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TW201309692A - 製造ｈｉｖ吸附抑制劑前藥化合物之方法及其中間物 - Google Patents

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TW201309692A
TW201309692A TW101103123A TW101103123A TW201309692A TW 201309692 A TW201309692 A TW 201309692A TW 101103123 A TW101103123 A TW 101103123A TW 101103123 A TW101103123 A TW 101103123A TW 201309692 A TW201309692 A TW 201309692A
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強納生 克里夫 崔普
戴恩 德斯坦 芬菲爾
米契爾Ｊ 舒茲
薩拉瓦納巴布 穆魯格森
理查Ｊ 福斯
陳中冰
莎賓納Ｅ 艾薇
約瑟夫 法蘭西斯 培艾克
溫德爾Ｗ 達伯德
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必治妥美雅史谷比公司
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Abstract

本發明描述一種使用烷基化、醯胺化、氯化及磷酸化步驟來製造以下式I化合物之方法：□

Description

製造HIV吸附抑制劑前藥化合物之方法及其中間物
本發明係關於製造有效抑制HIV之前藥化合物之方法，且特定言之係關於使用新穎的烷基化、醯胺化、氯化及磷酸化策略來製造前藥1-苯甲醯基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦醯氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二側氧基乙基]-哌嗪及其某些中間物之方法。本發明亦係關於藉由文中所述的方法所獲得的化合物。
美國專利案第7,745,625號中已提出及描述HIV吸附抑制劑前藥化合物，其係指定為1-苯甲醯基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦醯氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二側氧基乙基]-哌嗪且具有以下結構式： 該專利案以全文引用的形式併入本文中。此化合物係具有以下結構式之鹼性化合物之磷酸鹽前藥： 該鹼性化合物係提出及描述於美國專利案第7,354,924號中，該專利案亦以全文引用的形式併入本文中。迄今為止，此化合物及以上所指定的前藥皆已顯示極佳之抗HIV能力。
在用於製造該磷酸鹽前藥化合物之大規模步驟期間，於烷基化過程中使用膦酸對氯甲基-雙(1,1-二甲基乙基)酯及1-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二酮兩種化合物。然而，已顯示此等化合物係難以製得或不安定且難以大量獲得。此外，當擴大反應規模時，使用此等化合物之烷基化反應之產率已下降。
該技術領域中目前需要用於製造HIV前藥化合物1-苯甲醯基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦醯氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二側氧基乙基]-哌嗪及其中間化合物之新穎方法。此等新穎方法應使用不同的烷基化、醯胺化、氯化及磷酸化步驟。亦需要由該等新穎方法製得的新穎化合物及中間物。
