EA024890B1 - Имидазопиридазины в качестве ингибиторов akt киназы - Google Patents
Имидазопиридазины в качестве ингибиторов akt киназы Download PDFInfo
- Publication number
- EA024890B1 EA024890B1 EA201301130A EA201301130A EA024890B1 EA 024890 B1 EA024890 B1 EA 024890B1 EA 201301130 A EA201301130 A EA 201301130A EA 201301130 A EA201301130 A EA 201301130A EA 024890 B1 EA024890 B1 EA 024890B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- phenyl
- phenylimidazo
- pyridazin
- alkyl
- cyclobutanamine
- Prior art date
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 333
- -1 ΝΚ5Κ6 Chemical class 0.000 claims description 300
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 208
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 184
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 141
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 109
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 107
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 91
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 74
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 54
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 49
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 48
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 45
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims description 40
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 claims description 37
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 36
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 34
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 27
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 15
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=N1 DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 claims description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=N1 RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- ZUUITEMBJWAYMP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]propanoate Chemical compound N1=C2C(CCC(=O)OC)=CC=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 ZUUITEMBJWAYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YDQLQQJYKKJRGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-bromo-8-methoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound N1=C2C(OC)=CC(Br)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 YDQLQQJYKKJRGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GEYZFYGLMRFPBK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-ethenyl-8-methoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound N1=C2C(OC)=CC(C=C)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 GEYZFYGLMRFPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBGYKRAZYDNCNV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxamide Chemical compound N12N=C(C(=O)N)C=CC2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(N)CCC2)=C1C1=CC=CC=C1 JBGYKRAZYDNCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODXGJZWJTXZHFS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-8-carboxamide Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 ODXGJZWJTXZHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KHNNSMFTHAZLKZ-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(=O)O)C=CC2=NC=CN21 KHNNSMFTHAZLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HVDYPYLGEYDVRU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-8-ethoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxylate Chemical compound N1=C2C(OCC)=CC(C(=O)OC)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 HVDYPYLGEYDVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YUWLYKMYFYBHLM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-chloro-7,8-dimethyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound N1=C2C(C)=C(C)C(Cl)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 YUWLYKMYFYBHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVLOMBKKCJWVRK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-ethoxy-7,8-dimethyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound N1=C2C(C)=C(C)C(OCC)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 KVLOMBKKCJWVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKDHGGUMXVVNRO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-ethyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound N12N=C(CC)C=CC2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(N)CCC2)=C1C1=CC=CC=C1 AKDHGGUMXVVNRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMVSOHIICHEHSZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(7,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound N1=C2C(C)=C(C)C(SC)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 DMVSOHIICHEHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVMOTOQGPQIWGD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-phenyl-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(C=CC3=N2)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 KVMOTOQGPQIWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLLKVZPEOSSZJO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[8-(4-fluorophenyl)-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=CC=C(C3=N2)C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 HLLKVZPEOSSZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- XAJFVAXIKGCIMT-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N)C=CC2=NC=CN21 XAJFVAXIKGCIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CYNXDTZDFOXQHP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-8-carboxylate Chemical compound N1=C2C(C(=O)OC)=CC=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 CYNXDTZDFOXQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LAICVIYAFQLCID-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(4-fluorophenyl)-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(C=CC3=N2)C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 LAICVIYAFQLCID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NFMBOBSRULCGBO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-chloro-8-(2-methylpyrazol-3-yl)-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound CN1N=CC=C1C1=CC(Cl)=NN2C1=NC(C=1C=CC(=CC=1)C1(N)CCC1)=C2C1=CC=CC=C1 NFMBOBSRULCGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QDBYRZLZEBYRKU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound N1=C2C(N)=CC=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 QDBYRZLZEBYRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSWFCCRSSVVRIR-UHFFFAOYSA-N NC1(CCC1)c1ccc(cc1)-c1nc2c(O)ccnn2c1-c1ccccc1 Chemical compound NC1(CCC1)c1ccc(cc1)-c1nc2c(O)ccnn2c1-c1ccccc1 DSWFCCRSSVVRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- QDCRJDUCEOMMPT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-8-(1H-imidazol-2-yl)-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2ncc[nH]2)c2nc(c(-c3ccccc3)n2n1)-c1ccc(cc1)C1(N)CCC1 QDCRJDUCEOMMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 102200009633 rs12263012 Human genes 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 293
- MJQSRSOTRPMVKB-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-c]pyridazine Chemical compound C1=NNC2=NC=NC2=C1 MJQSRSOTRPMVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 294
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 272
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 185
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 158
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 74
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 74
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 46
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 29
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 25
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 19
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 14
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 13
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 13
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 13
- CSWWNCLDKQOVSP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(2-bromo-2-phenylacetyl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C(=O)C(Br)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 CSWWNCLDKQOVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 11
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NYQKWJMDQIXMEE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4,5-dimethylpyridazin-3-amine Chemical compound CC1=C(C)C(Cl)=NN=C1N NYQKWJMDQIXMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 6
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 5
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- NSMDSZIEVPNITO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclobutyl]phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(C=CC3=N2)C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 NSMDSZIEVPNITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 4
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- JBPIHKOLGXUEDF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxylate Chemical compound N12N=C(C(=O)OCC)C=CC2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(N)CCC2)=C1C1=CC=CC=C1 JBPIHKOLGXUEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- MVZPOTHSWMRTJZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(4-cyanophenyl)cyclobutyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 MVZPOTHSWMRTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UNHITNLMFDCFHW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6-bromo-8-methoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound N1=C2C(OC)=CC(Br)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 UNHITNLMFDCFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSABHSMQWWHPJC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6-carbamoyl-8-methoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound N1=C2C(OC)=CC(C(N)=O)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 VSABHSMQWWHPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPBLIMNWIODECE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6-ethenyl-8-methoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound N1=C2C(OC)=CC(C=C)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 FPBLIMNWIODECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZPZGMPSBSMZSK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6-methoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound N12N=C(OC)C=CC2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(CCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 WZPZGMPSBSMZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- AEGAOFTWQORZRR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-ethoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound N12N=C(OCC)C=CC2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(N)CCC2)=C1C1=CC=CC=C1 AEGAOFTWQORZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJZOIXHHMJIGAB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(8-methoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound N1=C2C(OC)=CC=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 WJZOIXHHMJIGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZJAIRCFCMQFIF-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclobutan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(N)CCC1 OZJAIRCFCMQFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXURUIRWWZYPEO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-3-phenyl-5h-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(O)C=CC3=N2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 KXURUIRWWZYPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYYCIJCBSSCTSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6,8-dicarboxamide Chemical compound N12N=C(C(=O)N)C=C(C(N)=O)C2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(N)CCC2)=C1C1=CC=CC=C1 SYYCIJCBSSCTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010055325 EphB3 Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100031982 Ephrin type-B receptor 3 Human genes 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 3
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 3
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMKSEUPMZBXQLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclobutyl]phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxylate Chemical compound N12N=C(C(=O)OCC)C=CC2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(CCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 GMKSEUPMZBXQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- FPBURUBIWLCLKE-DTQAZKPQSA-N methyl (e)-3-[6-bromo-2-[4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclobutyl]phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]prop-2-enoate Chemical compound N1=C2C(/C=C/C(=O)OC)=CC(Br)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 FPBURUBIWLCLKE-DTQAZKPQSA-N 0.000 description 3
- ALZFWSYKVAOSTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]oxyacetate Chemical compound N12N=C(OCC(=O)OC)C=CC2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(N)CCC2)=C1C1=CC=CC=C1 ALZFWSYKVAOSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBSFGVZVCWQSNH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-7,8-dimethyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxylate Chemical compound N1=C2C(C)=C(C)C(C(=O)OC)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 IBSFGVZVCWQSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWFRFRGCMKUFPC-UHFFFAOYSA-N methyl 8-methoxy-2-[4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclobutyl]phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxylate Chemical compound N12N=C(C(=O)OC)C=C(OC)C2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(CCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 CWFRFRGCMKUFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 3
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HBVAHIIKWDTABX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6,8-dimethoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound N12N=C(OC)C=C(OC)C2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(CCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 HBVAHIIKWDTABX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDWIFMJJGSKTIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6-chloro-3-phenyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(Cl)C=C(OCC=4C=CC=CC=4)C3=N2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 XDWIFMJJGSKTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSCVVULUUFXQDB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6-ethoxy-7,8-dimethyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound N1=C2C(C)=C(C)C(OCC)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 SSCVVULUUFXQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMIPYQKACKYDGE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6-methyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound N12N=C(C)C=CC2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(CCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 GMIPYQKACKYDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LAKKSJPPHGCTKD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(7,8-dimethyl-6-methylsulfanyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound N1=C2C(C)=C(C)C(SC)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 LAKKSJPPHGCTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKZFPDDHLNBVCW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(8-bromo-6-chloro-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(Cl)C=C(Br)C3=N2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 DKZFPDDHLNBVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBYOOKWHRDRWKC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(8-methoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound N1=C2C(OC)=CC=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 KBYOOKWHRDRWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- YDHIPMITJBJKQC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,8-diethyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound N12N=C(CC)C=C(CC)C2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(N)CCC2)=C1C1=CC=CC=C1 YDHIPMITJBJKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDOCSVQGGAZSQP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,8-dimethoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound N12N=C(OC)C=C(OC)C2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(N)CCC2)=C1C1=CC=CC=C1 UDOCSVQGGAZSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPGOQGXZVDXQF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-chloro-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(Cl)C=CC3=N2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 MPPGOQGXZVDXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMQUPRKOOFZYNJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-methoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound N12N=C(OC)C=CC2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(N)CCC2)=C1C1=CC=CC=C1 QMQUPRKOOFZYNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBOORVCNXGUHCT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(8-butoxy-6-ethoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound N1=C2C(OCCCC)=CC(OCC)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 LBOORVCNXGUHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGPGRMBELGORTM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-chloro-3-phenyl-8-(1h-pyrazol-5-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(Cl)C=C(C3=N2)C2=NNC=C2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 VGPGRMBELGORTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYHFOSHYAGFEPD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-methoxy-3-phenyl-8-(1h-pyrazol-5-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound C12=NC(C=3C=CC(=CC=3)C3(N)CCC3)=C(C=3C=CC=CC=3)N2N=C(OC)C=C1C=1C=CNN=1 HYHFOSHYAGFEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQVPXNJBAWQJKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-3-phenyl-8-(1h-pyrazol-5-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(C=C(C3=N2)C2=NNC=C2)C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 XQVPXNJBAWQJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWPDGTJNKVXYND-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(C=CC3=N2)C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 OWPDGTJNKVXYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGANHZDHIUTYKU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-8-methoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2C(OC)=CC(C(N)=O)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 WGANHZDHIUTYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- ITULWXNSZYKALN-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-6-methylsulfanylpyridazin-3-amine Chemical compound CSC1=NN=C(N)C(C)=C1C ITULWXNSZYKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTXKTTUTGHERSF-UHFFFAOYSA-N 4,6-dibromopyridazin-3-amine Chemical compound NC1=NN=C(Br)C=C1Br ZTXKTTUTGHERSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WPZXOYUWWTZHFO-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridazin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)N=N1 WPZXOYUWWTZHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLPBIBUAOXFXAW-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-4,5-dimethylpyridazin-3-amine Chemical compound CCOC1=NN=C(N)C(C)=C1C QLPBIBUAOXFXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCAPFCCAURPRRX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4,5-dimethylpyridazin-3-amine Chemical compound COC1=NN=C(N)C(C)=C1C VCAPFCCAURPRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWBPONDYDVMLX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridazin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)N=N1 YPWBPONDYDVMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAZMCIGKULUUMR-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridazin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=N1 KAZMCIGKULUUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUGMACPKLWRVIB-UHFFFAOYSA-N N12N=C(C(=O)OC)C=C(O)C2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(CCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound N12N=C(C(=O)OC)C=C(O)C2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(CCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 RUGMACPKLWRVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- BHGPONXNWUSLAL-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclobutyl]phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C3=N2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 BHGPONXNWUSLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- KVGCNQPBHJBZJV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclobutyl]phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6,8-dicarboxylate Chemical compound N12N=C(C(=O)OC)C=C(C(=O)OC)C2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(CCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 KVGCNQPBHJBZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960004579 epoetin beta Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N ethenylboronic acid Chemical compound OB(O)C=C YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- ZVBFSYSSUMGOKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-aminopyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)N=N1 ZVBFSYSSUMGOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 description 2
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- TWJZMNJPROXFIQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclobutyl]phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxylate Chemical compound N12N=C(C(=O)OC)C=CC2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(CCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 TWJZMNJPROXFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAKXXEFBLAZEQO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclobutyl]phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-8-carboxylate Chemical compound N1=C2C(C(=O)OC)=CC=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 NAKXXEFBLAZEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUDWIISULHTUEA-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-4,5-dimethylpyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN=C(N)C(C)=C1C CUDWIISULHTUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOTUYIAKVGNQGC-UHFFFAOYSA-N methyl 8-ethoxy-2-[4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclobutyl]phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxylate Chemical compound N1=C2C(OCC)=CC(C(=O)OC)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 QOTUYIAKVGNQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- NSBNSZAXNUGWDJ-UHFFFAOYSA-O monopyridin-1-ium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C1=CC=[NH+]C=C1 NSBNSZAXNUGWDJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 230000036185 rubor Effects 0.000 description 2
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVTBDRZBNXFPLU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(4-bromophenyl)cyclobutyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 DVTBDRZBNXFPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXYVWHPPHMMIFX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(2-phenylacetyl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C(=O)CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 CXYVWHPPHMMIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLHBFNFOOIBEKR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(3-phenyl-8-propylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound N1=C2C(CCC)=CC=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 SLHBFNFOOIBEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PREIGOPINMWEKV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6-acetamido-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound N12N=C(NC(=O)C)C=CC2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(CCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 PREIGOPINMWEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBCUTKBDDYBGAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6-amino-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(N)C=CC3=N2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 QBCUTKBDDYBGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIKKYERGWBIGRF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6-chloro-3-phenyl-8-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(Cl)C=C(C3=N2)C=2C=NC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 DIKKYERGWBIGRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTMMEDYGAWSUGW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6-chloro-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(Cl)C=CC3=N2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 GTMMEDYGAWSUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPMOGJAABYLOMB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6-chloro-7,8-dimethyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound N1=C2C(C)=C(C)C(Cl)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 XPMOGJAABYLOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVFCXQCSEOZJRW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6-ethyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound N12N=C(CC)C=CC2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(CCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 IVFCXQCSEOZJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXTOJKMWVRRNJO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6-methoxy-7,8-dimethyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound N1=C2C(C)=C(C)C(OC)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 DXTOJKMWVRRNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTRWVCXOXRHDLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-[3-phenyl-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(C=CC3=N2)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 OTRWVCXOXRHDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYSDRKWELUBQRC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-[6,8-bis(4-fluorophenyl)-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(C=C(C3=N2)C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 UYSDRKWELUBQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSWTRBKXINKOC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-[6-(4-acetylphenyl)-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=NN2C(C=3C=CC=CC=3)=C(C=3C=CC(=CC=3)C3(CCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)N=C2C=C1 AOSWTRBKXINKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMTLFFFJUOHCMX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-[6-[4-[methoxy(methyl)carbamoyl]phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)OC)=CC=C1C1=NN2C(C=3C=CC=CC=3)=C(C=3C=CC(=CC=3)C3(CCC3)NC(=O)OC(C)(C)C)N=C2C=C1 XMTLFFFJUOHCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGNBKNBEZGLHNF-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyrazol-3-yl)boronic acid Chemical compound CN1N=CC=C1B(O)O MGNBKNBEZGLHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L (223)RaCl2 Chemical compound Cl[223Ra]Cl RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoic acid;(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical class OC[C@H](N)C(O)=O.C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N 0.000 description 1
- GDFGTRDCCWFXTG-SCTDSRPQSA-N (3r,4ar,10as)-3-(diethylsulfamoylamino)-6-hydroxy-1-propyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2h-benzo[g]quinoline Chemical compound C1=CC=C2C[C@@H]3N(CCC)C[C@H](NS(=O)(=O)N(CC)CC)C[C@H]3CC2=C1O GDFGTRDCCWFXTG-SCTDSRPQSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N (Z)-[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]-hydroxyimino-oxidoazanium Chemical compound N[C@@H](C\[N+]([O-])=N\O)C(O)=O ZGNLFUXWZJGETL-YUSKDDKASA-N 0.000 description 1
- NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea Chemical compound NC(=O)N(N=O)CCCl NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAINAWVWUDTCFK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)cyclobutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C1(N)CCC1 JAINAWVWUDTCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGVHYFMZUFBLC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-phenyl-8-propylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound N1=C2C(CCC)=CC=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 XAGVHYFMZUFBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNBYMSTMHMUOX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-bromo-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(Br)C=CC3=N2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 HPNBYMSTMHMUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSOAHXAXBYIFRU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-methoxy-7,8-dimethyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound N1=C2C(C)=C(C)C(OC)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 LSOAHXAXBYIFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVCHDNGRFNSIHT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-methyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound N12N=C(C)C=CC2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(N)CCC2)=C1C1=CC=CC=C1 WVCHDNGRFNSIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFAPSOLMQGFKLD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-chloro-8-(1H-imidazol-2-yl)-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound NC1(CCC1)c1ccc(cc1)-c1nc2c(cc(Cl)nn2c1-c1ccccc1)-c1ncc[nH]1 RFAPSOLMQGFKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSUFQUGHGPUGOG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-methoxy-8-(2-methylpyrazol-3-yl)-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]phenyl]cyclobutan-1-amine Chemical compound C12=NC(C=3C=CC(=CC=3)C3(N)CCC3)=C(C=3C=CC=CC=3)N2N=C(OC)C=C1C1=CC=NN1C VSUFQUGHGPUGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- DUHQBKLTAVUXFF-FERBBOLQSA-N 192050-59-2 Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1NC(=O)C2=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1CCO[C@H](CN(C)C)CCN1C3=CC=CC=C3C2=C1 DUHQBKLTAVUXFF-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFHFWRBXPQDZSA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)C=C1 MFHFWRBXPQDZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNBVUYIAYCSPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-7,8-dimethyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxamide Chemical compound N12N=C(C(N)=O)C(C)=C(C)C2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(N)CCC2)=C1C1=CC=CC=C1 LUNBVUYIAYCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGMSOGZPKIKVMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-8-(2-methoxyethoxy)-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2C(OCCOC)=CC(C(N)=O)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(N)CCC1 KGMSOGZPKIKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IGYKHWAMMSTPJF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxamide Chemical compound CC=1N=C2C=CC(C(N)=O)=NN2C=1C1=CC=CC=C1 IGYKHWAMMSTPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 3-bromo-1-[12-(3-bromopropanoyl)-3,12-diaza-6,9-diazoniadispiro[5.2.5^{9}.2^{6}]hexadecan-3-yl]propan-1-one;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1CN(C(=O)CCBr)CC[N+]21CC[N+]1(CCN(CC1)C(=O)CCBr)CC2 CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2C1CC1C(N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWQQOVSUSJJJO-QAGDRQIHSA-N 5-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione;hydrate Chemical compound O.O=C1SC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BZWQQOVSUSJJJO-QAGDRQIHSA-N 0.000 description 1
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- OLERCFSKFJHUCD-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-yl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 OLERCFSKFJHUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710159080 Aconitate hydratase A Proteins 0.000 description 1
- 101710159078 Aconitate hydratase B Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O Chemical compound CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N 0.000 description 1
- 101100167365 Caenorhabditis elegans cha-1 gene Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 229940124957 Cervarix Drugs 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022466 Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050000946 Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102100039121 Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Human genes 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101001033728 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001010819 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VDJHFHXMUKFKET-UHFFFAOYSA-N Ingenol mebutate Natural products CC1CC2C(C)(C)C2C2C=C(CO)C(O)C3(O)C(OC(=O)C(C)=CC)C(C)=CC31C2=O VDJHFHXMUKFKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100030694 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- MLFKVJCWGUZWNV-UHFFFAOYSA-N L-alanosine Natural products OC(=O)C(N)CN(O)N=O MLFKVJCWGUZWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 1
- ZAZHPBXBNGWCDV-UHFFFAOYSA-N N2-Maltulosylarginine Chemical compound OC1C(O)C(CNC(CCCNC(=N)N)C(O)=O)(O)OCC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 ZAZHPBXBNGWCDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 101100471831 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) rpl-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 229920000081 Polyestradiol phosphate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 1
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000015055 Talinum crassifolium Nutrition 0.000 description 1
- 244000010375 Talinum crassifolium Species 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 108010066702 Thyrotropin Alfa Proteins 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 230000006682 Warburg effect Effects 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine;platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O.CC(C)C1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L 0.000 description 1
- IUEPVMMFUSDDBJ-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrazol-4-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=C(B(O)O)C=N1 IUEPVMMFUSDDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMAIJKCROWPJPY-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrazol-3-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1N=CC=C1B(O)O BMAIJKCROWPJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006536 aerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229950005033 alanosine Drugs 0.000 description 1
- 229940060265 aldara Drugs 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N alvespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012863 analytical testing Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002616 ancestim Drugs 0.000 description 1
- 108700024685 ancestim Proteins 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N arglabin Chemical compound C1C[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@@H]2[C@@H]2C(C)=CC[C@]32O[C@]31C UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N arglabin Natural products C1CC2C(=C)C(=O)OC2C2C(C)=CCC32OC31C UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- LTEJRLHKIYCEOX-OCCSQVGLSA-N brivanib alaninate Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@@H](C)OC(=O)[C@H](C)N)=C1 LTEJRLHKIYCEOX-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 1
- 229950005993 brivanib alaninate Drugs 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940047583 cetamide Drugs 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 description 1
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960000478 cinacalcet hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QANQWUQOEJZMLL-PKLMIRHRSA-N cinacalcet hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QANQWUQOEJZMLL-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940059359 dacogen Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229950007457 dibrospidium chloride Drugs 0.000 description 1
- UZAFZWUWHHFWOK-UHFFFAOYSA-L dichloro-(3-phenylinden-1-ylidene)ruthenium;tricyclohexylphosphane Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=[Ru](Cl)Cl)C=C1C1=CC=CC=C1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UZAFZWUWHHFWOK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N eltrombopag Chemical compound CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N 0.000 description 1
- 229960001069 eltrombopag Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 108010002601 epoetin beta Proteins 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 229950006835 eptaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- DDTMJXTXFLRUER-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[1-[4-(6,8-diethoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(OCC)C=C(OCC)C3=N2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(NC(=O)OCC)CCC1 DDTMJXTXFLRUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UUADYKVKJIMIPA-UHFFFAOYSA-N hydron;3-(1-methylindol-3-yl)-4-[1-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]indol-3-yl]pyrrole-2,5-dione;chloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 UUADYKVKJIMIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- VDJHFHXMUKFKET-WDUFCVPESA-N ingenol mebutate Chemical compound C[C@@H]1C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@@H]2C=C(CO)[C@@H](O)[C@]3(O)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C[C@]31C2=O VDJHFHXMUKFKET-WDUFCVPESA-N 0.000 description 1
- 229960002993 ingenol mebutate Drugs 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229950003954 isatoribine Drugs 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229960003918 levothyroxine sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005741 malignant process Effects 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HDUUMJRWZYXFRD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-3-phenyl-8-(1h-pyrazol-5-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxylate Chemical compound C12=NC(C=3C=CC(=CC=3)C3(N)CCC3)=C(C=3C=CC=CC=3)N2N=C(C(=O)OC)C=C1C=1C=CNN=1 HDUUMJRWZYXFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- 229960002421 minocycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- ONDPWWDPQDCQNJ-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-dimethyl-1,2-dihydroindol-6-yl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 ONDPWWDPQDCQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-carbamoylpyrrolidin-1-yl)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021231 nutrient uptake Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 1
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 1
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-OIOBTWANSA-N palladium-103 Chemical compound [103Pd] KDLHZDBZIXYQEI-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 229960003931 peginterferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001298 polyestradiol phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 1
- 229940034049 polysaccharide-k Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=N1 LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000924 quinagolide Drugs 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229950000261 ruboxistaurin Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000007755 survival signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010924 talaporfin Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- PRDKOLYRQMQVNC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[4-[6-chloro-8-(1H-imidazol-2-yl)-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl]phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(Cl)C=C(C3=N2)C=2NC=CN=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 PRDKOLYRQMQVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSACATJFOXGZML-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6-chloro-8-cyclopropyl-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C2=C(N3N=C(Cl)C=C(C3=N2)C2CC2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 JSACATJFOXGZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYCSAWOEQHRLX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-(6-chloro-8-methoxy-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl)phenyl]cyclobutyl]carbamate Chemical compound N1=C2C(OC)=CC(Cl)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C=C1)=CC=C1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1 HVYCSAWOEQHRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000006337 tetrafluoro ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QCWJONLQSHEGEJ-UHFFFAOYSA-N tetrofosmin Chemical compound CCOCCP(CCOCC)CCP(CCOCC)CCOCC QCWJONLQSHEGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004113 tetrofosmin Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000902 thyrotropin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- OQUFJVRYDFIQBW-UHFFFAOYSA-N trametinib dimethyl sulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 OQUFJVRYDFIQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001308 trametinib dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- 229960000538 trimetrexate glucuronate Drugs 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N zinostatin stimalamer Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1OC1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(C)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N 0.000 description 1
- 229950009233 zinostatin stimalamer Drugs 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061261 zolinza Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Имидазопиридазины формулы (I)способ их получения и их применение.
Description
Изобретение относится к замещенным имидазопиридазинам, способу их получения и их применению.
Известные технические предпосылки создания изобретения
Рак является второй наиболее распространенной причиной смерти в Соединенных Штатах, вызывая 450000 смертельных случаев ежегодно. В то время как значительный прогресс был сделан в идентификации некоторых из вероятных экологических и наследственных причин рака, существует потребность в дополнительных терапевтических методах, которые нацелены на рак и связанные с ним болезни. В частности, существует потребность в терапевтических методах лечения болезней, связанных с разрегулированным ростом/пролиферацией.
Рак представляет собой комплексную болезнь, возникающую после процесса отбора клеток с приобретенными функциональными способностями, подобными усиленной выживаемости/сопротивлению к апоптозу и безграничному пролиферативному потенциалу. Таким образом, желательно разработать лекарства для терапии рака, обращаясь к отдельным особенностям установленных опухолей.
Один из путей передачи сигналов, который, как показано, является промежуточным звеном передачи важных сигналов выживания для клеток млекопитающих, включает рецепторные тирозинкиназы, подобные рецептору тромбоцитарного фактора роста (РИСР-К), рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2/3 (НЕК2/3), или рецептору инсулиноподобного фактора роста 1 (1СР-1К). После активации соответствующим лигандом эти рецепторы активируют фосфатидилинозитол 3-киназный (Р|3К)/Ак1 путь передачи сигналов. Фосфатидилинозитол 3-киназный (Р13К)/Ак! протеинкиназный путь передачи сигналов является главным в контроле роста клеток, пролиферации и выживаемости, движущим развитие опухолей. Вследствие этого в пределах класса серин-треониновых специфических сигнальных киназ, Лк! (протеинкиназа В; РКВ) с изоферментами ЛкП (РКВа), Лк12 (ΡΚΒβ) и Ак!3 (ΡΚΒγ) представляет большой интерес для терапевтического воздействия. Ак! главным образом активируется Р13-киназазависимым способом, и активация регулируется через супрессор опухоли РТЕЫ (фосфатаза и тензингомолог), который функционирует по существу как функциональный антагонист Р13К.
Р13К/Ак! путь передачи сигналов регулирует основные клеточные функции (например, транскрипцию, трансляцию, рост и выживаемость), и вовлечен в болезни человека, включая диабет и рак. Путь передачи сигналов часто сверхактивируется при широком диапазоне опухолевых объектов, подобных раку молочной и предстательной желез. Положительная регуляция может происходить вследствие сверхэкспрессии или конститутивной активации рецепторных тирозинкиназ (например, ЕСРК, НЕК2/3), которые расположены выше в сигнальном каскаде и вовлечены в прямую активацию этого пути или мутантов с приобретенной или потерянной функцией некоторых компонентов, например, потерей РТЕЫ. Этот путь передачи сигналов задается геномными изменениями, включая мутацию, амплификацию и перестройку, более часто, чем любой другой путь передачи сигналов в раковых клетках человека, с возможным исключением путей р53 и ретинобластомы. Перестройка Р|3К/Лк1 пути спускает каскад биологических процессов, которые стимулируют развитие опухоли, выживаемость, развитие кровеносных сосудов и метастазирование. Активация Ак! киназ вызывает увеличение поглощения питательных веществ, переводя клетки на глюкоза-зависимый метаболизм, который переключает предшественники липидов и аминокислоты на анаболические процессы, которые поддерживают рост клеток и пролиферацию. Этот метаболический фенотип со сверхактивированной Ак! приводит к развитию злокачественных процессов, которые демонстрируют переход метаболизма на путь аэробного гликолиза (эффект Варбурга). В этом отношении Р13К/Ак1 путь передачи сигналов рассматривается в качестве главного для выживаемости клеток, несмотря на неблагоприятные условия роста, такие как глюкозный дефицит или гипоксия.
Дополнительный аспект активированного Р|3К/Ак1 пути заключается в защите клеток от запрограммированной гибели клеток (апоптоза) и поэтому, как полагают, преобразовании сигнала выживаемости. Действуя как модулятор анти-апоптической передачи сигналов в опухолевых клетках, Р|3К/Ак1 пути, сама специфическая Ак! является целью для терапии рака. Активированная Ак! фосфорилирует и регулирует некоторые цели, например, ВАЭ. С8К3 или РКНКЕ1, что оказывает воздействие на разные пути передачи сигналов, подобные выживаемости клеток, синтезу белка или движению клеток. Этот Р13К/Ак! путь также играет главную роль в устойчивости опухолевых клеток к обычным противораковым терапиям. Вследствие этого, блокировка Р13К/Ак! пути могла бы одновременно ингибировать пролиферацию опухолевых клеток (например, посредством ингибирования метаболического действия) и повышать чувствительность к проапоптическим средствам. Ингибирование Ак! селективно повышало чувствительность опухолевых клеток к апоптическим стимулам, подобным оказываемым препаратами трейл, камптотецин и доксорубицин. Зависимые от генетического фона/молекулярных особенностей опухолей ингибиторы Ак! могли бы вызвать апоптическую гибель клеток также при монотерапии.
Таким образом, Ак! представляются пригодной целью для лечения рака. Существуют различные публикации, касающиеся соединений, ингибирующих Ак!, такие, как например, νθ 2009/148887, \νϋ 2009/148916, \\Ό 2010104933, \\Ό 2010114780, \\Ό 2011033265.
В недавнем раскрытии Υ. Ы и др. (Βίοοτ§. Меб. СЬет. Ье!!. 2009, 19, 834-836 и цитированные в нем ссылки) подробно описывают трудности обнаружения оптимальных ингибиторов Ак!. Возможность
- 1 024890 применения ингибиторов Лк! в разнообразных болезненных ситуациях, таких как например, рак, делает в настоящее время чрезвычайно желательным обеспечение новых Ак! ингибиторов.
Описание изобретения
Решение вышеупомянутой задачи заключается в обеспечении альтернативных ингибиторов Ак!. В настоящее время было установлено, что новые имидазопиридазиновые соединения, которые подробно описаны ниже, являются ингибиторами Ак!, пригодными для лечения рака.
В соответствии с первым аспектом изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой
К.1 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, галоген, циано, СО(МК8К9), С(О)ОК8, С(О)(1-6С-алкил), ]ЖС(О)(1-6С-алкил), ΝΗ8(Ο)2Κ11, ΝΗΟΌ)ΝΗΚ11, -8(О)п-1-6С-алкил, -δ(Ο)2ΝΚ5Κ6 или группу, выбранную из 1-6С-алкила, 1-6С-алкокси, 3-7С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-6С-алкил)арила, -(16С-алкил)гетероарила, -О-(3-7С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-7С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О(1 -6С-алкил)гетероарила, -О-(1-6С-алкил)-(3 -7С-гетероциклила), -О-( 1 -6С-алкил)арила, 2-6С-алкенила, 2-6С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-6С-алкила, 1-4С-галогеналкила, 1-6Салкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)\К8К9. -С(О)ОК10, -МНС(О)К11, -ΝΗΟΌ)ΝΗΚ11, -ΝΗ8(Ο)2Κ11, 3-7циклоалкила, 3-7С-гетероциклила, арила,
К2 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, галоген, циано, СО(МК8К9), С(О)ОК8, С(О)(1-6С-алкил), ]ЖС(О)(1-6С-алкил), ]Ж8(О)2К11, ΝΗΟΌ)ΝΗΚ11, -8(О)п-1-6С-алкил, -8(О)2МК5К6 или группу, выбранную из 1-6С-алкила, 1-6С-алкокси, 3-7С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-6С-алкил)арила, -(16С-алкил)гетероарила, -О-(3-7С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-7С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О(1 -6С-алкил)гетероарила, -О-(1-6С-алкил)-(3 -7С-гетероциклила), -О-( 1 -6С-алкил)арила, 2-6С-алкенила, 2-6С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-6С-алкила, 1-4С-галогеналкила, 1-6Салкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)МК8К9, -С(О)ОК10, -]ЖС(О)К11, -ΝΗΟΌ)ΝΗΚ11, -]Ж8(О)2К11, 3-7Сгетероциклила, арила,
К3 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, галоген, циано, СО(МК8К9), С(О)ОК8, С(О)(1-6С-алкил), И^СО^КП, NΗС(Ο)NΗК11, -8(О)п-1-6С-алкил, -8(О)2МК5К6 или группу, выбранную из 1-6С-алкила, 16С-алкокси, 3-7С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-6С-алкил)арила, -(1-6С-алкил)гетероарила, -О-(37С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-7С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О-(1-6С-алкил)гетероарила, -О(1-6С-алкил)-(3-7С-гетероциклила), -О-(1-6С-алкил)арила, NΗС(Ο)(1-6С-алкила), 2-6С-алкенила, 2-6Салкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-6С-алкила, 1-4С-галогеналкила, 1-6Салкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)МК8К9, -С(О)ОК10, -ΝΗΟΌ)Κ11, -ΝΗΟΌ)ΝΗΚ11, -]Ж8(О)2К11, 3-7Сгетероциклила, арила,
К4 означает фенил, который необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или поразному, атомом галогена,
К5 означает водород, 1-6С-алкил,
К6 означает водород, 1-6С-алкил,
К8 означает водород, 1-6С-алкил, который необязательно замещен посредством гидрокси,
К9 означает водород, 1-6С-алкил,
К10 означает водород, 1-6С-алкил,
К11 означает водород, 1-6С-алкил,
X, Υ означает СН2, п означает 0, 1, 2, или Ν-оксиду, соли, таутомеру или стереоизомеру указанного соединения, или соли указанного Νоксида, таутомера или стереоизомера.
В соответствии со вторым аспектом изобретение относится к соединениям формулы (I) по п.1, где
К1 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, галоген, циано, СО(МК8К9), С(О)ОК8, С(О)(1-6С-алкил), ]ЖС(О)(1-6С-алкил), ]Ж8(О)2К11, ΝΗϋ^ΝΗΚΠ, -8(О)п-1-6С-алкил, -8(О)2МК5К6 или группу, выбранную из 1-6С-алкила, 1-6С-алкокси, 3-7С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-6С-алкил)арила, -(16С-алкил)гетероарила, -О-(3-7С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-7С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О(1 -6С-алкил)-гетероарила, -О-( 1 -6С-алкил)-(3 -7С-гетероциклила), -О-( 1 -6С-алкил)арила, 2-6С-алкенила,
- 2 024890
2-6С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-6С-алкила, 1-4С-галогеналкила, 1-6Салкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)КК8К9, -С(О)ОК10, -ΝΗΟ(Θ)Κ11, -ΝΗΟ(Θ)ΝΗΚ11, -ΝΗ8(Θ)2Κ11, 3-7Сгетероциклила, арила,
К2 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, галоген, циано, ί'Ό(ΝΚ8Ρ9). С(О)ОК8, С(О)(1-6С-алкил), МИС(О)(1-6С-алкил), ΝΗδ^ΚΠ, ΝΗϋ^ΝΗΚΠ, -8(О)п-1-6С-алкил, -8(О)2МК5К6 или группу, выбранную из 1-6С-алкила, 1-6С-алкокси, 3-7С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-6С-алкил)-арила, -(16С-алкил)-гетероарила, -О-(3-7С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-7С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О(1 -6С-алкил)-гетероарила, -О-( 1 -6С-алкил)-(3 -7С-гетероциклила), -О-( 1 -6С-алкил)-арила, 2-6С-алкенила, 2-6С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-6С-алкила, 1-4С-галогеналкила, 1-6Салкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)КК8К9, -С(О)ОК10, -]ЖС(О)К11, -ΝΗϋ^ΝΗΚΠ, -ΝΗδ^μΚΠ, 3-7Сгетероциклила, арила,
К3 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, галоген, циано, СО(МК8К9), С(О)ОК8, С(О)(1-6С-алкил), МИС(О)(1-6С-алкил), ΝΗδφ^ΚΠ, ΝΗϋ^ΝΗΚΠ, -8(О)п-1-6С-алкил, -8(О)2МК5К6 или группу, выбранную из 1-6С-алкила, 1-6С-алкокси, 3-7С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-6С-алкил)арила, -(16С-алкил)гетероарила, -О-(3-7С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-7С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О(1 -6С-алкил)гетероарила, -О-( 1 -6С-алкил)-(3 -7С-гетероциклила), -О-( 1 -6С-алкил)арила, 2-6С-алкенила, 2-6С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-6С-алкила, 1-4С-галогеналкила, 1-6Салкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)КК8К9, -С(О)ОК10, -]ЖС(О)К11, -NΗС(О)NΗК11, -№И8(О)2К11, 3-7Сгетероциклила, арила,
К4 означает фенил, который необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или поразному, атомом галогена,
К5 означает водород, 1-6С-алкил,
К6 означает водород, 1-6С-алкил,
К8 означает водород, 1-6С-алкил,
К9 означает водород, 1-6С-алкил,
К10 означает водород, 1-6С-алкил,
К11 означает водород, 1-6С-алкил,
X, Υ означает СН2, п означает 0, 1, 2, или Ν-оксиду, соли, таутомеру или стереоизомеру указанного соединения, или соли указанного Νоксида, таутомера или стереоизомера.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) по п.1, где
К1 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, галоген, циано, СО(МК8К9), С(О)ОК8, С(О)(1-3С-алкил), МИС(О)(1-6С-алкил), МИ8(О)2К11, ΝΗϋ^ΝΗΚΠ, -8(О)п-1-3С-алкил, -8(О)2МК5К6 или группу, выбранную из 1-3С-алкила, 1-3С-алкокси, 3-6С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-3С-алкил)арила, -(13С-алкил)гетероарила, -О-(3-6С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-6С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О(1-3 С-алкил)гетероарила, -О-( 1 -3 С-алкил)-(3 -6С-гетероциклила), -О-( 1 -3 С-алкил)арила, 2-3 С-алкенила, 2-3С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-3С-алкила, 1-3С-галогеналкила, 1-3Салкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)КК8К9, -С(О)ОК10, -ΝΗϋ^ΚΠ, -ΝΗΟΌ)ΝΗΚ11, -ΝΗδ^μΚΠ, 3-6циклоалкила, 3-6С-гетероциклила, арила,
К2 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, галоген, циано, ^(ΝΚ8Κ9), С(О)ОК8, С(О)(1-3С-алкил), ]ЖС(О)(1-3С-алкил), ΝΗδ^ΚΠ, ΝΗϋ^ΝΗΚΠ, ^(О)п-1-3С-алкил, ^(О)21Хк5К6 или группу, выбранную из 1-3С-алкила, 1-3С-алкокси, 3-6С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-3С-алкил)арила, -(13С-алкил)гетероарила, -О-(3-6С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-6С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О(1-3 С-алкил)гетероарила, -О-( 1 -3 С-алкил)-(3 -6С-гетероциклила), -О-( 1 -3 С-алкил)арила, 2-3 С-алкенила, 2-3С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-3С-алкила, 1-3С-галогеналкила, 1-3Салкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)КК8К9, -С(О)ОК10, -ΝΗϋ^ΚΠ, -ΝΗΟΌ)ΝΗΚ11, -ΝΗδ^ΚΠ, 3-6Сгетероциклила, арила,
К3 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, галоген, циано, ^(ΝΚ8Κ9), С(О)ОК8, С(О)(1-3С-алкил), ΝΗδ^^ΚΠ, Ν^^ΝΗΚΠ, ^(О)п-1-3С-алкил, -δ(Ό)2ΝΚ5Κ6 или группу, выбранную из 1-3С-алкила, 13С-алкокси, 3-6С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-3С-алкил)арила, -(1-3С-алкил)гетероарила, -О-(36С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-6С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О-(1-3С-алкил)гетероарила, -О(1-3С-алкил)-(3-6С-гетероциклила), -О-(1-3С-алкил)арила, NΗС(О)(1-3С-алкила), 2-3С-алкенила, 2-3Салкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-3С-алкила, 1-3С-галогеналкила, 1-3Салкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)КК8К9, -С(О)ОК10, -ΝΗϋ^ΚΠ, -ΝΗΟΌ)ΝΗΚ11, -ΝΗδ^ΚΠ, 3-6Сгетероциклила, арила,
- 3 024890
К4 означает фенил, который необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или поразному, атомом галогена,
К5 означает водород, 1-3С-алкил,
Кб означает водород, 1-3С-алкил,
К8 означает водород, 1-3С-алкил, который необязательно замещен посредством гидрокси,
К9 означает водород, 1-3С-алкил,
К10 означает водород, 1-3С-алкил,
К11 означает водород, 1-3С-алкил,
X, Υ означает СН2, η означает 0, 1, 2, или Ν-оксиду, соли, таутомеру или стереоизомеру указанного соединения, или соли указанного Νоксида, таутомера или стереоизомера.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) по п.1, где
К1 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, ΟΘ(ΝΚ8Κ9), С(О)ОК8, NΗС(Ο)(1-бС-алкил), или группу, выбранную из 1-3С-алкила, 1-3С-алкокси, 3-бС-циклоалкила, арила, гетероарила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена, 1-3С-алкила, 1-3С-алкокси, -С(О)ОК10, 3-б-циклоалкила, 3-бС-гетероциклила, арила,
К2 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, галоген, циано, ί.Ό(ΝΚ8Κ9), С(О)ОК8, С(О)(1-3С-алкил), NΗС(О)(1-3С-алкил), ΝΗδ^ΚΠ, ΝΗϋ^ΝΗΚΠ, -8(О)п-1-3С-алкил, -8(О)2]ХК5Кб или группу, выбранную из 1-3С-алкила, 1-3С-алкокси, 3-бС-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-3С-алкил)арила, -(13С-алкил)гетероарила, -О-(3-бС-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-бС-гетероциклила), -О-гетероарила, -О(1-3 С-алкил)гетероарила, -О-( 1 -3 С-алкил)-(3 -бС-гетероциклила), -О-( 1 -3 С-алкил)арила, 2-3 С-алкенила, 2-3С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-3С-алкила, 1-3С-галогеналкила, 1-3Салкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)]ХК8К9, -С(О)ОК10, -ΝΗϋ^ΚΠ, -ΝΗΟΌ)ΝΗΚ11, -ΝΗδ^ΚΠ, 3-бСгетероциклила, арила,
К3 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, галоген, циано, ί.Ό(ΝΚ8Κ9), С(О)ОК8, С(О)(1-ЗС-алкил), ΝΗδ(Θ)2Κ.11, NΗС(О)NΗΚ11, - 8(О)п-1-3С-алкил, ^(ОЬПКЗКб или группу, выбранную из 1-3С-алкила, 1-3С-алкокси, 3-бС-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-3С-алкил)арила, -(1-3С-алкил)гетероарила, -О(3-бС-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-бС-гетероциклила), -О-гетероарила, -О-(1-3С-алкил)гетероарила, -О-(1-3С-алкил)-(3-бС-гетероциклила), -О-(1-3С-алкил)арила, NΗС(О)(1-3С-алкила), 2-3С-алкенила, 23С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-3С-алкила, 1-3С-галогеналкила, 1-3Салкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)]ХК8К9, -С(О)ОК10, -ΝΗϋ^ΚΠ, -ΝΗ^ΝΗΚΠ, -1Ж8(О)2К11, 3-бСгетероциклила, арила,
К4 означает фенил, который необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или поразному, атомом галогена,
К5 означает водород, 1-3С-алкил,
Кб означает водород, 1-3С-алкил,
К8 означает водород, 1-3С-алкил, который необязательно замещен посредством гидрокси,
К9 означает водород, 1-3С-алкил,
К10 означает водород, 1-3С-алкил,
К11 означает водород, 1-3С-алкил,
X, Υ означает СН2, η означает 0, 1, 2, или Ν-оксиду, соли, таутомеру или стереоизомеру указанного соединения, или соли указанного Νоксида, таутомера или стереоизомера.
Дальнейший аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) по п.1, где
К1 означает ОК7,
К2 означает водород,
К3 означает С(О)ХК8К9, С(О)ОК8, галоген, 1-бС-алкил, 1-бС-алкокси,
К4 означает фенил, который необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или поразному, атомом галогена,
К5 означает водород, 1-бС-алкил,
Кб означает водород, 1-бС-алкил,
К7 означает 1-4С-галогеналкил,
К8 означает водород, 1-бС-алкил,
К9 означает водород, 1-бС-алкил,
К10 означает водород, 1-бС-алкил,
К11 означает водород, 1-бС-алкил,
X, Υ означает СН2, η означает 0, 1, 2,
- 4 024890 или Ν-оксиду, соли, таутомеру или стереоизомеру указанного соединения, или соли указанного Νоксида, таутомера или стереоизомера.
