EA021726B1

EA021726B1 - Способы получения соединений, являющихся пролекарствами ингибиторов присоединения вируса вич, и их интермедиатов

Info

Publication number: EA021726B1
Application number: EA201391123A
Authority: EA
Inventors: Джонатан Клайв Трипп; Дейн Дастан Фанфэйр; Митчелл Дж. Шультц; Сараванабабу Муругесан; Ричард Дж. Фокс; Чун-Пин Х. Чен; Сабрина Е. Айви; Джосеф Франсис Пайак; Уендел У. Даблдей
Original assignee: Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date: 2011-01-31
Filing date: 2012-01-27
Publication date: 2015-08-31
Also published as: AU2012212508A1; WO2012106189A1; IL227302A; RS54055B1; SMT201500169B; KR20140014154A; AR085052A1; CN103339130B; JP6006236B2; EA201391123A1; CN103339130A; DK2670751T3; JP2014503594A; AU2012212508B2; EP2670751A1; ES2539908T3; MX2013008371A; HUE026880T2; US20130030178A1; KR101848533B1

Abstract

Рассмотрен способ получения соединения формулы (I)с использованием алкилирования, амидирования, хлорирования и введения фосфатной группы.

Description

Изобретение относится к способам получения соединений пролекарств, полезных против ВИЧ, и, в частности, к способам получения пролекарства 1-бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1ил)-1-[(фосфоноокси)метил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил]-1,2-диоксоэтил]пиперазина, а также их определенным промежуточным соединениям (интермедиатам), с использованием новых стратегий алкилирования, амидирования, хлорирования и введения фосфатной группы. Изобретение также относится к соединениям, полученным с помощью описанных здесь способов.

Уровень техники

Соединение, являющееся пролекарством ингибитора присоединения вируса ВИЧ, представляющее собой 1-бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1-[(фосфоноокси)метил]-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-3-ил]-1,2-диоксоэтил]пиперазин и имеющее структурную формулу

было раскрыто и описано в патенте США № 7745625, который включен в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме. Это соединение является содержащим фосфатную группу пролекарством основного соединения, имеющего структурную формулу

которое было раскрыто и описано в патенте США № 7354924, также включенном в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме. И указанное соединение, и указанное выше пролекарство продемонстрировали отличный эффект против ВИЧ. При масштабировании процедуры получения содержащего фосфатную группу пролекарства в процессе алкилирования были использованы два соединения: бис(1,1-диметилэтиловый) сложный эфир Р-(хлорметил)фосфоновой кислоты и 1-(4-бензоилпиперазин-1ил)-2-(4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)этан-1,2-дион. Однако данные соединения оказалось трудно использовать в синтезе, они оказались нестабильными и сложно синтезируемыми в большом количестве. Кроме того, выход реакции алкилирования с использованием этих соединений уменьшался в ходе масштабирования реакции. Таким образом, возникла необходимость разработки новых способов получения пролекарства против ВИЧ 1-бензоил-4-[2-[4-метокси7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1-[(фосфоноокси)метил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил]-1,2диоксоэтил]пиперазина, а также его интермедиатов. Указанные новые способы должны основываться на новых способах алкилирования, амидирования, хлорирования и введения фосфатной группы. Необходимы также новые соединения и интермедиаты, которые образуются в результате применения новых способов.

- 1 021726

Сущность изобретения

В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)

с химическим названием 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол-(3-(2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2оксоацетил)-4-метокси-7-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-1 -ил)метил фосфат, который включает:

(А) бромирование соединения

ΝΗ;

(1) с получением соединения

Вг

(Б) нитрование соединения (2) с получением соединения (2)

(В) превращение аминогруппы соединения (3) в метоксигруппу с получением соединения

(Г) последующее превращение соединения (4) в соединение

(Д) превращение соединения (5) в соединение

(Е) формирование бициклической структуры из соединения (6) с получением

- 2 021726

(Ж) последующее хлорирование соединения (7) с получением

(З) последующее добавление триазолильного фрагмента к соединению (8) с получением

(И) превращение соединения (9) в структуру

(К) модификацию соединения (10) с получением соединения

(Л) реакцию соединения (11) с получением соединения

(М) последующее превращение соединения (12) в соединение

- 3 021726

(Н) последующее превращение соединения (13) с получением соединения

(О) последующее превращение соединения (14) с получением соединения

(П) с последующим превращением соединения (15) в соединение формулы (I).