在第一實施例中，本發明提供一種用於製造以下式I化合物之方法： 其化學名稱係2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇-(3-(2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙醯基)-4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基磷酸酯，該方法包括： (a)使化合物溴化以產生化合物；及 (b)使化合物2硝化以產生化合物；及 (c)將化合物3之胺基轉化成甲氧基以產生化合物；及 (d)隨後將化合物4轉化成化合物；及 (e)將化合物5轉化成化合物；及 (f)自化合物6形成雙環結構，以產生；及 (g)隨後使化合物7氯化，以產生；及 (h)此後將三唑基加成至化合物8上以產生；及 (i)將化合物9轉化成結構；及 (j)修飾化合物10以產生化合物；及 (k)使化合物11反應生成化合物；及 (l)隨後將化合物12轉化成化合物；及 (m)隨後使化合物13反應生成化合物；及 (n)隨後使化合物14反應生成化合物；及 (o)然後將化合物15轉化成式I化合物。
在本發明之另一實施例中，提供一種製造式I化合物之方法， 其包括：(i)在TMG、NMP及NaI或K2CO3、MeCN及TBAI之存在 下，使化合物與反應以產生化 合物；及 (ii)使化合物11與反應以產生化合物 ；及 (iii)隨後將化合物12轉化成化合物； (iv)及隨後使化合物13反應以產生；及 (v)隨後使化合物14反應以產生化合物；及 接著將化合物15轉化成式I化合物。
本文亦提供一種製造式(14)化合物之方法， 其包括： (i)使化合物與反應，以產生化合 物；及 (ii)使化合物11反應生成化合物；及 (iii)隨後將化合物12轉化成化合物； (iv)及然後將化合物(13)轉化成化合物。
本發明亦係關於使用氯化劑將硫醚轉化成相應氯化物之更普遍之化學轉變， 其中R可係(但不限於)烷基、環烷基、苯基、經取代及多取代的苯環、雜芳環、經取代及多取代的雜芳環。此轉變中所採用的氯化劑可係(但不限於)氯氣、硫醯氯、六氯乙烷、二氯三苯基磷烷、N,N-二氯-4-甲基苯磺醯胺、三氯異氰尿酸、N-氯琥珀醯亞胺、2-氯異吲哚啉-1,3-二酮或N-氯糖精。
本發明亦係關於以下新穎化合物： 、、及
本發明係關於此等及下文所述的其他重要目標。
本發明提供用於製造式I化合物之方法： 及某些中間物。總體反應流程圖可如下所概述及顯示：
因此，在第一實施例中，使用化合物作為起始物質。使此化合物先後與醋酸酐(Ac2O)及溴反應以產生 。接著，使此化合物與硝酸及硫酸反應以產生 。之後，使此化合物與亞硝酸鈉(NaNO2)及三甲基 矽烷基氯(TMS-Cl)於甲醇(MeOH)中反應以產生。隨 後使此化合物與反應以產生，其然後與 NaOMe/MeOH、CuI及NH4Cl之混合物於四氫呋喃(THF)及 丙酸甲酯中反應以產生。之後，使此化合物與 1%Pd/C在氫氣(H2)氣氛下及乙酸乙酯(EtOAc)中反應以產 生，其進一步與POCl3反應以產生。使該 所得化合物進一步與三(3)當量的於4-甲基-2-戊醇中 反應以產生。然後使此化合物與於iPrMgCl及 THF中反應以獲得。接著，使此化合物與 及四甲基胍(TMG)於N-甲基吡咯啶酮(NMP)中或 含於MeCN中之K2CO3中反應，以獲得。隨後， 使此化合物與在Ti(OnBu)4及MeTHF中反應以產生 。然後，使用氯氣(Cl2)氯化此化合物以產 生。接著，使此化合物與二氯甲烷 (DCM)在水中反應以產生。隨後使此化合 物進一步與反應，以獲得。最 後，使其進一步與丙酮在水中反應，且然後與胺丁三醇反 應以產生前藥。
在本發明之另一實施例中，使用作為起始 物質來製備以上式I化合物。此化合物可根據以上詳細步驟合成或可根據U.S.20060293304(2006年12月28日)(其以全文引用的形式併入本文中)中所提出及描述的方法獲得。
在此實施例中，首先使與在 TMG、NMP及NaI或K2CO3、MeCN及TBAI之存在下反應， 以產生化合物。接著，使此化合物與 反應以產生化合物。隨後使用氯氣 (Cl2)使此化合物轉化成化合物。此 後，使用二氯甲烷於水中將此化合物轉化成 。然後，使用與此化合物反應 以產生化合物，且最後依序使用含於水 中之丙酮及胺丁三醇，將此化合物轉化為式I化合物。
