issus du couplage de l'acide [5- méthoxy-1-méthyl-3- (lh-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-2-yl) - IH-indol-6-yloxy] -acétique et des précurseurs cités aux lignes 29 et 30 sont soumis à un cycle de purification supplémentaire par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode D) . Les fractions contenant les composés attendus sont évaporées, pesées, diluées à 10 mM et analysées par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse. Les composés purifiés sont caractérisés par leur temps de rétention et leur pic moléculaire (Tableau ci-dessous)
EXEMPLE 139 : Acide 4- {2- [5-mêthoxy-1-méthyl-3- (1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -IH-indol-6-yloxy] - acetylamino} -1-benzopyran-8-carboxylique L'ester métyhylique de l'acide 4-{2- [5-mêthoxy-l- méthyl-3- (lh-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) -lH-indol-6- yloxy] -acetylamino} -l-benzopyran-8-carboxylique issu du couplage de l'acide [5-mêthoxy-l-méthyl-3- (lh- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -IH-indol-6-yloxy] -acétique (obtenu comme décrit dans l'exemple 88) avec le précurseur cité à la ligne 31 du tableau ci-dessus est dissous dans 1 cm3 d'une solution de potasse méthànolique (0,1 g de potasse par cm3 de methanol) puis agité à température ambiante pendant 16 heures. Après évaporation, le composé est dilué dans un mélange de diméthylsulfoxyde (0,75 cm3) et d'acide chlorhydriq e aqueux 12N (0,25 cm3) . La solution obtenue est filtrée et - purifiée par chromatographie liquide en phase inverse- couplée à la spectrométrie de masse (Méthode F ) . On isole l'acide 4-{2- [5-mêthoxy-1-mêthyl-3- (lH-pyrrolo[2,3- b] pyridin-2-yl) -IH-indol-6-yloxy] -acetylamino} -1- benzopyran-8-carboxylique, (0,0016 g, 30 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 3,5 min, m/z =526,88 [M+H+)
EXEMPLE 147 2- [1-Méthyl-5-mêthoxy-6- (2-morpholin-4-yl- êthoxy) -IH-indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine a) Le 2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6- (2-morpholin-4-yl-éthoxy) - IH-indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,24 g du 2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6- (2- morpholin-4-yl-éthoxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 1,93 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,116 g du 2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6- (2-morpholin-4-yl- êthoxy) -lH-indol-3-yl] -IH-pyrrblo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. ^ (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 2,50 à 2,65 (mt : 4H) ; 2,76 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 3,60 (t large, J = 5 Hz : 4H) ; 3, 79 (S : 3H) ; 3,87 (s : 3H) ; 4,16 (t, J = 6 Hz : . 2H) ; 6,73 (d, J = 1,5 Hz :• IH) ; 6,99 (dd, J = 8 et 5 Hz : IH) ; 7,16 (s : IH) ; 7,42 (s : IH) ; 7,77 (S : IH) ; 7,82 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 8,09 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : IH) ; 11,71 (s large : IH) . Spectre de Masse (IE) : m/z= 407 [M]+ (pic de base) b) Le 2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6- (2-morpholin-4-yl-éthoxy) - IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : A une solution de 0,24 g de 2- [1-méthyl-5-mêthoxy- 6- (2riodo-éthoxy) -lH-i.ndol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 24 cm3 d' acétonitrile, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 2Û°C, sont ajoutés 0,11 g de carbonate de potassium et 0,14 cm3 de morpholine. Le milieu rêactionnel est chauffé à 60°C pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu rêactionnel est concentré sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise avec 10 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-pack chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 30/70 en volumes comme êluants) . Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,24 g de 2- [1-méthyl- 5-méthoxy-6- (2-morpholin-4-yl-êthoxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IC) : m/z= 561 [M+H]+ (pic de base)
c) Le 2- [1-mêthyl-5-mêthoxy-6- (2-iodo-éthoxy) -lH-indol-3- yl] -1- (toluène- -suifonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : A une solution de 0,59 g de 2- [1-méthyl-5-mêthoxy- 6- (2-chloro-ëthoxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 42 cm3 de 2-butanone, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,260 g d'iodure de sodium. Le milieu rêactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu rêactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-pack chromatographie (silice, dichloromethane comme éluant) . Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,565 g du 2- [l-méthyl-5- mêthoxy-6- (2-iodo-éthoxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z= 601 [M]+, m/z= 446 (pic de base)
d) Le 2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6- (2-chloro-éthoxy) -lH-indol- 3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine est préparé de la manière suivante : A une solution de 0,94 g de 2- [1-méthyl-5-méthoxy- 6-hydroxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 22 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,101 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) . Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 15 minutes. Ensuite, 0,525 cm3 de l-chloro-2-bromoéthane est ajouté. Après 2 heures d'agitation à la même température, 0,1 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) et 0,525 cm3 l-chloro-2- bromoêthane sont de nouveau ajoutés. Le milieu rêactionnel est maintenu sous agitation à cette même température pendant 20 heures. 20 cm3 d'eau et .20 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés, après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-pack chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 35/65 en volumes comme êluants) . Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,596 g du 2- [1-mêthyl-5-mêthoxy-6- (2-chloro-éthoxy) -1H- indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z= 509 [M]+, m/z= 354 (pic de base) e) Le 2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6-hydroxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : A une solution de 1,2 g de 2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6- benzyloxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 90 cm3 d' acétonitrile, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,798 cm3 d'iodotriméthylsilane. Le milieu rêactionnel est chauffé à 50°C pendant 4 heures. Après refroidissement, 60 cm3 d'eau et 60 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés, après décantation, la phase organique est séchêe sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme êluants, argon) . Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,825 g du 2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6-hydroxy) -lH-indol-3- yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z= 447 [M]+, m/z= 292 (pic de base)
Le composé 2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6-benzyloxy) -lH-indol-3- yl] -1- (toluène- -sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine est préparé selon le procédé décrit dans le brevet O03000688A1.
EXEMPLE 148 : 2- {l-Mêthyl-5-méthoxy-6- [2- (4-méthyl- pipérazin-1-yl) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2,3- b] pyridine a) Le 2- {1-méthyl-5-mêthoxy-6- [2- (4-méthyl-pipérazin-1- yl) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,195 g du 2- [l-méthyl-5- mêthoxy-6- (2- (4-mêthylpipêrazin-4-yl-éthoxy) -lH-indol-3- yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 1,53 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes comme êluants, argon), on obtient 0,086 g du 2-{l-mêthyl-5-méthoxy-6- [2- (4-mêthyl-pipérazin-l-yl) - éthoxy] -IH-indol-3-yl} -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,18 (s : 3H) ; 2,37 (mf : 4H) ; de 2,50 à 2,65 (mt : 4H) ; 2,78 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 3,83 (s : 3H) ; 3,90 (s : 3H) ; 4,17 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 6,77 (d, J = 2 Hz : IH) ; 7,03 (dd, J = 8 et 5 Hz : IH) ; 7,20 (s : IH) ; 7,46 (s : IH) ; 7,80 (s : IH) ; 7,86 (dd large, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 8,13 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : IH) ; 11,75 (s large : IH) . Spectre de Masse (IE) : m/z= 419 [M]+, m/z= 127 (pic de base)
b) Le 2- [1-mêthyl-5-mêthoxy-6- (2- (4-mëthylpipêrazin-4-yl- éthoxy) -lH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147b mais à partir de 0,1 cm3 de N-mêthylpipêrazine et de 0,27 g du 2- [1-méthyl-5-mêthoxy- .6- (2-iodo-éthoxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène- -sulfonyl) - lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine. Après purification par flash- pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes comme êluants, argon) , on obtient 0,197 g du 2- [1-mêthyl-5-mêthoxy-6- (2- (4-mëthylpipêrazin- 4-yl-éthoxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b]pyridine dont les -caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z= 573 [M]+, m/z≈ 127 (pic de base)
EXEMPLE 149 : 1- {2- [1-Méthyl-5-mêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2 , 3- b] pyridin-2-yl) -IH-indol-6-yloxy] -éthyl} -pipêridin-4-ol
a) Le 1- {2- [1-méthyl-5-mêthoxy-3- (IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -IH-indol-6-yloxy] -éthyl} -pipêridin-4-ol est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,23 g du l-{2- [1-méthyl- 5-méthoxy-3- (1- (toluène- -sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl) -IH-indol-6-yloxy] -éthyl}-pipêridin-4-ol et de 1,8 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes comme êluants, argon), on obtient 0,017 g du l-{2- [5-l-méthyl-méthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- yl) -IH-indol-6-yloxy] -éthyl} -pipêridin-4-ol dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,41 (mt : 2H) ; 1,72 (d très large, J = 12 Hz : 2H) ; 2,16 (t large, J = 11 Hz : 2H) ; 2,73 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 2,84 (mt : 2H) ; 3,45 (mt : IH) ; 3,81 (s : 3H) ; 3,88 (s : 3H) ; 4,13 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 4,55 (d, J = 4 Hz : IH) ; 6,75 (d large, J = 2 Hz : IH) ; 7,00 (dd, J = 8 et 5 Hz : IH) ; 7,16 (s : IH) ; 7,42 (s : IH) ; 7,77 (S : IH) ; 7,84 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 8,12 (dd large, J = 5 et 1,5 Hz : IH) ; 11,73 (s large : IH) . Spectre de Masse (IE) : m/z= 420 [M]+, m/z= 128 (pic de base) b) Le 1- {2- [1-mêthyl-5-mêthoxy-3- (1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -IH-indol-6-yloxy] -éthyl}- pipêridin-4 est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147b mais à partir de 0,089 g de 4-hydroxypipéridine et de 0,265 g du 2- [l-méthyl-5- méthoxy-6- (2-iodo-éthoxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluêne-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichloromethane/ methanol 90/10 en volumes comme êluants, argon) , on obtient 0,234 g du l-{2- [1-mêthyl-5-mêthoxy-3- (1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -1H- indol-6-yloxy] -éthyl} -pipéridin-4-ol dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IC) : m/z= 575 [M+H] + (pic de base)
EXEMPLES 150 A 159
a) Le 2- [6- (2-iodo-éthoxy) -5-méthoxy-1-méthyl-lH-indol-3- yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la- manière suivante : Dans un monocol de 50 cm3, on place une solution de 2- [6- (2-chloro-éthoxy) -5-méthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl] - 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (0,660 g, 1,294 μmol) dans la méthyle éthyle cétone (10 cm3) puis on ajoute l'iodure de sodium (0,29 g ; 1,941 mmol). Le mélange rêactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures. L'analyse par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) montre que la réaction est terminée. Après retour à 20°C, on évapore le mélange rêactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu dans un mélangé d'eau (50 cm3) et de dichloromethane (50 cm3) que l'on décante ; on lave l'extrait organique avec de l'eau (30 cm3) et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le composé obtenu est purifié par chromatographie sur geï de silice (Cartouche FC-10-Si-BP-Sup, 10 g silice de granulométrie 15-35 μm, en éluant avec un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) . Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le 2- [6- (2-iodo- éthoxy) -5-mêthoxy-1- éthyl-IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (0,695 g ; 89 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr= 4,0, m/z= 601,96 [M+H] +
b) Le 2- [6- (2-chloro-êthoxy) -5-mêthoxy-1-mêthyl-IH-indol- 3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : Dans un ballon de 50 cm3 inerte à l'argon, on place une solution de 5-mêthoxy-1-méthyl-3- [1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl] -lH-indol-6-ol, (0,8 g ; 1,788 mmol) en solution dans le diméthylformamide (5 cm3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,064 g ; 2,146 mmol). Le mélange rêactionnel prend une couleur marron et on ajoute le l-bromo-2- chloroéthane (0,308 g ; 2,146 mmol). Le mélange rêactionnel est agité 1,30 minutes à 20°C puis on ajoute à nouveau de l'hydrure de sodium (0,064 g ; 2,146 mmol) et du l-brόmo-2-chloroéthane (2 x 0,5 cm3). L'analyse par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) montre que la réaction est terminée. Le mélange rêactionnel est dilué par de l'eau (150 cm3) et de l'acétate d'éthyle (50 cm3), extrait par de l'acétate d'éthyle (2 x 50 cm3) . Les extraits organiques sont réunis, séchês sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite conduisant au composé brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, FC 25 Si-BP-Sup, éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 65/35 à 10 cm3/min.). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le 2- [6- (2- chloro-éthoxy) -5-méthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine attendu, (0,66 g ; 72 %) sous forme d'une poudre dont les caractéristiques sont les suivantes : 5 Spectre R.M.N. ^-H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,30 (S : 3H) ; 3,75 (s : 3H) ; 3,87 (s : 3H) ; 4,04 (t large, J = 5 Hz : 2H) ; 4, 36 (t large, J = 5 Hz : 2H) ; 6,75 (s : IH) ; 6,99 (s : IH) ; 7,20 (s : IH) ; 7,26 (d large, J = 9 Hz : 2H) ; 7,30
,^Q -(dd-,—J—=_8—e-t-S—Hz--:-- - IH-)—^__,-54--.(-&,___I_.s_SL_Hz____ 2H) ; 7,59 (s large : IH) ; 7,94 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 8,35 (dd, J = 5 et 1, 5 Hz : IH) . c) L' alkylation des Exemples 150 à 159 Dans 10 réacteurs en verre (1,3 x 10 cm), chaque 15 aminé du tableau ci-dessous est pesée et mise en solution dans le diméthylformamide (0,5 cm3). A cette solution, on ajoute le 2- [6- (2-iodo-éthoxy) -5-mêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3- b]pyridine, (0,05 g/réacteur, 83 μmol/réacteur) dans le 20 diméthylformamide (0,5 cm3/réacteur) puis le carbonate de potassium (0,035 g/réacteur, 249 μmol) /réacteur) . Les réacteurs sont fermés puis placés dans un bain d'huile à 60°C pendant 4 heures 30 minutes. Le contenu de chaque réacteur est filtré puis transféré sur une cartouche
25 d'extraction sur phase solide (Varian Mega BondElut-SCX, ref : 12256011, lgr, 6 cm3, Lot 1728002, MFG code 3102) préalablement conditionnée au methanol (12 cm3) . Les cartouches d'extraction sur phase solide sont ëluées au methanol (2 x 6 cm3) puis par du methanol/ammoniac 2M, (2
30 x 6 cm3) . Les fractions d'élution ammoniaqùêés sont réunies et évaporées pour donner les composés bruts. Les composés bruts sont purifiés par chromatographie sur gel de silice (cartouche de 24 cm3 contenant 10 g de silice 40-60 μm, gel au dichloromethane) en éluant avec un
35 mélange de dichlorométhane/méthanol en proportions variables mais adaptées à chaque cas (de 97/3 à 80/20) . Les fractions contenant les composés attendus sont réunies et évaporées conduisant aux composés intermédiaires correspondants que l'on engage dans l'étape de dêtosylation.
d) La déprotection des Exemples 150 à 159 Dans 10 tubes à hémolyse (1,3 x 10 cm) contenant les composés issus des réactions décrites plus haut, on ajoute une solution de potasse méthànolique (1,5 cm3 par tube, 0,1 g de potasse/cm3 methanol) puis on agite à 20°C pendant 16 heures. Après évaporation sous pression réduite, on reprend les résidus dans le diméthylformamide (0,6 cm3) puis on élue les solutions ainsi obtenues sur des cartouches d'extraction sur phase solide (Varian, Mega Bond Elut, SCX, 2g, 6 cm3, Réf. 19102, préalablement conditionnées au methanol (2 x 6 cm3) . Après une première élution au methanol (6 cm3) , les cartouches sont êluêes avec du methanol ammoniacal 2N (5 cm3) l' êluat ammoniaque est évaporé à sec. Les composés ainsi obtenus sont finalement purifiés par chromatographie sur gel d silice (Cartouches de 2 g de gel de silice, 40-60 μm, dichloromethane) en éluant avec un mélange de dichloromethane et de methanol ammoniaque 2M (95/5) à 5 cm3/min. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant les composés attendus. Chacun des composés est mis en solution dans le diméthylformamide (0,6 cm3) puis élue sur des cartouches d'extraction sur phase solide (Varian, Mega Bond Elut, SCX, 0,5g, 3 cm3) préalablement conditionnées au methanol (2 x 3 cm3) . Après une première élution au methanol (4,8 cm3), les cartouches sont éluêes avec du methanol ammoniacal 2N
_i0_ ~(-4-r8—cm3-)—-^_..l-^éiuat—ammoniaque—es —évaporé—à—se c ~ fournissant les composés attendus que l'on caractérise par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode A) . Les temps de rétention et ions moléculaires sont reportés dans le 15 tableau suivant .
ΕXEMPEES-r6O-rTβ4r a) Le 2- [6- (3-iodo-propoxy) -5-mêthoxy-1-méthyl-IH-indol- 3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : Dans un monocol de 50 cm3, on place une solution de 2- [6- (3-chloro-propoxy) -5-mêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3- yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (0,415 g ; 792 μmol) dans la méthyle éthyle cétone (10 cm3) puis on ajoute l'iodure de sodium (0,178 g ; 1,18 mmol). Le mélange rêactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures. L'anaylse par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) montre que du produit de départ est toujours présent. On introduit de l'iodure de sodium supplémentaire (0,178 g ;
1,18 mmol) et on maintient le reflux pendant 3 heures.
Après retour à 20°C, on dissout le précipité dans le dichloromethane (200 cm3) puis on lave avec de l'eau (50 cm3) et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle (20 cm3) ; l'insoluble est éliminé puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. On isolé le 2- [6- (3-iodo- propoxy) -5-mêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (0,367 g ; 75 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,32 min. ; m/z = 615,96 [M+H] + b) Le 2- [6- (3-chloro-propoxy) -5-mêthoxy-1-mêthyl-IH- indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridine est préparé de la manière suivante : Dans un ballon de 50 cm3 inerte à l'argon, on place 5 une solution de 5-mêthoxy-1-méthyl-3- [1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl] -lH-indol-6-ol, (0,45 g ; 1,006 mmol) en solution dans le diméthylformamide (5 cm3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0,06 g ; 2,01 mmol). Le mélange rêactionnel prend "TÔ une couleur foncée et on ajouté le T^bromo-S^chloro propane (0,199 cm3, 2,01 mmol). Le mélange rêactionnel est agité 30 minutes à 20°C. Le mélange rêactionnel est dilué par du dichloromethane (50 cm3) et de l'eau (100 cm3) , décanté et extrait par du dichloromethane (2 x 15 50 cm3) . Les extraits organiques sont réunis, sêchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite conduisant à une huile. L'huile est reprise dans l'oxyde de diisopropyle (10 cm3) puis triturée, abandonnant des cristaux. Après filtration, lavage à 20 l'oxyde de diisopropyle et séchage sous pression réduite, on isole le 2- [6- (3-chloro-propoxy) -5-mêthoxy-1-mêthyl- IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3- b] pyridine, sous forme de cristaux de couleur ocre (0,415 g ; 79 %) dont les caractéristiques sont les 25 suivantes : Spectre R.M.N. ^-H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,27 (mt : 2H) ; 2,30 (s : 3H) ; 3,75 (s : 3H) ; 3,87 (S : 3H) ; 3,89 (t, J = 6,5 Hz : 2H) ; 4,20 (t, J = 6,5 Hz : 2H) ; 6,74 (s : IH) ; 6,97 (s : 30 IH) ; 7,19 (s : IH) ; 7,26 (d large, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,29 (dd, J = 8 et 5 Hz : IH) ; 7,50 (s : IH) ; 7,57 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,93 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 8,34 (dd, J = 5 et 1, 5 Hz : IH) . c) L' alkylation des exemples 160 à 164 Dans 5 tubes hémolyse 1,2 xio cm, on pèse les 5 aminés décrites dans le tableau ci-dessous et on les place en solution dans le diméthylformamide (0,5 cm3). Dans 5 tubes à hémolyse (1,2 x 10 cm) on place une 5 solution de 2- [6- (3-iodo-propoxy) -5-mêthoxy-1-mêthyl-1H- indol-3-yl] -1- (toluêne-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (81,2 μmol/tube) , dans le diméthylformamide (0,5 cm3/tubè) à laquelle on ajoute les solutions d'aminés décrites ci dessous. A l'aide d'une spatule, on
JL-CL. ajoute le carbonate de potassium (0, 035 g/tube) . Les réacteurs sont fermés puis chauffés sous agitation à 65°C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le contenu de chaque réacteur est filtré et les filtrats purifiés par chromatographie liquide en phase inverse
15 couplée à la spectrométrie de masse (2 injections par échantillon, Méthode B) . Les fractions contenant les composés attendus sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant les composés que l'on engage dans l' étape suivante . 20
d) La détosylation des exemples 160 à 164 Dans 5 tubes à hémolyse (1,2 x 10 cm) contenant les composés obtenus précédemment, on ajoute une solution de potasse méthànolique (1,6 cm3 par tube, solution à 0,1 g 25 de potasse pour 1 cm3 de methanol) puis on agite à 0°C pendant, 16 heures avant d'évaporer à sec. Les résidus d'évaporation sont repris dans un mélange de diméthylformamide (0,8 cm3) et d'acide acétique (0,2 cm3), puis purifiés par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (méthode B, 2 injections par échantillon) . Les fractions contenant les composés attendus sont réunies puis éluëes sur des cartouches d'extraction sur phase solide (Cartouches Varian Mega BondElut-SCX, lgr, 6 cm3) préalablement conditionnées au methanol (2 x 6 cm3) . Apres élution au methanol (2 6 cm3) puis élution au methanol ammoniaque 2M ( 2 x 6 cm3) on combine les éluats ammoniaques que l'on évapore sous pression réduite. Les extraits secs
-1-0- -sont—rep-r-i-s—dans—un—mélange—de—dichloromethane—et- méthanol (90/10) , puis filtrés sur des cartouches de silice (Thermoquest, Hypersep Silica, 0,1 g, #60300-494). Les éluats sont évaporés sous pression réduite, conduisant aux composés attendus que l'on caractérise par 15 leur temps de rétention et pic moléculaire.
EXEMPLES 165 A 167 a) Le 2-{6- [2- (2-chloro-éthoxy) -éthoxy] -5-mêthoxy-l- mêthyl-lH-indol-3-yl}-l- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine est préparé de la manière suivante : Dans un monocol de 50 cm3, on place une solution 2- {6- [2- (2-chloro-éthoxy) -éthoxy] -5-mêthoxy-1-mêthyl-1H- indol-3-yl}-l- (toluène-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (0,145 g, 261,7 μmol) dans la méthyle éthyle eêtone (-3—©m-)-—puis—on-—aj-oute iiodure- de so_dium_ (0,118 g ; 785 μmol). Le mélange rêactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures. L'anaylse par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) montre que du produit de départ est toujours présent. On introduit de l'iodure de sodium supplémentaire (0,178 g ; 1,18 mmol) et on maintient le reflux pendant 3 heures.