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I)

который включает:

(ί) взаимодействие соединения

в присутствии ТМС (1,1,3,3-тетраметилгуанидин), ΝΜΡ (Ы-метил-2-пирролидон) и ΝαΙ или К₂СО₃, МеСЫ и ΤΒΑΙ (тетрабутиламмоний иодид) с получением соединения

- 4 021726 (ίί) взаимодействие соединения (1 с получением соединения

(ίίί) последующее превращение соединения (12) в соединение

(ίν) с последующим превращением соединения (13) для получения соединения

(ν) с последующим превращением соединения (14) для получения соединения

с последующим превращением соединения (15) в соединение формулы (I).

Также в настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения формулы (14)

- 5 021726 о о

который включает:

(ί) взаимодействие соединения о о

с получением соединения

(ίί) превращение соединения (11) с получением соединения

(ΐν) и последующее превращением соединения (13) в соединение

Изобретение также относится к более общему химическому превращению тиоэфира в соответствующий хлорид с использованием хлорирующего агента.

- 6 021726

где К может представлять собой алкил, циклоалкил, фенил, замещенный и полизамещенный фенил, гетероароматические кольца, замещенные и полизамещенные гетероароматические кольца, но не ограничиваться ими.

Хлорирующий агент, используемый в данном превращении, может представлять собой газообразный хлор, сульфурилхлорид, гексахлорэтан, дихлортрифенилфосфоран, Х,Ы-дихлор-4метилбензолсульфонамид, трихлоризоциануровую кислоту, Ν-хлорсукцинимид, 2-хлоризоиндолин-1,3дион или Ν-хлорсахарин, но не ограничивается ими.

Изобретение также относится к новым соединениям

Изобретение направлено на эти и другие важные объекты и описано ниже.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к способам получения соединения формулы (I)

и некоторым его интермедиатам. Общая схема реакции может быть суммирована и представлена следующим образом:

- 7 021726

- 8 021726

Таким образом, в первом варианте осуществления изобретения соединение

используют в качестве исходного материала. Это соединение подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом (Ас₂О), а затем бромируют с получением

Затем данное соединение подвергают реакции с азотной кислотой и серной кислотой с получением

Затем это соединение подвергают взаимодействию с нитритом натрия (ΝαΝΟ₂) и триметилсилил хлоридом (ТМ8-С1) в метаноле (МеОН) с получением

МеО^^ОМе

ΝΜβ;

Затем это соединение подвергают взаимодействию с

- 9 021726 с получением

который затем подвергают взаимодействию со смесью ЫаОМе/МеОН, Си1 и ЫН₄С1 и метилпропионатом в тетрагидрофуране (ТГФ) с получением

Это соединение затем подвергают взаимодействию с 1% Ρά/С в атмосфере водорода (Н₂) в этилацетате (ЕЮАс), получая

который далее взаимодействует с РОС1₃ с получением

Полученное соединение, в свою очередь, вводили в реакцию с тремя (3) эквивалентами 4-метил-2пентанола с получением

Это соединение затем подвергали взаимодействию с о. о в 1РгМ§С1 и ТГФ с получением

С1 осн.

Затем это соединение подвергали взаимодействию с

С1 и тетраметилгуанидином (ТМС) в Ν-метилпирролидоне (ЫМР) или К₂СО₃ в МеСЫ с получением

- 10 021726

Это соединение затем вводили в реакцию с

в Т1(ОиВи)₄ и МеТНР с получением о о

С1

Затем это соединение хлорировали с использованием газообразного хлора (С1₂), получая

Затем это соединение подвергали взаимодействию с дихлорметаном (ЭСМ) в воде с образованием

Это соединение затем вводили в реакцию с

с получением

Наконец, проводили реакцию с ацетоном в воде, а затем с трометамином, с получением пролекарства

- 11 021726

В еще одном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I), описанное выше, получали с использованием

в качестве исходного материала. Это соединение может быть синтезировано в соответствии с процедурами, изложенными выше, или может быть получено согласно способам, раскрытым и описанным в заявке США 20060293304, поданной 28 декабря 2006 г., которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте.