在本發明之另一實施例中，使用式(10)化合物作為起始物質來製備式(14)化合物。該方法包括使化合物 與反應以產生化合物； 及隨後使化合物11反應以產生化合物。 接著，將化合物12轉化成化合物。此 後，將化合物13轉化成化合物。因 此，化合物11、12、13及14構成本發明之其他實施例。
以下實例闡述本發明之較佳方法，但不應被理解為限制其範圍。
實例
在此實例中，使用化合物作為起始物質(參 見製備化合物10之U.S.20060293304,2006年12月28日)。以下概述將化合物10轉化成化合物11之步驟：
．使用惰性氣體清洗20 L及10 L的反應容器。在惰性氣體保護下進行所有步驟。
．在室溫下，將1.80 L乙酸乙酯注入該20 L反應器中。然後將0.48 kg化合物添加至其中。添加0.34 kg碘化鈉至此溶液中。隨後用0.45 L乙酸乙酯沖洗添加過程中所使用的所有玻璃器皿，且亦將該乙酸乙酯注入該20 L反應器中。
．將該反應混合物加熱至65℃之內部溫度且於此溫度下攪拌3個小時。
．藉由1H NMR分析該反應混合物樣品，以測定 至之轉化率。如果轉化率不超 過90%，則繼續加熱。
．當反應完成時，使溶液冷卻至室溫。
．先後將1.58 L N-甲基吡咯啶酮(NMP)及0.18 kg N,N,N',N'-四甲基胍(TMG)添加至10 L容器中。將0.45 kg化合物10注入此溶液中。最後用0.50 L NMP沖洗所有添加用的玻璃器皿。
．將該混合物於室溫下攪拌2小時。
．隨後歷時1小時將該10 L反應器中的NMP溶液轉移至之EtOAc溶液中。然後使用0.18 L NMP沖洗 燒瓶2分鐘並亦將其添加至該溶液中。
．將所得混合物於室溫下攪拌1小時。
．取該反應混合物之樣品進行高壓液相層析(HPLC)監測。
．歷時2小時將總共0.099 kg之TMG分成10等份添加至該反應中及將所得混合物於室溫下攪拌14小時。
．取該反應混合物之樣品進行HPLC監測。
．先後將6.75 L之EtOAc及4.50 L之0.5 N鹽酸水溶液(HCl)添加至該反應中。強力攪拌該混合物30分鐘，且隨後使相沉澱並除去底層相。
．添加2.50 L之EtOAc至剩餘的上層相中，然後緩慢添加4.50 L之0.5 N HCl。強力攪拌該雙相混合物15分鐘且隨後使相沉澱並除去底層相。
．添加0.50 L之EtOAc至剩餘的上層相中，然後緩慢添加4.50 L之0.5 N HCl。強力攪拌該雙相混合物15分鐘且隨後使相沉澱並除去底層相。
．添加1.10 L之EtOAc至剩餘的上層相中，然後添加4.50 L蒸餾水。強力攪拌該雙相混合物15分鐘且隨後使相沉澱並除去底層相。
．添加0.5 L之EtOAc至剩餘的上層相中，然後添加4.50 L蒸餾水。強力攪拌該雙相混合物15分鐘且隨後使相沉澱並除去底層相。
．將最終的有機物流以4.00 L增量(其中含有該20 L反應器之1.00 L之EtOAc沖洗液)逐漸轉移至10 L的反應器中，且在各次注入之間，藉由溶劑蒸餾將該物流之體積降低至3.60 L。
．隨後使用溶劑交換蒸餾法(put and take distillation)(其中 IPA係總計9.00 L，且總反應體積從未低於3.60 L)，將該溶劑組合物自以EtOAc為主轉變至以異丙醇(IPA)為主。使該最終溶液熟化8小時。
．過濾所得漿液以單離該產物。隨後使用1.12 L之IPA沖洗該產物兩次。於50℃最高溫度下乾燥該單離產物，直至達到恆重。獲得0.43 kg(63.23%)呈米色晶體之化合物11。
．分析數據：熔點127.0-128.8℃；1H-NMR(乙酸，d4)(δ,ppm)：9.01(s,1H)、8.06(s,1H)、7.93(s,1H)、7.25(d,J=8.5 Hz,2H)、7.07(d,J=8.5 Hz,2H)、5.60(s,2H)、4.10(s,3H)、3.95(s,3H)、2.58(s,3H)。13C-NMR(乙酸，d4)(δ,ppm)：181.4、165.1、162.0、152.1、147.4、142.7、136.3(3C)、130.6、130.4(2C)、129.9、127.9、126.8、122.8、114.3、57.3、56.7、53.3、13.3。HRMS：C21H19O4N5ClS[M+1]+計算值：472.0841；實測值：472.0841。元素分析：C：53.44、H：3.84、N：14.84、S：6.79、Cl：7.51；實測值：C：53.53、H：3.55、N：14.63、S：6.98、Cl：7.73。