Дальнейшим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где
К! означает водород, 1-4С-алкокси,
К2 означает водород,
КЗ означает Ο(Θ)ΝΗ2, С(О)ОК8, галоген, 1-4С-алкил, 1-4С-алкокси,
К4 означает фенил, который необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или поразному, атомом галогена,
К5 означает водород, 1-4С-алкил,
К6 означает водород, 1-4С-алкил,
К7 означает 1-4С-галогеналкил,
К8 означает водород, 1-4С-алкил,
К9 означает водород, 1-4С-алкил,
К10 означает водород, 1-4С-алкил,
К11 означает водород, 1-4С-алкил,
X, Υ означает СН2, η означает 0, 1, 2, или Ν-оксид, соль, таутомер или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного Νоксида, таутомера или стереоизомера.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I), где
К1 означает водород, метокси, этокси,
К2 означает водород,
КЗ означает ί'.’(Ο)ΝΗ2. С(О)ОК8, 1-ЗС-алкил, бром, метокси, этокси,
К4 означает фенил, который необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или поразному, атомом галогена,
К5 означает водород, 1-4С-алкил,
К6 означает водород, 1-4С-алкил,
К7 означает 1-4С-галогеналкил,
К8 означает водород, 1-4С-алкил,
К9 означает водород, 1-4С-алкил,
К10 означает водород, 1-4С-алкил,
К11 означает водород, 1-4С-алкил, X,
Υ означает СН2, η означает 0, 1, 2, или Ν-оксид, соль, таутомер или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного Ν-оксида, таутомера или стереоизомера.
Дальнейшим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) где
К1 означает водород, 1-ЗС-алкокси,
К2 означает водород
КЗ означает 1-ЗС-алкил, 1-ЗС-алкокси, галоген, трифторметил, С(О)ИН2, СООК8,
К4 означает фенил,
К8 означает водород, 1-4С-алкил,
X, Υ означает СН2, или Ν-оксид, соль, таутомер или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного Νоксида, таутомера или стереоизомера.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) где
К1 означает водород, гидроксил, амино, метокси, этокси, бутокси, пиридин-З-ил, пиридин-4-ил, пиразол-З-ил, 1-метил-пиразол-З-ил, имидазол-2-ил, метил, пропил, -О-(СН2)-О-СН3, -О-СН2-фенил, -ОСН2-циклопропил, -С(О)ОСНЗ, -С(О)-МНСНз, -С(О)-МИ2, 4-фтор-фенил, -(СН2)2-С(О)ОСНЗ, циклопропил, -ИН-С(О)СНз,
К2 означает водород, метил,
КЗ означает водород, гидрокси, амино, метил, этил, метокси, этокси, -О-СН2-С(О)ОСН3, -§-СН3, -8О2-СНз, бром, хлор, трифторметил, С(О)МН2, СООН, С(О)ОСНз, С(О)ОСН2СНз, С(О^Н2, С(О)ИНСНз, С(О)^СНз)2, С(О)]Ж(СН2)2-ОН, -СН=СН2, 4-фторфенил, МНС(О)СНз, МНС(О)СРз, ΝΗ8О2-СНз, С(О)СНз,
К4 означает фенил,
X, Υ означает СН2, или Ν-оксид, соль, таутомер или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного Νоксида, таутомера или стереоизомера.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I), где
К1 означает водород, метокси,
К2 означает водород,
КЗ означает метил, этил, метокси, бром, трифторметил, С(О)ИН2, СООН, С(О)ОСНз,
- 5 024890
С(О)ОСН2СНз,
К4 означает фенил,
X, Υ означает СН2, или Ν-оксид, соль, таутомер или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного Νоксида, таутомера или стереоизомера.
В одном аспекте изобретения соединения формулы (I), описанные выше, выбирают из группы, состоящей из
| 1-[4-(6-Метил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]цикл обута камина |
| 1 -[4-(б-Этил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил(циклобутанамина |
| 1- {4-(3-Фенил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин- 2- ил]фенил}циклобутанамина |
| Этил 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3фенилимидазо(1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата |
| 2-(4-(1 -Аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-6-карбоксамида |
| 1-[4-(б-Метилокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2- ил)фенил]циклобутанамина |
| 1-[4-(6-Бром-8-метилокси-3-фенилимидазо[1,2- Ыпиридазин-2-ил)фенил1циклобутанамина |
| 2-(4-(1-Аминоцикл обутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-6-карбоновой кислоты |
| 1- (4-(6,8-Диметилокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин- 2- ил)фенил]циклобутанамина |
| 2-[4-(1-Аминоцикпобутил)фенил]-8-метокси-3- фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамида |
| 1 -(4-(8-Метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]цикпобутанамина |
| Метил 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-8-метокси-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата |
1- [4-(6-Этил-8-метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-1
2- ил)фенил1циклобутанамина
-{4-[6-Метокси-3-фенил-8-{пиридин-3-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина_
-{4-[6-Метокси-3-фенил-8-(1 Н-пиразол-4ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил}циклобутанамина, НС1 соли_
1-[4-(6,8-Диэтил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутанамина_
-[4-(6-Хлор-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутанамина _
1-[4-(8-Метокси-3-фенил-6-винилимидазо(1,2Ь]лиридазин-2-ип)фенил]циклобутанамина_
1-{4-[6-Хлор-3-фенил-8-(1 Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина_
1-{4-[3-Фенил-8-(1Н-пиразол-3-ил)-6-винилимидазо(1,2· Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобута намина_
1- {4-[6-Этил-3-фенил-8-(1 Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина_
2- (4-(1-Аминоцикл обутил)фенил]-8-этокси-М-метил-3фенилимидазо[1,2-Ь1пиридазин-6-карбоксамида
- 6 024890
| 1-{4-[6-Хлор-8-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил}циклобутанамина |
| 1-{4-[6-Хлор-8-(1 Н-имидазол-2-ил)-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина |
| 1-[4-(3-Фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2- ил)фенил!циклобутанамина |
| 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-8-метокси-М-метил-3фенилимидазо( 1,2-Ь1пиридазин-6-карбоксамида |
| 1-{4-[3-Фенил-8-(1 Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2Ыпиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина |
| 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-8-(2-метоксиэтокси)-3- фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамида |
| 1-{4-[8-(Бензилокси)-6-хлор-3-фенилимидазо[1,2- Ыпиридазин-2-ил1фенил)циклобутанамина |
| 1- [4-(6-Хлор-8-этокси-3-фенилимидазо[1,2-Ыпиридазин- 2- ил)фенил]циклобута намина |
| Метил 2-[4-( 1 -аминоцикл обутил)фенил]-3фенипимидазо(1,2-Ыпиридазин-8- карбоксилата |
| 2-(4-(1-Аминоциклобутил )фенил]-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-8-ола |
| 1 -{4-[6-(4-Фторфенил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин2-ил]фенил}цикпобута намина |
| 2-(4-(1-Аминоциклобутил )фенил]-3-фенилимцдазо[1,2Ь]пиридазин-6,8-дикарбоксамида |
| 2-(4-(1-Аминоциклобутил)фенип]-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-6-амина |
| 1 -{4-[6-(Метилсульфанил)-3-фекилимидазо[1.2Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина |
| Ν-{2-[4-(1-Аминоцикл обути л)фенил]-3-фенил имида зо[1,2Ь]пиридазин-6-ил}ацетамида |
| 14-(2-(4-(1-1-{4-(6-(Метилсульфонил)-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина |
| Метил 2-(4-(1 -аминоцикпобутил)фенилΙ-Зфен илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата |
| 14-(2-(4-(1 -Аминоцикл обутил)фенил]-3-фекилимидазо[1,2Ь]пиридазин-6-ил}-2,2,2-трифторацетамида |
| 1 -[4-(6-Бром-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутанамина |
| 1 -{4-[6,8-Бис(4-фторфенил)-3-фенилимидазо[1.2Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина |
| 1-{2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-6-ил}зтанона |
| 1 -{4-[8-(4-Фторфенил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин2-ил]фенил)циклобутанамина |
| 14-(2-(4-(1 -Аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-6-ил}метансульфонамида |
| 1 -[4-(6-Хлор-8-циклопропил-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазик-2-ил)фенил1циклобутанамина |
- 7 024890
| 1 -[4-(3-Фенил-8-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутанамина |
| 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил1-3-фенилимидазо[1,2- Ь}пиридазин-8-амина |
| Ν-{2-[4-{1-Аминоцикпобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-8-ил}ацетамида |
| 1 -[4-(6-Хпор-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2Ь)пиридазин-2-ил)фенил1циклобутанамина |
| Метил 2-(4-(1-аминоциклобутил)фенил]-7,8-диметил-3фенилимидазо[1,2-Ь)пиридазин-6-карбоксилата |
| 2-(4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-7,8-диметил-3фенилимидазоГ 1,2-Ь1пиридазин-6-карбоксамида |
| 1-[4-(6-Метокси-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2- Ь1пиридазин-2-ил)фенил1цикпобутанамина |
| 1-{4-[7,8-Диметил-6-(метилсульфанил)-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил1фенил}циклобутанамина |
| 1-[4-(6-Этокси-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамина |
| Метил 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3-фенил-8-(1 Нпиразол-3-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата |
| Метил 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-8-этокси-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата |
| Метил 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-8-(1 Н-имидазол2-ил)-3-фенилимцдазо[1,2-Ь1пиридазин-6-карбоксилата |
| трет-Бутил {1 -[4-(8-ацетамидо-3-фенилимидазо[1.2Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата |
| 2- [4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-3-фенил-8-(1Н-пиразол- 3- ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамида |
| 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-8-этокси-3- фенилимидазо(1,2-Ь1пиридазин-6-карбоксамида |
| 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-8-(1Н-имидазол-2-ил)- Ы-метил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6- карбоксамида |
| 2-[4-(1-Аминоцикпобутил)фенил]-М-метил-3- фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбоксамида |
| 2-[4-(1-Аминоцикпобутил)фенил]-8- (циклопропилметокси)-Ы-метил-3-фенилимидазо(1,2- Ь]пиридазин-6-карбоксамида |
| 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-М-метил-3-фенил-8-(1Н- пиразол-3-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамида |
| 2-(4-(1 -Аминоцикл обутил)фенил]-М-этил-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамида |
| 2- [4-(1-Аминоциклобутил)фекил]-3-фенил-8-(1 Н-пиразол- 3- ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновой кислоты |
| 2-[4-(1-Аминоцикпобутил)фенил]-М-метил-3- фенилимидазо[1,2-Ь]пирцдазин-б-карбоксамида |
| 2-[4-(1-Амикоциклобутил)фенил]-М,М-диметил-3- фенилимидазо[1,2-Ь1пиридазин-6-карбоксамида |
| 2-[4-(1-Аминоцикпобутил)фенил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-3фенилимидазоИ ,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамида |
| 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-14-(2-гидроксиэтил)-3фенил-8-(1 Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-Ь]лиридазин-6карбоксамида |
| Метил 3-{2-[4-{1-аминоциклобутил)фенил]-3фенилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-8-ил}пропаноата |
| 1-{4-16-Метокси-3-фенил-8-(1Н-пиразол-3ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил1фенил}циклобутанамина |
| 1 -{4-[6-Метокси-8-( 1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил}цикпобутанамина |
| 1-{4-(6-Метокси-3-фенил-8-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2- Ь]пиридазин-2-ил]фенил}цикпобутанамина |
| 1-(4-(6,8-Диэтокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]цикпобутанамина |
| 1-[4-(8-Бутокси-6-этокси-3-фенилимидазо[1,2- Ь1пиридазин-2-ил)фенил)циклобутанамина |
| 1 -[4-(6-Этокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутанамина |
| 2-(4-(1 -Аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимида зо[1,2Ыпиридазин-6-ола |
| Метил ({2-(4-(1 -аминоциклобутил)фенил ]-3фенилимидазо(1,2-Ь]пиридазин-6-ил}окси)ацетата |
- 8 024890
Одним аспектом настоящего изобретения являются соединения, описанные в примерах, а также промежуточные соединения, в особенности соединение общей формулы (II), показанное ниже на схеме 1, которое используется для их синтеза.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где
К1 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, ΟΘ(ΝΚ8Κ9), С(О)ОК8, ИНС(О)(1-6С-алкил) или группу, выбранную из 1-3С-алкила, 1-3С-алкокси, 3-6С-циклоалкила, арила, гетероарила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена, 1-3С-алкила, 1-3С-алкокси, -С(О)ОК10, 3-6-циклоалкила, 3-6С-гетероциклила, арила.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по пункту 1, где
К1 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, ί'Ό(ΝΚ8Κ9). С(О)ОК8, NНС(О)(1-6С-алкил), или группу, выбранную из 1-3С-алкила, 1-3С-алкокси, 3-6С-циклоалкила, гетероарила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена, 1-3С-алкила, 1-3С-алкокси, -С(О)ОК10, 3-6-циклоалкила, арила.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где
К1 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, СО^К8К9), С(О)ОК8, NНС(О)(1-6С-алкил), или группу, выбранную из 1-3С-алкила, 1-3С-алкокси, 3-6С-циклоалкила, арила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена, 13С-алкила, 1-3С-алкокси, -С(О)ОК10, 3-6-циклоалкила, 3-6С-гетероциклила, арила.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где
К1 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, СО(МК8К9), С(О)ОК8, NНС(О)(1-6С-алкил), или группу, выбранную из 1-3С-алкила, 1-3С-алкокси, 3-6С-циклоалкила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена, 1-3Салкила, 1-3С-алкокси, -С(О)ОК10, 3-6-циклоалкила, 3-6С-гетероциклила, арила.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где
К1 означает водород, -С(О)NН(1-3С-алкил), -Ο(Θ)ΝΗ2 или группу, выбранную из 1-6С-алкокси, гетероарила, которые необязательно замещены 1-3С-алкилом, 1-3С-алкокси.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где
К1 означает 1-6С-алкокси, предпочтительно 1-4-алкокси, в особенности, метокси.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где К2 означает водород.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где
К3 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, галоген, циано, СО(МК8К9), С(О)ОК8, С(О)(1-6С-алкил), МНЗ(О)2К11, МНС(О)ИНК11, - 3(О)п-1-6С-алкил, -3(О)2МК5К6 или группу, выбранную из 1-6С-алкила,
1-6С-алкокси, 3-7С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-6С-алкил)арила, -(1-6С-алкил)гетероарила, -О(3-7С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-7С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О-(1-6С-алкил)гетероарила, -О-(1-6С-алкил)-(3-7С-гетероциклила), -О-(1-6С-алкил)арила, ИНС(О)(1-6С-алкила), 2-6С-алкенила, 26С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-6С-алкила, 1-4С-галогеналкила, 1-6Салкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)МК8К9, -С(О)ОК10, -ΝΗΟ(Θ)Κ11, -ΝΗ0(Θ)ΝΗΚ11, -ΝΗ8(Θ)2Κ11, 3-7Сгетероциклила, арила.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где
К3 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, галоген, циано, СО(МК8К9), С(О)ОК8, С(О)(1-3С-алкил), ΝΗδ^^ΚΠ, NΗС(О)NΗΚ11, -8(О)п-1-3С-алкил, -3(О)2МК5К6 или группу, выбранную из 1-3С-алкила, 13С-алкокси, 3-6С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-3С-алкил)арила, -(1-3С-алкил)гетероарила, -О-(36С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-6С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О-(1-3С-алкил)-гетероарила, -О(1-3С-алкил)-(3-6С-гетероциклила), -О-(1-3С-алкил)арила, NΗС(О)(1-3С-алкила), 2-3С-алкенила, 3Салкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-3С-алкила, 1-3С-галогеналкила, 1-3Салкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)МК8К9, -С(О)ОК10, -]ЖС(О)К11, -ΝΗΟΌ)ΝΗΚ11, -]ЖЗ(О)2К11, 3-6Сгетероциклила, арила.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где
К3 означает водород, гидрокси, амино, бром, метокси, этокси, бутокси, пиридин-3-ил, пиридин-4ил, пиразол-3-ил, 1-метилпиразол-3-ил, имидазол-2-ил, метил, пропил, -О-(СН2)-О-СН3, -О-СН2-фенил, -О-СН2-циклопропил, -С(О)ОСН3, -Ο^-ΝΗΟ^, -Ο^-ΝΗ^ 4-фторфенил, -(СН2)2-С(О)ОСН3, циклопропил, -ΝΗ-Ο^Ο^.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где
К3 означает 1-4С-алкил, СООК8, (СО)NΗ2, 1-4С-алкокси, галоген, в особенности метил, этил, трифторметил, аминокарбонил, метокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, СООН, бром.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где
К3 означает ΝΚ8Κ9, -С(О)ОК10, -С(О)\Н8Н9.
В другом варианте осуществления вышеупомянутых аспектов, изобретение относится к соединениям формулы (I) по пункту 1, где К4 означает незамещенный фенильный фрагмент.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где
- 9 024890
К8 означает водород, 1-4Салкил, в особенности, водород или 1-2С-алкил.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где η означает 0 или 2.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где К1 выбирают из следующих групп:
водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, ΟΘ(ΝΚ8Κ9), С(О)ОК8, ХНС(О)(1-6С-алкил), или группа, выбранная из
1- 3С-алкила, 1-3С-алкокси, 3-6С-циклоалкила, арила, гетероарила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена, 1ЗС-алкила, 1-3С-алкокси, -С(О)ОК10, 3-6-циклоалкила, 3-6С-гетероциклила, арила и
КЗ выбирают из водорода, гидрокси, ΝΚ5Κ6, галогена, циано, ί'Ό(ΝΚ8Κ9), С(О)ОК8, С(О)(1-3Салкила), И^(О)2К11, NНС(О)NНК11, - §(О)п-1-3С-алкила, -δ(Θ)2ΝΚ5Κ6 или группы, выбранной из 13С-алкила, 1-3С-алкокси, 3-6С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-3С-алкил)арила, -(1-3С-алкил)гетероарила, -О-(3-6С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-6С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О-(1-3Салкил)гетероарила, -О-(1-3С-алкил)-(3-6С-гетероциклила), -О-(1-3С-алкил)арила, NΗС(О)(1-3С-алкила),
2- 3С-алкенила, 2-3С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-3С-алкила, 1-3Сгалогеналкила, 1-3С-алкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)1УК8К9, -С(О)ОК10, -1МНС(О)К11, -МНС(О)1МНК11, -ΝΗδ(Ό)2Κ11, 3-6С-гетероциклила, арила.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где К1 выбирают из следующих групп:
водород, -С(О)NΗ(1-3С-алкил), -ϋ^ΝΚ или группа, выбранная из 1-6С-алкокси, гетероарила, которые необязательно замещены 1-3С-алкилом, 1-3С-алкокси и К3 означает -С(О)ЯК8К9.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где К1 выбирают из следующих групп:
водород, -С(О)ЯН(1-3С-алкил), -С(О)ЯН2 или группа, выбранная из 1-6С-алкокси, гетероарила, которые необязательно замещены 1-3С-алкилом, 1-3С-алкокси и К3 означает ΝΚ8Κ9.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где К1 выбирают из следующих групп:
водород, -С(О)ЯН(1-3С-алкил), -С(О)ЯН2 или группа, выбранная из 1-6С-алкокси, гетероарила, которые необязательно замещены 1-3С-алкилом, 1-3С-алкокси и К3 означает -С(О)ОК10.
Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где К1 выбирают из следующих групп:
водород, -С(О)ЯН(1-3С-алкил), -С(О)ЯН2 или группа, выбранная из 1-6С-алкокси, гетероарила, которые необязательно замещены 1-3С-алкилом, 1-3С-алкокси и К3 означает 1-4С-алкил, СООК8, (СО)ИН2, 1-4С-алкокси, галоген, в особенности, метил, этил, трифторметил, аминокарбонил, метокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, СООН, бром.
Определения
1-6С-Алкил означает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода. Примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, гексил, причем такие группы предпочтительно содержат 1-4 атома углерода (1-4С-алкил), более предпочтительно 1-3 атома углерода (1-3С-алкил). Другие алкильные составляющие, упомянутые здесь, которые содержат другое число атомов углерода, должны быть определены, как указано выше, принимая во внимание различную длину их цепи. Всякий раз, когда алкил является частью составляющей, состоящей из алкила вместе с другим компонентом, также применяется приведенное выше определение алкила.
В качестве предпочтительного значения термина 1-6С-алкенил следует понимать линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или несколько двойных связей, и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в частности 2 или 3 атома углерода (2-3Салкенил), при этом следует понимать, что в случае, в котором указанная алкенильная группа содержит более чем одну двойную связь, указанные двойные связи могут быть изолированными, или сопряженными друг с другом. Указанная алкенильная группа представляет собой, например, винильную, аллильную, (Е)-2-метилвинильную, (2)-2-метилвинильную, гомоаллильную, (Е)-бут-2-енильную, (2)-бут-2енильную, (Е)-бут-1-енильную, (2)-бут-1-енильную, пент-4-енильную, (Е)-пент-3-енильную, (2)-пент-3енильную, (Е)-пент-2-енильную, (2)-пент-2-енильную, (Е)-пент-1-енильную, (2)-пент-1-енильную, гекс5-енильную, (Е)-гекс-4-енильную, (2)-гекс-4-енильную, (Е)-гекс-3-енильную, (2)-гекс-3-енильную, (Е)гекс-2-енильную, (2)-гекс-2-енильную, (Е)-гекс-1-енильную, (2)-гекс-1-енильную, изопропенильную, 2метилпроп-2-енильную, 1-метил проп-2-енильную, 2-метилпроп-1-енильную, (Е)-1-метилпроп-1енильную, (2)-1-метилпроп-1-енильную, 3-метилбут-3-енильную, 2-метилбут-3-енильную, 1-метилбут-3енильную, 3-метилбут-2-енильную, (Е)-2-метилбут-2-енильную, (2)-2-метилбут-2-енильную, (Е)-1метилбут-2-енильную, (2)-1-метилбут-2-енильную, (Е)-3-метилбут-1-енильную, (2)-3-метилбут-1енильную, (Е)-2-метилбут-1-енильную, (2)-2-метилбут-1-енильную, (Е)-1-метилбут-1-енильную, (Ζ)-1метилбут-1-енильную, 1,1-диметилпроп-2-енильную, 1-этилпроп-1-енильную, 1-пропилвинильную, 1изопропилвинильную, 4-метилпент-4-енильную, 3-метилпент-4-енильную, 2-метилпент-4-енильную, 1- 10 024890 метилпент-4-енильную, 4-метилпент-3-енильную, (Е)-3-метилпент-3-енильную, (2)-3-метилпент-3енильную, (Е)-2-метилпент-3-енильную, ^)-2-метилпент-3-енильную, (Е)-1-метилпент-3-енильную, (Ζ)1 -метилпент-3-енильную, (Е)-4-метилпент-2-енильную, ^)-4-метилпент-2-енильную, (Е)-3-метилпент-2енильную, ^)-3-метилпент-2-енильную, (Е)-2-метилпент-2-енильную, ^)-2-метилпент-2-енильную, (Е)1- метилпент-2-енильную, ^)-1-метилпент-2-енильную, (Е)-4-метилпент-1-енильную, ^)-4-метилпент-1енильную, (Е)-3-метилпент-1-енильную, ^)-3-метилпент-1-енильную, (Е)-2-метилпент-1-енильную, (Ζ)2- метилпент-1-енильную, (Е)-1-метилпент-1-енильную, ^)-1-метилпент-1-енильную, 3-этилбут-3енильную, 2-этилбут-3-енильную, 1-этилбут-3-енильную, (Е)-3-этилбут-2-енильную, (У)-3-этилбут-2енильную, (Е)-2-этилбут-2-енильную, ^)-2-этилбут-2-енильную, (Е)-1-этилбут-2-енильную, (Ζ)-1этилбут-2-енильную, (Е)-3-этилбут-1-енильную, ^)-3-этилбут-1-енильную, 2-этилбут-1-енильную, (Е)-1этилбут-1-енильную, ^)-1-этилбут-1-енильную, 2-пропилпроп-2-енильную, 1-пропилпроп-2-енильную,
2- изопропилпроп-2-енильную, 1-изопропилпроп-2-енильную, (Е)-2-пропилпроп-1-енильную, (Ζ)-2пропилпроп-1-енильную, (Е)-1-пропилпроп-1-енильную, ^)-1-пропилпроп-1-енильную, (Е)-2изопропилпроп-1-енильную, ^)-2-изопропилпроп-1-енильную, (Е)-1-изопропилпроп-1-енильную, (Ζ)-1изопропилпроп-1-енильную, (Е)-3,3-диметилпроп-1-енильную, ^)-3,3-диметилпроп-1-енильную, 1-(1,1диметилэтил)етенильную, бута-1,3-диенильную, пента-1,4-диенильную, гекса-1,5-диенильную, или метилгексадиенильную группу. В частности, указанная группа означает винил или аллил.
В качестве предпочтительного значения термина 2-6С-алкинил следует понимать линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или несколько тройных связей, и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в частности 2 или 3 атома углерода (2-3Салкинил). Указанная С2-С6-алкинильная группа представляет собой, например, этинильную, проп-1инильную, проп-2-инильную, бут-1-инильную, бут-2-инильную, бут-3-инильную, пент-1-инильную, пент-2-инильную, пент-3-инильную, пент-4-инильную, гекс-1-инильную, гекс-2-инильную, гекс-3инильную, гекс-4-инильную, гекс-5-инильную, 1-метилпроп-2-инильную, 2-метилбут-3-инильную, 1метилбут-3-инильную, 1-метилбут-2-инильную, 3-метилбут-1-инильную, 1-этилпроп-2-инильную, 3метилпент-4-инильную, 2-метилпент-4-инильную, 1-метилпент-4-инильную, 2-метилпент-3-инильную, 1-метилпент-3-инильную, 4-метилпент-2-инильную, 1-метилпент-2-инильную, 4-метилпент-1-инильную,
3- метилпент-1-инильную, 2-этилбут-3-инильную, 1-этилбут-3-инильную, 1-этилбут-2-инильную, 1пропилпроп-2-инильную, 1-изопропилпроп-2-инильную, 2,2-диметилбут-3-инильную, 1,1-диметилбут-3инильную, 1,1-диметилбут-2-инильную, или 3,3-диметилбут-1 -инильную группу. В частности, указанная алкинильная группа означает этинил, проп-1-инил, или проп-2-инил.
ΝΚ5Κ.6 представляет собой амино, а также моно- или ди-1-6С-алкиламино радикалы, содержащие в дополнение к атому азота, независимо один или два вышеупомянутых 1-6С-алкильных радикала. Примерами являются метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, метил(этил)амино и диизопропиламино-радикал. То же самое предполагается для любого остатка ΝΕχΕν, упомянутого в рамках формулы изобретения или описания.
Арил представляет собой моно-, или бициклический ароматический карбоциклический радикал, содержащий, как правило, от 6 до 10 атомов углерода; в качестве примера пригоден фенил или нафтил. Фенил является предпочтительным.
Термин -(1-6С-алкил)арил представляет собой арильный радикал, как определено выше, который присоединен к остальной части молекулы через неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, предпочтительно -(СН2)арил, или -(СН2СН2)арил. Бензил является особенно предпочтительным.
Термин арилокси или -О-арил представляет собой такие же арильные фрагменты, что и определенные для термина арил, при этом к остальной части молекулы кольцо присоединено через атом кислорода.
Термин -О-(1-6С-алкил)арил представляет собой такие же арильные фрагменты, что и определенные для термина арил, при этом кольцо присоединено к остальной части молекулы через -О-(16Салкильную) промежуточную цепь. Предпочтительные -О-(1-6Салкильные) промежуточные цепи в этом контексте представляют собой -О-(СН2)-, или -О-(СН2СН2)-. Бензилокси является особенно предпочтительным.
Галоген в рамках значения настоящего изобретения означает йод, бром, хлор или фтор, предпочтительно галоген в рамках значения настоящего изобретения означает хлор или фтор, если галоген используют в качестве уходящей группы во время синтеза, бром или йод являются предпочтительными.
1-4С-Галогеналкил, который также может быть определен в качестве алкильного фрагмента, который замещен один или несколько раз галогеном, означает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, в которой по меньшей мере один водород замещен посредством атома галогена. Примерами являются хлорметил или 2-бромэтил. Что касается частично или полностью фторированной С1-С4-алкильной группы, учитывают следующие частично или полностью фторированные группы, например фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, 1,1дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, тетрафторэтил, и пента-фторэтил, при этом фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, 1,1-дифторэтил, или 1,1,1-трифторэтил являются предпочтительными. Частично или полностью фторированные С1-С4-алкильные группы рассматриваются как охваты- 11 024890 ваемые термином 1-4С-галогеналкил.
1-6С-Алкокси представляет собой радикалы, которые в дополнение к атому кислорода содержат алкильный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий 1-6 атомов углерода. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются гексокси, пентокси, бутокси, изобутокси, вторбутокси, трет-бутокси, пропокси, изопропокси, этокси и метоксирадикалы, предпочтительными являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси.
3-7С-Циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, предпочтительно циклопропил.
3-7С-Циклоалкилокси или -О-(3-7С-циклоалкил) означает циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси или циклогептилокси, предпочтительно циклопропилокси.
Термин гетероарил представляет собой моноциклический 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, включающий, без ограничения перечисленным, 5-членные гетероарильные радикалы фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил (1,2,4-триазолил, 1,3,4-триазолил или 1,2,3-триазолил), тиадиазолил (1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил или 1,2,4-тиадиазолил) и оксадиазолил (1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил или 1,2,4-оксадиазолил), а также 6-членные гетероарильные радикалы пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, предпочтительными 5- или 6-членными гетероарильными радикалами являются фуранил, тиенил, пирролил, тиазолил, оксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил. Более предпочтительными 5- или 6членными гетероарильными радикалами являются фуран-2-ил, тиен-2-ил, пиррол-2-ил, тиазолил, оксазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4ил, пиразин-2-ил или пиридазин-3-ил.
Термин -(1-6С-алкил)гетероарил представляет собой гетероарильный радикал, как определено выше, который присоединен к остальной части молекулы через неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, предпочтительно -(СН2)-гетероарил, или -(СН2СН2)-гетероарил, при этом -(СН2)гетероарил является особенно предпочтительным.
Термин гетероарилокси или -О-гетероарил представляет собой такие же гетероарильные фрагменты, что и определенные для термина гетероарил, при этом кольцо к остальной части молекулы присоединено через атом кислорода.
Термин -О-(1-6С-алкил)гетероарил представляет собой такие же гетероарильные фрагменты, что и определенный для термина гетероарил, при этом кольцо к остальной части молекулы присоединено через -О-(1-6Салкильную) промежуточную цепь.
Термин -О-(1-6С-алкильная) промежуточная цепь может варьироваться в смысле изобретения, означая алкиленовую цепь, содержащую 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 или 1 атом(-ов) углерода, которая может быть неразветвленной или разветвленной, где это возможно.
3-7С-Гетероциклил или гетероциклил представляет собой моно- или полициклический, предпочтительно моно- или бициклический, более предпочтительно моноциклический, неароматический гетероциклический радикал, содержащий от 4 до 10, предпочтительно от 4 до 7, атомов в кольце, и вплоть до 3, предпочтительно вплоть до 2, гетероатомов и/или гетерогрупп из ряда, состоящего из Ν, О, 8, 80, 302. Гетероциклильные радикалы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными и, если не оговаривается иное, могут быть необязательно замещены один или несколько раз, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из 1-4С-алкила, 1-4С-галогеналкила, 1-4С-алкокси, гидрокси, фтора, при этом 1-4С-алкил необязательно может быть дополнительно замещен посредством гидрокси. Особенно предпочтительными гетероциклическими радикалами являются 4-7-членные моноциклические насыщенные гетероциклильные радикалы, содержащие вплоть до двух гетероатомов из ряда, состоящего из О, N и 8. Следующие группы могут быть упомянуты в качестве примера и с предпочтением: оксетанил, тетрагидрофуранил, азетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 3,3-дифторазетидинил, пирролидинил, 3-гидроксипирролидинил, пирролинил, пиперидинил, 3-гидроксипиперидинил, 4гидроксипиперидинил, 3-фторпиперидинил, 3,3-дифторпиперидинил, 4-фторпиперидинил, 4,4дифторпиперидинил, пиперазинил, Ν-метилпиперазинил, Ю(2-гидроксиэтил)пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, гомопиперазинил, Ν-метилгомопиперазинил.
Термин гетероциклилокси или -О-гетероциклил представляет собой такие же гетероциклические фрагменты, что и определенные для термина гетероциклил, при этом атом С в кольце присоединен к остальной части молекулы через атом кислорода. Предпочтительные гетероциклические фрагменты являются незамещенными, или необязательно могут быть замещены по атому азоту кольца заместителем, выбранным из 1-4С-алкила, 1-4С-галогеналкила, 1-4С-алкокси.
Термин -О-(1-6С-алкил)гетероциклил представляет собой такие же гетероциклильные фрагменты, что и определенные для термина гетероциклил, при этом кольцо присоединено к остальной части молекулы через -О-(1-6С-алкильную) промежуточную цепь. В одном аспекте изобретения гетероциклические фрагменты, содержащие один или несколько атомов азота в кольце, предпочтительно присоединены к -О-(1-6-алкильной) промежуточной цепи через один из атомов азота в кольце.
Термин -(1-6С-алкил)гетероциклил представляет собой такие же гетероциклильные фрагменты, что
- 12 024890 и определенные для термина гетероциклил выше, при этом кольцо присоединено к остальной части молекулы через -(1-6С-алкильную) промежуточную цепь.
ИН(СО)1-6С-алкил или ΝΗ(ΟΘ)Κ11 группа включает, например, ИН(СО)СН3, ИН(СО)С2Н5, ИН(СО)С3Н7, М1(СО)СН(СН;);.
N^(0)^11 группа включает, например, Ν^^Εί^,
NΗ(СО)NΗК11 группа включает, например, NΗС(О)NΗСΗ3, NΗС(О)NΗС2Η5.
С(О)МК8К9 группа включает, например, С(О)1МН2, С(ОЖН)СН3, С(ОЖСН3)2, С(ОЖН)СН2СН3, С(О)^СН3)СН2СН3 или С(О)^СН2СН3)2. Что касается -ΝΚ8Κ9, когда К8 и К9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6С-гетероциклическое кольцо, термин 3-6Сгетероциклическое кольцо определен выше.
С(О)ОК8 группа включает, например, С(О)ОН, С(О)ОСН3, С(О)ОС2Н5, С(О)С3Н7, С(О)СН(СН3)2, С(О)ОС4Н9, С(О)ОС5Н11, С(О)ОС6Н13; для С(О)О(1-6С-алкила), алкильная часть может быть неразветвленной или разветвленной.
Составляющие, которые необязательно замещены как установлено здесь, могут быть замещены, если не указано иное, один или несколько раз, независимо друг от друга, по любому возможному положению. Если какая-либо переменная встречается более чем один раз в какой-либо составляющей, каждое определение является независимым.
В случае К1, К2 или К3, следует понимать, что группы, выбранные из 1-6С-алкила, 1-6С-алкокси, 37С-циклоалкила, арила, -(1-6С-алкил)арила, -(1-6С-алкил)гетероарила, -О-(3-7С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-7С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О-(1-6С-алкил)гетероарила, -О-(1-6С-алкил)-(3-7Сгетероциклила), -О-(1-6С-алкил)арила, могут быть необязательно замещены, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-6С-алкила, 1-4Сгалогеналкила, 1-6С-алкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)Ж8К9, -С(О)ОК10, -1МНС(О)К11, -1МНЗ(О)2К11. Предпочтительны группы -(1-6С-алкил)арил, -(1-6С-алкил)гетероарил, -О-(1-6С-алкил)гетероарил, -О-(16С-алкил)-(3 -7 С-гетероциклил), -О-( 1 -6С-алкил)арил.
Гетероарильные или гетероциклические группы, упомянутые в данной заявке, могут быть замещены посредством их приведенных заместителей или исходных молекулярных групп, если не указано иное, по любому возможному положению, как например, по любому способному к замещению атому углерода или азота в кольце. Аналогично, в случае какой-либо гетероарильной или гетероциклильной группы, является ясным, что она может быть присоединена к остальной части молекулы через любой пригодный атом, если это химически приемлемо. Если не указано иное, подразумевается, что любой гетероатом гетероарильного кольца с ненасыщенными валентностями, упомянутый здесь, содержит атом(-ы) водорода для насыщения валентностей. Если не указано иначе, кольца, содержащие амино- или имино-типа атомы азота колец (-Ν=), пригодные для образования четвертичных производных, предпочтительно могут являться не кватернизированными по этим амино- или иминотипа атомам азота колец с помощью приведенных заместителей или исходных молекулярных групп.
Соли соединений в соответствии с изобретением включают все неорганические и органические кислотно-аддитивные соли и соли с основаниями, особенно все фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислотно-аддитивные соли и соли с основаниями, в частности все фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислотно-аддитивные соли и соли с основаниями, обычно применяемые в фармацевтике.
Одним аспектом изобретения являются соли соединений в соответствии с изобретением, включая все неорганические и органические кислотно-аддитивные соли, особенно все фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислотно-аддитивные соли, в частности все фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислотно-аддитивные соли, обычно применяемые в фармацевтике. Другим аспектом изобретения являются соли с ди- и трикарбоновыми кислотами.
Примеры кислотно-аддитивных солей включают, но не ограничиваются перечисленным, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, нитраты, сульфаты, соли сульфаминовой кислоты, формиаты, ацетаты, пропионаты, цитраты, Ό-глюконаты, бензоаты, 2-(4-гидроксибензоил)бензоаты, бутираты, салицилаты, сульфосалицилаты, лактаты, малеаты, лаураты, малаты, фумараты, сукцинаты, оксалаты, малонаты, пируваты, ацетоацетаты, тартраты, стеараты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, метансульфонаты, трифторметансульфонаты, 3-гидрокси-2-нафтоаты, бензолсульфонаты, нафталиндисульфонаты и трифторацетаты.
Примеры солей с основаниями включают, но не ограничиваются перечисленным, соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, меглюмина, аммония, соли необязательно производных Ν^ или органических аминов, имеющих от 1 до 16 С-атомов, таких как, например, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин, Ν-метилпиперидин, и соли гуанидиния.
Соли включают не растворимые в воде и, в частности, растворимые в воде соли.
Как очевидно специалисту в данной области техники, соединения формулы (I) в соответствии с на- 13 024890 стоящим изобретением, так же как и их соли, могут содержать, например, в случае выделения в кристаллической форме переменные количества растворителей. Вследствие этого в рамки изобретения включены все сольваты и, в частности, все гидраты соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, так же как и все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением.
Термин комбинация в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и может быть представлен в виде фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов.
Термин фиксированная комбинация в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют как комбинацию, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют вместе в одной единичной лекарственной форме или в форме единого целого. Одним из примеров фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в смеси для одновременного введения, как например в составе. Другим примером фиксированной комбинации является фармацевтическая комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в одной единице в не смешанном состоянии.
Термин нефиксированная комбинация или набор компонентов в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют как комбинацию, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в более, чем одной единице. Одним из примеров нефиксированной комбинации или набора компонентов является комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют раздельно. Компоненты нефиксированной комбинации или набора компонентов могут быть введены раздельно, последовательно, одновременно, параллельно или хронологически смещено.
Термин (химиотерапевтические) противораковые средства, включает, но не ограничивается перечисленным, (ί) алкилирующие/карбамилирующие средства, такие как циклофосфамид (эндоксан®), ифосфамид (холоксан®), тиотепа (тиотепа ледерле®), мелфалан (алкеран®), или хлорэтилнитрозомочевина (ΒΟΝυ); (ίί) производные платины, подобные цис-платину (платинекс® ВМ§), оксалиплатину (элоксатин®), сатраплатину или карбоплатину (карбоплат® ВМ§); (ίίί) антимитотические средства / ингибиторы тубулина, такие как алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, винорелбин), таксаны, такие как паклитаксел (таксол®), доцетаксел (таксотер®) и аналоги, так же как и их новые составы и конъюгаты (подобные содержащему наночастицы составу абраксан® с паклитакселом, связанным с альбумином), эпотилоны, такие как эпотилон В (патупилон®), азаэпотилон (иксабепилон®) или сагопилон; (ίν) ингибиторы топоизомеразы, такие как антрациклины (примерами которых являются доксорубицин/адрибластин®), эпиподофиллотоксины (примерами которых являются этопозид/этопофос®) и камптотецин и аналоги камптотецина (примерами которых являются иринотекан/камптосар® или топотекан/гикамтин®); (ν) антагонисты пиримидина, такие как 5-фторурацил (5-Ρυ), капецитабин (кселода®), арабинозилцитозин/цитарабин (алексан®) или гемцитабин (гемзар®); (νί) антагонисты пурина, такие как 6-меркаптопурин (пури-нетол®), 6-тиогуанин или флударабин (флудара®) и (νίί) антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат (фармитрексат®) или преметрексед (алимта®).
Термин специфическое к определенной мишени противораковое средство включает, но не ограничивается: (ί) ингибиторы киназы, такие как, например, иматиниб (гливек®), ΖΏ-1839/гефитиниб (пресса®), Вау43-9006 (сорафениб, нексавар®), §Ш1248/сунитиниб (сутент®), ΘδΙ-774/эрлотиниб (тарцева®), дасатиниб (сприцел®), лапатиниб (тикерб®), или, см. также ниже, ваталаниб, вандетаниб (зактима®) или пазопаниб; (ίί) ингибиторы протеасомы, такие как Ρδ-341/бортезумиб (велкад®); (ίίί) ингибиторы гистондеацетилазы, подобные §ЛНЛ (золинза®), ΡΧΟ101, М8275, МОСЭ0103, депсипептид/РК228, ΝνΡ-ΡΒΗ589, вальпроевая кислота (ΥΡΆ), СКА/ РС1 24781, ΙΤΡ2357, 8В939 и бутираты; (ίν) ингибиторы белка теплового шока 90, подобные 17-аллиламиногелданамицину (17-ААО) или 17диметиламиногелданамицину (17-ОМАО); (ν) препараты, воздействующие на сосуды (νΤΑ), подобные фосфату комбретастина А4 или ΑνΕ8062/Α07700 и анти-ангиогенные лекарственные препараты, подобные антителам к νΕΟΡ, такие как бевацизумаб (авастин®), или ингибиторы КОК тирозинкиназы, такие как ΡΤΚ787/ΖΚ222584 (ваталаниб®) или вандетаниб (зактима®) или пазопаниб; (νί) моноклональные антитела, такие как трастузумаб (герцептин®), ритуксимаб (мабтера/ритуксан®), алемтузумаб (кампат®), тозитумомаб (бексар®), С225/ цетуксимаб (эрбитукс®), авастин (см. выше) или панитумумаб (вектибикс®), так же, как и мутанты и конъюгаты моноклональных антител, например гемтузумаб озогамицин (милотарг®) или ибритутомаб тиуксетан (зевалин®), и фрагменты антител; (νίί) терапевтические средства на основе олигонуклеотидов, такие как Ο-3139/облимерсен (генасенс®) или ^NΜΤ1ингибитор МО98; (νίίί) агонисты То11-подобного рецептора/ТЬК 9, подобные промуну®, ТЬК 7 агонисты, подобные имиквимоду (алдара®) или изаторибину, и их аналоги, или ТЬК 7/8 агонисты, подобные
- 14 024890 резиквимоду, так же как и иммуностимулирующая РНК в качестве ТЬК 7/8 агонистов; (ίχ) ингибиторы протеазы; (х) гормональные терапевтические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен или ралоксифен), антиандрогены (например, флутамид или казодекс), аналоги ЬНКН (например, леупролид, гозерелин или трипторелин) и ингибиторы ароматазы (например, фемара, аримедекс или аромазин).
Другие специфические к определенной мишени противораковые средства включают блеомицин, ретиноиды, такие как полностью транс-ретиноевая кислота (АТКА), ингибиторы ДНК метилтрансферазы, такие как 5-аза-2'-дезоксицитидин (децитабин, дакоген®) и 5-азацитидин (видаза®), аланосин, цитокины, такие как интерлейкин-2, интерфероны, такие как интерферон α2 или интерферон-γ, Ьс12 антагонисты (например, АВТ-737 или аналоги), агонисты рецептора смерти, такие как ТКА1Б, ΌΚ4/5 агонистические антитела, РакЬ и ΤΝΡ-К агонисты (например, агонисты рецептора ТКАГО, подобные мапатумумабу или лексатумумабу).
Характерные примеры противораковых средств включают, но не ограничиваются перечисленным, 1311-сЬТЭТ, абареликс, абиратерон, акларубицин, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, алтретамин, аминоглютетимид, амрубицин, амсакрин, анастрозол, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназу, азацитидин, базиликсимаб, ΒΑΥ 80-6946, ΒΑΥ 1000394, ΒΑΥ 86-9766 (КЭБА 119), белотекан, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, бусульфан, кабазитаксел, кальций фолинат, кальций левофолинат, капецитабин, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибин, клодроновую кислоту, клофарабин, крисантаспазу, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дарбэпоэтин альфа, дазатиниб, даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин дифтитокс, деносумаб, деслорелин, диброспидий хлорид, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицин + эстрон, экулизумаб, эдреколомаб, эллиптиний ацетат, элтромбопаг, эндостатин, эноцитабин, эпирубицин, эпитиостанол, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эптаплатин, эрибулин, эрлотиниб, эстрадиол, эстрамустин, этопозид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, филграстим, флударабин, фторурацил, флутамид, форместан, фотемустин, фулвестрант, нитрат галлия, ганиреликс, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, глутоксим, гозерелин, дигидрохлорид гистамина, гистрелин, гидроксикарбамид, зерна 1-125, ибандроновую кислоту, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, имиквимод, импросульфан, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, ипилимумаб, иринотекан, иксабепилон, ланреотид, лапатиниб, леналидомид, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелин, левамизол, лизурид, лобаплатин, ломустин, лонидамин, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мепитиостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метиламинолевулинат, метилтестостерон, мифамуртид, милтефозин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, митолактол, митомицин, митотан, митоксантрон, недаплатин, неларабин, нилотиниб, нилутамид, нимотузумаб, нимустин, нитракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекин, оксалиплатин, р53 генную терапию, паклитаксел, палифермин, зерна палладия-103, памидроновую кислоту, панитумумаб, пазопаниб, пэгаспаргазу, ПЭГ-эпоэтин бета (метокси ПЭГ -эпоэтин бета), пэгфилграстим, пэгинтерферон альфа-2Ь, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, перфосфамид, пицибанил, пирарубицин, плериксафор, пликамицин, полиглузам, полиэстрадиол фосфат, полисахарид-К, порфимер натрия, пралатрексат, преднимустин, прокарбазин, хинаголид, хлорид радия-223, ралоксифен, ралтитрексед, ранимустин, разоксан, регорафениб, ризедроновую кислоту, ритуксимаб, ромидепсин, ромиплостим, сарграмостим, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, глицидидазол натрия, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, талапорфин, тамибаротен, тамоксифен, тазонермин, тецелейкин, тегафур, тегафур + гимерацил + отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, тетрофосмин, талидомид, тиотепу, тималфазин, тиогуанин, тоцилизумаб, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, трипторелин, трофосфамид, триптофан, убенимекс, валрубицин, вандетаниб, вапреотид, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин, винорелбин, вориностат, ворозол, стеклянные микросферы иттрия-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедроновую кислоту, зорубицин.
Особенным аспектом изобретения являются комбинации, которые включают по меньшей мере одно соединение по п.1 и по меньшей мере одно противораковое средство, выбранное из перечня, включающего анцестим, атригель-леупролид, акситиниб, бациллы Кальмета-Герена (БЦЖ) - штамм Тюе, босутиниб, брентуксимаб ведотин, аланинат бриваниба, церварикс, гидрохлорид цинакальцета, кризотиниб, окфосфат цитарабина, диэтилстильбэстрол, выделяющие доксорубицин микросферы, гидрохлорид энзастаурина, динатриевую соль этопозидфосфата, флоксуридин, флудезоксиглюкозу (18Ρ), гардасил, ацетат гистрелина, гидрохлорид икотиниба, ингенол мебутат, интерферон альфа-2А, интерферон альфа-2Ь, интерферон альфа-п1, интерферон альфа, интерферон гамма-п1, кетоконазол, лейковорин/УФТ, ацетат леупролида - депо, левотироксин натрий, липосомальный цитарабин, липосомальный даунорубицин, липосомальный доксорубицин, М-Уах, МОУ-3100, мидостаурин, гидрохлорид миноциклина, дифосфат мотесаниба, муромонаб-СО3, облимерсен натрий, ацетат октреотида, омацетаксина мепесукцинат, гидрохлорид омбрабулина, паклитаксел в наночастицах, паклитаксел полиглумекс, ПЭГ-липосомальный гидрохлорид доксорубицина, гидрохлорид пилокарпина, малеат пиксантрона, рапамицин, ридафоролимус, гидрат мезилата рубоксистаурина, фосфат руксолитиниба, тиротропин альфа, глюкуронат триметрексата,
- 15 024890
УЛЬ-083, веснаринон, винкристин ТС8, вирулизин, зотаролимус, ΆΖΌ-8055, ΒΕΖ-235, ВОТ-226, ВКМ120, СЛЬ-101, СС-223, ОИС-0980, О8К-2110183, О8К-2636771, О8М27, перифосин, РР-04691502, пиктрелисиб, РХ-866, трицирибин фосфат, υθΝ-01, X^-147, X^-765, ЛКОТ-162, Л8-703026, Е-6201, селуметиниб, траметиниб - диметилсульфоксид.
Соединения в соответствии с изобретением и их соли могут существовать в виде таутомеров, которые включены в варианты осуществления изобретения.
Соединения изобретения могут в зависимости от их структуры существовать в различных стереоизомерных формах. Эти формы включают конфигурационные изомеры, или необязательно конформационные изомеры (энантиомеры и/или диастереоизомеры, включая таковые атропоизомеров). Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереоизомеров чистые стереоизомерные формы могут быть выделены с помощью методов, известных в данной области техники, предпочтительно с помощью методов хроматографии, в особенности жидкостной хроматографии высокого давления (высокоэффективной жидкостной хроматографии, ВЭЖХ), с использованием ахиральной или хиральной фазы. Кроме того, изобретение включает все смеси стереоизомеров, упомянутых выше, независимо от их соотношения, включая рацематы.
Некоторые из соединений и солей в соответствии с изобретением могут существовать в разнообразных кристаллических формах (полиморфы), которые находятся в рамках изобретения.
Кроме того, данным изобретением покрываются производные соединений формулы (I) и их соли, которые превращаются в соединение формулы (I) или его соль в биологической системе (биопрекурсоры или пролекарства).
Упомянутая биологическая система является, например, организмом млекопитающего, в частности человека. Биопрекурсор, например, превращается в соединение формулы (I) или его соль посредством процессов метаболизма.
Промежуточные соединения, применяемые для синтеза соединений по пунктам 1-5, как описано ниже, так же как и их применение для синтеза соединений по пунктам 1-5, образуют один дополнительный аспект настоящего изобретения. Предпочтительными промежуточными соединениями являются примеры промежуточных соединений, описаненые ниже.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены следующим образом.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены в соответствии со следующей схемой.
Схема 1
где
X, Υ, К1, К2, КЗ и К4 принимают значения, определенные выше, при этом Кх Ку означает К6, или защитную группу; На1 означает галоген, предпочтительно М означает Мд-На1, Ζη-Ηαΐ или Ы.
- 16 024890
Соединения общей формулы (I) могут быть получены из соединений общей формулы (II). Кх необязательно может означать К6, или защитную группу, или другой такой предшественник, который требует дальнейших манипуляций. Применение аминозащитных групп в органическом синтезе хорошо известно специалистам, опытным в данной области техники. Аминозащитные группы включают, но не ограничиваются перечисленным:
карбаматные защитные группы, включая, но не ограничиваясь перечисленным, метилкарбамат, этилкарбамат, 9-флуоренилметилкарбамат, (Ртос), трет-бутилкарбамат (ВОС), аллилкарбамат, и бензилкарбамат (ί','ΒΖ). включая бензилкарбаматы, замещенные на фенильном кольце, амидные защитные группы, включая, но не ограничиваясь перечисленным Ν-формиламид и Ν-ацетиламид,
Ν-бензильные аминозащитные группы, включая Ν-бензиламины, замещенные на фенильном кольце.
Когда Кх и Ку соединения формулы (I) оба означают водород, Кх соединения формулы (II) может быть защитной группой и Ку соединения формулы (II) может быть водородом, такой же защитной группой, как Кх, или отличной защитной группой, или Кх и Ку могут объединяться, образуя циклическую имидную защитную группа, такую как Ν-фталоильная защитная группа. Аминозащитную группу можно подвергнуть реакции с пригодным реагентом с целью ее удаления и замещения водородом. Такие пригодные реагенты включают, но не ограничиваются перечисленным:
кислотные реагенты, которые включают, но не ограничиваются перечисленным, соляную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, серную кислоту, трибромид бора; кислотные реагенты можно использовать для удаления третбутилкарбаматных, Ν-формиламидных или Ν-ацетиламидных защитных групп;
основные реагенты, которые включают, но не ограничиваются перечисленным, гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат цезия, гидроксид аммония; основные реагенты можно использовать для удаления метилкарбаматных, 9-флуоренилкарбаматных, этилкарбаматных, Νформиламидных или Ν-ацетиламидных защитных групп;
нуклеофильные реагенты, которые включают, но не ограничиваются перечисленным, йодид лития, йодид натрия, йодид калия, триметилсилилйодид, гидразин; нуклеофильные реагенты можно использовать для удаления бензилкарбаматных, Ν-формиламидных, Ν-ацетиламидных или Ν-фталоильных защитных групп;
металл-опосредованные реагенты, которые включают, но не ограничиваются перечисленным, никелевые реагенты, палладиевые реагенты, платиновые реагенты, которые можно использовать для удаления аллилкарбаматных защитных групп;
реагенты восстановления, которые включают, но не ограничиваются перечисленным, натрий в аммиаке, или комбинацию источника водорода, такого как, но не ограничиваясь перечисленным, газообразный водород, муравьиная кислота, или соль муравьиной кислоты и металлического реагента, включая, но не ограничиваясь перечисленным, никелевый реагент, палладиевый реагент, платиновый реагент; реагенты восстановления можно использовать для удаления 9-флуоренилметилкарбаматных, бензилкарбаматных или Ν-бензиламинозащитных групп.
Например, Кх в соединениях общей формулы (II) может быть защитной группой, такой как Вос группа, -СО(О!Ви). Получение соединений общей формулы (I) таким образом, может быть завершено путем использования подходящей реакции снятия защиты, такой как, в случае Вос группы, реакции в кислотных реакционных условиях, например в 4М растворе хлористо-водородной кислоты в диоксане или трифторметансульфоновой кислоты в подходящем растворителе, таком как например ДХМ и метанол, при температуре окружающей среды. Другие условия для снятия защитной Вос группы, или дополнительные защитные группы, которые могут быть пригодны для применения для блокирования аминофункции в соединениях общей формулы (II), включая их синтез и снятие защиты, можно найти, например, в Т. V. Сгеепе, Рто!есйуе Сгоирз ίη Отдашс 8уп!Ье515, 1оЬи ЩПеу & Зоиз, 1999, 3-е изд., или в Р. Кошеизкц Рто!ес!шд Сгоирз, ТЫете МеЫса1 РиЬНзЬетз, 2000. Подобным образом, когда Ку не означает Н, тогда Ку означает защитную группу, такую как, например, циклическая защитная группа, которую образуют вместе Кх и Ку, такую как, например, фталамидная группа.
Кроме того, соединения общей формулы (II) могут содержать функцию, которая сама может быть дополнительно модифицирована, что позволяет введение необходимой функции в группы К1, К2 или К3. Такие превращения включают реакции окисления, восстановления, нуклеофильного замещения, электрофильного замещения, радикальные реакции, или промотируемые металлами реакции, такие как катализируемые металлами реакции кросс-сочетания, такие как, например, реакции Сузуки, Стилла или Хека или т.п. Подобным образом, соединения общей формулы (I) также могут быть модифицированы с обеспечением дополнительных соединений в соответствии с изобретением таким путем, который обеспечивает преобразования, не вызывающие нежелательные побочные реакции по группе -ΝΗΒ6.
Таким образом, дополнительным аспектом изобретения является способ получения соединений общей формулы (I) по п. 1 по реакции соединения общей формулы (II)
- 17 024890
где
К1-К4 принимают значения, как указано в п.1 и
Кх, Ку означают К6, или защитную группу, где превращение в соединение общей формулы (I) завершают путем использования подходящей реакции снятия защиты, при этом можно использовать защитные группы, описанные выше.
Другим аспектом изобретения является способ, как описано выше, в котором перед стадией снятия защиты могут быть выполнены дополнительные модификации, позволяющие введение необходимой функции в К1, К2 или К3 группы.
Соединения общей формулы (II) могут быть получены из промежуточного кетона общей формулы (III) и гетероциклического амина общей формулы (IV) путем использования подходящей реакции циклизации. Например, соединения общей формулы (II) могут быть получены по реакции (III) и (IV) в подходящем растворителе, таком как например ДМФА или этанол, при повышенных температурах от 50 до 150°С. Может быть выгодным применение основных добавок, таких как третичный амин, например триэтиламин.
Соединения общей формулы (IV) доступны для приобретения, могут быть получены с использованием методов, описанных в примерах, могут быть получены с использованием известных методов, или могут быть получены методами, которые аналогичны известным специалисту в данной области техники.
Соединения общей формулы (III) могут быть получены из кетона общей формулы (V) путем использования подходящей реакции галогенирования. Например, в случае, если галоген представляет собой Вг, пригодной является реакция бромирования, такая как, например, реакция кетона общей формулы (V) с пербромидом гидробромида пиридиния в пригодном растворителе, таком как ТГФ, при пригодных температурах, таких как, например, диапазон от 0°С до температуры окружающей среды.
Соединения общей формулы (V) могут быть получены из соединения общей формулы (VI), используя известные методы, такие как добавление пригодного металлоорганического реагента (VII), в пригодном растворителе, таком как эфирные растворители, например ТГФ, при низких температурах, например от -78 до -10°С, предпочтительно от -30 до -10°С. Предпочтительными металлоорганическими реагентами являются, например, магнийорганические реагенты, в которых М означает -МдС1 или -МдВг, более предпочтительно -МдС1.
Соединения общей формулы (VI) могут быть получены из соединений общей формулы (VIII), используя известные методы, такие как катализируемая палладием реакция цианирования, с использованием пригодного катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)[Рй(РРЬ3)4], пригодного цианоисточника, такого как дицианид цинка, пригодного растворителя, такого как ДМФА, при этом может быть выгодным сухой ДМФА, и повышенных температур, таких как вплоть до температуры кипения растворителя, предпочтительно при 80°С.
Соединения общей формулы (VIII) и (IX) доступны для приобретения, могут быть получены с использованием методов, описанных ниже, могут быть получены с использованием известных методов, или могут быть получены методами, которые аналогичны известным специалисту в данной области техники.
Одним аспектом изобретения являются соединения формулы (II), в особенности, где Кх означает Вое группу, -СО(О!Ви) и Ку означает водород.
Другим аспектом изобретения является способ получения соединений общей формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II)
где К1-К4, X и Υ принимают значения по п.1 и Кх означает К6 или защитную группу; Ку означает водород или защитную группу, или Кх и Ку вместе, или Υ и Кх вместе могут образовывать циклическую защитную группу, Ηαΐ означает галоген, подвергают реакции с 4М раствором хлористо-водородной кислоты в диоксане или трифторметансульфоновой кислоты в подходящем растворителе, таком как напри- 18 024890 мер ДХМ и метанол, при температуре окружающей среды, с образованием соединения формулы (I)
Таким образом, другим аспектом изобретения является применение промежуточного соединения формулы (II) для получения соединений формулы (I).
Одним предпочтительным аспектом изобретения является способ получения соединений по пунктам 1-5 в соответствии с примерами.
Специалисту в данной области техники известно, что, если на исходном или промежуточном соединении присутствует ряд реакционных центров, может существовать необходимость во временной блокировке одного или нескольких реакционных центров с помощью защитных групп с целью позволить реакции пройти конкретно на желаемом реакционном центре. Детальное описание использования большого количества испытанных защитных групп можно найти, например, в Т. А. Огееие, Рго1ссЬус Огоирк ίη Огдашс 8уЩНе515. ίοΐιη АПеу & 8оик, 1999, 3-е изд., или в Р. Кошеиккр Рго1ес11пд Огоирк, ТЫете МеФса1 РиЬПкНегк, 2000.
Соединения в соответствии с изобретением выделяют и очищают, по существу, известным способом, например, путем дистилляции растворителя в вакууме и перекристаллизации полученного остатка из пригодного растворителя или введения его в один из обычных методов очистки, таких как хроматография на пригодном веществе-подложке. Кроме того, препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой соединений настоящего изобретения, которые обладают достаточно основной или кислой функцией, может приводить к образованию соли, такой как, в случае соединения настоящего изобретения, которое является достаточно основным, например, трифторацетат или формиат, или, в случае соединения настоящего изобретения, которое является достаточно кислым, например аммониевая соль. Соли этого типа могут быть превращены в формы свободного основания или свободной кислоты, соответственно, различными способами, известными специалисту в данной области техники, или могут использоваться в виде солей в последующих биологических анализах. Кроме того, процесс сушки во время выделения соединений настоящего изобретения может не полностью удалить следы сорастворителей, в особенности, таких как муравьиная кислота или трифторуксусная кислота, с получением сольватов или комплексов включения. Специалист в данной области техники определит, какие сольваты или комплексы включения приемлемы для применения в последующих биологических анализах. Следует понимать, что конкретная форма (например, соль, свободное основание, сольват, комплекс включения) соединения настоящего изобретения в качестве выделенной, как описано здесь, не обязательно являются единственной формой, в которой указанное соединение можно использовать в биологическом анализе с целью количественного определения специфической биологической активности.
Соли соединений формулы (I) в соответствии с изобретением могут быть получены путем растворения свободного соединения в пригодном растворителе (например кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол), который содержит желаемую кислоту или основание, или к которому желаемую кислоту или основание добавляют позже. Кислоту или основание при получении соли можно использовать, в зависимости от того, моно- или многоосновная кислота или основание представляет интерес, и в зависимости от того, какая соль требуется, либо в эквимолярном количественном соотношении, либо в отличном от него. Соли получают путем фильтрования, повторного осаждения, осаждения с помощью осадителя для соли или путем упаривания растворителя. Полученные соли могут быть превращены в свободные соединения, которые, в свою очередь, могут быть превращены в соли. Таким образом, фармацевтически неприемлемые соли, которые могут быть получены, например, в качестве продукта способа получения, осуществляемого в промышленном масштабе, могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли с помощью способов, известных специалисту в данной области техники.
Чистые диастереоизомеры и чистые энантиомеры соединений и солей в соответствии с изобретением могут быть получены, например, путем асимметричного синтеза, путем использования хиральных исходных соединений в синтезе и путем разделения энантиомерных и диастереоизомерных смесей, полученных в синтезе.
Энантиомерные и диастереоизомерные смеси могут быть разделены на чистые энантиомеры и чистые диастереоизомеры с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Предпочтительно диастереоизомерные смеси разделяют с помощью кристаллизации, в частности фракционной кристаллизации, или хроматографии. Энантиомерные смеси могут быть разделены, например, с по- 19 024890 мощью образования диастереоизомеров с хиральным вспомогательным агентом, разделения полученных диастереоизомеров и удаления хирального вспомогательного агента. В качестве хиральных вспомогательных агентов, например, хиральные кислоты, такие как, например, миндальная кислота, могут использоваться для разделения энантиомерных оснований, и хиральные основания могут использоваться для разделения энантиомерных кислот посредством образования диастереоизомерных солей. Кроме того, диастереоизомерные производные, такие как диастереоизомерные сложные эфиры, могут быть образованы из энантиомерных смесей спиртов или энантиомерных смесей кислот соответственно, используя в качестве хиральных вспомогательных агентов хиральные кислоты или хиральные спирты соответственно. Кроме того, для разделения энантиомерных смесей можно использовать диастереоизомерные комплексы или диастереоизомерные клатраты. Альтернативно, энантиомерные смеси могут быть разделены путем хроматографии с использованием хиральных разделительных колонок. Другой пригодный способ выделения энантиомеров представляет собой ферментативное разделение.
Одним предпочтительным аспектом изобретения является способ получения соединений по пунктам 1-5 в соответствии с примерами.
Необязательно, соединения формулы (I) могут быть превращены в их соли, или, необязательно, соли соединений формулы (I) могут быть превращены в свободные соединения. Соответствующие способы являются обычными для специалиста в данной области.
Необязательно, соединения формулы (I) могут быть превращены в их Ν-оксиды. К тому же, Νоксид может быть введен в виде промежуточного соединения. Ν-оксиды могут быть получены путем обработки подходящего предшественника окислителем, таким как мета-хлорпербензойная кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при пригодных температурах, таких как от 0 до 40°С, при этом комнатная температура обычно предпочтительна. Дополнительные соответствующие способы образования Ν-оксидов являются обычными для специалиста в данной области.
Коммерческая ценность
Соединения формулы (I) и стереоизомеры соединений формулы (I) в соответствии с изобретением ниже именуются соединениями согласно изобретению. В частности, соединения согласно изобретению являются фармацевтически приемлемыми. Соединения в соответствии с изобретением имеют ценные фармацевтические свойства, которые делают их пригодными для коммерческого использования. В частности, они ингибируют Ρί3Κ/Λ1<1 пути передачи сигналов и демонстрируют клеточную активность. Они, как ожидается, будут коммерчески применимыми для лечения болезней (например, болезней, зависимых от сверхактивированного Р13К/Ак1). Аномальная активация РПК/АКТ пути является существенным шагом к инициации и поддержанию опухолей человека, и таким образом его ингибирование, например, ингибиторами АКТ, как понимают, является эффективным методом лечения опухолей человека. В качестве свежего обзора см. Сагаа-ЕсНеуегпа и др. (Опсодепе, 2008, 27, 551-552б).
Термин клеточная активность и аналогичные термины в настоящем изобретении применяются в качестве известных специалистам в данной области техники, как, например, ингибирование фосфорилирования, ингибирование пролиферации клеток, индукция апоптоза или хемосенсибилизация.
Термин хемосенсибилизация и аналогичные термины в настоящем изобретении применяются в качестве известных специалистам в данной области техники. Эти стимулы включают, например, эффекторы рецептора смерти и путей передачи сигналов выживаемости, так же как и цитотоксические/химиотерапевтические и направленные средства, и, в заключение, лучевую терапию. Термин индукция апоптоза и аналогичные термины в соответствии с настоящим изобретением используются для идентификации соединения, которое выполняет запрограммированную гибель клеток в клетках, находящихся в контакте с таким соединением, или его комбинацией с другими соединениями, обычно используемыми для лечения.
Термин апоптоз в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники. Индукция апоптоза в клетках, находящихся в контакте с соединением согласно настоящему изобретению, может необязательно сочетаться с ингибированием пролиферации клеток. Предпочтительно, ингибирование пролиферации и/или индукции апоптоза является специфическим для клеток с аберрантным ростом.
Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением ингибируют активность протеинкиназы в клетках и ткани, вызывая сдвиг к дефосфорилированным субстратным белкам и, как функциональное последствие, например, индукцию апоптоза, остановку клеточного цикла и/или сенсибилизацию к химиотерапевтическим противораковым лекарственным средствам и средствам, специфическим к определенной мишени. В предпочтительном варианте осуществления, ингибирование Ρί3Κ/Α1<1 пути индуцирует клеточные эффекты, как указано в настоящей заявке, без помощи других препаратов, или в комбинации со стандартными цитостатическими противораковыми лекарственными средствами или средствами, специфическими к определенной мишени.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют антипролиферативные и/или проапоптические и/или хемосенсибилизирующие свойства. Соответственно, соединения настоящего изобретения пригодны для лечения гиперпролиферативных нарушений, в частности рака. Вследствие этого соединения настоящего изобретения пригодны для индуцирования антипролиферативного и/или
- 20 024890 проапоптического и/или хемосенсибилизирующего действия у млекопитающих, таких как люди, страдающих от гиперпролиферативных нарушений, подобных раку.
Изобретение далее относится к соединению в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики, предпочтительно лечения (гипер)пролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, которые включают доброкачественную неоплазию и злокачественную неоплазию, в особенности, злокачественную неоплазию, включая рак и типы опухолей, раскрытые ниже.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют антипролиферативные и/или проапоптические свойства у млекопитающих, таких как человек, вследствие ингибирования метаболической активности раковых клеток, которые способны выжить несмотря на неблагоприятные условия роста, такие как глюкозное истощение, гипоксия или другой хемостресс.
Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением полезны для лечения, улучшения симптомов или предотвращения заболеваний доброкачественного или злокачественного характера, как описано здесь, а именно, например, для ингибирования клеточной неоплазии.
Термин неоплазия в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники. Доброкачественная неоплазия описывается гиперпролиферацией клеток, неспособных образовывать агрессивные, метастазирующие опухоли ίη-νίνο. В отличие от этого, злокачественная неоплазия описывается клетками с множественными клеточными и биохимическими отклонениями, способными образовывать системное заболевание, например, образовывать метастазы опухоли в отдаленных органах.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно могут применяться для лечения злокачественной неоплазии. Примеры злокачественной неоплазии, поддающейся лечению соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включают солидные и гематологические опухоли. Солидные опухоли могут быть проиллюстрированы опухолями молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, ободочной кишки, желез внутренней секреции (например, щитовидной железы и коры надпочечника), пищевода, эндометрия, зародышевых клеток, головы и шеи, почки, печени, легкого, гортани и гипофаринкса, мезотелиомой, опухолями яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почки, тонкой кишки, мягких тканей, мужских половых желез, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы. Злокачественные неоплазии включают врожденный рак, примерами которого являются ретинобластома и опухоль Вильмса. Кроме того, злокачественные неоплазии включают первичные опухоли в вышеуказанных органах и соответствующие вторичные опухоли в отдаленных органах (метастазы опухолей). Гематологические опухоли могут быть проиллюстрированы агрессивными и безболезненными формами лейкемии и лимфомы, а именно, неходжкинской лимфомой, хронической и острой миелоидной лейкемией (СМЬ/АМЬ), острой лимфобластной лейкемией (АЬЬ), лимфомой Ходжкина, множественной миеломой и Тклеточной лимфомой. Примеры также включают миелодиспластический синдром, неоплазию плазматических клеток, паранеопластические синдромы, и рак неизвестного первичного очага, а также СПИДсвязанные злокачественные новообразования.
В другом аспекте изобретения соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно можно применять для лечения рака молочной железы.
Отмечено, что злокачественная неоплазия не обязательно приводит к образованию метастазов в отдаленных органах. Определенные опухоли вызывают разрушительные действия на первичный орган непосредственно вследствие их агрессивных свойств роста. Они могут приводить к разрушению ткани и структуры органа, в заключение приводящей к отказу заданного функционирования органа и смерти.
Устойчивость к лекарственному средству имеет особое значение ввиду часто встречающихся неудач стандартной терапии рака. Эта устойчивость к лекарственному средству вызывается различными клеточными и молекулярными механизмами. Один аспект устойчивости к лекарственному средству вызывается конструктивной активацией антиапоптических сигналов выживаемости РКВ/Ак! в качестве ключевой сигнальной киназы. Ингибирование Ρί3Κ/Λ1<1 пути вызывает ресенсибилизацию к стандартной химиотерапевтической терапии рака или терапии рака, специфической к определенной мишени. В результате, коммерческая применимость соединений в соответствии с настоящим изобретением не ограничивается терапией 1 ряда пациентов со злокачественным новообразованием. В предпочтительном варианте, пациенты со злокачественным новообразованием с резистентностью к раковой химиотерапии или специфическим к определенной мишени лекарственным препаратам, также поддаются лечению этими соединениями, например, во время терапии 2 или 3 ряда. В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением могли бы применяться в комбинации со стандартными химиотерапевтическими или специфическими к определенной мишени лекарственными средствами с целью ресенсибилизировать опухоли к этим средствам.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением пригодны для лечения, предотвращения или улучшения симптомов заболеваний доброкачественного и злокачественного характера, как описано выше, таких, как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, в частности рак, в особенности рак, который чувствителен к ингибированию пути Р13К/Ак1.
- 21 024890
Настоящее изобретение далее включает способ лечения, предотвращения или улучшения симптомов заболеваний, предпочтительно лечения млекопитающих, включая людей, которые страдают от одного из вышеупомянутых состояний, расстройств, нарушений или заболеваний. Способ отличается тем, что фармакологически активное и терапевтически эффективное и переносимое количество одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением вводят субъекту, требующему такого лечения.
Настоящее изобретение далее включает способ лечения, предотвращения или улучшения симптомов заболеваний, восприимчивых к ингибированию пути Р13К/Лк1, у млекопитающего, включая человека, предпочтительно лечения заболеваний, восприимчивых к ингибированию пути Р13К/Лк1, у млекопитающего, включая человека, включающий введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением указанному млекопитающему.
Настоящее изобретение далее включает способ ингибирования активности протеинкиназ в клетках, включающий введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением пациенту, требующему такой терапии.
Настоящее изобретение далее включает способ лечения гиперпролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, таких, как например, рак, в частности любое из раковых заболеваний, описанных выше, у млекопитающего, включающий введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением указанному млекопитающему.
Настоящее изобретение далее включает способ ингибирования клеточной гиперпролиферации или остановки аберрантного роста клеток у млекопитающего, включающий введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением указанному млекопитающему.
Настоящее изобретение далее включает способ индуцирования апоптоза для терапии доброкачественной или злокачественной неоплазии, в частности рака, включающий введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением субъекту, требующему такой терапии.
Настоящее изобретение далее включает способ сенсибилизации к химиотерапевтическим или специфическим к определенной мишени противораковым средствам у млекопитающего, включающий введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением указанному млекопитающему.
Настоящее изобретение далее включает способ лечения доброкачественной и/или злокачественной неоплазии, в особенности, злокачественной неоплазии, в частности рака, у млекопитающего, включая человека, включающий введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением указанному млекопитающему.
Настоящее изобретение далее включает способ лечения солидных и гематологических опухолей, при этом солидные опухоли могут быть проиллюстрированы опухолями молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, ободочной кишки, желез внутренней секреции (например, щитовидной железы и коры надпочечника), пищевода, эндометрия, зародышевых клеток, головы и шеи, почки, печени, легкого, гортани и гипофаринкса, мезотелиомой, опухолями яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почки, тонкой кишки, мягких тканей, мужских половых желез, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы. Злокачественные неоплазии включают врожденный рак, примерами которого являются ретинобластома и опухоль Вильмса. Кроме того, злокачественные неоплазии включают первичные опухоли в вышеуказанных органах и соответствующие вторичные опухоли в отдаленных органах (метастазы опухолей). Гематологические опухоли могут быть проиллюстрированы агрессивными и безболезненными формами лейкемии и лимфомы, а именно, неходжкинской лимфомой, хронической и острой миелоидной лейкемией (СМЬ/ЛМЬ), острой лимфобластной лейкемией (ЛЬЬ), лимфомой Ходжкина, множественной миеломой и Т-клеточной лимфомой. Примеры также включают миелодиспластический синдром, неоплазию плазматических клеток, паранеопластические синдромы, и рак неизвестного первичного очага, а также СПИД-связанные злокачественные новообразования.
Предпочтительный аспект изобретения включает способ лечения рака молочной железы.
Настоящее изобретение далее относится к применению соединений для изготовления фармацевтических композиций, которые используют для лечения, профилактики и/или улучшения симптомов одного или несколько из упомянутых расстройств, предпочтительно для лечения одного или несколько из упомянутых расстройств.
Настоящее изобретение далее относится к применению соединений для изготовления фармацевтических композиций для лечения, предотвращения или улучшения симптомов, предпочтительно лечения
- 22 024890 гиперпролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, таких, как например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, в особенности, злокачественная неоплазия, в частности рак, в особенности, раковых заболеваний и типов опухолей, упомянутых выше.
Настоящее изобретение далее относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций для лечения, предотвращения или улучшения симптомов, предпочтительно лечения доброкачественной или злокачественной неоплазии, в особенности, злокачественной неоплазии, в частности рака, такого, как например любое(ой) из раковых заболеваний и типов опухолей, описанных выше.
Изобретение далее относится к соединению в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики, предпочтительно лечения (гипер)пролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, которые включают доброкачественную неоплазию и злокачественную неоплазию, включая рак.
Изобретение далее относится к применению соединения в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для лечения, предотвращения или улучшения симптомов заболевания, опосредованного разрегулированным функционированием одной протеинкиназы или множества протеинкиназ и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза.
Изобретение далее относится к фармацевтической композиции, включающей соединение в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения и/или профилактики, предпочтительно лечения (гипер)пролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, которые включают доброкачественную неоплазию и злокачественную неоплазию, включая рак.
Настоящее изобретение далее относится к применению соединений и фармацевтически приемлемых солей в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для сенсибилизации к химиотерапевтическим и/или специфическим к определенной мишени противораковым средствам.
Настоящее изобретение далее относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для сенсибилизации к лучевой терапии тех заболеваний, которые упомянуты в настоящей заявке, в частности рака.
Настоящее изобретение далее относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения заболеваний, чувствительных к терапии ингибитором протеинкиназы и отличных от клеточной неоплазии. Эти незлокачественные заболевания включают, но не ограничиваются перечисленным, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, нейрофиброматоз, дерматоз и миелодиспластические синдромы.
Способы лечения ангиогенных нарушений
Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения нарушений и заболеваний, связанных с чрезмерным и/или патологичным ангиогенезом.
Несоответствующая и смещённая экспрессия ангиогенеза может быть вредной для организма. Многие патологические состояния связаны с ростом посторонних кровеносных сосудов. Они включают, например, диабетическую ретинопатию, ишемическую окклюзию вен сетчатки, и ретролентальную фиброплазию (Але11о и др. №ν Εη§1. ί. Мей. 1994, 331, 1480; Реег и др. ЬаЬ. Ιηνβδΐ. 1995, 72, 638), возрастную макулярную дегенерацию (АМО; см. Ьоре/ и др. 1пуе81 Ορ11ι11ι;·ι1ιηο1. V® δει. 1996, 37, 855), неоваскулярную глаукому, псориаз, ретролентальные фиброплазии, ангиофиброму, воспаление, ревматоидный артрит (РА), рестеноз, рестеноз в стенте, рестеноз сосудистого трансплантата, и т.д. Кроме того, увеличенное кровоснабжение, связанное со злокачественной и неопластической тканью, способствует росту, что приводит к быстрому распространению опухоли и метастазам. Кроме того, рост новых кровеносных и лимфатических сосудов в опухоли обеспечивает запасной выход для клеток-изменниц, что способствует метастазированию и последующему распространению рака. Таким образом, соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения и/или предотвращения любого из вышеупомянутых нарушений ангиогенеза, например, путем ингибирования и/или уменьшения образования кровеносных сосудов; путем ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения и т.д. пролиферации эндотелиальных клеток или других типов, вовлеченных в ангиогенез, а также вызывая смерть клеток или апоптоз таких типов клеток.
Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или несколько соединений в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или несколько соединений в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтически приемлемые вспомогательные средства и/или наполнители.
В смысле изобретения вспомогательные средства, среды для лекарственных средств, наполнители, разбавители, носители или вспомогательные вещества, все означают добавки, которые можно добавлять
- 23 024890 к соединению с получением фармацевтически приемлемой композиции, пригодной для введения.
Таким образом, изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или несколько соединений в соответствии с настоящим изобретением и одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением получают с помощью способов, которые по существу известны и привычны специалисту в данной области техники. В качестве фармацевтических композиций, соединения согласно изобретению (= активные соединения) используются либо как таковые, либо предпочтительно в комбинации с пригодными фармацевтическими добавками, например, в виде таблеток, покрытых таблеток, драже, пилюль, облаток, гранул, капсул, таблеток в виде капсул, суппозиториев, пластырей (например в виде ТТС), эмульсий (таких как, например, микроэмульсии или липидные эмульсии), суспензий (таких как, например, наносуспензии), гелей, солюбилизатов или растворов (например, стерильных растворов), или в инкапсулированном в липосомы виде, или в виде комплексов включения производного бета-циклодекстрина или бета-циклодекстрина, или подобной форме, где содержание активного соединения преимущественно составляет между 0,1 и 95% и где путем соответствующего выбора добавок может быть достигнута фармацевтическая форма для введения (например, форма с отсроченным высвобождением или кишечнорастворимая форма), которая полностью подходит для активного соединения и/или для желаемого начала действия.
Специалист в данной области техники хорошо знаком со вспомогательными средствами, средами для лекарственных средств, наполнителями, разбавителями, носителями или вспомогательными веществами, которые, вследствие его экспертных знаний, пригодны для желаемых фармацевтических составов, препаратов или композиций. В дополнение к растворителям, гелеобразователям, мазевым основам и добавкам для активного соединения, могут применяться, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы (такие как, например, полиоксиэтиленглицеринтририцинолеат 35, ПЭГ 400, Т\уссп 80, СарЙ8о1, δοϊυΐοΐ Н315 или подобные), красители, комплексообразующие агенты, промоторы проницаемости, стабилизаторы, заполнители, связующие, загустители, дезинтегрирующие средства, буферы, регуляторы рН (например, с получением нейтральных, щелочных или кислотных составов), полимеры, смазывающие вещества, покровные вещества, пропелленты, средства, устанавливающие тоничность препарата, поверхностно-активные вещества, ароматизаторы, подсластители или красители.
В частности, применяют добавки такого типа, который соответствует желаемому составу и желаемому способу введения.
Введение соединений, фармацевтических композиций или комбинаций в соответствии с изобретением можно выполнять любым из обычно распространенных методов введения, доступных в данной области техники. Иллюстративные примеры пригодных методов введения включают внутривенную, пероральную, назальную, парентеральную, местную, трансдермальную и ректальную доставку. Пероральная и внутривенная доставки являются предпочтительными.
Как правило, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть введены так, чтобы доза активного соединения находилась в диапазоне, обычном для ингибиторов пути Ρί3Κ/ΑΓΤ В частности, доза в диапазоне от 0,01 до 4000 мг активного соединения в сутки является предпочтительной для среднего взрослого пациента, имеющего массу тела 70 кг. В этом отношении следует отметить, что доза зависит, например, от конкретно применяемого соединения, вида, получающего лечение, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания субъекта, получающего лечение, способа и времени введения, скорости экскреции, тяжести заболевания, подвергаемого лечению, и комбинации лекарственных препаратов.
Фармацевтическая композиция может вводиться с помощью разовой дозы в сутки, или многократными субдозами, например, 2-4 дозами в сутки. Единица, содержащая разовую дозу фармацевтической композиции, может содержать, например, от 0,01 до 4000 мг, предпочтительно от 0,1 до 2000 мг, более предпочтительно от 0,5 до 1500 мг, наиболее предпочтительно от 1 до 500 мг активного соединения. Кроме того, фармацевтическая композиция может быть адаптирована для еженедельного, ежемесячного или еще более редкого введения, например, путем использования имплантата, например подкожного или внутримышечного имплантата, путем использования активного соединения в форме достаточно умеренно растворимой соли, или путем использования активного соединения, связанного с полимером.
Настоящее изобретение далее относится к комбинациям, включающим один или несколько первых активных ингредиентов, выбранных из соединений изобретения, и один или несколько вторых активных ингредиентов, выбранных из химиотерапевтических противораковых средств и специфических к определенной мишени противораковых средств, например, для лечения, предотвращения или улучшения симптомов заболеваний, восприимчивых или чувствительных к ингибированию пути Ρί3Κ/ΑΗ, таких как гиперпролиферативные заболевания доброкачественного или злокачественного характера, и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, более конкретно, доброкачественной или злокачественной гиперплазии, в частности рака, такого, как например, любое из раковых заболеваний, описанных выше, в особенности рака молочной железы.
Изобретение далее относится к применению фармацевтической композиции, включающей одно или
- 24 024890 несколько соединений в соответствии с настоящим изобретением в виде единственного(ых) активного(ых) ингредиента(ов) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель для изготовления фармацевтических продуктов для лечения и/или профилактики расстройств, упомянутых выше.
Изобретение далее относится к применению фармацевтической композиции, включающей одно или несколько соединений в соответствии с настоящим изобретением в виде единственного(ых) активного(ых) ингредиента(ов) и фармацевтически приемлемые добавки для изготовления фармацевтических продуктов для лечения и/или профилактики расстройств, упомянутых выше.
В зависимости от отдельного заболевания, подлежащего лечению или предотвращению, дополнительные терапевтические активные средства, которые обычно вводят для лечения или предотвращения такого заболевания, необязательно можно вводить совместно с соединениями в соответствии с настоящим изобретением. Как подразумевается здесь, дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или предотвращения отдельного заболевания, известны в качестве подходящих для заболевания, подлежащего лечению.
Противораковые средства, упомянутые в настоящей заявке выше в качестве компонентов комбинации соединений в соответствии с настоящим изобретением, подразумеваются как и включающие их фармацевтически приемлемые производные, такие как, например, их фармацевтически приемлемые соли.
Специалист в данной области техники осведомлен о суммарной(ых) суточной(ых) дозе(ах) и форме(ах) введения дополнительного(ых) терапевтического(их) средства(средств), вводимого(ых) совместно. Указанная суммарная суточная доза может изменяться в пределах широкого диапазона, в зависимости от комбинируемого агента.
При осуществлении настоящего изобретения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены при комбинированной терапии раздельно, последовательно, одновременно, параллельно или хронологически смещено (как, например, в виде комбинированных единичных лекарственных форм, в виде раздельных единичных лекарственных форм, в виде связанных отдельных единичных лекарственных форм, в виде фиксированной или нефиксированной комбинации, в виде набора компонентов или в виде смеси) с одним или несколькими стандартными лекарственными средствами (химиотерапевтическими и/или специфическими к определенной мишени противораковыми средствами), в частности известными из уровня техники противораковыми средствами, такими как, например, любые из упомянутых выше.
В этом контексте настоящее изобретение далее относится к комбинации, включающей первый активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением, и второй активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно известное из уровня техники противораковое средство, такое как, например, одно или несколько из упомянутых в настоящей заявке выше, для раздельного, последовательного, одновременного, параллельного или хронологически смещенного применения для лечения, такого как, например, лечение любого из заболеваний, упомянутых в настоящей заявке.
Настоящее изобретение далее относится к фармацевтической композиции, включающей первый активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением, и второй активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно известное из уровня техники противораковое средство, такое как, например, одно или несколько из упомянутых в настоящей заявке выше, и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, для раздельного, последовательного, одновременного, параллельного или хронологически смещенного применения для лечения.
Настоящее изобретение далее относится к комбинированному продукту, включающему:
a) по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением, введенное в продукт с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, и
b) по меньшей мере одно известное из уровня техники противораковое средство, такое как, например, одно или несколько из упомянутых в настоящей заявке выше, введенное в продукт с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Настоящее изобретение далее относится к набору компонентов, включающему препарат первого активного ингредиента, который является соединением в соответствии с настоящим изобретением, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; препарат второго активного ингредиента, который является известным из уровня техники противораковым средством, таким как одно из упомянутых выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; для одновременного, параллельного, последовательного, раздельного или хронологически смещенного применения для лечения. Необязательно, упомянутый набор включает инструкции для его применения для лечения, например, для лечения гиперпролиферативных заболеваний и заболеваний, восприимчивых или чувствительных к ингибированию пути Ρί3Κ/Α1<1, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, в частности рак, более точно, любое из раковых заболеваний, описанных выше.
Настоящее изобретение далее относится к комбинированному препарату, включающему по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением и по меньшей мере одно известное
- 25 024890 из уровня техники противораковое средство для одновременного, параллельного, последовательного или раздельного введения.
Настоящее изобретение далее относится к комбинациям, композициям, составам, препаратам или наборам в соответствии с настоящим изобретением, обладающим ингибирующей активностью на пути Р13К/Ак!.
Кроме того, настоящее изобретение далее относится к способу лечения при комбинированной терапии гиперпролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, таких как, например, рак, у пациента, включающему введение комбинации, композиции, состава, препарата или набора, как описано в настоящей заявке, упомянутому пациенту, нуждающемуся в этом.
Кроме того, настоящее изобретение далее относится к способу лечения гиперпролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, таких как, например, рак, у пациента, включающему раздельное, одновременное, параллельное, последовательное или хронологически смещенное введение при комбинированной терапии фармацевтически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества фармацевтической композиции, которая включает соединение в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, и фармацевтически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких известных из уровня техники противораковых средств, таких как, например, одно или несколько из упомянутых в настоящей заявке, упомянутому пациенту, нуждающемуся в этом.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения, предотвращения или улучшения симптомов гиперпролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например, рак, в частности любое из раковых заболеваний, упомянутых в настоящей заявке, у пациента, включающему раздельное, одновременное, параллельное, последовательное или хронологически смещенное введение упомянутому пациенту, нуждающемуся в этом, количества первого активного соединения, которое является соединением в соответствии с настоящим изобретением, и количества по меньшей мере одного второго активного соединения, причем упомянутое по меньшей мере одно второе активное соединение является стандартным терапевтическим средством, в частности, по меньшей мере одним известным из уровня техники противораковым средством, таким как, например, одно или несколько из химиотерапевтических и специфических к определенной мишени противораковых средств, упомянутых в настоящей заявке, причем количества первого активного соединения и упомянутого второго активного соединения приводят к терапевтическому действию.
В еще одном дальнейшем варианте настоящее изобретение относится к способу лечения, предотвращения или улучшения симптомов, в особенности, лечения гиперпролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, таких, как например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, в особенности, злокачественная неоплазия, например, рак, в частности, любое(-ой) из раковых заболеваний и типов опухолей, упомянутых в настоящей заявке, у пациента, включающему введение комбинации в соответствии с настоящим изобретением.
Кроме того, настоящее изобретение далее относится к применению композиции, комбинации, состава, препарата или набора в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтического продукта, такого как, например, коммерческая упаковка или медикамент, для лечения, предотвращения или улучшения симптомов, в особенности, лечения гиперпролиферативных заболеваний, и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, таких, как например, злокачественная или доброкачественная неоплазия, в особенности, злокачественна неоплазия, такая, как например рак, в частности, заболеваний и типов опухолей, упомянутых в настоящей заявке.
Настоящее изобретение далее относится к коммерческой упаковке, включающей одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению вместе с инструкцией для одновременного, параллельного, последовательного или раздельного применения с одним или несколькими химиотерапевтическими и/или специфическими к определенной мишени противораковыми средствами, такими как, например, любое из упомянутых в настоящей заявке.
Настоящее изобретение далее относится к коммерческой упаковке, включающей по существу одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению в виде единственного активного ингредиента вместе с инструкцией для одновременного, параллельного, последовательного или раздельного применения с одним или несколькими химиотерапевтическими и/или специфическими к определенной мишени противораковыми средствами, такими как, например, любое из упомянутых в настоящей заявке.
Настоящее изобретение далее относится к коммерческой упаковке, включающей одно или несколько химиотерапевтических и/или специфических к определенной мишени противораковых средств, таких как, например, любое из упомянутых в настоящей заявке, вместе с инструкцией для одновременного, параллельного, последовательного или раздельного применения с одним или несколькими соединениями в соответствии с настоящим изобретением.
Композиции, комбинации, препараты, составы, наборы или упаковки, упоминаемые в контексте комбинированной терапии в соответствии с настоящим изобретением, могут также включать более чем
- 26 024890 одно соединение в соответствии с настоящим изобретением и/или более чем одно из известных из уровня техники и упоминаемых противораковых средств.