В этом варианте осуществления изобретения соединение

сначала подвергают взаимодействию с

в присутствии ТМО, ΝΜΡ и ΝαΙ или К₂СО₃, МеСЫ и ΤΒΑΙ с получением соединения

с получением соединения

- 12 021726

Это соединение затем превращают в соединение

с использованием газообразного хлора (С1₂). Затем это соединение превращают в

с использованием дихлорметана в воде. Это соединение затем превращают в соединение

с использованием и, наконец, это соединение превращают в соединение формулы (I) с помощью обработки ацетоном в воде, а затем трометамином.

В еще одном варианте осуществления изобретения соединение формулы (14) получают с использованием соединения формулы (10) в качестве исходного материала. Этот процесс включает взаимодействие соединения

с получением соединения

- 13 021726

с последующим превращением соединения (11) с получением соединения

Далее, соединение (12) превращают в соединение

Затем соединение (13) превращают в соединение

Соединения (11), (12), (13) и (14), таким образом, представляют дополнительные варианты осуществления изобретения.

Следующий пример приведен для описания предпочтительного способа по изобретению, но не должен быть истолкован как ограничение его объема.

Пример.

В данном примере в качестве исходного материала использовали соединение

(для описания получения соединения (10) см. заявку США 20060293304 от 28 декабря 2006 г.). Ниже приводится краткое описание процедуры, используемой для превращения соединения (10) в соединение (11):

- 14 021726

Реакционные сосуды объемом 20 и 10 л продували инертным газом. Все стадии проводили в защитной атмосфере инертного газа. В 20-л реакционный сосуд загружали 1,80 л этилацетата при комнатной температуре. К этой смеси добавляли 0,48 кг соединения

К этому раствору добавляли 0,34 кг йодида натрия. Всю стеклянную химическую посуду, использованную для добавления реагентов, затем промывали 0,45 л этилацетата, который также добавляли в 20-л реакционный сосуд. Реакционную смесь нагревали до внутренней температуры 65°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Образец реакционной смеси анализировали с помощью 'Н-ЯМР для определения степени превращения

Если степень превращения не превышала 90%, то нагревание продолжали. После завершения реакции раствор

оставляли охлаждаться до комнатной температуры. В 10-л реакционный сосуд добавляли 1,58 л Νметилпирролидинона (ΝΜΡ), а затем 0,18 кг Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилгуанидина (ТМС). К полученному раствору добавляли 0,45 кг соединения (10). Всю стеклянную химическую посуду, использованную для добавления реагентов, затем промывали 0,50 л ΝΜΡ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем раствор в ΝΜΡ из 10 л реактора добавляли к раствору

в ЕЮАс в течение 1 ч. Затем колбу промывали 0,18 л ΝΜΡ, который также добавляли к раствору

в течение 2 мин.

Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

Образец реакционной смеси отбирали для исследования методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

К реакционной смеси в течение 2 ч добавляли в общей сложности 0,099 кг ΤΜΟ 10 равными порциями, после чего полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч.

Образец реакционной смеси отбирали для исследования методом ВЭЖХ.

К реакционной смеси добавляли 6,75 л ЕЮАс, а затем 4,50 л 0,5н. водного раствора соляной кислоты (НС1). Смесь энергично перемешивали в течение 30 мин, затем фазам давали возможность разделиться и нижнюю фазу отбрасывали.

К оставшейся верхней фазе добавляли 2,50 л этилацетата с последующим медленным добавлением 4,50 л 0,5н. НС1. Двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 15 мин, после чего фазам давали возможность разделиться и нижнюю фазу отбрасывали.

К оставшейся верхней фазе добавляли 0,50 л этилацетата с последующим медленным добавлением 4,50 л 0,5н. НС1. Двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 15 мин, после чего фазам давали

- 15 021726 возможность разделиться и нижнюю фазу отбрасывали.

К оставшейся верхней фазе добавляли 1,10 л ЕЮАс, а затем 4,50 л дистиллированной воды. Двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 15 мин, после чего фазам давали возможность разделиться и нижнюю фазу отбрасывали. К оставшемуся верхней фазе добавляют 0,5 л этилацетата последующим 4,50 л дистиллированной воды. Двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 15 мин, после чего фазам давали возможность осесть, а нижнюю фазу отбрасывали. Полученную органическую фазу переносили в 10-л реакционный сосуд порциями по 4,00 л, затем 20 л реакционный сосуд промывали 1,00 л ЕЮАс и между каждым добавлением органической фазы объем уменьшали до 3,60 л путем отгонки растворителя.