隨後如下繼續進行該製程，其中將化合物11轉化成化合物12之概述係如下所述：
．使用惰性氣體清洗反應容器。在惰性氣體保護下進行所有步驟。
．隨後於20-25℃下將8.0 L之MeTHF注入該容器中。接著，添加800 g化合物。形成白色漿液。將 488 ml水及388 ml之1 N NaOH添加至該漿液中。未觀察到放熱。
．攪拌1小時，然後使其分層。移除底部水層。將剩餘的有機層加熱至回流且蒸餾約3 L之MeTHF。此時在定容條件下進行蒸餾。當獲得<500 ppm之KF時，使該混合物冷卻至室溫。過濾該有機層並測定苯甲醯哌嗪之濃度。
．使用惰性氣體清洗另一容器。
．將5.2 L上述化合物(1.3當量)之溶液注入該容器 中。隨後添加1 kg化合物11，形成白色漿液。最後，注 入260 ml Ti(OnBu)4及800 ml MeTHF。
．將該混合物加熱至回流。3小時後，將2 g式11化合物接種於該混合物中。使該反應繼續回流。
．當反應完成時，將該漿液冷卻至10℃並攪拌2小時。過濾該產物，並先後使用2 L之MeTHF及3.15 L之EtOH沖洗。在真空烘箱中以50℃乾燥該產物，直至達到恆重。獲得1.07 kg(80.4%)式12化合物之灰白色晶體。
．分析數據：熔點162℃。1H-NMR(CDCl3)(δ,ppm)：2.54(s,3H)、3.52(bs,4H)、3.74(bs,4H)、4.08(s,3H)、5.52(s,2H)、6.96(d,J=8.2 Hz,2H)、7.2(d,J=8.8 Hz,2H)、7.44(bs,5H)、7.62(s,1H)、7.91(s,1H)、8.62(s,1H)；13C-NMR(CDCl3)(δ,ppm)：13.91、41.6、45.9、56.5、56.8、114.3、122.3、125.1、126.7、127.0、128.64、129.5、129.6、129.8、130.2、134.9、135.2、135.7、140.8、145.5、150.6、161.9、165.9、170.6、184.4；HRMS：C31H29ClN7O4S[M+1]+計算值：630.1685；實測值：630.1688。元素分析：C：59.09、H：4.47、N：15.56、S：5.08、Cl：5.62；實測值：C：59.05、H：4.28、N：15.57、S：5.07、Cl：5.66。
隨後如下繼續進行該製程，其中將化合物12轉化成化合物14之製程之概述係如下所述：
．使用惰性氣體清洗反應容器。在惰性氣體保護下進行所有步驟。
．隨後於20-25℃下將5 L二氯甲烷注入該容器中。接著，將1.00 kg式12化合物添加至該容器中以產生無色溶液。隨後使該溶液冷卻至0℃(-3至3℃)，然後表面下添加113 g氯氣。形成橙色溶液且觀察到該反應放熱。將溫度保持在接近0℃(-3至3℃)。
．取樣品進行高壓液相層析(HPLC)監測，且必要時添加額外的氯氣進料。
．當反應完成時，使溶液升溫至15℃。
．製備異丙醇(1.0當量)及10 L丙酮之溶液。將5體積%之此溶液歷時約30分鐘添加至該容器中以產生淺黃色懸浮液。熟化30分鐘後，歷時2小時添加剩餘的95體積%之異丙醇/丙酮溶液，以產生白色懸浮液。此添加過程係輕微放熱且需要進行適當冷卻(Tmax=25℃)。使漿液在20℃下熟化並使用HPLC監測該結晶過程。
．隨後過濾產物13，且先後使用5 L之2：1(體積比)丙酮：二氯甲烷及2.5 L丙酮進行沖洗。
．隨後可於50℃之最高溫度下乾燥產物13直至達到恆重，或將其濕濾餅用於產物13。
．就13之單離而言，產物係0.78 kg(88%)白色晶體。
．就14之單離而言，使用惰性氣體清洗另一反應器。
．隨後於20-25℃下將5 L二氯甲烷注入該容器。接著，將約1.10 kg式13a化合物之濕濾餅添加至該容器中，以產生白色懸浮液，然後添加5 L水。形成雙相溶液且將溫度保持在接近22℃(20至25℃)。