Первый и второй активный ингредиент комбинации или набора компонентов в соответствии с настоящим изобретением могут быть обеспечены в виде отдельных составов (то есть, независимо друг от друга), которые позже сводят для одновременного, параллельного, последовательного, раздельного или хронологически смещенного применения при комбинированной терапии; или объединены в упаковку и представлены вместе в виде отдельных компонентов комбинированной упаковки для одновременного, параллельного, последовательного, раздельного или хронологически смещенного применения при комбинированной терапии.
Тип фармацевтического состава первого и второго активного ингредиента комбинации или набора компонентов в соответствии с настоящим изобретением может быть согласованным, то есть оба ингредиента включают в отдельные таблетки или капсулы, или может быть разным, то есть пригодным для разных форм введения, как например, один активный ингредиент включают в таблетки или капсулы, а другой включают в, например, препарат для внутривенного введения.
Количества первого и второго активных ингредиентов комбинаций, композиций или наборов в соответствии с настоящим изобретением могут вместе составлять терапевтически эффективное количество для лечения, профилактики или улучшения симптомов гиперпролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, в частности, одного из заболеваний, упомянутых в настоящей заявке, таких как, например, злокачественная или доброкачественная неоплазия, особенно рак, подобный любому из раковых заболеваний, упомянутых в настоящей заявке.
Количества первого и второго активных ингредиентов комбинаций, композиций или наборов в соответствии с настоящим изобретением могут вместе составлять терапевтически эффективное количество для лечения, профилактики или улучшения симптомов гиперпролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, в частности, одного из заболеваний, упомянутых в настоящей заявке, таких как, например, злокачественная или доброкачественная неоплазия, в особенности, злокачественная неоплазия, например, рак, подобный любому из раковых заболеваний и типов опухолей, упомянутых в настоящей заявке.
Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут применяться при до- или послеоперационном лечении рака.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в комбинации с лучевой терапией.
Как будет понятно специалистам в данной области техники, изобретение не ограничивается отдельными вариантами осуществления, описанным здесь, а охватывает все модификации указанных вариантов, которые находятся в рамках сущности и объема изобретения, определенных посредством прилагаемой формулы изобретения.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно, без его ограничения. Дальнейшие соединения в соответствии с изобретением, чье получение не описано подробно, могут быть получены аналогичным путем.
Соединения, которые упоминаются в примерах, и их соли представляют предпочтительные варианты осуществления изобретения, так же как и формулы изобретения, охватывающей все субкомбинации остатков соединения формулы (I), показанных конкретными примерами.
Термин в соответствии с в рамках экспериментального раздела, используется в смысле того, что упоминаемая методика должна применяться аналогично.
Экспериментальный раздел
В следующей таблице приведены сокращения, использованные в этом параграфе и в разделе примеры промежуточных соединений и примеры, поскольку они не разъяснены в рамках основного текста. Формы ЯМР пиков указаны, как они реально выглядят в спектре, возможные эффекты более высокого порядка не рассмотрены. Химические названия сгенерированы с использованием ЛСЭ/Штс Ва1сН версии 12.01 или с использованием Ли1о№т2000, реализованной в МЭЬ ΙδΙδ Эга\у. В некоторых случаях общепринятые названия доступных для приобретения реагентов использовались вместо названий, сгенерированых ΑιιΙοΝοιη2000.
- 27 024890
| Сокращение | Значение |
| безв. | безводный |
| Ьос | т-бутоксикарбонил |
| Ьг | широкий |
| С1 | химическая ионизация |
| а | дублет |
| аа | дублет дублета |
| ϋΑϋ | детектор на диодной матрице |
| ДХМ | дихлорметан |
| ДМФА | Ν,Ν-диметилформамид |
| ЕЮАс | этилацетат |
| экв. | эквивалент |
| Ε8Ι | электрораспылительная (Е8) ионизация |
| ВЭЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматография (жидкостная хроматография высокого давления) |
| ЖХ-МС | жидкостная хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией |
| т | мультиплет |
| МеОН | метанол |
| ЖХСД | жидкостная хроматография среднего давления |
| МС | масс-спектрометрия |
| п-ВиЫ | н-бутиллитий |
| ЯМР | ядерная магнитно-резонансная спектроскопия : химические сдвиги (б) приведены в м.д. Химические сдвиги были скорректированы с помощью установки ДМСО сигнала на 2.50 м.д., если не оговаривается иное. |
| РУВОР | гексафторфосфат (бензотриазол-1илокси)трипирролидинофосфония |
| а | квартет |
| КТ или кт | комнатная температура |
| в.у. | время удержания (в виде измеренного либо при ВЭЖХ, либо при СВЭЖХ) в минутах |
| 5 | синглет |
| 1 | триплет |
| ТГФ | тетрагидрофурак |
| свэжх | сверхэффективная жидкостная хроматография |
Другие сокращения имеют значения, привычные для специалиста в данной области.
Различные аспекты изобретения, описанные в этой заявке, иллюстрируются следующими примерами, которые не предназначены для ограничения изобретения каким бы то ни было образом.
Примеры
Стандартные методики СВЭЖХ-МС
Аналитическую СВЭЖХ-МС осуществляли с использованием метода 1 СВЭЖХ-МС, если не оговаривается иное. Массы (т/ζ) представлены исходя из режима определения положительных ионов ионизации электрораспылением, за исключением случаев, когда указан режим определения отрицательных ионов (ЕЗ-).
Метод 1:
Прибор: \Уа1сгз АссщПу ИРЬС-МЗ ЗЦИ 3001; колонка: Асцийу ИРЬС ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0,1% муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1,6 мин. 1-99% В, 1.6-2.0 мин. 99% В; поток 0,8 мл/мин; температура: 60°С; инжекция: 2 мкл; ΌΑΌ сканирование: 210-400 нм; ЕЬЗИ.
Метод 2:
Прибор: \Уа1сгз АссщПу ИРЬС-МЗ ЗЦИ 3001; колонка: Асцийу ИРЬС ВЕН С18 1,7 50x2,1 мм; элюент А: вода + 0.2% аммиака, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин. 1-99% В, 1.6-2.0 мин. 99% В; поток 0.8 мл/мин; температура: 60°С; инжекция: 2 мкл; ИЛИ сканирование: 210-400 нм; ЕЬЗИ.
Метод 3:
Прибор: \Уа1сгз Асцийу ИРЬС-МЗ ЗЦИ 3001; колонка: Асцийу ИРЬС ВЕН С18 1,7 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.1% аммиака, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1,6 мин. 1-99% В, 1.6-2.0 мин. 99% В; поток 0.8 мл/мин; температура: 60°С; инжекция: 2 мкл; ИЛИ сканирование: 210-400 нм; ЕЬЗИ.
Метод 4:
Прибор: \Уа1сгз Асцийу ИРЬС-МЗ ЗЦИ 3001; колонка: Асцийу ИРЬС ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.2% аммиака, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин. 1-99% В, 1.6-2.0 мин. 99% В; поток 0.8 мл/мин; температура: 60°С; инжекция: 2 мкл; ИАИ сканирование: 210-400 нм; ЕЬЗИ.
Примеры промежуточных соединений
Пример промежуточного соединения Σηΐ-1:
трет-Бутил {1-[4-(6-метил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамат
- 28 024890
Стадия 1: трет-Бутил [1-(4-бромфенил)циклобутил]карбамат
Свободное основание доступного для приобретения гидрохлорида 1-(4-бромфенил)циклобутанамина [СА8 1193389-40-0] (8,99 г, 34,24 ммоль, 1,0 экв.) получали следующим образом: (8.99 г, 34.24 ммоль, 1,0 экв.) гидрохлоридной соли вносили в ДХМ и последовательно промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой, и органическую часть сушили и концентрировали. Сырой амин вносили в сухой ТГФ (120 мл) и диизопропилэтиламин (17.62 мл, 102.7 ммоль, 3.0 экв.) в атмосфере азота и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (8.22 г, 37.6 ммоль, 1.1 экв.) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь распределяли между ЕЮАс и водой, и экстрагированную органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Альтернативно, указанное в заголовке соединение можно получить известными методами, такими, как приведенные в АО 2008/70041, в частности, из доступного для приобретения (4бромфенил)ацетонитрила.
Стадия 2: трет-Бутил [1-(4-цианофенил)циклобутил]карбамат
Указанное в заголовке соединение можно получить с помощью известных методов, таких как приведенные в А0 2008/70041, в частности, из трет-бутил[1-(4-бромфенил)циклобутил]карбамата.
Альтернативно, трет-бутил [1-(4-цианофенил)циклобутил]карбамат (СА8 1032349-97-5) можно получить коммерческим путем.
Стадия 3: трет-Бутил {1-[4-(фенилацетил)фенил]циклобутил}карбамат
Указанное в заголовке соединение можно получить известными методами, такими, как приведенные в А0 2008/70041, в частности, из трет-бутил [1-(4-цианофенил)циклобутил]карбамата.
Стадия 4: трет-Бутил (1-{4-[бром(фенил)ацетил]фенил}циклобутил)карбамат |!ηΙ-1Λ|
Смесь трет-бутил {1-[4-(фенилацетил)фенил]циклобутил}карбамата (5.0 г, 13.68 ммоль, 1.0 экв.) и пербромида гидробромида пиридиния (4.38 г, 13.68 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (78 мл) перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь распределяли между ЕЮЛс и водой и органическую фазу промывали соответствующим образом водным раствором тиосульфата натрия и солевым раствором, сушили, фильтровали через фильтровальную бумагу с силиконовым покрытием и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке сырого соединения (5.44 г, чистота 93% по СВЭЖХ-МС), которое использовали без дополнительной очистки. СВЭЖХ-МС (метод 4): в.у. = 1.49 мин; т/ζ = 442.21 (Е8-, М-Н, М = (-;ΙΙ;. ΒΐΝ0;).
Стадия 5: трет-Бутил{1-[4-(6-метил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамат [Ш;-!
Смесь сырого трет-бутил (1-{4-[бром(фенил)ацетил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ш-1-А (1.00 г, чистота ~80%, 1.87 ммоль, 1.0 экв.), 6-метилпиридазин-3-амина (СА8-№ 18591-82-7, 0.245 г, 2.24 ммоль, 1.2 экв.), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.33 мл, 1.87 ммоль, 1.0 экв.) и активированных 3А молекулярных сит в изопропаноле (5.7 мл) нагревали в течение 7 ч с обратным холодильником. После охлаждения смесь распределяли между ДХМ и водой, энергично перемешивали и фильтровали через фильтровальную бумагу с силиконовым покрытием. Фильтрат концентрировали в вакууме. СВЭЖХ анализ сырого продукта показывал чистоту >90%. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. СВЭЖХ-МС (метод 1): в.у. = 1.41 мин; т/ζ = 455.89 (М+Н).
Пример промежуточного соединения !ηΙ-2:
трет-Бутил {1-[4-(6-этил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамат
- 29 024890
Смесь сырого трет-бутил (1-{4-[бром(фенил)ацетил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-1-А (1.85 г, чистота ~80%, 3.45 ммоль, 1.0 экв.), хлорида 6-этилпиридазин-3-аммония (СА§-№ 1178585-42-6, 0.660 г, 4.14 ммоль, 1.2 экв.), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1.20 мл, 6.89 ммоль, 2.0 экв.) и активированных 3А молекулярных сит в изопропаноле (10.5 мл) нагревали в течение 12 ч с обратным холодильником. После охлаждения смесь распределяли между ДХМ и водой, энергично перемешивали и фильтровали через фильтровальную бумагу с силиконовым покрытием. Фильтрат концентрировали в вакууме. Сырую смесь очищали с помощью ЖХСД (Вю1аде 1§о1ега; 100 г §NΛР картридж: гексан -> гексан/этилацетат 2/1) с получением 700 мг (выход 43%) указанного в заголовке соединения с чистотой 69% (СВЭЖХ). СВЭЖХМС (метод 3): в.у. = 1.53 мин; т/ζ = 469.34 (М+Н).
Пример промежуточного соединения Ιηΐ-3:
трет-Бутил (1-{4-[3 -фенил-6-(трифторметил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутил)карбамат
Смесь сырого трет-бутил (1-{4-[бром(фенил)ацетил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-1-А (1.85 г, чистота ~80%, 3.45 ммоль, 1.0 экв.), 6-(трифторметил)пиридазин-3-амина (СА§-№ 935777-24-5, 0.674 г, 4.14 ммоль, 1.2 экв.), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.60 мл, 6.89 ммоль, 1.0 экв.) и активированных 3А молекулярных сит в изопропаноле (10.5 мл) нагревали в течение 7 ч с обратным холодильником. После охлаждения смесь распределяли между ДХМ и водой, энергично перемешивали и фильтровали через фильтровальную бумагу с силиконовым покрытием. Фильтрат концентрировали в вакууме. Сырую смесь очищали с помощью ЖХСД (Вю1аде 1§о1ега; 100 г §NΛР картридж: гексан -> гексан/этилацетат 2/1) с получением 680 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.56 мин; т/ζ = 509.29 (М+Н).
Пример промежуточного соединения Ιηΐ-4:
Этил 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин6-карбоксилат
Смесь сырого трет-бутил (1-{4-[бром(фенил)ацетил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-1-А (3.3 г, чистота ~80%, 5.79 ммоль), этил 6-аминопиридазин-3-карбоксилата (СА§-№ 98548-01-7, 1 г, 5.57 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.97 мл, 5.57 ммоль) и активированных 3А молекулярных сит в изопропаноле (30.4 мл) нагревали в течение 20 ч с обратным холодильником. После охлаждения смесь распределяли между ДХМ и водой, энергично перемешивали и фильтровали через фильтровальную бумагу с силиконовым покрытием. Фильтрат концентрировали в вакууме, вносили в ДХМ и промывали разбавленной водной соляной кислотой (1 н.) и солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке сырого соединения. Очистка была достигнута с помощью хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: гексан:Е!ОАс 9:1 - гексан:ЕЮАс 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2.80 г, чистота 92%, выход 90%). СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.51 мин; т/ζ = 513.41 (М+Н).
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ = 8.29 (б, 1Н), 7.74 (б, 1Н), 7.50-7.56 (т, 8Н), 7.31 (б, 2Н), 4.33 (ц, 2Н), 2.28-2.39 (т, 4Н), 1.88-1.99 (т, 1Н), 1.68-1.80 (т, 1Н), 1.26-1.29 (т, 9Н), 1.08 (Ьг 5, 3Н).
- 30 024890
Пример промежуточного соединения Σηί-5:
трет-Бутил( 1-{4-[3 -фенил-6-метоксиимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутил)карбамат
Смесь сырого трет-бутил (1-{4-[бром(фенил)ацетил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения ШЫ-Л (0.67 г, 1.50 ммоль), З-амино-6-метоксипиридазина (регистрационный номер СА8 7252-84-8, 0.23 г, 1.80 ммоль, 1.2 экв.), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.74 мл, 1.50 ммоль, 1.0 экв.) и порошкообразных активированных ЗА молекулярных сит (10 г) в изопропаноле (78 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения смесь фильтровали через набивку целита. Целит промывали с помощью ДХМ и объединенную органику промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (1-{4-[3-фенил-6-метоксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил}циклобутил)карбамата (0.55 г, выход 78%).
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.52 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 471 (95, (М+Н)+), 943 (100, 2М+Н)+); Е8- т/ζ (относ. интенсивность) 469 (20, (М-Н)-). ’Н-ЯМР (й6-ДМСО): δ 1.00-1.20 (Ьг 5, ЗН), 1.20-1.37 (Ьг 5, 6Н), 1.65-1.81 Ьг 5, 1Η), 1.85-2.00 (т, 1Η), 2.25-2.38 т, 4Η), 3.80 (5, ЗН), 6.92 (ά, 1=9.6 Гц, 1Н), 7.28 (ά, 1=8.5 Гц, 2Η), 7.37-7.59 (т, 8Η), 8.50 (ά, 1=9.6 Η, 1Η).
Пример промежуточного соединения Σηί-6:
трет-Бутил (1-{4-[3-фенил-6,8-дибромимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамат
Смесь сырого трет-бутил (1-{4-[бром(фенил)ацетил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Σηί-1-А (5.80 г, 13.1 ммоль), 3-амино-4,6-дибромпиридазина (регистрационный номер СЛ8 1206487-35-5, 3.96 г, 15.7 ммоль, 1.2 экв.), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (2.3 мл, 13.0 ммоль, 1.0 экв.) и порошкообразных активированных ЗА молекулярных сит (10 г) в изопропаноле (70 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения смесь фильтровали через набивку целита. Целит промывали с помощью ДХМ и объединенную органику промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1адс !5о1сга; 100 г 8ΝΆΡ картридж: 100% гексан 2.0 мин, градиент до 75% гексана/25% ЕЮАс 2.5 мин, 75% гексан/25% ЕЮАс 4.5 мин, градиент до 50% гексана /50% ЕЮАс 2 мин., 50% гексан /50% ЕЮАс 4.5 мин, градиент до 100% ЕЮАс 2.5 мин, 100% ЕЮАс 5.7 мин) с получением частично очищенного трет-бутил (1-{4-[3-фенил-6,8-дибромимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамата (2.65 г, чистота ~82%, выход 28%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.67 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 597 (50, (М+Н)+).
1Н-ЯМР ^6-ДМСО): δ 1.00-1.20 (Ьг 5, ЗН), 1.20-1.37 (Ьг 5, 6Н), 1.65-1.81 (т, 1Н), 1.85-2.00 (т, 1Н), 2.25-2.38 т, 4Н), 3.80 (5, ЗН), 6.92 (ά, 1=9.6 Гц, 1Н), 7.28 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.37-7.59 (т, 8Н), 8.50 (ά, 1=9.6 Гц, 1Н).
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Σηί-6, по реакции соответствующего амина с трет-бутил (1-{4[бром(фенил)ацетил]фенил}циклобутил)карбаматом [полученным способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Тп1-1А]:
- 31 024890
- 32 024890
Пример промежуточного соединения Σηί-7:
трет-Бутил (1-{4-[3 -фенил-б-бром-8-метоксиимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутил)карбамат
Раствор трет-бутил (1-{4-[3 -фенил-б,8-дибромимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Щ-б (0.10 г, 0.17 ммоль) в МеОН (3 мл) охлаждали на ледяной бане и по каплям обрабатывали метилатом натрия (0.5 М в МеОН, 0.40 мл, 0.20 ммоль, 1.2 экв.). Получающемуся раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли дополнительный метилат натрия (0.5 М в метаноле, 0.40 мл, 0.20 ммоль, 1.2 экв.). Получающемуся раствору давали нагреться до комнатной температуры, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли дополнительный метилат натрия (0.5 М в МеОН, 0.40 МД 0.20 ммоль, 1.2 экв.). Получающийся раствор добавляли к воде со льдом и водную смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3 х 25 мл). Объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4 безв.) и концентрировали при пониженнол давлении с получением загрязненного трет-бутил (1-{4-[3-фенил-б-бром-8метоксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамата (102 мг, чистота ~78%). Это вещество использовали без дополнительной очистки: СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.67 мин.; т/ζ (относ. интенсивность) 549 (90, (М+Н)+).
Ή-ЯМР (йб-ДМСО): δ 1.00-1.20 (Ьг 5, 3Η), 1.20-1.37 (Ьг 5, 6Н), 1.65-1.81 (Ьг 5, 1Н), 1.85-2.00 (т, 1Н), 2.25-2.38 т, 4Н), 3.80 (5, 3Н), б.92 (ά, Σ=9.6 Гц, 1Н), 7.28 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.37-7.59 (т, 8Н), 8.50 (ά, Σ=9.6 Η, 1Н).
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Σηί-7, по реакции соответствующего карбамата с метилатом натрия в метаноле:
| Пример промежуточного соединения | Структура/ Название | Характеризация | |
| 1Ш-7.1 | XX | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.62 мин.; т/ζ (относ. | |
| О/ г тт | и ? | интенсивность) 548 (100, | |
| ΊκΧΤ ?=Ν ΓΉ н3с- о | (М+Н)4). | ||
| трет-Бутил (1 -{4-[б-метокси-3-фенил8-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2- | |||
| Ь]пиридазин-2- | |||
| ил1фенип)циклобутип)карбамат | |||
| ΙηΙ-7.2 | н ,Ν Λ | /\ О | СВЭЖХ-МС (метод 3); в.у. = |
| χχ | 1.60 мин.; т/ζ (относ. | ||
| О ΓΊι | Н ± ксФсн. | интенсивность) 537 (100, | |
| (М+Н)4); ЕБ- т/ζ (относ. | |||
| 3 сн, 5 | интенсивность) 535 (100, | ||
| О Н3С-О | (М-Н)’). | ||
| трет-Бутил (1-{4-{6-метокси-3-фенил8-(1 Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2- | |||
| Ь]пиридазин-2- | |||
| ил)фенил}циклобутил)карбамат | |||
| ΙηΙ-7.3 | [%Г | >Хй 'ЛТСН, | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.53 мин.; τη/ζ (относ, интенсивность) 505 (100, |
| °χ Л-А/ > о | (М+Н)4); Е5- т/ζ (относ, интенсивность) 503 (10, (ΜΗ)’). 1Н-ЯМР (йб-ДМСО): б 1.00- | ||
| С1 | 1.34 (Ьг пт, 9Н), 1.66-1.79 (Ьг | ||
| трет-Бутил {1-[4-(6-хлор-8-метокси-3- | я, 1Н), 1.88-1.99 (т, 1Н), | ||
| фенилимидазо[1,2-Ь]лиридазин-2- | 2.26-2.38 т, 4Н), 6.95 (з, | ||
| ил)фенил]циклобутил}кар6амат | 1Н), 7.27 (й, ΰ=8.6 Гц, 2Н), | ||
| 7.45-7.54 (т, 8Н). |
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения !ηΙ-7, по реакции соответствующего карбамата с этилатом натрия в этаноле:
- 33 024890
| Пример промежуточного соединения | Структура/ Название | Характеризация | ||
| ΙηΙ-7.4 | 5 | Гт | >1 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у, = 1.61 мин.; т/ζ (относ. |
| и ? | интенсивность, 563 (90, | |||
| ζ'*'' | н,сФсн, | (М+Нр), Е5- т/ζ (относ. | ||
| Μή | 3 сн, 5 | интенсивность, 661 (5, (М- | ||
| >=ν' | Н)Т | |||
| Вг | ||||
| трет-Бутил {1-[4-(6-бром-8-этокеи-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил,фенил!циклобутил,карбамат |
Пример промежуточного соединения 1п1-8:
трет-Бутил( 1-{4-[3 -фенил-6,8-диметоксиимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутил)карбамат
Раствор трет-бутил (1-{4-[3-фенил-6,8-дибромимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения 1п1-6 (0.66 г, 1.10 ммоль) в МеОН (10 мл), по каплям обрабатывали метилатом натрия (0.5 М в МеОН, 11.0 мл, 5.51 ммоль, 5.0 экв.) и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Получающийся раствор облучали при 120°С в микроволновом приборе в течение 90 мин. Получающийся раствор добавляли к воде со льдом и водную смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы сушили (№СТО4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1аде 15о1ега; δΝΑΡ 10 г картридж: 100% гексан 2.0 мин, градиент до 70% гексана/30% ДХМ 3 мин, 70% гексан /30% ДХМ 3 мин, градиент до 50% гексана /50% ДХМ 4 мин, 50% гексан/50% ДХМ 3.5 мин, градиент до 95% гексана/5% ДХМ 5.5 мин, 95% гексан/5% ДХМ 5.5 мин) с получением трет-бутил (1-{4-[3-фенил-6,8диметоксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамата (0.19 г, 34%) и далее метил (1-{4[3-фенил-6,8-диметоксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамата (0.029 г, 5.4%). трет-Бутил (1-{4-[3 -фенил-6,8-диметоксиимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутил)карбамат:
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.53 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 501 (50, (М+Н)').
Ή-ЯМР (й6-ДМСО): δ 1.00-1.18 (Ьг 5, 3Н), 1.22-1.35 (Ьг 5, 6Η), 1.67-1.79 (Ьг 5, 1Н), 1.87-1.98 (Ьг 5, 1Η), 2.27-2.37 (т, 4Η), 3.77 (5, 3Н), 4.20 (5, 3Н), 6.41 (5, 1Η), 7.26 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.38-7.48 (т, 5Η), 7.527.56 (т, 2Η).
Метил (1-{4-[3 -фенил-6,8-диметоксиимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутил)карбамат:
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.36 мин.; т/ζ (относ. интенсивность) 459 (70, (М+Н)+); Εδ- т/ζ (относ. интенсивность) 457 (10, (М-Н)-).
Ή-ЯМР (й6-ДМСО): δ 1.66-1.81 (т, 1Η), 1.86-2.02 (Ьг 5, 1Η), 2.35 (Ьг ΐ, 1=7.3 Гц, 4Н), 3.41 (Ьг 5, 3Н), 3.76 (5, 3Н), 4.20 (5, 3Н), 6.41 (5, 1Н), 7.26 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.38-7.51 (т, 5Н), 7.51-7.57 (т, 2Н), 7.87 (Ьг 5, 1Η).
Пример промежуточного соединения 1п1-9:
Метил 2-(4-{ 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-8-метокси-3 -фенилимидазо [1,2Ь]пиридазин-6-карбоксилат
К раствору трет-бутил (1-{4-[3-фенил-6-бром-8-метоксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения 1п1-7 (0.41 г, 0.75 ммоль) в МеОН (10 мл) и ТГФ (1 мл) в автоклаве добавляли дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) (0.12 г, 0.15 ммоль, 0.20 экв.) и триэтиламин (0.11 мл, 0.82 ммоль, 1.1 экв.). Автоклав три раза продували СО (приблизительно 5 бар), затем создавали давление СО (5.2 бар), смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и ненадолго помещали под разреженную атмосферу (0.06 бар). В автоклаве затем создавали давление СО (5.9 бар при 20°С), смесь нагревали до 110°С и перемешивали при этой температуре в течение 22 ч. Получающийся раствор концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество кристаллизовали из Ме- 34 024890
ОН с получением метил 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-8-метокси-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата (0.34 г, 85%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.46 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 529 (70, (М+Н)'); Е§- т/ζ (относ. интенсивность) 527 (5, (М-Н)-).
’Н-ЯМР (б6-ДМСО): δ 1.00-1.18 (Ьг з, 3Н), 1.22-1.35 (Ьг 8, 6Н), 1.67-1.79 (Ьг 8, 1Н), 1.87-1.98 (Ьг 8, 1Н), 2.27-2.37 (т, 4Н), 3.77 (з, 3Н), 4.20 (з, 3Н), 6.41 (з, 1Н), 7.26 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.38-7.48 (т, 5Н), 7.527.56 (т, 2Н).
Пример промежуточного соединения Ш-10:
трет-Бутил {1-[4-(6-карбамоил-8-метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамат (подход 1)
Смесь метил 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-8-метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ш-9 (0.20 г, 0.38 ммоль) в растворе аммиака в МеОН (7 н., 15 мл) и ТГФ (1 мл) облучали в микроволновом приборе при 130°С в течение 90 мин. Твердые вещества собирали с помощью фильтрования с получением трет-бутил {1-[4-(6-карбамоил-8-метокси-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата (0.12 г, 63%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.30 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 514 (70, (М+Н)+); Е§- т/ζ (относ. интенсивность) 512 (90, (М-Н)-).
’Н-ЯМР (б6-ДМСО): δ 1.00-1.20 (Ьг з, 3Н), 1.20-1.39 (Ьг з, 6Н), 1.65-1.81 (Ьг з, 1Н), 1.86-2.02 (Ьг т, 1Н), 2.28-2.39 (т, 4Н), 3.77 (з, 3Н), 4.13 (з, 3Н), 7.15 (з, 1Н), 7.30 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.41-7.55 (т, 7Н), 7.567.62 (т, 2Н), 7.82 (Ьг з, 1Н).
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ш-10, по реакции соответствующего карбамата с раствором аммиака в МеОН:
| Пример промежуточного соединения | Структура/ Название | Характеризация |
| ΙηΙ-10.1 | о-сн3 Л \ζ Ιί / Η 0 Урр Ефсн, | С8ЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.29 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 558 (100, (М+Н)*); Εδ- т/ζ (относ, интенсивность) 556 (100, (М-Н)'), |
| 0 | ||
| трет-Бутил (1-{4-{6-карбамоил-8(2-метоксиэтокси)-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил}циклобутил)карбамат |
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ш-10, по реакции соответствующего карбамата с раствором метиламина в МеОН:
| Пример промежуточного соединения | Структура/ Название | Характеризация |
| Ιηί-10.2 | СВЭЖХ-МС (метод 3): В.у. = 1.42 мин.; т/ζ (относ. | |
| на ПР? | интенсивность) 542 (70, | |
| н.сфсн, | (М+Н)*); Εδ- т/ζ (относ. | |
| УК II ' сн, 1 | интенсивность) 540 (30, (М- | |
| «о н о трет-Бутил (1-{4-[8-этокси-6(метилкарбамоил)-Зфенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил)циклобутил)карбамат | Н)'). | |
| 1Щ-10.3 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у, = | |
| 1.35 мин.; т/ζ (относ. | ||
| П] к ? | интенсивность) 527 (70, | |
| (М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ. | ||
| ПД сн» | интенсивность) 525 (20, (М- | |
| ИА _)=Ν П трет-Бутил (1-{4-(8-метокси-6(метилкарбамоил)-Зфенилимидаэо[1,2-Ь)пиридазин-2ил]фенип)циклобутил)карбамат | Н)'). |
- 35 024890
Пример промежуточного соединения Ιηΐ-11:
трет-Бутил {1-[4-(8-метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамат
К смеси трет-бутил (1-{4-[3-фенил-6-бром-8-метоксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-7 (0.075 г, 0.14 ммоль) и 5% палладия на угле (0.007 г) в ДМФА (1 мл) добавляли раствор формиата натрия (0.074 г, 1.09 ммоль, 8.0 экв.) в воде (0.2 мл). Получающуюся смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч, разбавляли с помощью МеОН (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Получающийся раствор фильтровали через мембранный фильтр и твердые вещества промывали с помощью МеОН (1 мл). Получающийся раствор разбавляли ЕЮАс (25 мл), промывали водой (2 х 25 мл), сушили (Ν;·ι2δΟ2 безв.) и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил {1-[4-(8-метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата приблизительно 75% чистоты (0.058 г, 90%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.44 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 471 (100, (М+Н)'); Εδ- т/ζ (относ. интенсивность) 512 (90, (М-Н)-).
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-11, по реакции соответствующего карбамата с формиатом натрия и палладиевым катализатором:
| Пример промежуточного соединения | Структура/ Название | Характеризация | |
| 1Щ-11.1 | \ о н X нх'Т'сНз 3 СН9 3 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.33 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 441 (100. (М+Н)*), 881 (50, (2М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ, интенсивность) 439 (100, (М-Н)), 879 (10, (2М-Н)). | |
| трет-Бутил {1 -(4-(3-фенилимидазо|1,2Ь]пиридазин-2- ил)фенил]циклобутил)карбамат | |||
| ΙηΙ-11.2 | Λ ч «Χί | 'Υ о . н X Н.СГСН, 1 сн, ’ | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1 49 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 507 (100, (М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ, интенсивность) 505 (100, (М-Н)’). |
| трет-Бутил (1-{4-[3-фенил-8-(1Нпиразол-3-ил)имидазо(1,2Ь]пиридазин-2- ил]фенил)циклобутил)карбамат | |||
| ΙηΙ-11.3 | НЧ мЮЮ кхА \=ΝΖ ГУ | ίΑ НзСХн?Нз | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 0.83 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 457 (100, (М+Н)*), 913 (70, (2М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ, интенсивность) 455 (100, (М-Н)). |
| трет-Бутил (1-[4-(8-гидрокси-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил1циклобугил}карбамат | |||
| Ιηί-11.4 | Р > пХХ | н X н.с+сн, 3 сн, 3 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.49 мин.; πτ/ζ (относ, интенсивность) 535 (100, (М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ, интенсивность) 533 (100, (М-Н)·). |
| трет-Бутил (1-{4-[8-(4-фторфенил)-3фенилимидазо[1,2-Ь)пиридазин-2ил]фенил}цикпобутил)карбамат |
Пример промежуточного соединения Ιηΐ-12:
трет-Бутил{1-[4-(8-метокси-3-фенил-6-винилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамат
- 36 024890
Смесь трет-бутил (1-{4-[3 -фенил-6-бром-8-метоксиимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-7 (0.30 г, 0.54 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.006 г, 0.005 ммоль, 10 мол.%) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) перемешивали в атмосфере аргона в течение 10 мин, затем последовательно обрабатывали К2СО3 (0.075 г, 0.54 ммоль, 1.0 экв.), водой (1.5 мл) и комплексом ангидрид винилбороновой кислоты - пиридин (полученным, как описано в 1. Огд. СЬет. 2002, 67, 4968; 0.13 г, 0.54 ммоль, 1.0 экв.). Получающуюся смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, затем добавляли к воде (15 мл). Получающуюся смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (25 мл), сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (В1о1аде 1§о1ега; §иар 10 г картридж, 100% гексан 1.5 мин, градиент до 80% гексана/20% ЕЮАс 1.0 мин, 80% гексан/20% ЕЮАс 2.0 мин., градиент до 50% гексана/50% ЕЮАс 3.0 мин, 50% гексан/50% ЕЮАс 4.0 мин, градиент до 100% ЕЮАс 4.5 мин, 100% ЕЮАс 7.7 мин.) с получением трет-бутил {1-[4-(8-метокси-3-фенил-6винилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата (0.25 г, 92%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.55 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 497 (100, (М+Н)+); Е§- т/ζ (относ. интенсивность) 495 (10, (М-Н)-). !Н-ЯМР (й6-ДМСО): δ 0.80-1.37 (Ьг т, 9Н), 1.65-1.80 (Ьг 5, 1Н), 1.852.01 (Ьг т, 1Н), 2.27-2.37 (т, 4Н), 4.02 (5, 3Н), 5.63 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 6.27 (ά, 1=17.7 Гц, 1Н), 6.64 (άά, 1=10.0, 17.7 Гц, 1Н), 7.04 (5, 1Н), 7.27 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.42-7.55 (т, 8Н).
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-12, по реакции соответствующего карбамата с комплексом ангидрид винилбороновой кислоты - пиридин:
| Пример промежуточного соединения | Структура/ Название | Характеризация | |
| 1Щ-12.1 | (ии ==/ν о | н X н.сГ'сн, 3 сн, 3 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.71 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 493 (100, (М+Н)’), 985 (80, (2М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ, интенсивность) 491 (10, (ΜΗ)). |
| трет-Бутил {1-[4-(3-фенил-6,8- дивинилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2- ил)фенил1циклобутил)карбамат | |||
| ΙηΙ-12.2 | Λ Г | 0, н X н.с'Т'сн, ’ сн, 3 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.59 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 533 (100, (М+Н)’); ЕЗ- т/ζ (относ, интенсивность) 531 (100, (М-Н)). |
| трет-Бутил (1-{4-[3-фенил-8-(1Нпиразол-3-ил)-6-винилимидазо[1,2Ь]пиридазин-2- ил1фенил}циклобутил)кзрбамат |
Пример промежуточного соединения Ιηΐ-13:
трет-Бутил {1-[4-(6-этил-8-метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамат
Раствор трет-бутил {1-[4-(8-метокси-3-фенил-6-винилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-12 (0.20 г, 0.40 ммоль) в метаноле (8 мл) гидрировали, используя проточный реактор Н-СиЬе (Ρά/С картридж). Получающийся раствор концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил {1-[4-(6-этил-8-метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]цикло- 37 024890 бутил}карбамата (0.20 г, 100%):
Ή-ЯМР (б6-ДМСО): δ 1.08-1.35 (Ьг т, 9Н), 1.19 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н), 1.66-1.83 (Ьг 5, 1Н), 1.85-2.03 (Ьг т, 1Н), 2.26-2.37 (т, 4Н), 2.68 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 4.05 (5, 3Н), 6.70 (5, 1Н), 7.26 (б, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.41-7.53 (т, 8Н).
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Щ-13, путем гидрирования соответствующего карбамата, используя проточный реактор НСиЬе:
| Пример промежуточного соединения | Структура/ Название | Характеризация |
| 1Ш-13.1 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.77 | |
| Л X А 0 ГТΪ | мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 497(100, (М+Н)*) | |
| н,с—Г \Р | ||
| трет-Бутил (1-[4-{6,8-диэтил-3фенилимидазо(1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил1инклобутнл [карбамат | ||
| 1лМЗ,2 | и Ζ\ О | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.62 |
| Λ Ап | мин.; т/ζ (относ, интенсивность) | |
| О Гн { | 535 (100, (М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ. | |
| рАт н=сХн· | интенсивность) 533 (50, (М-Н)). | |
| цр—' Хгвг* | ||
| трет-Бутил (1-{4-[6-этил-3-фенил8-(1 Н-пиразол-3-ил)имидазо[1 ,2Ь]пиридаэин-2- ил1фенил}циклобутил [карбамат |
Пример промежуточного соединения Σηί-14:
трет-Бутил( 1-{4-[6-хлор-3 -фенил-8-(пиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутил)карбамат
В смесь трет-бутил {1-[4-(8-бром-6-хлор-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения !п1-7.1 (0.15 г, 0.27 ммоль), 3-пиридинбороновой кислоты (0.040 г, 0.33 ммоль, 1.2 экв.), дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) (0.022 г, 0.03 ммоль, 0.1 экв.), №-ьСО3 (0.086 г, 0.81 ммоль, 3.0 экв.) в диоксане (2.9 мл) и воде (0.4 мл) барботировали Аг, затем смесь помещали в атмосферу аргона и облучали в микроволновом приборе при 105°С в течение 90 мин. Реакционную смесь затем добавляли к смеси воды (10 мл), насыщенного водного раствора ИН4С1 (10 мл) и СН2С12 (20 мл). Получающуюся смесь энергично перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу отделяли, сушили (№АО4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1аде ЕсНега; δηαρ 10 г картридж, 100% гексан 2.0 мин, градиент до 80% гексана/20% ЕЮАс 1.0 мин, 80% гексан/20% ЕЮАс 3.0 мин, градиент до 50% гексана/50% ЕЮАс
2.5 мин, 50% гексан/50% ЕЮАс 3.5 мин, градиент до 100% ЕЮАс 3.0 мин, 100% ЕЮАс 4.8 мин) с получением трет-бутил (1 -{4-[6-хлор-3 -фенил-8-(пиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутил)карбамата (0.046 г, 31%): СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.62 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 552 (100, (М+Н)+); Еδ- т/ζ (относ. интенсивность) 550 (10, (М-Н)-). !Н-ЯМР (б6-ДМСО): δ 0.98-1.37 (Ьг т, 9Н), 1.66-1.81 (Ьг 5, 1Н), 1.85-2.00 (Ьг т, 1Н), 2.27-2.38 (т, 4Н), 7.31 (б, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.49-7.58 (т, 7Н), 7.64 (ббб, 1=7.0, 4.7, 0.8 Гц, 1Н), 7.85 (5, 1Н), 8.75 (ббб, 1=4.9, 1.5 Гц, 1Н), 8.81 (арр 6ΐ, 1=8.1, 1.9 Гц, 1Н),
9.56 (бб, 1= 2.3, 0.6 Гц, 1Н).
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Σηί-14, по реакции соответствующего карбамата с [1-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиразол-4ил]бороновой кислотой:
| Пример промежуточного соединения | Структура/ Название | Характеризация | ||
| ΙηΙ-14.1 | А О Рр | ХУ | н А | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.55 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 541 (100, (М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ, интенсивность) 539 (80, (МН)-). |
| сг | ||||
| трет-Бутил (1-{4-[6-хлор-3-фенил-8(1 Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-2- ил1фенил)циклобугил)карбамат |
- 38 024890
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-14, по реакции соответствующего карбамата с [1-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиразол-5ил]бороновой кислотой:
| Пример промежуточного соединении | Структура/ Название | Характеризация |
| ΙηΙ-14.2 | Л X | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = |
| 1.59 мин.; πτ/ζ (относ. | ||
| О гАг н ? | интенсивность) 541 (100, | |
| (М+Н)*); ЕЗ- τη/ζ (относ. | ||
| 4н> | интенсивность) 539 (50, (М- | |
| С1 | Η)'). | |
| 1Н-ЯМР (96-ДМСО): δ 1.001.37 (Ьгт, 9Η), 1.68-1.80 (Ьг | ||
| трет-Бутил (1 -(4-[6-хлор-3-фенил-8(1 Н-пираэол-3-ил)имидазо[1,2- | з, 1Η), 1.88-2.00 (Ьгт, 1Н), 2.30-2.38 (т, ЗН), 7.32 | |
| Ь]пиридазин-2- | 9=8.6 Гц, 2Н), 7.49-7.56 (т, | |
| ил]фенил}циклобутил)карбамат | 5Н), 7.61 (Ьгф 9=8.1 Гц, 2Н), 7.20-7.70 (т, 2Н), 7.98 (Ьг в, 1Н). |
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-14, по реакции соответствующего карбамата с (1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бороновой кислотой:
| Пример промежуточного соединения | Структура/ Название | Характеризация | |
| Ιπί-14.3 | Л-сн= <Ί| | 0 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.59 мин.; πι/ζ (относ, интенсивность) 555 (80. |
| V ΛΑ нх^ | НХ^РСН, | (М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ. | |
| ’ сн, ’ | интенсивность) 553 (20, (ΜΗ)’). 1Н-ЯМР (06-ДМСО): δ 1.001.37 (Ьгт, 9Н), 1.65-1.80 (Ьг | ||
| Η π С1 | |||
| трет-Бутил (1-{4-[б-хлор-8-(1-метил- | 5, 1Н), 1.85-1.89 (Ьгт, 1Н), | ||
| 1 г1-пиразол-э-ил)-4- | 2.26-2.38 (т, 4Н), 4.05 (з, | ||
| фенилимидазо[1 ,2-Ь}пиридазин-2- | ЗН), 6.92 (Ьг з. 0.7 Н), 7.30 | ||
| ил]фенил)циклобутил)карбамат | (ό, 9=8.5 Гц, 2Н). 7.49-7.57 | ||
| (т, 8Н), 7.64 (9, 9=2.0 Гц, 1Н), 7.20-7.70 (т, 2Н), 7.96 (5, О.ЗН). |
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-14, по реакции соответствующего карбамата с (4-фторфенил)бороновой кислотой:
| Пример промежуточного соединения | Структура/ Название | Характеризация | ||
| 1п1-14.4 | сР / Ν | XX Ή | А н X н.с'Г'сн, 1 сн, ’ | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.64 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 535 (100, (М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ, интенсивность) 533 (10, (ΜΗ)'). |
| о Р | ||||
| трет-Бутил (1-{4-[6-(4-фторфенил)-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил|цикпобутил)карбамат | ||||
| 1пН4.5 | Р -\ Мч Ср >=м | XX 'Р? | и, н X Η,οΦοη, | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.77 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 569 (100, (М+Н)*). |
| СГ | ||||
| трет-Бутил (1-{4-[6-хлор-8-(4фторфенил)-3-фенилимидазо[1,2Ь]лиридазин-2- ил1фенил)циклобутил)карбамат |
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-14, по реакции соответствующего карбамата с циклопропилбороновой кислотой:
- 39 024890
| Пример промежуточного соединения | Структура/ Название | Характеризация |
| 1Ш-14.6 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.70 мин.; т/ζ (относ. | |
| < 00 И ? | интенсивность) 515 (100, | |
| У0!0^ сн™3 | (М+Н)*). | |
| СГ хЛ | ||
| трет-Бутил (1-|4-(6-хлор-8циклопрог1ил-3-фвнилимидаэо[1.2Ь]пиридазин-2- ил)фенил1циклобутил)карбамат |
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Тп1-14, по реакции соответствующего карбамата с пиридин-4-илбороновой кислотой:
| Пример промежуточного соединения | Структура/ Название | Характеризация | ||
| 1п1-14.7 | N=4 | >х | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.63 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) | |
| Пг | X т? н Т | 596(100, (М+Н)*)· | ||
| —\ | НХ'ЮСН, | 1 Н-ЯМР (66-ДМСО): б 1.00-1.00- | ||
| ! СН, 1 | 1.38 (т, 9Н), 1.66-1.80 (Ьг $, 1Н), | |||
| п | 1.85-2.00 (Ьг т, 1Н}, 2.28-2.38 (т, | |||
| Вг | 4Н), 7.32 (8, Э=8.5 Гц, 2Н), 7.477.58 (т, 8Н), 7.94 (а, 1Н), 8.39 (6т, | |||
| трет-бутил (1-[4-[6-бром-3-фенил8-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2- | Э=6.2 Гц, 2Н), 8.81 (6т. )=6.0 Гц, 2Н). | |||
| Ь]пиридазин-2- | ||||
| ил1фенил)циклобутил)карбамат |
Пример промежуточного соединения т;-15:
2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил трифторметансульфонат
К раствору трет-бутил {1-[4-(8-гидрокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения т;-11.3 (0.34 г, 0.75 ммоль) и триэтиламина (0.25 мл, 1.73 ммоль, 2.3 экв.) в ДХМ (3 мл) при -20°С в атмосфере аргона по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0.15 мл, 0.90 ммоль, 1.2 экв.). Реакционной смеси позволяли медленно нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч, и охлаждали до -10°С. Добавляли дополнительный триэтиламин (0.25 мл, 1.73 ммоль, 2.3 экв.) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0.15 мл, 0.90 ммоль, 1.2 экв.). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Смесь обрабатывали смесью 50% вода / 50% насыщенный раствор NаΗСΟз (10 мл). Водную смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл), сушили (Ыа28О4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю(адс [8о1сга; 8пар 10 г картридж, 100% гексан 2.0 мин, градиент до 80% гексана/20% ЕЮАс 1.0 мин, 80% гексан/20% ЕЮАс 3.0 мин, градиент до 50% гексана/50% ЕЮАс 3.5 мин., 50% гексан/50% ЕЮАс 4.0 мин, градиент до 100% ЕЮАс 3.5 мин, 100% ЕЮАс
4.5 мин.) с получением 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-8-ил трифторметансульфоната (0.15 мг, 34%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.63 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 588 (40, (М+Н)'); Е8- т/ζ (относ. интенсивность) 587 (20, (М-Н)-).
!Н-ЯМР (а6-ДМСО): δ 1.00-1.36 (Ьг т, 9Η), 1.68-1.80 (Ьг 5, 1Н), 1.88-2.00 (Ьг т, 1Н), 2.30-2.38 (т, 4Н), 7.33 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.47-7.57 (т, 7Н), 7.62, (ά, 1=5.3 Гц, 1Н), 8.60 (ά, 1=5.3Гц, 1Н).
Пример промежуточного соединения ^1-16:
трет-Бутил{1-[4-(6-хлор-8-гидрокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамат
- 40 024890
К раствору трет-бутил {1-[4-(8-бром-6-хлор-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения !п1-6.1 (2.49 г, 4.50 ммоль) в ДМФА (63 мл) добавляли ацетат калия (2.21 г, 22.5 ммоль, 5.0 экв.) и получающуюся смесь облучали в микроволновом приборе при 140°С в течение 90 мин. Получающуюся смесь добавляли к воде со льдом (200 мл). Водную смесь экстрагировали с помощью раствора 4:1 ДХМ/изопропанол (4 х 50 мл). Объединенные органические фазы сушили (Να280.1 безв.) и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла (2.6 г). Масло растирали с МеОН с получением трет-бутил {1-[4-(6-хлор-8-гидрокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутил}карбамата в виде желтого порошка (0.60 г, 27%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 0.93 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 491 (100, (М+Н)+), 981 (80 (2М+Н)+); Е8- т/ζ (относ. интенсивность) 489 (100, (М-Н)-). ’Н-ЯМР (й-ДМСО): δ 1.00-1.35 (Ьг т, 9Н), 1.65-1.80 (Ьг к, 1Н), 1.86-1.99 (Ьг т, 1Н), 2.25-2.39 (т, 5Н), 6.45 (к, 1Н), 7.29 (й, 1=8.7 Гц, 2Н), 7.42-7.52 (т, 8Н).
Пример промежуточного соединения Щ-П:
трет-Бутил( 1-{4-[8-(бензилокси)-6-хлор-3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутил)карбамат
К раствору трет-бутил {1-[4-(6-хлор-8-гидрокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения ^1-16 (1.90 г, 3.87 ммоль) в ДМФА (50 мл), добавляли карбонат цезия (6.88 г, 11.6 ммоль, 3.0 экв.) и бензилбромид (0.58 мл, 4.84 ммоль, 1.25 экв.) и получающуюся смесь облучали в микроволновом приборе при 140°С в течение 90 мин. Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Получающуюся смесь добавляли к воде со льдом 100 мл). Водную смесь экстрагировали с помощью раствора 4:1 ДХМ/изопропанол (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы сушили (Ν;·ι2802 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся масло растирали с этанолом с получением трет-бутил (1-{4-[8-(бензилокси)-6-хлор-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамата в виде порошка (0.93 г, 41%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.51 мин.; т/ζ (относ. интенсивность) 581 (100, (М+Н)+); Е8- т/ζ (относ. интенсивность) 579 (90, (М-Н)-).
’Н-ЯМР (й6-ДМСО): δ 0.98-1.35 (Ьг т, 9Н), 1.64-1.78 (Ьг к, 1Н), 1.84-2.00 (Ьг т, 1Н), 2.25-2.37 (т, 4Н), 5.48 (к, 2Н), 7.08 (к, 1Н), 7.26 (й, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.37-7.57 (т, 13Н).
Пример промежуточного соединения Γηΐ-18:
Метил 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-8-гидрокси-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-6-карбоксилат
К раствору трет-бутил (1-{4-[8-(бензилокси)-6-хлор-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Щ-П (0.91 г, 1.48 ммоль) в МеОН (20 мл) и ТГФ (2 мл) в автоклаве добавляли дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) (0.24 г, 0.30 ммоль, 0.20 экв.) и триэтиламин (0.23 мл, 1.63 ммоль, 1.1 экв.). Автоклав три раза продували СО (приблизительно 5 бар), затем создавали давление СО (5.2 бар), смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и ненадолго помещали под разреженную атмосферу (0.06 бар). В автоклаве затем создавали давление СО (5.9 бар при 20°С), смесь нагревали до 100°С, и перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Получающийся раствор концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1аде !ко1ега; 8иар 25 г картридж, 100% гексан 2.0 мин, градиент до 80% гексана/20% ЕЮАс 1.0 мин, 80% гексан/20% ЕюАс 3.0 мин., градиент до 50% гексана/50% ЕЮАс 6.0 мин, 50% гексан/50% ЕЮАс 6.5 мин, градиент до 10% гексана/90% ЕЮАс 6.0 мин, градиент до 100% ЕЮАс 2.7 мин, 100% ЕЮАс 26.7 мин) с получением метил 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-8-гидрокси-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата (0.34 г, 44%): СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 0.89 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 515 (100, (М+Н)+); Е8- т/ζ (относ. интенсивность) 513 (100, (М-Н)-).
- 41 024890
Пример промежуточного соединения Ιηΐ-19:
Метил 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-8-этокси-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-6-карбоксилат
Смесь метил 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-8-гидрокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-18 (0.16 г, 0.32 ммоль), этилйодида (0.50 мл, 0.63 ммоль, 2.0 экв.) и карбоната цезия (0.31 г, 0.94 ммоль, 3.0 экв.) в ДМФА (6 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и далее 3 ч при 50°С. Реакционную смесь затем добавляли к воде со льдом (20 мл). Водную смесь экстрагировали с помощью раствора 4:1 ДХМ/изопропанол (2 х 25 мл). Объединенные органические фазы сушили (№28О4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1аде !5о1ега; δηηρ 10 г картридж, 80% гексан/20% ЕЮАс 3.0 мин, градиент до 55% гексана/45% ЕЮАс 2.0 мин, 55%/45% ЕЮАс 3.0 мин, градиент до 4% гексана/96% ЕЮАс 5.5 мин, градиент до 100% ЕЮАс 0.5 мин, 100% ЕЮАс 7.2 мин) с получением метил 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-8-этокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата (0.072 г, 42%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.50 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 543 (100, (М+Н)+); Е§- т/ζ (относ. интенсивность) 541 (10, (М-Н)-).
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-19, по реакции соответствующего фенола с 2-метоксиэтилбромидом:
| Пример промежуточного соединения | Структура/ Название | Характеризация |
| 1Щ-19.1 | о Ч Д/ ннск | СВЭЖХ-МС (метод 3): е.у. = 1.48 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 573 (100, (М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ. интенсивность) 571 (20, (М-Н)’). |
| Пример промежуточного соединения | Структура/ Название | Характеризация |
| Метил 2-(4-(1-[(трет- бутоксикарбонип )эмино]циклобу™л)фенил)-8-(2- метоксиэтокси)-3-фенипимцдазо[1,2-Ь]пиридазин-6- карбоксилат |
Пример промежуточного соединения Ιηΐ-20:
трет-Бутил(1-{4-[6-хлор-8-(1Н-имидазол-2-ил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамат
В смесь трет-бутил {1-[4-(8-бром-6-хлор-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-7.1 (0.78 г, 1.42 ммоль), 1 Н-имидазол-2-илбороновой кислоты (0.024 г, 2.13 ммоль, 1.5 экв.), комплекса дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - ДХМ (0.12 г, 0.14 ммоль, 0.1 экв.) и фторида цезия (0.65 г, 4.25 ммоль, 3.0 экв.) в диметоксиметане (12 мл) барботировали Аг, затем смесь помещали в атмосферу аргона в закупоренную пробирку и нагревали при 100°С в течение 3 дней. Реакционную смесь затем добавляли к воде со льдом (50 мл). Водную смесь экстрагировали с помощью раствора 4:1 ДХМ/изопропанол (4 х 50 мл). Объединенную органику сушили (№28О4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1аде !5о1ега; δηηρ 25 г картридж, 100% гексан 2.0 мин, градиент до 50% гексана/20% ЕЮАс
3.5 мин, 50% гексан/50% ЕЮАс 4.5 мин, градиент до 100% ЕЮАс 5.0 мин, 100% ЕЮАс 8.7 мин) с получением трет-бутил (1-{4-[6-хлор-8-(1Н-имидазол-2-ил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}ци- 42 024890 клобутил)карбамата (0.28 г, 37%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.54 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 541 (100, (М+Н)+); ЕЗ- т/ζ (относ. интенсивность) 539 (30, (М-Н)-).
’Н-ЯМР (б6-ДМСО): δ 1.00-1.37 (Ьг т, 9Η), 1.68-1.80 (Ьг 5, 1Н), 1.88-2.00 (Ьг т, 1Н), 2.27-2.39 (т, 4Н), 7.27 (арр ц, 1=0.8 Гц, 1Н), 7.33 (б, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.50-7.55 (т, 5Η), 7.59 (б, 1=8.6 Гц, 2Η), 7.92 (5, 1Η), 8.81 (арр ί, 6=1.4 Гц, 1Н), 9.28-9.29 (т, 1Η).
Пример промежуточного соединения Σηί-21:
трет-Бутил {1-[4-(6-карбамоил-8-метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамат (подход 2)
К раствору трет-бутил {1-[4-(6-хлор-8-метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Щ-7.3 (0.54 г, 1.00 ммоль) в растворе аммиака в МеОН (7 н.; 5.7 мл, 40 ммоль, 40 экв.) в автоклаве добавляли комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(Н) - ДХМ (0.16 г, 0.20 ммоль, 0.20 экв.). Автоклав три раза продували СО (приблизительно 5 бар), затем создавали давление СО (5.2 бар), смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и ненадолго помещали под разреженную атмосферу (0.06 бар). В автоклаве затем создавали давление СО (5.9 бар при 20°С), смесь нагревали до 100°С и перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Получающееся вещество фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил {1-[4-(6-карбамоил-8-метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутил}карбамата (0.29 г, 57%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.29 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 514 (70, (М+Н)+); ЕЗ- т/ζ (относ. интенсивность) 512 (100, (М-Н)-).
Пример промежуточного соединения Σηί-22:
Метил 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбоксилат
К раствору 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-8-ил трифторметансульфоната, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ш;-15 (0.15 г, 0.25 ммоль) в МеОН (0.4 мл) и ТГФ (0.04 мл) в автоклаве добавляли дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(М) (0.040 г, 0.050 ммоль, 0.20 экв.) и триэтиламин (0.040 мл, 0.27 ммоль, 1.1 экв.). Автоклав три раза продували СО (приблизительно 5 бар), затем создавали давление СО (5.2 бар), смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и ненадолго помещали под разреженную атмосферу (0.06 бар). В автоклаве затем создавали давление СО (5.9 бар при 20°С), смесь нагревали до 100°С и перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Получающийся раствор концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1аде [5о1ега; Зпар 10 г картридж, 100% гексан 2.0 мин, градиент до 80% гексана/20% ЕЮАс 2.5 мин, градиент до 70% гексана/30% ЕЮАс 3.0 мин, 70% гексана/30% ЕЮАс
2.5 мин, градиент до 50% гексана/50% ЕЮАс 3.5 мин, 50% гексан/50% ЕЮАс 4.0 мин, градиент до 100% ЕЮАс 1.0 мин, 100% ЕЮАс 5.8 мин) с получением метил 2-(4-{1-[(третбутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3 -фенилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-карбоксилата (0.081 г, 63%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.46 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 499 (100, (М+Н)+), 997 (70, (2М+Н)+); ЕЗ- т/ζ (относ. интенсивность) 497 (20, (М-Н)-). ’Н-ЯМР (б6-ДМСО): δ 1.00-1.36 (Ьг т, 9Η), 1.65-1.81 (Ьг 5, 1Н), 1.86-2.02 (Ьг т, 1Н), 2.26-2.38 (т, 4Н), 3.98 (5, 3Н), 7.31 (б, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.46-7.58 (т, 8Н), 7.64 (б, 6=4.5 Гц, 1Н), 8.58 (б, 1=4.7 Гц, 1Н).
Пример промежуточного соединения Σηί-23:
Диметил 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-дикарбоксилат
- 43 024890
К раствору трет-бутил (1-{4-[3-фенил-6,8-дибромимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Σηί-6 (0.51 г, 0.80 ммоль) в МеОН (1.3 мл) и ТГФ (0.13 мл), в автоклаве добавляли дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(Н) (0.13 г, 0.16 ммоль, 0.20 экв.) и триэтиламин (0.12 мл, 0.88 ммоль, 1.1 экв.). Автоклав три раза продували СО (приблизительно 5 бар), затем создавали давление СО (5.2 бар), смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и ненадолго помещали под разреженную атмосферу (0.06 бар). В автоклаве затем создавали давление СО (5.9 бар при 20°С), смесь нагревали до 100°С и перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Получающийся раствор концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением диметил 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-дикарбоксилата (0.45 г, 100%), который использовали без дополнительной очистки:
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.46 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 557 (100, (М+Н)+).
Пример промежуточного соединения Щ-24:
трет-Бутил {1-[4-(6,8-дикарбамоил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамат (1) и 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-дикарбоксамид (2, подход 1)
Раствор диметил 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-6,8-дикарбоксилата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ш-23 (0.45 г, 0.81 ммоль) в растворе аммиака в МеОН (7 н., 11.5 мл) облучали в микроволновом приборе при 130°С в течение 90 мин. Получающуюся смесь концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1адс (5о1сга; 8шр 25 г картридж, 100% ДХМ 4.5 мин, градиент до 95% ДХМ/5% МеОН 1.0 мин, 95% ДХМ/5% МеОН 5.0 мин, градиент до 90% ДХМ/10% МеОН 1.0 мин, 90% ДХМ/10% МеОН 8.1 мин, градиент до 80% ДХМ/20% МеОН 2.0 ми., 80% ДХМ/20% МеОН 8.2 мин) с получением трет-бутил {1-[4-(6,8дикарбамоил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата (0.34 г, 8%) и далее 2[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-дикарбоксамида (0.63 г, 18%).
трет-Бутил{1-[4-(6,8-дикарбамоил-3 -фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамат (1):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.28 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 527 (100, (М+Н)+); Е8- т/ζ (относ. интенсивность) 525 (60, (М-Н)-).
2-[4-(1 -Аминоциклобутил)фенил] -3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6,8-дикарбоксамид СВЭЖХМС (метод 3): в.у. = 1.02 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 410 (100 (М+Н-17)+), 427 (70, (М+Н)+), 853 (20, (2М+Н)+); Е8- т/ζ (относ. интенсивность) 425 (100, (М-Н)-), 851 (10, (М-Н)-).
Пример промежуточного соединения Щ-25:
трет-Бутил {1-[4-(6-ацетамидо-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамат
К раствору трет-бутил {1-[4-(6-амино-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичны описанному для примера промежуточного соединения Щ-6.3 (0.10 г, 0.22 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли пиридин (0.036 мл, 0.44 ммоль, 2 экв.) и ангидрид уксусной кислоты (0.027 мл, 0.29 ммоль, 1.3 экв.). Реакционную смес перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, добавляли дополнительный ангидрид уксусной кислоты (0.042 мл, 0.44
- 44 024890 ммоль, 2.0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 24 ч. Получающуюся смесь концентрировали при пониженног давлении с получением третбутил {1-[4-(6-ацетамидо-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата (0.11 г, 100%), который использовали без дополнительной очистки:
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.34 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 498 (100, (М+Н)'). 995 (60, (М+Н)+); Е§- т/ζ (относ. интенсивность) 496 (50, (М-Н)-), 993 (10,(2М-Н)-).
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-25, по реакции трет-бутил {1-[4-(6-амино-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутил}карбамата (пример промежуточного соединения Ιηΐ-6.3) или трет-бутил {1-[4-(8амино-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата (пример промежуточного соединения Ιηΐ-6.6) с соответствующим ангидридом:
| Пример промежуточного соединения | Структура/ Название | Характеризация | |
| 1Ш-25.1 | .„Χί „+» | н X | Это вещество использовали без характеризации. |
| Пример промежуточного соединения | Структура/ Название | Характеризация | |
| трет-Бутил [1+4-{3-фенил-б- [(трифторацетил)амино]имидазо[1,2- Ь)пиридазин-2- ил)фенил)циклобутил1карбамат | |||
| 1п1-25.2 | н Α )=Ν Г А | Это вещество использовали без характеризации. | |
| трет-Бутил [1-(4-(6- [(метилсульфонил)амино]-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил)циклобутил]карбзмат | |||
| Н-25.3 | о Хсн> н ? трет-Бутил {1-[4-(8-ацетамидо-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил1цикпобутил|карбамат | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.47 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 498 (90, (М+Н)’), 995 (20, (М+Н)-); ЕЗ- πτ/ζ (относ. интенсивность) 496 (90, (М-Н)). |
Пример промежуточного соединения Ιηΐ-26:
трет-Бутил (1-{4-[6-(метилсульфонил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамат
К раствору трет-бутил (1-{4-[6-(метилсульфанил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηί-6.4 (0.10 г, 0.21 ммоль) в хлороформе (4 мл) порциями добавляли метахлорпероксибензойную кислоту (чистота 70%, 0.10 г, 0.42 ммоль, 2.0 экв.). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем разбавляли с помощью ДХМ (10 мл). Получающуюся смесь промывали водным раствором ΝαΟΗ (2н, 10 мл), сушили (Ыа28О4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (1-{4-[6-(метилсульфонил)-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамата (0.12 г, 100%), который использовали без дополнительной очистки:
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.38 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 519 (100, (М+Н)+); Е§- т/ζ (относ. интенсивность) 517 (10, (М-Н)-).
- 45 024890
Пример промежуточного соединения Ιηί-27: 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновая кислота
К раствору этил 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-6-карбоксилата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-4 (2.00 г, 3.90 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли водный раствор ΝαΟΗ (10%, 10 мл). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем разбавляли водой (100 мл). Значение рН получающейся смеси устанавливали на 4, используя водный раствор НС1 (2 н.). Получающиеся кристаллы собирали, промывали водой и сушили при 40°С с получением 2-(4-{ 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6карбоновой кислоты (1.50 г, 79%), которую использовали без дополнительной очистки:
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 0.77 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 485 (100, (М+Н)'). 969 (40, (2М+Н)+); Е8- т/ζ (относ. интенсивность) 439 (60 (М-СО2Н)-), 483 (100, (М-Н)-), 967 (20, (М-Н)-).
Пример промежуточного соединения Ιηΐ-28:
Метил 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилат
Смесь 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновой кислоты, которая была получена способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-27 (0.075 г, 0.16 ммоль), карбоната цезия (0.15 г, 0.46 ммоль, 3.0 экв.) и метилйодида (0.020 мл, 0.31 ммоль, 2.0 экв.) в ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, после чего добавляли дополнительный метилйодид (0.020 мл, 0.31 ммоль, 2.0 экв.) и смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Получающуюся смесь обрабатывали водой (25 мл). Водную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x10 мл). Объединенную органику сушили (Να28Ο4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 2-(4-{1-[(третбутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата (0.087 г, 113%), который использовали без дополнительной очистки:
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.46 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 499 (100, (М+Н)+), 997 (60, (2М+Н)+).
Пример промежуточного соединения Ιηΐ-29:
трет-Бутил (1 -{4-[6,8-бис(4-фторфенил)-3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутил)карбамат
Смесь трет-бутил (1-{4-[3 -фенил-6,8-дибромимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-6 (0.25 г, 0.42 ммоль), (4-фторфенил)бороновой кислоты (0.12 г, 0.84 ммоль, 2.0 экв.), дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) (0.034 г, 0.042 ммоль, 0.1 экв.) и карбоната натрия (0.13 г, 1.25 ммоль, 3.0 экв.) в смеси воды (0.6 мл) и диоксана (4.5 мл) облучали в микроволновом приборе при 110°С в течение 60 мин. Получающуюся реакционную смесь добавляли к воде (25 мл). Водную смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3 х 25 мл). Объединенные органические фазы промывали водным раствором ΝαΟΗ (2 н.), сушили (№2δΟ4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении с получением загрязненного трет-бутил (1-{4-[6,8-бис(4-фторфенил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил}циклобутил)карбамата (0.39 г), который использовали без дополнительной очистки:
- 46 024890
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.84 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 629 (100, (М+Н)+); ЕЗ- т/ζ (относ. интенсивность) 673 (100, (М-Н+НСО2Н)-).
Пример промежуточного соединения Щ-30:
трет-Бутил {1-[4-(6-{4-[метокси(метил)карбамоил] фенил} -3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-
Смесь 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновой кислоты, которая была получена способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения !п1-27 (0.40 г, 0.82 ммоль), гидрохлорида О,Ы-диметилгидроксиламина (0.12 г, 1.24 ммоль, 1.5 экв.), РУВОР (0.54 г, 1.03 ммоль, 1.25 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.9 мл, 4.95 ммоль, 6.0 экв.) в ДМФА (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Получающуюся смесь добавляли к воде со льдом (50 мл). Водную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (4 х 25 мл). Объединенные органические фазы последовательно промывали водой (25 мл) и насыщенным водным раствором №Ю1 (25 мл), сушили (Яа2ЗО4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся коричневое масло (1.48 г) очищали с использованием ЖХСД (Вю1аде !5о1ега; Зпар 25 г картридж, 100% гексан 2.0 мин, градиент до 80% гексана/20% ЕЮАс 1.0 мин, 80% гексан/20% ЕЮАс 3.0 мин, градиент до 50% гексана/50% ЕЮАс 6.0 мин, 50% гексан/50% ЕЮАс 6.5 мин, градиент до 10% гексана/90% ЕЮАс 6.0 мин, градиент до 100% ЕЮАс 2.7 мин, 100% ЕЮАс 4.5 мин) с получением третбутил {1-[4-(6-{4-[метокси(метил)карбамоил] фенил}-3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил] циклобутил}карбамата (0.25 г, 57%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.40 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 528 (100, (М+Н)+); ЕЗ- т/ζ (относ. интенсивность) 526 (10, (М-Н+НСО2Н)-).
Пример промежуточного соединения Σηί-31:
трет-Бутил (1-{4-[6-(4-ацетилфенил)-3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутил)карбамат
К раствору трет-бутил {1-[4-(6-{4-[метокси(метил)карбамоил]фенил}-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения !п1-30 (0.25 г, 0.47 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С в атмосфере аргона порциями через мембрану добавляли метилмагнийхлорид (3 М в ТГФ, 0.40 мл, 1.19 ммоль,
2.5 экв.). Получающуюся смесь перемешивали при 0°С и при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли дополнительный метилмагнийхлорид (3 М в ТГФ, 0.16 мл, 0.48 ммоль, 1.0 экв.) и получающуюся смесь перемешивали в течение 12 ч. Получающуюся смесь добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония (25 мл). Водную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3 х 25 мл). Объединенные органические фазы сушили (Яа2ЗО4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении.
Получающееся желтое масло (0.23 г) очищали с использованием ЖХСД (Вю1аде !5о1ега; Зпар 10 г картридж, 100% гексан 2.0 мин, градиент до 50% гексана/50% ЕЮАс 2.0 мин, 50% гексан/50% ЕЮАс 2.0 мин, градиент до 100% ЕЮАс 5.0 мин, 100% ЕЮАс 21.0 мин) с получением трет-бутил (1-{4-[6-(4ацетилфенил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамата (0.053 г, 23%):
СВЭЖХ-мС (метод 3): в.у. = 1.51 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 483 (100, (М+Н)+), 965 (80, (2М+Н)+); ЕЗ- т/ζ (относ. интенсивность) 481 (10, (М-Н)-).
Пример промежуточного соединения Σηί-32:
трет-Бутил {1 -[4-(3 -фенил-8-пропилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил] циклобутил}карбамат
- 47 024890
К смеси трет-бутил {1-[4-(6-хлор-8-циклопропил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Γηΐ-14.6 (0.136 г, 0.26 ммоль) и 5% палладия на угле (0.026 г) в ДМФА (1 мл) добавляли раствор формиата натрия (0.18 г, 2.6 ммоль, 10.0 экв.) в воде (0.4 мл). Получающуюся смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч, разбавляли с помощью МеОН (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Получающийся раствор фильтровали через мембранный фильтр и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1аде !ко1ега; 8иар 10 г картридж, 100% гексан 2.0 мин, градиент до 80% гексана/20% ЕЮАс 4.0 мин, 80% гексан/20% ЕЮАс 2.5 мин, градиент до 70% гексана/30% ЕЮАс 2.5 мин, 70% гексан/30% ЕЮАс 9.6 мин) с получением трет-бутил {1-[4-(3-фенил-8-пропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутил}карбамата (0.12 г, 93%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.65 мин.; т/ζ (относ. интенсивность) 483 (100, (М+Н)+), 965 (60, (М+Н)+); Е8- т/ζ (относ. интенсивность) 481 (10, (М-Н)-).
Пример промежуточного соединения Γηΐ-32:
трет-Бутил {1-[4-(6-хлор-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамат
Смесь сырого трет-бутил (1-{4-[бром(фенил)ацетил]фенил}циклобутил)карбамата [который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ш-1-А] (237 мг, чистота ~ 80%, 0.430 ммоль, 1.0 экв.), 6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-амина (СА8-№ 76593-36-7, 67.2 мг, 0.430 ммоль, 1.0 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (70 мкл, 0.430 ммоль, 1.0 экв.) в бутиронитриле (2.6 мл) нагревали в течение 17 ч при 125°С. После охлаждения смесь распределяли между ДХМ и водой, энергично перемешивали и фильтровали через фильтровальную бумагу с силиконовым покрытием. Фильтрат концентрировали в вакууме. Сырую смесь очищали с помощью ЖХСД (Вю1аде !ко1ега; 25 г 8NΛР картридж: гексан/ЕЮАс 9/1- > гексан/ЕЮАс 3/2) с получением 185 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС (метод 2): в.у. = 1.68 мин; т/ζ = 504 (М+Н)+.
Пример промежуточного соединения Γηΐ-33:
Метил 6 -амино -4,5 -диметилпиридазин-3 -карбоксилат
Смесь 6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-амина (СА8-№76593-36-7, 1.00 г, 6.35 ммоль, 1.0 экв.), дихлорида [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]-палладия(Н) (1.04 г, 1.27 ммоль, 0.2 экв.) и триэтиламина (973 мкл, 6.98 ммоль, 1.1 экв.) помещали в 90 мл автоклав и растворяли в 11.3 мл смеси МеОН/ТГФ (10/1). Автоклав продували монооксидом углерода (3х) и затем создавали давление монооксида углерода 9 бар. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при кт. Монооксид углерода стравливали и автоклав затем дегазировали путем применения высокого вакуума. В автоклаве вновь создавали давление монооксида углерода 9 бар и смесь потом нагревали до 100°С. В ходе реакции наблюдалось потребление монооксида углерода (снижение давления СО). Автоклав охлаждали до кт и после стравливания монооксида углерода продували инертным газом. Реакционную смесь фильтровали через небольшую набивку целита. Сырую смесь очищали с помощью ЖХСД (Вю1аде !ко1ега; 50 г 8NΛР картридж: ДХМ- > ДХМ/этанол 95/5) с получением 1.28 г (выход 95%) указанного в заголовке соединения с чистотой 85% (СВЭЖХ, площадь-%). СВЭЖХ-МС (метод 2): в.у. = 0.62 мин.; т/ζ = 182 (М+Н)+.
Пример промежуточного соединения Γηΐ-34:
трет-Бутил {1-[4-(6-метокси-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамат
- 48 024890
Стадия 1: 6-Метокси-4,5-диметилпиридазин-3-амин
6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-амин (СА8-№ 76593-36-7, 500 мг, 3.17 ммоль, 1.0 экв.) в 14.51 мл 25%-ного раствора (мас./мас.) метилата натрия в МеОН нагревали в течение 1 ч при 130°С в однорежимной микроволновой печи.
Реакционную смесь распределяли между ДХМ и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили (№28О4 безв.). Летучие компоненты удаляли путем использования роторного испарителя, и сырую смесь очищали с помощью ЖХСД (Вю1аде !5о1сга; 25 г δNАР ΝΗ2 картридж: гексан- > гексан/ЕЮАс 1/1) с получением 250 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (400 МГц, ά^'Π^^): δ [м.д.] = 1.98 (5, ЗН), 2.00 (5, ЗН), 5.49 (5, ЗН), ΝΗ2 не соотнесены.
Стадия 2: трет-Бутил {1-[4-(6-метокси-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил] циклобутил} карбамат
Смесь сырого трет-бутил (1-{4-[бром(фенил)ацетил]фенил}циклобутил)карбамата [который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения ШЫ-А] (391 мг, чистота ~80%, 0.710 ммоль, 1.0 экв.), 6-метокси-4,5-диметилпиридазин-3-амина (который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Щ-34, стадия 1, 108 мг, 0.710 ммоль, 1.0 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (140 мкл, 0.780 ммоль, 1.1 экв.) в бутиронитриле (4.9 мл) нагревали в течение 3 ч при 120°С. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырую смесь очищали с помощью ЖХСД (Вю1аде !5о1ега; 25 г δNАР картридж: гексан/ЕЮАс 9/1- > гексан/ЕЮАс 2/3) с получением 105 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод 2): в.у. = 1.68 мин; т/ζ = 499 (М+Н)+.
Пример промежуточного соединения Щ-35:
трет-Бутил (1 -{4-[7,8-диметил-6-(метилсульфанил)-3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутил)карбамат
Стадия 1: 4,5-Диметил-6-(метилсульфанил)пиридазин-3-амин
6-Хлор-4,5-диметилпиридазин-3-амин (СА8-№ 76593-36-7, 400 мг, 2.54 ммоль, 1.0 экв.) и метантиолят натрия (196 мг, 2.79 ммоль, 1.1 экв.) в 10.4 мл этанола нагревали в течение 1 ч до 130°С в однорежимной микроволновой печи. Реакционную смесь распределяли между ДХМ и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Получающуюся смесь фильтровали через фильтр Ватмана и летучие компоненты удаляли в вакууме. Сырую смесь очищали с помощью
- 49 024890
ЖХСД (Вю1аде 15о1ега; 50 г δΝΑΡ картридж: ДХМ/этанол 95/5 - > ДХМ/этанол 4/1) с получением 182 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения с чистотой 50% (СВЭЖХ, площадь-%). СВЭЖХ-МС (метод 2): в.у. = 0.76 мин; т/ζ = 170 (М+Н)+.
Стадия 2: трет-Бутил (1-{4-[7,8-диметил-6-(метилсульфанил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил] фенил}циклобутил)карбамат
Смесь сырого трет-бутил (1-{4-[бром(фенил)ацетил]фенил}циклобутил)карбамата [который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения 1п1-1-А| (540 мг, чистота ~80%, 0.970 ммоль, 1.0 экв.), 4,5-диметил-6-(метилсульфанил)-пиридазин-3-амина (который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения 1Ш-35, стадия 1, 181 мг, чистота ~50%, 1.07 ммоль, 1.1 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (170 мкл, 0.970 ммоль, 1.1 экв.) в бутиронитриле (4.7 мл) нагревали в течение 4 ч при 125°С. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырую смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 105 мг (выход 19%) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС (метод 2): в.у. = 1.74 мин; т/ζ = 516 (М+Н)+.
Пример промежуточного соединения 1п1-36:
трет-Бутил {1-[4-(6-этокси-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамат
Стадия 1: 6-Этокси-4,5-диметилпиридазин-3-амин
°>
н3с
6-Хлор-4,5-диметилпиридазин-3-амин (ί'.Άδ-№ 76593-36-7, 500 мг, 3.17 ммоль, 1.0 экв.) и этанолят натрия в этаноле (16 мл, 21 мас./мас.-%, 53.9 ммоль, 17 экв.) нагревали в течение 2 ч до 130°С в однорежимной микроволновой печи. Реакционную смесь распределяли между ДХМ и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Получающуюся смесь фильтровали через фильтр Ватмана и летучие компоненты удаляли в вакууме. Сырую смесь очищали с помощью ЖХСД (Вю1аде 15о1ега; 28 г NΗ2-карΊридж: гексан - > гексан/ЕЮАс 1/1) с получением 267 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС (метод 2): в.у. = 0.78 мин; т/ζ = 168 (М+Н)+.
Стадия 2: трет-Бутил {1-[4-(6-этокси-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил] циклобутил } карбамат
Смесь сырого трет-бутил (1-{4-[бром(фенил)ацетил]фенил}циклобутил)карбамата [который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения 1п1-1-А| (300 мг, чистота -80%, 0.540 ммоль, 1.0 экв.), 6-этокси-4,5-диметилпиридазин-3-амина (который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения 1п1-36, стадия 1, 124 мг, чистота ~80%, 0,590 ммоль, 1.1 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (100 мкл, 0.590 ммоль, 1.1 экв.) в бутиронитриле (3.3 мл) нагревали в течение 3.5 ч при 125°С. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырую смесь очищали с помощью препаративной ЖХСД (Вю1аде 15о1ега; 50 г
- 50 024890 δΝΑΡ-картридж: гексан/ЕЮАс 9/1 - > гексан/ЕЮАс 1/1) с получением 220 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС (метод 2): в.у. = 1.74 мин; т/ζ = 514 (М+Н)+.
Пример 1. 1-[4-(6-Метил-3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамин
К смеси трет-бутил {1-[4-(6-метил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-1 (200 мг, 0.440 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (2.2 мл) и метаноле (1.8 мл) добавляли 4 М раствор хлороводорода в диоксане (2.2 мл, 8.80 ммоль, 20.0 экв.) и смесь перемешивали в течение ночи при кт. Смесь выливали на лед, делали щелочной с помощью водного раствора гидроксида натрия (2 н.) и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Очистка была достигнута с помощью кристаллизации из диизопропилового эфира. Получающееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в высоком вакууме в течение ночи с получением 130 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод 2): в.у. = 1.20 мин; т/ζ = 355.68 (М+Н). !Н-ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ): δ [м.д.] = 1.96 (т, 1Н), 2.24 (т, 1Н), 2.54-2.64 (т, 2Н), 2.67 (5, 3Н), 2.70-2.84 (т, 2Н), 7.49-7.65 (т, 7Н), 7.66-7.71 (т, 2Н), 7.80 (б, 1Н), 8.32 (б, 1Н), ΝΗ2 не соотнесены.
Пример 2. 1- [4-(6-Этил-3 -фенилимидазо [1,2-Ь] пиридазин-2 -ил)фенил] циклобутанамин
К смеси трет-бутил {1-[4-(6-этил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-2 (300 мг, 0.608 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (3.9 мл) и МеОН (2.5 мл) добавляли 4 М раствор хлороводорода в диоксане (3.0 мл, 12.2 ммоль, 20.0 экв.) и смесь перемешивали в течение ночи при кт. Смесь выливали на лед, делали щелочной с помощью водного раствора гидроксида натрия (2 н.) и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Очистка была достигнута с помощью кристаллизации из диизопропилового эфира. Получающееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в высоком вакууме в течение ночи с получением 119 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод 4): в.у. = 1.37 мин; т/ζ = 369.29 (М+Н). Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ [м.д.] = 1.18 (ΐ, 3Н), 1.59 (т, 1Н), 1.82-2.20 (т, 5Н), 2.25-2.39 (т, 2Н), 2.73 (ц, 2Н), 7.20 (б, 1Н), 7.31-7.38 (т, 2Н), 7.39-7.56 (т, 7Н), 8.06 (б, 1Н).
Пример 3. 1-{4-[3 -Фенил-6-(трифторметил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутанамин
К смеси трет-бутил (1-{4-[3-фенил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-3 (680 мг, 1.177 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (7.6 мл) и метаноле (4.8 мл) добавляли 4 М раствор хлороводорода в диоксане (5.9 мл, 23.5 ммоль, 20.0 экв.) и смесь перемешивали в течение ночи при кт. Смесь выливали на лед, делали щелочной с помощью водного раствора гидроксида натрия (2 н.) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3х). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Очистка была достигнута с помощью кристаллизации из диизопропилового эфира. Получающееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в высоком вакууме в течение ночи с получением 440 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод 4): в.у. = 1.40 мин; т/ζ = 393.58 (Μ-ΝΉ2)+. Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ [м.д.] = 1.60 (т, 1Н), 1.85-2.25 (т, 5Н), 2.27-2.39 (т, 2Н), 7.40 (б, 2Н), 7.45-7.61 (т, 7Н), 7.67 (б, 1Н), 8.46 (б, 1Н).
- 51 024890
Пример 4. Этил 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилат
К смеси этил 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-6-карбоксилата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηί-4 (0.96 г, 1.87 ммоль) в ДХМ (12.0 мл) и метаноле (7.6 мл) добавляли 4 М раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (9.4 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при кт. Смесь выливали на лед, делали щелочной с помощью водного раствора гидроксида натрия (2 н.) и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Реакцию повторяли с использованием 2.5 г карбамата и сырой продукт из двух реакций объединяли. Очистка была достигнута с помощью хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: 95:5 ДХМ:этанол - 8:2 ДХМ:этанол) с получением двух фракций указанного в заголовке соединения (0.8 г, чистота 88% & 1.6 г, чистота 93%). СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 0.97 мин; т/ζ = 413.44 (М+Н).
Пример 5. 2-[4-(1 -Аминоциклобутил)фенил] -3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамид
Смесь этил 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата, который был получен способом, аналогичным описанному в примере 4, (1.00 г, чистота 93%) и аммиака (17.3 мл 7М раствора в метаноле) нагревали при 130°С при микроволновом облучении в течение 5 ч. Летучие компоненты удаляли с помощью дистилляции при пониженном давлении. Кристаллизация из смеси метанол/диизопропиловый эфир давала указанное в заголовке соединение (672 мг, выход 72%) в виде желтого твердого вещества.
СВЭЖХ-МС (метод 2): в.у. = 0.99 мин; т/ζ = 366.59 (М-ЫН2). Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ [м.д.] = 8.26 (б, 1Н), 7.87 (Ьг 5, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.61-7.63 (т, 2Н), 7.55-7.57 (т, 3Н), 7.44-7.53 (т, 3Н), 7.39 (б, 2Н), 2.29-2.36 (т, 2Н), 1.89-2.06 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н).
Пример 6. 1-[4-(6-Метилокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамин
К смеси трет-бутил (1-{4-[3-фенил-6-метоксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-5 (550 мг, 1.17 ммоль) в ДХМ (7.5 мл) и МеОН (0.8 мл) добавляли 4 М раствор хлороводорода в диоксане (5.8 мл, 23.4 ммоль, 20.0 экв.) и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Получающуюся смесь добавляли к воде со льдом, делали щелочной с помощью водного раствора гидроксида натрия (2 н.) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3 х 25 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили (Ыа28О4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1аде !5о1ега; 100 г §NΛР картридж: 100% ДХМ 3.5 мин, градиент до 95% ДХМ/5% МеОН 1 мин, 95% ДХМ/5% МеОН 3.5 мин, градиент до 90% ДХМ/10% МеОН 1 мин, 90% ДХМ /10% МеОН 4.5 мин.) с получением 1-[4-(6-метилокси3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамина (379 мг, выход 83%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.28 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 371 (95, (М+Н)+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ [м.д.] 1.52-1.66 (т, 1Н), 1.87-2.08 (т, ЗН), 2.05-2.28 (Ьг т, 2Н), 2.28-2.38 (т, 2Н), 3.79 (5, 3Н), 6.91 (б, ΐ=9.6 Гц, 1Н), 7.35 (б, ΐ=8.7 Гц, 2Н), 7.40-7.53 (т, 3Н), 7.49 (б, 8.5 Гц, 2Н), 7.57 (ббт, ΐ=8.3, 1.5 Гц, 2Н), 8.05 (б, ΐ=9.6 Гц).
- 52 024890
Пример 7. 1-[4-(6-Бром-8-метилокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамин
К раствору трет-бутил (1-{4-[3-фенил-6-бром-8-метоксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения ΤηΙ-7 (100 мг, 0.18 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0.61 мл, 1.8 ммоль, 10.0 экв.) и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Получающуюся смесь добавляли к воде со льдом, делали щелочной с помощью водного раствора гидроксида натрия (2 н.) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3 х 25 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили (Яа28О4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1аде !5о1ега; 8NАР 10 г картридж: 100% ДХМ 4.0 мин, градиент до 95% ДХМ/5% МеОН 1 мин, 95% ДХМ/5% МеОН 3.5 мин, градиент до 90% ДХМ/10% МеОН 1 мин, 90% ДХМ/10% МеОН 3.5 мин, градиент до 80% ДХМ/20% МеОН 6 мин, 80% ДХМ /20% МеОН 4.7 мин) с получением вещества (40 мг), которое дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (система \Уа1ег5 Аиΐори^^ί^саΐ^оη 8у51ет, оснащенная устройствами: ритр 254, 8атр1е М;тадег 2767, СРО, ЭЛЭ 2996, ЕЬ8О 2424 и 8ЦИ 3001, используя X5е1есΐ С8Н С18 5 мкм 100x30 мм колонку; 60% вода с 1% НСО2Н/40% метанол, 1 мин, градиент до 10% воды с 1% НСО2Н/90% метанол, 7 мин) с получением 1-[4-(6-бром-8-метилокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутанамина (15 мг, 18%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.32 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 432 (95, (М+Н-17)+), 449 (60, (М+Н)+).
’Н-ЯМР (ДМСОЦ6): δ [м.д.] 1.55-1.65 (т, 1Η), 1.90-2.00 (т, 1Η), 2.03-2.11 (т, 2Н), 2.30-2.38 (т, 2Н), 4.10 (5, ЗН), 7.03 (5, 1Н), 7.36 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.45-7.54 (т, 7Н).
Пример 8. 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновая кислота
К раствору этил 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6карбоксилата, который был получен способом, аналогичным описанному в примере 4 (260 мг, 0.63 ммоль) в метаноле (1.5 мл) добавляли водный гидроксид натрия (3 н., 0.63 мл, 1.89 ммоль, 3.0 экв.) и получающуюся смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Получающуюся смесь добавляли к воде со льдом, делали слабокислой с помощью водной лимонной кислоты (10%) и промывали ДХМ (3 х 25 мл). Водную фазу делали щелочной и рН устанавливали на значение 4, используя соляную кислоту (1 н.). Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в высоком вакууме в течение ночи с получением 218 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод 1): в.у. = 0.71 мин; т/ζ (Е8псв) = 383 (М-Н)-. ’Н-ЯМР (ДМСОЦ6, + 1 капля ТФУά): δ [м.д.] 1.77 (т, 1Н), 1.10 (т, 1Н), 2.40-2.64 (т, 4Н, частично скрыт сигналом растворителя), 7.40-7.60 (ά, 7Η), 7.68 (ά, 2Η), 7.78 (ά, 1Η), 8.30 (ά, 1Η), 8.50 (т, 1Η).
Пример 9. 1-[4-(6,8-Диметилокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамин
К раствору трет-бутил (1-{4-[3-фенил-6,8-диметоксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин ил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичн описанному для примера промежуточного соединения ΤηΙ-7 (0.18 г, 0.37 ммог в метаноле (2.2 мл) и ДХМ (3.5 мл) добавляли хлороводород (4 М В диоксане, 1.8 мл, 7.3 ммоль, 20.0 экв.) и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Получающуюся смесь добавляли к воде со льдом, делали щелочной с помощью водного раствора гидроксида натрия (2 н.) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3 х 25 мл). Объединенные органические фазы сушили (Яа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся
- 53 024890 вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1аде !5о1ега; 10 г §NΑΡ картридж: 100% ДХМ 6.0 мин, градиент до 95% ДХМ/5% МеОН 4 мин, 95% ДХМ/5% МеОН 5 мин, градиент до 90% ДХМ/10% МеОН 3.5 мин) с получением 1-[4-(6,8-диметилокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамина (0.11 г, 79%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.31 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 384 (100, (М+Н-17)+), 401 (70, (М+Н)+).
Ή-ЯМР (ДМСО-ά^: δ [м.д.] 1.52-1.65 (т, 1Н), 1.88-2.07 (т, 5Н), 2.27-2.38 (т, 2Н), 3.77 (5, 3Н), 4.03 (5, 3Н), 6.40 (5, 1Н), 7.34 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.39-7.50 (т, 5Н), 7.51-7.56 (т, 2Н).
Пример 10. 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-8-метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6карбоксамид
К раствору 2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-8-метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксиламида, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-10 (0.095 г, 0.18 ммоль) в МеОН (1 мл) и ДХМ (1.8 мл), добавляли хлороводород (4 М в диоксане, 0.9 мл, 3.7 ммоль, 20.0 экв.) и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Получающуюся смесь добавляли к воде со льдом, делали щелочной с помощью водного раствора гидроксида натрия (2 н.) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы сушили (№28О4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (система \Уа1ег5 Αиΐοри^^йсаΐ^οη §у51ет, оснащенная устройствами: ритр 254, §атр1е Манадег 2767, СРО, ОАЭ 2996, ЕЬ§О 2424 и 8ΟΌ 3001, используя Х5е1ес1 С8Н С18 5 мкм 100x30 мм колонку; 60% вода с 1% НСО2Н/40% МеОН 1 мин, градиент до 10% воды с 1% НСО2Н/90% МеОН 7 мин.) с получением 2-[4-(1аминоциклобутил)фенил]-8-метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамида (0.020 г, 31%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.03 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 397 (100, (М+Н-17)+), 414 (50, (М+Н)+); Е8- т/ζ (относ. интенсивность) 412 (70, (М-Н)-). Ή-ЯМР (ДМСО-ά^: δ [м.д.] 1.53-1.66 (т, 1Н), 1.89-2.07 (т, 5Н), 2.12 (Ьг 5, 2Н). 2.28-2.38 (т, 2Н), 4.07 (5, 3Н), 7.15 (5, 1Н), 7.37 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.427.56 (т, 6Н), 7.56-7.62 (т, 2Н), 7.82 (Ьг 5, 1Н).
Пример 11. 1-[4-(8-Метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамин
К раствору трет-бутил {1-[4-(8-метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-11 (0.055 г, 0.12 ммоль) в смеси МеОН (0.7 мл) и ДХМ (1.1 мл), добавляли концентрированный водный раствор НС1 (приблизительно 12 н., 0.6 мл). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч, затем выливали на воду со льдом (15 мл). Получающуюся смесь делали щелочной с помощью 2 н. раствора №ОН, затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (3 х 20 мл). Объединенные органические фазы сушили (№-ь8О4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся масло (34 мг) очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (АдПеШ Ргер 1200, оборудованная 2 х Ргер Ритр, ОБА, Μ^Ό, ЕЬ§О и Ргер РС, используя XΒ^^§άе С18 5 мкм 100x30 мм колонку; градиент от 70% воды с 0.2% ΝΉ3/30% ίΉ3ΟΝ до 40% воды с 0.2% ΝΉ3/60% СН3СК в течение 17.5 мин, градиент от 40% воды с 0.2% ΝΉ3/60% СН3СN до 100% ίΉ3ΟΝ в течение 2.5 мин) с получением 1-[4-(8-метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамина (0.021 г, выход 48%): СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.18 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 371 (30, (М+Н)+).
Ή-ЯМР (ДМСО-ά^): δ [м.д.] 1.52-1.65 (т, 1Н), 1.87-2.13 (т, 5Н), 2.12 (Ьг 5, 2Н). 2.28-2.37 (т, 2Н), 4.06 (5, 3Н), 6.73 (ά, 1=5.7 Гц 1Н), 7.35 (ά, 1=8.7 Гц, 2Н), 7.43-7.50 (т, 5Н), 7.53, (ά, 1=8.7 Гц, 2Н).
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера 11, по реакции соответствующих карбаматных промежуточных соединений с концентрированным водным раствором НС1:
- 54 024890
| Пример | Структура/ Название | Характеризация |
| 12 | /сн> ΝΗ= | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.21 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 429 (70, (М+Н)*). |
| 1Н-ЯМР (ДМСО-Д6): δ [м.д ] 1.55-1,64 (т. 1Н), | ||
| 1.89-2.05 (т, 4Н), 2.12 (Ьгв. 2Н). 2.30-2.36 (т, | ||
| Мл | 2Н), 3.85 (3, ЗН), 4.15 (в, ЗН), 7.18 (3, 1Н), 7.36 | |
| >=Ν Ϊ 7 Метил 2-(4-(1- аминоциклобутил)фенил)-8-метокси3-фенилимидазо! 1,2-Ь]пиридазин-6карбоксилат | (Д, 3=8.6 Гц, 2Н), 7,46-7.55 (т, 7Н). | |
| 13 | сн, Гл'ΝΗί | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.34 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 399 (50, (М+Н)*). |
| 1Н-ЯМР (ДМСО-ф): δ [м.д.] 1.19 (1, 3=7.5 Гц, | ||
| ЗН), 1.53-1.65 (т, 1Н), 1.87-2.10 (т, 5Н), 2.27- | ||
| ΜΛ | 2.37 (т, 2Н), 2.68 (д, 3=7.5 Гц, 2Н), 4.05 (з, ЗН), | |
| н,с-7 1-[4-(6-Этил-8-метокси-3фенилимидазо|1,2-Ь)пиридазин-2ил (фенил (циклобутанамин | 6.70 (з, 1Н), 7.34 (Д. 3=3.5 Гц, 2Н), 7.42-7.52 | |
| (гл, 7Н). |
| 14 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.41 мин.; т/ζ | |
| /=Ч Λ | (относ, интенсивность) 431 (100, (М+Н-17)*), | |
| О Гт ΝΗ° | 448 (70, (М+Н)*). | |
| 1Н-ЯМР (ДМСО-ЙВ): б [м.д.] 1.55-1.65 (т, 1Н), | ||
| 1.87-2.20 (т, 5Н), 2.29-2.39 (т. 2Н), 3.85 (В, | ||
| ЗН), 7.35 (5. 1Н), 7.38 (Д, 3=8.5 Гц. 2Н), 7.43- | ||
| 7.54 (т, 5Н), 7.58-7.63 (т, ЗН), 8.70-8.77 (т, | ||
| 1-{4-[6-Метокси-3-фенил-8-(пиридик3-ил )имидаэо[1,2-Ь]пирцдазин-2ил]фенил}циклобутанамин | 2Н), 9.50 (Зт, 3=2.2 Гц, 1Н). | |
| 15 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.34 мин.; т/ζ | |
| л >2 | (относ, интенсивность) 420 (100, (М+Н-17)*), | |
| О | 437 (50, (М+Н)*). | |
| 1Н-ЯМР (ДМСО-Зб): б [м.д.] 1.56-1.64 (т, 1Н), | ||
| /7 ыЛ НС1 | 1.89-2.12 (т, 4Н), 2.33-2.38 (т, ЗН), 3.78 (8, | |
| ЗН), 7.23 (3,1Н), 7.36-7.41 (т, ЗН), 7.44-7.50 | ||
| (т, 4Н), 7.54-7.62 (т, 4Н), 9.22 (8,1Н), 8.60- | ||
| 1 -{4-[6-Метокси-3-фенил-8-(1 Нпираэол-4-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-2- ил!фенил)цикпобутанамин, НС1 соль | 8.93 (Ьг т, 2Н). | |
| 16 | сн, | СВЭЖХ-МС (метод 3); в.у. = 1.52 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 380 (90, (М+Н-17)*), |
| 397 (100, (М+Н)*). | ||
| 1Н-ЯМР (С03СЮ): δ [м.д.] 1.33 (1, 3=7.6 Гц, ЗН), | ||
| ш | 1.47 (1, 3=7.6 Гц, ЗН), 1.76-1.82 (т, 1Н). 2.06- | |
| 2.15 (т, 2Н), 2.24-2.32 (т, 2Н), 2.57-2.63 (т, | ||
| 2Н), 2.85 (д, 3=7.6 Гц, 2Н), 3.14 (дй, 3=7.6, 1.0 | ||
| Гц, 2Н), 7.08 (8,1Н), 7.42-7,49 (т, 5Н), 7.55 | ||
| 1-[4-(6,8-ДиЭтил-3- фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутанамин | (ДД, 3=7.9, 1.3 Гц), 7.61 (Д, 3=8.5 Гц, 2 Н). |
Пример 17. 1-[4-(6-Хлор-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамин
К раствору трет-бутил {1-[4-(6-хлор-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения !п1-6.2 (0.075 г, 0.15 ммоль) в МеОН (0.65 мл) и ДХМ (1.0 мл), добавляли хлороводород (4 М в диоксане, 0.8 мл, 3.2 ммоль, 20.0 экв.) и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Получающуюся смесь добавляли к воде со льдом (50 мл), делали щелочной с помощью водного раствора гидроксида натрия (2 н.) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы сушили (Яа2ЗО4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество перекристаллизовывали, используя диизопропиловый эфир, с получением 1-[4(6-хлор-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамина (0.040 г, 68%): СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.32 мин.; т/ζ (относ. интенсивность) 358 (100, (М+Н-17)+), 375 (60, (М+Н)+).
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ [м.д.] 1.52-1.65 (т, 1Η), 1.87-2.07 (т, 3Н), 2.16 (Ьг 5, 2Η). 2.27-2.37 (т, 2Н), 7.35-7.40 (т, 3Н), 7.48-7.56 (т, 7Н), 8.25 (б, 1=9.4 Гц, 1Н).
- 55 024890
Пример 18. 1-[4-(8-Метокси-3 -фенил-6-винилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамин
К раствору трет-бутил {1-[4-(8-метокси-3-фенил-6-винилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ш-И (40 мг, 0.081 ммоль) в диоксане (1.7 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0.61 мл, 1.8 ммоль, 10.0 экв.) и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Получающуюся смесь добавляли к воде со льдом, делали щелочной с помощью водного раствора гидроксида натрия (2 н.), и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3 х 25 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили (Νη280.1 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1аде !ко1ега; 10 г 8NΛР картридж: 100% ДХМ 3.0 мин, градиент до 95% ДХМ/5% МеОН 1 мин, 95% ДХМ/5% МеОН 2.5 мин, градиент до 90% ДХМ /10% МеОН 3 мин, 90% ДХМ/10% МеОН 3.5 мин.) с получением 1-[4-(8-метокси3-фенил-6-винилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамина (0.022 г, 70%): СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.32 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 380 (95, (М+Н-17)+), 397 (70, (М+Н)+).
’Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ [м.д.] 1.54-1.64 (т, 1Н), 1.89-2.10 (т, 5Н), 2.28-2.36 (т, 2Н), 4.11 (к, 3Н), 5.63 (й, 1=11.4 Гц, 1Н), 6.27 (й, 1=17.7 Гц, 1Н), 6.64 (йй, 1=17.7, 11.1 Гц, 1Н), 7.06 (к, 1Н), 7.35 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.42-7.53 (т, 8Н).
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера 18, по реакции соответствующих карбаматных промежуточных соединений с трифторметансульфоновой кислотой
| Пример | Структура/ Название | Характеризация |
| 19 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.39 мин.; т/ζ | |
| -Ν л X | (относ, интенсивность) 424 (90 (М+Н-17)+), 441 | |
| ί //* ίιϊΝΗι | (100, (М+Н)4); ЕВ- т/ζ (относ, интенсивность) | |
| 438(100, (Μ-Η)-). | ||
| 1Н-ЯМР (ДМСО-δβ); δ [м.д.] 1.55-1.66 (ш, 1Н), | ||
| СГ | 1.90-1.99 (т, 1Н), 2.00-2.09 (т, 2Н), 2.31-2.39 | |
| (т, 2Н), 7.41 (δ, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.49-7.56 (т, 5Н), 7.62 (<1,1=8.3 Гц, 2Н), 7.74-7.76 (т, 2Н), | ||
| 1-(4-[6-Хлор-3-фенил-8-(1 Н-пиразол- | 7.97 (δ, 1=2 Гц, 1Н). | |
| 3-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил)циклобуганамин | ||
| 20 | СВЭЖХ-МС (метод 3); в.у. = 1.39 мин.; т/ζ | |
| (относ, интенсивность) 416 (90 (М+Н-17)*). 433 | ||
| О* ΓτΝΗ> | (100, (М+Н)+), 865 (10 (2М+Н)+); Е8- т/ζ (относ. | |
| А. | интенсивность) 431 (100, (М-Н)'). | |
| Λ \ ][ | 1Н-ЯМР (ДМСО-δβ): δ [М.Д.] 1.53-1.67 (т, 1Н), | |
| о | 1.88-2.21 (т, 5Н), 2.29-2.39 (т, ЗН), 5.66 (δ, | |
| 1=11.1 Гц, 1Н), 6,24 (δ,1=17.7 Гц, 1Η),6.76(δδ, 1=17.7, 11.1 Гц, 1Н), 7.39 (δ, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.47- | ||
| 1 -(4-[3-Фенил-8-(1 Н-пиразол-3-ил)-6- | 7.57 (т, 5Н), 7.63 (δ, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.72 (δ, | |
| винилимидазо[1,2-Ь]пирцдазин-2ил1фенил1циклобутанамин | 1=1.5 Гц, 1Н). 7.93 (Ьг а, 1Н), 8.03 (ε, 1Н). | |
| 21 | ,Ν, X | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.42 мин.; т/ζ |
| (относ, интенсивность) 418 (90 (М+Н-17)4), 435 | ||
| О1 ГТг | (100, (М+Н)4), 891 (10 (2М+№)‘); ЕВ- т/ζ | |
| (Относ, интенсивность) 433 (100, (М-Н)'). | ||
| # \ι_Λ | 1Н-ЯМР (ДМСО-δβ): δ [м.д.] 1.23 (1,1=7.6 Гц, | |
| \ | ЗН), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.88-1.98 (т, 1Н), 2.00- | |
| 11 с / Ν Ч ] | 2 20 (т, ЗН), 2.31-2.38 (т, 2Н), 2.79 (д, 1=7.6 | |
| Гц, 2Н), 7.39 (δ, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.43-7.57 (т, | ||
| 1 -{4-[6-Этил-3-фенил-8-(1 Н-пиразол3-ил)имидаэо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил)циклобутанамин | 5Н), 7.68(5, 1Н), 7.69 (Ьг 5, 1Н)), 7.91 (Ьгз, 1Н). |
- 56 024890
| 22 | н,с Λ/™, 0 N00 мал и Α _0Ν Г 7 йчо 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-8этокси-Ы-метил-Зфенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6карбоксамид | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.17 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 425 (100 (М+Н-17)*), 442 (70. (М+Н)*,. 883 (30 (2М+Н,·,; ЕЗ- т/ζ (относ, интенсивность) 440 (60, (М-Н)'). 1Н-ЯМР (ДМСО-Ре): б [м.д] 1.47 (1,3=7 1 Гц, ЗН), 1.55-1.65 (т, 1Н). 1.89-2.06 (т, 6Н), 2.282.37 (т, 2Н), 2.77 (Ρ, 3=4.6 Гц, ЗН), 4.45 (ц, Э=7.1 Гц. 2Н), 7.10 (5,1Н), 7.37 (Ρ, 3=8.3 Гц, 2Н), 7.43-7.53 (т, 6Н), 7.55-7.59 (т, 2Н), 8.09 (Ц, 3=4,8 Гц, 1Н). |
| 23 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.39 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 438 (100 (М+Н-17)1), | |
| 455 (40, (М+Н)·). | ||
| 1Н-ЯМР (ДМСО-Ρβ): 6 [м.д.] 1.70-1.82 (т, 1Н), | ||
| ί/ ' -Ж | 2.03-2.14 (т, 1Н), 2.51-2.59 (т, 2Н, частично | |
| скрыт сигналом растворителя), 4.06 (а, ЗН), | ||
| 1 -{4-[6-Хлор-8-(1 -метил-1 Н-пиразол- | 7.01 (Ρ, 3=2.0 Гц, 1Н), 7.46 (Р, 3=8.3 Гц, 2Н), 7.51-7.57 (ГЛ, 5Н), 7.58 (в, 1Н), 7.64-7.68 (т, ЗН). | |
| 5-ил ,-3-фен илимидазо[1,2- Ь]пиридазин-2- ил]фенил}цикпобутакамин | ||
| 24 | О Γ0Ι МНг | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.33 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 424 (100 (М+Н-17)*), |
| 441 (70, (М+Н)*), 881 (20, (М+Н)'). | ||
| 1 Н-ЯМР (ДМСО-Р6): δ (м.д.) 1.54-1.66 (т, 1Н), | ||
| мл | 1.86-2.09 (т, ЗН), 2.29-2.39 (т, 2Н), 4.06 (5, | |
| 0 о а Х0 1-{4-[6-Хлор-8-(1 Н-имидазол-2-ил)-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил)циклобутанамин | ЗН). 7 28 (3.1Н), 7.41 (р, 3=8.5 Гц. 2Н). 7.50- | |
| 7.57 (т, 4Н), 7.60 (Р, 3=8.5 Гц. 2Н). 7.93 (В,1Н), 8.51 (1, 3=1.4 Гц, 1Н), 9.29 (в, 1Н). | ||
| 25 | 0 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.06 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 324 (100 (М+Н-17)*), |
| Г01 МНг | 341 (40, (М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ. | |
| ,И00 | интенсивность) 339 (100, (М-Н)'). | |
| МнХ. \=Ν' уч | 1Н-ЯМР (ДМСО-Ре): б (м.д.) 1.55-1.67 (τη, 1Н), | |
| 1.86-2.09 (т, ЗН), 2.29-2.39 (т, 2Н), 4.06 (в, | ||
| ЗН), 7.25 (РР. 3=9.2, 4.3 Гц, 1 Н>, 7.37 (р, 3=8.5 Гц, 2Н), 7.43-7.52 (т, 5Н), 7.57 (р, 3=8.5 Гц, | ||
| 1 -[4-(3-Фенилимидазо[1,2- | 2Н), 8.16 (РР, 3=9.2, 1.5 Гц, 1Н), 8.43 (РР, | |
| Ь]пиридазин-2- ил,фенил,циклобутанамин | 3=4.5, 1.7 Гц, 1Н), | |
| 26 | 0 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.15 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 411 (80 (М+Н-17)*), 427 |
| 00Чн2 | (60, (М+Н)*), 853 (70, (2М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ. | |
| НзС-0 N^4^ | интенсивность) 425 (40, (М-Н)). | |
| Μ.Λ | 1Н-ЯМР (ДМСО-Ре): б [м.д ] 1.55-1.65 (т, 1Н), | |
| НА / м (Г | 1.89-2.10 (т, 5Н), 2.28-2.37 (т, 2Н), 2.77 (Р, | |
| 3=4.8 Гц, ЗН), 4.34 (в. ЗН), 7.13 (в, 1Н), 7.37 (Р, | ||
| н 0 | 3=8.3 Гц, 2Н), 7.46-7.53 (т, 5Н), 7.58 (Рт, | |
| 2-(4-(1 -Аминоцикпобутил)фенил)-8метокси-М-метил-З-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамид | 3=8.3 Гц, 2Н), 8.10 (ц, 3=4.8 Гц, 1Н). |
| 27 | А | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.25 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 390 (100 (М+Н-17)*), | |
| ί/ | Γ0Ι МНг | 407 (80, (М+Н)*), 813 (10, (2М+Н)*); ЕЗ- т/ζ | |
| \ % | (относ, интенсивность) 405 (100, (М-Н)'), 811 | ||
| ХСи | (10, (2М-Н)'). | ||
| О | 1Н-ЯМР (ДМСО-Ре): б [м.д.] 1.54-1.67 (т, 1Н), | ||
| 1.87-2.17 (т, 5Н), 2.29-2.38 (т, 2Н), 7.40 (Р, 3=8.1 Гц, 2Н), 7.46-7.57 (т, 5Н), 7.64 (р, 3=8.1 | |||
| 1-(4-[3-Фенил-В-(1 Н-пиразол-Зил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил)циклобутанамин | Гц, 2Н), 7.70-7.75 (т, 2Н), 7.93, Ьгв. 1Н), 8.46 (Р, 3=4.7 Гц, 1Н). | ||
| 28 | о-сн3 | 00++ | СВЭЖХ-МС (метод 3); в.у = 1.07 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 441 (90 (М+Н-17)*), |
| А> ν- | 458 (100, (М+Н)*), 915 (30, (2М+Н)*); ЕЗ- т/ζ | ||
| (относ, интенсивность) 456 (100, (М-Н)'), 913 | |||
| УС | (10, (2М-Н)'). | ||
| \=£ | 0 | 1Н-ЯМР (ДМСО-Ρβ): б [м.д.] 1.66-1.68 (т, 1Н), | |
| 1.88-2.10 (т, 4Н), 2.29-2.39 (т. ЗН), 3.34 (в, ЗН), 3.77-3.82 (т, 2Н), 4.51-4.56 (т, 2Н), 7 16 | |||
| 2-[4-(1-Аминоцикпобугил)фенил]-8-(2- | (в, 1Н), 7.36 (Р, 3=8.5 Гц, 2Н), 7.43-7.61 (т, | ||
| метоксиэтокси)-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-6-карбоксамид | 9Н), 7.82 (Ьг 5, 1Н). |
- 57 024890
| 29 | α 1-{4-[8-(Бензилокси)-6-хлор-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ип)фенил)циклобутанамин | СВЭЖХ-МС (метод 3); в.у. = 1.52 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 464 (100 (М+Н-17)4), 481 (80, (М+Н)4), 961 (50, (2М+Н)4) 1Н-ЯМР (ДМСО-бв): 6 [м.д.] 1.55-1.66 (т, 1Н), 1.89-1.98 (т, 1Н), 2.00-2.08 (т, 2Н), 2.28-2.36 (т, 2Н), 5.48 (5, 2Н), 7.08 (5, 1Н), 7.34 (б, 6=8.6 Гц, 2Н), 7.40-7.56 (т, 13Н). | ||
| 30 | Н,С рХ+Хн, | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у = 1.39 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 402 (100 (М+Н-17)4), 419 (80, (М+Н)4), 837 (10, (2М+Н)7 1Н-ЯМР (ДМСО-б6): б (м.д.) 1.46 (1, 6=7.0 Гц, ЗН), 1.54-1.65 (т, 1Н), 1.87-2.07 (т, 5Н), 2.27-2.36 (т, 2Н), 4.43 (ц, 6=7.2 Гц, 2Н), 6.93 (5, 1Н), 7.35 (б, 6=8.5 Гц, 2Н), 7.44-7.54 (т, | ||
| Ш | ||||
| С ИХ | ||||
| 1-(4-( 6-Хлор-8-етокси-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутанамин | 7Н). | |||
| 31 | и «м н,с пХХ уч | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.22 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 382 (80 (М+Н-17)4), 399 (100, (М+Н)4). 1Н-ЯМР (ДМСО-бв): б [м.д.] 1.55-1.68 (т, 1Н), 1.86-2.10 (т, ЗН), 2.29-2.40 (т, 2Н), 3.98 (3, ЗН), 7.39 (б, 6=8.7 Гц, 2Н), 7.48-7.53 (т, 5Н>, 7.57 (б, 6=8 5 Гц, 2Н), 7.64 (б. 6=4.5 Гц, 1Н), 8.58 (б. 6=4.5 Ги. 1Н). | ||
| Метил 2-(4-(1- | ||||
| аминоциклобутил )фенил]-3- | ||||
| фенилимидазо(1,2-Ь]пиридазин-8- | ||||
| карбоксилат | ||||
| 32 | ΝΗ’ | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 0.69 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 340 (70 (М+Н-17)4), 357 | ||
| (100, (М+Н)4), 713 (20, (М+Н)4); ЕВ- т/ζ (относ, интенсивность) 355 (80, (М-Н)‘). 1Н-ЯМР (ДМСО-бв): б Ем д ] 1.67-1.81 (т, 1Н), 2.03-2.19 (т, 1Н), пик скрыт сигналом растворителя, 5.84 (б, 6=5.8 Гц, 1Н), 7.32 (б, | ||||
| но X χ | ||||
| 2-(4-(1-Аминоциклобутил)фенил(-3- | ϋ=8.5 Гц, 2Н), 7.35-7.50 (т, 7Н), 7.74 (ό, ϋ=5.8 Ги 1ΗΪ | |||
| фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ол | ||||
| 33 | X | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. - 1.05 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 418 (40 (М+Н-17)4), 435 | ||
| ΓΓ'νμ' | (20, (М+Н)4); ЕВ- т/ζ (относ, интенсивность) 479 (80, (М-Н+НСО2Н)'). 1Н-ЯМР (ДМСО-бв): б [м.д ] 1.55-1.69 (т, 1Н). 1.86-2.12 (т, ЗН), 2-31-2.41 (т, 2Н), 5.84 (б, 6=5.8 Гц, 1Н), 7.34 (ί, 6=8.9 Гц, 2Н), 7.39 (б, 6=8.5 | |||
| / \ | Гц, 2Н). 7.45-7.63 (т, 7Н), 7.85 (б, 6=9.4 Гц, 1Н), | |||
| 8 01 (бб. 6=8.9, 5.5 Гц. 2Н), 8.25 (б, 9.4 Гц, 1Н). | ||||
| 1-(4-[6-(4-Фторфенип)-3фенилимидазо(1,2-Ь]лиридазин-2ил]фенил}циклобутанамин | ||||
| 34 | о Ах | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.03 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 410 (90 (М+Н-17)4), 427 | ||
| (100, (М+Н)4); ЕВ- т/ζ (относ интенсивность) | ||||
| 425 (30, (М-Н)'), 851 (10, (2М-Н)'). | ||||
| Ъх | 1 Η-ЯМР (ДМСО-бв): б [м.д.] 1.56-1.72 (гл, 1Н), 1.92-2.04 (т, 1Н), 2.07-2,18 (т, 2Н), 2.33-2.42 (т, 2Н частично скрыт сигналом растворителя), | |||
| 7 44 (б. 6=8.5 Гц, 2Н), 7.48-7.57 (т, ЗН). 7.59- | ||||
| 2-[4-{1-Амикоциклобутил)фенил1-3- | 7 67 (т, 5Н), 7.96 (Ьг а, 1Н), 8.20 (б, 6=2 6 Гц. | |||
| фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8- | 2Н), 8.47 (Ьг 5, 1Н), 9.17 (Ьгз, 1Н). | |||
| дикарбоксамид (подход 2) |
- 58 024890
| 35 | ΝΗ* >Ν ΎΛ Η^Ν 2-[4-{1 -Аминоциклобутил)фенил]-3фенилимидаэо[1,2-Ь]пиридазин-6амин | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.05 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 339 (70 (М+Н-17)*), 356 (100, (М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ, интенсивность) 337 (30, (М-Н-17)), 851 (10, (2М-Н)'). 1 Н-ЯМР (ДМСО-ф)· б[м.д] 1,55-1.66 (т, 1Н), 1.90-1.99 (т, 1Н), 2.03-2.11 (т, 2Н), 2.30-2.48 (т, 2Н), 6.27 (ε, 2Н), 6.64 (8, 4=9.6 Гц, 1Н), 7.30 (6, 4=8.6 Гц, 2Н), 7.38-7.48 (гл, 7Н), 7.75 (8, 4=9.6 Гц, 1Н), 8.27 (Ьгз, 0.5 Н). | |
| 36 | ΝΗι | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.39 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 370 (100 (М+Н-17)*), 387 | |
| (80, (М+Н)*). | |||
| кА/ | 1Н-ЯМР (ДМСО-86): б [м.д ] 1.53-1.66 (т, 1Н), | ||
| 1.86-2.09 (т, 5Н), 2.28-2.38 (т, 2Н), 2.42 (5, ЗН), | |||
| X' 00 η,с-δ XX | 7.18 (8, 4=9.4 Гц, 1Н), 7.37 (8, 4=8.5 Гц, 2Н), 7.42-7.59 (т, 7Н), 7.98 (8, 4=9.4 Гц, 1Н). | ||
| 1-{4-[6-(Метилсулъфанил)-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазик-2ил]фенил)циклобутанамин | |||
| 37 | ΝΗ= | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.08 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 381 (80 (М+Н-17)*), 398 (100, (М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ. | |
| НА >=Ν /Г Э А—N о н | интенсивность) 396 (100, (М-Н)'). 1 Н-ЯМР (ДМСО-6в): 5 [м.д.] 1.53-1.67 (пл. 1Н), 1.88-2.10 (т, ЗН), 2.05 (в, ЗН), 2.28-2.39 (т, 2Н), 7.34 (8, 4=8.5 Гц, 2Н), 7.42-7.54 (т, 7Н), 7.92 (Ьг 8, 4=9.8 Гц. 1Н), 8.12 (8. 4=9.8 Гц, 1Н). | ||
| 1М-(2-[4-(1-Аминоцикпобутил)фенил]3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6ил)ацетамид | 10.69 (Ьгз, 1Н>. | ||
| 38 | ΝΗ’ | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.13 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 402 (100 (М+Н-17)*), 419 (60, (М+Н)*), 837 (10, (2М+Н)). | |
| 1 Н-ЯМР (ДМСО-6е); б [м.д.] 1.85-1.80 (т, 1Н), | |||
| 0¾ нзС-,^О ЧХ 0 | 1.98-2.13 (т. 1Н). 2.28-2.39 (т, 2Н). 3.35 (в, ЗН), 7.16 (Ьгз, 2Н), 7.47 (8, 4=8.7 Гц, 2Н), 7.51-7.62 (т, 5Н), 7.68 (8, 4=8.5 Гц, 2Н), 7.77 (8, 4=9.4 Гц, 1Н), 8.50 (8, 4=9.4 Гц, 1Н). | ||
| Ы-{2-[4-(1-1-(4-[6-(Метилсульфонил)3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил)циклобута намин | |||
| 39 | ИХ | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.22 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 382 (100 (М+Н-17)*), | |
| 399 (50, (М+Н)*). | |||
| Λ-АА | 1 Н-ЯМР (ДМСО-86): δ [м.д ] 1.60-1.75 (т, 1Н), | ||
| лЧа | 1.93-2.08 (т, 1Н), 2.15-2.26 (т, 2Н), пик скрыт | ||
| НА„ X 00 | сигналом растворителя, 3.86 (в, ЗН), 7.42 (8, 4=8.5 Гц, 2Н), 7.50-7.56 (т, 5Н), 7.62 (8, 4=8.5 | ||
| Гц, 2Н), 7.75 (8,4=9.4 Гц, 1Н), 8 31 (8, 4=9.4 | |||
| Метил 2-|4-(1- аминоциклобутил)фенил]-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6карбоксипат | ГЦ, 1Н). | ||
| 40 | Ζ\ | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 0.70 мин.; т/ζ | |
| Γ’Ήι МНг | (относ, интенсивность) 435 (100 (М+Н-17)*), 452 (70, (М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ. | ||
| г г кхт а о он | интенсивность) 450 (100, (М-Н)'). 1 Н-ЯМР (С03СЮ): 6 [м.д ] 1.82-1.90 (т, 1Н), 2.11-2.19 (т, 1Н), 2.64-2.70 (т, 2Н), 6.80 (8, 4=9.8 Гц, 1Н), 7.42 (8, 4=8,3 Гц, 2Н), 7.43-7.48 (т, ЗН), 7.52 (8т, 4=7.5 Гц, 2Н), 7.58 (8, 4=8.3 | ||
| Ν-{2-[4-( 1-Аминоцикл обутил)фенип)3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6ил}-2,2,2-трифтора цетамид | Гц, 1Н), 7,72(8, 4=9.8 Гц, 1Н), |
- 59 024890
| 41 | Ν- - 0х Вг 1-[4-(6-Бром-3-ф Ь]пирцдаэин-2- ил)фенил]цикло< | |00ННг О енипимидазо[1,2- эутанамин | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.33 мин.; πτ/ζ (относ, интенсивность) 402 (100 (М+Н-17)*), 419 (80, (М+Н)*). 1 Н-ЯМР (ДМСО-бе); δ [м.д.] 1.62-1.69 (т, 1Н), 1.95-2.02 (т, 1Н). 2.06-2.11 (т, 2Н), 2.35-2.41 (т, 2Н), 7.42 (6, 3=8.7 Гц, 1Н), 7.49 (6, 3=9.4 Гц, 1Н), 7.52-7.60 (т, 7Н), 8.19 (6, 3=9.4 Гц, 1Н). |
| 42 | Р | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.74 мин.; т/ζ | |
| >=\ | (относ, интенсивность) 512 (100 (М+Н-17)'), 529 | ||
| ΓίΓ> | (90, (М+Н)*). | ||
| 4—\ | 00 | 1 Н-ЯМР (ДМСО-6в): δ |м.д.] 1.62-1.69 (пл, 1Н), | |
| /О | 1.95-2.02 (пп, 1Н), 2.06-2.11 (т, 2Н), 2.37-2.42 (т, | ||
| и | 2Н), 7.40 (1, 3=8.7 Гц, 2Н), 7.45 (6, 3=8.3 Гц, 2Н), 7.49-7.55 (т, ЗН), 7.59 (1, 3=7.53 Гц, 2Н), 7.64 (6, | ||
| / \ | 3=8.3 Гц, 2Н), 7.69 (2, 3=7.2 Гц, 2Н), 8.12 (δ, 1Н), | ||
| Ά // | 8.18 (66, 3=9.0, 5.7 Гц, 2Н), 8.69 (66, 3=9.0, 5.7 Гц, | ||
| 2Н). | |||
| 1 -[4-[6,8-6иС(4-фтОрфенил)-3фенилимидазо|1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил}циклобутанамин | |||
| 43 | ΝΗ’ | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.28 мин.; т/ζ (ОТНОС, интенсивность) 366 (100 (М+Н-17)*), 383 | |
| (90, (М+Н)‘), 765 (5, (2М+Н)*). | |||
| 0;0 | 1 Н-ЯМР (ДМСО-бв): δ [м.д.] 1.62-1.70 (т, 1Н), | ||
| Т | 1.96-2.04 (т, 1Н), 2.07-2.12 (т, 2Н), 2.37-2.43 (т, | ||
| V/ | О | 2Н), 2.56 (5, ЗН), 7.46 (6, 3=8.7 Гц, 2Н), 7.52-7.55 | |
| нснГ | (т, 1Н), 7.57-7.60 (т. 2Н), 7.65-7.69 (т, 4Н). 7.74 | ||
| Π3ν— О | (6,3=9.4 Гц, 1Н), 7.82 (6,3=9.4 Гц, 1Н). | ||
| 4244-(1- | |||
| Аминоциклобутил )фенил]-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6- | |||
| ил}зтанон | |||
| 44 | Р | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.53 мин.; т/ζ | |
| (относ, интенсивность) 418 (100 (М+Н-17)*), 435 | |||
| (80, (М+Н)‘). | |||
| — \ Ν | |||
| о- ^=Ν | о | ||
| 1 -{4-[8-(4-ФтОрфенил)-3- фенил имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-2- ил]фенил}цикпобутанамин | |||
| 45 | СВЭЖХ-МС (метод 3); в.у. = 0.69 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 417 (100 (М+Н-17)*), 434 | ||
| 0Ίγ 'Ν+ | (80, (М+Н)*); Εδ- т/ζ (относ, интенсивность) 432 | ||
| Я | (100, (М-Н)). | ||
| 1 Н-ЯМР (ДМСО-бв): δ [м.д.] 1.64-1.81 (т, 1Н), | |||
| \ Р | и | 1.99-2.12 (т, 1Н), 2.29-2.41 (т, 2Н), пик скрыт | |
| НА )—Ν о^ГЙ | сигналом растворителя, 6.60 (6, 3=9.6 Гц, 1Н), 7.33-7.44 (т, 5Н), 7,53-7.61 (т, 4Н), 7.65-7.69 (т, | ||
| Ν-{2-[4-(1- | 4Н), 7.67 (6, 3=9.6 Гц, 1Н). | ||
| Аминоциклобутил)фенил]-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6ил}метансульфонамид | |||
| 46 | 0Ί] «Ч | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.53 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 398 (100 (М+Н-17)*). | |
| о | 1Н-ЯМР (ДМСО-6е): δ [м.д.] 1.23-1.30 (т, 2Н), | ||
| Υ0Ί1 | 1.34-1.41 (т, 2Н), 1.59-1.70 (т. 1Н), 1.92-2.03 (т, | ||
| 1Н), 2.09-2.20 (т, 2Н), 2.33-2.39 (т, 1 6Н, | |||
| у С1 | О | частично скрыт сигналом растворителя), 2.562.64 (т, 1.9Н, частично скрыт сигналом растворителя), 7.01 (з, 1Н), 7.39 (6, 3=8.5 Гц, 2Н), | |
| 1-[4-(е-АЛОр-0-ЦИКПОПрОПИЛ-4фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]цикпобуганамин | 7.44-7.53 (т, 5Н), 7.56 (6, 3=8.3 Гц, 2Н). |
- 60 024890
| 47 | \ N.. Ь1 >=Ν 1-[4-(3-Фенил-8- пропилимидазо[ ил)фенил]цикло( | О ,2-Ь]пиридазин-2- эутанамин | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.44 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 366 (80 (М+Н-17)*), 383 (100 (М+Н-17)*). 1Н-ЯМР (ДМСО-ύβ): δ [м.д] 0.98 (1, й=7.4 Гц, ЗН), 1.62-1.66 (т, 1Н), 1.84 (кажущийся зех(, й=7.6 Гц, 2Н), 1.90-2.09 (Ш, 5Н), 2.28-2.38 (ЛП, 2Н), 2.99 (д, Й=7.5 Гц, 2Н), 7.08 (ύ, >4.7 Гц, 1Н), 7.37 (ύ, >8.5 Гц, 2Н), 7.43-7.57 (ш, 8Н). |
| 48 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.13 мин.; т/ζ | ||
| (относ, интенсивность) 339 (70 (М+Н-17)*), 356 | |||
| Γ'ΐι ΝΗ= | (100 (М+Н-17)*); ЕЗ- т/ζ (относ, интенсивность) | ||
| 354 (20, (М-Н)'). | |||
| МД | 1Н-ЯМР (ДМСО-ύβ): δ [м.д.] 1.54-1.65 (т, 1Н). | ||
| 1.88-2.07 (т, ЗН), 2.28-2.38 (т, 2Н). 6.13 (ύ, й=5.5 | |||
| я ι | Гц, 1Н), 6.92 (Ьг 5, 2Н), 7.34 (ύ, й=8.5 Гц, 2Н), | ||
| 7.39-7.49 (т, 5Н), 7.52 (ύ, >8.3 Гц, 2Н), 7.89 (ύ, | |||
| 2-[4-{1 -Аминоциклобутил )фен ил]- | >5.5 Гц, 1Н). | ||
| 3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин- | |||
| 8-амин | |||
| 49 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.23 мин.; т/ζ | ||
| г | (относ, интенсивность) 381 (100 (М+Н-17)*), | ||
| ^-сн, | ί^Ίτ ННг | 398 (100 (М+Н-17)*); ЕЗ- т/ζ (относ. | |
| интенсивность) 396 (100, (М-Н)'). | |||
| 1Н-ЯМР (ДМСО-Й6): δ [м.д ] 1.53-1.66 (т, 1Н), | |||
| 1.88-2.15 (т, 5Н), 2.28-2.38 (т, 2Н), 2.30 (6, ЗН), | |||
| я / | 7.38 (ύ, >8.5 Гц, 2Н), 7.43-7.52 (т, 5Н), 7.59 (ύ, | ||
| >8.3 Гц, 2Н), 7.90 (ύ, >5.5 Гц, 1Н), 8.29 (ύ, | |||
| N-{2 -[4-( 1 -Аминоциклобутил)фенил] | ' Л=5.3Гц,1Н). | ||
| 3-фенилимидазо[1,2-Ь]пирид азин-8- | |||
| ил}ацетамид |
Пример 50. 1-[4-(6-Хлор-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамин
К смеси трет-бутил {1-[4-(6-хлор-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-32 (179 мг, 0.360 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (2.29 мл) и МеОН (1.44 мл), добавляли 4 М раствор хлороводорода в диоксане (1.78 мл, 7.12 ммоль, 20.0 экв.) и смесь перемешивали в течение ночи при кт. Смесь выливали на лед, делали щелочной с помощью водного раствора гидроксида натрия (2 н.) и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Сырую смесь очищали с помощью ЖХСД (Вю1адс [5о1сга; 10 г §NАΡ картридж: ДХМ-> ДХМ/этанол 95/5) с получением 64 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод 2): в.у. = 1.48 мин; т/ζ = 403 (М+Н)+. Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ [м.д.] = 1.59 (т, 1Н), 1.93 (т, 1Н), 2.02 (т, 2Н), 2.11 (Ьг 5, 2Н), 2.31 (т, 2Н), 2.35 (5, 3Н), 2.64 (5, 3Н), 7.37 (б, 2Н), 7.46 - 7.52 (т, 5Н), 7.54 (б, 2Н).
Пример 51. Метил 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин6-карбоксилат
Смесь сырого трет-бутил (1-{4-[бром(фенил)ацетил]фенил}циклобутил)карбамата [который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-1-А] (630 мг, чистота ~90%, 1.28 ммоль, 1.0 экв.), метил 6-амино-4,5-диметилпиридазин-3-карбоксилата [который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-34] (257 мг,
- 61 024890
1.28 ммоль, 1.0 экв.), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (220 мкл, 1.28 ммоль, 1.0 экв.) в бутиронитриле (2.6 мл) нагревали в течение 17 ч при 125°С.
После охлаждения смесь распределяли между ДХМ и водой, энергично перемешивали и фильтровали через фильтровальную бумагу с силиконовым покрытием. Фильтрат концентрировали в вакууме. Сырую смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 89 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения непосредственно в виде свободного амина.
СВЭЖХ-МС (метод 2): в.у. = 1.35 мин; т/ζ = 427 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ [м.д.] = 1.75 (т, 1Н), 2.06 (т, 1Н), 2.24 (т, 2Н), 2.44 (з, 3Н), 2.56 (т, 2Н), 2.71 (з, 3Н), 3.93 (з, 3Н), 7.38-7.47 (т, 5Н), 7.48-7.54 (т, 2Н), 7.60 (б, 2Н).
Пример 52. 2-[4-(1 -Аминоциклобутил)фенил] -7,8-диметил-3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6карбоксамид
Раствор метил 2-[4-(1 -аминоциклобутил)фенил] -7,8-диметил-3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6карбоксилата [который был получен способом, аналогичным описанному в примере 51] (80 мг, чистота ~90%, 0.170 ммоль, 1.0 экв.) в 2.41 мл 7 н. аммиака в МеОН (~100 экв. ΝΉ3) нагревали в течение 2 ч при 130°С с использованием однорежимной микроволновой печи (Вю!аде). После охлаждения летучие компоненты удаляли в вакууме. Сырую смесь очищали с помощью ЖХСД (Вю!аде !зо1ега; 11 г §ЫАР ΝΉ2 картридж: гексан/Е!ОАс 1:1 -> Е!ОАс) с получением 54 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС (метод 2): в.у. = 1.22 мин; т/ζ = 412 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ [м.д.] = 1.74 (т, 1Н), 2.06 (т, 1Н), 2.24 (т, 2Н), 2.48 (з, 3Н), 2.55 (т, 2Н), 2.70 (з, 3Н), 7.38-7.48 (т, 5Н), 7.52-7.57 (т, 2Н), 7.60 (б, 2Н).
Пример 53. 1-[4-(6-Метокси-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамин
К раствору метил трет-бутил {1-[4-(6-метокси-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутил}карбамата [который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ш-34] (80 мг, чистота -80%, 0.160 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (1.03 мл) и МеОН (0.65 мл), добавляли 4 М раствор хлороводорода в диоксане (0.80 мл, 3.21 ммоль, 20.0 экв.), и смесь перемешивали в течение ночи при кт. Смесь выливали на лед, делали щелочной с помощью водного раствора гидроксида натрия (2 н.) и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Сырую смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 44 мг (выход 62%) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС (метод 2): в.у. = 1.48 мин; т/ζ = 399 (М+Н)+. ’Н-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ [м.д.] = 1.61 (т, 1Н), 1.94 (т, 1Н), 2.05 (т, 2Н), 2.16 (з, 3Н), 2.34 (т, 2Н), 2.52 (з, 3Н), 3.81 (з, 3Н), 7.32-7.42 (т, ЗН), 7.45 (т, 2Н), 7.51 (т, 2Н), 7.55 (т, 2Н), ΝΉ2 не соотнесены.
Пример 54. 1-{4-[7,8-Диметил-6-(метилсульфанил)-3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутанамин
К смеси трет-бутил (1-{4-[7,8-диметил-6-(метилсульфанил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ш-35 (95 мг, 0.190 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (1.19 мл) и МеОН (0.75 мл), добавляли 4 М раствор хлороводорода в диоксане (0.92 мл, 3.69 ммоль, 20.0 экв.) и смесь перемешивали в течение ночи при кт. Смесь выливали на лед, делали щелочной, обрабатывали ДХМ и фильтровали через фазоразделитель. Летучие компоненты органической фазы удаляли в вакууме с получением 75 мг
- 62 024890 (выход 94%) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС (метод 2): в.у. = 1.55 мин; т/ζ = 415 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ДМСО): δ [м.д.] = 1.60 (т, 1Η), 1.87-2.09 (т, ЗН), 2.12 (Ьг 5, 2Н), 2.22 (5, ЗН), 2.33 (т, 2Н), 2.38 (5, ЗН), 2.55 (5, ЗН), 7.33-7.50 (т, 5Н), 7.51-7.60 (т, 4Н).
Пример 55. 1-[4-(6-Этокси-7,8-диметил-3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил] циклобутанамин
К смеси трет-бутил {1-[4-(6-этокси-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения !ηΙ-36 (210 мг, 0.410 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (2.64 мл) и МеОН (1.66 мл), добавляли 4 М раствор хлороводорода в диоксане (2.05 мл, 8.19 ммоль, 20.0 экв.) и смесь перемешивали в течение ночи при кт. Смесь выливали на лед, делали щелочной, обрабатывали ДХМ и фильтровали через фазоразделитель. Летучие компоненты органической фазы удаляли в вакууме с получением 145 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС (метод 2): в.у. = 1.56 мин; т/ζ = 414 (М+Н)+. 1НЯМР (400 МГц, άβ-ДМСО): δ [м.д.] = 1.30 (ΐ, 3Η), 1.59 (т, 1Η), 1.87-2.10 (т, 5Н), 2.15 (5, ЗН), 2.33 (т, 2Н), 2.51 (5, ЗН), 4.17 (ц, 2Н), 7.34 (т, 2Н), 7.37-7.50 (т, 4Н), 7.50-7.56 (т, ЗН).
Пример 56.
Метил 2-[4-(1 -аминоциклобутил)фенил] -3 -фенил-8-(1Н-пиразол-3 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6карбоксилат
К раствору 1-{4-[6-хлор-3-фенил-8-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил}циклобутанамина, который был получен способом, аналогичным описанному в примере 19 (0.59 г, 1.34 ммоль) в МеОН (2.2 мл) и ТГФ (0.2 мл), в автоклаве добавляли дихлорид 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(М) (0.22 г, 0.27 ммоль, 0.20 экв.) и триэтиламин (0.20 мл, 1.47 ммоль, 1.1 экв.). Автоклав три раза продували СО (приблизительно 5 бар), затем создавали давление СО (5.2 бар), смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин, и ненадолго помещали под разреженную атмосферу (0.06 бар). В автоклаве затем создавали давление СО (5.9 бар при 20°С), смесь нагревали до 110°С и перемешивали при этой температуре в течение 22 ч. Получающийся раствор концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1аде ГОо1ега; 8ΝΛΡ 25 г картридж: 100% ДХМ 2.0 мин, градиент до 95% ДХМ/5% МеОН 1.0 мин, 95% ДХМ/5% МеОН 2.5 мин, градиент до 90% ДХМ/10% МеОН 1.5 мин, 90% ДХМ/10% МеОН 4.5 мин) с получением загрязненного вещества (0.45 г). Часть вещества далее очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (АдПеШ Ргер 1200, оборудованная 2 х Ргер Ритр, ОБА, МХУЭ, ЕЬ8И и Ргер РС, используя XΒ^^дάе С18 5 мкм 100x30 мм колонку; градиент от 70% воды с 0.2% ΝΗ3/30% ΟΗ3ΟΝ до 40% воды с 0.2% ΝΗ3/60% ΟΗ3ΟΝ в течение 17.5 мин, градиент от 40% воды с 0.2% ΝΗ3/60% ΟΗ3ΟΝ до 100% ΟΗ3ΟΝ в течение 2.5 мин) с получением метил 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3-фенил-8-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-карбоксилата (0.013 г, 17% в перерасчете на очистку 11%): СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.28 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 448 (100 (М+Н-17)+), 465 (80, (М+Н)+); Е8- т/ζ (относ. интенсивность) 463 (40, (М-Н)-). ’Н-ЯМР ^6-ДМСО): δ 1.56-1.67 (т, 1Н), 1.91-2.00 (т, 1Н), 2.02-2.11 (т, 2Н), 2.322.39 (т, 2Н), 3.88 (5, ЗН), 7.42 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.51-7.58 (т, 5Н), 7.65 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.77 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.98 (Ьг 5, 1Η), 8.28 (5, 1Η).
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера 56, по реакции соответствующего галогенида с МеОН и СО в присутствии дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П):
- 63 024890
| Пример | Структура/ Название | Характеризация |
| 57 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. - 1.29 мин.; ππ/ζ | |
| > Иг ΝΗ= | (относ, интенсивность) 426 (100 (М+Н-17)’), | |
| 443 (100, (М+Н)*). | ||
| 1Н-ЯМР (ДМСО-Й6): 5[м.д.] 1.48 (1, Э=7.1 Гц, | ||
| /ЧА | ЗН), 1.56-1.65 (т, 1Н), 1.89-2.14 (т, 5Н), | |
| НА / Ν γγ | 2.29-2.36 (т, 2Н), 3.85 (8, ЗН), 4.47 (д, Л=7.1 | |
| Гц. 2Н), 7.14 (8, 1Н), 7.37 (ό, й=8.6 Гц. 2Н), | ||
| о Метил 2-[4-(1- аминоциклобутил)фенил]-8-этокси-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6карбоксилат | 7.47-7.54 (т, 7Н). | |
| 58 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.25 мин.; ππ/ζ (относ, интенсивность) 448 (100 (М+Н-17)*), | |
| 465 (80, (М+Н)*), 929 (20, (2М+Н)’). | ||
| 1Н-ЯМР (ДМСО-Ц0): 5 [м.д.] 1.57-1.68 (т, 1Н), | ||
| /Ча | 12.90-2.00 (т, 1Н), 2.02-2.12 (т, 2Н), 2.31- | |
| н γ О | 2.39 (т, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 7.27 (5, 1Н), 7.43 (й, | |
| й=8.5 Гц, 2Н), 7.52-7.59 (т, 6Н), 7.63 (й, 1=8.5 | ||
| 0 Метил 2-[4-(1- аминоцикпобутил)фенил]-8-(1 Нимидазол-2-ил)-3-фенилимидазо[1,2Ыпирцдазин-б-карбоксилат | Гц, 2Н), 8.09 (5,1Н), 8.57 (8,1 Н>. 9.31 (8, 1Н). |
Пример 59. трет-Бутил {1-[4-(8-ацетамидо-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил } карбамат
Раствор метил 2-[4-(1 -аминоциклобутил)фенил] -3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-8-карбоксилата, который был получен способом, аналогичным описанному в примере 31 (0.040 г, 0.10 ммоль) в растворе аммиака в МеОН (7 н., 0.7 мл, 5.0 ммоль, 50 экв.), облучали в микроволновом приборе при 130°С в течение 90 мин. Получающуюся смесь концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество растирали с диизопропиловым эфиром с получением трет-бутил {1-[4-(8-ацетамидо-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата (0.025 г, 60%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.17 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 367 (100, (М+Н-17)+), 384 (70, (М+Н)+).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ [м.д.] 1.54-1.69 (т, 1Н), 1.90-2.01 (т, 1Н), 2.03-2.13 (т, 2Н), 2.31-2.40 (т, 2Н), 7.41 (й, й=8.5 Гц, 2Н), 7.48-7.56 (т, 5Н), 7.61 (й, й=8.5 Гц, 2Н), 7.75 (й, ΐ=4.7 Гц, 1Н), 8.41 (Ьг 5, 1Н), 8.63 (й, 1=4.7 Гц, 1Н), 9.25 (Ьг 5, 1Н).
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера 59, по реакции соответствующего сложного эфира с аммиаком:
| Пример | Структура/ Название | Характеризация |
| 60 | Λ | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.11 мин.; т/ζ |
| (относ, интенсивность) 433 (100 (М+Н-17)'), | ||
| θ' ΓΊι ΝΗι | 450 (80, (М+Н)*), 921 (10, (2М+№)*); Е5- т/ζ | |
| (относ, интенсивность) 448 (100, (М-Н)'). | ||
| 1Н-ЯМР (ДМСО-Йб): б [М.Д ] 1.56-1.68 (т, 1Н), | ||
| \ ' Υ^ 0 | 1.89-2.10 (т, ЗН), 2.31-2.41 (т, ЗН), 7.43 (й, | |
| 1=8.5 Гц, 2Н), 7.47-7.56 (т, 4Н), 7.62-7.68 (т, | ||
| 4Н), 7.75 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7.85 (Ьг э, 1Н), 7.95 | ||
| 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенип]-3фенил-8-(1 Н-пиразол-3ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6карбоксамид | (Ьгз, 1Н), 8.25(3, 1Н). | |
| 61 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.11 мин.; т/ζ | |
| > ΓΊινη' | (относ, интенсивность) 411 (60 (М+Н-17)*), 428 | |
| (70, (М+Н)*); Е5- т/ζ (относ, интенсивность) | ||
| 446 (10, (М-Н)'). | ||
| /ЧА | 1Н-ЯМР (ДМСО-йв): б [м.д.] 1.47 (1, 1=7.1 Гц, | |
| >=Ν ΊΧΥ | ЗН), 1.57-1.65 (т, 1Н), 1.89-2.14 (т, 5Н), 2.28- | |
| 2.37 (т, 2Н), 4.45 (д, Л=7.1 Гц, 2Н), 7.12 (з, 1Н), | ||
| 7.37 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.43-7.55 (т, 2Н), 7.62- | ||
| 2-(4-(1 -Аминоциклобутип)фенил]-8- | 7.68 (т, 6Н), 7.59 (й, ,1=8.1 Гц, 2Н), 7.82 (Ьг з, | |
| этокси-3-фенилимидазо[1,2Ыпиридазин-6-карбоксамид | 1Н). |
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера 59, по реакции соответствующего сложного эфира с метиламином.
- 64 024890
| Пример | Структура/ Название | Характеризация | |
| 62 | А | (Αϊ ΝΗ’ | 1 Н-ЯМР (ΟϋίΟϋ): б [М.Д.] 1.70-1.82 (т, 1Н). 1.99-2.14 (т, 1Н), 2.19-2.31 (т, 2Н), 2.50-2.61 (т, 2Н), 7.29 (8.1Н), 7.40 (8, 1=8.5 Гц. 2Н), |
| Кл | 7.52-7.61 (Ш, 5Н), 7.68 (С, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.99 | ||
| г | (5, 1Н), 8.33 (8, 1Н), 9.38 (ε, 1Н). | ||
| н,с. )=»' | О | ||
| н Л | |||
| 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-8(1 Н-имидазол-2-ил)-Ы-метил-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6- | |||
| карбоксамид | |||
| 63 | нас | гЛт ΝΗ* | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.25 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 381 (100 (М+Н-17)*), |
| 398 (50, (М+Н)*). | |||
| АД | 1 Н-ЯМР (ДМСО-ф,): б [м.д.] 1.60-1.70 (т. 1Н), | ||
| Мд | 1.93-2.03 (т, 1Н). 2.07-2.14 (т, 2Н), 2.35-2.43 | ||
| О | (т, 2Н), 3.05 (8, 1=4.8 Гц, ЗН), 7.44 (8, 1=8.5 | ||
| Гц, 2Н), 7.51-7.57 (т, 5Н), 7.68 (8, 1=8.5 Гц. 2Н), 7.79 (8, 1=4.5 Гц, 1Н), 8.66 (8, 1=4.5 Гц, | |||
| 2-(4-(1 -Аминоциклобутил)фенил]-1Чметил-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-8-кэрбоксамид | 1Н), 9.75 (д. 1=4.5 Гц, 1Н). | ||
| 64 | Αιι νη* | СВЭЖХ-МС (метод 3); в.у. = 1.27 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 451 (70 (М+Н-17)*), | |
| > | 468 (100, (М+Н)*), 935 (70, (2М+Н)*); Е5- т/ζ | ||
| V' | дд | (относ, интенсивность) 466 (100, (М-Н)'), 933 | |
| Μι- | г | (10, (2М-Н)'), | |
| нс \=/ | и | 1 Н-ЯМР (ДМСО-а6): б [м.д.] 0.41-0.46 (т, 2Н), | |
| мз\ 7 м | 0.62-0.68 (т, 2Н), 1.33-1.41 (т, 1Н), 1.55-1.65 | ||
| (т, 1Н), 1.90-2.10 (т, 5Н), 2.29-2.37 (т, 2Н), | |||
| 2-[4-(1-Аминоцикпобутил)фенил]-8- (циклопропилметокси)-М-метил-З- | 2.77 (8,1=4.8 Гц, ЗН), 4.24 (8,1=7.3 Гц, 2Н), 7.08 (8,1Н), 7.37 (8,1=8.3 Гц, 2Н), 7.45-7.53 | ||
| фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6- | (т, 5Н), 7.58 (8,1=6.8 Гц, 2Н), 8.08 (д, 1=4.6 | ||
| карбоксамид | Гц, 1Н). | ||
| 65 | н | Мг ΝΗ: | СВЭЖХ-МС (метод 3); е.у. = 1.18 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 447 (100 (М+Н-17)*), |
| О | 464 (90, (М+Н)*), 927 (5, (2М+Н)*); Е5-т/г | ||
| Ν- | дд | (относ, интенсивность) 462 (40, (М-Н)-), 925 | |
| М,- | Г | (10, (2М-Н)·), | |
| ... | О | 1 Н-ЯМР (ДМСО-86): б [м.д ] 1.56-1.66 (т, 1Н), | |
| Н3С^ >—N | 1.90-1.99 (т, 1Н), 2.00-2.09 (т, 2Н), 2.31-2.39 | ||
| (т, 2Н). 2.80 (8,1=4.8 Гц, ЗН), 7.42 (8,1=8.3 | |||
| 2-(4-( 1 -Аминоциклобутип)фенил]-Цметил-3-фенил-8-( 1 Н-пиразол-3- | Гц, 2Н), 7.48-7.55 (т, ЗН),7.61-7.65 (т, 4Н), 7.75 (8,1=2.3 Гц, 1Н), 7.95 (Ы8,1=1.8 Гц, 1Н), | ||
| ил)имидаэо[1,2-Ь]лиридазин-6- | 8.15 (Ьг Д, 1=4.8 Гц, 1Н), 8.24 (8, 1Н). | ||
| карбоксамид |
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера 59, по реакции соответствующего сложного эфира с этиламином
| Пример | Структура/ Название | Характеризация |
| 66 | Μι ΝΗ> | СВЗЖХ-МС (метод 3); в.у. = 1.17 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 395 (100 (М+Н-17)*), 412 (50, |
| (М+Н)*). | ||
| ,Ν-ДчД | 1 Н-ЯМР (ДМСО-8е): б [м.д ] 1.07 (1,1=7.1 Гц, ЗН), | |
| /т I | 1.72-1.84 (т, 1Н), пик скрыт сигналом | |
| гн п | растворителя, 2.05-2.16 (т, 1Н), 2.54-2.65 (т, 2Н), | |
| 2.31-3.27 (д, 1=7.3 Гц, 2Н), 7.46-7.55 (т, 5Н),7.61 | ||
| (88; 1=7.6,1.5 Гц, 2Н), 7.68 (8,1=8.6 Гц, 2Н), 7.73 | ||
| 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]- | (8,1=9.4 ГЦ, 1Н), 8.30 (8,1=9.4 Гц, 1Н), 8.15 (Ьгд, | |
| Ы-этил-3-фенилимидазо[1,2Ыпиридазин-6-карбоксамид | 1=4.8 Гц, 1Н), 8.24 (β, 1Н). |
- 65 024890
Пример 67. 2-[4-(1 -Аминоциклобутил)фенил] -3 -фенил-8-(1Н-пиразол-3 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновая кислота
К раствору метил 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3-фенил-8-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-карбоксилата, который был получен способом, аналогичным описанному в примере 56 (0.19 г, 0.41 ммоль) в МеОН (5 мл), добавляли водный раствор №ОН (10% 0.65 мл, 1.64 ммоль, 4.0 экв.). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. К получающейся смеси добавляли воду (10 мл) и рН устанавливали на значение 4, используя водный 2 н. раствор НС1. Получающийся осадок собирали путем фильтрования, и перекристаллизовывали из диметилсульфоксида с получением 2-[4-(1 -аминоциклобутил)фенил] -3 -фенил-8-(1Н-пиразол-3 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6карбоновой кислоты (0.012 г, 6%).
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 0.70 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 434 (40 (М+Н-17)+), 451 (100, (М+Н)+); Е8- т/ζ (относ. интенсивность) 449 (70, (М-Н)-), 899 (50,(2М-Н)-), Ή-ЯМР (ДМСО<): δ [м.д.] 1.70-1.83 (т, 1Н), 2.04-2.17 (т, 1Н), 2.03-2.13 (т, 2Н), 2.53-2.64 (т, 3.5Н частично скрыт сигналом растворителя), 7.50 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.52-7.58 (т, 5Н), 7.75-7.80 (т, 3Н), 7.97 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 8.30 (5, 1Н).
Пример 68. 2-[4-(1 -Аминоциклобутил)фенил] -К-метил-3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамид
К раствору 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновой кислоты, которая была получена способом, аналогичным описанному в примере 8 (0.15 г, 0.39 ммоль) и метиламина (2 М в ТГФ, 1.43 мл, 2.93 ммоль, 7.5 экв.) в ДМФА (1 мл), добавляли РУБОР (0.22 г, 0.43 ммоль 1.10 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.27 мл, 1.56 ммоль, 4.0 экв.). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 ч, затем обрабатывали водой (10 мл). Получающуюся водную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (4x15 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2x15 мл), сушили (№28О4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество растирали с МеОН с получением 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-^метил-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамида (0.085 г, 55%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 109 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 381 (100 (М+Н-17)+), 398 (70, (М+Н)+), 795 (10, (2М+Н)+); Е8- т/ζ (относ. интенсивность) 396 (40, (М-Н)-).
Ή-ЯМР (ДМСО-ά^: δ [м.д.] 1.55-1.66 (т, 1Н), 1.89-2.08 (т, 5Н), 2.28-2.38 (т, 2Н), 2.78 (ά, 1=4.7 Гц, 3Н), 7.38 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.46-7.56 (т, 5Н), 7.61 (άά, 1=7.7, 1.3 Гц, 2Н), 7.68 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 8.16 (Ьг д, 1=4.7 Гц, 1Н), 8.26 (5, 1Н).
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера 68 с помощью РУБОР-опосредованной реакции соответствующей карбоновой кислоты с соответствующим амином:
- 66 024890
| Пример | Структуре/ Название | Характеризация | |
| 69 | СВЭЖХ-МС (метод 3}: в.у. 1.09 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 395 (100 (М+Н-17)4), | ||
| (Χί ΝΗι | 412 (90, (М+Н)+), 823 (10, (2М+Н) ); ЕЗ- т/ζ | ||
| АР | (относ, интенсивность) 426 (100, (М-Н) ), 853 | ||
| глд | (10, (2ΜΉ)). | ||
| \ / | 1Н-ЯМР (ДМСО-άβ): б [м.д ] 1.56-1.65 (т, 1Н), | ||
| 1.89-2.07 (т, 5Н), 2.28-2.36 (т, 2Н), 2.97 (з, | |||
| н/ъ | ЗН), 2.99 (з, ЗН), 7.36-7.39 (т, ЗН), 7 45-7.54 | ||
| 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил)Ы,М-диметил-3-фенилимидазо[1,2Мпиридазин-6-карбоксамид | (т, 5Н),7.57 (б; 1=8.3 Гц, 2Н), 8.24 (б, 6=9.4 Гц, 1Н) | ||
| 70 | Χϊι ΝΗ* | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 0.99 мин.; т/ζ (относ, интенсивность) 411 (100 (М+н-17)*), | |
| 427 (80, (М+Н)*), 855 (10, (2М+Н) ). | |||
| ΛΡ | 1Н-ЯМР (ДМСО-бв): б [м.д] 1.58-1.66 (т, 1Н), | ||
| А /ДД | 1.90-2.08 (т, 5Н), 2.29-2.37 (т, 2Н), 3.33 (я, | ||
| о | 1=5.8 Гц, 2Н), 3.47 (я. 6=5.6 Гц, 2Н), 4,75 (1, | ||
| 1=5.3 Гц, 1Н), 7.39 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.45-7.54 | |||
| (т, ЗН),7.56 (б; 1=8.3 Гц, 2Н), 7.61 (бт, 1=8.3 | |||
| 2-(4-(1 -Аминоциклобутил )φβΗκη}-Ν(2-гидроксиэтил)-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6- | Гц, 2Н), 7.70 (б, 1=9.4 Гц, 1Н), 8.06 (1,1=6.1 Гц, 1Н), 8.28(6,1=9.60 Гц, 1Н). | ||
| карбоксамид | |||
| 71 | д | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.02 мин.; ιτη/ζ (откос, интенсивность) 477 (60 (М+Н-17)*), 494 | |
| γΧι ЫНг | (100, (М+Н)*); ЕЗ- т/ζ (относ, интенсивность) | ||
| АР | 492 (20, (М-Н)’). | ||
| л МД | 1Н-ЯМР (ДМСО-бв); б [м.д.] 1.56-1.66 (т, 1Н), | ||
| О | 1.90-2.14 (т, 5Н), 2,32-2.39 (т, 2Н), 3.36 (я, | ||
| \ / Ν | 1=5.8 Гц, 2Н), 3.49 (Я, 1=5.6 Гц, 2Н), 4.76 ((, | ||
| н 'о | 1=5.3 Гц, 1Н), 7.42 (б, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.47-7.55 | ||
| 2-[4-(1-Аминоцикпобутил)фенил]-М- | (т, ЗН), 7.62-7.67 (т, 4Н),7.76 (б, 1=2.3 Гц. | ||
| (2-гидроксиэтил )-3-фенил-8-(1 Н- | 1Н), 7.94 (Ьг 5,1Н), 8.05 (Ьг 1,1=5.6 Гц, 1Н), | ||
| пиразол-3-ил)имидазо[1,2Ь)пиридазин-6-карбоксамид |
Пример 72. Метил 3-{2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8ил}пропаноат
Стадия 1: Метил (2Е)-3-[6-бром-2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-8-ил]акрилат
Раствор трет-бутил (1-{4-[3-фенил-6,8-дибромимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Тп1-6 (0.50 г, 0.84 ммоль), метилакрилата (0.11 мл, 1.3 ммоль, 1.5 экв.) и триэтиламина (0.13 мл, 0.96 ммоль, 1.1 экв.) в ацетонитриле (6 мл), помещали в атмосферу аргона. К смеси добавляли три(2-толил)фосфин (0.043 г, 0.14 ммоль, 0.17 экв.) и ацетат палладия(П) (0.013 г, 0.059 ммоль, 0.07 экв.). Получающуюся смесь облучали в микроволновом приборе при 150°С в течение 60 мин. Получающуюся смесь затем добавляли к воде (15 мл). Получающуюся смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (25 мл), сушили (№АО4) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1аде !5о1ега; δηαρ 10 г картридж, 100% гексан 1.5 мин, градиент до 80% гексана/20% ЕЮАс 1.0 мин, 80% гексан/20% ЕЮАс 2.0 мин, градиент до 50% гексана/50% ЕЮАс 3.0 мин, 50% гексан/50% ЕЮАс 4.0 мин, градиент до 100% ЕЮАс 4.5 мин, 100% ЕЮАс 7.7 мин) с получением метил (2Е)-3-[6-бром-2-(4-{1-[(третбутоксикарбонил)амино] циклобутил} фенил) -3 -фенилимидазо [1,2-Ь] пиридазин-8 -ил] акрилата (0.50 г, 99%), который использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2: Метил 3-{2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8ил}пропаноат
Смесь метил (2Е)-3-[6-бром-2-(4-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутил}фенил)-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил]акрилата, который был получен способом, аналогичным описанно- 67 024890 му в примере 72, стадия 1 (0.50 г, 0.83 ммоль) и 10% палладия на угле (0.26 г) в смеси этанола (14 мл) и ТГФ (5 мл) помещали при комнатной температуре в атмосферу водорода на 1 ч. Получающуюся смесь обрабатывали дополнительным 10% палладием на угле (0.26 г) и помещали в атмосферу водорода на 1 ч. Твердые вещества удаляли с помощью фильтрования и промывали этанолом (20 мл). Объединенные органические растворы обрабатывали 10% палладием на угле (0.26 г) и помещали в атмосферу водорода на 1 ч. Твердые вещества удаляли с помощью фильтрования и промывали этанолом (20 мл). Объединенные органические растворы концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (ВюШде [8о1сга; δηαρ 25 г картридж, 100% гексан 2.0 мин, градиент до 80% гексана/20% ЕЮАс 1.5 мин, градиент до 74% гексана/26% ЕЮАс 2.5 мин, градиент до 70% гексана/30% ЕЮАс 2.0 мин, градиент до 50% гексана/50% ЕЮАс 3.0 мин, 50% гексан 50% ЕЮАс 6.4 мин, градиент до 25% гексана/75% ЕЮАс 3.5 мин, 25% гексан/75% ЕЮАс 5.3 мин градиент до 100% ЕЮАс 5.3 мин, 100% ЕЮАс 21.2 мин). Получающееся вещество далее очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (АдПеШ Ргер 1200, оборудованная 2 х Ргер Ритр, ОЬА, Μ\νΌ, ЕЬ§О и Ргер РС, используя ХВпдйе С185 мкм 100x30 мм колонку; градиент от 100% воды с 0.1% НСО2Н до 70% воды с 0,1% НСО2Н/30% МеОН в течение 1.0 мин, градиент до 30% воды с 0.1% НСО2Н/70% МеОН в течение 7.0 мин, градиент до 100% МеОН в течение 0.1 мин, 100% МеОН, 1.9 мин) с получением метил 3-{2-[4-(1аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}пропаноата (0.003 г, 1%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 0.97 мин.; т/ζ (относ. интенсивность) 410 (500 (М+Н-17)+), 427 (60, (М+Н)+).
’Н-ЯМР (СОзОО): δ [м.д.] 1.76-1.89 (т, 1Н), 2.04-2.18 (т, 1Н), 2.30-2.41 (т, 2Н), 2.58-2.69 (т, 2Н), 2.97 (ΐ, 47.4 Гц, 2Н), 3.40 (ΐ, ΐ=7.5 Гц, 2Н), 3.68 (5, 3Н), 7.10 (й, 44.5 Гц, 1Н), 7.41-7.47 (т, 5Н), 7.48-7.53 (т, 2Н), 7.65 (й, 1=8.5 Гц, 2Н), 8.29 (й, 44.7 Гц 1Н).
Пример 73. 1-{4-[6-Метокси-3 -фенил-8-(1Н-пиразол-3 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутанамин
Раствор 1-{4-[6-хлор-3-фенил-8-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина, который был получен способом, аналогичным описанному в примере 19 (0.14 г, 0.32 ммоль) и метилата натрия (0.051 г, 0.95 ммоль, 3.0 экв.) в МеОН (0.8 мл) облучали в микроволновом приборе при 120°С в течение 90 мин. Получающуюся смесь добавляли к воде объемом 10 мл. Водную смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x15 мл), сушили (№28О4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1аде [5о1ега; δη;ψ 10 г картридж, 100% гексан 2.0 мин., градиент до 80% гексана/20% ЕЮАс 1.0 мин., 80% гексан/20% ЕЮАс 3.0 мин, градиент до 50% гексана/50% ЕЮАс 2.5 мин, 50% гексан/50% ЕЮАс 3.5 мин, градиент до 100% ЕЮАс 3.0 мин, 100% ЕЮАс, 4.8 мин) с получением масла, которое растирали с МеОН с получением 1-{4-[6метокси-3-фенил-8-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина (0.052 г, 36%): СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.37 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 420 (100 (М+Н-17)+), 437 (60, (М+Н)+); Е§- т/ζ (относ. интенсивность) 435 (80, (М-Н)-).
’Н-ЯМР (ДМСО-й6): δ [м.д.] 1.55-1.66 (т, 1Н), 1.87-2.13 (т, 5Н), 2.29-2.39 (т, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 7.32 (5, 1Н), 7.39 (й, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.42-7.53 (т, 3Н), 7.56-7.62 (т, 4Н), 7.69 (й, 42.1 Гц, 1Н), 7.91 (Ьг 5, 1Н).
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера 73, по реакции метилата натрия с соответствующим галогенидом:
- 68 024890
| Пример | Структура/ Название | Характеризация |
| 74 | СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.38 мин.; т/ζ | |
| ^Ν. .. | (относ, интенсивность) 434 (100 (М+Н-17)*), | |
| 451 (80, (М+Н)*), 901 (20, (2М+Н) ). | ||
| 1 Η-ЯМР (ДМСО-96): δ [м.д.) 1.51-1.65 (гл, 1Н), | ||
| 1.85-2.15 (т, 5Н), 2.27-2.37 (т, 2Н), 3.84 (в. | ||
| ЗН), 4.02 (В, ЗН), 6.92 (9, 9=1.9 Гц, 1Н), 7.06 (В, | ||
| 1Н), 7.35 (9, 9=8.5 Гц, 2Н). 7.43-7.53 (т, | ||
| 1 -{4-[6-Метокси-8-(1-метил-1 Нпиразол-5-ил)-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-2- ил1фенил)циклобутанамин | 5Н),7.57-7.62 (т, ЗН). | |
| 75 | 1Н-ЯМР (ДМСО-96): δ [м.д.] 1.60-1.65 (т, 1Н), | |
| 1.93-2.02 (т, 1Н), 2.05-2.14 (т, 4Н), 2.35-2.41 | ||
| О аа | (т, 2Н), 3.90 (в, ЗН), 7.43 (9, 9=8.5 Гц, 2Н), | |
| 7.46 (в, 1Н), 7.48-7.59 (т, 5Н),7.65 <9М, 9=7.3 | ||
| Гц, 2Н), 8.41 (9, 9=6.3 Гц, 2Н), 8.83 (9, 9=6.3 | ||
| Н,С-0 Аг/ 1 -{4-(6-Метокси-3-фенил-8-(пиридин4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил)цикпобутанамин | Гц, 2Н). |
Следующие примеры получали способом, аналогичным описанному для примера 73, по реакции этилата натрия с соответствующим галогенидом:
| Пример | Структура/ Название | Характеризация |
| 76 | СВЭЖХ-МС (метод 3); в.у, = 1.46 мин.; т/ζ | |
| ид ) Атмн^ | (относ, интенсивность) 412 (100 (М+Н-17)*), 429 | |
| (90, (М+Н)*), 857 (50, (2М+Н)’). | ||
| 1Н-ЯМР (ДМСО-9е): δ [м.д.] 1.27 (», 9=7,1 Гц, ЗН), | ||
| ΜΛ | 1.43 (1, 9=7.1 Гц, ЗН), 1.56-1.64 (т, 1Н), 1.89-2.09 | |
| ' А ') | (т, 5Н), 2.28-2.36 (т, 2Н), 4.15 (д, 9=7.1 Гц, 2Н), | |
| 4.32 (ч, 9=7.1 Гц, 2Н), 6.36 (в, 1Н), 7.34 (9, 9=8.6 | ||
| 1-(4-(6,8-Диэтокси-З- фенилимидазо[1,2-Ь]лирцдазин-2ил)фенил!цикпобутанамин | Гц, 2Н), 7.38-7.48 (т, 5Н),7.52 (9т, 9=8.1 Гц, 2Н). |
Пример 77. 1-[4-(8-Бутокси-6-этокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамин
Смесь этил {1-[4-(6,8-диэтокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата (0.12 г, 0.24 ммоль) и гидроксида калия (порошок, 0.077 г, 1.17 ммоль, 5.0 экв.) в нбутаноле (2.5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Получающуюся смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между 4:1 раствором ДХМ/изопропанол (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором ΝαΟ (25 мл), сушили (№-ьЗО4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю1адс 1ко1ега; 3ΝΑΡ 10 г картридж: 100% ДХМ 4.0 мин, градиент до 95% ДХМ /5% МеОН 1 мин., 95% ДХМ/5% МеОН 3.5 мин, градиент до 90% ДХМ/10% МеОН 1 мин, 90% ДХМ /10% МеОН 3.5 мин., градиент до 80% ДХМ/20% МеОН 6 мин., 80% ДХМ/20% МеОН 4.7 мин) с получением 1-[4-(8бутокси-6-этокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамина (0.013 г, 9%):
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ [м.д.] 0.97 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н), 1.30 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.49 (кех1, 1=7.5 Гц, 2Н), 1.56-1.67 (т, 1Н), 1.83 кажущийся (рей, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.91-2.24 (т, 5Н), 2.31-2.39 (т, 2Н), 4.17 (д, 1=7.3 Гц, 2Н), 4.30 (ΐ, 1=6.6 Гц, 2Н), 6.40 (к, 1Н), 7.37 (й, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.40-7.50 (т, 5Н), 7.53-7.56 (т, 2Н).
Пример 78. 1-[4-(6-Этокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамин
Смесь трет-бутил {1-[4-(6-хлор-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутил}карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ιηΐ-6.2 (0.050 г, 0.11 ммоль) и гидроксида калия (порошок, 0.050 г, 0.89 ммоль, 8.5 экв.) в этаноле (0.8 мл) облучали в микроволновом приборе при 120°С в течение 120 мин. Получающуюся смесь добавляли к воде со льдом (10 мл). Водную смесь экстрагировали с помощью 4:1 раствора ДХМ/изопропанол (4x10 мл). Объединенные органические фазы сушили (№2ЗО4 безв.) и концентриро- 69 024890 вали при пониженном давлении. Получающееся вещество очищали с использованием ЖХСД (Вю!аде !зо1ега; §ЫАР 10 г картридж: 100% ДХМ 4.0 мин., градиент до 95% ДХМ/5% МеОН 1 мин, 95% ДХМ/5% МеОН 3.5 мин, градиент до 90% ДХМ/10% МеОН 1 мин, 90% ДХМ/10% МеОН 3.5 мин, градиент до 80% ДХМ/20% МеОН 6 мин, 80% ДХМ/20% МеОН 4.7 мин) с получением 1-[4-(6-этокси-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамина (0.017 г, 42%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.39 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 368 (100 (М+Н-17)+), 385 (80, (М+Н)+), 769 (10, (2М+Н)+).
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ [м.д.] 1.28 (!, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.53-1.65 (т, 1Н), 1.87-2.08 (т, 5Н), 2.27-2.33 (т, 2Н), 4.18 (ц, 1=7.0 Гц, 2Н), 6.88 (б, 1=9.6 Гц, 1Н), 1Н), 7.35 (б, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.41-7.56 (т, 7Н), 8.03 (б, 1=9.6 Гц, 1Н).
Пример 79. 2-[4-(1 -Аминоциклобутил)фенил] -3 -фенилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ол
Смесь трет-бутил (1-{4-[3 -фенил-6-метоксиимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-2-ил] фенил}циклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Ш-5 (0.25 г, 0.53 ммоль) в Ν-метилпирролидоне (5 мл) нагревали до 100°С, затем добавляли сульфид натрия (0.21 г, 2.66 ммоль, 5.0 экв.) и смесь нагревали до 160°С в течение 10 мин. Получающуюся смесь добавляли к воде со льдом (15 мл). Водную смесь делали кислой с помощью водного 2 н. раствора НС1, затем буферизовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Получающийся осадок удаляли с помощью фильтрования, промывали водой, и сушили при 50°С под вакуумом с получением 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ола (0.10 г, 53%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 0.61 мин.; т/ζ (относ. интенсивность) 340 (100 (М+Н-17)+), 357 (90, (М+Н)+), 713 (20, (2М+Н)+); Е8- т/ζ (относ. интенсивность) 355 (100, (М-Н)-), 711 (100, (2М-Н)-).
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ [м.д.] 1.55-1.66 (т, 1Н), 1.86-1.99 (т, 1Н), 2.20-2.11 (т, 2Н), 2.30-2.38 (т, 2Н), 6.70 (б, 1=9.6 Гц, 1Н), 7.32 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.38-7.49 (т, 7Н), 7.88 (б, 1=9.6 Гц, 1Н).
Пример 80. Метил ({2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6ил}окси)ацетат
К раствору 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ола, который был получен способом, аналогичным описанному в примере 79 (0.093 г, 0.26 ммоль) в ДМФА (2.5 мл) добавляли карбонат цезия (0.26 г, 0.79 ммоль, 3.0 экв.) и сложный метиловый эфир бромуксусной кислоты (0.03 мл, 0.31 ммоль, 1.20 экв.). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревали до 60°С в течение 3 ч. Получающуюся смесь разбавляли водой (10 мл). Водную смесь экстрагировали с помощью Е!ОАС (3x10 мл). Объединенные органические фазы сушили (Яа28О4 безв.) и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся вещество далее очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (АдПеи! Ргер 1200, оборудованная 2 х Ргер Ритр, Όί·Λ. Μ\νΌ. ЕЬЗО и Ргер РС, используя ХВпдбе С18 5 мкм 100x30 мм колонку; градиент от 100% воды с 0.1% НСО2Н до 70% воды с 0.1% НСО2Н/30% МеОН в течение 1.0 мин, градиент до 30% воды с 0.1% НСО2Н/70% МеОН в течение 7.0 мин, градиент до 100% МеОН в течение 0.1 мин, 100% МеОН 1.9 мин) с получением метил ({2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил}окси)ацетата (0.056 г, 49%):
СВЭЖХ-МС (метод 3): в.у. = 1.21 мин; т/ζ (относ. интенсивность) 412 (100(М+Н-17)+), 429 (60, (М+Н)+), 857 (10, (2М+Н)+).
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ [м.д.] 1.54-1.68 (т, 1Н), 1.86-2.11 (т, 3Н), 2.30-2.39 (т, 2Н), 3.56 (з, 3Н), 4.81 (з, 2Н), 7.03 (б, 1=9.6 Гц, 1Н), 7.37 (б, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.41-7.47 (т, 5Н), 7.52 (б, 1=8.5 Гц, 2Н), 8.12 (б, 1=9.6 Гц, 1Н).
Биологические исследования
Следующие анализы могут быть использованы для иллюстрации коммерческой ценности соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Примеры тестировали в выбранных биологических анализах один или несколько раз. Когда тестирование осуществляли более одного раза, данные сообщаются либо в виде средних значений, либо в виде медианных значений, где среднее значение, также называемое средним арифметическим значением, представляет собой сумму полученных значений, деленную на число проведенных тестов, и медианное
- 70 024890 значение представляет собой срединное число группы значений, при ранжировке в порядке возрастания или убывания. Если число значений в массиве данных нечетное, медиана является срединным значением. Если число значений в массиве данных четное, медиана является средним арифметическим двух срединных значений. Примеры синтезировали один или несколько раз. Когда синтез проводили более чем один раз, данные из биологических анализов означают средние значения или медианные значения, рассчитанные с использованием массивов данных, полученных при тестированиях одной или нескольких партий синтеза.
Биологический анализ 1.0. Анализ АкП киназной активности АкН ингибирующее действие соединений настоящего изобретения определяли количественно с использованием АкП ТК-РКЕТ анализа, как описано в следующих абзацах.
Н15-меченую человеческую рекомбинантную полноразмерную киназу АкП, экспрессированную в клетках насекомых, приобретали у ΕΐγΠΐΌ^η (номер компонента РУ 3599). В качестве субстрата для киназной реакции использовали биотинилированный пептид биотин-ΛЬ\-КК^NКТ^8РΛΕРО (С-конец в амидной форме), который может быть приобретен, например, у компании Вю5уШ11ап ОтЬН (Берлин-Бух, Германия).
Для анализа 50 нл 100 кратного концентрированного раствора тестируемого соединения в ДМСО пипетировали в черный малообъемный 384 луночный титрационный микропланшет (Огешег Вю-Опе, Фрикенхаузен, Германия), добавляли 2 мкл раствора АкП в буфере для анализа [50 мМ ТК18/ИС1 рН 7.5, 5 мМ МдС12, 1 мМ дитиотреитол, 0.02% (об./об.) Тритона Х-100 (8|дта)| и смесь инкубировали в течение 15 мин при 22°С с целью обеспечить предварительное связывание тестируемых соединений с ферментом перед началом киназной реакции. Затем киназную реакцию начинали путем добавления 3 мкл раствора аденозин-трифосфата (АТФ, 16.7 мкМ => конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема составляла 10 мкМ) и субстрата (1.67 мкМ => конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема составляла 1 мкМ) в буфере для анализа, и получающуюся смесь инкубировали в течение времени реакции 60 мин. при 22°С. Концентрацию АкН в анализе устанавливали в зависимости от активности партии фермента и выбирали подходящей для получения данных анализа в линейной области, типичные концентрации фермента находились в области около 0.05 нг/мкл (конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема). Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора НТКР детекторных реагентов (200 нМ стрептавидинХЬ665 [С15Ыо] и 1.5 нМ анти-фосфосериновое антитело [МПНроге, кат. № 35-001] и 0.75 нМ ОАКСЕ ЕиУ 1024 меченое антимышиное фО антитело [Регкш Е1тег]) в водном ЭДТА растворе (100 мМ ЭДТА, 0.1% (мас./об.) альбумина бычьей сыворотки в 50 мМ НЕРЕ8/№ОН рН 7.5).
Получающуюся смесь инкубировали 1 ч при 22°С чтобы позволить связывание биотинилированного фосфорилированного пептида к стрептавидину-ХЬ665 и антителам. Затем количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от анти-мышиное-фО-Еихелата к стрептавидину-ХЬ665. Таким образом, испускание флуоресценции при 620 и 665 нм после возбуждения при 350 нм измеряли в НТКР ридере, например КиЬу51аг (ВМО ЕаЫесЬно1од1е5, Оффенбург, Германия) или У1е\у1и\ (Регкш-Е1тег). Отношение эмиссии при 665 нм и эмиссии при 622 нм принимали за меру количества фосфорилированного субстрата. Данные нормировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0% ингибирование, все другие анализируемые компоненты, но не фермент = 100% ингибирование). Обычно тестируемое соединение исследовали одном и том же титрационном микропланшете при 10 разных концентрациях в диапазоне от 20 мкМ до 1 нМ (20, 6.7, 2.2, 0.74, 0.25 мкМ, 82, 27, 9.2, 3.1 и 1 нМ, серии разбавлений приготовляли перед анализом из исходных растворов 100 кратной концентрации с помощью серийных 1:3 разбавлений) с дублированными значениями для каждой концентрации, и Юзе значения вычисляли с помощью 4-параметрической подгонки с использованием собственного программного обеспечения.
Биологический анализ 2.0. Анализ Ак12 киназной активности Ак12 ингибирующее действие соединений настоящего изобретения определяли количественно с использованием Ак12 ТК-РКЕТ анализа, как описано в следующих абзацах.
Н15-меченую человеческую рекомбинантную полноразмерную киназу Ак12 экспрессированную в клетках насекомых и активированную посредством РЭКЕ приобретали у НгуНгодеп (номер компонента РУ 3975). В качестве субстрата для киназной реакции использовали биотинилированный пептид биотинΛЬ\-КК^NКТ^8РΛΕРО (С-конец в амидной форме), который может быть приобретен, например, у компании ВюБупйап ОтЬН (Берлин-Бух, Германия). Для анализа 50 нл 100 кратного концентрированного раствора тестируемого соединения в ДМСО пипетировали в черный малообъемный 384 луночный титрационный микропланшет (Огешег Вю-Опс, Фрикенхаузен, Германия), добавляли 2 мкл раствора Ак(2 в буфере для анализа [50 мМ ТК[8/НС1 рН 7.5, 5 мМ МдС12, 1 мМ дитиотреитол, 0.02% (об./об.) Тритона Х-100 (8фта)], и смесь инкубировали в течение 15 мин при 22°С с целью обеспечить предварительное связывание тестируемых соединений с ферментом перед началом киназной реакции. Затем киназную реакцию начинали путем добавления 3 мкл раствора аденозин-трифосфата (АТФ, 16.7 мкМ => конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема составляла 10 мкМ) и субстрата (1.67 мкМ => конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема составляла 1 мкМ) в буфере для анализа, и получающуюся смесь инкубиро- 71 024890 вали в течение времени реакции 60 мин при 22°С. Концентрацию Ак12 в анализе устанавливали в зависимости от активности партии фермента и выбирали подходящей для получения данных анализа в линейной области, типичные концентрации фермента находились в области около 0.2 нг/мкл (конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема). Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора НТКР детекторных реагентов (200 нМ стрептавидин-ХЬ665 [С15Ыо] и 1.5 нМ анти-фосфосериновое антитело [МЬРроте, кат. № 35-001] и 0.75 нМ БАЖСЕ Еи-\У 1024 меченое антимышиное ΙβΟ антитело |Регк1н Е1тег]) в водном ЭДТА растворе (100 мМ ЭДТА, 0.1% (мас./об.) альбумина бычьей сыворотки в 50 мМ НЕРЕ8/ЖОН рН 7.5).
Получающуюся смесь инкубировали 1 ч при 22°С, чтобы позволить связывание биотинилированного фосфорилированного пептида к стрептавидину-ХЬ665 и антителам. Затем количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от анти-мышиноеЧдС-Еихелата к стрептавидину-ХЬ665. Таким образом, испускание флуоресценции при 620 и 665 нм после возбуждения при 350 нм измеряли в ТК-РКЕТ ридере, например КиЬу51ат (ВМС ^аЬΐесЬηο1οд^е5, Оффенбург, Германия) или У1е\у1и\ (Регкт-Е1тег). Отношение эмиссии при 665 нм и эмиссии при 622 нм принимали за меру количества фосфорилированного субстрата. Данные нормировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0 % ингибирование, все другие анализируемые компоненты, но не фермент =100% ингибирование). Обычно тестируемое соединение исследовали одном и том же титрационном микропланшете при 10 разных концентрациях в диапазоне от 20 мкМ до 1 нМ (20, 6.7, 2.2, 0.74, 0.25 мкМ, 82, 27, 9.2, 3.1 и 1 нМ, серии разбавлений приготовляли перед анализом из исходных растворов 100 кратной концентрации с помощью серийных 1:3 разбавлений) с дублированными значениями для каждой концентрации, и Κ.'50 значения вычисляли с помощью 4-параметрической подгонки с использованием собственного программного обеспечения.
Предпочтительные соединения настоящего изобретения показывают следующую Ак11 либо Ак(2 киназную активность: медианная Κ.'50 < 5 мкМ или более чем 50% ингибирование при 5 мкМ, более предпочтительно, медианная Κ.'50< 0.5 мкМ или более чем 50% ингибирование при 0.5 мкМ, еще более предпочтительно, медианная Κ.'50< 0.1 мкМ или более чем 50% ингибирование при 0.1 мкМ.