Затем смесь растворителей, состоящую в основном из этилацетата, заменяли на смесь, состоящую в основном из изопропилового спирта (1РА), с использованием метода перегонки с добавлением растворителя порциями с общим количеством 1РА 9,00 л, при этом общий объем реакционной смеси не уменьшали до значения ниже 3,60 л. Конечный раствор выдерживали в течение 8 ч.

Полученную суспензию фильтровали для выделения продукта. Затем продукт дважды промывали

1,12 л 1РА. Выделенный продукт высушивали при максимальной температуре 50°С до постоянного веса. Выход составил 0,43 кг (63,23%) соединения (11) в виде бежевых кристаллов.

Аналитические данные: температура плавления 127,0-128,8°С.

¹ Н-ЯМР (уксусная кислота, ά₄) (δ, ррт): 9,01 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,25 (ά, 1= 8,5 Гц, 2Н), 7,07 (ά, 1= 8,5 Гц, 2Н), 5,60 (5, 2Н), 4,10 (5, 3Н), 3,95 (5, 3Н), 2,58 (5, 3Н);

¹³С-ЯМР (уксусная кислота, ά₄) (δ, ррт): 181,4, 165,1, 162,0, 152,1, 147,4, 142,7, 136,3 (3С), 130,6, 130,4 (2С), 129,9, 127,9, 126,8, 122,8, 114,3, 57,3, 56,7, 53,3, 13,3;

НРМ8: рассчитано для С₂1Н_|9О.₁Ш₅С1§ [М+1]+ 472,0841, измерено 472,0841, элементный анализ: С: 53,44, Н: 3,84, Ν: 14,84, 8: 6,79, С1: 7,51; измерено: С: 53,53, Н: 3,55, Ν: 14,63, 8: 6,98, С1: 7,73.

Затем для превращения соединения (11) в соединение (12), как показано ниже, процесс продолжали следующим образом:

Реакционный сосуд продували инертным газом. Все стадии проводили в защитной атмосфере инертного газа.

Затем в сосуд загружали 8,0 л МеТНР при температуре 20-25°С. Далее добавляли 800 г соединения

Получали белую суспензию. К суспензии добавляли 488 мл воды и 388 мл 1н. №ЮН. Выделения тепла не наблюдали.

Смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего слоям давали отстояться. Нижний водный слой удаляли. Оставшийся органический слой нагревали с обратным холодильником и отгоняли приблизительно 3 л МеТНР. После этого перегонку осуществляли при постоянном объеме.

При достижении КР < 500 частей на миллион смеси давали остыть до комнатной температуры. Органический слой фильтровали и измеряли концентрацию пиперазин бензоила. Отдельный сосуд продували инертным газом.

В сосуд загружали 5,2 л указанного выше раствора соединения

- 16 021726

После этого добавляли 1 кг соединения (11) и получали белую суспензию. И, наконец, добавляли 260 мл Т1(ОиВи)₄ и 800 мл МеТНР.

Смесь нагревали с обратным холодильником. Через 3 ч в смесь вносили 2 г соединения формулы (11). Реакционную смесь оставляли для продолжения реакции при кипячении с обратным холодильником.

После завершения реакции суспензию охлаждали до 10°С и продолжали перемешивать в течение 2 ч. Продукт отфильтровывали, промывали 2 л МеТНР и затем 3,15 л этанола. Продукт сушили при 50°С в вакуумном сушильном шкафу до достижения постоянного веса. Выход составлял 1,07 кг (80,4%) грязнобелых кристаллов соединения формулы (12).

Аналитические данные: температура плавления 162°С.