．實施相分離，且隨後於定容蒸餾條件下(壓力=400 mbar)，將1.5 L乙酸乙酯添加至下層富產物有機層中。隨後將13b接種於所得溶液中並熟化30分鐘。然後於定容蒸餾條件下(壓力降低至<100 mbar)額外添加9-12 L乙酸乙酯。
．使漿液在20℃下熟化，且使用HPLC監測該結晶過程。
．隨後過濾產物14，並用4 L乙酸乙酯沖洗。
．隨後在50℃之最高溫度下乾燥產物14直至達到恆重。
．就14之單離而言，產物係0.70 kg(85%)白色晶體。
．13之分析數據：熔點121℃。1H-NMR(d7-DMF)(δ,ppm)：11.17(br s,1H)、9.18(s,1H)、8.88(s,1H)、8.19(s,1H)、7.52-7.54(m,5H)、6.44(s,2H)、4.19(s,3H)、3.67-3.84(m,8H)、2.55(s,3H)；13C-NMR(d7-DMF)(δ,ppm)：185.4、169.9、166.2、161.3、151.1、146.6、142.3、136.1、129.9、129.5、128.6、127.3、127.2、124.7、123.4、116.1、57.7、56.9、45.9、41.7、13.1；HRMS：C25H25ClH7O4[M-Cl]+計算值：522.1578；實測值：522.1648。元素分析：C：53.77、H：4.51、N：17.55、 Cl：12.69；實測值：C：53.05、H：4.68、N：17.20、Cl：12.56。
．14之分析數據：熔點211℃。1H-NMR(CDCl3)(δ,ppm)：8.59(s,1H)、8.14(s,1H)、7.91(s,1H)、7.41(s,5H)、6.09(s,2H)、4.04(s,3H)、3.40-4.00(m,8H)、2.51(s,3H)；13C-NMR(CDCl3)(δ,ppm)：184.4、170.6、165.7、162.1、150.6、145.6、140.8、134.8、130.1、129.6、128.6、127.0、126.7、125.1、122.9、116.1、57.1、56.8、45.9、41.7、13.9；HRMS：C25H25ClH7O4[M+H]+計算值：522.1578，實測值：522.1653。元素分析：C：57.52、H：4.64、N：18.78、Cl：6.79；實測值：C：57.26、H：4.60、N：18.44、Cl：7.14。
隨後如下繼續進行該製程，其中將化合物14轉化成化合物15之製程係如下所述：
．使用惰性氣體沖刷反應容器。在惰性氣體保護下進行所有步驟。
．隨後於20-25℃下，將3 L二氯甲烷注入該容器中。接著，將1.00 kg式14化合物、0.20 kg溴化四乙基銨(0.50 當量)及0.5 L二氯甲烷添加至該容器中，以產生無色溶液。隨後使該溶液升溫至35℃(33至37℃)，並歷時1小時，分成4 x 0.3當量添加0.57 kg二-第三丁基磷酸鉀(1.2當量)，然後添加0.5 L二氯甲烷。形成黃色懸浮液並使該反應升溫至40℃(38至42℃)。
．取樣品進行高壓液相層析(HPLC)監測，且若需要，則添加額外的二-第三丁基磷酸鉀。
．當反應完成時，將懸浮液冷卻至20℃。
．隨後將5 L水注入該容器中，並將所得之雙相溶液保持在接近20℃(18至22℃)。
．實施相分離，且隨後將5 L之20：1(體積比)第三丁基甲基醚：異丙醇添加至下層富集產物之有機層中。隨後將化合物15接種於該溶液中並熟化30分鐘。然後，再歷時3小時添加另一份11 L 20：1(體積比)第三丁基甲基醚：異丙醇。
．使漿液於20℃下熟化並使用HPLC監測該結晶過程。
．然後過濾化合物15，且先後使用5 L之4：1(體積比)[20：1(體積比)第三丁基甲基醚：異丙醇]：二氯甲烷及5 L第三丁基甲基醚進行沖洗。
．然後於50℃之最高溫度下乾燥化合物15，直至達到恆重。
．就15之單離而言，產物係1.13 kg(85%)白色晶體。