Après retour à 20°C, on dissout le précipité dans le dichloromethane (30 cm3) puis on lave avec de l'eau (10 cm3) et on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation, le résidu est repris dans l'oxyde de diisopropyle (10 cm3) ; le solide formé est éliminé puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. On isole le 2-{6- [2- (2-chlorp-êthoxy) -éthoxy] -5-mêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl}-l- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine, (0,137 g ; 81%) qui est utilisé tel quel.
b) Le 2-{6- [2- (2-chloro-éthoxy) -éthoxy] -5-mëthoxy-l- mêthyl-lH-indol-3-yl}-l- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : Dans un ballon de 10 cm3, on place une solution de 5-mêthoxy-l-méthyl-3- [1- (toluêne-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl] -lH-indol-6-ol, (2,998 g ; 670 μmol) dans le diméthylformamide (3 cm3) puis on ajoute l'hydrure de sodium (0, 603 g ; 2,01 mmol) et on agite pendant 5 minutes. Le mélange rêactionnel prend une couleur verte, puis on ajoute le bis (2-chloroëthyl) éther (0,235 cm3 ; 2,01 mmol). Le mélange rêactionnel est. alors agité pendant 1,5 heure à 20°C. L'analyse par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) montre que le composé de départ est 5 consommé. Le mélange rêactionnel est versé sur de l'eau (30 cm3) puis extrait par du dichloromethane (20 cm3) . Les extraits organiques sont réunis, sêchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite pour donner le compose brut que l'on purifie par
-1-0—&hroma-feog-raphie—&ur-gel--de--s-ilice^—(-Cartouche—AIT-,—Colonne- Flash Silice 20-40 μm, 25g, ref : FC-25SI-BP-SUP, 10 cm3/min, cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 à 50/50) . Les fractions contenant le compose attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le 2- {6- [2- 15 (2-chloro-éthoxy) -éthoxy] -5-mêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3- yl}-l- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, (0,145 g ; 39 %) qui est utilisé tel quel pour l'étape suivante . c) L' alkylation des exemples 165 à 167
20 Dans 3 tubes à hémolyse (1,2 x 10cm) on place les aminés décrites dans le tableau ci-dessous que l'on solubilise dans le diméthylformamide (1 cm3 par tube) . Dans 4 tubes à hémolyse (1,2 x 10 cm) on place une solution de 2- {6- [2- (2-chloro-éthoxy) -éthoxy] -5-mêthoxy-
25 1-mêthyl-IH-indol-3-yl}-l- (toluèn -4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine, (0,032 g par tube, 50 μmol par réacteur) puis on ajoute chaque solution d'aminé précédemment décrite ainsi que le carbonate de potassium (0,021 g ; 150 μmol par tube) . Les réacteurs sont fermés puis
30 chauffés à 65°C sous agitation pendant 6 heures. Après retour à 206C, le contenu de chaque tube est filtre puis dilué par de l'acide acétique (0,2 cm3). Les solutions ainsi obtenues sont êluêes sur des cartouches d'extraction sur phase solide (Varian, Mega Bond Eiut,
35 SCX, 2g, 6 cm3, #19102) préalablement conditionnées au methanol (2 x 6 cm3) . Après une première élution au methanol (6 cm3) , les cartouches sont éluées avec du methanol ammoniacal 2N (5 cm3) ; l'êluat ammoniaque est évaporé à sec pour conduire aux composés attendus que l'on engage dans l'étape suivante.
d) La détosylation des Exemples 165 à 167 Dans 3 tubes à hémolyse (1,2 x 10 cm) contenant les composés obtenus précédemment, on ajoute une solution de potasse méthànolique (1,5 cm3, solution à 0,1 g de potasse par 1 cm de methanol) puis on agite chaque mélange rêactionnel à 20°C pendant 16 heures. Le contenu de . chaque tube est dilué par de l'acide acétique (0,2 cm3) puis déposé sur une cartouche d'extraction (Varian, Mega Bond Elut, SCX, 2g, 6 cm3, Réf. 19102, Lot 1706002) préalablement conditionnée au methanol (2 x 6 cm3) . Après une première élution au methanol (6 cm3) , les cartouches sont êluées avec du methanol ammoniacal 2N (2 x 5 cm3) ; l'êluat ammoniaque est évaporé à sec puis chaque échantillon est dilué dans le diméthylsulfoxyde (0,5 cm3) et purifié par chromatographie liquide en phase inverse couplée à la spectrométrie de masse (Méthode G) .
Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant les composés attendus. Les fractions sont déposées sur des cartouches SCX (Cartouches Varian Mega BondElut-SCX, ref : 12256011, 1 g, 6 cm3, Lot 1728002, MFG code 3102) préalablement conditionnées au methanol (2 x 6 cm3) . Après élution au méthanoi (2 x 6 cm3) , les cartouches sont êluées au methanol ammoniacal 2N (2 x 6 cm3) et lés éluats ammoniaques sont évaporés sous pression réduite pour donner les composés attendus caractérisés par leur temps de rétention et pic (Tableau ci-dessous)
EXEMPLE 168 : 2- [5-Mêthoxy-6- (2-mêthoxy-éthoxy) -1-méthyl- IH-indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
a) Le 2- [5-mêthoxy-6- (2-mêthoxy-éthoxy) -1-méthyl-1H- indol-3-yl] -lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,102 g du 2- [5-méthoxy-6- (2-mêthoxy-éthoxy) - l-méthyl-lH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 0,80 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichlorométhane/méthanol 92,5/7,5 en volumes comme êluants, argon), on obtient 0,033 g du 2- [5- mêthoxy-6- (2-mêthoxy-éthoxy) -1-méthyl-IH-indol-3-yl] -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,39 (S : 3H) ; 3,76 (mt : 2H) ; 3,83 (s : 3H) ; 3,91 (s : 3H) ; 4,21 (mt : 2H) ; 6,78 (d, J = 2 Hz : IH) ; 7,04 (dd, J = 8 et 5 Hz : IH) 7,17 (S : IH) ; 7,46 (s : IH) ; 7,80 (s : IH) 7,88 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 8,13 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : IH) ; 11,75 (s large : IH) . Spectre de Masse (IE) : m/z= 351 [M] + (pic de base) b) Le 2- [5-mêthoxy-6- (2-mêthoxy-éthoxy) -1-mëthyl-lH- indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147d mais à partir de 0,195 g l-bromo-2- 5 méthoxyêthane au lieu de l-chloro-2-bromoêthane utilisé dans l'exemple 147d et de 0,224 g du 2- [l-mëthyl-5- méthoxy-6-hydroxy] -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. Après purification par flash- pack chromatographie (silice, acétate d'éthyle/
-1-0 cyclohexane ao 20—.en_ olumes comme—êluants-,—_aπg.on)_,___on„ obtient 0,121 g du 2- [5-mêthoxy-6- (2-mêthoxy-éthoxy) -1- mêthyl-IH-indol-3-yl] -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z= 505 [M] + (pic de base)
15 EXEMPLE 169 : 2- [5-Mêthoxy-6- (2-hydroxy-éthoxy) -1-méthyl- IH-indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine a) Le 2- [5-Méthoxy-6- (2-hydroxy-éthoxy) -1-méthyl-lH- indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais
20 à partir de 0,5 g du 2- [5-mêthoxy-6- (2-acetyloxy-êthoxy) - 1-méthyl-IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 8,43 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichloromethane/
25 methanol 95/05 en volumes comme êluants, argon) , on obtient 0,103 g du 2- [5-mêthoxy-6- (2-hydroxy-éthoxy) -1- méthyl-IH-indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en 30 ppm) : de 3,75 à 3,85 (mt : 2H) ; 3,82 (s : 3H) ; 3,90 (s : 3H) ; 4,09 (t, J = 5 , 5 Hz : 2H ) ; 4,88 (t large, J = 5 Hz : IH) ; 6,76 (d, J = 2 Hz : IH) ; 7,02 (dd, J = 8 et 5 Hz : IH) ; 7,15 (s : IH) ; 7,44 (s : IH) ; 7,79 (s : IH) ; 7,86 (dd large, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 8,12 (dd, J ≈ 5 et 1,5 Hz : IH) ; 12,24 ( f : IH) . Spectre de Masse (IE) : m/z= 337 [M] + (pic de base)
b) Le 2- [5-méthoxy-6- (2-acetyloxy-éthoxy) -1-mêthyl-lH- indol-3-yl] -1- (toluène- -sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147d mais à- partir de 0,246 cm3 2-bromo- éthylacétate et de 0,5 g du 2- [1-mêthyl-5-mêthoxy-6- hydroxy] -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme êluants), on obtient 0,506 g de 2- [5-méthoxy-6- (2-acétyloxy-éthoxy) -1-mêthyl-lH-indol-3- yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z= 533 [M]+, m/z= 292 (pic de base)
EXEMPLE 170 : 2- (5-Méthoxy-l, 6-diméthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine
a) Le 2- (5-méthoxy-l,6-diméthyl-lH-ihdol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,028 g du 2- (5-mëthoxy-l,6-diméthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 0,283 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,01 g du 2- (5-mêthoxy-1,6-diméthyl-IH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,33 (s : 3H) ; 3,83 (s : 3H) ; 3,94 (s : 3H) ; 6,78 (d, J = 2 Hz : IH) ; 7,03 (dd, J = 8 et 5 Hz : IH) ; 7,35 (s large : IH) ; 7,40 (s large : IH) ; 7,84 (s : IH) ; 7,87 (dd large, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 8,12 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : IH) ; 11,78 (s large : IH) . Spectre de Masse (ES+) : m/z= 292 [M+H]+ (pic de base) b) Le 2- (5-mêthoxy-1,6-diméthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : A une solution de 0,1 g de 2- [1-mêthyl-5-mêthoxy-6- (trifluorosulfonyloxy) -lH-indol-3-yl] -1- (toluène- - -suifony-1-)—-lH---p-y:ι^r©l©-[-2-r3--b^ anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, sont ajoutés 0,012 g d'acide méthylboronique, 0,0715 g de carbonate de potassium et 0,020 g de tetrakis (triphénylphosphine) palladium. Le milieu rêactionnel est chauffé à 120°C pendant 24 heures. Après refroidissement, 5 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acétate d'éthyle sont additionnés. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-pack chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 30/70 en volumes comme êluants) . Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,03 g de 2- (5- mêthoxy-1, 6-diméthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo[2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z= 445 [M]+, m/z =290 (pic de base)
c) Le 2- [1-mêthyl-5-mêthoxy-6- (trifluorosulfonyloxy) -1H- indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : A une solution de 1 g de 2- [1-mêthyl-5-mêthoxy-6- hydroxy-IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 30 cm3 de dichloromethane, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 0°C, sont ajoutés 0,451 cm3 d'anhydride triflique et 1,35 cm3 de pyridine. Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 3 heures . Le bain de glace est enlevé. Après retour à une température voisine de 5 20°C, 15 cm3 d'eau sont ajoutés. Après décantation, la phase organique est sêchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié' par flash-pàck chromatographie (silice, dichloromethane comme éluant) . Les fractions contenant le
_L0_._pro-duit_._ sont., concentrées ....sous.... pressio .__._red_iii_.te. On.. obtient ainsi 1,12 g de 2- [1-méthyl-5-méthoxy-6- (trifluorosulfonyloxy) -1-H-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes :
15 Spectre de Masse (IC) : m/z= 580 [M+H] + (pic de base)
Le composé 2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6-hydroxy-IH-indol-3- yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine . est préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 147e. 0 EXEMPLE 171 : 4-Chloro-2- {1-méthyl-5-mêthoxy-6- [2- (4- méthyl-pipérazin-1-yl) -éthoxy] -IH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2 , 3-b] -pyridine a) Le 4-chloro-2-{l-mêthyl-5-méthoxy-6- [2- (4-méthyl- pipérazin-1-yl) -éthoxy] -IH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2,3-b] - 5 pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,300 g de 4-chloro- 2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6- (2- (4-mêthylpipêrazin-4-yl- éthoxy) -lH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 2,22 cm3 d'une solution aqueuse 0 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,169 g du 4-chloro-2-{l-mêthyl-5-méthoxy-6- [2- (4-méthyl-pipérazin- 1-yl) -éthoxy] -IH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,17 (S : 3H) ; 2,36 (mf : 4H) ; de 2,45 à 2,60 (mt : 4H) ; 2,77 (t, J = 6 , 5 Hz : 2H) ; 3,84 (S : 3H) ; 3,90 (s : 3H) ; 4,16 (t, J = 6,5 Hz : 2H ) ; 6,71 (s large : IH) ; 7,14 (d, J = 5 Hz : IH) ; 7,21 (S : IH) ; 7,44 (s : IH) ; 7,85 (s : IH) ; 8,08 (d, J = 5 Hz : IH) ; 12,16 (mf : IH) . Spectre de Masse (IE) : m/z= 453 [M]+, m/z= 127 (pic de base) b) Le 4-chloro-2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6- (2-méthoxy- éthoxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147b mais à partir de 0,087 cm3 de N-mêthylpipêrazine et de 0,25 g de 4-chloro-2- [1-mêthyl- 5-méthoxy-6- (2-iodo-êthoxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. On obtient 0,303 g du 4-chloro-2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6- (2- (4-méthyl- pipérazin-4-yl-êthoxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z= 607 [M]+, m/z= 127 (pic de base)
c) Le 4-chloro-2- [1-mêthyl-5-mêthoxy-6- (2-iodo-éthoxy) - IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147c mais à partir de 1,15 g de 4,-chloro- 2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6- (2-chloro-êthoxy) -IH-indol-3-yl] - 1- (toluèné-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 0,950 g d'iodure de sodium. Après purification par flash chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme êluants, argon), on obtient 1,21 g du 4-chloro-2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6- (2-iodo-éthoxy) -r-lH- indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z= 635 [M]+, m/z= 480 (pic de base) d) Le 4-chloro-2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6- (2-chloro-éthoxy) - IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147d mais à partir de 1,3 g de 4-chloro-2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6-hydroxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène- 4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 0,675 cm3 l-bromo-2-chloroêthane. Après purification par flash chromatographie (silice, acétate d'êthyle/cyclόhexarie 40/60 en volumes comme êluants, argon), on obtient 1,16 g de 4-chloro-2- [1-méthyl- 5-meth xy-6 AJ_2_-chloro-éthoxy) -1H- indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IC) : m/z= 544 [M+H] + (pic de base)
e) Le 4-chloro-2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6-hydroxy) -IH-indol- 3-yl] -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147e mais à partir de 1,8 g de 4-chloro-2- [1- mêthyl-5-mêthoxy-6-benzyloxy) -lH-indol-3-yl] -1- (toluène- 4-silfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 1,124 cm3 d'iodotriméthylsilane. Après purification par flash chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme êluants, argon), on obtient 1,3 g de 4-chloro-2- [1-mêthyl-5-mêthoxy-6-hydroxy) -lH-indol-3- yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IC) : m/z= 482 [M+H]+ (pic de base)
f) Le 4.-chloro-2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6-benzyloxy) -1H- indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89c mais à partir de 2,5 g du 4-chloro-2-
(5-mêthoxy-6-benzyloxy-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 0,335 cm3 d'iodure de méthyle. Après purification par flash- chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme êluants, argon), on obtient 2,1 g du 4-chloro-2- (1-mêthyl-5-mêthoxy-6-benzyloxy-lH-indol-3- yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IC) : m/z= 571 [M]+, m/z= 480 (pic de base) g) Le 4-chloro-2- (5-mêthoxy-6-benzyloxy-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 97c mais à partir de 2,75 g de l'acide 1-t- butyloxycarbonyl-5-mêthoxy-6-benzyloxy-indol-3-boronique et de 3 g de 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-2-iodo-4-chloro- pyrrolo[2,3-b] pyridine. Après purification par flash- chromatographie (silice, acétate d'éthyle/cyclohexane 40/60 en volumes comme êluants, argon), on obtient 2,53 g du 4-chloro-2- (5-mêthoxy-6-benzyloxy-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IE) : m/z= 557 [M]+, m/z= 466 (pic de base)
Les composés 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-2-iodo-4-chloro- pyrrolo [2, 3-b] pyridine et l'acide 1-tert-butyloxy- carbonyl-5 mêthoxy-6-benzyloxy-indol-3-boronique sont préparés selon le procédé décrit dans le brevet O03000688A1.
EXEMPLE 172 : 4-Chloro-2- {1-mêthyl-5-mêthoxy-6- [2- (4- pipêridyl-pipëridin-1-yl) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH- pyrrolo [2 , 3-b] -pyridine
a) Le 4-chloro-2- {1-méthyl-5-mêthoxy-6- [2- ( -pipêridyl- pipêridin-1-yl) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] - pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,41 g du 4-chloro-2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6- (2- (4-pipêridyl-pipêridin-l-yl) - éthoxy) -lH-indol-3-yl] -1- (toluène- -sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 2,73 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,272 g du 5 4-chloro-2-{5-méthoxy-l-mêthyl-6- [2- (4-pipëridyl- pipéridin-1-yl) -éthoxy] -IH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2,3-b] - pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. ÏH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,30 à 1,60 (mt : 8H) ; 1,70 (d large,-0- j„__=:-_ι_2-Hz—s—-2H-X;—2-y-αS—(- -large-,— ___=__il—Hz—;—2H-)—;_ 2,18 (tt large, J = 12 et 3,5 Hz : IH) ; 2,46 ( t : 4H) ; 2,75 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 3,04 (d large, J = 11 Hz : 2H) ; 3,83 (s : 3H) ; 3,90 (s : 3H) ; 4,15 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 6,71 (s large : IH) ; 7,155 (dd, J = 5,5 Hz : IH) ; 7,20 (s : IH) ; 7,44 (s : IH) ; 7,85 (s : IH) ; 8,19 (d, J = 5,5 Hz : IH) ; 12,14 (s large : IH) . Spectre de Masse (IE) : m/z= 521 [M]+, m/z≈ 195 (pic de base) 0 b) Lé 4-chloro-2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6- (2- (4-pipéridy- pipéridin-1-yl) -éthoxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147b mais à partir de 0,212 g de 4-pipéridinopipéridine et de5 0,400 g du 4-chloro-2- [1-mêthyl-5-mêthoxy-6- (2-iodo- éthoxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. On obtient 0,415 g du 4-chloro-2- [1- méthyl-5-méthoxy-6- (2- (4-pipêridyl-pipéridin-l-yl) - éthoxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo 0 [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IC) : m/z= 676 [M+H] +
EXEMPLE 173 : 4-Chloro-2-{5-Méthoxy-l-méthyl-6- [2- (2-pyrrolidin-5 êthylamino) -éthoxy].-IH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2,3-b] - pyridine a) Le -Chloro-2-{5-Mêthoxy-1-mêthyl-6- [2- (2-pyrrolidin- éthylamino) -éthoxy] -IH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2,3-b] - pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,22 g du 4-chloro-2- {1-méthyl-5-mêthoxy-6- [2- (2-pyrrolidin-êthylamino) - éthoxy] -IH-indol-3-yl}-l- (toluène.-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2,3-b] -pyridine et de 1,6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, chloroforme / methanol/ ammoniaque aqueux (28%) 12/3/0,5 en volumes comme êluants), on obtient 0,095 g du 4~chloro-2-{5- méthoxy-l-mêthyl-6- [2- (2-pyrrolidin-éthylamino) -éthoxy] - IH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b] -pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. ^-H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,70 (mt : 4H) ; de 1,70 à 2,10 (mf très étalé : IH) ; 2,45 (mt : 4H) ; de 2,45 à 2,55 (mt : 2H) ; 2,73 (t, J = 6,5 Hz : 2H) ; 2,97 (t, J = 6 HZ : 2H) ; 3,84 (s : 3H) ; 3,91 (s : 3H) ; 4,13 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 6,72 (s large : IH) ; 7,15 (d, J ≈ 5,5 Hz : IH) ; 7,18 (s : IH) ; 7,45 (s : IH) ; 7,85 (S : IH) ; 8,08 (d, J = 5,5 Hz : IH) ; 12,14 (s large : IH) . Spectre de Masse (IC) : m/z= 468 [M+H] +
b) Le 4-chloro-2-{1-méthyl-5-méthoxy-6- [2- (2-pyrrolidin- éthylamino) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-l- (toluène-4- sulfonyl) -IH-pyrrolo [2,3-b] -pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147b mais à partir de 0,100 cm3 de N- (2-aminoëthyl)pyrrolidine et de 0,3 g du 4-chloro-2- [1-mêthyl-5-mêthoxy-6- (2-iodo- éthoxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine. On obtient 0,229 g du 4-chloro-2- {5-mêthoxy-1-méthyl-6- [2- (2-pyrrolidin-êthylamino) - éthoxy] -lH-indol-3-yl}-l- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] -pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (IC) : m/z= 622 [M+H]+ (pic de base) EXEMPLE 174; 4-Chloro-2- {1-mêthyl-5-mêthoxy-6- [2- (2- pipéridin-êthylamino) -éthoxy] -IH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b] -pyridine a) Le -chloro-2-{1-méthyl-5-mêthoxy-6- [2- (2-pipéridin- pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 89a mais à partir de 0,240 g du 4-chloro- 2- {1-méthyl-5-mêthoxy-6- [2- (2-pipéridin-êthylamino) - éthoxy] -lH-indol-3-yl}-l- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] -pyridine et de 1,7 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (silice, dichloromethane/ methanol / ammoniaque aqueux (28%) 40 / 5 / 0,5 en volumes comme êluan s), on obtient 0,092 g du 4-chloro-2- {l-méthyl-5-mêthoxy-6- [2- (2-pyrrolidin-éthylamino) - éthoxy] -IH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b] -pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. ^-H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,40 (mt : 2H) ; 1,51 (mt : 4H) ; 1,88 (mf étalé : IH) ; 2,35 (mt : 4H) ; 2,39 (t, J ≈ 6,5 Hz : 2H) ; 2 , 71 (t, J = 6 , 5 Hz : 2H) ; 2,96 (t, J = 5,5 Hz : 2H) ; 3,83 (s : 3H) ; 3,91 (s : 3H) ; 4,13 (t, J = 5,5 Hz : 2H) ; 6,71 (s large : IH) ; 7,15 (dd, J = 5,5 Hz IH) ; 7,17 (s : IH) ; 7,45 (s : IH) . ; 7,85 (s : IH) ; 8,08 (d, J = 5,5 Hz : IH) ; 12,14 (s large : IH) . Spectre de Masse (IC) : m/z= 482 [M+H]+ (pic de . base) b) Le 4-chloro-2-{l-mêthyl-5-méthoxy-6- [2- (2-pipéridin- êthylamino) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-l- (toluène-4- sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] -pyridine est préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 147b mais à partir de 0,135 cm3 de N- (2-aminoêthyl)pipéridine et de 0,3 g du 4-chloro-2- [1-méthyl-5-mêthoxy-6- (2-iodo- 5 éthoxy) -IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridine. On obtient 0,246 g du 4-chloro-2- {1-mêthyl-5-mêthoxy-6- [2- (2-pipêridin-êthylamino) - éthoxy] -lH-indol-3-yl}-l- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] -pyridine dont les caractéristiques sont les
,10.... suivantes.-; — - — — _ Spectre de Masse (IC) : m/z= 636 [M+H]+ (pic de base)
EXEMPLE 175 : 2- (5 , 7-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine a) Le 2- (5, 7-dimëthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1H- 15 pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,31 g de 2- (5, 7-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 20 cm3 de methanol sont ajoutés
20 3,3 cm3 d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de potassium. Le mélange est chauffé au voisinage de 80°C pendant environ Iδheures. Le milieu rêactionnel est versé sur un mélange de 100 cm3 de glace plus eau, extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases
25 organiques réunies sont lavées par 100 cm3 d'eau puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sëchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne
30 de silice [éluant : dichloromethane]. On obtient 0,073 g de 2- (5, 7-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 220°C (Banc-Kôfler) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,86 (S : 3H) ; 3,90 (s : 3H) ; 4,01 (s : 3H) ; 6,43 (d, J = 2 Hz : IH) ; 6,71 (d, J = 2 Hz : IH) ; 6,99 (d, J = 1,5 Hz : IH) ; 7,01 (dd, J = 8 et 5 Hz : IH) ; 7,76 (s : IH) ; 7,85 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 8,11 (dd, J = 5 et 1,5 Hz : IH) ; 11,74 (mf : IH) . Spectre" de Masse (El) : m/z=307 [M]+ (pic de base) ; m/z=292 [M - CH3] +
b) Le 2- (5, 7-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,26 g de 2- (5, 7-dimêthoxy-IH- indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine dans 11,5 cm3 de diméthylformamide, est ajouté, par petites portions, 0,028 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. La suspension est agitée pendant environ 1 heure au voisinage de 20°C puis 0,04 cm3 de iodomêthane est ajouté. Après agitation pendant environ lδheures au voisinage de 20°C, le mélange est versé sur 100 cm3 d'un mélange glace plus eau, extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchêes sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 0,3 g de 2- (5,7-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'une meringue dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse (El) : m/z=461 [M]+ (pic de base) ; • m/z=306 [M - C7H702S] +
c). Le 2-.(5, 7-dimêthoxy-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine peut être préparé comme décrit dans l'exemple 105e : Mais à partir de 2,9 g de 2-iodo-l- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine, de 2,34 g d'acide 1-tert-butyloxycarbonyl-5, 7-dimêthoxy-IH-indole-3- boronique, 19 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogenocarbonate de sodium dans 63 cm3 de diméthylformamide et de 0,42 g de palladium têtrakis (triphénylphosphine) est ajouté. On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)], 0,26 g -de- _2.^(-S,_7—dimêthoxy-IH-indol-3^ sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)] Rf = 0,51 Spectre de Masse (El) : m/z=447 [M]+ (pic de base) ; m/z=292 [M - C7H702S] +
La préparation du 2-iodo-l- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine est décrite dans le brevet WO 2003000688 Al.
d) L'acide l-tert-butyloxycarbonyl-5,7-dimêthoxy-lH- indole-3-boronique peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 2,2 g d'ester tert-butylique de l' acide 3-iodo-5, 7-dimêthoxy-indole-1-carboxylique, 1,8 cm3 de tributyle borate dans 33 cm3 de tëtrahydrofuranne refroidie à -100°C, sont ajoutés goutte à goutte 9,82 cm3 d'une solution 2,5N de n-butyllithium dans l'hexane en maintenant la température au voisinage de -100°C. Le bain refroidissant est retiré et quand la température du milieu rêactionnel atteint environ -5°C, 2 g de glace sont ajoutés. Après une heure d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est extrait par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa) . On obtient ainsi 2,34g d'acide 1-tert- butyloxycarbonyl-5, 7-diméthoxy-lH-indole-3-boronique sous forme d'un solide qui est utilisé tel quel pour l'étape suivante.
e) L'ester tert-butylique de l'acide 3-iodo-5,7- dimêthoxy-indole-1-carboxylique peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 1,18 g de 5,7-dimêthoxy-lH-indole dans 34 cm3 de diméthylformamide est ajouté 0,94 g d'hydroxyde de potassium en poudre. Une solution de 1,71 g d'iode bi-sublimê dans 34 cm3 de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte au mélange précédent. Après agitation du mélange pendant 3 heures à une température voisine de 20°C, 0,062 g de 4-dimêthylaminopyridine est ajouté, puis une solution de 1,82g de dicarbonate de di-tert-butyle dans 10 cm3 de diméthylformamide. Après agitation pendant environ 18 heures au voisinage de 20°C, le mélange est versé sur 89 cm3 d'une solution aqueuse à 0,2 % de thiosulfate de sodium. Le mélange est extrait par trois fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa) . Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes)]. On obtient 2,2 g d'acide tert-butylique de l'acide 3-iodo- 5,7-diméthoxy-indole-l-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)] Rf≈ 0,67 Spectre de Masse (El) : m/z=403 [M]+ ;m/z=303 [M - C02tBu]+- (pic de base)
Le 5, 7-dimêthoxy-IH-indole a été préparé selon la méthode décrite par P.J. Milligan et S La Berge, Journal of Médicinal Chemistry, 1970, Vol.13, N°6, 1248-1
Exemple 176 : 4-chloro-5-fluoro-2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2- morpholin-4-yl-éthyl) -IH-indol-3-yl] -lH-pyrrolo[2, 3- a) Le 4-chloro-5-fluoro-2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2-morpholin- 4-yl-éthyl) -lH-indol-3-yl] -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 100a mais à partir de 0,260 g du 4-chloro-5- fluoro-2- [1- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -5, 6-dimêthoxy-1H- indol-3-yl] -1- (toluène- -sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridine et de 0,62g d'hydroxyde de potassium à 85%. Après purification par cristallisation dans 11 cm3 d' cétonitrile, on obtient 0,115 g de 4-chloro-5-fluoro- 2- [5,6-diméthoxy-l- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -lH-indol-3- yl] -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,47 (m partiellement masqué, 4H) ; 2,71 (t large, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,57 (m, 4H) ; 3,86 (s, 3H) ; .3,89 (s, 3H) ; 4,31 (t large, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,74 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 7,19 (S, IH) ; 7,42 (s, IH) ; 7,93 (s, IH) ; 8,19 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 12,2 (s large, IH) . - Spectre de Masse (El) : m/z=458 (M)+ (pic de base)
b) Le 4-chloro-5-fluoro-2- [1- (2-morpholin-4-yl- éthyl) -5,6-diméthoxy-lH-indol-3-yl] -1- (toluêne-4- sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 100b mais à partir de 0,280g de 4-chloro-5-fluoro-2- [1- (2- iodo-éthyl) -5, 6-dimêthoxy-IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, de 0,065 g de carbonate de potassium, de 0,075 g de morpholine. On obtient ainsi 0,270g de 4-chloro-5-fluoro-2- [1- (2- morpholin-4-yl-ëthyl) -5, 6-dimêthoxy-IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] -pyridine sous.fo_rme__ dJjune__r.êsin.e___orangLé_e_. _lon_t. les caractéristiques sont les suivantes : - Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/mêthanol (95/5 en volumes ) ] = 0,52 - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,27 (s, 3H) ; de 2,45 à 2,55 (m masqué, 4H) ; 2,77 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,58 (m, 4H) ; 3,70 (S, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,35 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,77 (s, IH) ; 6,84 (s, IH) ; 7,17 (s, IH) ; 7,20 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,49 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,60 (s, IH) ; 8,48 (d, J = 2,0 Hz, IH) c) Le 4-chloro-5-fluoro-2- [1- (2-iodo-êthyl) -5,6- diméthoxy-IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 100c mais à partir de 0,260g de 4-chloro-5-fluoro-2- [1- (2-chloro-éthyl) -5, 6- dimêthoxy-IH-indol-3-yl] -i- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine et de 0,104 g d'iodure de sodium. On obtient ainsi 0,283g de 4-chloro-5-fluoro-2- [1- (2- iodo-êthyl) -5, 6-diméthoxy-lH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'une résine orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : - Rf CCM silice [éluant : dichloromêthane/acêtate d'éthyle (95/5 en volumes )]= 0,72 - Spectre de Masse (El) : m/z=653 (M)+pic de base d) Le 4-chloro-5-fluoro-2- [1- (2-chloro-éthyl) -5,6- dimêthoxy-IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple lOOd mais à partir de 0,390 g de 4-chloro-5-fluoro-2- (5, 6-dimêthoxy-1H- indol-3-yl) -1- (toluêne-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine et de 0,005 g de bromure de tetrabutylammonium dans 30 cm3 de 1,2-dichloroëthane, de 0,343 g d'hydroxyde de potassium et 0,251 g de carbonate de potassium. On obtient 0,260 g de 4-chloro-5-fluoro-2- [1- (2-chloro- éthyl) -5,6-dimêthoxy-lH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'une résine orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM silice [éluant : dichloromethane/ acétate d'éthyle (95/5 en volumes) ] Rf = 0,56 - Spectre de Masse (El) : m/z=562 (M)+ e) Le 4-chloro-5-fluoro-2- (5, 6-dimêthoxy-IH-indol- 3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 97c mais à partir de 0,750 g de 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-2-iodo-4-chloro-5-fluoro- pyrrolo [2, 3-b] pyridine, de 0,534 g de l'acide 1-tert- butyloxycarbonyl-5, 6-dimêthoxy-indol-3-boronique et dé 0,096 g de têtrakis (triphénylphosphine) palladium. On obtient ainsi 0,390 g de 4-chloro-2- (5, 6-dimêthoxy-1H- indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. ^-H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,29 (s, 3H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 6,79 (S, IH) ; 6,92 (s, IH) ; 7,00 (s, IH) ; 7,26 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,52 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,53 (s, IH) ; 8,47 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 11,3 (s large, IH) . - Spectre de Masse (El) : m/z=499 (M) +
L' acide l-tert-butyloxy-carbonyl-5, 6-diméthoxy-indol-3- boronique est préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO03000688A1. f) Le 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-2-iodo-4-chloro-5- fluoro-pyrrolo [2, 3-b]pyridine peut être préparé de la marière-!suivante-: ~ —— A une solution de 0,650 g de 1- (toluène-4- sulfonyl) -1H-4-chloro-5-fluoro-pyrrolo [2,3-b] pyridine dans 15cm3 de tëtrahydrofuranne à environ -78°C, on ajoute 1,18 cm3 de tert-BuLi goutte à goutte. Après avoir agité le milieu rêactionnel pendant 30 min à environ - 78°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,01g d'iode dans 6 cm3 de tëtrahydrofuranne, et on maintient la température à -78°C pendant 2h. On laisse remonter la température à environ 0°C. Après addition de 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, le mélange rêactionnel est extrait par 80 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est ensuite lavée par 3 fois 20 cm3 d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite (13KPa) . On obtient ainsi 0,750g de 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-2-iodo-4- chloro-5-fluoro-pyrrolo [2, 3-b]pyridine sous forme d'un solide de couleur crème dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM silice [éluant : dichloromethane] Rf = 0,59 - Spectre de Masse (El) : m/z=451 (M) + g) Le 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-4-chloro-5-fluoro- pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : Un mélange de 1,30g de 4-chloro-5-fluoro-IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridine, de 1,6 g de chlorure de 4-méthyl- benzènesulfonyle, de 3,40g d'hydroxyde de sodium dissous dans 16cm3 d'eau, de 0,052g d'hydrogênosulfate de tetrabutylammonium dans 200cm3 de toluène est agité pendant environ 24 heures au voisinage de 20°C. Le mélange est dilué par 500cm3 d'acétate d'éthyle ; la phase organique est lavée par trois fois 200cm3 d'eau, sêchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13kPa) . Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichloromethane! . On obtient ainsi 1,90g de 4-chloro-5- fluoro-1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine sous forme d'une poudre dont les caractéristiques sont les suivantes : - Point de fusion : fondant à 125°C (Banc Kôfler) - Spectre RMN IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :2,36 (s, 3H) ; 6,93 (d, J = 3,0 Hz, IH) ; 7,44 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,99 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 8,12 (d, J = 3,0 Hz, IH) ; 8,52 (d, J = 2,5 Hz, IH) - Spectre de Masse (El) : m/z=324 (M)+ h) Le 4-chloro-5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 1,7g de 5-fluoro-lH-pyrrolo [2,3- b]pyridine-7-oxyde dans 10 cm3 d'oxychlorure de phosphore est porté au reflux du P0C13 pendant 8 h. Après distillation sous vide du P0C13/ le résidu est traité par 50g de glace, le pH de la solution obtenue est amené au voisinage de 8-9 par addition d'hydrogenocarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite par 5 fois 80cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13kPa) . On obtient ainsi 1,3g de 4-chloro-5-fluoro-lH-pyrrolo [2,3- b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Rf CCM silice [éluant : dichlorom éthane/mêthanol (98/2 en volumes) ]= 0,19 - Spectre RMN IH (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :6,56 (m, IH) ; 7,70 (m, IH) ; 8,35 (d, J = 2,5 Hz, IH) ; 12,15 (m large, IH) - Spectre de Masse (El): m/z=170 (M)+ i) Le 5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine 7-oxyde peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 2,7g de 5-fluoro-lH-pyrrolo[2,3- b] pyridine dans 70cm3 de diméthoxyêthane, on ajoute 6,22g d'acide 3-chloro-perbenzoique. On laisse agiter le milieu rêactionnel au voisinage de 20°C pendant lh30. Après ajout d'une solution de 2g de potasse dans 20cm3 de methanol, on extrait par 5 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite lavées par 2 fois 15 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis sëchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13kPa) . Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichloromethane/ methanol (95/5 en volumes)], on obtient 3,6g d'un solide qui est lavé par 25 cm3 d'oxyde de diêthyle puis essoré et séché. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexanne/ acétate d'éthyle (50/50 en volumes)], on obtient 1,70g de 5- fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine 7-oxyde sous forme d'une poudre dont les caractéristiques sont les suivantes : - Point de fusion : fondant à 178°C (Banc Kôfler) - Spectre IR : KBr 3128; 3085; 2919; 2863; 2734; 2629; 2406; 1588; 1507; 1349; 1256; 1206; 1129; 1077; 990; 804; 723; 670 et 466 cm"1 j) Le 5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine peut être préparé de la manière suivante : Un mélange de 3,80g de 5-fluoro-3- trimêthylsilanyléthynyl-pyridin-2-ylamine et de 3,40g de tert-butylate de potassium dans 100cm3 de 1-méthyl- pyrrolidin-2-one est porté au voisinage de 130°C pendant environ 4 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est versé sur 1000cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et extrait par 5 fois 250cm3 d'oxydé de diêthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 5 fois 100cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sêchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13kPa. On obtient 2,35g de 5-fluoro-IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Point de fusion : fondant à 110°C (Banc-Kôfler) - spectre de masse (El) : m/z=136 (M) + pic de base m/z=109 (M - HCN)+ k) Le 5-fluoro-3-trimëthylsilanylëthynyl-pyridin-2- ylamine peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 14g de 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2- ylamine dans 440cm3 de diméthylformamide, dêgazée à l'argon, sont ajoutés 12,47cm3 d'éthynyl-triméthyl-silane, 2,24g d'iodure de cuivre, 2,74g de chlorure de lithium, 41,33cm3 de triethylamine et 2,15g de chlorure de [1,1'- bis (diphénylphosphino) ferrocène] palladiu (II) . La solution obtenue est portée à une température voisine de 55°C pendant environ 5 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est concentré sous pression réduite (13kPa) ; le résidu est repris par 300cm3 d'eau, extrait par trois fois 100cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 100cm3 d'eau, . séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite
(13kPa) . On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichloromethane), 7,91g de 5-fluoro-3-triméthylsilanylêthynyl-pyridin-2-ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Point de fusion : fondant à 65°C (banc Kôfler) - Spectre de masse (El) : m/z=208 (M) + m/z=193 (M - CH3)+ pic de base
1) La 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2-ylamine peut être préparée de la manière suivante : Un mélange de 9,9g de 5-fluoro-pyridin-3-ylamine et de 21,85g de N-iodosuccinimide dans 400cm3 d'acide acétique est agité environ 6 heures à une température voisine de 70°C. Après concentration à sec sous pression réduite (13kPa) , le résidu est repris par 250cm3 d'eau; le pH est amené à environ 8 par addition de d'hydrogenocarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite par cinq fois 150cm3 de dichloromethane. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 100cm3 d'eau, puis par cinq fois 50cm3 d'une solution aqueuse à 10% de thiosulfate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13kPa) . On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichloromethane) , 11g de 5-fluoro-3-iodo-pyridin-2- ylamine sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Point de fusion : fondant à 76°C (banc Kôfler) - Spectre RMN IH (300 MHz, (CD3)2S0 d6, δ en ppm): 5,98 (s large, 2H) ; de 7,93 à 7,98 (m, 2H) . - Spectre de masse (El): m/z=238(M)+
Exemple 177 : 2- (5, 6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamine ( (A003346712 (P-32441- 067-1) ) a) Le 2- (5,6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylamine peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,1g de 2- (1-méthyl) -5,6- diméthoxy-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2,3-b] -pyridin-4-ylamine dans 10cm3 de tëtrahydrofuranne, dégazêe à l'argon, sont ajoutés 1,05cm3 de fluorure de tétrabutyl ammonium. La solution obtenue est portée au reflux pendant environ 24 heures. Après retour à une température voisiné de 20°C, le mélange est concentré sous pression réduite (13kPa) ; le résidu est repris par 50cm3 d'une solution saturée d'hydrogenocarbonate de sodium, extrait par trois fois 50cm3 d'acétate d'éthyle puis trois fois 100 cm3 de dichloromethane. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 100cm3 d'eau, sêchêes sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite (13kPa) . On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes)], 0,015g de 2- (5,6-dimëthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo[2, 3- b] pyridin- -ylamine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN IH (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm): 3,79 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 6,07 (s large, 2H) ; 6,13 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 6,82 (s large, IH) ; 7,09 (s, IH) ; 7,43 (s, IH) ; 7,63 (s, IH) ; 7,67 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,2 (s large, IH) - Spectre de masse (El) :m/z=322 (M) + b) Le 2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b] -pyridin-4-ylamine peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,7 g dé benzhydrylidèήe- [2- (1- méthyl) -5,6-dimêthoxy-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] -pyridin- -yl] aminé dans 20cm3 de tëtrahydrofuranne, sont ajoutés 5,5cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. La solution obtenue est maintenue sous agitation au voisinage de 20°C pendant environ 3 heures. Le mélange est concentré sous pression réduite (13kPa) ; le résidu est repris par 50cm3 d'une solution saturée d'hydrogenocarbonate de sodium, extrait 5 par trois fois 50cm3 d'acétate d'éthyle puis trois fois 25 cm3 de dichloromethane. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 50cm3 d'eau, séchêes sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite (13kPa) . On obtient ainsi, après flash dichlorométhane/méthanol 98/2 en volumes)], 0,31g de 2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] -pyridin-4-ylamine sous forme d'un solide rose pâle dont les caractéristiques sont les 15 suivantes : - CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes) ]Rf = 0,125 - Spectre de masse (El) : m/z=476 (M)+ c) Le benzhydrylidène- [2- (1-méthyl) -5, 6-dimêthoxy- 20 IH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] - pyridin-4-yl]amine peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,8 g de 4-chloro-2- (5, 6- dimêthoxy-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- 25 pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 80cm3 de toluène, dégazée à l'argon, sont ajoutés 1,7g de carbonate de césium, 0,4g de (R) - (+) -2, 2-bis (diphénylphosphino) -1,1' -binaphthyl et 0,377g de benzophênone imine. La solution obtenue est maintenue sous agitation au voisinage de 20°C pendant 30 environ 15 min puis 0,144g d'acétate de palladium sont ajoutés. Le mélange est porté au reflux pendant 4 heure puis, après être revenu au voisinage de 20°C, filtré sur verre fritte colmaté à la celite. Le gâteau est lave par trois fois 20cm3 de dichloromethane, le filtrat est 35 ensuite concentré sous pression réduite (13kPa) . On obtient ainsi, après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexanne/acétate d'éthyle (50/50 en volumes) ] , 1, 3g de benzhydrylidène- [2- (1-méthyl) -5,6- diméthoxy-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] -pyridin-4-yl] aminé sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN IH (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm): 2,31 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3'H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,86 (S, 3H) ; 6,49 (s, IH) ; 6,61 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; .6._â8__ts.,_lHX_;_7_,.0.8 (.s_,__IH) ;„_-7_,.2J3„_Cd__large.,__8.,_5_ Hz, 2H) ; 7,39 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,41 (s, IH) ; de 7,05 à 7,75 (m très étalé, 10H) ; 8,02 (d, J = 5,0 Hz, IH) . - Spectre de masse (IC) :m/z=641 (M+H)+ Le 4-chloro-2- (5,6-dimêthoxy-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2 , 3-b]pyridine est obtenu comme décrit à l'exemple 97b.
Exemple 178 : Cyclohexyl- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] -aminé ((A003341949 (P-31916-162-1) ) ) : a) Le cyclohexyl- [2- (5, 6-diméthoxy-l-mêthyl-lH- indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -aminé peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,14 g de cyclohexyl- [2- (5, 6- dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl] -aminé dans 10 cm3 de tëtrahydrofuranne, on ajoute 1 cm3 d'une solution 1M de tetrabutylammonium fluorure (TBAF) en solution dans le tëtrahydrofuranne, à une température voisine de 20°C. Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 15 heures, puis chauffé à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu rêactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. On ajoute 4 cm3 d'eau. Le solide formé est filtré sur verre fritte, lavé avec de l'eau puis avec de l' éther éthylique. Le solide obtenu est repris à l'eau et le milieu est alcalinisê à PH=10 avec de la soude 0,1 N. Le produit est extrait 5 fois au dichloromethane. Les phases organiques sont réunies, sêchêes sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,029 g de cyclohexyl- [2- (5, 6-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3- yl) -lH-pyrrόlo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl] -àmine dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CDs^SO d6, δ en. ppm) : 1,05 à 1,28 (m, 5H) ; de 1,48 à 1,76 (m, 3H) ; de 1,85 à 2,03 (m, 2H) ; de 3,17 à 3,42 (m masqué, IH) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4, 05 (s large, 2H) ; 6,82 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 7,02 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,45 (s, IH) ; 7,75 (S, IH) ; 8,03 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (s large, IH) . - Spectre de masse (El) : m/z=418 (M) +; -m/z=321 (M - CsHιιN) + pic de base b) Le cyclohexyl- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH- indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -IH-pyrrolo [2,3- b]pyridin-4-ylméthyl] -aminé peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,24 g de cyclohexylamine dans 5 cm3 de dichloromethane, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, sont ajoutés 0,16 g de 2- (5, 6-dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -IH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-carboxaldéhyde et 0,4 g de sulfate de sodium. L'agitation est maintenue 48 heures à la température ambiante. On ajoute 5 cm3 de methanol et 0,023 g de borohydrure de sodium. Le milieu rêactionnel est agité à la même température pendant 6 heures. Le milieu rêactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 10 cm3 de dichloromethane. Le précipité formé est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite puis purifié par flash-chromatographie sur colonne (Si02, dichlorométhane/méthanol, 98/02 en volume comme êluants) . Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 0,143 g du. cyclohexyl- [2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3- yl) -1- (toluène- -sulfonyl) -pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] -àmihe. - Spectre de masse (El) : m/z=572 (M)+; m/z=417 (M - C7H7S0a)+ pic de base; m/z=320 (m/z=417 - C6HuN) + c) Le 2- (5, 6-dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-4- carboxaldëhyde peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 4,4 g de 2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -4- (1,3-dioxolan) -2-yl-l- (toluène-4- sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine dans 100 cm3 de tëtrahydrofuranne, à une température voisine de 20°C, on ajoute 16,5 cm3 d'acide chlorhydrique 5N. Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 24 heures. On ajoute 30 cm3 d'eau et 30 cm3 de dichloromethane. Après décantation, la phase organique est sêchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite, puis purifiée sur une colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50/50 en volume. Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 2,6 g de 2- (5,6- dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z=489 (M)+ ; m/z=334 (M - C7H7S02)+pic de base d) Le 2-(5,6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl)-4- (1,3-dioxolan) -2-yl-l- (toluène-4-suifonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 5 g de 2- (5, 6-dimêthoxy-IH-indol- 3-yl) -4- (1,3-dioxolan) -2-yl-l- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 185 cm3 de diméthylformamide anhydre (DMF) , sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, sont ajoutés 0,462 g d'hydrure dé sodium à 60% en suspension dans l'huile. L milieu rêactionnel est agité à la même température pendant 45 minutes. On ajoute goûte à goûte 0,719 cm3 d'iodure de méthyle. Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 20 heures. On ajoute 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite, puis purifiée sur une colonne de silice en éluant par un mélange de dichloromethane et du methanol 98/02 en volume. Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 4,42 g de 2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -4- (1,3-dioxolan) -2-yl-l- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El): m/z=533 (M)+ ; m/z=378 (M - C7H7S02)+pic de base e) Le 2- (5, 6-Dimêthoxy-IH-indol-3-yl) -4- (1,3- dioxolan) -2-yl-l- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3- b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 6,2 g de 4- (1,3-dioxolan) -2-yl-2- iodo-1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, de 135 cm3 de DMF anhydre et de 7,42 g de l'acide 1-t- butyloxycarbonyl-5, 6-diméthoxyindol-3-boronique, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, sont ajoutés 41 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 0,611 g de tëtrakis (triphénylphosphine) alladium. Le milieu rêactionnel est chauffé à 130°C pendant 3 heures. Après refroidissement, le milieu rêactionnel est concentré sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise avec 80 cm3 5 d'eau et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchêe sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie (Si02, acétate d'éthyle/cyclohexane 50/ 50 en volumes comme
_10__êluantS-,_arg_αnX.. Les.._fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 5 g de 2- (5, 6-dimêthoxy-IH-indol-3-yl) -4- (1,3-dioxolan) -2-yl- 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : 15 - Spectre de masse (El) :m/z=519 (M)+ ; m/z=364 (M - C7H7S02)+pic de base
L' acide 1-t-butyloxycarbonyl-5 , 6-diméthoxyindol-3- boronique est préparé selon le procédé décrit dans le brevet WO03000688A1.
20 f) Le 4- (1,3-dioxolan) -2-yl-2-iodo-1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 5 g de 4- (1,3-dioxolan) -2-yl-l- (toluène- -sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, dans 100 25 cm3 de tëtrahydrofuranne anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de -78°C, sont ajoutés goutte à goutte 5,81 cm3 de n-BuLi (2,5 M dans l'hexane). Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 25 minutes, puis on ajoute goutte à goutte une 30 solution de 7,37 g d'iode dans 50 cm3 de tëtrahydrofuranne. Le milieu rêactionnel est agité à - 78°C pendant 15 minutes. Le bain refroidissant est retiré. La température monte à l'ambiante après 2 heures d'agitation. Le milieu rêactionnel est agité à la
35 température ambiante pendant 20 heures. On ajoute 15 cm3 d'eau et 15 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie (Si02, 5 dichloromethane comme éluant, argon) . Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 6,28 g de 4- (1, 3 -dioxolan) -2- yl-2-iodo-l- (to ύèhe-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : _.1_CL__ - Spectre de masse (ES) : m/z=471 (M+H) * pic de base g) Le 4- (1,3 -dioxolan) -2-yl-l- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 5,8 g de 1- (toluène-4-sulfonyl) - 15 lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carboxaldéhyde, dans 250 cm3 de toluène, sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés 2,15 cm3 d'êthylène glycol et 0,735 g d'acide para- toluène sulfonique. Le milieu rêactionnel est chauffé à 120°C pendant trois heures. Après refroidissement, on 20 ajoute 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré avec l' éther êthylique. Le solide obtenu est filtré puis lavé avec 20 cm3 d' éther 25 êthylique. On obtient ainsi 5,3 g de 4- (1,3 -dioxolan) -2- yl-1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El): m/z=344 (M)+ ; m/z=237 (M - C7H7S02)+pic de base; m/z=91 (C7H7) +
30 h) Le 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo^S- bJpyridine^-carboxaldêhyde peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 10 g de 1- (toiuène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-carbonitrile dans 400 cm3 de
35 toluène, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de -30°C, est ajouté, goutte à goutte, 50,5 cm3 d'hydrure du diisobutylaluminium (DIBAH) en solution 20% en poids dans le toluène (1M) . Après 40 minutes d'agitation à cette même température, le bain 5 refroidissant est retiré. On laisse remonter la température à 20°C. Le milieu rêactionnel est maintenu sous agitation à une température voisine de 20°C pendant 1 heure. Lé milieu rêactionnel est refroidi à 4°C. Oh ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique IN _10__ jusqu'au . PH=6. Le précipité forme est filtre, puis lavé avec 50 cm3 d'eau et 280 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation du filtrat, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée sous pression réduite puis purifiée par flash-chromatographie sur 15 colonne (Si02, dichloromethane comme éluant, Ar) . Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 4,3 g du 1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-4-carboxaldêhyde dont les caractéristiques sont les suivantes :
20 - Spectre de masse (El): m/z=300 (M)+; m/z=236 (M - S02)+ ; m/z=91 ; (C7H7 +) pic de base i) Le 1- (toluêne-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3- b]pyridine-4-carbonitrile peut être préparé de la manière suivante :
25 A une solution de 10 g de 4-chloro-l- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 200 cm3 de N,N- diméthylacétamide, sous atmosphère inerte d'argon, est ajouté 6,9 g de cyanure de zinc et 1,07 g de zinc en poudre. Après 45 minutes d'agitation à une température
30 voisine dé 20°C, 2,4 g du [1,1'- bis (diphénylphosphino) ferrocêne] palladium (II) (PdCl2,dppf) sont ajoutés. Le milieu rêactionnel est chauffé à une température voisine de 140°C pendant 1 heure et demie. Après refroidissem nt, le milieu
35 rêactionnel est filtré sur célite puis rincé avec du dichloromethane. 150 cm3 d'eau sont ajoutés sur le filtrat. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne (Si02, cyclohexane/ acétate d'éthyle 75/25 en volumes comme éluant, Ar) , on obtient 8,57 g de 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3- b]pyridihé-4-carbonitrile dont lés caractéristiques sont les suivantes : _. - Spectre de masse (El): m/z=297 (M) X m/z=233 (M - S02)X m/z=91 (C7H7)+pic de base
Le composé 4-chloro-l- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo^, 3-b] pyridine est préparé selon le procédé décrit dans le brevet WÔ03000688A1. Exemple 179; [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromëthylsulfanyl-benzyl) -aminé ( (A003364149 (P- 32520-098-1) ) : a) Le [2- (5,6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromëthylsulfanyl-benzyl) -aminé peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,04 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-
- trifluoromëthylsulfanyl-benzyl) -aminé dans 2 cm3 de methanol, à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,265 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. Le milieu rêactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, le milieu rêactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 4 cm3 d'eau, le solide formé est filtré sur verre fritte, lavé deux fois avec 3 cm3 d'eau, puis séché sous vide pour donner 0,030 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3- yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromëthylsulfanyl-benzyl) -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :Dé 2,85 à 3,00 (m étalé, IH) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; de 3,78 à 3,90 (m masqué, 2H) ; 4,06 (s large, 2H) ; 6,79 (s large, IH) ; 7,07 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) 7,45 (s, IH) ; 7,58 (d large, J ≈ 8,5 Hz, 2H) ._ 7,68 (d large, _ J_=_ 81_,_5_.Hz , 2H) ; 7,76 (s, IH) 8,07 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,7 (s large, IH) . -Spectre de masse (El): m/z=526 (M)+; m/z=321 (M - C8H6SNF3)+ pic de base b) Le [2- (5, 6-dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4- ylméthyl] - (4-trifluoromêthylsulfanyl-benzyl) -aminé peut être préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,065 g du 2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4- carboxaldéhyde et de 0,08 cm3 du 4- trifluorométhylsulfanyl-benzylamine au lieu du cyclohexylaminé utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/ 02 en volumes comme êluants), on obtient 0,044 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluorométhylsulfanyl-benzyl) -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de. masse (El): m/z=680 (M)+; m/z=525 (M - C7H7S02)+; m/z=320 (m/z=525 - C8H6SNF3)+ pic de base
Exemple 180: ' Phênyl- [2- (5, 6-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol- 3-yl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -aminé ((A003390480 (P-32520-140-4) ) : a) Le phênyl- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3- yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,120 g du phênyl- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4- ylméthyl] -aminé au lieu du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3- b pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluoromëthylsulfanyl-benzyl) - aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,95 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,010 g du phênyl- [2- (5,6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3- b]pyridin-4-ylméthyl] -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :3,81 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H) ; 6,43 (t, J = 6,0 Hz, IH) ; 6,49 (t large, J = 7,5 Hz, IH) ; 6,61 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,91 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; de 6,96 à 7,05 (m, 3H) ; 7,11 (s, IH) ; 7,47 (s, IH) ; 7,76 (s, IH) ; 8,02 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,7 (s large, IH) . - Spectre de masse: (ES) ; m/z=413; (M+H) + pic de base b) Le phênyl- [2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3- yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de.0,1 g du 2- (5, 6-dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol- 3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- carboxaldéhyde et de 0,037, cm3 d'aniline au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification . par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/ 02 en volumes comme êluants), on obtient 0,122 g du phênyl- [2- (5, 6-dimêthoxy- 1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (ES): m/z=567 (M+H)+
Exemple 181; Benzyl- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol- 3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] -aminé ( (A003389983 (P-32520-141-1) ) : a) Le benzyl- [2- (5, 6-diméthόxy-l-méthyl-lH-indôl-3- yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] -aminé est préparé comme décrit à 1/ exemple 179a à partir de 0, 070 g_ du benzyl- [2- (5,6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4- ylméthyl] -aminé au lieu du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3- b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluoromêthylsulfanyl-benzyl) - aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,54 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,038 g du benzyl- [2- (5, 6- dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo[2,3- b]pyridin-4-ylméthyl] -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de. R.M.N. (300 MHz, (CD3)2S0 d6, δ en ppm) :De 2,60 à 2,80 (m étalé, IH) ; 3,78 (s large, 2H) ; 3, 81. (S, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,03 (s large, 2H) ; 6,79 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 7,06 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,23 (t large, J = 7,5 Hz, IH) ; 7,31 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,41 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,43 (s, IH) ; 7,75 (s, IH) ; 8,06 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (s large, IH) . - Spectre de masse . (El) : m/z=426 (M) + ; m/z=321 (M - .C8H6SNF3) + pic de base b) Le benzyl- [2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3- yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,1 g du 2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol- 3-yl) -1- (toluène- -sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- carboxaldêhyde et de 0,045 cm3 du benzylamine au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, 5 dichlorométhane/méthanol 98/ 02 en volumes comme êluants), on obtient 0,071 g du benzyl- [2- (5, 6-dimêthoxy- l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -aminé dont lés caractéristiques sont les suivantes : 10 .. - Spectre de masse (ES): m/z=581 (M+H)+ ; m/z=474 (M+H - C7H9N)+ pic de base
Exemple 182 : [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -phénylêthyl-aminé ( (A003391552 (P-32520-158-1) ) :
15 a) Le [2-(5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylmêthyl] -phénylêthyl-a iné est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,16 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène- 4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - 0 phénylêthyl-aminé au lieu du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl- IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3- b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl) - a iné utilisé à l'exemple 179a et de 1,2 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,038 g du [2- (5, 6-dimêthoxy- 5 1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylmêthyl] -phénylêthyl-aminé dont les caractéristiques sont les suivantes: - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :De 2,10 à 2,25 (m étalé, IH) ; 2,75 à 2,86 (m, 0 4H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,87 (s, 6H) ; 4,07 (s large, 2H) ; 6,80 (d large, J = 2,0 Hz, IH) ; 699 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; de 7,12 à 7,30 (m, 5H) ; 7,46 (s, IH) ; 7,74 (s, IH) ; 8,03 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (s large, IH) . 5 - Spectre de masse (El): m/z=440 (M)+ ; m/z=320 (M - C8Hι0N)+ pic de base b) Le [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4- ylméthyl] -phénylêthyl-aminé est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2,3-b].pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,192 cm3 du phênylêthylamine au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 99/ 01 puis dichlorométhane/méthanol 98,5/ 1,5 en volumes comme êluants), on obtient 0,17 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] -phénylêthyl-aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (ES): m/z=595 (M+H) + pic de base ; m/z=474 (M+H - C8HnN) +
Exemple 183 : [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin- -ylméthyl] -phénylpropyl-aminé ((A003390226 (P-32520-144-1) ) : a) Le [2- (5, 6-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -phénylpropyl-aminé est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,115 g du [2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène- 4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - phénylpropyl-aminé au lieu du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl- IH-indol-3-yl) -1- (toluène- -sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3- b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl) - aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,85 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,072 g du [2- (5, 6-diméthόxy- 1-méthyl-IH-indol-3-yl) -IH-pyrrolo [2,3-b]pyridin-4- ylmêthyl] -phénylpropyl-aminé dont les caractéristiques sont les suivantes ' : - Spectre de R.M.N. U (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :1,78 (m, 2H) ; de 2,15 à 2,40 (m étalé, IH) ; 2,58 (t large, J =6,5 Hz, 2H) ; 2,64 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 4,02 (s large, 2H) ; 6,82 (s large, IH) ; 7,00 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,09 (s, IH) ; de 7,06 à 7,28 (m, 5H) ; 7,45 (s, IH) ; 7,75 (s, IH) ; 8,03 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (s large, IH) . - Spectre de masse (ES) : m/z=455 (M+H)+ ; m/z=320 (M+H - C9H13N)+ pic de base b) Le [2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin- - ylméthyl] -phénylpropyl-aminé est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2- (5, 6-dimêthoxy-1- mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,218 cm3 du phênylpropylamine au lieu du cyclohexylaminé utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/ 02 en volumes comme êluants), on obtient 0,120 g du [2- (5,6- dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -phénylpropyl-a iné dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El): m/z=608 (M) + ; m/z=453 (M - C7H7S02)+; m/z=320(m/z=453 - C9HUN) + pic de base
Exemple 184 : [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] -thiophèn-2-ylméthyl- aminé ( (A003391639 (P-32520-162-1) ) : a) Le [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -thiophèn-2-ylméthyl- aminé est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,11 g du [2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4- ylmêthyl] -thiophèn-2-ylméthyl-àmine au lieu du [2- (5,6- dimëthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) - IH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluorométhylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,85 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,056 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3- yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] -thiophên-2- ylméthyl-aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,87 (m étalé, IH) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,87 (s,-... -ggl- -_ir_g.5 (m,__ 2H) ; 4,04 (m, 2H) ; 6,81 (d, J =.. 2,0 Hz, IH) ; de 6,95 à 7,01 (m, 2H) ; 7,03 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,39 (dd, J = 2,0 et 5,0 Hz, IH) ; 7,47 (s, IH) ; 7,77 (s, IH) ; 8,07 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,7 (s large, IH) . - Spectre de masse (ES) : m/z=433 (M+H) + ;m/z=337 (M+H - C5H4S)+ pic de base ; m/z=320 (M+H - C5H7NS) + b) Le [2- (5, 6-dimêthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin- - ylmêthyl] -thiophèn-2-ylméthyl-aminé est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2- (5,6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldêhyde et de -0,158 cm3 du thiophèn-2-mêthylamine au lieu du cyclohexylaminé utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash- pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 99/ 01 puis dichlorométhane/méthanol 98,5/ 1,5 en volumes comme êluants), on obtient 0,11 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] -thiophèn-2-ylméthyl- aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (ES) : m/z=587 (M+H) + pic de base ; m/z=474 (M+H - C5H7NS)+ Exemple 185: [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -thiophèn-2-yl-éthyl- aminé ( (A003391615 (P-32520-160-1) ) : a) Le [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo [2 , 3-b] pyridin- -ylméthyl] -thiophèn-2-yl-éthyl- aminé est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,15 g du [2- (5,6-dimêthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4- ylmêthyl] -thiophèn-2-yl-éthyl-aminé au lieu du [2- (5,6- dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-py rôlo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromêthylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 1, 12...cm3 d'hydroxyde de .. potassium 5N. On obtient 0,082 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3- yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] -thiophèn-2-yl- éthyl-aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :De 2,25 à 2,38 (m étalé, IH) ; 2,86 (t large, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,00 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,86 (s, 6H) ; 4,07 (s large, 2H) ; 6,80 (d large, J = 2,0 Hz, IH) ; 6,87 (d large, J = 3,5 Hz, IH) ; 6,91 (dd, J = 3,5 et 5,0 Hz, IH) ; 7,01 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,10 (s, IH) ; 7,27 (d large, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,47 (s, IH) ; 7,76 (s, IH) ; 8,04 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (s large, IH) . - Spectre de masse (ES) : m/z=447 (M+H)+ ; m/z=320 (M+H - C6H9NS)+ pic de base b) Le [2- (5,6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] -thiophèn-2-yl-éthyl-amine est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2- (5,6- dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,179 cm3 du thiophèn-2-éthylamine au lieu du cyclohexylaminé utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash- pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 99/ 01 puis dichlorométhane/méthanol 98,5/ 1,5 en volumes comme êluants), on obtient 0,15 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -thiophèn-2-yl-éthyl- aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (ES): m/z=601 (M+H)+ ; m/z=474 (MH - C6H9NS)+ pic de base
Exemple 186: [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (2-mêthoxy-éthyl) - aminé ( (A003391652 (P-32520-163-1) ) : a) Le [2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo^, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (2-mêthoxy-éthyl) -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,12 g du [2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène- -sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] - (2-mêthoxy-éthyl) -aminé au lieu du [2-(5,6- diméthoxiy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluorométhylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,99 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,081 g du [2- (5, 6-diméthoxy-1-méthyl-lH-indol-3- yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] - (2-méthoxy- êthyl) -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :De 2,13 à 2,29 (m étalé, IH) ; 2,73 (t large, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,25 (s, 3H) ; 3,45 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,04 (s large, 2H) ; 6,81 (d large, J = 2,0 Hz, IH) ; 7,01 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,47 (s, IH) ; 7,74 (S, IH) ; 8,04 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (s large, IH)'. - Spectre de masse (ES): m/z=395 (M+H) + ; m/z=320 (M+H - C3H9NO) + pic de base b) Le [2- (5,6-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] - (2-mêthoxy-éthyl) -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2- (5, 6- dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,134 cm3 du 2-méthoxyétylamine au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pàck chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 99/ 01 puis dichlorométhane/méthanol 98,5/ 1,5 en _vplumes comme êluants), on obtient 0,11 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (2-mêthoxy-éthyl) -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (ES): m/z=549 (M+H) + pic de base ; m/z=474 (M+H - C3H9NO)+
Exemple 187: 4- ({ [2- (5, 6-Diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3- yl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl] -amino} -méthyl) - phênylamine ( (A003393788 (P-33047-027-1) ) : Le 4- ({ [2- (5, 6-dimêthoxy-l-méthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -amino} -méthyl) - phênylamine peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,07 g du 4- [ ({ [2- (5, 6-dimêthoxy- 1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] -amino} -méthyl) -phênyl] -carbamic acid ter-butyl ester dans 1,5 cm3 de dioxanne et 0,5 cm3 de DMF, à une température voisine de 20°C, est ajouté 1,6 cm3 d'acide chlorhydrique (4N dans le dioxanne) . Le milieu rêactionnel est agité à la température ambiante pendant 24 heures. Le milieu rêactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 4 cm3 d'eau, puis il est neutralisé avec de la triethylamine. On ajoute 4 cm3 de dichloromethane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 5 cm3 d'eau. Le solide formé est filtré sur verre fritte, lavé deux fois avec 3 cm3 d'eau, puis séché sous vide pour donner 0,036 g du 4- ({[2- (5,6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridin-4-ylméthyl] -amino} -méthyl) -phênylamine dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. E (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :De 3,60 à 3,78 (m étalé, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,87 (s, 6H) ; de 4,02 à 4,13 (m étalé, 2H) ; de 4,85 à 5,02 (m étalé, 2H) ; 6,53 .(d.large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 6,80 (s large, IH) ; de 7,01 à 7,10 (m, 3H) ; 7,12 (s, IH) ; 7,45 (s, IH) ; 7,77 (s, IH) ; 8,09 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,7 (m étalé, IH) . - Spectre de masse (El) :m/z=441 (M) + ; m/z=321 (M - C7H8N2)+" pic de base
Exemple 188: 4-[({ [2- (5, 6-Diméthoxy-1-mêthyl-lH-indol-3- yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin- -ylméthyl] -amino} -méthyl) - phênyl] -carbamic acid ter-butyl ester ( (A003393158 (P- 33047-016-1) ) : a) Le 4- [ ( { [2- (5, 6-dimêthoxy-l-méthyl-lH-indol-3- yl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin 4-ylméthyl] -amino} -méthyl) - phênyl] -carbamic acid ter-butyl ester est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,16 g du 4-[({[2- (5, 6-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -amino} - méthyl) -phênyl] -carbamic acid ter-butyl ester au lieu du [2- (5,6-dimêthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromêthylsuifanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 1,04 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,093 g du 4- [ ({ [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -amino} - méthyl) -phênyl] -carbamic acid ter-butyl ester dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. ' (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,48 (S, 9H) ; 2,60 (m étalé, IH) ; 3,69 (m, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,00 (m, 2H) ; 6,78 (d large, J = 2,0 Hz, 5 IH) ; 7,05 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,25 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,40 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,42 (s, IH) ; 7,74 (s, IH) ; 8,06 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 9,22 (s large, IH) ; 11,65 (s large, IH) . 10. .. .- Spectre de masse....(ES)_: m/z=542 (M+H)+ pic de base ; m/z=337 (M+H - Cι2H15N02) + b) Le 4- [ ({ [2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3- yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4- ylméthyl] -amino} -méthyl) -phênyl] -carbamic acid ter-butyl
15 ester est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4- carboxaldéhyde et de 0,340 cm3 du (4- (aminomêthyl) - phênyl) -carbamic acid ter-butyl ester au lieu du 0 cyclohexylaminé utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 99/ 01 puis dichlorométhane/méthanol 98,5/ 1,5 en volumes comme êluants), on obtient 0,16 g du 4- [ ({ [2- (5, 6-dimêthoxy-1- 5 méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -amino} -méthyl) -phênyl] - carbamic acid ter-butyl ester dont les caractéristiques sont les suivantes : - Sp ctre de masse (ES): m/z=696 (M+H) + ; m/z=337 0 (M+H - C12Hι5N02)+ pic de base
Exemple 189; [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluorométhylsulfanyl-phênyl) -aminé ( (A003403451. (P- 33047-052-1) ) : a) Le [2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo^, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromëthylsulfanyl-phênyl) -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,08 g du [2- (5,6- 5 dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluorométhylsulfanyl-phënyl) -aminé au lieu du [2- (5,6- dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- 10... trifluoromëthylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à. l'exemple 179a et de 0,53 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,068 g du phênyl- [2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH- indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromëthylsulfanyl-phênyl) -aminé dont les 15 caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. ^-U (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :3,80 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H) ; 6,70 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 6,90 (s large, IH) ; 6,97 (d, J = 5,0 Hz, 20 IH) ; 7,10 (s, IH) ; 7,23 (t large, J = 6,0 Hz, IH) ; 7,32 (d large, J = 8 5 Hz, 2H) ; 7,47 (s, IH) ; 7,77 (s, IH) ; 8,04 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,75 (m étalé, IH) . - Spectre de masse (El): m/z=512 (M) + ; m/z=320 25 (M - C7H5SNF3)+- pic de base b) Le [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4- ylmêthyl] - (4-trifluoromêthylsulfanyl-phényl) -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,15 g 0 du 2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,219 cm3 de 4- (trifluoromëthylsulfanyl) aniline au lieu du cyclohexylaminé utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, 5 dichloromethane/methanol 98/ 02 en volumes comme êluants), on obtient 0,084 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromëthylsulfanyl-phênyl) -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (ES): m/z=667 (M+H)+ pic de base
Exemple 190 : Cyclopropyl- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl] -aminé ( (AÔ03403453 (P-33047-058-ï) ) : a) Le cyclopropyl- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,06 g du cyclopropyl- [2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH- indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3- b]pyridin-4-ylméthyl] -aminé au lieu du [2- (5, 6-dimêthoxy- 1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène- -sulfonyl) -IH- pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromêthylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,5 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,034 g du cyclopropyl- [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4- ylmëthyl] -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes ': - Spectre de R.M.N. ^-H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :De 0,30 à 0,42 (m, 4H) ; 2,13 (m, IH) ; de 2,72 à 2,86 (m étalé, IH) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,06 (s large, 2H) ; 6,81 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 7,00 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,47 (s, IH) ; 7,75 (s, IH) ; 8,04 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (m étalé, IH) . - Spectre de masse (El): m/z=376 (M) + ; m/z=320 (M - C3H6N) + pic de base b) Le cyclopropyl- [2- (5, 6-dimêthoxy-l-méthyl-lH- indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3- b] pyridin-4-ylméthyl] -àmine est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène- -sulfonyl) -1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,107 cm3 de 5 cyclopropylaminé au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/ 02 en volumes comme êluants), on obtient 0,075 g du cyclopropyl- [2- (5, 6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1-
10...(toluène^ -sulfonyl) -lH_-pyrrolo [2,.3-b].pyridinr4- ylmêthyl] -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z=530 (M) + ; m/z=375 (M - C7H7S02) + pic de base; m/z=320 (m/z=375 -
15 C3H5N) +
Exemple 191: [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-morpholin-4-yl- phényl) -aminé ( (A003403814 (P-33047-056-2) ) : a) Le [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1H- 0 pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-morpholin-4-yl- phënyl) -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,16 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol- 3-yl) -1- (toluène- -sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] - (4-morpholin-4-yl-phényl) -aminé au lieu du [2- 5 (5,6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin- -ylméthyl] - (4- trifluoromëthylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 1,08 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,068 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3- 0 yl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-morpholin-4- yl-phênyl) -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :2,83 (m, 4H) ; 3,67 (m, 4H) ; 3,80 (s, 3H) ; 5 3,85 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H) ; 6,02 (t, J = 6,0 Hz, IH) ; 6,56 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 6,70 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 6,91 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 6,98 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,10 (s, IH) ; 7,48 (s, IH) ; 7,75 (s, IH) ; 8,01 5 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,7 (m étalé, IH) . - Spectre de masse (El): m/z=497 (M) + ; m/z=320 (M -. C10Hι3N2O) + pic de base b) Le [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4- 10. ylméthyl] - (4-morpholin-4-yl-phényl) -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,273 g de 4-morpholin-4-yl-phenylamine au lieu du 15 cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/ 02 en volumes comme êluants), on obtient 0,164 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- 0 pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-morpholin-4-yl- phényl) -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El): m/z=651 (M) + ;m/z=496 (M - C7H7S02)+; m/z=177 (Cι0H13N2O) + pic de base 5 Exemple 192 : [2- (5, 6-Dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] - (2-mëthyl-2H- pyrazol-3-yl) -aminé ( (A003405576 (P-33047-062-1) ) : a) Le [2- (5,6-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (2-méthyl-2H-pyrazol-3- 0 yl) -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,08 g du trifluoroacétate du [2- (5,6- diméthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl] - (2-méthyl-2H- pyrazol-3-yl) -aminé au lieu du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluorométhylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,62 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/ 02 en volumes comme êluants), on obtient 0,024 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -IH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] - (2-méthyl-2H-pyrazol-3-yl) -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, δ en ppm) :3,60 (s, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H) ; 5,28 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 6,24 (t large, J = 6,0 Hz, IH) ; 6,90 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 7,00 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 7,02 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,47 (S, IH) ; 7,77 (s, IH) ; 8,04 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,7 (s large, IH) . - Spectre de masse (El) : m/z=416 (M) + ; m/z=320 (M - C4H6N3)+pic de base b) Le [2- (5,6-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] - (2-méthyl-2H-pyrazol-3-yl) -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2- (5, 6-dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -IH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,149 g de 1-méthyl-IH-pyrazol-5-yl-aminé au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/ 02 en volumes comme êluants) ,puis par chromatographie sur colonne Kromasil C8 10 μm, êluants : eau/acétonitrile/TFA 70/30/0,1 en volume, on obtient 0,08 g du trifluoroacétate du [2- (5,6- dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (2-mêthyl-2H- pyrazol-3-yl) -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z=570 (M)+ ; m/z=415 (M - C7H7S02)+ pic de base; m/z=320 (m/z=415 - C4H5N3) +
Exemple 193 : [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] - (1-mêthyl-pipêridin- 4-yl) -aminé ( (A003440113 (P-33047-137-1) ) : . ...a).. Le ..1.2- (-5.,.6-dimêthoxyrlrméthyl -IH-indoi-J-yl).-IH-_ pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (l-méthyl-pipéridin-4- yl) -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,07 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol- 3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2, 3-b] pyridin-4- ylméthyl] - (1-méthyl-pipêridin-4-yl) -aminé au lieu du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluorométhylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,48 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,042 g du [2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3- yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] - (1-méthyl- pipéridin-4-yl) -aminé dont les caractéristiques sont . les suivantes : - Spectre de R.M.N. ^-H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :1,34 (m, 2H) ; 1,85 (m, 4H) ; 2,11 (s, 3H) ; 2,42 (m, IH) ; 2,69 (m, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,05 (s, 2H) ; 6,81 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 7,02 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,44 (s, IH) ; 7,75 (s, IH) ; 8,03 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (s large, IH) . - Spectre de masse (ES: m/z=434 (M+H)+ ; m/z=218 (M + 2H) 2+ / 2 ; pic de base . b) Le [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] - (1-mêthyl-pipêridin-4-yl) -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2- (5, 6-dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -IH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,175 g de 1-mêthyl-4-aminopipéridine au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 90/ 10 en volumes comme êluants), on obtient 0,070 g dû [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2,3.-b_]_pyridinτ4.-ylm_éthylL-..(l-mê yl) -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (IC) : m/z=588 (M+H) + pic de base
Exemple 194 : (2, 4-Diméthoxy-benzyl) - [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] -aminé ( (A003408775 (P-32989-041-1) ) : a) Le (2,4-diméthoxy-benzyl) - [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-lHτindol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,05 g du (2,4-dimêthoxy-benzyl) - [2- (5,6- dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl] -aminé au lieu du [2- (5, 6-dimêthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromëthylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,36 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,03 g du (2,4-dimêthoxy-benzyl) - [2- (5, 6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3- b]pyridin-4-ylméthyl] -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :3,67 (s large, 2H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,04 (s large, 2H) ; 6,49 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, IH) ; 6,52 (d, J = 2,5 Hz, IH) ; 6,76 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 7,06 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,28 (d,. J = 8,5 Hz, IH) ; 7,42 (s, IH) ; 7,75 (s, IH) ; 8,06 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (s large, IH) . - Spectre de masse (ES): m/z=487 (M+H)+ pic de base b) Le (2,4-diméthoxy-benzyl) - [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 2 g du -2- (5,6- dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde et de 3,39 g de 2,4-diméthoxybenzylamine au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash- pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/ 02 en volumes comme êluants), on obtient 1,2 g du (2,4- dimêthoxy-benzyl) - [2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3- yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4- ylméthyl] -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (ES) :m/z=641 (M+H) + ; m/z=486 (M+H - C7H7S02) +
Exemple 195: [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylmêthyl] - (4-pipêridin-1-yl- phênyl) -aminé ( (A003425429 (P-333047-107-1) ) : a) Le [2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-pipêridin-l-yl- phényl) -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,09 g du [2- (5,6-dimêthoxy-l-méthyl-lH-indol- 3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4- ylméthyl] - (4-pipêridin-1-yl-phényl) -aminé au lieu du [2- (5,6-dimëthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin- -ylméthyl] - (4- trifluoromêthylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,55 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,016 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-lH-indol-3- yl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylméthyl] - (4-pipêridin-1- yl-phényl) -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : 5 - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :1,45 (m, 2H) ; 1,59 (m, 4H) ; 2,83 (m, 4H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,57 (m large, 2H) ; 6,00 (m large, IH) ; 6,55 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 6,70 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; ,.1.0 6,92 (s. large,- IH). ;.7,00 (d large, J = 5,0 Hz, IH). ; 7,11 (S large, IH) ; 7,49 (s large, IH) ; 7,78 (s large, IH) ; 8,02 (d large, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,7 (s large, IH) . - Spectre dé masse (El): m/z=495 (M) + ; m/z=320 15 (M - CιιHι5N2)+ ; m/z=175 (CnHι5N2 +) pic de base b) Le [2- (5,6-dimêthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylmêthyl] - (4-pipêridin-1-yl-phênyl) -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2- 20 (5,6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-carboxaldéhyde et de 0,27 g de (4-pipêridin-1-yl-phênyl) -aminé au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, 25 dichlorométhane/méthanol 99/ 01 en volumes comme êluants), on obtient 0,12 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-pipéridin-l-yl- phënyl) -aminé en mélange (60/40) avec [2- (5, 6-dimêthoxy- 30 1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4-pipêridin-1-yl- phênyl) -imine. Ce mélange est mis en solution dans dans 7 cm3 d' éthanol, à une température voisine de 20°C. On ajoute 0,016 g
35 borohydrure de sodium. Le milieu rêactionnel est agité à la température ambiante pendant 24 heures. Le milieu rêactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 3 cm3 d'eau et 4 cm3 de dichloromethane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 99,5/0,5 en volumes comme êluants), on obtient 0,095 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1---méthyl-IH-indol.-3-yl) -1- (toluène.-4 -sulfonyl) -IH- pyrrolo^, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] - (4-pipêridin-l-yl- phényl) -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) :m/z=649 (M)+ ; m/z=175 (C1ιHι5N2 +) pic de base
Exemple 196: [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - [4- (2, 6-diméthyl- morpholin-4-yl-phényl) -aminé ( (A003425496 (P-333047-113- D): a) Le [2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo^, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - [4- (2, 6-diméthyl- morpholin-4-yl-phényl) -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,08 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - [4- (2, 6-diméthyl- morpholin-4-yl-phênyl) -amiήe au lieu du [2- (5,6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène- -sulfonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluorométhylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 1 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,017 g du [2- (5,6-diméthoxy-l-mëthyl-lH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - [4- (2, 6-diméthyl- morpholin-4-yl-phênyl) -amiήe dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :1,09 (d, J = 7,0 Hz, 6H) ; 2,08 (m, 2H) ; 3,21 (m, 2H) ; 3,63 (m, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,56 (d large, J = 6,0 Hz, 2H) ; 6,00 (t large, J ≈ 6,0 Hz, IH) ; 6,55 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 6,69 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 6,91 (s large, IH) ; 6,98 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,47 (s, IH) ; 7,75 (s, IH) ; 8,01 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (s large, IH) . - Spectre de masse (El) : m/z=525 (M) + ; m/z=320 (M .- Cι2Ha7N_20).+.pic de base. ; m/z=2.06 (Cι2HιaN20) + b) Le [2- (5,6-dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4- ylméthyl] - [4- (2, 6-diméthyl-morpholin-4-yl-phênyl) -aminé est préparé comme décrit à l'exemple 178b à partir de 0,15 g du 2- (5,6-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- carboxaldéhyde et de 0,316 g de 4- (2, 6-diméthyl- morpholin-4-yl-phényl) aminé au lieu du cyclohexylamine utilisé à l'exemple 178b. Après purification par flash- pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 99/ 01 en volumes comme êluants), on obtient 0,1 g du [2- (Sjδ-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol^-S-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - [4- (2,6- diméthyl-morpholin-4-yl-phênyl) -aminé en mélange (50/50) avec [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4- ylméthyl] - [4- (2, 6-diméthyl-morpholin-4-yl-phênyl) -imine. Ce mélange est mis en solution dans dans 7 cm3 d' éthanol, à une température voisine de 20°C. On ajoute 0,016 g borohydrure de sodium. Le milieu rêactionnel est agité à la température ambiante pendant 24 heures. Le milieu rêactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 3 cm3 d'eau et 4 cm3 de dichloromethane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichloromêthane/déthanol 99/01 en volumes comme êluants) , on obtient 0,08 g du [2- (5, 6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol- 3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b]pyridin-4- ylméthyl] - [4- (2, 6-dimêthyl-morpholin-4-yl-phényl) -aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z=679 (M)+ ; m/z=206 (C12H18N20+) ; m/z=120 (C7H8N2 +) pic de base
Exemple 197: [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl] -methanol ( (A003377259 (P- 32520-113-1) ) : a) Le [2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo^, 3-b] pyridin-4-yl] -methanol est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,08 g du [2- (5, 6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-yl] -methanol au lieu du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromëthylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,55 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,036 g du [2- (5, 6-diméthoxy-1-méthyl-lH-indol-3- yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-yl] -methanol dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :Dé 3,72 à 3,97 (m large, 9H) ; 4,85 (s large, 2H) ; 5,32 (s large, IH) ; 6,75 (s large, IH) ; 7,03 (s large, IH) ; 7,11 (s large, IH) ; 7,45 (s large, IH) ; 7,75 (s large, IH) ; 8,08 (s large, IH) ; 11,65 (s large, IH) . - Spectre de masse (El): m/z=337 (M) + pic de base b) Le [2- (5,6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl] - methanol peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,47 g du 2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-carboxaldêhyde dans 10 cm3 de methanol, à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,054 mg borohydrure de sodium. Le milieu rêactionnel est agité à la température ambiante pendant 4 heures. Le- milieu .rêactionnel- .est concentré sous, pression réduite . Le résidu obtenu est repris avec 10 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme êluants) , on obtient 0,45 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol- 3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4- yl] -methanol dont les caractéristiques sont les suivantes
- Spectre de masse (ES): m/z=492 (M+H) + pic de base
Exemple 198: l'- [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3- yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - [l,4']bipipéridinyl: ( (A003408597 (P-33047-074-1) ) a) Le l' - [2- (5,6-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2 , 3-b]pyridin-4-ylméthyl] - [1,4'] bipipéridinyl est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,025 g du l'- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) - 1- (toluène- -sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] - [1,4'] bipipéridinyl au lieu du [2- (5,6- dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo[2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromëthylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,17 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,01 g du l' - [2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol- 3-yl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - [1,4' ] bipipéridinyl dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :De 1,30 à 1,56 (m, 8H) ; 1,71 (m, 2H) ; 2,01 (m, 2H) ; 2,17 (m, IH) ; 2,42 (m, 4H) ; 2,94 (m, 2H) ; 3,78 (s, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 6,87 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 6,93 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,41 (s, IH) ; 7,-76-(S-,- IH)-;. 8-,. 4._ (.d,. -J.= .5,.0..Hz^ -1H - ; .ll,2α (.S. large, IH) . - Spectre de masse (El) : m/z=487 (M)+ ; m/z=320 (M - Cι0Hι9N2)+ pic de base b) Le l' - [2- (5,6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) - 1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4- ylméthyl] - [1,4' ] bipipéridinyl peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,008 g du 4-pipêridino- pipéridine dans 0,5 cm3 de THF, à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,003 g d'hydrure de sodium. Le milieu rêactionnel est agité à la température ambiante pendant 20 minutes. On ajoute 0,04 g de méthanesuifonic acid 2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H-indol-3-yl) -1- (toluène- 4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl ester. Le milieu rêactionnel est chauffé à 60°C pendant 3 heures. Après refroidissement, le milieu rêactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 2 cm3 d'eau et 3 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes comme êluants) , on obtient 0,026 g du l' - [2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH- indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3- b] pyridin-4-ylméthyl] - [1,4'] bipipéridinyl dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (ES) : m/z=642 (M+H) + ; m/z=244 ( (M+H - C7H7S02 + H) 2+ / 2 pic de base c) Le methanesulfonic acid 2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl ester peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,13 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -IH- pyrrolo^, 3-b]pyridin-4-yl] -methanol dans 5 cm3 de dichloromethane, à une température voisine de -10°C, est ajouté 0,064 g de pyridine et 0,092 g d'anhydride méthanesulfonique. Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant une heure, puis à la température ambiante pendant 24 heures. On ajoute de la glace et 15 cm3 de dichloromethane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme êluants) , on obtient 0,044 g du methanesulfonic acid 2- (5, 6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl ester dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (ES) : m/z=570 (M+H)+ pic de base
Exemple 199: [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -diéthyl-aminé ((A003416358 (P-33047-091-1) ) : a) Le [2- (5,6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b]pyridin- -ylméthyl] -diéthyl-aminé est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,060 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène- 4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -diéthyl- amine au lieu du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-lH-indol-3- yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4- ylméthyl] - (4-trifluoromêthylsulfanyl-benzyl) -aminé 5 utilisé à l'exemple 179a et de 0,44 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,034 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo[2, 3-b] pyridin-4- ylméthyl] -diéthyl-aminé dont les caractéristiques sont les suivantes :
-10— - - Spectre..de- R..M..N..- -3-H.. (.30.0 MHz,-. (CD-3-)-2SÛ. d6..,.. δ ..eπ_ ppm) :1,06 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; 2,53 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,83 (s, 2H) ; 3,87 (s, 6H) ; 6,86 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 6,99 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,41 (s, 15 IH) ; 7,74 (s, IH) ; 8,03 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (s large, IH) . - Spectre de masse (El) : m/z=392 M+ ; m/z=321 (M - C4H9N) + pic de base b) Le [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- 20 (toluêne-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] -diéthyl-amine peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,15 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- 25 pyrrolo [2, 3 -b] pyridin-4-yl] -methanol dans 3 cm3 de dichloromethane, à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,022 cm3 de chlorure de thionyle, puis deux gouttes de DMF. Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 4 heures.
30 Ensuite, on ajoute 8 cm3 d' acétonitrile, 0,160 cm3 de diêthylamine, 0,211 g de carbonate de potassium et 0,1 g d'iodure de sodium. Le milieu rêactionnel est chauffé à 50°C pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu rêactionnel est filtré sur verre fritte et le filtrat est
35 concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 3 cm3 d'eau et 4 cm d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/acêtate d'éthyle 80/20 en volumes comme êluants), on obtient 0,036 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -diéthyl-aminé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (ES); m^z=547 (M+HJ + pic de base ; m/z=474 ( (M+H) - C4HnN) +
Exemple 200 : [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] -pipêridin-4-ol ((A003435835 (P-33047-129-1) ) : a) Le [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -pipëridin-4-ol est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,045 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (tpluène- 4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - pipéridin-4-ol au lieu du [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3- b] pyridin- -ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl) - aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,44 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,03.1 g du [2- (5, 6-diméthoxy- 1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4- ylméthyl] -pipêridin-4-ol dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,46 (m, 2H) ; 1,74 (m, 2H) ; 2,13 (m, 2H) ; 2,78 (m, 2H) ; 3,48 (m, IH) ; 3,78 (s, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,56 (m étalé, IH) ; 6,89 (s large, IH) ; 6,93 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,12 (s, IH) ; 7,42 (s, IH) ; 7,76 (s, IH) ; 8,03 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,7 (s large, IH) Spectre de masse (El) : m/z=420 M+ ; m/z=321 (M - C5H9NO) + pic de base b) Le [2- (5,6-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylmêthyl] -pipéridin-4-ol peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,055 g de 4-chloromêthyl-2- (5, 6- dimethoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 3 cm3 d' acétonitrile, à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,027 g de pipëridin-4-ol, 0,075 g de carbonate de potassium et 0,016 g d'iodure de sodium. Le milieu rêactionnel est chauffé à 80°C pendant une heure. Après refroidissement, le milieu rêactionnel est filtré sur verre fritte et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 3 cm3 d'eau et 4 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient 0,049 g du [2-(5,6- diméthoxy-l-mëthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] -pipéridin-4-ol dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (ES): m/z=575 (M+H)+ pic de base c) Le 4-chlorométhyl-2- (5, 6-dimethoxy-l-méthyl-lH- indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridine peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 0,4 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl] -methanol dans 4 cm3 de dichloromethane, à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,089 cm3 de chlorure de thionyle et cinq gouttes de DMF. Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 4 heures. On ajoute de la glace, puis le milieu rêactionnel est neutralisé avec une solution saturée d'hydrogenocarbonate de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichloromêthaήe/acétate d'éthyle 97,5/2,5 en volumes comme êluants), on obtient 0,234 g du 4-chloromêthyl-2- (5, 6-dimethoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les . suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z=509 M+ ; m/z=354.- . .. M. -. C.7H-7S02-)+ pic ..de. base .
Exemple 201: 1- [2- (5, 6-Diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] -azêtidin-3-ylamine ( (A003453957 (P-33047-148-1) ) : Le 1- [2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] -azêtidin-3-ylamine peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 0,051 g du {l- [2- (5, 6-diméthoxy- 1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] -azétidin-3-yl} -carbamic acid ter-butyl ester dans 3 cm3 de methanol et 0,5 cm3 de dichloromethane, à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,27 cm3 d'acide chlorhydrique (4N dans le dioxanne) . Le milieu rêactionnel est agité à la température ambiante pendant 24 heures. Le milieu rêactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 4 cm3 d'eau, puis il est neutralisé avec de la soude IN jusqu'au PH=10. On ajoute 12 cm3 de dichloromethane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient 0,008 g du l-[2-(5,6- dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo[2,3- b]pyridin-4-ylméthyl] -azêtidin-3-ylamine dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. ^-H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :2,73 (m, 2H) ; 3,44 (m, IH) ; 3,59 (m, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,87 (s, 5H) ; 3,89 (s, 3H) ; 6,73 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 6,92 (d, J = 5,0 Hz, IH ) ; 7,11 (s, IH) ; 7,44 (s, IH) ; 7,73 (s, IH) ; 8,03 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (s large, IH) . - Spectre de masse (ES): m/z=392 (M+H) +
Exemple 202: {l- [2- (5,6-Dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3- yl)~-lH-pyrrolo [2 ,3-b] pyridin-4-ylméthyl] -azêtidin-3-yl} - carbamic acid ter-butyl ester ( (A003452988 (P-33047-143- 1)..).:. . . __.„ __ _. a) Le {l- [2- (5,6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -azêtidin-3-yl} - carbamic acid ter-butyl ester est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,13 g du {l-[2-(5,6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -azétidin-3-yl}- carbamic acid ter-butyl ester au lieu du [2- (5,6- dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluorométhylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,805 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,07 g du {l- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol- 3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] -azêtidin-3- yl}-carbamic acid ter-butyl ester dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :1,37 (s, 9H) ; 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H) ; 3,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,90 (s, 5H) ; 4,10 (m, IH) ; 6,73 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 6,91 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,31 (d large, J = 7,0 Hz, IH) ; 7,44 (s, IH) ; 7,74 (s, IH) ; 8,03 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,7 (s large, IH) .- Spectre de masse (ES): m/z=492 (M+H)+ pic de base ; m/z=436(MH - C4H8) + b) Le {l- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4- ylméthyl] -azétidin-3-yl} -carbamic acid ter-butyl ester est préparé comme décrit à l'exemple 200b à partir de 0,14 g du 4-chlorométhyl-2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl) -1- (toluèné-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2, 3- b]pyridine et du 0,118 g d'azêtidin-3-yl-carbamic acid ter-butyl ester au lieu du pipéridin-4-ol utilisé à l'exemple 200b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 95/5 en volumes comme êluants), on obtient 0,135 g du {l-[2-(5,6- dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -IH-pyrrolo [2,3- b]pyridin-4-ylméthyl] -azêtidin-3-yl} -carbamic acid ter- butyl ester dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (ES): m/z=646 (M+H) + pic de base ; m/z=590 (MH - C4H8) +
Exemple 203: Dichlorhydrate du {l- [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] -azêtidin-3-yl}-mêthylamine ( (A003453945A (P- 33047-150-1) ) : a) Le dichlorhydrate du {l- [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4- ylméthyl] -azêtidin-3-yl} -méthylamine est préparé comme décrit à l'exemple 201 à partir de 0,027 g du {l-[2-(5,6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] -azétidin-3- ylméthyl} -carbamic acid ter-butyl ester au lieu du {l-[2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridin-4-ylméthyl] -azétidin-3-yl} -carbamic acid ter- butyl ester utilisé à l'exemple 201 et de 1,35 cm3 d'acide chlorhydrique (4N dans le dioxanne) . d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,005 g du dichlorhydrate du {l- [2- (5,6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -azêtidin-3-yl} - méthylamine dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :3,83 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,92 (s large , 3H) ; de 2,90 à 4,35 (m très étalé partiellement masqué, 7H en totalité) ; 4,75 (m, 2H) ; de 7,05 à 5 7,10 (m, 3H) ; 7,60 (s, IH) ; 7,81 (s, IH) ; de 7,85 à 8,03 (m étalé, 3H) ; 8,17 (d large, J = 5,0 Hz, IH) ; de 140,7 à 11,2 (m très étalé, IH) ; 12,0 (m large, IH) - Spectre de masse (ES): m/z=406 (M+H)+ pic de -1-0- -— -. base- - .- - - _
Exemple 204: {l- [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-lH-indol-3- yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -azétidin-3- ylméthyl}-carbamic acid ter-butyl ester ( (A003453144 (P- 33047-145-1)) : 15 a) Le {l- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -azétidin-3- ylmêthyl} -carbamic acid ter-butyl ester est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,15 g du {l-[2-(5,6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène- -sulfonyl) - 20 lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -azétidin-3- ylméthyl} -carbamic acid ter-butyl ester au lieu du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromëthylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 25 179a et de 0,909 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 95/5 en volumes comme êluants) , on obtient 0,037 g du {l- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl) -1- (toluêne- -sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3- 30 b]pyridin-4-ylméthyl] -azêtidin-3-ylméthyl} -carbamic acid ter-butyl ester . dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :1,36 (s, 9H) ; 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H) ; 35 3,14 (m, 3H) ; de 3,19 à 3,35 (m masque, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,87 (s, 5H) ; 3,89 (s, 3H) ; 6,75 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 6,90 (m étalé, IH) ; 6,92 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,44 (s, IH) ; 7,74 (s, IH) ; 8,02 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (s large, IH) . - Spectre de masse (El) : m/z=505 M+ ; m/z=321 (M - C9H16N202)+- pic de base b) Le {l- [2- (5, 6-diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4- ylméthyl] -azêtidin-3-ylméthyl} -carbamic acid ter-butyl ester est préparé comme décrit à l'exemple 200b à partir de 0,14 g du -chlorométhyl-2- (5, 6-dimêthoxy-1-mêthyl-1H- indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3- b]pyridine et du 0,123 g d' azêtidin-3-ylméthyl-carbamic acid ter-butyl ester au lieu du pipéridin-4-ol utilisé à l'exemple 200b. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 95/5 en volumes comme êluants), on obtient 0,154 g du {l-[2-(5,6- dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridin-4-ylméthyl] -azêtidin-3-ylméthyl} -carbamic acid ter-butyl ester dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z=659 M+ ; m/z=505 (M - C7H6S02)+ ; m/z=320 (m/z=505 - C9Hι7N202)+ pic de base
Exemple 205: [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -4- (4-méthylpiperazin-1-ylméthyl) -lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine ((A003438870 (P-33047-131-2) ) : a) Le [2- (5,6-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -4- (4-mêthylpiperazin-1-ylméthyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridine est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de
0,040 g du [2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -4- (4-mêthylpiperazin-1-ylméthyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridine au lieu du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromëthylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,28 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On 5 obtient 0,014 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-lH-indol-3- yl) -4- (4-mêthylpiperazin-1-ylméthyl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :2,15 (s, 3H) ; de 2,30 à 2,54 (m -1-0- - par-t-iellement masqué, 8H) ; 3,-7-9 -(-s, 2H-) f - 3 r81 (s,- 3H) - ; 3,87 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 6,89 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 6,93 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,42 (s, IH) ; 7,75 (s, IH) ; 8,03 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,7 (s large, IH) . 15 - Spectre de masse (El) : m/z=419 M+ ; m/z=320 (M - C5HιιN2)+ pic de base b) Le [2- (5, 6-diméthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -4- (4-mêthylpiperazin-1-ylméthyl) -IH- pyrrolo^, 3-b] pyridine est préparé comme décrit à 20 l'exemple 200b à partir de 0,055 g du 4-chlorométhyl-2- (5, 6-dimethoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine et du 0,03 cm3 de 1- méthylpiperazine au lieu du pipéridin-4-ol utilisé à l'exemple 200b. On obtient 0,043 g du [2- (5, 6-dimêthoxy- 25 1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -4-.(4- méthylpiperazin-1-ylméthyl) -lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (ES) :m/z=574 (M+H)+; m/z=308 (M + acétonitrile + 2H)2+ / 2 ; m/z=231 30 (MH + acétonitrile - C7H7S02 + H)2+ / 2 pic de base
Exemple 206: [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin- -yl] - phênylmêthanόl ( (A003403794 (P-32989-031-1) ) : a) Le [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo [2, 3-b] pyridin- -yl] -phénylméthanol est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,105 g du [2- (5,6-dimêthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-yl] -phénylméthanol au lieu du [2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b]pyridin-4- ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,85 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,070 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) . phénylméthanol dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. ^-H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :3,80 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) 6,11 (s, IH) ; 6,69 (s large, IH) ; 7,10 (s, IH) de 7,15 à 7,24 (m, 2H) ; de 7,26 à 7,33 (m, 3H) 7,53 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,70 (s, IH) 8,09 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (m étalé, IH) . - Spectre de masse (El) (IC) : m/z=413 M+ pic de base b) Le [2-(5,6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl)-l- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl] - phénylméthanol peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 0,1 de [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] -4-carboxaldéhyde dans 5 cm3 de THF, à une température voisine de 6°C, est ajouté 0,45 cm3 de bromure de phénhylmagnêsium, 1M dans le THF. Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 30 minutes puis 24 heures à la température ambiante. On ajoute 5 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 10 cm3 de dichlorométane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient 0,105 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3- b]pyridin-4-yl] -phénylméthanol dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z=567 M+ ; m/z=412 (M - C7H7S02)+pic de base Exemple 207: [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl] -propan-1-ol ( (A003408773 (P-32989-039-1)) : a) Le [2- (5, 6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1H- py-rrθ-lo-[-2-,-3-b]-pyri-d-in-4—yl-1— -ropan≈-l-≈o-1- est-prêparê- comme- décrit à l'exemple 179a à partir de 0,090 g du [2- (5, 6- dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl] -propan-1-ol au lieu du [2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromêthylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,80 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,060 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-l-méthyl-lH-indol-3- yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl] -propan-1-ol dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 1,80 (m, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,96 (m, IH) ; 5,25 (d, J= 5,0 Hz, IH) ; 6,75 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 7,01 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,44 (s, IH) ; 7,74 (s, IH) ; 8,07 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (s large, IH) . - Spectre de masse (ES): m/z=366 (M+H)+ pic de base b) Le [2-(5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl)-l- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-yl] - propan-1-ol peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 0,1 de [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -4-carboxaldéhyde dans 5 cm3 de THF, à une température voisine de 6°C, est ajouté 0,45 cm3 de bromure d'éthylmagnësium, 1M dans le THF. Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 30 minutes puis 24 heures à la température ambiante. On ajoute 5 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 10 cm3 de dichlorométane . Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sόύs pression réduite. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, diçhlprpmêthane/acétate d'éthyle 80/20.- en_ volumes., comme êluants), on obtient 0,154 g On obtient 0,90 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin- -yl] -propan-1-ol dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z=519 M+ ; m/z=364 (M - C7H7S02)+pic de base
Exemple 208: [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-yl] -méthylamine ( (A003435888 (P-32989-101-2) ) : a) Le [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo^, 3-b] pyridin-4-yl] -méthylamine est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,080 g du [2- (5, 6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin- -yl] -méthylamine au lieu du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -IH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromëthylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,80 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 95/05 en volumes comme êluants) , on obtient 0,015 g du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl) -IH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl] -méthylamine dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :3,80 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,04 (s, 2H) ; 6,79 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 7,07 (d, J = 5,0 HZ, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,48 (s, IH) ; 7,75 (S, IH) ; 8,06 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (s large, IH) . - Spectre de masse (El) : m/z=336 M+" pic de base b) Le [2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4-suifonyl) -IH-pyrrolo [2 , 3-b]pyridin-4-yl] - méthylamine peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 0,1 de [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-carbaldehyde oxime dans 6 cm3 d'éthanol et 5 cm3 d'eau, à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,040 g de zinc et 2 cm3 d'acide formique concentré. Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 24 heures à la température ambiante. Le milieu rêactionnel est filtré sur cêlite et le filtrat est concentré sous pression réduite. On ajoute 5 cm3 d'eau et 10 cm3 de dichlorométane. Le milieu rêactionnel est alcalinisé jusqu'au PH=10 avec de la soudé IN. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient 0,06 g du [2- (5,6- dimêthpxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - IH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-yl] -méthylamine dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z=490 M+ ; m/z=335 (M - C7H7S02)+pic de base c) Le [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4- carbaldehyde oxime peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 0,5 de [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -IH- pyrrolo [2,3-b]pyridin-4-carboxaldéhyde dans 25 cm3 de pyridine, à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,207 g de chlorhydrate d'hydroxylaminé. Le milieu rêactionnel est chauffé à 50 °C pendant 24 heures. Le milieu rêactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 10 cm3 d'eau et 10 cm3 de dichlorometane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient 0,510 g du 2-(5,6- dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) - lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-carbaldéhyde oxime dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z=350 M+ pic de base ; m/z=332 (M - H20)+ ; m/z=306 (M - CH2NO) +
Exemple 209: [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-carbaldehyde oxime ( (A003425653 (P-32989-091-2) ) : Le [2- (5,6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-carbaldéhydë oxime est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,060 g du 2- (5,6-dimêthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-carbaldehyde oxime au lieu du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,60 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme êluants), on obtient 0,010 g du [2- (5,6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3- b]pyridin-4-carbaldehyde oxime dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. ^-H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :3,82 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 7,07 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 7,12 (s, IH) ; 7,09 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,45 (s, IH) ; 7,80 (s, IH) ; 8,11 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 8,54 (s, IH) ; 11,58 (s, IH) ; 11,9 (s large, IH) . - Spectre de masse (El) : m/z=350 M+ pic de base ; m/z=332 (M - H20)+ ; m/z=306 (M - CH2NO) + Exemple 210: N- [2- (5, 6-Dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) - lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -4-trifluorométhoxy- benzênesulfonamide ( (A003453139 (P-32989-120-2) ) : Le N- [2- (5, 6-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] -4-trifluorométhoxy-. benzenesulfonamide peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 0,050 g de N- (2, 4-dimêthoxy- benzyl) -N- [2- (5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -4-trifluoromet oxy- benzenesulfonamide dans 2 cm3 de dichloromethane et 5 cm3 de toluène, à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,053 g d'acide para-toluènésulfonique. Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 24 heures à la température ambiante puis chauffé à une température voisine de 60°C pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu rêactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute 5 cm3 d'eau et 10 cm3 de dichlorometane. Le milieu rêactionnel est alcalinisé jusqu'au PH=9 avec de la soude IN. Après décantation, la phase organique est sêchêe sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est . purifié sur LC/MS préparative (eau/acétonitrile/TFÀ) . Le solide obtenu est repris dans 5 cm3 de dichloromethane et 2 cm3 d'eau, puis alcalinisé avec de la soude IN jusqu'au PH=9. On obtient 0,008 g du N- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] -4-trifluorométhoxy- benzènesulfonamide dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de R.M.N. ^ (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :3,82 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,38 (s large, 2H) ; 6,87 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 6,95 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 7,13 (s, IH) ; 7,50 (s, IH) ; 7,55 (d large, J =8,5 Hz, 2H) ; 7,78 (s, IH) ; 7,96 (d large, J =8,5 Hz, 2H) ; 8,00 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 8,50 (m, IH) ; 11,75 (s large, IH) . - Spectre de masse (El) : m/z=560 M+ pic de base ; m/z=335 (M - C7H4S03F3) +
Exemple 211: N- (2,4-Diméthoxy-benzyl) -N- [2- (5,6- dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3- b] pyridin-4-ylméthyl] -4-trifluorométhoxy- benzènesulfonamide ( ( (A003423534 (P-32989-083-2) ) a) Le N- (2,4-dimêthoxy-benzyl) -N- [2- (5, 6-diméthoxy- 1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] -4-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,070 g du N- (2,4-diméthoxy-benzyl) -N- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-mêthyl- IH-indol-3-yl) -1- (toluêne-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridin-4-ylméthyl] -4-trifluoromêthoxy- benzenesulfonamide au lieu du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-mêthyl- IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3- b]pyridin-4-ylméthyl] - (4-trifluoromêthylsulfanyl-benzyl) - aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,40 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,030 g du N- (2,4-dimêthoxy- benzyl) -N- [2- (5,6-dimêthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -4-trifluorométhoxy- benzènesulfonamide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :3,46 (s, 3H) ; 3,63 (s, 3H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,87 (s,.6H) ; 4,28 (s large, 2H) ; 4,79 (s large> 2H) ; de 6,20 à 6,26 (m, 2H) ; 6,78 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 6,88 (d, J = 8, 5- Hz, IH) ; 6,99 (s large, IH) ; 7,12 (s, IH) ; 7,48 (s, IH) ; 7,50 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,78 (s, IH) ; 7,88 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,98 (d, J ≈ 5,0 Hz, IH) ; 11,75 (s large, IH) . - Spectre de masse (ES): m/z=711 (M+H) + pic de base b) Le N- (2, 4-diméthoxy-benzyl) -N- [2- (5, 6-dimêthoxy- 1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-suifonyl) -IH- pyrrolo. [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -4-trifluoromethoxy- benzenesulfonamide peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 0,200 g de (2,4-diméthoxy- benzyl) - [2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluëne-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4- ylméthyl] -aminé dans 6 cm3 de dichloromethane, sous une atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,052 cm3 de triethylamie et 0,265 cm3 de chlorure de 4- (trifluoromethoxy) benzènesulfonyle. Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 24 heures. On ajoute 2 cm3 d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02, dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme êluants) , on obtient 0,210 g du N- (2,4-diméthoxy-benzyl) -N- [2- (5,6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - IH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -4-trifluoromethoxy- benzenesulfonamide dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de masse (ES) :m/z=865 (M+H) + pic de base
Exemple 212 : Thiophène-2-sulfonic acid [2- (5, 6-Dimêthoxy- 1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4- ylméthyl] -amide ( (A003453971 (P-32989-122-3) ) : a) Le thiophène-2-suifonic acid [2- (5, 6-diméthoxy- 1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4- ylméthyl] -amide est préparé comme décrit à l'exemple 210 à partir de 0,1 g du thiophène-2-sulfonic acid (2,4- diméthoxy-benzyl) - [2- (5, 6-diméthoxy-l-mêthyl-lH-indol-3- yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] -amide au lieu du N- (2, 4-dimêthoxy-benzyl) -N- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-mêthyl-1H- 5 indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -4- trifluoromethoxy-benzenesulfonamide utilisé à l'exemple 210 et de 0,110 g d'acide para-toluênesulfonique. On obtient 0,025 g dû thiôphèné-2-sulfonic acid [2- (5,6- dimëthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3- i.P b] pyridin-4-ylméthyl] -amide dont ..les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2S0 d6, δ en ppm) :3,81 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,40 (s large, 2H) ; 6,89 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 15 6,91 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,19 (dd, J = 3,5 et 5,0 Hz, IH) ; 7,48 (s, IH) ; 7,66 (dd, J = 1,0 et 3,5 Hz, IH) ; 7,77 (s, IH) ; 7,92 (dd, J = 1,0 et 5,0 Hz, IH) ; 8,02 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 8,51 (m étalé, IH) ; 11,75 (s large, IH) . 0 - Spectre de masse (El) : m/z=482 M+ ; m/z=320 (M - C4H4N02S2)+ pic de base b) Le thiophène-2-sulfonic acid (2, 4-dimêthoxy- benzyl) - [2- (5, 6-dimêthoxy-l-mëthyl-lH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylmêthyl] -amide est préparé comme 5 décrit à l'exemple 179a à partir de 0,150 g du thiophène- 2-sulfonic acid (2,4-dimëthoxy-benzyl) - [2- (5, 6-diméthoxy- 1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] -amide au lieu du [2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4- 0 sulfonyl) -lH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromëthylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 1 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,100 g du thiophène-2-sulfonic acid (2,4-diméthoxy- benzyl) - [2- (5,6-diméthoxy-l-mëthyl-lH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] -amide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (ES): m/z=633 (M+H) + pic de base c) Le thiophène-2-sulfonic acid (2,4-dimêthoxy- benzyl) - [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] -amide est préparé comme décrit à l'exemple 211b à partir dé 0,80 g du (2, -dimêthoxy-benzyl) - [2- (5, 6- dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -aminé et de 0,114 g du 2-thiophènesulfonyl chloride au lieu de 4- (trifluoromethoxy)benzênesulfonyle chloride utilisé à l'exemple 211b. On obtient 0,150 g du thiophène-2- sulfonic acid (2,4-diméthoxy-benzyl) - [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH- pyrrolo^, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -amide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z=786 M+ ; m/z=631 (M - C7H7S02)+ pic de base; m/z=320 (m/z=631 - C13H13N04S2) +
Exemple 213 : Trifluoroacétate de N- [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -IH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] -benzènsulphonamide ( (A003454170A (P-32989-126- 3) ) : a) Le trifluoroacétate de N- [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -IH-pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4- ylméthyl] -benzènsulphonamide est préparé comme décrit à l'exemple 210 à partir de 0,04 g du N- (2,4-diméthoxy- benzyl) -N- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] -benzenesulfonamide au lieu du N- (2,4-diméthoxy-benzyl) -N- [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b]pyridin-4- ylméthyl] -4-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide utilisé à l'exemple 210 et de 0,045 g d'acide para- toluènesulfonique. On obtient 0,011 g du trifluoroacétate de N- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] -benzènsulphonamide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,81 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,3~3 (d, J = 6,5 Hz, 2'H) ; 6,91 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 6,93 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 7,11 (s, IH) ; 7,49. (s, IH) ;_de_7,52 à 7,68 .(m,_ 3H)..;. 7,78 .(s,..lH). ;_ 7,87 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 8,01 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 8,31 (t large, J = 6,5 Hz, IH) ; 11,8 (s large, IH) . - Spectre de masse (ES) : m/z=477 ; (M+H)+ b) Le N- (2,4-diméthoxy-benzyl) -N- [2- (5, e-diméthoxy- l-méthyl-lH-indol-S-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] -benzenesulfonamide est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,090 g du N- (2, 4-dimêthoxy- benzyl) -N- [2- (5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -IH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] -benzenesulfonamide au lieu du [2- (5,6- dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) - IH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-ylméthyl] - (4- trifluoromëthylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 0,6 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,100 g du N- (2, 4-dimêthoxy-benzyl) -N- [2- (5, 6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridin-4-ylméthyl] -benzenesulfonamide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (ES): m/z=627 (M+H) + pic de base c) Le N- (2 , 4-dimêthoxy-benzyl) -N- [2- (5 , 6-dimêthoxy- 1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo [2 , 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -benzenesulfonamide est préparé comme décrit à l'exemple 211b à partir de 0,80 g du (2,4-diméthoxy-benzyl) - [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2, 3- b]pyridin-4-ylméthyl] -aminé et de 0,110 g du benzènsulfonyl chloride au lieu de 4- (trifluoromethoxy) benzènesulfonyle chloride utilisé à l'exemple 211b. On Obtient 0,060 g du N- (2,4-diméthoxy- benzyl) -N- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (tbluêhe- -suifonyl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4- ylméthyl] -benzenesulfonamide dont les caractéristiques sont les suivantes : _... - Spectre de masse (ES): m/z=781 (M+H)+ pic de base
Exemple 214: Trifluoroacétate de 1- [2- (5, 6-dimêthoxy-1- mêthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] -3- (4-trifluorométhoxy-phënyl) -urée ((A003454230A (P-32989-128-2) ) a) Le trifluoroacétate de 1- [2- (5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b]pyridin-4- ylmêthyl] -3- (4-trifluorométhoxy-phényl) -urée est préparé comme décrit à l'exemple 210 à partir de 0,04 g du 1- (2,4-diméthoxy-benzyl) -1- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -3- (4- trifluorométhoxy-phényl) -urée au lieu du N-(2,4- diméthoxy-benzyl) -N- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol- 3-yl) -lH-pyrrolo [2,3-b]pyridin-4-ylméthyl] -4- trifluorométhoxy-benzènesulfonamide utilisé à l'exemple 210 et de 0,045 g d'acide para-toluènesulfoniqùe. On obtient 0,0015 g du trifluoroacétate de l-[2-(5,6- diméthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3- b]pyridin-4-ylméthyl] -3- (4-trifluorométhoxy-phényl) -urée dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3) SO d6, δ en ppm) :3,78 (s, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 4,63 (d large, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,78 (t large, J = 6,5 Hz, IH) ; 6,83 (s large, IH) ; 6,93 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,10 (s, IH) ; 7,22 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,43 (s, IH) ; 7,52 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,77 (S, IH) ; 8,06 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 8,82 (s, IH) ; 11,75 (s large, IH) . - Spectre de masse (ES): m/z=540 (M+H)+ pic de base b) Le 1- (2,4-diméthoxy-benzyl) -1- [2- (5, 6-diméthoxy- 1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4- ylméthyl] -3- (4-trifluorométhoxy-phényl) -urée est préparé comme décrit à l'exemple 179a à partir de 0,150 g du 1- (2,4-diméthoxy-benzyl) -1- [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H- indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3- b] pyridin-4-ylméthyl] -3- (4-trifluoromethoxy-phênyl) -urée au lieu du [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4- ylméthyl] - (4-trifluorométhylsulfanyl-benzyl) -aminé utilisé à l'exemple 179a et de 1 cm3 d'hydroxyde de potassium 5N. On obtient 0,040 g du 1- (2, 4-dimêthoxy- benzyl) -1- [2- (5, 6-dimêthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-4-ylméthyl] -3- (4-trifluoromethoxy- phényl) -urée dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (ES): m/z=690 (M+H) + pic de base c) Le 1- (2, 4-dimêthoxy-benzyl) -1- [2- (5, 6-diméthoxy- 1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylmêthyl] -3- (4-trifluoromêthoxy- phênyl) -urée peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,080 g de (2,4-dimêthoxy- benzyl) - [2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4- ylméthyl] -aminé dans 6 cm3 de dichloromethane, sous une atmosphère d'argon, à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,094 cm3 de 4- (trifluorométhoxy)phénylisocyanate. Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 24 heures. On ajoute 2 cm3 d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-pack chromatographie (Si02 dichlorométhane/méthanol 98/02 en volumes comme êluants) , on obtient 0,150 g du 1- (2,4-dimêthoxy-benzyl) -1- [2- (5, 6- dlmêthόxy-1-mêthyl-IH-indol-3-yl) -1- (toluéne-4-sulfonyl) - lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-4-ylméthyl] -3- (4- trifluorométhoxy-phényl) -urée dont. les. caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El): m/z=843 (M)+ ; m/z=640 (M - C8H4N02F3)+ ; m/z=485 (m/z=640 - C7H7S02)+; m/z=203 (C8H4N02F3 +) pic de base Exemple 215: 2- [5, 6-Dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl] -4- méthyl-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine ( (A003338710 (P-31376- 043-1) ) a) Le 2- [5,6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl] -4- méthyl-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : A une solution de 0,13 g de 2- [5, 6-dimêthoxy-1- méthyl-IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -4-méthyl-lH- pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 15 cm3 de methanol on ajoute 1,3 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N à une température voisine de 20°C. Le milieu rêactionnel est agité au reflux pendant environ li8 heures. Le mélange rêactionnel est évaporé sous pression réduite, le résidu ainsi obtenu est dissout dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, transféré dans une ampoule à décanter et lavé par 50 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est à nouveau extraite par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont lavées successivement par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et 50 cm3 d'eau, distillée. L'extrait organique est séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé sous pression réduite pour conduire au composé brut que l'on purifie par chromatographie sur une cartouche Flash Chromabond RS 6 SiOH (3 g de silice) . L'élution a été effectuée à un débit de 10 cm3/min. avec un mélange heptane/isopropanol (70/30 en volumes) . Les fractions contenant le composé attendu sont combinées et évaporées pour fournir le 2- [5, 6-diméthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl] - 4-méthyl-IH-pyrrblo [2, 3-b] pyridine sόus formé d'un, solide jaune pâteux (0,008 g, 8%) dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :2,55 (s, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,89 (S, 3H) ; 6,73 (d, J = 2,0 Hz, IH) ; 6,82 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 7,10 (s, IH) ; 7,47 (s, IH) ; 7,75 (s, IH) ; 7,98 (d, J = 5,0 Hz, IH) ; 11,65 (s large, IH) . - Spectre de masse (ES) : m/z=322 (M+H)+ b) Le 2- [5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -4-méthyl-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : A une solution de 0,17 g de 2- [5, 6-dimêthoxy-1H- indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -4-méthyl-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 7 cm3 de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, est ajouté 0,017 g d'hydrure de sodium (à 60 %) . On ajoute 0,025 cm3 d'iodure de méthyle après 1 heure d'agitation à la même température. L'agitation est poursuivie à cette température pendant 4 heures . Le mélange rêactionnel est repris par 50 cm3 d'eau puis extrait par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase aqueuse est extraite à nouveau par 2x50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis par 50 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche Flash Chromabond RS 6 SiOH (3 g de silice) . L' élution a été effectuée à un débit de 10 cm3/min. avec un mélange dichlorométhane/méthanol (95/05 en volumes) . Les fractions contenant le composé attendu sont combinées et évaporées pour fournir le 2- [5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-1H- i dbl-3-yl] -1- (toluène-4-sulfoiiyl) -4-méthyl-IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme d'un solide beige (0,130 g, 72%) dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (ES) : m/z=476 (M+H)+ c) Le 2- [5, 6-dimêthoxy-IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4- sulfonyl) -4-méthyl-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : A une solution de 0,61 g de 1- (toluène-4-sulfonyl) - lH-2-iodo-4-méthyl-pyrrolo [2, 3-b] pyridine dans 14 cm3 de diméthylformamide anhydre on rajoute successivement 0,475 g d'acide l-tert-butyloxycarbonyl-5, 6-diméthoxyindol-3- boronique et 4,5 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. Le mélange rêactionnel est purgé à l'argon à l'aide d'un tube barboteur pendant 30 minutes, on charge 0,085 g de tetrakis (triphénylphosphine) palladium. Le milieu rêactionnel est chauffé à l20°C pendant 4 heures. Après refroidissement, le milieu rêactionnel est filtré sur celite, le filtrat est concentré sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise avec 100 cm3 d'eau et extraite par 2X100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée successivement par 2X 50cm3 d'eau distillée, 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium en présence de noir animal, filtrée sur celite puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche Flash Chromabond RS 70 SiOH (35 g de silice) . L' élution a été effectuée à un débit de 10 cm3/min. avec un mélange heptane/isopropanol (90/10 en volumes. Les fractions contenant le composé attendu sont combinées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi le 2- [5,6- dimêthoxy-IH-indol-3-yl] -1- (toluène-4-sulfonyl) -4-méthyl- IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine sous forme de poudre beige (0,17 g, 25%) dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (ES) : m/z=462 (M+H)+ acide l-tert-butyloxy-carbonyl-5, 6-diméthoxyindol-3- boronique est préparé selon le procédé décrit dans le brevet O03000688A1. d) Le 1- (toluène-4-suifonyl) -lH-2-iodo-4-méthyl- pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : A une solution de 0,5 g de 1- (toluène-4-sulfonyl) - 1H-4-méthyl-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine, dans 8 cm3 de tëtrahydrofuranne anhydre, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de -70°C, sont ajoutés goutte à goutte 1,1 cm3 de n-BuLi (2,5 M dans l'hexane). Le milieu rêactionnel est agité à cette même température pendant 1 heure, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 0,8 g d'iode dans 4 cm3 de tëtrahydrofuranne. Le milieu rêactionnel est agité à -78°C pendant 15 minutes. Le milieu rêactionnel est agité pendant 20 heures. On ajoute 50 cm3 d'eau et le milieu rêactionnel est extrait avec 3X100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement par 100 cm3 d'eau distillée, .100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur cartouche Mâcherey-nagel (15 g de silice) . L' élution a été effectuée à un débit de 10 cm3/min. avec un mélange (cyclohexane/acétate d'éthyle), (75/25), (V/V) Les fractions contenant le composé attendu sont combinées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi le 1- (toluêne-4-suifonyl) -lH-2-iodo-4-méthyl-pyrrolo [2,3- b]pyridine sous forme d'une huile brune (0,61 g, 43%) dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) :m/z=412 (M)+ ; m/z=348 (M - S02)+ ; m/z=221 (m/z=348 - I)+ ; m/z=91; (C7H7) + pic de base . e) Le 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-4-méthyl- pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé de la manière suivante : A une solution de 10 g de 1- (toluène-4-sulfonyl) -1H- 4-iodo-pyrrolo [2, 3-b] pyridine, dans 120 cm3 de diméthylformamide, sous atmosphère inerte d'argon à une température voisine de 20°C, sont ajoutés 4,020 g de triphénylphosphine, 5,4 g de chlorure de lithium, 2,115 g de chlorure de bis (triphénylphosphine)palladium (II) et 18,19 g de têtraméthylêtain. Le milieu rêactionnel est chauffé à une température voisine de 120°C pendant 20 heures. Après refroidissement, le milieu rêactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle et extraite par 2X50 cm3 d'eau. La phase organique La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium en présence de noir animal, filtrée sur celite puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 50 ml de methanol. Le solide obtenu est filtré sur verre fritte. On obtient ainsi 5,1 g du 1- (toluène-4-sulfonyl) -1H-4- méthyl-pyrrolo [2,3-b]pyridine sous forme de solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El): m/z=286 (M)+ ; m/z=222 (M - S02)+pic de base; m/z=91; (C7H7) + f) Le 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-4-iodo-pyrrolo[2, 3- b] pyridine est préparé de la manière suivante : A une solution de 12 g de lH-4-iodo-pyrrolo[2,3- b]pyridine, dans 425 cm3 de toluène, sous atmosphère 5 inerte d'argon à une température voisine de 20°C, sont ajoutés 10,6 g de para-toluènesulfonylchlorure, 0,331 g de l'hydrogénosulfate du tetrabutylammonium, et goutte à goutte, une solution d'hydroxyde de sodium 3,1 N. Le milieu rêactionnel est agité à une température voisine de
_10_ 20°C pendant 16 heures. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 19,3 g de 1- (toluène-4-sulfonyl) -lH-4-iodo-pyrrolo[2,3- b]pyridine dont les caractéristiques sont les suivantes : 15 - Spectre de masse(EI): m/z=398; (M)+ ; m/z=334 (M - S02)+pic de base; m/z=91 (C7H7) +
Le composé lH-4-iodo-pyrrolo [2, 3-b] pyridine est préparé selon le procédé décrit dans Synlett, 2001, 5, 609-612.
EXEMPLE 216 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE 20 On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de 1 'exemple 94 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, 25 stéarate de magnésium) .
EXEMPLE 217 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de 1 'exemple 101 0,2 g
30 Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .
EXEMPLE 218 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de 1 'exemple 193 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .

Claims

REVENDICATIONS
1) Produits de formule (I)
dans laquelle : R représente hydrogêne ou est choisi parmi les valeurs de R2 et R3, RI représente alkényle ou alkyle éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent alkyle ou -O-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, carboxy libre ou estérifié ou phenyle lui-même éventuellement substitué, R4, R5 et R6 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino, alcoxy ou alkyle éventuellement substitué, R4 pouvant de plus être choisi parmi les valeurs suivantes: carboxaldéhyde -CH=0, formaldoxime - CH=N-OH et méthylhydroxylamine -CH2NH0H ;
R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle, et hêtéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycliqùe insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons . et renfermant un ou plusieurs heteroatomes
- choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hêtéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocycliqùe formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, oxo, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle..,_ arylalkyle, hëtëroarylalkyle, -C(=0)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11)-C(=0)-R9, -N(Rll)-C(=O)-OR10, -NR12R13 , -C(=0)- NR12R13, -N(R11) -C(=0) -NR12R13, -S(0)n-R9, -N(R11) -S (O) n- R9, -S(0)n-NR12R13 et -N(R11) -S (O) n-NR12R13, n représente un entier de 0 à 2 , ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hëtëroarylalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano, phenyle et phenylalkyle dans lesquels le radical phênyie est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle ; R9 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, et hëtëroarylalkyle, tous ces radicaux; étant éventuellement substitués, RIO représente les valeurs de R9 et hydrogène, Rll représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué,
R12 et R13, identiques, ou différents, représentent hydrogêne, acyle, alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hêtéroaryle, S02-hêtéroaryle, -S02-alkyle, -S02-phényle, -CO-NH-phényle et phênyie, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocycliqùe insaturê ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, . ___.._____ R14 représente les valeurs de R9 et hydrogêne, acyle et carboxy libre et estérifié, les radicaux R9, RIO, Rll, R12 , R13 et R14 ci-dessus ainsi que le radical cyclique que peuvent former R12 et R13 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alkyl-NH2, alkyl- NHC02alkyle, NH2, NHC02alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCF3, 0CHF2, S02CF3, nitro, cyano, hétérocycloalkyle, hêtéroaryle et phenyle, ces derniers radicaux cycliques étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, 0CF3, 0CHF2, S02CF3, NH2, NHC02alkyle, nitro et cyano, tous les radicaux aryle, hêtéroaryle et hétérocycloalkyle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical alkylènedioxy, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou - O-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus aryle, hêtéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle : R représente hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de R2 et R3,
RI représente alkényle ou alkyle éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent alkyle ou -O-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, carboxy libre ou estérifié ou phênyie lui-même éventuellement substitué, R4, R5 et R6 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino, alcoxy ou alkyle éventuellement substitué, R4 pouvant de plus être choisi parmi les valeurs suivantes : carboxaldéhyd -CH=0, formaldoxime - CH=N-OH et méthylhydrόxylamine -CH2NHOH ;
R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogêne, alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle, et hêtéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycliqùe insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi 0, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hêtéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocycliqùe formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyarib, hydroxyle, alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, oxo, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hëtëroarylalkyle, -C(=0)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11) -C(=0) -R9, -N(R11) -C(=0) -OR10, -NR12R13, -C(=0)- NR12R13, -N(R11)-C(=0) -NR12R13, -S(0)n-R9, -N (Rll) -S (O) n- R9, -S(0)n-NR12R13 et -N(R11) -S (O) -NR12R13 , n représente un entier de 0 à 2 , ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hétêroarylalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano, phenyle et phenylalkyle dans lesquels le radical phenyle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle ; R9 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, et hétêroarylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, RIO représente les valeurs de R9 et hydrogène, Rll représente hydrogêne ou alkyle éventuellement substitué,
R12 et R13, identiques ou différents, représentent hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle, pipêridyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, azêtidinyle , pyrazolyle, pyridyle, imidazolyle, pyrimidyle, thiazolyle, thiazolidinyle, -S02-thiényle, .-S02-pyridyle, -S02- alkyle, -S02-phényle, -CO-NH-phênyie et phênyie, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés "un radical hétérocycliqùe ihsatùré du bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, R14 représente les valeurs de R9 et hydrogène, acyle et carboxy libre et estérifié, les radicaux R9, RIO, Rll, R12, R13 et R14 ci-dessus ainsi que le radical cyclique que peuvent former R12 et R13 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, -CH2-NH2, -CH2-NHC02alkyle, NH2, NHC02alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCF3, OCHF2, S02CF3, nitro, cyâno, pipêridyle, morpholinyle, pipérazinyle, thiényle, pyridyle, imidazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle et phenyle, ces derniers radicaux cycliques étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCF3, OCHF2, S02CF3, NH2, NHC02alkyle, nitro et cyano, tous les radicaux aryle, hêtéroaryle et hétérocycloalkyle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical alkylênèdioxy, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou - O-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus aryle, hêtéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formés isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
3) Produits de formule (I) :
telle que définie à la revendication 1 ou 2 dans laquelle : R représente hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de R2 et R3,
RI représente alkényle ou alkyle éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent alkyle ou -O-alkyle éventuellement substitués par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, carboxy libre ou estérifié ou phenyle lui-même éventuellement substitué, R4, R5 et R6 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino, alcoxy ou alkyle éventuellement substitué,
R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogêne, alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hêtéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycliqùe insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant êventue11ement substituê, tous les radicaux ci-déssus alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle, aryle et hêtéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocycliqùe formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, oxo, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hétêroarylalkyle, -C(=0)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11)-C(=0)-R9, -N(Rll)-C(=O)-OR10, -NR12R13, -C(=0)- NR12R13, -N (Rll) -C (=0) -NR12R13 , -S(0)n-R9, -N (Rll) -S (O) n- R9, -S(0)n-NR12R13 et -N(R11) -S (O) n-NR12R13 , n représente un entier de 0 à 2 , ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, hétêroarylalkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano, pyrrolidinyle, phênyie et phenylalkyle dans lesquels le radical phênyie est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle,
R9 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hêtéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, arylalkyle, et hétêroarylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, RIO représente les valeurs de R9 et hydrogène, Rll représente hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, R12 et R13, identiques ou différents, représentent hydrogêne, âcyle, àlkylë, cycloalkyle et phënylé, ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien RI2 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocycliqùe insaturê ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué,
R14 représente les valeurs de R9 et hydrogêne, acyle et carboxy libre et estérifié, les radicaux R9, RIO, Rll, R12, R13 et R14 ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes' d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et phenyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro et cyano, tous les radicaux aryle, hêtéroaryle et hétérocycloalkyle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical alkylènedioxy, tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou - O-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus aryle, hêtéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
4) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquell R2 et R3 ' identiques ou différents représentent -O-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8 ou carboxy libre ou estérifié, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
5) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R2 et R3 identiques ou différents représentent -O-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, alcoxy, alcoxy-NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits, de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
6) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R2 et R3 identiques ou différents représentent -O-alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement
5 substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes lesQ._._.ÉQrme_s._ .isnm-e_r.e_.s_ .pos.sibles_ . racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
7) Produits de formule (I) telle que définie à l'une5 quelconque des autres revendications dans laquelle RI représente alkyle éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié, hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
8) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle RI représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8, -NR7R8, carboxy libre ou estérifié ou hydroxyle, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
9) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans" laquelle RI représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué, par -CO-NR7_R8,... .-NR7R8 ou. hydroxyle, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
10) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle RI représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par -CO-NR7R8 ou -NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
11) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle RI représente alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par NR7R8, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des . autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques" où avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
12) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que l'un représente hydrogène et les autres, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux cyano, amino ou alkyle éventuellement substitué, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
13) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle
R4, R5 et R6 sont tels que R5 et R6, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les atomes d'halogène, et R4, identique ou différent de R5 et R6, est choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux amino, carboxaldéhyde -CH=0, formaldoxime -CH=N-OH, méthylhydroxylamine -CH2NHOH et alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, hydroxyle, alcoxy, , cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phenyle, hêtéroaryle et -NR12R13 ; R, RI, R2, R3, R12 et R13 ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques, desdits produits de formule (I) .
14) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 représentent hydrogêne ou sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogêne et le troisième représente un atome d'halogène ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
15) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 représentent hydrogêne, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
16) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome d'halogène ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et_ diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
17) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome d'halogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
18) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente un atome de chlore ou de fluor, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
19) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que deux d'entre eux représentent hydrogène et le troisième représente le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule ...CQ.. ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
20) Produits Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R6 représente hydrogène, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
21) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R5 et R6 représentent hydrogène et R4 représente un atome d'halogène ou le radical cyano, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
22) Produits de formule (I) telle" que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R4 et R6 représentent hydrogène . et _R5_ représente . un atome ..de. fluor, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
23) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle les substituants R, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 desdits produits de formule (I) ont les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications, dans lesquelles le radical -NR12R13 est tel que R12 et R13, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ; et les radicaux acyle, alkyle, cycloalkyle, pipêridyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, azêtidinyle, pyrazolyle, pyridyle, imidazolyle, pyrimidyle, thiazolyle, thiazolidinyle, -S02-thiényle, - S02-pyridyle, -S02-alkyle, -S02-phênyle, -CO-NH-phényle et phenyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ; CH2- NH2 ; CH2-NHC02alkyle ; NH2 ; NHC02alkyle ; hydroxyle ; alcoxy ; hydroxyalcoxy ; carboxy libre ou estérifié ; CF3 ; SCF3 ; OCF3 ; OCHF2 ; S02CF3 ; nitro ; cyano ; thiényle ; pipêridyle ; morpholino lui-éventuellement substitué par un ou deux radicaux - alkyle ; et phênyie lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, OCH3, OÇHF2, S02CF3, NH2, NHC02alkyle, nitrp et çyano... ; .. ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocycliqùe insaturé ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi O, S, N et NR11, ce radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ; -CH2-NH2 ; CH2- NHC02alkyle ; NH2 ; NHC02alkyle ; hydroxyle ; alcoxy ; hydroxyalcoxy ; carboxy libre ou estérifié ; CF3 ; SCF3 ; OCF3 ; OCHF2 ; S02CF3 ; nitro ; cyano ; et les radicaux pipêridyle ; morpholinyle ; pipérazinyle; thiényle ; pyridyle, imidazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle et phênyie, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, SCF3, NH2, NHC02alkyle, nitro et cyano, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
24) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, RI,. R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, phênyie, hétérocycloalkyle et hêtéroaryle, monocycliques ou bicycliques, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l' atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycliqùe insaturé ou bien partiellement pu. totalement saturé constitué de .3 à ..10 chaînons et. renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi O, S, N et NR14, ce radical étant éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, cycloalkyle, phênyie, hétérocycloalkyle et hêtéroaryle, monocycliques ou bicycliques, ainsi que le radical hétérocycliqùe formé par R7 et R8 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, nitro, alkyle, alcoxy, alkylthio, cycloalkyle, phênyie, hétérocycloalkyle, hêtéroaryle, -C(=0)-R9, -C(=O)-OR10, -N(R11)-C(=0)-R9, -N(Rll)-C(=O)-OR10, -NR12R13, -C(=0)- NR12R13 et -N(R11) -C(=0) -NR12R13, ces derniers radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, phenyle, hétérocycloalkyle et hêtéroaryle, étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, -NR12R13, carboxy libre ou estérifié, pyrrolidinyle, phenyle et phenylalkyle dans lesquels lé radical phenyle est lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et pyridyle,
R9 représente alkyle, cycloalkyle, phenyle, hétérocyclo- alkyle et hêtéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, RIO représente les valeurs de R9 et hydrogêne, Rll représente hydrogêne ou alkyle éventuellement 5 substitué, R12 et R13, identiques ou différents, représentent hydrogène, acyle, alkyle, cycloalkyle et phênyie, ces radicaux étant éventuell ment substitués," ou bien R12 et R13 forment avec l'atome d'azote auxquels 1.0 ils sont liés un radical hétérocycliqùe insaturê ou bien partiellement ou totalement saturé constitué de 3 à 10 chaînons et renfermant un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi O, S, N et NR11, ce radical étant éventue11ement substituê, 15 R14 représente hydrogène, acyle, carboxy libre et estérifié, alkyle, cycloalkyle et phenyle, éventuellement substitués , les radicaux R9, RIO, Rll, R12, R13 et R14 ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs 0 radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyie, hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro, cyano et phenyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents 5 choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, CF3, nitro et cyano, tous les radicaux phenyle et hêtéroaryle ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, 0 tous les radicaux ci-dessus alkyle, alkényle, alcoxy ou -O-alkyle et alkylthio étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux ci-dessus cycloalkyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, 5 tous les radicaux ci-dessus hêtéroaryle et hétérocycloalkyle renfermant au plus 10 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
25) Produits de formule (T) telle que définie à l'une" quelconque des autres revendications dans laquelle R, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées, à. l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, cycloalkyle, alkyle éventuellement substitué, phênyie éventuellement substitué, hétérocycloalkyle et hêtéroaryle monocyclique ou bicyclique éventuellement substitués, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycliqùe renfermant un ou plusieurs heteroatomes et éventuellement substitué, tous les radicaux ci-dessus alkyle, phenyle et hetérocycliques, ainsi que le radical hétérocycliqùe que peuvent former R7 et R8 avec l'atope d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle ; oxo ; nitro ; cycloalkyle ; alcoxy ; OCF3 ; hydroxyalcoxy ; alkylthio ; acyle ; carboxy libre ou estérifié ; phenyle éventuellement substitué ; amino éventuellement substitué; alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phênyie et amino eux- mêmes éventuellement substitués; et pyrrolidinyle, pipêridyle, pyridyle et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, phênyie et phenylalkyle eux- mêmes éventuellement substitués, les radicaux amino étant éventuellement substitués par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, acyle, phênyie et phenylalkyle eux-mêmes éventuellement substitues, les radicaux phênyie et phenylalkyle étant éventuellement substitués par un plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et lés radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié, pyridyle et dioxol, _ tous les radicaux alkyle et alcoxy étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
26) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle, cycloalkyle, phênyie et hetérocycliques tels que pyrrolidinyle, pipêridyle, pyrimidinyle, thiényle, thiazolyle, pyranne, furyle, tétrahydrofuryle, tétrahydro-furan-2-yl, imidazolinyle, pipérazinyle, indolyle, pyrrole, benzopyranne, quinolyle, pyridyle, purinyle et morpholinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocycliqùe choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, imidazolyle, morpholinyle, pipérazinyle, pipêridyle, thiazolyle, diazepine, spiro [4.5]decane, pyrrolyle, dihydropyrrolyle, tëtrahydro- pyrrolyle, tétrahydro-pyrrolo [3 ,4-c]pyrrolyle, pipéridinyle, indolinyle, pyrindolinyle, tétrahydro- quinoléinyle, thiazolidinyle, naphtyridyle, azétidine ou quinazolinyle, ces radicaux étant tous éventuellement substitués, tous les radicaux ci-dessus alkyle, phênyie et hetérocycliques étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle ; ôxb ; nitro ; cycloalkyle ; alcoxy ; OCF3 ; hydroxyalcoxy ; alkylthio ; acyle ; carboxy libre. _ u estérifié ; phênyie éventuellement substitué ; amino éventuellement substitué; alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phênyie et amino eux- mêmes éventuellement substitués ; et pyrrolidinyle, pipêridyle, pyridyle et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, carboxy libre ou estérifié, phenyle et phenylalkyle eux- mêmes éventuellement substitués, les radicaux amino étant éventuellement substitués par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, acyle, phenyle et phenylalkyle eux-mêmes éventuellement substitués, les radicaux phenyle et phenylalkyle étant éventuellement substitués par un plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié, pyridyle et dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
27) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène les radicaux cycloalkyle, et les radicaux alkyle phênyie et hetérocycliques tels que pyrrolidinyle, pipêridyle, furyle, têtrahydrofuryle, tétràhydro-fύràn-2- yl, imidazolinyle, pipérazinyle, indolyle, pyrrolyle, benzppyrannyle, _ benz.ppyran-8-çarbpxyiique, . pyridyle, purinyle et morpholinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocycliqùe choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, imidazolyle, morpholinyle, pipérazinyle, pipêridyle, thiazolyle, diazepine, spiro [4.5]decane, pyrrolyle, dihydropyrrolyle, tétrahydro- pyrrolyle, tétrahydro-pyrrolo [3, 4-c] pyrrolyle, tous ces radicaux étant tous éventuellement substitués, tous les radicaux ci-dessus alkyle, phenyle et hetérocycliques que représentent R7 et R8 ou que peuvent former R7 et R8 avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo ; cycloalkyle ; CO-alkyle ; -CO-furyle ; hydroxyle ; alcoxy ; hydroxyalcoxy ; alkylthio ; carboxy libre ou estérifié ; phênyie éventuellement substitué ; alkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle, phênyie éventuellement substitué et amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi alkyle et phenyle éventuellement substitué ; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CO-alkyle et phênyie lui-même éventuellement substitué; pyrrolidinyle, pipêridyle, pyridyle et pipérazinyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi carboxy libre ou estérifié, alkyle, alcoxy, hydroxyle, phenylalkyle et phênyie éventuellement substitué, tous les radicaux phenyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, CF3, carboxy libre ou estérifié, pyridyle et dioxol, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères _. possibles racémiques, . énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
28) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux suivants : - hydrogène ; - benzopyranne ; - pyridyle lui-même éventuellement substitué par hydroxyle ; - pipêridyle éventuellement substitué par alkyle lui-même éventuellement susbtitué par phênyie ; - purinyle ; - alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle ; alcoxy ; alkylthio ; pyridyle ; imidazolinyle ; indolyle ; pyrrolyle ; furyle ; têtrahydrofuryle ; amino éventuellement substitue par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle et phenyle lui-même éventuellement substitué par alkyle ; pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle ; pipêridyle lui-même éventuellement substitué par alkyle ou phenylalkyle ; pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par alkyle ; phênyie éventuellement substitué par dioxol ou carboxy libre ou estérifié ; - phenyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alcoxy, pipêridyle ou pipérazinyle lui-même éventuellement substitué pair un radical alkyle ; ou bien R7 et R8 forment avec _l'atome. di azote auxquels ils sont liés un radical hétérocycliqùe choisis parmi les radicaux suivants: imidazolyle ; dihydropyrrolyle ; - l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decane ; - thiazolyle ; - tétrahydro-pyrrolo [3,4-c]pyrrole-2-one ; - tétrahydro-pyrrolo [3, 4-c]pyrrole-l, 3-dione ; - pyrrolidinyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi pyridyle ; amino lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle et un radical acyle et alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical choisi parmi hydroxyle, alcoxy, pyrrolidinyle et amino lui-même éventuellement substitué par un radical phenyle ; - morpholinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ; - pipérazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicau oxo ; cycloalkyle ; acyle ; carboxy ; . pyridyle ; alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone et phenyle lui-même éventuellement substitué par un radical dioxol ; phênyie lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et CF3; - pipêridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxyle, alkyle, hydroxyalkyle et pipêridyle ; - diazepine ou perhydro-1,4-diazepine éventuellement substitué par un . radical alkyle lui-même éventuellement substitué par pyrrolidinyle ; lesdits produits de formule (I) _étant sous ..toutes .les., formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
29) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux hydrogêne, alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical pyrrolidinyle ou pipêridyle et phênyie lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le radical pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle, . ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux suivants : morpholinyle ; thiazolyle ; diazepine ou perhydro-1,4-diazepine éventuellement substitué par un radical alkyle ; 1-tétrahydro-pyrrolo [3,4-c]pyrrole-2- one ; pipérazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux oxo et alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy ou hydroxyalcoxy ; pipêridyle éventuellement substitué par hydroxyle, alkyle, hydroxyalkyle ou pipêridyle ; les radicaux alkyle, et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
30) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication précédente dans laquelle : R et R6 représentent un atome d'hydrogène,
RI représente alkyle renfermant au plus 2 atomes de carbone éventuellement substitué par -C0-NR7R8 ou -NR7R8, R2 et R3 identiques ou différents représentent -O-alkyle renfermant au plus 3 atomes de carbone éventuellement substitués par -CO-NR7R8 ou -NR7R8,
R4 et R5 sont tels que l'un représente hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène ou un radical cyano,
R7 et R8 ayant les significations indiquées à la revendication 22 ou 23, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
31) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, étant entendu que R7 et R8 ne représentent pas tous deux hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides . minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
32) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle R, RI, R2, R3, R , R5 et R6 ont les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, et R7 et R8 sont tels que soit l'un de R7 et R8 représente hydrogêne ou alkyle et l'autre est choisi parmi les valeurs de R7 et R8. telles que définies à_ .1'une. quelconque des autres revendications soit R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycliqùe tel que défini à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
33) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dont les noms suivent : '
2- {5, 6-Dimêthoxy-1- [2- (4-méthyl-pipérazin-l-yl) -éthyl] - lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine
2- (4- {2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2- yl) -indol-1-yl] -éthyl} -pipérazin-1-yl) -éthanol
2- (l-{2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2- yl) -indol-1-yl] -éthyl}-pipêridin-4-yl) -éthanol l'-{2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b] yridin-2-yl) - indol-1-yl] -éthyl}- [1,4 ' ]bipipéridinyl l-{2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -éthyl}-pipéridin-3-ol
2- {5, 6-Dimêthoxy-1- [2- (4-méthyl-perhydro-1, 4-diazepin-1- yl) -éthyl] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine 2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] yridin-2-yl) -indol- 1-yl] -1- (4-hydroxy-pipéridin-l-yl) -éthanone 2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) -indol- 1-yl] -l-thiazolidin-3-yl-éthanone 4-{ [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -acetyl} -l-méthyl-pipérazin-2-one 4-Chloro-2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -IH- pyrrolo [2 , 3-b] pyridine 2- (5, 6-dimëthoxy-l-méthyl-lH-indol-3-yl) -lH-pyrroTό [2,3- b]pyridine-4-carbonitrile 4-chloro-2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -1H- indol-3-yl] -lH-pyrrolo [2,3-b] yridine 2- (l-{2- [3- (4-chloro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -5,6- diméthoxy-indol-1-yl] -éthyl} -pipêridin-4-yl) -éthanol 4-chloro-2-{5, 6-dimêthoxy-1- [2- (4-mêthyl-pipérazin-l-yl) - éthyl] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine 2-{5,6-diméthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -éthyl] - lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine-4-carbonitrile 2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -5-fluoro-lH- pyrrolo [2 , 3-b]pyridine 2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -lH-indol-3- yl] -5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
2-{5,6-diméthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -éthyl] - lH-indol-3-yl}-5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine 2- [5-Méthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl) - IH-indol-6-yloxy] -l-morpholin-4-yl-êthanone
2- [5-Mêthoxy-1-méthyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-yl) - IH-indol-6-yloxy] -1- (4-méthyl- [1,4] diazepan-1-yl) - éthanone 2- [5-Mêthoxy-1-méthyl-3- (lH-pyrrolo[2, 3-b] pyridin-2-yl) - IH-indol-6-yloxy] -N- [4- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -phênyl] - acetamide
2- [5-Mêthoxy-1-mêthyl-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) - IH-indol-6-yloxy] -1- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -éthanone l-{4- [2- (2-Hydroxy-êthoxy) -éthyl] -pipérazin-1-yl} -2- [5- Mêthoxy-1-méthyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -IH- indol-6-yloxy] -éthanone Trifluoroacétate de (3aS, 6aS) -5-{2- [5-Mêthoxy-1-mêthyl-3- (IH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) -IH-indol-6-yloxy] - acetyl} -hexahydro-pyrrolo [3 , 4-c]pyrrol-1-one 2-{5-Méthoxy-l-mêthyl-6- [3- (4-méthyl-perhydro-1,4- diazepin-1-yl) -propoxy] -IH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2,3- b]pyridine -Chloro-2-{1-mêthyl-5-méthoxy-6- [2- (4-méthyl-pipérazin- -yl) -éthoxy] -lH-indόi-3-yl} -IH-pyrrolo [2, 3-b] -pyridine 4-Chloro-2-{l-mêthyl-5-méthoxy-6- [2- (4-pipéridyl- pipé_ridinrl-yl) -éthoxy] -IH-indol7.3-yl}.-lH^^ pyridine 4-Chloro-2-{5-Méthoxy-l-méthyl-6- [2- (2-pyrrolidin- éthylamino) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] - pyridine 4-Chloro-2-{l-méthyl-5-méthoxy-6- [2- (2-pipéridin- éthylamino) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2, 3-b] - pyridine,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I)
34) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications dont les noms suivent :
2- {5, 6-Dimêthoxy-1- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -éthyl] - IH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine 2- (4-{2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (IH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2- yl) -indol-1-yl] -éthyl}-pipérazin-1-yl) -éthanol
2- (l-{2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (IH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2- yl) -indol-1-yl] -éthyl} -pipêridin-4-yl) -éthanol 1 ' -{2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -éthyl} - [1,4'] bipipéridinyl 05/095399
306 l-{2- [5,6-Diméthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -éthyl}-pipêridin-3-ol 2- {5, 6-Dimêthoxy-1- [2- (4-méthyl-perhydro-1, 4-diazepin-1- yl) -éthyl] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine 2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -indol- 1-yl] -1- (4-hydroxy-pipêridin-l-yl) -éthanone 2- [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -indol- 1-yl] -l-thiazolidih-3-yl-éthanone 4-{ [5, 6-Dimêthoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) - indol-1-yl] -acetyl}-1-méthyl-pipérazin-2-one 4-Chloro-2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b]pyridine 2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo[2,3- b]pyridine-4-carbonitrile 4-chloro-2- [5,6-diméthoxy-l- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -IH- indol-3-yl] -IH-pyrrolo [2,3-b] pyridine
2- (l-{2- [3- (4-chloro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -5,6- dimêthoxy-indol-1-yl] -éthyl} -pipêridin-4-yl) -éthanol 4-chloro-2- {5, 6-dimêthoxy-1- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) - éthyl] -IH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
2-{5,6-diméthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -éthyl] - IH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine- -carbonitrile 2- (5, 6-dimêthoxy-1-méthyl-IH-indol-3-yl) -5-fluoro-1H- pyrrolo [2, 3-b]pyridine 2- [5, 6-dimêthoxy-1- (2-morpholin-4-yl-éthyl) -lH-indol-3- yl] -5-fluoro-IH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine
2-{5,6-dimëthoxy-l- [2- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -éthyl] - IH-indol-3-yl} -5-fluoro-lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridine 2- [5-Mêthoxy-1-méthyl-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl - IH-indol-6-yloxy] -l-morpholin-4-yl-êthanone
2- [5-Mêthoxy-1-mêthyl-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) -
IH-indol-6-yloxy] -1- (4-méthyl- [1,4] diazepan-1-yl) - éthanone
2- [5-Mêthoxy-1-méthyl-3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) - IH-indol-6-yloxy] -N- [4- (4-mêthyï-pipérazin-1-yl) -phênyl] - acetamide 05/095399
307
2- [5-Méthoxy-l-méthyl-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl) - IH-indol-6-yloxy] -l- (4-méthyl-pipérazin-1-yl) -éthanone l-{4- [2- (2-Hydroxy-éthoxy) -éthyl] -pipérazin-1-yl}-2- [5- Méthoxy-1-mêthyl-3- (lH-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2-yl) -1H- indol-6-yloxy] -éthanone Trifluoroacétate de (3aS,6aS) -5-{2- [5-Mêthoxy-1-méthyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -IH-indol-6-yloxy] - acetyl}-hexâhydro-pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-1-όhe 2- {5-Mêthoxy-1-méthyl-6- [3- (4-méthyl-perhydro-1,4- jdiazepÂn-:1-yl) -propoxy] -IH-indol-3..-yl}-lHrpyrrplo [2,3- ..._. b]pyridine 4-Chloro-2-{l-méthyl-5-méthoxy-6- [2- (4-méthyl-pipérazin- 1-yl) -éthoxy] -IH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b] -pyridine 4-Chloro-2-{l-mêthyl-5-méthoxy-6- [2- (4-pipéridyl- pipêridin-1-yl) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] - pyridine
4-Chloro-2-{5-Mêthoxy-l-mêthyl-6- [2- (2-pyrrolidin- éthylamino) -éthoxy] -lH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo[2,3-b] - pyridine 4-Chloro-2-{l-méthyl-5-méthoxy-6- [2- (2-pipéridin- êthylamino) -éthoxy] -IH-indol-3-yl}-lH-pyrrolo [2, 3-b] - pyridine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
35 - A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 32, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) . 005/095399
308
36 - A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 33 et 34, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (ï) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables dësdits produits de formule (I) .
37 - Les compositions pharmaceutiques contenant,à. titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 35 et 36.
38 - Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 36.
39 - Compositions pharmaceutiques telles que définies aux autres revendications contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
40 - Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des autres revendications caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.
41 - Utilisation de produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines kinases et notamment d'une protéine kinase.
42 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à la revendication précédente ou de sels 05/095399
309 pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
43 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits dé formule (I) dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant: CGJF1, RafΛ. JEGF, PDGF, VEGF,. Tie2,_KDR, Fl.tl.-3 ^..F K,.. Sr.C, ... Abl, cKit, cdkl-9, Auroral-2, cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3 , FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2
44 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant : IGF1, cdc7, Auroral-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2
45 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est IGF1R.
46 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
47 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
48 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le" dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.
49._._- .Utilisation ..de_..produits. _de ...formule....(_).._ selon., la. revendication précédente dans laquelle la maladie à prévenir ou traiter est chez un mammifère.
50 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant : désordres de la prolifération de vaisseaux sanguins, désordres fibrotiques, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, désordres métaboliques, allergies, asthme, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathies, psoriasis, arthrite rhumatoîde, diabètes, dégénérâtion musculaire, maladies en oncologie, cancers.
51 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des maladies en oncologie.
52 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
53 - Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans . laquelle la maladie à traiter est un cancer de tumeurs solides . 54 - Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle là maladie à traiter est un cancer résistant aux agents cytotoxiques .
55 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du sein, de l'estomac, du colon, des poumons, des ovaires, de l'utérus, du cerveau, du rein, du larynx, du système lymphatique, de la thyroïde, du tractus uro- génital, du tractus incluant vésicule et prostate, du cancer des os, du pancréas, les mêlanomes.
56 - Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer du sein, du colon ou des poumons.
57 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
58 - Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers utilisés seuls ou en association.
59 - Utilisation de. produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement éή association avec d'autres agents thérapeutiques.
60 - Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente . dans laquelle les agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément .
61 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications comme inhibiteurs de protéines kinases, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs .
62 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications comme inhibiteurs de
IGF1R.
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