Ή-ЯМР (СОС1₃) (δ, ррт): 2,54 (5, 3Н), 3,52 (Ьз, 4Н), 3,74 (Ьз, 4Н), 4,08 (5, 3Н), 5,52 (5, 2Н), 6,96 (д, 1= 8,2 Гц, 2Н), 7,2 (д 1=8,8 Гц, 2Н), 7,44 (Ьз, 5Н), 7,62 (з, 1Н), 7,91 (з, 1Н), 8,62 (з, 1Н);

¹³С-ЯМР (СЭС1₃) (δ, ррт): 13,91, 41,6, 45,9, 56,5, 56,8, 114,3, 122,3, 125,1, 126,7, 127,0, 128,64, 129,5, 129,6, 129,8, 130,2, 134,9, 135,2, 135,7, 140,8, 145,5, 150,6, 161,9, 165,9, 170,6, 184,4;

НРМ8; рассчитано для С₃,1Н₂₉,С1Н-О.₁8 [М+1]+: 630,1685; измерено: 630,1688, элементный анализ: С: 59,09, Н: 4,47, Ν: 15,56, 8: 5,08, С1: 5,62; измерено: С: 59,05, Н: 4,28, Ν: 15,57, 8: 5,07, С1: 5,66.

Затем для превращения соединения (12) в соединение (14), как показано ниже, процесс продолжали следующим образом:

Затем в сосуд загружали 5 л дихлорметана при температуре 20-25°С. Затем в сосуд добавляли 1,00 кг соединения формулы (12) с получением бесцветного раствора. Затем раствор охлаждали до 0°С (от -3 до +3°С), после чего через раствор пропускали 113 г хлора. Был получен оранжевый раствор, реакция протекала экзотермически. Температуру поддерживали около 0°С (от -3 до +3°С). Образец реакционной смеси отбирали для исследования методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), в случае необходимости, через раствор дополнительно пропускали хлор. После завершения реакции раствор нагревали до 15°С. Готовили раствор изопропанола (1,0 экв.) и 10 л ацетона. В сосуд в течение примерно 30 мин добавляли данный раствор в количестве 5% по объему, получая тонкую желтую суспензию. Смесь выдерживали в течение 30 мин, после чего в течение 2 ч добавляли остальные 95% по объему раствора изопропанол/ацетон с получением белой суспензии. Описываемый процесс добавления носил слабо экзотермический характер, поэтому было необходимо некоторое охлаждение (Т_тах=25°С). Суспензию выдерживают при 20°С, и для мониторинга прогресса кристаллизации использовали ВЭЖХ. Продукт (13) затем отфильтровывали и промывали 5 л 2:1 (по объему) смеси ацетон:дихлорметан, затем 2,5 л ацетона.

Продукт (13) может быть либо высушен при максимальной температуре 50°С до достижения постоянного веса, либо влажный осадок может быть превращен в продукт 3. После выделения (13) выход составил 0,78 кг (88%), вещество было получено в виде белых кристаллов.

Для выделения (14) второй реакционный сосуд продували инертным газом. Затем в сосуд загружали 5 л дихлорметана при температуре 20-25°С. Затем в сосуд добавляли около 1,10 кг влажного осадка соединения формулы (13а) с получением белой суспензии, после чего добавляли 5 л воды. Получали двухфазный раствор, температуру поддерживали около 22°С (от 20 до 25°С).

Проводили разделение фаз и к нижнему обогащенному продуктом органическому слою затем добавляли 1,5 л этилацетата при перегонке при постоянном объеме (давление = 400 мбар). В полученный раствор затем вносили затравку 13Ь и выдерживали в течение 30 мин. Затем при перегонке при постоянном объеме дополнительно добавляли 9-12 л этилацетата (давление понижали до < 100 мбар).

Суспензию выдерживали при 20°С и для мониторинга прогресса кристаллизации использовали

- 17 021726

ВЭЖХ. Затем продукт (14) отфильтровывали и промывали 4 л этилацетата. Затем продукт (14) высушивали при максимальной температуре 50°С до достижения постоянного веса.

После выделения (14) выход составил 0,70 кг (85%), вещество было получено в виде белых кристаллов.

Аналитические данные для вещества (13): температура плавления 121°С.

Ή-ЯМР (б₇-ЭМР) (δ, ррт): 11,17 (Ьг 5, 1Н), 9,18 (5, 1Н), 8,88 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,52-7,54 (т, 5Н), 6,44 (5, 2Н), 4,19 (5, 3Н), 3,67-3,84 (т, 8Н), 2,55 (5, 3Н);

¹³С-ЯМР (б₇-ЭМР) (δ, ррт): 185,4, 169,9, 166,2, 161,3, 151,1, 146,6, 142,3, 136,1, 129,9, 129,5, 128,6, 127,3, 127,2, 124,7, 123,4, 116,1, 57,7, 56,9, 45,9, 41,7, 13,1;

НКМ8 рассчитано для С₂₅Н₂₅С1Н₇О₄ [М-С1]+: 522,1578 измерено 522,1648, элементный анализ: С: 53,77, Н: 4,51, Ν: 17,55, С1: 12,69, измерено: С: 53,05, Н: 4,68, Ν: 17,20, С1: 12,56.