．2之分析數據：熔點198℃。1H-NMR(CDCl3)(δ,ppm)：8.51(s,3H)、8.17(s,3H)、7.88(s,3H)、7.39(m,5H)、5.92(d,J=14 Hz,2H)、4.03(s,3H)、3.30-3.80(m,8H)、2.47(s,3H)、1.25(s,18H)；13C-NMR(CDCl3)(δ,ppm)：184.6、170.5、166.8、161.4、150.7、145.3、141.8、134.9、130.1、129.5、128.5、127.5、127.0、124.6、122.6、115.1、83.7(d,J=7.4 Hz)、73.55(d,J=6.6 Hz)、56.8、45.9、41.6、29.5(d,J=4.4 Hz)、13.8；31P-NMR(CDCl3)(δ,ppm)：-10.0；HRMS：C33H43N7O8P[M+H]+計算值：696.2832，實測值：696.2885。元素分析：C：56.97、H：6.08、N：14.09；實測值：C：57.00、H：6.04、N：14.13。
然後，可如文中所述繼續進行以上製程，以獲得式I化合物。
如美國專利案第7,745,625、7,354,924及7,776,863號(作為非限制性實例)中所提出及描述，式I化合物一經合成即可以組合物形式用於治療HIV感染。
先前描述僅係說明性且無論如何不應被理解為限制本發明之範圍或基本原則。實際上，除彼等文中所顯示及描述者之外，熟悉此項技術者將根據以上實例及先前描述明白本發明之各種修飾。該等修飾物亦意欲包含於附加申請專利範圍之範疇內。

Claims (21)

  1. 一種製造式I化合物之方法， 其包括： (a)使化合物溴化以產生化合物；及 (b)使化合物2硝化以產生化合物；及 (c)將化合物3之胺基轉化成甲氧基以產生化合物 ；及 (d)隨後將化合物4轉化成化合物；及 (e)將化合物5轉化成化合物；及 (f)自化合物6形成雙環結構，以產生；及 (g)隨後使化合物7氯化，以產生；及 (h)此後將三唑基加成至化合物8上以產生；及 (i)將化合物9轉化成結構；及 (j)修飾化合物10以產生化合物；及 (k)使化合物11反應生成化合物；及 (l)隨後將化合物12轉化成化合物；及 (m)隨後將化合物13轉化成化合物；及 (n)隨後使化合物14反應生成化合物；及 (o)然後將化合物15轉化成式I化合物。
  2. 一種製造式I化合物之方法， 其包括：(i)在TMG、NMP及NaI或K2CO3及MeCN之存在下，使 化合物與反應以產生化合物 ；及 (ii)使化合物11與反應以產生化合物 ；及 (iii)隨後將化合物12轉化成化合物；及 (iv)隨後將化合物13轉化成化合物；及 (v)隨後使化合物14反應以產生化合物 ；及 (vi)接著將化合物15轉化成式I化合物。
  3. 如請求項1之方法，其中使用Ac2O實施步驟(a)。
  4. 如請求項1之方法，其中於酸性條件下實施步驟(b)。
  5. 如請求項4之方法，其中使用硝酸實施步驟(b)。
  6. 如請求項5之方法，其中使用硝酸及硫酸實施步驟(b)。
  7. 如請求項1之方法，其中使用NaNO2及TMS-Cl於醇中實施步驟(c)。
  8. 如請求項7之方法，其中該醇係甲醇。
  9. 如請求項1之方法，其中使用實施步驟(d)。
  10. 如請求項1之方法，其中使用實施步驟(h)。
  11. 如請求項1之方法，其中使用實施步驟(i)。
  12. 如請求項1之方法，其中使用實施步驟(j)。
  13. 如請求項2之方法，其中使用實施步驟(ii)。
  14. 如請求項2之方法，其中使用二氯甲烷實施步驟(iv)。
  15. 如請求項2之方法，其中使用實施步驟(v)。
  16. 如請求項2之方法，其中使用含於水中之丙酮及胺丁三醇實施步驟(iv)。
  17. 一種製造式(14)化合物之方法， 其包括： (i)使化合物與反應以產生化合 物；及 (ii)使化合物11與反應以產生化合物 ；及 (iii)隨後使用氯氣將化合物12轉化成化合物 ；及 (iv)隨後使用二氯甲烷產生該化合物14。
  18. 一種化合物，其具有下式：
  19. 一種化合物，其具有下式：
  20. 一種化合物，其具有下式：
  21. 一種化合物，其具有下式：
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