Следующая таблица дает выбранные данные для выбранных примеров соединений настоящего изобретения.
| Пример | Ак11 медианная Ю50 (нМ) | Ак12 медианная 1С5ц (нМ) |
| 1 | 170,0 | 380,0 |
| 2 | 65,0 | 97,0 |
| 3 | 120,0 | 70,0 |
| 4 | 85,0 | 190,0 |
| 5 | 5,2 | 18,0 |
| 6 | 4,2 | 80,0 |
| 7 | 6,9 | 9,7 |
| 8 | 450,0 | 400,0 |
| 9 | 3,9 | 18,0 |
| 10 | 2,6 | 4,1 |
| 11 | 130,0 | 110,0 |
| 12 | 21,0 | 38,0 |
| 13 | 78,0 | 42,0 |
| 14 | 9,8 | 65,0 |
| 15 | 4,4 | 56,0 |
| 16 | 160,0 | 160,0 |
| 17 | 43,0 | 92,0 |
| 18 | 86,0 | 53,0 |
| 19 | 15,0 | 42,0 |
| 20 | 120,0 | 170,0 |
| 21 | 73,0 | 130,0 |
| 22 | 8,0 | 18,0 |
| 23 | 1200,0 | 190,0 |
| 24 | 35,0 | 81,0 |
| 25 | 190,0 | 160,0 |
| 26 | 6,3 | 10,0 |
| 27 | 15,0 | 29,0 |
| 28 | 5,0 | 5,4 |
| 29 | 56,0 | 78,0 |
| 30 | 51,0 | 58,0 |
- 72 024890
| 31 | 48,0 | 140,0 |
| 32 | 3700,0 | 3300,0 |
| 33 | 690,0 | Не тестировалось |
| 34 | 3,9 | 14,0 |
| 35 | 350,0 | 1200,0 |
| 36 | 17,0 | 54,0 |
| 37 | 580,0 | 510,0 |
| 38 | 370,0 | 140,0 |
| 39 | 38,0 | 160,0 |
| 40 | 1700,0 | 1400,0 |
| 41 | 33,0 | 66,0 |
| 42 | 20000,0 | 20000,0 |
| 43 | 36,0 | 110,0 |
| 44 | 190,0 | 310,0 |
| 45 | 1200,0 | 6600,0 |
| 46 | 110,0 | 85,0 |
| 47 | 220,0 | 350,0 |
| 48 | 180,0 | 610,0 |
| 49 | 68,0 | 120,0 |
| 50 | 44,0 | 27,0 |
| 51 | 42,0 | 81,0 |
| 52 | 26,0 | 15,0 |
| 53 | 9,2 | 2,4 |
| 54 | 12,0 | 35,0 |
| 55 | 45,0 | 56,0 |
| 56 | 6,6 | 16,0 |
| 57 | 25,0 | 29,0 |
| 58 | 110,0 | 280,0 |
| 59 | 65,0 | 110,0 |
| 60 | 7,2 | 24,0 |
| 61 | 4,1 | 3,7 |
| 62 | 16,0 | 62,0 |
| 63 | 46,0 | 120,0 |
| 64 | 4,8 | 12,0 |
| 65 | 3,1 | 2,6 |
| 66 | 51,0 | 180,0 |
| 67 | 58,0 | 96,0 |
| 68 | 21,0 | 66,0 |
| 69 | 310,0 | 750,0 |
| 70 | 130,0 | 110,0 |
| 71 | 11,0 | 20,0 |
| 72 | 310,0 | 580,0 |
| 73 | 4,3 | 43,0 |
| 74 | 96,0 | 120,0 |
| 75 | 21,0 | 100,0 |
| 76 | 11,0 | 23,0 |
| 77 | 10,0 | 61,0 |
| 78 | 32,0 | 230,0 |
| 79 | 2000,0 | 2800,0 |
| 80 | 96,0 | 610,0 |
Клеточные анализы 3.0: р-АКТ1/2/3-§473, -Т308, и р-4Е-ВР1-Т70 анализы
Молекулярный механизм действия исследовали в серии экспериментов, которые заключались в оценке ингибирования РВК-АКТ-тТОК пути в чувствительных клеточных линиях, таких как клеточная линия опухоли молочной железы КРЬ-4 (РЖЗСА™047®; НЕК2о/е и гормононезависимая). Фосфосубстраты РВК-АКТ-тТОК оси использовали в качестве индикаторов для отражения пути ингибирования. Клетки высевали при конфлюэнтности 60-80% на лунку в 96-луночный планшет для культур клеток. После инкубирования в течение ночи при 37°С 5% СО2 клетки обрабатывали соединениями и средой для лекарственных средств при температуре 37°С в течение 2 ч. После этого клетки лизировали в 150 мкл лизирующего буфера и уровни фосфо-АКТ на Т308 и §473 и р-4Е-ВР1 на Т70 сайтах определяли соответствующим наборами реактивов А1рЬа§с^ееη® §игеР1ге® (Регкш Е1тег: набор реактивов 4Е-ВР1 кат. № ТКО4Е2810К; Ак1 1/2/3 р-§ег 473 №ТСКА4§500 и Ак1 1/2/3 р-ТБг 308 № ТСКА3§500, а также набор для детектирования Ι§0 №6760617М), как описано в руководствах. Все измерения проводились по меньшей мере в двух параллельных анализах и подтверждались независимым повторением. Альтернативно рАКТ§473 измеряли с использованием Ак1 Оир1е\ из системы анализа МиЕТ!-§РОТ* (Ра. Ме5о §са1е Όΐ5соуегу, Кат.№ Ν41100Β-1), следуя инструкциям производителя. В каждом анализе использовали 20 мкг белкового экстракта и измеряли общее содержание АКТ и р-АКТ одновременно в одной лунке. Все измерения проводились по меньшей мере в двух параллельных анализах и подтверждались независимым повторением. Значения Р-АКТ выражали в процентах уровня Р-АКТ по сравнению с общим содержанием АКТ в экстрактах.
Следующая таблица дает выбранные данные для выбранных примеров соединений настоящего изобретения.
- 73 024890
| Пример | рАКТ-5743 медианная Ю50 (нМ) | Р4ЕВР1-Т70 медианная 1Си(нМ) |
| 1 | 160,0 | Не тестировалось |
| 2 | 310,0 | 2100,0 |
| 3 | 360,0 | 4500,0 |
| 4 | 610,0 | 2400,0 |
| 5 | 0,9 | 35,0 |
| 6 | 210,0 | 1300,0 |
| 7 | 27,0 | 1300,0 |
| 8 | >10000,0 | >10000,0 |
| 9 | 36,0 | 690,0 |
| 10 | 2,4 | 28,0 |
| 11 | 14,0 | 160,0 |
| 12 | 52,0 | 260,0 |
| 13 | 82,0 | 660,0 |
| 14 | 220,0 | 320,0 |
| 15 | 590,0 | 1700,0 |
| 16 | 520,0 | 2500,0 |
| 17 | 12,0 | 430,0 |
| 18 | 180,0 | 710,0 |
| 19 | 390,0 | 5100,0 |
| 20 | 520,0 | 1500,0 |
| 21 | 420,0 | 1700,0 |
| 22 | 0,3 | 23,0 |
| 23 | 1400,0 | 2900,0 |
| 24 | 200,0 | 500,0 |
| 25 | 90,0 | 550,0 |
| 26 | 0,9 | 90,0 |
| 27 | 36,0 | 480,0 |
| 28 | 1,0 | 6,2 |
| 29 | 210,0 | 1300,0 |
| 30 | 400,0 | 2500,0 |
| 31 | 1800,0 | 4300,0 |
| 32 | 160,0 | 2200,0 |
| 33 | 2900,0 | Не тестировалось |
| 34 | 3,1 | 150,0 |
| 35 | 190,0 | 1700,0 |
| 36 | 26,0 | 1600,0 |
| 37 | 81,0 | 2500,0 |
| 38 | 20,0 | 530,0 |
| 39 | 280,0 | 7500,0 |
| 40 | 2000,0 | 6100,0 |
| 41 | >10000,0 | >10000,0 |
| 42 | 120,0 | 2600,0 |
| 43 | 96,0 | 1600,0 |
| 44 | 800,0 | 380,0 |
| 45 | >10000,0 | >10000,0 |
| 46 | 430,0 | 300,0 |
| 47 | 140,0 | 96,0 |
| 48 | 42,0 | 29,0 |
| 49 | 8,0 | 41,0 |
| 50 | 450,0 | 2000,0 |
- 74 024890
Биологический анализ 4.0: Анализы на пролиферацию опухолевых клеток
Соединения тестировали в клеточном анализе, в котором оценивали способность соединений ингибировать пролиферацию опухолевых клеток после 72 ч воздействия лекарственного средства. Жизнеспособность клеток определяли, используя набор Се11ТЬег-С1оте® (СТС, Рготеда, кат.№ С7571/2/3). Анализ для люминесцентного определения жизнеспособности клеток Се11ТЬег-С1о® является гомогенным методом для определения числа жизнеспособных клеток в культуре. Обнаружение основано на использовании люциферазной реакции для измерения количества АТФ из жизнеспособных клеток. Количество АТФ в клетках коррелирует с жизнеспособностью клеток. В течение нескольких минут после потери целостности мембраны, клетки теряют способность синтезировать АТФ, и эндогенные АТФазы разрушают какой-либо оставшийся АТФ; таким образом уровни АТФ стремительно падают. Клетки платировали при плотности 3000-5000 клеток/лунку (в зависимости от клеточных линий) в 90 мкл питательной среды на МТР (Согитд; №3603, черный планшет, прозрачное плоское дно). В случае каждой анализируемой клеточной линии, клетки платировали на отдельном планшете для определения флуоресценции в моменты времени ί = 0ч и ί = 72 ч. После инкубирования при 37°С в течение ночи величины хемилюминесценции образцов в моменты времени ί = 0 определяли после добавления 10 мкл среды и 100 мкл СТС раствора в соответствии с протоколом производителя. Планшеты в моменты времени ί = 72 ч обрабатывали соединениями, разбавленными в питательной среде до конечной концентрации - в десять раз, добавленными в объеме 10 мкл к планшету для культуры клеток. Клетки затем инкубировали в течение 72 ч при 37°С. Определяли величины хемилюминесценции образцов в моменты времени ί = 72 ч. Для анализа полученных данных, вкратце, данные из 24 ч планшета использовали для отражения 100% ингибирования роста (С1), а ДМСО контроль - для неингибированного роста (СО) и анализировали, используя пакет программ МТ§, для определения Κ.'50 и коэффициента Хилла. Эксперименты контролировали, используя контрольное соединение в качестве стандарта.
Предпочтительные соединения настоящего изобретения показывают в этом анализе ингибирование клеточного роста клеточных линий, таких как клеточная линия рака молочной железы КРЬ-4, клеточная линия опухоли молочной железы МСР-7 (РГК3САЕ542К;Е545К, гормонозависимая) и клеточная линия опухоли предстательной железы Ь-ЖАР, с медианной Κ.'50 < 10 мкМ, более предпочтительно медианной Ю50 < 1 мкМ.
Следующая таблица дает выбранные данные для выбранных примеров соединений настоящего изобретения.
| Пример | ΚΙ.Ρ-4 медианная 1С5о (нМ) | МСР-7 медианная 1Сю (нМ) |
| 1 | 1800,0 | 600,0 |
| 2 | 1700,0 | 1700,0 |
| 3 | 1700,0 | 1800,0 |
| 4 | 2400,0 | 1800,0 |
- 75 024890
| 5 | 170,0 | 63,0 |
| 6 | 1100,0 | 1200,0 |
| 7 | 250,0 | 410,0 |
| 8 | >10000,0 | >10000,0 |
| 9 | 770,0 | 340,0 |
| 10 | 49,0 | 39,0 |
| 11 | 630,0 | 470,0 |
| 12 | 2000,0 | 1800,0 |
| 13 | 1500,0 | 1100,0 |
| 14 | 1900,0 | 1800,0 |
| 15 | 1800,0 | 1800,0 |
| 16 | 2000,0 | 1800,0 |
| 17 | Не тестировалось | Не тестировалось |
| 18 | 1600,0 | 1100,0 |
| 19 | 2000,0 | 1800,0 |
| 20 | 2600,0 | 1800,0 |
| 21 | 2000,0 | 1800,0 |
| 22 | 190,0 | 240,0 |
| 23 | 2200,0 | 2100,0 |
| 24 | 1700,0 | 1800,0 |
| 25 | 2000,0 | 1900,0 |
| 26 | 1800,0 | 1800,0 |
| 27 | 1800,0 | 1800,0 |
| 28 | 1900,0 | 1800,0 |
| 29 | 2000,0 | 1700,0 |
| 30 | 6000,0 | 2600,0 |
| 31 | 8400,0 | 1400,0 |
| 32 | Не тестировалось | Не тестировалось |
| 33 | Не тестировалось | Не тестировалось |
| 34 | 1100,0 | 330,0 |
| 35 | 6100,0 | 3000,0 |
| 36 | 1800,0 | 1700,0 |
| 37 | 3200,0 | 2000,0 |
| 38 | 740,0 | 510,0 |
| 39 | >10000,0 | 6100,0 |
| 40 | >10000,0 | 8400,0 |
| 41 | >10000,0 | >10000,0 |
| 42 | 2800,0 | 4200,0 |
| 43 | 6200,0 | 6700,0 |
| 44 | 2000,0 | 1900,0 |
| 45 | >10000,0 | >10000,0 |
| 46 | 1900,0 | 1500,0 |
| 47 | 1700,0 | 1100,0 |
| 48 | 1100,0 | 1300,0 |
| 49 | 140,0 | 610,0 |
| 50 | 1700,0 | 1800,0 |
| 51 | 7000,0 | 1400,0 |
- 76 024890
| 52 | 140,0 | 110,0 |
| 53 | 1700,0 | 870,0 |
| 54 | 740,0 | 1800,0 |
| 55 | 2000,0 | 1900,0 |
| 56 | 8200,0 | 1100,0 |
| 57 | 9400,0 | 2100,0 |
| 58 | >10000,0 | >10000,0 |
| 59 | Не тестировалось | Не тестировалось |
| 60 | 1500,0 | 73,0 |
| 61 | 33,0 | 56,0 |
| 62 | Не тестировалось | Не тестировалось |
| 63 | 1600,0 | 760,0 |
| 64 | 360,0 | 150,0 |
| 65 | 470,0 | 280,0 |
| 66 | 2500,0 | 980,0 |
| 67 | Не тестировалось | Не тестировалось |
| 68 | 1500,0 | 680,0 |
| 69 | 10000,0 | 1500,0 |
| 70 | 2600,0 | 940,0 |
| 71 | 2000,0 | 780,0 |
| 72 | 2200,0 | 3000,0 |
| 73 | 1800,0 | 2000,0 |
| 74 | 2100,0 | 2000,0 |
| 75 | 1800,0 | 1800,0 |
| 76 | 1700,0 | 940,0 |
| 77 | 1900,0 | 1700,0 |
| 78 | Не тестировалось | Не тестировалось |
| 79 | 10000,0 | 10000,0 |
| 80 | 10000,0 | 10000,0 |
Пример 5.0 - анализ проницаемости на клетках Сасо2
Клетки Сасо-2 (приобретены у фирмы ΌδΜΖ Брауншвейг, Германия) высевали при плотности 4.5 х 104 клеток на лунку на 24 луночные вставные планшеты, размер пор 0.4 мкм и выращивали в течение 15 дней в ΌΜΕΜ среде, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, 1% С1и1аМАХ (100х, ΟΙΒί.Ό), 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (СIΒСΟ) и 1% заменимых аминокислот (100х). Клетки выдерживали при 37°С во влажной 5% СО2 атмосфере. Среду заменяли каждые 2-3 дня. Перед проведением анализа проницаемости, культуральную среду заменяли на РС8-свободный НЕРЕ§-карбонатный транспортный буфер (рН 7.2). Для оценки целостности монослоя, измеряли трансэпителиальное электрическое сопротивление (ТЕЕК). Тестируемые соединения предварительно растворяли в ДМСО и добавляли либо к апикальной, либо к базолатеральной ячейке в конечной концентрации 2 мкМ. До и после 2 ч инкубирования при 37°С образцы отбирали из обеих ячеек. Анализ на содержание соединения выполняли после осаждения метанолом с помощью ЖХ/МС/МС анализов. Проницаемость (Рарр) рассчитывали в направлениях от апикального к базолатеральному (А В) и от базолатерального к апикальному (В А). Кажущуюся проницаемость рассчитывали, используя следующее уравнение:
Рарр=(Уг/Ро)(1/8)(Р2/1) где Уг означает объем среды в приемной камере, Ро означает измеренную площадь пика тестируемого лекарственного средства в донорной камере в момент времени ΐ=0, δ означает площадь поверхности монослоя, Р2 означает измеренную площадь пика тестируемого лекарственного средства в акцепторной камере через 2 ч инкубирования и ΐ означает время инкубирования. Соотношение базолатерального (В) эффлюкса к апикальному (А) рассчитывали путем деления РаррВ-А на РаррА-В. Кроме того, рассчитывали извлечение соединения. В качестве контроля данного анализа параллельно анализировали эталонные соединения.
Пример 6.0 - Ιη νίνο исследование фармакокинетики на крысах
Для ίη νίνο фармакокинетических экспериментов тестируемые соединения вводили самцам крыс А151аг внутривенно в дозах от 0.5 до 1 мг/кг, и интрагастрально в дозах от 1 до 10 мг/кг, в виде растворов, приготовленных в использованием солюбилизаторов, таких как ПЭГ400, в хорошо переносимых количествах.
Для изучения фармакокинетики после внутривенного введения тестируемые соединения давали в виде в/в болюса и образцы крови отбирали через 2, 8, 15, 30, 45 мин, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после дозирования. В зависимости от ожидаемого периода полужизни дополнительные образцы отбирали в более поздние моменты времени (например, 48, 72 ч). Для изучения фармакокинетики после интрагастрального введения тестируемые соединения давали интрагастрально голодным крысам и образцы крови отбирали через 5, 15, 30, 45 мин, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после дозирования. В зависимости от ожидаемого периода полужизни дополнительные образцы отбирали в более поздние моменты времени (например, 48, 72 ч). Кровь собирали в литий-гепариновые пробирки (ΜοηονβΐΙβη®, Зарштедт) и центрифугировали в течение
- 77 024890 мин при 3000 об./мин. Из супернатанта (плазма) отбирали аликвоту 100 мкл и осаждали путем добавления 400 мкл холодного ацетонитрила и замораживали при -20°С в течение ночи. Образцы потом оттаивали и центрифугировали при 3000 об./мин 4°С в течение 20 мин. Аликвоты супернатантов отбирали для аналитического тестирования, используя ВЭЖХ-систему АдПеЫ 1200 с ЖХМС/МС детектированием. РК параметры рассчитывали с помощью анализа без компартментализации, используя программное обеспечение для вычисления РК.
РК параметры, полученные из профилей концентрация-время после в/в: СЬр1акта: Общий клиренс плазмы для тестируемого соединения (в л/кг/ч); СЬЬ1оой: Общий клиренс крови для тестируемого соединения: СЬр1акта*Ср/СЬ (в л/кг/ч), где Ср/СЬ означает отношение концентраций в плазме и крови. РК параметры, рассчитанные из профилей концентрация-время после и/г: Стах: Максимальная концентрация в плазме (в мг/л); Стахиогт: Стах деленная на введенную дозу (в кг/л); Ттах: Момент времени, в котором наблюдали Стах (в ч). Параметры, рассчитанные из обеих, в/в и и/г профилей концентрациявремя: АИСиогт: Площадь под кривой концентрация-время от ΐ=0 ч до бесконечности (экстраполированная кривая), деленная на введенную дозу (в кг*ч/л); АИС(0-11ак1)иогт: Площадь под кривой концентрация-время от ΐ=0 ч до последнего момента времени, для которого концентрации в плазме могли бы быть измерены, деленные на введенную дозу (в кг*ч/л); 11/2: конечный период полужизни (в ч); Р: биодоступность при пероральном введении: АИСиогт после интрагастрального введения, деленная на АИСиогт после внутривенного введения (в %).
Специалист в данной области техники будет знаком с методами, позволяющими показать 1и νί\Ό эффективность противораковых соединений. В качестве иллюстрации, следующий пример описывает методы количественной оценки 1и νί\Ό эффективности на мышиной ксенотрансплантатной модели.
Специалист в данной области сможет применить такие принципы для получения моделей из альтернативных опухолевых материалов.
Пример 7.0. Ш νί\Ό исследование механизма действия на ксенотрансплантате
Для демонстрации того, что соединения действуют в опухолях ожидаемым способом, фосфорилирование АКТ белка исследовали на КРЬ-4 опухолях молочной железы, подвергшихся лечению один раз с помощью 50 мг/кг соединения.
В этом смысле, КРЬ-4 человеческие опухоли молочной железы ксенотрансплантировали безтимусным мышам. КРЬ-4 опухолевые клетки культивировали в соответствии с АТСС протоколами в рекомендуемой среде, содержащей 10% РС8, и собирали для трансплантации в субконфлюэнтном (70%) состоянии. 3 х 106 опухолевых клеток, суспендированных в 50% матригеле, подкожно имплантировали самкам мышей в паховую область. Опухолям позволяли расти до заранее заданного размера 60-80 мм2. Когда опухоли были приблизительно данных размеров, животных рандомизировали на лечебные и контрольные группы (размер групп: 9 животных) и начинали лечение. Животных лечили один раз с помощью 50 мг/кг соединения или среды для лекарственных средств путем перорального введения (п/о), осуществляемого через желудочный зонд. Лечение каждого животного рассчитывалось исходя из индивидуальной массы тела. Через 2, 5 и 24 ч после получения лечения каждое из 3-х животных умерщвляли и вырезали КРЬ-4 опухоли. Образцы опухолей размером приблизительно 5х5х5 мм лизировали на льду в М8И лизирующем буфере в присутствии ингибиторов протеазы и фосфатазы, используя Иккие Ьу/ег (Цхадеи, Германия). Уровни р-АКТ 8473 в экстрактах из опухолевой ткани анализировали в анализе на основе ИФА. Этот анализ основан на Ак! Иир1ех из системы анализа МииП-8Р0Т® (Ра. Меко 8са1е Итсоуету, Кат.№ №1100В-1), причем при этом следовали инструкциям производителя. В каждом анализе использовали 20 мкг белкового экстракта и измеряли общее содержание АКТ и р-АКТ одновременно в одной лунке. Все измерения проводились по меньшей мере в двух параллельных анализах и подтверждались независимым повторением.
Значения Р-АКТ выражали в процентах уровня Р-АКТ по сравнению с общим содержанием АКТ в экстрактах. Опухоли, леченные средой для лекарственных средств, анализировали для определения базального уровня Р-АКТ в этой модели и использовали в качестве нормализационного контроля для определения % Р-АКТ относительно уровней среды для лекарственных средств.
Предпочтительные соединения настоящего изобретения показывают в этом анализе: относительно среды для лекарственных средств - уровни Р-АКТ < 30% в момент времени 2 ч после лечения, более предпочтительно в момент времени 5 после лечения, еще более предпочтительно в момент времени 24 после лечения.
Пример 7.1 Ш У1уо исследование эффективности действия на ксенотрансплантат
Для определения терапевтической эффективности и переносимости соединений можно наблюдать рост опухолей КРЬ-4 молочной железы, ксенотрансплантированных безтимусным мышам. Мышей лечили либо средой для лекарственных средств, либо соединениями.
В этом смысле развивали КРЬ-4 ксенотрансплантаты, как описано выше. Опухолям позволяли расти до заранее заданного размера 25-35 мм2. Когда опухоли были приблизительно данных размеров животных рандомизировали на лечебные и контрольные группы (размер групп: 8 животных) и начинали лечение. Лечение каждого животного рассчитывалось исходя из индивидуальной массы тела, а перо- 78 024890 ральное введение (п/о) выполняли через желудочный зонд. Объем перорального введения для мышей составлял 10 мл/кг. Мышей лечили один раз в день с помощью 50 мг/кг соединений. Ответ опухоли оценивали путем определения площади опухоли (произведение наиболее длинного диаметра и его перпендикуляра), используя штангенциркуль. Массу тела животных отслеживали в качестве меры токсичности, связанной с лечением. Измерение площади опухоли и массы тела выполняли 2-3 раза в неделю. Статистический анализ оценивали, используя программное обеспечение §1дта§1а1. Выполняли один из путей дисперсионного анализа, и различия с контролем сравнивали с помощью методики попарного сравнения (метод Данна). Отношение Л/К (лечение/контроль) рассчитывали, учитывая окончательные массы опухолей в конце исследования.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (Ι) в которойК1 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, СО(ЫК8К9), С(О)ОК8, NНС(Ο)(1-6С-алкил) или группу, выбранную из 1-3С-алкила, 1-3С-алкокси, 3-6С-циклоалкила, арила, гетероарила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена, 1-3С-алкила, 1-3С-алкокси, -С(О)ОК10, 3-6С-циклоалкила, 3-6С-гетероциклила, арила,К2 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, галоген, циано, СО(МК.8К9), С(О)ОК8, С(О)(1-3С-алкил), МНС(О)(1-3С-алкил), ΝΉ§(Ο)2Κ11, МНС(О)МНК11, -§(О)11-1-3С-алкил, -§(Ο)2ΝΚ5Κ6 или группу, выбранную из 1-3С-алкила, 1-3С-алкокси, 3-6С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-3С-алкил)арила, -(13С-алкил)гетероарила, -О-(3-6С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-6С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О(1-3 С-алкил)гетероарила, -О-( 1 -3 С-алкил)-(3 -6С-гетероциклила), -О-( 1 -3 С-алкил)арила, 2-3 С-алкенила, 2-3С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-3С-алкила, 1-3С-галогеналкила, 1-3Салкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)МК8К9, -С(О)ОК10, -МНС(О)К11, -МНС(О)МНК11, -ΝΉ§(Ο)2Κ11, 3-6Сгетероциклила, арила,К3 означает водород, гидрокси, ΝΚ5Κ6, галоген, циано, СО(МК8К9), С(О)ОК8, С(О)(1-3С-алкил), ΝΉ§(Ο)2Κ11, МНС(О)МНК11, -§(О)11-1-3С-алкил, -§(Ο)2ΝΚ5Κ6 или группу, выбранную из 1-3С-алкила, 13С-алкокси, 3-6С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-3С-алкил)арила, -(1-3С-алкил)гетероарила, -О-(36С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-6С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О-(1-3С-алкил)гетероарила, -О(1-3С-алкил)-(3-6С-гетероциклила), -О-(1-3С-алкил)арила, МНС(О)(1-3С-алкила), 2-3С-алкенила, 2-3Салкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-3С-алкила, 1-3С-галогеналкила, 1-3Салкокси, -ΝΚ8Κ9, циано, -С(О)МК8К9, -С(О)ОК10, -МНС(О)К11, -№НС(О)МНК11, -ΝΉ§(Ο)2Κ11, 3-6Сгетероциклила, арила,К4 означает фенил, который необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или поразному, атомом галогена,К5 означает водород, 1-3С-алкил,К6 означает водород, 1-3С-алкил,К8 означает водород, 1-3С-алкил, который необязательно замещен посредством гидрокси,К9 означает водород, 1-3С-алкил,К10 означает водород, 1-3С-алкил,К11 означает водород, 1-3С-алкил,X, Υ означает СН2, η означает 0, 1, 2, где арил представляет собой фенил, циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, гетероарил представляет собой моноциклический 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, включающий, без ограничения перечисленным, 5-членные гетероарильные радикалы фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил (1,2,4триазолил, 1,3,4-триазолил или 1,2,3-триазолил), тиадиазолил (1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил,- 79 0248901,2,3-тиадиазолил или 1,2,4-тиадиазолил) и оксадиазолил (1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,3оксадиазолил или 1,2,4-оксадиазолил), а также 6-членные гетероарильные радикалы пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, гетероциклил представляет собой 4-6-членные моноциклические насыщенные гетероциклильные радикалы, содержащие вплоть до двух гетероатомов из ряда, состоящего из О, Ν и 8, или соль указанного соединения.
- 2. Соединение по п.1, гдеК1 означает водород, гидроксил, амино, метокси, этокси, бутокси, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиразол-3-ил, 1-метил-пиразол-3-ил, имидазол-2-ил, метил, пропил, -О-(СН2)-О-СН3, -О-СН2-фенил, -ОСН2-циклопропил, -С(О)ОСН3, -С(О)-МНСН3, -С(О)-МН2, 4-фторфенил, -(СН2)2-С(О)ОСН3, циклопропил, -МН-С(О)СН3,К2 означает водород, метил,К3 означает водород, гидрокси, амино, метил, этил, метокси, этокси, -О-СН2-С(О)ОСН3, -8-СН3, -8О2-СН3, бром, хлор, трифторметил, С(О)\Н, СООН, С(О)ОСН3, С(О)ОСН2СН3, С(О^Н2 С(О)МНСН3, С(О)Ы(СН3)2, С(О)МН(СН2)2-ОН, -СН=СН2, 4-фторфенил, МНС(О)СН3, МНС(О)СР3, ΝΉ8О2-СН3, С(О)СН3,К4 означает фенил,X, Υ означает СН2, или соль указанного соединения.
- 3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из1 -[4~(6-Метил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутанамина _1 -[4-(6-Этил-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]цикпобутанамина _1 -{4-[3-Фенил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин 2-ил]фенил}циклобутанамина_Этил 2-(4-(1 -аминоциклобутил)фенил]-3фенилимидазо(1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата_2-(4-( 1-Аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-6-карбоксамида- 80 024890
1-[4-(6-Метилокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2- ил)фенил]цикпобутанамина 1-[4-{6-Бром-8-метилокси-3-фенилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамина 2-(4-(1 -Аминоцикло6утил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-6-карбоновой кислоты 1- (4-(6,8-Диметилокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин- 2- ил)фенил]циклобутанамина 2-(4-(1 -Аминоцикл обутил}фенип ]-8-метокси-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамида 1-[4-(8-Метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2- ил)фенил]циклобутанамина Метил 2-(4-(1 -аминоциклобутил)фенил]-8-метокси-3фенилимидазо[1,2-Ыпиридазин-6-карбоксилата 1- [4-(6-Этил-8-метокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин- 2- ил)фенил]циклобутанамина 1-{4-[6-Метокси-3-фенил-8-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2- Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина 1 -{4-[6-Метокси-3-фенил-8-{1 Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина, НС] соли 1-(4-(6,8-Диэтил-3-фенилимидазо(1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутанамина 1-[4-(6-Хлор-3-фенилимидазо[1,2ф]пиридазин-2- ил)фенил]циклобутанамина 1 -[4-(8-Метокси-3-фенил-6-винилимидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)фенил]цикпобутанамина 1 -{4-[6-Хлор-3-фенил-8-(1 Н-лиразол-3-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ип]фенил}циклобутанамина 1 -{4-[3-Фенил-8-(1 Н-пиразол-3-ил)-6-винилимидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина 1-{4-[6-Этил-3-фенил-8-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2- Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина 2-(4-(1 -Аминоцикл обутил )фенил]-8-это кси-М-метил-Зфенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамида 1-{4-[6-Хлор-8-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил}циклобутанамина 1-{4-[6-Хлор-8-(1Н-имидазол-2-ил)-3-фенилимидазо[1,2- Ь|пиридазин-2-ил|фенил)циклобутанамина 1-[4-(3-Фенилимидазо[1,2-Ь]лиридазин-2- ил)фенил]циклобутанамина 2-(4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-8-метокси-М-метип-3фенилимидазо[1,2-Ь]лиридазин-6-карбоксамида 1-{4-[3-Фенил-8-(1Н'Пиразол-3-ил)имидазо[1,2- Ь1пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина 2-(4-( 1 -Аминоциклобутил)фенил]-8-(2-метоксиэтокси)-3фенилимидазо[1,2-Ь1пиридазин-6-карбоксамида - 81 0248901 -{4-[8-( Бензил окси)-6-хлор-3-фенил имидазо[ 1,2Ыпиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина 1- [4-(6-Хлор-8-этокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин- 2- ил)фенил]циклобутанамина Метил 2-[4-(1 -аминоциклобутил)фенил]-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбоксилата 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-8-ола 1- {4-[6-(4-Фторфенил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин- 2- ил]фенил}циклобутанамина 2-[4-( 1 -Ами ноциклобутил)фени л]-3-фен илим идазо[1,2Ь]пиридазин-б,8-ди карбоксамида 2-[4-(1 -Аминоциклобутил )фенил]-3-фенилимидазо[1,2Ыпиридазин-6-амина 1-{4-Е6-(Метилсульфанил)-3-фенилимидазо[1,2- Ь1пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина Ы-{2-[4-(1-Аминоцикпобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-6-ил}ацетамида Ы-{2-[4-(1-1-{4-[6-(Метилсульфонил)-3-фенилимидазо[1,2Ь]п ир идазин-2-и л]фенил}циклобутанамина Метил 2-[4-( 1 -ам и ноциклобути л)фен ил]-3фенил имидазо[ 1,2-Ь] пиридази н-6-карбоксилата М-{2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-6-ил}-2,2,2-трифторацетамида 1-[4-(6-Бром-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2- ил)фенил]циклобутанамина 1-{4-[б,8-Бис(4-фторфенил)-3-фенилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина 1-{2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-6-ил}этанона 1- {4-[8-(4-Фторфенил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин- 2- ил]фенил}циклобутанамина Ы-{2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-6-ил}метансульфонамида 1-[4-(6-Хлор-8-циклопропил-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамина 1 -[4-(3-Фенил-8-п роп ил им идазо[ 1,2-Ь]п иридаз ин-2ил )фенип]ци кл обута нам ина 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-8-амина М-{2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-3-фенилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-8-ил}ацетамида 1-[4-(6-Хлор-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамина Метил 2-(4-(1-аминоциклобутил)фенил]-7,8-диметил-Зфенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-7,8-диметил-3- фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамида - 82 0248901-[4-(6-Метокси-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-2-ил)фенил1циклобутанамина 1-(4-(7,8-Диметил-6-(метилсульфанил)-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил]фенил)циклобутанамина 1 -[4-(6-Этокси-7,8-диметил-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамина Метил 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-3-фенил-8-(1 Нпиразол-3-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата Метил 2-[4-(1-аминоциклобутил)фенил]-8-этокси-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата Метил 2-(4-(1-аминоциклобутил)фенил]-8-(1 Н-имидазол2-ил)-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксилата трет-Бутил {1-[4-(8-ацетамидо-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил)фенил]цикпобутил}карбамата 2- (4-( 1 -Амино циклобутил)фен ил]-3-фенил-8-( 1 Н-пиразол- 3- ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамида 2-(4-(1-Аминоцикл обутил)фенил]-8-этокси-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамида 2-(4-( 1 -Амино циклобутил )фен ил]-8-( 1 Н-и мидазол-2-ил )- М-метил-3-фенилимидазо[1,2-Ь(пиридазин-6- карбоксамида 2-(4-(1-Аминоцикл обутил)фенил ]-Ы-метил-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбоксамида 2-(4-(1 -Ам и ноциклобутил)фенил]-8- (циклопропилметокси)-М-метил-3-фенилимидазо[1,2Ь]пиридазин-6-карбоксамида 2-(4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-Ы-метил-3-фенил-8-(1 Нпиразол-3-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамида 2-(4-(1 -Аминоци клобутил)фенил]-М-этил-3фенилимидазо[1,2-Ь1пиридазин-6-карбоксамида 2- [4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-3-фенил-8-(1Н-пиразол- 3- ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоновой кислоты 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил}-М-метил-3- фенилимидазо(1,2-Ь]лиридазин-6-карбоксамида 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-М,М-диметил-3- фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамида 2-(4-(1-Аминоцикл обутил)фен ил]-Ы-(2-гидроксиэтил)-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-карбоксамида 2-[4-(1-Аминоциклобутил)фенил]-М-(2-гидроксиэтил)-3фенил-8-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6карбоксамида Метил 3-(2-(4-(1 -аминоциклобутил )фенил]-3фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}пропаноата 1-{4-[6-Метокси-3-фенил-8-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2- Ь1пиридазин-2-ил]фенил}циклобутанамина ! 1-{4-[6-Метокси-8-(1-метил-1 Н-пиразол-5-ил )-3; фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2* ил]фенил}циклобутанамина_Г 1-{4-[6-Метокси-3-фенил-8-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-2-ил1фенил}циклобутанамина_ ι 1-(4-(6,8-Диэтокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-21 ил)фенил]циклобутанамина____ ι 1-[4-(8-Бутокси-6-этокси-3-фенилимидазо[1,2| Ь]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутанамина_ 1-[4-(6-Этокси-3-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-2ил)фенил]циклобутанамина _2-(4-(1-Аминоцикп обутил)фенил]-3-фенилимидаэо[1,2Ь]пиридазин-6-ола___Метил ({2-[4-(1 -аминоциклобутил)фенил]-3 фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил}окси)ацетата_ - 4. Способ получения соединений общей формулы (I) по п. 1 по реакции соединения общей формулы (II)- 83 024890 гдеК1-К4 принимают значения, как указано в п.1, иКх означает защитную группу и Ку означает водород, такую же или отличную защитную группу, как Кх, или Кх и Ку могут образовывать циклическую имидную защитную группу, где превращение в соединение общей формулы (Ι) завершают путем использования подходящей реакции снятия защиты.
- 5. Применение соединения по п.1 для лечения заболеваний, связанных с чрезмерным и/или патологичным ангиогенезом.
- 6. Применение по п.5, где заболеванием является доброкачественная неоплазия или злокачественная неоплазия.
- 7. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения рака молочной железы.
- 8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью Р13К/АЙ, включающая по меньшей мере одно соединение общей формулы (Ι) в соответствии с любым из пп.1-3 вместе по меньшей мере с одной фармацевтически приемлемой добавкой.
- 9. Фармацевтическая композиция, включающая первый активный ингредиент, который является по меньшей мере одним соединением общей формулы (Ι) в соответствии с любым из пп.1-3, и второй активный ингредиент, который является по меньшей мере одним дополнительным противораковым средством.
- 10. Композиция по п.8 или 9 для лечения рака молочной железы.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161472732P | 2011-04-07 | 2011-04-07 | |
| PCT/EP2012/056300 WO2012136776A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-04-05 | Imidazopyridazines as akt kinase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201301130A1 EA201301130A1 (ru) | 2014-07-30 |
| EA024890B1 true EA024890B1 (ru) | 2016-10-31 |
Family
ID=45953129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201301130A EA024890B1 (ru) | 2011-04-07 | 2012-04-05 | Имидазопиридазины в качестве ингибиторов akt киназы |
Country Status (43)
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9447049B2 (en) | 2010-03-01 | 2016-09-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Compounds for treatment of cancer |
| PT3289876T (pt) | 2008-06-16 | 2022-10-28 | Univ Tennessee Res Found | Compostos para o tratamento do câncer |
| US9029408B2 (en) | 2008-06-16 | 2015-05-12 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
| MX2012010115A (es) | 2010-03-01 | 2013-02-26 | Gtx Inc | Compuestos para el tratamiento de cancer. |
| US11084811B2 (en) | 2010-03-01 | 2021-08-10 | Oncternal Therapeutics, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
| PT2694510E (pt) * | 2011-04-07 | 2016-02-08 | Bayer Pharma AG | Imidazopiridazinas como inibidores da akt quinase |
| CN104066736B (zh) * | 2012-01-10 | 2017-03-08 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 作为akt激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶 |
| CA2860723A1 (en) * | 2012-01-10 | 2013-07-18 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted imidazopyrazines as akt kinase inhibitors |
| ES2686730T3 (es) * | 2012-11-30 | 2018-10-19 | Novartis Ag | Composición farmacéutica novedosa |
| WO2014138279A1 (en) * | 2013-03-05 | 2014-09-12 | University Of Tennessee Research Foundation | Compounds for treatment of cancer |
| US20150352121A1 (en) * | 2013-03-12 | 2015-12-10 | Glaxosmithkline Llc | Combination |
| EP2968343A4 (en) * | 2013-03-14 | 2016-11-02 | Epizyme Inc | COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| CN105899512A (zh) * | 2014-01-09 | 2016-08-24 | 拜耳医药股份公司 | 可用于治疗过度增殖性和/或血管生成疾病的酰胺基团取代的咪唑并哒嗪 |
| WO2018098411A1 (en) * | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Gsk-3 inhibitors |
| EP3453706A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-13 | Basf Se | Pesticidal imidazole compounds |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010091808A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Fused pyrimidines |
| WO2011033265A1 (en) * | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Almac Discovery Limited | Pharmaceutical compounds |
| WO2012007345A2 (en) * | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines and -pyridines |
| WO2012013713A2 (en) * | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100486573C (zh) | 1999-12-23 | 2009-05-13 | 硝化医药股份有限公司 | 硝基化的和亚硝基化的环加氧酶-2抑制剂、组合物及其用途 |
| EP1268478B1 (en) | 2000-03-31 | 2007-05-02 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Phenyl-substituted imidazopyridines |
| KR100830859B1 (ko) | 2000-04-27 | 2008-05-21 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 이미다조피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
| WO2004082638A2 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Syrrx, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| ATE512957T1 (de) | 2003-04-24 | 2011-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Hemmer der akt aktivität |
| BRPI0412636A (pt) | 2003-07-30 | 2006-09-26 | S A L V A T Lab Sa | imidazopirimidinas substituìdas para a prevenção e tratamento de cáncer |
| DE602005026509D1 (de) | 2004-04-09 | 2011-04-07 | Merck Sharp & Dohme | Hemmer der akt aktivität |
| AU2005290081B2 (en) | 2004-08-23 | 2010-12-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
| US20070255064A1 (en) | 2004-08-24 | 2007-11-01 | Basf Aktiengesellschaft | Imidazolium-Methyl Sulfites for Use as Starting Compounds for Producing Ionic Liquids |
| AU2005316826A1 (en) | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
| EP1902056A2 (en) | 2005-05-20 | 2008-03-26 | Array Biopharma, Inc. | Raf inhibitor compounds and methods of use thereof |
| PT1898903E (pt) | 2005-06-10 | 2013-06-28 | Merck Sharp & Dohme | Inibidores da atividade de akt |
| US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
| PE20070978A1 (es) | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
| US7530313B2 (en) | 2006-05-12 | 2009-05-12 | Day & Zimmerman, Inc. | Self-destruct fuze delay mechanism |
| AR064010A1 (es) | 2006-12-06 | 2009-03-04 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la actividad de la akt |
| BRPI0811065A2 (pt) * | 2007-06-08 | 2014-12-02 | Abbott Lab | Indazóis 5-heteroaril substituídos como inibidores de quinase |
| ATE503757T1 (de) * | 2007-08-14 | 2011-04-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Kondensierte imidazole zur krebsbehandlung |
| NZ583267A (en) | 2007-08-14 | 2012-03-30 | Bayer Schering Pharma Ag | Fused bicyclic pyrimidines |
| JP2011507902A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ワイス・エルエルシー | 肝臓Ｘ受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物 |
| AU2009255358A1 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Msd K.K. | Inhibitors of Akt activity |
| CA2726358A1 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| AR074072A1 (es) | 2008-11-11 | 2010-12-22 | Lilly Co Eli | Compuesto de imidazol -piperidin -pirrol-pirimidin-6-ona, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar el glioblastoma multiforme |
| PA8854101A1 (es) | 2008-12-18 | 2010-07-27 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa |
| EP2391623A4 (en) | 2009-02-02 | 2012-09-05 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
| WO2010104933A1 (en) | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
| AR076936A1 (es) | 2009-06-02 | 2011-07-20 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de carbamato y urea de la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 |
| PT2694510E (pt) * | 2011-04-07 | 2016-02-08 | Bayer Pharma AG | Imidazopiridazinas como inibidores da akt quinase |
-
2012
- 2012-04-05 PT PT127139632T patent/PT2694510E/pt unknown
- 2012-04-05 PE PE2013002192A patent/PE20141380A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-04-05 JP JP2014503153A patent/JP5906303B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-05 ME MEP-2016-1A patent/ME02316B/me unknown
- 2012-04-05 US US14/007,427 patent/US9206185B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-05 PL PL12713963T patent/PL2694510T3/pl unknown
- 2012-04-05 DK DK12713963.2T patent/DK2694510T3/en active
- 2012-04-05 AU AU2012238589A patent/AU2012238589B2/en not_active Ceased
- 2012-04-05 CN CN201280027994.5A patent/CN103596957B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-05 RS RS20160005A patent/RS54480B1/en unknown
- 2012-04-05 SG SG2013072509A patent/SG193631A1/en unknown
- 2012-04-05 JO JOP/2012/0084A patent/JO3068B1/ar active
- 2012-04-05 MX MX2013011699A patent/MX336865B/es active IP Right Grant
- 2012-04-05 SI SI201230430T patent/SI2694510T1/sl unknown
- 2012-04-05 KR KR1020137029229A patent/KR20140022057A/ko not_active Withdrawn
- 2012-04-05 CA CA2832374A patent/CA2832374A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-05 EP EP12713963.2A patent/EP2694510B1/en active Active
- 2012-04-05 BR BR112013025777A patent/BR112013025777A2/pt active Search and Examination
- 2012-04-05 AP AP2013007215A patent/AP3597A/xx active
- 2012-04-05 MA MA36290A patent/MA35016B1/fr unknown
- 2012-04-05 EA EA201301130A patent/EA024890B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-04-05 HU HUE12713963A patent/HUE026323T2/en unknown
- 2012-04-05 WO PCT/EP2012/056300 patent/WO2012136776A1/en active Application Filing
- 2012-04-05 ES ES12713963.2T patent/ES2558780T3/es active Active
- 2012-04-05 PH PH1/2013/502073A patent/PH12013502073A1/en unknown
- 2012-04-05 CU CUP2013000135A patent/CU24263B1/es unknown
- 2012-04-06 TW TW101112356A patent/TWI535719B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-04-09 AR ARP120101200A patent/AR087148A1/es active Pending
- 2012-04-09 UY UY0001034006A patent/UY34006A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-04 UA UAA201312894A patent/UA111739C2/uk unknown
-
2013
- 2013-09-26 ZA ZA2013/07223A patent/ZA201307223B/en unknown
- 2013-09-29 IL IL228567A patent/IL228567A0/en unknown
- 2013-10-03 TN TNP2013000400A patent/TN2013000400A1/fr unknown
- 2013-10-07 NI NI201300105A patent/NI201300105A/es unknown
- 2013-10-07 CO CO13237923A patent/CO6862145A2/es active IP Right Grant
- 2013-10-07 GT GT201300238A patent/GT201300238A/es unknown
- 2013-10-07 CL CL2013002878A patent/CL2013002878A1/es unknown
- 2013-10-07 CR CR20130515A patent/CR20130515A/es unknown
- 2013-10-07 DO DO2013000226A patent/DOP2013000226A/es unknown
- 2013-11-04 EC ECSP13013008 patent/ECSP13013008A/es unknown
-
2015
- 2015-07-06 US US14/792,205 patent/US9604989B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-01-05 SM SM201600001T patent/SMT201600001B/it unknown
- 2016-01-05 HR HRP20160011TT patent/HRP20160011T1/hr unknown
- 2016-01-08 CY CY20161100011T patent/CY1117163T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010091808A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Fused pyrimidines |
| WO2011033265A1 (en) * | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Almac Discovery Limited | Pharmaceutical compounds |
| WO2012007345A2 (en) * | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines and -pyridines |
| WO2012013713A2 (en) * | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA024890B1 (ru) | Имидазопиридазины в качестве ингибиторов akt киназы | |
| AU2014364744B2 (en) | Novel carboxamides, method for the production thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and use thereof for producing medicaments | |
| US9260435B2 (en) | Substituted imidazopyrazines as Akt kinase inhibitors | |
| CA2899399A1 (en) | Amino-substituted isothiazoles | |
| JP5886868B2 (ja) | 置換ピリミド［１，２−ｂ］インダゾールおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路のモジュレーターとしてのそれらの使用 | |
| US9370517B2 (en) | Substituted pyrazolopyrimidines as Akt kinase inhibitors | |
| CA2955878A1 (en) | Amino-substituted isoxazoles | |
| EP2977375A1 (en) | Amino-substituted isoxazoles | |
| NZ616270B2 (en) | Imidazopyridazines as akt kinase inhibitors | |
| EP2977377A1 (en) | Amino-substituted isoxazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ RU |