Аналитические данные для вещества 14: температура плавления 211°С;

Ή-ЯМР (СЭС1₃) (δ, ррт): 8,59 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,41 (5, 5Н), 6,09 (5, 2Н), 4,04 (5, 3Н), 3,40-4,00 (т, 8Н), 2,51 (5, 3Н);

¹³С-ЯМР (СЭС1₃) (δ, ррт): 184,4, 170,6, 165,7, 162,1, 150,6, 145,6, 140,8, 134,8, 130,1, 129,6, 128,6, 127,0, 126,7, 125,1, 122,9, 116,1, 57,1, 56,8, 45,9, 41,7, 13,9;

НКМ8: рассчитано для С₂₅Н₂₅С1Н₇О₄ [М+Н]+: 522,1578, измерено 522,1653, элементный анализ: С: 57,52, Н: 4,64, Ν: 18,78, С1: 6,79, измерено С: 57,26, Н: 4,60, Ν: 18,44, С1: 7,14.

Затем для превращения соединения (14) в соединение (15), как показано ниже, процесс продолжали следующим образом:

Затем в сосуд загружали 3 л дихлорметана при температуре 20-25°С. Затем в сосуд добавляли 1,00 кг соединения формулы (14), 0,20 кг тетраэтиламмонийбромида (0,50 экв.) и 0,5 л дихлорметана, получая бесцветный раствор. Затем раствор нагревали до 35°С (от 33 до 37°С) и к нему добавляли 0,57 кг дитрет-бутилфосфата калия (1,2 экв.) 4 порциями по 0,3 экв. в течение 1 ч, а затем добавляли 0,5 л дихлорметана. Получали желтую суспензию и реакционную смесь нагревали до 40°С (от 38 до 42°С). Образец реакционной смеси отбирали для мониторинга методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), и, если необходимо, дополнительно добавляли ди-трет-бутилфосфат калия.

После завершения реакции суспензию охлаждали до 20°С.

Затем в сосуд добавляли 5 л воды и полученный в результате двухфазный раствор выдерживали при около 20°С (от 18 до 22°С).

Проводили разделение фаз и к нижнему обогащенному продуктом органическому слою затем добавляли 5 л 20:1 (по объему) смеси трет-бутилметиловый эфир:изопропанол. Затем в раствор вносили затравку соединения 15 и смесь выдерживали в течение 30 мин. В течение 3 ч к смеси дополнительно добавляли 11 л 20:1 (по объему) смеси трет-бутилметиловый эфир:изопропанол.

Суспензию выдерживали при 20°С и для мониторинга процесса кристаллизации использовали

ВЭЖХ.

Соединение (15) затем отфильтровывали, промывали 5 л 4:1 (по объему) смеси [20:1 (по объему) смесь трет-бутилметиловый эфир:изопропанол]:дихлорметан и затем 5 л трет-бутилметилового эфира. Соединение (15) затем высушивали при максимальной температуре 50°С до достижения постоянного веса. После выделения соединения (15) выход составил 1,13 кг (85%), соединение было получено в виде белых кристаллов.

Аналитические данные для соединения (2): температура плавления 198°С.

Ή-ЯМР (СЭС1₃) (δ, ррт): 8,51 (5, 3Н), 8,17 (5, 3Н), 7,88 (5, 3Н), 7,39 (т, 5Н), 5,92 (б, 1= 14 Гц, 2Н), 4,03 (5, 3Н), 3,30-3,80 (т, 8Н), 2,47 (5, 3Н), 1,25 (5, 18Н);

¹³С-ЯМР (СЭС1₃) (δ, ррт): 184,6, 170,5, 166,8, 161,4, 150,7, 145,3, 141,8, 134,9, 130,1, 129,5, 128,5, 127,5, 127,0, 124,6, 122,6, 115,1, 83,7 (б, 1=7,4 Гц), 73,55 (б, 1=6,6 Гц), 56,8, 45,9, 41,6, 29,5 (б, 1=4,4 Гц), 13,8.

³¹Р-ЯМР (СЭС1₃) (δ, ррт): -10,0;

НКМ8: рассчитано для С₃₃Н₄₃ЩО₈Р [М+Н]+: 696,2832 измерено 696,2885, элементный анализ С: 56,97, Н: 6,08, Ν: 14,09, измерено С: 57,00, Н: 6,04, Ν: 14,13.

- 18 021726

Описанный выше процесс может быть затем продолжен, как здесь раскрыто в описании, с получением соединения формулы (I).

Полученное соединение формулы (I) может быть использовано в композициях для лечения ВИЧинфекции, как раскрыто и описано, например, в патентах США 7745625, 7354924 и 7776863, но не ограничиваясь этим.

Приведенное выше описание приведено в иллюстративных целях и его не следует понимать в качестве ограничения каким-либо образом объема и основополагающих принципов изобретения. Из приведенных примеров и предшествующего описания специалистам в данной области техники в дополнение к показанным и описанным здесь воплощениям станут очевидными различные модификации изобретения. Такие модификации также входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы (I) который включает:

(А) бромирование соединения с получением соединения

Вг (2) (Б) нитрование соединения (2) с получением соединения (В) превращение аминогруппы соединения (3) в метоксигруппу с получением соединения (Г) последующее превращение соединения (4) в соединение

- 19 021726 (Д) превращение соединения (5) в соединение (Е) формирование бициклической структуры из соединения (6) с получением осн₃ (7) (Ж) последующее хлорирование соединения (7) с получением (З) последующее добавление триазолильного фрагмента к соединению (8) с получением ОСН₃

О) (И) превращение соединения (9) в структуру (К) модификацию соединения (10) с получением соединения

- 20 021726 (Л) реакцию соединения (11) с получением соединения (М) последующее превращение соединения (12) в соединение (Н) последующее превращение соединения (13) с получением соединения (О) последующее превращение соединения (14) с получением соединения (П) последующее превращение соединения (15) в соединение формулы (I).
2. Способ получения соединения формулы (I)

- 21 021726 который включает:

(ί) взаимодействие соединения в присутствии ТМС, ΝΜΡ и ΝαΙ или К₂СО₃, МеСЫ и ТВА1 с получением соединения (ίί) взаимодействие соединения (1] с получением соединения (ίίί) последующее превращение соединения (12) в соединение (ΐν) с последующим превращением соединения (13) для получения соединения

- 22 021726 (νί) с последующим превращением соединения (15) в соединение формулы (I).
3. Способ по п.1, в котором стадию (А) проводят с использованием Ас₂О.
4. Способ по п.1, в котором стадию (Б) осуществляют в кислых условиях.
5. Способ по п.4, в котором стадию (Б) осуществляют с использованием азотной кислоты.
6. Способ по п.5, в котором стадию (Б) осуществляют с использованием азотной и серной кислот.
7. Способ по п.1, в котором стадию (В) проводят с использованием ΝαΝΟ₂ и ТМ8-С1 в спирте.
8. Способ по п.7, в котором указанный спирт представляет собой метанол.
9. Способ по п.1, в котором стадию (Г) проводят с использованием

МеО^^ОМе

ΝΜβ₂
10. Способ по п.1, в котором стадию (З) проводят с использованием ^Η'<ν
11. Способ по п.1, в котором стадию (И) проводят с использованием
12. Способ по п.1, в котором стадию (К) проводят с использованием

Способ по п.2, в котором стадию (ίί) проводят с использованием

Способ по п.2, в котором стадию (ίν) проводят с использованием дихлорметана. Способ по п.2, в котором стадию (ν) проводят с использованием

О ц,О1-Ви КО' ΌΙ-Βιι
16. Способ по п.2, в котором стадию (νί) проводят с использованием ацетона в воде и трометамина.
17. Способ получения соединения формулы (14)

- 23 021726 который включает:

(ί) взаимодействие соединения с получением соединения (ίί) реакцию соединения (11) с с получением соединения (ίίί) последующее превращение соединения (12) в соединение с использованием газообразного хлора;

(ΐν) последующее превращение соединения (13) в соединение

- 24 021726 с помощью обработки дихлорметаном.
18. Соединение, имеющее следующую формулу:
19. Соединение, имеющее следующую формулу:
20. Соединение, имеющее следующую формулу:
21. Соединение, имеющее следующую формулу: