[go: up one dir, main page]

EA020091B1 - Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (gip), модифицированные по n-концу - Google Patents

Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (gip), модифицированные по n-концу Download PDF

Info

Publication number
EA020091B1
EA020091B1 EA201170305A EA201170305A EA020091B1 EA 020091 B1 EA020091 B1 EA 020091B1 EA 201170305 A EA201170305 A EA 201170305A EA 201170305 A EA201170305 A EA 201170305A EA 020091 B1 EA020091 B1 EA 020091B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
haa
azr
tug
azp
xaa
Prior art date
Application number
EA201170305A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170305A1 (ru
Inventor
Чжэн Синь Дун
Original Assignee
Ипсен Фарма С.А.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ипсен Фарма С.А.С. filed Critical Ипсен Фарма С.А.С.
Publication of EA201170305A1 publication Critical patent/EA201170305A1/ru
Publication of EA020091B1 publication Critical patent/EA020091B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

В изобретении предлагается новый ряд аналогов соединений глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений в качестве агонистов или антагонистов GIP-рецепторов для лечения состояний, опосредуемых GIP-рецепторами, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение.

Description

Настоящее изобретение относится к области новых аналогов соединений глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений в качестве агонистов или антагонистов ΟΙΡ-рецепторов для лечения состояний, опосредуемых ΟΙΡ-рецепторами, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение.
Уровень техники
Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ΟΙΡ, известный так же, как желудочный ингибиторный полипептид; 8ЕО ΙΌ N0:1) представляет собой пептид из 42 остатков, секретируемый энтероэндоринными К-клетками тонкого кишечника в кровоток в ответ на пероральное поглощение питательных веществ. ΟΙΡ ингибирует секрецию желудочного сока и, как показано, является сильнодействующим стимулятором секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы после перорального поглощения глюкозы (инкретиновый эффект) (СгсШхсПбЬ е! а1., 1979, Ωίαδοίοίοβία. 16:75-85).
Высвобождение инсулина, индуцируемое поглощением глюкозы и других питательных веществ, вызывается как гормональными, так и нервными факторами (Сгеи1/Ге1бЕ е! а1., 1985, О1аЬс1о1од1а,
28:565-573). В качестве инкретинов предложены несколько желудочно-кишечных регуляторных пептидов, и среди этих кандидатов только ΟΙΡ и глюкагоноподобный пептид 1 (0ΕΡ-1), видимо, удовлетворяют требованиям, чтобы рассматривать их как физиологические стимуляторы постпрандиального выделения инсулина Щаиск, е! а1., 1989, 1. С1ш. Επάοοπποί. Ме!аЬ., 69:654-662). Показано, что сочетанные воздействия ΟΙΡ и 0ΕΡ-1 являются достаточными для объяснения всего инкретинового воздействия энтероинсулярной оси (РеНтапп, Н.С., е! а1., 1989, РЕВ8 Ье!!, 252:109-112).
Как хорошо известно специалистам в данной области, известные и потенциальные применения ΟΙΡ являются разнообразными и многочисленными. Таким образом, введение соединений по настоящему изобретению для целей выяснения воздействия агониста может иметь такие же воздействия и применения, как и сам ΟΙΡ. Эти разнообразные применения ΟΙΡ могут быть перечислены как следующие: лечение заболевания, выбранного из группы, состоящей из диабета типа Ι, диабета типа ΙΙ (νί^ο11, Т., 2004, Эап. Меб. Ви11, 51:364-70), резистентности к инсулину (\У0 2005/082928), ожирения (Огееп, В.Э., е! а1., 2004, Сиггеп! ЕНагтасеи11са1 Пек1дп, 10:3651-3662), метаболического расстройства (Оаи1!, ν.Α., е! а1., 2003, ВюсНеш. Вюрйук. Кек. ^тти^, 308:207-213), заболевания центральной нервной системы, нейродегенеративного заболевания, ишемической болезни сердца, гипогликемии, и таких расстройств, когда желательными являются уменьшение приема пищи и потеря массы. ΟΙΡ не только резко увеличивает секрецию инсулина в островковых клетках поджелудочной железы, но он также стимулирует продуцирование инсулина посредством усиления транскрипции и трансляции проинсулина (^апд, е! а1., 1996, Μο1. Се11. Επάο^ίποΕ 116:81-87) и усиливает рост и выживаемость β-клеток поджелудочной железы (Тгитрег, е! а1., 2003, Э1аЬе!ек, 52:741-750). В дополнение к воздействию на поджелудочную железу для усиления секреции инсулина ΟΙΡ также оказывает воздействия на целевые ткани инсулина, непосредственно понижая уровень глюкозы в плазме крови: усиление потребления глюкозы при адипозе (Еске1, е! а1., 1979, Э1аЬе!ек, 28: 1141-1142) и в мышцах (0'Найе, е! а1., 1998, 1. Еп^сй^Е, 156:237-243) и ингибирование продуцирования глюкозы в печени (Е1аЫ, Ό., е! а1., 1986, Сап. 1. ΡΙιχ’κίοΡ ΡНа^шасο1.. 65:Α18).
В дополнение к этому, антагонист рецептора ΟΙΡ в соответствии с настоящим изобретением ингибирует, блокирует или уменьшает поглощение глюкозы из кишечника животного. В соответствии с этим наблюдением терапевтические композиции, содержащие антагонисты ΟΙΡ, могут быть использованы у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом для улучшения переносимости перорального приема глюкозы у млекопитающих, таких как люди, для предотвращения, ингибирования или уменьшения ожирения посредством ингибирования, блокирования или уменьшения поглощения глюкозы из кишечника млекопитающего.
Использование немодифицированного ΟΙΡ в качестве терапевтического средства, однако, ограничивается коротким временем полужизни ш νίνο, примерно 2 мин (8а1б апб Мий, 1970, 8с1епсе, 169:12171218). В сыворотке оба инкретина, как ΟΙΡ, так и ΟΕΡ-1, разрушаются под действием дипептидилпептидазы Ιν (ΌΡΡΙν). Улучшение стабильности ΟΙΡ по отношению к протеолизу не только поддерживает активность ΟΙΡ на его рецепторе, но, что более важно, предотвращает образование фрагментов ΟΙΡ, некоторые из которых действуют как антагонисты рецепторов ΟΙΡ (Оаи1!, е! а1., 2002, 1. Ε^ο^^β 175:525533). Известные из литературы модификации включают защиту Ν-конца ΟΙΡ от протеолиза под действием ΌΡΡΙν посредством модифицирования Ν-концевого тирозина (0'Найе, е! а1., 2002, ОхаЬеЮ^дха, 45: 1281-1291), мутации аланина в положении 2 (Ншке, е! а1., 2002, О1аЬе!ек, 51:656-661), мутации глутаминовой кислоты в положении 3 (Оаи1!, е! а1., 2003, Вюсйет. Вюрйук. Кек. Сοттиη., 308:207-213) и мутации аланина в положении 13 (Оаи1!, е! а1., 2003, Се11 Βίο1. ^Κιμ^ομ^ 27:41-46).
Поданы следующие заявки на патенты, относящиеся к воздействиям аналогов ΟΙΡ на функционирование различных целевых органов и к их потенциальному применению в качестве терапевтических агентов.
РСТ публикация \У0 00/58360 описывает пептидильные аналоги ΟΙΡ, которые стимулируют высво
- 1 020091 бождение инсулина. В частности, это изобретение описывает конкретные пептидильные аналоги, содержащие по меньшей мере 15 аминокислотных остатков от Ν-концевой части С1Р(1-42), например аналог С1Р, содержащий ровно одну аминокислотную замену или модификацию в положениях 1, 2 и 3, такую как [Рго3]С1Р(1-42).
РСТ публикация \νϋ 98/24464 описывает антагонист С1Р, состоящий, по существу, из полипептида, содержащего 24 аминокислоты, соответствующих положениям 7-30 последовательности С1Р, способ лечения инсулиннезависимого сахарного диабета и способ улучшения переносимости глюкозы у пациента с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
РСТ публикация νθ 03/082898 описывает С-концевые процессированные фрагменты и аналоги С1Р с модифицированным Ν-концом, а также различные аналоги С1Р с восстановленной пептидной связью или с изменениями аминокислот вблизи ОРР1У-специфичного сайта расщепления. Это изобретение дополнительно описывает аналоги с различными линкерами между потенциальными сайтами связывания С1Р с рецепторами. Соединения этого изобретения, как предполагается, должны быть пригодными для лечения состояний, опосредуемых СГР-рецепторами, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение.
Имеется необходимость в улучшенных аналогах С1Р, которые являются стабильными в виде препаратов и имеют продолжительное время полужизни ίη νίνο в плазме, возникающее в результате понижения чувствительности к протеолизу и уменьшения выделения из организма, в то же время сохраняя сродство связывания с рецептором С1Р, чтобы вызвать соответствующие агонистические или антагонистические воздействия. Кроме того, среди других терапевтических воздействий соединений по настоящему изобретению, как иллюстрируется в настоящем описании, более точный контроль уровней глюкозы в плазме крови может предотвратить долговременные диабетические осложнения, обеспечивая тем самым улучшение качества жизни для пациентов.
Сущность изобретения
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к пептидным вариантам С1Р следующей формулы (I):
(Κ!Κ1)·ΑΙ·Α!-Α’-Α,ι-Α!-Αί-Α’-Α-Α’-Α’ο-Αι'-Αι2-Αη-Α’4-Αι!-Αιί-Αη-Αιί-Αι’-ΑΜ-Α,'.Α22аи-аи-а2!-а!6-а22-а2!-а!’-ам-а3'-аи-аи-аи-а3’-а«-а”-аэ’-а3’-а40-а,,-а-|2-а45-к', (9 где А1 представляет собой Сра, Н1к, 4Нрра, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, (Х4,Х5,Х6,Х7,Х8)Рйе, Тах. 3Т1н, 7НОТ1с, Туг(Ас), Туг(Ме), β-Туг, 3Вг-Туг, 3,5Вг-Туг, 3С1-Туг, 2Р-Тут, 3Р-Тут, йТуг, 31-Туг, 3,51-Туг, аМе-Туг, 2,6Ме-Туг, 3МеО-Туг, 3ЫН2-Туг, 3ЫО2-Туг, 30Н-Туг или 3(НО-СН2)Туг;
А2 представляет собой А1а, АЬи, Ό-АЬи, Асс, А1Ь, в-А1а, Э-А1а, СаЬа, С1у, 8ет, Э-8ег, Тйг, Ό-Тйт, Уа1 или Э-Уа1;
А3 представляет собой С1и, А1Ь, Акр, Ν-Ме-Акр, Эйр, Эт1, Ы-Ме-С1и, 3Нур, 4Нур, 4К1р, Рго, йРго, Тйх или Т1с;
А4 представляет собой С1у, Асс, А1Ь или [5-А1а;
А5 представляет собой Тйг, Асс, А1Ь или 8ет;
А6 представляет собой Рйе, Асс, А1Ь, Аю, Сйа, 1Ыа1, 2Ыа1, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, (Х4,Х5,Х6,Х7,Х8)Рйе или Тгр;
А7 представляет собой 11е, АЬи, Асс, А1Ь, А1а, Сйа, Ьеи, Ы1е, Рйе, Т1е или Уа1;
А8 представляет собой 8ет, А1Ь или Тйг;
А9 представляет собой Акр, А1Ь или С1и;
А10 представляет собой Туг, Асс, Сйа, 1Ыа1, 2Ыа1, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, Рйе или (Х4,Х5,Х6,Х7,Х8)Рйе;
А11 представляет собой 8ет, Асс, А1Ь, Ы1е или Тйг;
А12 представляет собой 11е, АЬи, Асс, А1Ь, А1а, Сйа, Ьеи, Ы1е, Рйе, Т1е или Уа1;
А13 представляет собой А1а, Асс, А1Ь, в-А1а, Э-А1а, С1у или 8ет;
А14 представляет собой Ме!, АЬи, Асс, А1Ь, А1а, Сйа, 11е, Ьеи, Ы1е, Рйе, Т1е или Уа1;
А15 представляет собой Акр, А1Ь или С1и;
А16 представляет собой Ьук, Атр, Аре, Агд, йАгд, Огп, НЫ-СН((СН2)п-Ы(В4В5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ы-алкил), йСук(сукцинимид-Ы-алкил), Реп(сукцинимид-Ы-алкил), Сук(сукцинимид-Ы(Сн2)х-С(О)-ЫН-(СН2)у-СН3), йСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ЫН-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-Ы(СН2)х-С(О)-ЫН-(СН2)у-СН3), Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)!-СН3), йСук(сукцинимид-Ы(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)гСН3) или Реп(с\1к1инимид-Ы-(С11У-Ы1-С(ОнС11Д С1Р);
А17 представляет собой 11е, АЬи, Асс, А1Ь, А1а, Сйа, Ьеи, Ы1е, Рйе, Т1е или Уа1;
А18 представляет собой Н1к, Атр, Агд, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, Рйе или Туг;
А19 представляет собой С1п, А1Ь или Акп;
А20 представляет собой С1п, А1Ь или Акп;
А21 представляет собой Акр, А1Ь или С1и;
А22 представляет собой Рйе, Асс, А1Ь, А1с, Сйа, 1Ыа1, 2Ыа1, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, (Х4,Х5,Х6,Х7,Х8)Рйе или Тгр;
- 2 020091
А23
А24
А25
А26
А27
А28
А29
А30 йСу8(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-МН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3),
ЬСук(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)^Н-(СН2)у-СН3),
Су8(сукцинимид-Н-(СН2)8-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3),
Реп(сукцинимид-ЫЬСук(сукцинимид-№
Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-№НЬСук(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-С(О)ЬСук(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3),
Су5(сукцинимид-М-(СН2)8-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3),
Реп(сукцинимид-ЫЬСук(сукцинимид-№ йСу8(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-МН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3),
Реп(сукцинимид-ЫЬСук(сукцинимид-№ представляет собой Уа1, АЬи, Асе, А1Ь, А1а, СЬа, 11е, Ьеи, Ы1е или Т1е;
представляет собой Акп, А1Ь или 61п;
представляет собой Тгр, Асе, А1Ь, 1Ν;·ι1, 2Ν;·ι1, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, РЬе или (Х4,Х5,Х6,Х7,Х8)РЬе; представляет собой Ьеи, Асе, А1Ь, СЬа, 11е, №е, РЬе, (Х4,Х5,Х6,Х7,Х8)РЬе или Т1е; представляет собой Ьеи, Асе, А1Ь, СЬа, 11е, №е, РЬе, (Х4,Х5,Х6,Х7,Х8)РЬе или Т1е; представляет собой А1а, Асс или А1Ь;
представляет собой С1п, А1Ь, Акп или отсутствует;
представляет собой Ьук, Атр, Арс, Агд, ЬАгд, От, Н№СН((СН2)п^(К.4К5))-С(О),
Сук(сукцинимид-№алкил), ЬСук(сукцинимид-№алкил), Реп(сукцинимид-№алкил), Сук(сукцинимид-№ (СН2)х-С(О)^-(СН2)у-СЩ), (СН2)х-С(О)^-(СН2)у-СЩ), (СН2)3-ХН-С(О)-(СН2)ГСН3), Реп(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А31 представляет собой 61у, А1Ь, Асс, в-А1а, Н№СН((СН2)п-^(К.4К.5))-С(О), Сук(сукцинимид-№ алкил), ЬСук(сукцинимид-№алкил), Реп(сукцинимид-№алкил), Сук(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-ХН(СН2)у-СН3), (СН2)у-СН3), (СН2)ГСН3), Реп(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А32 представляет собой Ьук, Атр, Арс, Агд, ЬАгд, От, Н№СН((СН2)п^(К.4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-№алкил), ЬСук(сукцинимид-№алкил), Реп(сукцинимид-№алкил), Сук(сукцинимид-№ (СН2)х-С(О)^-(СН2)у-СН3), (СН2)х-С(О)^-(СН2)у-СН3), (СН2)к^Н-С(О)-(СН2)гСН3), Реп(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А33 представляет собой Ьук, Атр, Арс, Агд, ЬАгд, От, Н№СН((СН2)п^(К.4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-№алкил), ЬСук(сукцинимид-№алкил), Реп(сукцинимид-№алкил), Сук(сукцинимид-№ (СН2)х-С(О)^-(СН2)у-СЩ), (СН2)х-С(О)^-(СН2)у-СЩ), (СН2)к^Н-С(О)-(СН2)гСН3), Реп(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А34 представляет собой Акп, А1Ь, 61п, Бег, Н№СН((СН2)п^(К.4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-№алкил), ЬСук(сукцинимид-№алкил), Реп(сукцинимид-№алкил), Сук(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), ЬСук(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3), ЬСук(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3),
Реп(сукцинимид-№(СН2)к^Н-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А35 представляет собой Акр, А1Ь, 61и, Н№СН((СН2)п^(К.4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-№алкил), ЬСук(сукцинимид-№алкил), Реп(сукцинимид-№алкил), Сук(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), ЬСук(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3), ЬСук(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3),
Реп(сукцинимид-№(СН2)к^Н-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А36 представляет собой Тгр, Асс, А1Ь, Ша1, 2Ν81, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, РЬе, (Х4,Х5,Х6,Х7,Х8)РЬе, ΗΝСН((СН2)п^(К.4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-№алкил), ЬСук(сукцинимид-№алкил), Реп(сукцинимид-№ алкил), Сук(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), ьСук(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)уСН3), Реп(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Сук(сукцинимид-№(СН2)3-ХН-С(О)-(СН2)гСН3), ЬСук(сукцинимид-№(СН2)3-ХН-С(О)-(СН2)гСН3), Реп(сукцинимид-№(СН2)к^Н-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А37 представляет собой Ьук, Атр, Арс, Агд, ЬАгд, От, Н№СН((СН2)п^(К.4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-№алкил), ЬСук(сукцинимид-№алкил), Реп(сукцинимид-№алкил), Сук(сукцинимид-№ (СН2)х-С(О)^-(СН2)у-СЩ), (СН2)х-С(О)^-(СН2)у-СЩ), (СН2)к^Н-С(О)-(СН2)гСН3), Реп(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А38 представляет собой Ηίκ, Атр, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, РЬе, Туг, Н№СН((СН2)п-^(К4К.5))-С(О) Сук(сукцинимид-№алкил), ЬСук(сукцинимид-№алкил), Реп(сукцинимид-№алкил), Сук(сукцинимид-№ (СН2)х-С(О)^-(СН2)у-СН3), (СН2)х-С(О)^-(СН2)у-СН3), (СН2)к^Н-С(О)-(СН2)гСН3), Реп(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-СО)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А39 представляет собой Акп, А1Ь, 61п, Н№СН((СН2)п-^К4К5))-С (О), Сук(сукцинимид-№алкил), ЬСук(сукцинимид-№алкил), Реп(сукцинимид-№алкил), Сук(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), ЬСук(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3), ЬСук(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3),
Реп(сукцинимид-№(СН2)к^Н-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А40 представляет собой 11е, Асс, А1Ь, Зег, ТЬг, Н№СН((СН2)п^(К.4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-№ алкил), ЬСук(сукцинимид-№алкил), Реп(сукцинимид-№алкил), Сук(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-ХН(СН2)у-СН3), (СН2)у-СН3), йСу8(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-МН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-С(О)-(СН2)гСН3),
Реп(сукцинимид-ЫЬСук(сукцинимид-№ йСу8(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-МН-(СН2)у-СН3),
Су5(сукцинимид-М-(СН2)8-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3),
Реп(сукцинимид-ЫЬСук(сукцинимид-№ йСу8(сукцинимид-М-(СН2)х-С(О)-ЫН-(СН2)у-СН3),
Су5(сукцинимид-Н-(Сн2)8-ХН-С(О)-(Сн2)1-СН3),
Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-№НЬСук(сукцинимид-№(СН2)к-ХН-С(О)- 3 020091
Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-№НЬСу8(сукцинимид-Ы-(СН2)8-МН-С(О)ЬСу8(сукцинимид-Н-(СН2)х-С(О)-НН-(СН2)у-СНз),
Су8(сукцинимид-Н-(СН2)8-НН-С(О)-(СН2)1-СН3),
ЬСу8(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-НН-(СН2)у-СН3),
Су8(сукцинимид-Ы-(СН2)8-МН-С(О)-(СН2)гСН3),
Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-№НйСу8(сукцинимид-Ы-(СН2)8-МН-С(О)(СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Н-(СН2)8-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А41 представляет собой ТЬг, Асе, А1Ь, Αδη. 61η, НМ-СН((СН2)п-М(В4В5))-С(О), Су8(сукцинимид-Ыалкил), ЬСу8(сукцинимид-№алкил), Реп(сукцинимид-Ы-алкил), Су8(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-№Н(СН2)у-СН3), (СН2)у-СН3), (СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Н-(СН2)8-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А42 представляет собой 61п, Асе, А1Ь, Акп, Н№СН((СН2)п-^В4В5))-С(О), Су8(сукцинимид-Ыалкил), ЬСу8(сукцинимид-Ы-алкил), Реп(сукцинимид-Ы-алкил), Су8(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-№Н(СН2)у-СН3), (СН2)у-СН3), (СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Н-(СН2)8-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А43 представляет собой Асе, Або, А1Ь, А1а, Акп, Акр, Н1к, 61п, РЬе, ТЬг, Тгр, От(Ы-С(О)-(СН2)10СН3), Н№СН((СН2)п-^В4В5))-С(О), Сук(сукцинимид-№алкил), ЬСук(сукцинимид-Ы-алкил),
Реп(сукцинимид-Ы-алкил), Сук(сукцинимид-№(СН2)х-С(О)-МН-(СН2)у-СН3), ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)хС(О)-№Н-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-Н-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3), Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)8-МНС(О)-(СН2)1-СН3), ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)8-МН-С(О)-(СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)8-МН-С(О)(СН2)1-СН3) или отсутствует;
В1 представляет собой ОН, ЫН2, (С1-С30)алкокси или ЫН-Х2-СН2-20, где X2 представляет собой (С0С30) углеводородный остаток и Ζ0 представляет собой Н, ОН, СО2Н или СОХН2;
каждый из В2, В3, В4 и В5 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (С1-С30)алкила, (С1С30)гетероалкила, (С1-С30)ацила, (С2-С30)алкенила, (С2-С30)алкинила, арил(С1-С30)алкила, арил(С1С30)ацила, замещенного (С1-С30)алкила, замещенного (С1-С30)гетероалкила, замещенного (С1-С30)ацила, замещенного (С2-С30)алкенила, замещенного (С2-С30)алкинила, замещенного арил(С1-С30)алкила и замещенного арил(С1-С30)ацила; при условии, что когда В2 представляет собой (С1-С30)ацил, арил(С1С30)ацил, замещенный (С1-С30)ацил или замещенный арил(С1-С30)ацил, тогда В3 представляет собой Н, (С1-С30)алкил, (С1-С30)гетероалкил, (С2-С30)алкенил, (С2-С30)алкинил, арил(С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)гетероалкил, замещенный (С2-С30)алкенил, замещенный (С2С30)алкинил или замещенный арил(С1-С30)алкил; при дополнительном условии, что когда В4 представляет собой (С1-С30)ацил, арил(С1-С30)ацил, замещенный (С1-С30)ацил или замещенный арил(С1-С30)ацил, тогда В5 представляет собой Н, (С1-С30)алкил, (С1-С30)гетероалкил, (С2-С30)алкенил, (С2-С30)алкинил, арил(С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)гетероалкил, замещенный (С2С30)алкенил, замещенный (С2-С30)алкинил или замещенный арил(С1-С30)алкил;
п представляет собой, независимо для каждого случая, целое число от 1 до 5 включительно;
δ, 1, х и у, каждый независимо, представляют собой для каждого случая целое число от 1 до 30 включительно;
X4, X5, X6, X7 и X8, каждый независимо, представляют собой для каждого случая Н, Р, СР3, С1, Вг, I, (С1-10)алкил, замещенный (С1-10)алкил, арил, замещенный арил, ОН, ΝΉ2, -СН2ХН2, ЫО2 или ί.’Ν;
при условии, что когда А1 представляет собой 4Нрра, тогда В2 и В3 отсутствуют;
при дополнительном условии, что более чем одна аминокислота в положениях 1, 2 и 3 соединения заменена или модифицирована;
при дополнительном условии, что, если аминокислота в положении 1 модифицирована, она не модифицируется посредством:
(a) Ν-концевого алкилирования;
(b) Ν-концевого ацетилирования;
(c) Ν-концевого ацилирования;
(6) присоединения Ν-концевой изопропильной группы или (е) присоединения Ν-концевой пироглутаминовой кислоты.
Подмножество (А) соединений, охватываемых указанной выше формулой (I), составляют такие соединения, в которых
А1 представляет собой Сра, Н1к, 4Нрра, 2Ра1, 3Ра1, 4Ра1, 3Вг-РЬе, 4СР3-РЬе, 3С1-РЬе, 4С№РЬе, 3РРЬе, 4Р-РЬе, 3,4Р-РЬе, 3,5Р-РЬе, 3,4,5Р-РЬе, 4Ме-РЬе, 41ХН2-РЬе, 41ХН2СН2-РЬе, 3ОН-РЬе, Та/, 3ТЬ1, 7НОТ1с, Туг(Ас), Туг(Ме), β-Туг, 3Вг-Туг, 3,5Вг-Туг, 3С1-Туг, 2Р-Туг, 3Р-Туг, ЬТуг, 31-Туг, 3,51-Туг, аМе-Туг, 2,6Ме-Туг, 3МеО-Туг, 31ХН2-Туг, 3^2-Туг, 3ОН-Туг или 3(НО-СН2)Туг;
А2 представляет собой А1а, А1Ь, 61у;
А3 представляет собой 61и, 4Нур или ЬРго;
А4 представляет собой 61у;
А5 представляет собой ТЬг;
А6 представляет собой РЬе;
А7 представляет собой 11е, А5с или А6с;
А8 представляет собой Бег;
А9 представляет собой Акр;
А10 представляет собой Туг;
- 4 020091
А11 представляет собой 8ет, А5с или А1Ь;
А12 представляет собой 11е;
А13 представляет собой А1а или А1Ь;
А14 представляет собой Мек А5с или Ы1е;
А15 представляет собой Акр;
А16 представляет собой Ьук;
А17 представляет собой 11е;
А18 представляет собой Н1к;
А19 представляет собой С1и;
А20 представляет собой С1и;
А21 представляет собой Акр;
А22 представляет собой РЬе;
А23 представляет собой Уа1;
А24 представляет собой Акп;
А25 представляет собой Тгр;
А26 представляет собой Ьеи;
А27 представляет собой Ьеи;
А28 представляет собой А1а;
А29 представляет собой С1п;
А30 представляет собой Ьук;
А31 представляет собой С1у или отсутствует;
А32 представляет собой Ьук или отсутствует;
А33 представляет собой Ьук или отсутствует;
А34 представляет собой Акп или отсутствует;
А35 представляет собой Акр или отсутствует;
А36 представляет собой Тгр или отсутствует;
А37 представляет собой Ьук или отсутствует;
А38 представляет собой Н1к или отсутствует;
А39 представляет собой Акп или отсутствует;
А40 представляет собой 11е, А5с или отсутствует;
А41 представляет собой ТЬг, А5с или отсутствует;
А42 представляет собой С1п или отсутствует;
А43 представляет собой Н1к, Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)11-СН3), Огп(Ы-С(О)-(СН2)10-СН3) или отсутствует;
при условии, что соединение содержит по меньшей мере одну аминокислотную замену или модификацию в положениях 4-43.
Подмножество соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых А1 представляет собой 4Нрра; А43 отсутствует и по меньшей мере один из А2, А3, А7, А11 и А14 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения в нативном С1Р.
Другое подмножество (В) соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых А1 представляет собой Туг(Ас), Туг(Ме), β-Туг, 3Вг-Туг, 3,5Вг-Туг, 3С1-Туг, 2Р-Тут, 3РТуг, ЬТуг, 31-Туг, 3,51-Туг, аМе-Туг, 2,6Ме-Туг, 3МеО-Туг, 3ИН2-Туг, 3ЫО2-Туг, 3ОН-Туг или 3(НОСН2)Туг; А2 представляет собой А5с, А6с, А1Ь, О-А1а, С1у или 8ет и по меньшей мере один из А3, А11, 13 14 40 41 43
А , А , А , А и А не является аминокислотным остатком из соответствующего положения в нативном С1Р.
Подмножество соединений предыдущего подмножества (В) составляют такие соединения, в которых А2 представляет собой А1Ь, Э-А1а или С1у и по меньшей мере два из А3, А11, А13, А14, А40, А41 и А43 не являются аминокислотными остатками из соответствующих положений в нативном С1Р.
Другое подмножество (С) соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых А1 представляет собой 3Вг-РЬе, 3С1-РЬе, 4СЫ-РЬе, 3Р-РЬе, 4Р-РЬе, 3,4Р-РЬе, 3,4,5Р-РЬе, 3,5Р-РЬе, 4ИН2-РЬе, 4ИН2СН2-РЬе или 3ОН-РЬе; А2 представляет собой А5с, А6с, А1Ь, О-А1а, С1у или 8ет; А11 представляет собой А5с и по меньшей мере один из А14 и А41 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения в нативном С1Р.
Подмножество соединений предыдущего подмножества (С) представляет собой такое подмножество, в котором А2 представляет собой А1Ь.
Другой аспект настоящего изобретения относится к пептидным вариантам С1Р, охватываемым указанной выше формулой (I), где пептидная связь между А1 и А2 заменяется псевдопептидной связью, где А1-А2 представляет собой А1-щ-(СН2-ИН)А2.
- 5 020091
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой
Пример 1: (4Нррах, АеЬ2, Л5с7, Н1е“ I ЬС1Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕ<2 ΙΕ N0:4);
Пример 2: ИНрра1, Αιό2’11, Ы1е“)ЬС1Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ΙΟ N0:5);
Пример 3: (4Нрра‘, Л1Ь2, А5с7) ЬС1Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО Ю»О:6);
Пример 4: (4Врра1, Αιό2,11) ЬС1Р (1-30)-ΝΗ2 (3Εζ> Ю N0:7);
Пример 5:
(4Нрра\ А1Ь2, Ы1ен) ΗΕΙΡ (1-30) -ΝΗ2 (5Εζ> 10 N0:8);
пример 6: (4Нрра‘, А1Ь2)ЬС1Р(1-30) -ΝΗΖ (ЗЕО ю ЫО:9);
Пример 7: ^Нрра1, 4Нур3, Абс’) НС1Р (1-4 2)-ОН (ВЕС 10 N0:10);
Пример 8: (4Нрра*, ЬРго3, Абе’)ЬС1Р(1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:11);
Пример 0: (4НРРЙ1, Αιό2, ЬРго3, Νΐε14)ПС1Р(1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:12);
Пример 10: (Н1а2, АхЬ2,15, Νΐε1*) ЬС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0:13);
Пример 11: (З.ЗВг-Туг1, АхЬ2'13, ИТеДПСЮ (1-42) -ОН (ЗЕ<3 ЮИ0:14);
Пример 12: (Н151, А1Ь2, А5С11, Ν1β“)11ΕΙ₽(1-42)-ΟΗ (ЗЕО Ю»О:15);
Пример 13: (3,5Вг-Туг‘, А1Ь2, АБс11, Ν1β“) Η6ΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО 10 N0:16);
Пример 14: (301-Туг1, А1Ь2, А5с“, Νΐε) ЬС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:17);
Пример 15: (ЗВх-Туг1, А1Ь2, ЛБс11, Ν1ε“) ЬС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:18);
Пример
Пример 17: (3,51-Туг1, А1Ь2, АБс11, Νίβ1’) Ь61Р (1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0:20);
Пример 18: (4НН2-РЬе‘, А1Ь2, АБс11, Νίβ) ΗΟΙΡ11-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:21);
Пример 19: (Ыуг1, 7)1Ь2, АБс11, Ы1е14) ЬС1Р (1-42) -ОН (ВЕС 10 N0:22);
Пример 20: (Сра1, А1Ь2, АБс11, Ше1’) ЬС1Р (1-42 ) -ОН ( ЗЕО 1.0Ν0:23);
Пример 21; (4ΝΗ2σΗ2-₽Η&', А1Ь2, АБс11, Νίβ11) Ы31Р (1-42) -ОН (ЗЕО 10 N0:24) ;
- 6 020091
Пример 22: (3,4 , БЕ-РНе1, А1Ь2, АБс11, Ие“| НС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ТО N0:25);
Пример 23: (ЗЕ-РНе1, А1Ь2, АБс11, Νΐδ14)ΜΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО ΙϋΝΟ:26);
Пример 24: (З^Е-РЬе1, А1Ь2, АБс11, Νίβ14) ЬС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0:27);
Пример 25: (3,5Е-РЬе‘, А1Ь2, АБс11, Νίβ1) ЬЙ1Р (1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0:28);
Пример 26: (ЗОН-РНе1, А1Ь2, АБс11'41) ЬС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО 10 N0:29);
Пример 27: (ЗОН-Туг1, А1Ь2, АБс11’41) Η5ΙΡ (1-42 )-ОН (ЗЕО ТО N0:30);
Пример 28: (ЗМеО-Туг1, Л1Ьг, АБс11'41) НС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО 10 N0:31);
Пример 29: [Туг(Ас)1, А1Ь2, АБс11'41! ЬС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ТО N0:32);
Пример 30: (2,6Ме-Туг‘, А1Ь2, АБс11'41) ЬС1₽ (1-42)-ОН (ЗЕО ТО N0:33) ;
Пример 31: [Туг(Ме)1, А1Ь2, АБс11'41 ] Η6ΙΡ (1-42) -ОН (БЕС 10 N0:34);
Пример 32: НГ-РНе1, А1Ьг, АБс11·41) Ь61Р (1-42) -ОН (ЗЕО ТО N0:35);
Пример 33: (4-РЯ11, А1Ь2, АБс11·41) ЬС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ТО N0:36);
Пример 34: (3-РЭ11, А1Ь2, А5С11’41) ПС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0:37);
Пример 35: (Таг1, А1Ь2, АБс11'41) ЬС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ТО N0:38);
Пример 36: (ЗИОг-Туг1, А1Ь2, АБс11·41) Η6ΙΡ (1-42 ) -ОН (БЕО ТО N0:39);
Пример 37: (ЗТЫ1, А1Ь2, АБс11'41) ΗΟΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО ТО N0:40);
Пример 38: (ίΟΝ-ΡΗβ1, А1Ь2, АБс11'41) Н61Р (1-42 )-ОН (БЕО ТО N0:41);
Пример 39: (ЗЕ-Туг1, С1у2, АБс11'40) ЬС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ТО N0:42);
Пример 40: [Туг'-Ψ-(СН2-ИН) С1у2, АБс11-41] ЬСГР (1-42)-ОН (БЕС 10 N0:43);
Пример 41: (ЗЕ-РЬе1, А1Ь2, АБс11'41) ЬСГ Р (1-42 )-ОН (ЗЕО ТО N0:44);
Пример 42: {ЗС1-РЬеЧ Л1Ь2, АБс11'41) Η6ΙΡ (1-42) -ОН (ΞΕΩ ΙΟ N0:45)
Пример 43: (ЗВг-РЬе1, А1Ь2, АБс11’41) ЬС1Р (1-42)-ОН (ΞΕΩ ΙΟ Ν0:4ΰ)
Пример 44 : (301-Туг1, А1Ь2, А5сп-41)ЬС1Р(1-42)-ОН (ΞΕΩ ΙΟ N0:47)
Пример 45: [ЗВг-Туг1, А1Ь2, АБс11' “) Ь01Р (1-42)-ОН (ΞΕΩ Ю N0:43)
Пример 46: (|3-Туг1, А1Ьг, АБс11'41) ЬС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0:49);
Пример 47: (ЗЕ-Туг1, А1Ьг, АБс11·41) Ъй1 Р (1-42)-ОН (ЗЕО ТО N0:50);
Пример 48: (2Е-ТУГ1, А1Ь2, А5с11,41)ЪО1 Р (1-42)-ОН (ЗЕО ТО N0:51);
Пример 49: (аМе-Туг1, А1Ь2, АБс11'41) НС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ТО N0:52);
Пример 50: (ЗШЪ-Туг1, А1Ьг, АБс11,41) ЬС1Р (1-4 2) -ОН (ЗЕО ТО N0:53);
Пример 51: (2-₽а1‘, А1Ь2, АБс11'41) ΗΟΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО ТО N0:54);
Пример 52: [3 (НО-СН2)Туг1, А1Ь2, АБс11,41] Η6ΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО Ιϋ N0:55);
- 7 020091
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример пример
Пример
Суз43 (сукцинимид) ΙΙίΟΙΡ (1—43) -ОН.
пример
Пример 53: (2,бМе-Ту г1, Й1Ь!, А5с41, Н1з’3) ЬСIр(1-43) -ОН (5ЕО ΙΕ N0:56);
Пример 54: (2,бМе-Ту г1, А1Ь2, А5с11,14, Н1543) ΗΒΙΡ (1-4 3)-ОН (ЗЕО Ю N0:57)
Пример 55: (2, бМе-Ту N0:58); г1, Л1Ь2, А5с41, И1е14, Н1з43) Ы31Р (1-43) -ОН (5Εβ Ю
Пример 56: (ЗЕ-РЬе1, А1Ь2, А5с!1’ “-*1) ИВ1Р (1-42 ) -ОН (ЕЕО ΙΟ N0:59);
Пример 57 : (ЗЕ-РЬе1, N0:60); А1Ь2, Л5с13'41, Νίβ14, Н1з,3) ΗΒΙΡ (1-43) -ОН (5Е0 ΙΟ
Пример 58: (ЗГ-РЬе1, А1Ь2, А5с12'41, В1а)Ье1Р(1-43)-ОН (ЗЕО ΙΟΝΟ:61|;
Пример 59: (ЗГ-РКе\ Л1Ь2, ЛБс11'14·41, Ннз43) ЬВ1Р (1-4 3)-ОН (ЕЕО 1ОНО:62);
Пример 60: отсутствует
Пример 61: (ЗС1-Туг\ . О-А1а2, А5о14, И1е14, Н1з”) ΗΒΙΡ (1-4 3) -ОН;
Пример 62: (301-Туг1, , О-.Ма’, А5с11Д4, Н1з43)М1Р(1-43) -ОН;
Пример 63: (ЗСМуг1, , А1Ь2, А5с11г14, Н1343) ЬВ1Р (1-43)-ОН (ЗЕ<2 10Я0:И);
Пример 64: (ЗСТ-Туг1, N0:64); , А1Ь2, А5с13, Ше14, Н1343) 11С1Р (1-43)-ОН (5Е(2 Ю
Пример 65: [ЗСТ-Туг1, , А1Ь2, А5с“, Ы1е14, Огп42 (Ы-с (0) - (СНг) 10-СН3) 111С1Р (1-
Пример
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения соединение в соответствии с настоящим изобретением, как описывается выше и заявляется в прилагаемой формуле изобретения, может дополнительно содержать ковалентно связанный остаток РЕС, при этом указанный остаток РЕС ковалентно связывается с соединением через СуЦмалеимидный), ЬСуЦмалеимидный) или Реп(малеимидный) линкер, с образованием СуЦсукцинимид-Ы-РЕС), ЬСуЦсукцинимид-Ы-РЕС) или Реп(сукцинимид-Ы-РЕС), где сукцинимид-Ы-РЕС является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже. Такой остаток РЕС имеет среднюю молекулярную массу от примерно 2000 до примерно 80000, а предпочтительно такой остаток РЕС выбран из группы, состоящей из 5К РЕС, 10К РЕС, 20К РЕС, 30К РЕС, 40К РЕС, 50К РЕС и 60К РЕС, с образованием Су§(сукцинимид-Ы-5К РЕС), Су§(сукцинимид-Ы-10К РЕС),
- 8 020091
РЕС),
РЕС),
РЕС),
РЕС),
РЕС),
РЕС),
Су§(сукцинимид-№30К
Су§(сукцинимид-№60К
ЬСу8(сукцинимид-№20К
ЬСу8(сукцинимид-№50К
Реп(сукцинимид-№10К
Реп(сукцинимид-№40К РЕС), Реп(сукцинимид-№50К РЕС) или
РЕС), РЕС), РЕС), РЕС), РЕС),
Су8(сукцинимид-Ы-40К
ЬСу8(сукцинимид-№5К йСу8(сукцинимид-Ы-3 0К йСу8(сукцинимид-Ы -60К
Реп(сукцинимид-Ы-20К
РЕС), РЕС), РЕС), РЕС), РЕС),
Су8(сукцинимид-Ы-20К
Су8(сукцинимид-Ы-50К йСу8(сукцинимид-Ы-10К йСу8(сукцинимид-Ы-40К
Реп(сукцинимид-Ы-5К
Реп(сукцинимид-Ы-30К
Реп(сукцинимид-Ы-60К РЕС).
Пегилирование осуществляют по любому из положений аминокислотных остатков 16, 30 и 31-43, а предпочтительно по любому из положений аминокислотных остатков 32, 33 и 43, при этом Су8(сукцинимид-Ы-РЕС), йСу8(сукцинимид-Х-РЕС) или Реп(сукцинимид-Ы-РЕС) располагается в любом из таких положений аминокислотных остатков.
Кроме того, приведенная выше формула (I) может быть расширена с получением сайтов пегилирования в положениях А44-А47. С-концы таких пегилированных соединений по настоящему изобретению могут быть амидированы, например, (4Нрра1,А1Ь2,А5с7,Х1е14)йС1Р(1-30)-ХН2 (8ЕО ГО N0:4) или могут оставаться как свободная кислота, например (4Нрра1,АЬ2,А5с7,№е14)йС1Р(1-30)-ОН (8Е0 ГО N0:96).
Предпочтительные соединения таких пегилированных соединений представляют собой
Пример 88: [301-Туг1, А1Ь2, А5С11, Н1е14, РЕС) ] ЪС1Р (1-43)-ΝΗ2 (5Е<2 1£) Суз43 (сукцинимид-М-20К N0:80);
Пример 89: [301-Туг1, АгЬ2, АЗс11, И1е14, Суз43 (сукцинимид-И-ЗОК РЕС) ] ЬСГР (1-43)-ΝΗ2 (5Ε£> ΙΟ N0:81);
Пример 90: (ЗС1-Туг‘, 0-Λ132, А5С11, Ы1е РЕЙ)]ЪС1Р(1-43)-ИН2; 14, Суз43 (сукцинимид-Ы-20К
Пример 91: [ЗСХ-Туг1, [>-А1аг, А5сп, 141е РЕО)]НС1Р(1-43) -ΝΗ2; 14, Суз43 [сукцинимид-М-ЗОК
Пример 92: [ЗС1-Туг“, А1Ьг, А5С11, И1еи, Суз43 (сукцинимид-Ν-βΟΚ
Пример
93:
N0:82);
Суз43 (сукцинимид-Ν-δΟΚ РЕС) ] КСТР (1Пример
94:
Ы1е14, Су5° (сукцинимид-М-60К
Пример
95:
Пример
96:
РЕЙ)]ПС1Р(1-43)-ΝΗ2 (3Εζι [301-Туг1, А1Ь2, ЛБс11·11,
43)-ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:83):
[301-Туг1, 0-А1а2, А5сП,
РЕС) ] ЬС1Р(1-43) -ΝΗ2;
[301-Туг1, 0-А1а2, Абе11'14, Суз43 (сукцинимид-Х-бОК
РЕС) ] ИС1Р (1-43) -ΝΗ2;
[301-Туг1, Αίό2, Абе11, И1е14, Суз43 (сукдинимид-Ν-[СН2) 2“
С (О) ΝΗ- (СН2) э-20К РЕС)]ЬС1Р(1-43)-ΝΗ2 (5Ε<2 Ю N0:84);
- 9 020091
Пример 97: [301-Туг1, А1Ь2, А5с31, Ы1е14, Суз32 [сукцинимид-Ν-(СН2) 2С(О)ЫН- (СН2) 3-20К РЕС)]ЬС1Р(1-42)-ΝΗ2 (5Е<2 Ю N0:85);
Пример 98: [301-Туг1, А1Ь2, АЬс11, Νίβ14, Суз33(сукцинимид-Н-(СН2)гΟ(Ο)ΝΗ-(СН2)3-20К РЕС) )Ь01Р (1-42)-ΝΗ2 (5Е<0 Ю N0:86);
Пример 99: [301-Туг1, Э-А1а2, А5С11, Νίβ14, Суз43 (сукцинимид-Ν-(СН2) 20(0)ΝΗ- (СН2)3-20К РЕО 1ЬО1Р(1-43)-ЫНг;
Пример 100: [301-Туг1, 0-А1а2, А5сп, Ы1е14, Суз32 (сукцинимид-Ν- (СН2)2С(О) ΝΗ- (СН2) 3-2ОК РЕ6) )ЬС1Р (1-42) -ЫН2;
Пример 101: [301-Туг1, 0-А1а2, АБс11, Νίβ14, Суз33 (сукцинимид-Ν-(СН2) 2С(О) ЫН- (СН2) з-2ОК РЕС) ] Ь<31Р (1-4 2)-ЫН2;
Пример 102: [301-Туг1, А1Ь2, АЬс11, Ы1е14, Суз43(сукцинимид-Ы-(СН2)2“ С (Ο)ΝΗ-(СН2) з-О-СН2-СН (20К РЕС)-СН2-20К РЕО) ] ЪС1Р (1-43) -ΝΗ2 (5Е0 10 N0:87);
Пример 103: [301-Туг1, А1Ь2, А5сп, Ы1е14, Суз32(сукцинимид-Ы-(СН2)2С(О)ЫН-(СН2)3-О-СН2-СН(20К РЕС)-СН2-2ОК РЕС) ] ИС1Р (1-42}-ΝΗ2 (5Е0 10 N0:88);
Пример 104: [301-Туг1, А1Ь2, А5с11, Ы1е14, Суз33(сукцинимид-М-(СН2)2- 0 (0) ΝΗ-(СН2) 3—О-СН2-СН (2 ОК РЕС)-СН2-20К РЕб) ] ИС1Р (1-42) -ΝΗ2 (5Е<2 10 N0:89) ;
Пример 105: [301-Туг1, 0-А1а2, А5с11, М1е14, Суг43 (сукцинимид-Ν-(СН2) гС (0) ΝΗ- (СН2) з“О-СН2-СН (20К РЕО)-СН2-20К РЕС) ] ИС1Р (1-43) -ΝΗ2,
Пример 106: [301-Туг1, 0-А1а2, АЬс11, Νίβ14, Суз32 (сукцинимид-Ν-(СН2) 2“ Ο(Ο)ΝΗ-(ΟΗ2)3-Ο-ΟΗ2-ΟΗ(20Κ РЕС)-СН2-20К РЕО) ]ЪС1Р (1-42) -ΝΗ2,
Пример 107: [301-Туг1, 0-А1а2, А5С11, Ы1е14, Суз33 (сукцинимид-Ν-(СН2) 2-
С(О)ЫН-[СН2) 3-О-СН2-СН(20К РЕС|-СН2-20К РЕС) ] ЬС1Р (1-42}-ΝΗ2;
Пример 108: [301-Туг1, А1Ь2, Абс11'14/· Суз43 (сукцинимид-Ν-(СН2) 2-С (0) ΝΗ(СН2)3-20К РЕС) ] Ь01Р {1-43)-ΝΗ2 (5Е<0 10 N0:90);
Пример 109: [301-Туг1, АцЬ2, АЬс11'14, Суз32 (сукцинимид-Ν-(СН2) 2~О (О) ΝΗ(СН2)3-20К РЕСэ) ) Ь61Р (1-42)-ΝΗ2 (5Е0 Ю N0:91);
Пример 110: [301-Туг1, А1Ь2, А5С11'14, Суз33 (сукцинимид-Ν- (СН2) 2-С (Ο)ΝΗ(СН2)3-20К РЕС) ] ИСТР ί 1-42)-ΝΗ2 (ЗЕ<2 Ю N0:92);
Пример 111: [301-Туг1, 0-А1а2, АЬс11'14, Суз43 (сукцинимид-Ν-(СН2) 2-С (О) ΝΗ(СН2)з-20К РЕС) ] НС51Р (1-4 3)-νη2 ;
Пример 112: [301-Туг1, 0-А1а2, А5С11'1’, Суз32 (сукцинимид-Ν- (СН2) 2-С (О) ΝΗ(СН2) 3-20К РЕС) ] ЬС1Р ί 1-42)-ΝΗ2;
Пример 113: [301-Туг1, О-А1а2, А5с11,14г Суз33 (сукцинимид-Ν- (СН2) 2-С (0) ΝΗ(СН2)з“20К РЕС) ] Ь01Р (1-42 )-ЫН2;
Пример 114: [301-Туг1, А1Ь2, А5С11’14, Суз43 (сукцинимид-Ν- (СН2) 2-С (О) ΝΗ(СН2) 3-О-СН2-СН (20К РЕС)-СНг-20К РЕС) ] ЦС1Р (1-4 3)-ΝΗ2 (5Е<2 10 N0:93);
Пример 115: [301-Туг1, А1Ь2, А5с11,14, Суз32 (сукцинимид-Ν- (СН2) 2-С (О) ΝΗ(СН2) 3-О-СН2-СН (20К РЕ0)-СН2-20К РЕС)]ЬС1Р(1-42)-ΝΗ2 [3ΕΩ 10 N0:94);
Пример 116: [301-Туг1, АхЬ2, А5с11,14, Суз33 [сукцинимид-Ν-(СН2) 2-С (О) ΝΗ(СН2) з-О-СНг’СН (20К РЕ6)-СН2-20К РЕС)]ЬС1Р(1-42)-ΝΗ2 (2Е0 10 N0:95);
Пример 117: [301-Туг1, В-А1а2, АБс11'1’, Суз93 (сукцинимид-Ν- (СН2) г'С [О) ΝΗ(СН2) Э-О-СН2-СН (20К ₽ЕО)-СН2-20К РЕС) ] Ь01₽ (1-43)-ΝΗ2;
Пример 118: [301-Туг1, 0-А1а2, А5с11/14, Суз32 (сукцинимид-Ν-(СН2) 2-С (Ο) ΝΗ(СН;}3-0-СНг-СН(20К РЕ6)-СН2-20К РЕС) ] Ь<21Р (1-42 ) -ЫНг; и
Пример 119: [301-Туг1, 0-А1а2, А5с1114, Суз33 (сукцинимид-Ν-(СН2) 2“С (0) ΝΗ(СН2) 3-О-СН2-СН (20К РЕС) -СН2-20К РЕС) ] ЬС1Р (1-42) -ΝΗ2.
- 10 020091
Еще более предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой
Пример 14 : [ 301-Туг1, А1Ь2, А5С11, Νίβ14) ЬС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО 10 N0:17)
Пример 85: (301-Туг1, N0:7 9) ; А1Ь2, АБс11, Ы1е14, Суз43)ЙС1Р (1-43) -ОН (ЗЕО Ю
Пример 88: [301-Туг1, РЕО)1КС1Р А1Ь2, (1-431 - АБс11, И1е14, Суз43 (сукцинимид—Ν—2ОК Инг (ЗЕО Ю N0:80) ;
Пример 81: [301-Туг1, СН3) ]НС1Р ( 0-А1а 1-43)- 2, АБс11, Ше14, Ьуз43 (Ν-С (О)-(СН2;10ОН;
Пример 89: [301-Туг1, РЕС)]КС1Р А1Ь2, 11-43)- АБс11, И1е14, Суз43 (сукцинимид-М-ЗОК ·ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:81) ;
Пример 102: [301-Туг1, А1Ь2, АБс11, Ы1е14, Суз43 (сукцинимид-Ν-(СН2) г-
СЮ)ЫН-(СН2|3-О-СН2-СН(20К РЕС)-СН2-20К РЕС) ]ЬС1Р(1-43)-νη2 (ЗЕО Ю N0:87);
Пример 72: (ЗВг-Туг1, Αίό2, АБс11'14, ΗΪ343) ЬС1Р (1-43 ) -ОН (ЗЕО 10 N0:68),
Пример 15: (ЗВг-Туг1, А1Ь2, А5с1Х, Νΐε14) И61Р (1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:18);
Пример 29: [Туг(Ас) х. А1Ь2, АБс11’41] 1161? (1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:32);
Пример 64; (301-Туг1, N0:64); А1Ь2, АБс11, Ы1е14, Н1543)ЬС1Р(1-43)-ОН (ЗЕО Ю
Пример 63: (301-Туг1, А1Ь2, А5С11-14, Ηί$43) ЬС1Р (1-43) -ОН (5Е0 10 N0:63),
Пример 28: (ЗМеО-Туг1 , ΑίΗ2 , АБс11'41) КСЬР (1 -4 2) -ОН (ЗЕО Ю N0:31);
Пример 87: [301-Туг1, О-А1а ι2, АБс11’14, Суз43 (сукцинимид) }ЬС1Р (1-43)-0)4,
Пример 23: (ЗЕ-РЬе1, А1Ь2, А5С11, Νίβ14) ЪСГР (1-42) -ОН (ЗЕО ΙϋΝΟ:26);
Пример 5: (ДНрра1, А1Ь2, Ν1614) 1101? (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:8);
Пример 12: (ΗΪ51, А1Ъ ,2, А5с 21, Νΐε1’) ЬС1Р (1-42)-ОН (ЕЕО 10 N0:15);
Пример 26: (ЗОН-РНе1, А1Ь2, А5с11-,|1)ЬО1Р(1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0:29);
Пример 31: [Туг (Ме) А1Ь2, А5С11·11)Ь01Р(1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:34); и
Пример 37: (ЗТЫ1, А1Ь2, А5с11’<1)Ье1?(1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:40);
или их фармацевтически приемлемые соли.
Еще более предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой
Пример 14: (301-Туг1, А1Ь2, АБс11, Ы1е14) ЬС1Р (1-4 2) -ОН (5Е0 ΙϋΝΟ:17|;
Пример 85: (301-Туг1, А1Ь2, АБс11, М1е14, Суз43) ЬС1Р (1-43)-ОН (5Е0 10
N0:79);
Пример 88: [301-Туг1, АНэ2, АБс11, Ы1ен, Суз43 (сукцинимид-Ы-20К
РЕС))ΗΟΙΡ(1-43)-КН2 (ЗЕО Ю N0:80);
Пример 81: [301-Туг1, 0-А1аг, АБс11, Νίβ14, Ьуз43 (Ν-С (0) - (СН2) аэСН3) ] ПС1Р (1-43) -ОН;
Пример 89: [301-Туг1, А1Ь2, АБс11, Νίβ14, Суз43 (сукцинимид-Ы-ЗОК
РЕС)]ИС1Р(1-43)-ΝΗ2 (5Е£ 10 N0:81); и
Пример 102: [301-Туг1, А1Ь2, АБс11, И1е14, Суз43 (сукцинимид-Ν-(СН2) 2С (О) ΝΗ- (СН2) 3-О-СН2-СН (20К РЕС)-СН2-20К РЕ6)]ЬС1Р(1-43)-ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:87);
или их фармацевтически приемлемые соли.
И даже еще более предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой пример 14: (3С1-Туг1,А1Ь2,А5С11,М1е14)й61Р(1-42)-ОН (8Е0 Ш N0:17) или его фармацевтически приемлемая соль.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение использует следующие понятные всем сокращения:
АЬи: α-аминомасляная кислота,
Асе: 1-амино-1-цикло(С3-С9)алкилкарбоновая кислота,
А3с: 1-амино-1-циклопропанкарбоновая кислота,
А4с: 1-амино-1-циклобутанкарбоновая кислота,
А5с: 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота,
А6с: 1-амино-1-циклогексанкарбоновая кислота,
Ас1: 4-амино-4-карбокситетрагидропиран,
Або: 12-аминододекановая кислота,
А1Ь: α-аминоизомасляная кислота,
А1с: 2-аминоиндан-2-карбоновая кислота,
А1а или А: аланин, в-А1а: β-аланин,
Атр: 4-амино-фенилаланин,
Аре: 4-амино-4-карбоксипиперидин,
Агд или К: аргинин,
11Агд: гомоаргинин,
Аки или Ν: аспарагин,
Акр или Ό: аспарагиновая кислота,
- 11 020091
Аип: 11-аминоундекановая кислота,
Ауа: 5-аминовалериановая кислота,
СПа: β-циклогексилаланин,
Сра: 4-С1-фенилаланин,
Сув или С: цистеин,
Ωΐιρ: 3,4-дегидропролин,
Ит1: 5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновая кислота, СаЬа: γ-аминомасляная кислота,
С1п или О: глутамин,
С1и или Е: глутаминовая кислота,
С1у или С: глицин,
Н15 или Н: гистидин,
4Нрра: 3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота, 3Нур: 3-гидроксипролин,
4Нур: 4-гидроксипролин,
11е или I: изолейцин, 4К1р: 4-кетопролин, Ьеи или Ь: лейцин, Ьув или К: лизин, Ме1 или М: метионин, Ы1е: норлейцин, Ыте-Тут: Ν-метилтирозин, ΙΝα1 или 1-Να1: в-(1-нафтил)аланин, 2Να1 или 2-Να1: в-(2-нафтил)аланин, ΝΕ: норлейцин, Ννα: норвалин,
Огп: орнитин,
2Ра1 или 2-Ра1: в-(2-пиридинил)аланин, 3Ра1 или 3-Ра1: в-(3-пиридинил)аланин, 4Ра1 или 4-Ра1: в-(4-пиридинил)аланин, Реп: пеницилламин,
РПе или Е: фенилаланин, (3.4.5Р)Р11е: 3,4,5-трифторфенилаланин, (2,3,4,5,6)РПе: 2,3,4,5,6-пентафторфенилаланин, 3,4,5Е-РПе: 3,4,5-трифторфенилаланин, 3,4Е-РПе: 3,4-дифторфенилаланин, 3,5Е-РПе: 3,5-дифторфенилаланин, 3Вг-РПе: 3-бромфенилаланин, 3С1-РПе: 3-хлорфенилаланин, 3Е-РПе: 3-фторфенилаланин, 3ОН-РПе: 3-гидроксифенилаланин, 4С'.А-Р11е: 4-цианофенилаланин, 4Е-РПе: 4-фторфенилаланин, 4НН2СН2-Рйе: 4-аминометилфенилаланин, 4НН2-Рйе: 4-аминофенилаланин,
Рго или Р: пролин, ПРго: гомопролин,
Реи: Ν-пропилсукцинимид,
8ег или 8: серин,
Тах: в-(4-тиазолил)аланин,
3ТЫ или 3-ТЫ: в-(3-тиенил)аланин,
ТПг или Т: треонин, ТПх: тиопролин,
Т1с: тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, Т1е: трет-лейцин,
Тгр или А: триптофан,
Туг или Υ: тирозин,
Туг(Ас): тирозин(ацетил), Туг(Ме): тирозин(О-метил), β-Туг: β-тирозин, аМе-Туг: а-метилтирозин,
- 12 020091
2,6Ме-Туг: 2,6-диметилтирозин,
2Р-Туг: 2-фтортирозин,
3,5Вг-Туг: 3,5-дибромтирозин,
3,51-Туг: 3,5-дийодтирозин,
3Вг-Туг: 3-бромтирозин,
3С1-Туг: 3-хлортирозин,
3Р-Туг: 3-фтортирозин,
31-Туг: 3-йодтирозин,
3МеО-Туг: 3-О-метилтирозин,
3ХН2-Туг: 3-аминотирозин,
3ЫО2-Туг: 3-нитротирозин, (ОН-СН2)Туг: 3 -метилгидрокситирозин,
3ОН-Туг: 3-гидрокситирозин,
Уа1 или V: валин.
Определенные другие сокращения, используемые в настоящем описании, определяются следующим образом:
Вос: трет-бутилоксикарбонил,
В8А: бычий сывороточный альбумин,
ЭСМ: дихлорметан,
ΌΙΡΕΑ: диизопропилэтиламин,
ΌΜΡ: диметилформамид,
Ε8Ι: электрораспылительная ионизация,
Ртос: 9-флоуренилметилоксикарбонил,
НВТИ: 2-(1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат,
НОВТ: 1-гидроксибензотриазол,
НРЬС: высокоэффективная жидкостная хроматография,
1ВМХ: изобутилметилксантин,
ЬС-М§: жидкостная хроматография - масс-спектрометрия,
ΝΜΡ: Ν-метилпирролидон,
5К ΡΕΟ: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 5000,
10К ΡΕΟ: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 10000,
20К ΡΕΟ: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 20000,
30К ΡΕΟ: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 30000,
40К ΡΕΟ: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 40000,
50К ΡΕΟ: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 50000,
60К ΡΕΟ: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 60000,
1Ви: трет-бутил,
Т18: триизопропилсилан,
Тг1: тритил,
ТРА: трифторуксусная кислота,
ТРРН: тетраметилфторформамидиний гексафторфосфат,
Ζ: бензилоксикарбонил,
- 13 020091
4С.Т3-Р11с. то есть 4-трифторметилфенилаланин, имеет структуру
7НО-Тю, то есть 7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, имеет структуру но.
ΤνΓΙ-ψ-(ΟΗ2-ΝΗ) имеет структуру он
Греческая буква пси ψ используется в настоящем описании для обозначения того, что пептидная связь заменяется псевдопептидной связью. В наименовании последовательности аминокислот формат члена ψ представляет собой Α1-ψ-(Χ-Χ')Α2, где А1 представляет собой аминоацильный радикал, у которого карбонильная группа модифицирована как X, и А2 представляет собой аминоацильный радикал, у которого α-аминогруппа модифицирована как X'. X и X' показаны как строчные символы элементов, разделенных связью, например Τу^-ψ-(СН2-NН)С1у. Су8(сукцинимид-№алкил) имеет структуру
Су8(Р8и) имеет структуру н о
Оги(№С(О)-(СН2)12-СН3) имеет структуру сн, н о
Су8(сукцинимид-N-(СН2)x-С(О)-NН-(СН2)у-СН3) имеет структуру
где, х=1-30 и у=1-30.
- 14 020091
ЬСу8(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-МН-(СН2)у-СН3) имеет структуру
н о где х=1-30 и у=1-30.
Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ХН-(СН2)у-СН3) имеет структуру
где х=1-30 и у=1-30.
Су8(сукцинимид-Ы-(СН2)8-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3) имеет структуру
где 8=1-30 и 1=1-30.
ЬСу8(сукцинимид-Н-(СН2)8-ХН-С(О)-(СН2)1-СН3) имеет структуру
где 8=1-30 и 1=1-30.
Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)8-МН-С(О)-(СН2)ГСН3) имеет структуру
где 8=1-30 и 1=1-30.
Су8(сукцинимид-Ы-РЕС) имеет структуру
ЬСу8(сукцинимид-Ы-РЕ6) имеет структуру
Реп(сукцинимид-Ы-РЕС) имеет структуру
- 15 020091
Су5(сукцинимид^-(СН2)2-С(ОГОН-(СН2)3-РЕС) имеет структуру сн.,о'£'^°'к/А
н о
Су8(сукцинимид-N-(СН2)2-С(Ο)NН-(СН2)3-Ο-СН2-СН(ΡЕС)-СН2-ΡЕС) имеет структуру
За исключением Ν-концевой аминокислоты, все сокращения аминокислот в настоящем описании (например, А1а) проставлены для структуры -НН-С^СЯ^-СО-, где Я и Я', каждый независимо, представляют собой водород или боковую цепь аминокислоты (например, Я=СН3 и Я1=Н для А1а) или Я и Я' могут соединяться с образованием кольцевой системы. Для Ν-концевой аминокислоты сокращение проставлено для структуры (Я2Я3)№С(Я) (Я')-СО-, где Я2 и Я3 являются такими, как определено в указанной выше формуле (I).
Термин (С1-С30)углеводородный остаток охватывает алкил, алкенил и алкинил, и в случае алкенила и алкинила имеются в виду С2-С30 остатки.
Пептид по настоящему изобретению также обозначается в настоящем описании с помощью другого формата, например (А5с2)ЕС1Р(1-42)-ОН (8Е0 ГО NΟ:3), при этом замененные аминокислоты из природной последовательности помещаются в скобках (например, А5с2 для А1а2 в НС1Р). Числа между скобками относятся к количеству аминокислот, присутствующих в пептиде (например, ЕС1Р(1-42)-ОН (8Е0 ГО NΟ:1) представляет собой аминокислоты 1-42 последовательности пептидов для НС1Р). Обозначение ΝΗ2 в ΕΟΙΡ(1-30)-ΝΗ2 (8Е0 ΙΌ NΟ:2) обозначает, что С-конец пептида амидирован; ЕС1Р(1-42) (8Е0 ΙΌ NΟ:1) или ЕС1Р(1-42)-ОН (8Е0 ΙΌ NΟ:1) означает, что С-конец представляет собой свободную кисло ту.
С1Р человека (ЕС1Р) имеет аминокислотную последовательность Туг-А1а-С1и<}1у-ТНг-РЪе-11е-8ег-А5р-Туг-8сг-11е-А1а“Ме1-А5р-Ьу8-Пе-Н15-О1п-С1п-А5р-Рйе-Уа115 10 15 20
А8п-Тгр-Ьси-Ьеи-А1а-С1п-Еу5-С1у-Ьуз-Ьу8-А5п-А5р-Тф-Ьу8-Н!5-А5П-Пс-ТЬг-61п. (8ЕО Ю N0:1) 25 30 35 40
Ацил относится к Я-С(О)-, где Я представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, алкенил, замещенный алкенил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил.
Алкил относится к углеводородной группе, содержащей один или несколько атомов углерода, где множество атомов углерода, если они присутствуют, соединяются с помощью одинарных связей. Алкильная углеводородная группа может представлять собой прямую цепь или содержать одну или несколько ветвей или циклических групп.
Замещенный алкил относится к алкилу, где один или несколько атомов водорода углеводородной группы заменяются одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (то есть фтора, хлора, брома и йода), -ОН, -СК, -8Н, -ΝΗ2, -ЯНСН3, -ЫО2, -С!-20алкила, замещенного галогенами, -СЕ3, -ОСН3, -ОСЕ3 и -(СН2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителей. Присутствие -(СН2)0-20-СООН приводит к получению алкиловой кислоты. Примеры алкиловых кислот, содержащих -(СН2)0-20-СООН или состоящих из них, включают 2норборнануксусную кислоту, трет-масляную кислоту и 3-циклопентилпропионовую кислоту.
Гетероалкил относится к алкилу, где один или несколько атомов углерода в углеводородной группе заменяются одной или несколькими из следующих групп: амино, амидо, -О-, -8- или карбонилом. В различных вариантах осуществления присутствуют 1 или 2 гетероатома.
Замещенный гетероалкил относится к гетероалкилу, где один или несколько атомов водорода углеводородной группы заменяются одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -ΟΝ, -8Н, -ΝΠ2, -ННСН^ -НО2, -С1-20алкила, замещенного галогенами, -СЕ3, -ОСН3, -ОСЕ3 и -(СН2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителей.
Алкенил относится к углеводородной группе, состоящей из двух или более атомов углерода, где присутствуют одна или несколько двойных связей углерод-углерод. Алкенильная углеводородная группа
- 16 020091 может представлять собой прямую цепь или содержать одну или несколько ветвей или циклических групп.
Замещенный алкенил относится к алкенилу, где один или несколько атомов водорода заменяются одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, -СЫ, -8Н, -ЫН2, -ЫНСН3, -ЫО2, -С1-20алкила, замещенного галогенами, -СР3, -ОСН3, -ОСР3 и -(СН2)0-2О-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителей.
Арил относится к необязательно замещенной ароматической группе по меньшей мере с одним кольцом, имеющим систему сопряженных пи-электронов, содержащую вплоть до трех сопряженных или конденсированных кольцевых систем. Арил включает карбоциклическую арильную, гетероциклическую арильную и биарильную группы. Предпочтительно арил представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Предпочтительные атомы для гетероциклического арила представляют собой один или несколько атомов серы, кислорода и/или азота. Примеры арила включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, индол, хинолин, 2имидазол и 9-антрацен. Арильные заместители выбираются из группы, состоящей из -С1-20алкила, -С120алкокси, галогена, -ОН, -СЫ, -8Н, -ЫН2, -ЫО2, -С1-20алкила, замещенного галогенами, -СР3, -ОСР3 и -(СН2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления арил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителей.
Алкиларил относится к алкилу, соединенному с арилом.
Синтез.
Пептиды по настоящему изобретению могут быть получены с помощью стандартного твердофазного пептидного синтеза; см., например, 81е\\'агк ЕМ., е! а1., 1984, 8о11б РЬаке 8уп!Ьек1к, Р1егсе СЬешюа1 Со., 26 еб. Если К1 представляет собой ЫН-Х2-СН2-СОЫН2, то есть 20=СОЫН2, синтез пептида начинается с Ртос-НЫ-Х2-СН2-СОЫН2, который связан с амидной МВНА смолой К1ик. Если К1 представляет собой ЫН-Х2-СН2-СООН, то есть 20=СООН, синтез пептида начинается с Ртос-НЫ-Х2-СН2-СООН, который связан со смолой Аапд. Для этой конкретной стадии используют 2 мол.экв. Ртос-НЫ-Х2-СООН, НВТИ и НОВ! и 10 мол.экв. Э1РЕА. Время конденсации составляет примерно 8 ч.
При синтезе аналога С1Р по настоящему изобретению, содержащего А5с, А6с и/или АЬ, время конденсации составляет 2 ч для этих остатков и для остатка, следующего непосредственно после них.
Заместители К2 и К3 указанной выше общей формулы могут быть присоединены к свободному амину Ν-концевой аминокислоты А1 с помощью стандартных способов, известных в данной области. Например, алкильные группы, например (С1-С30)алкил, могут быть присоединены с использованием восстановительного алкилирования. Гидроксиалкильные группы, например (С1-С30)гидроксиалкил, могут быть также присоединены с использованием восстановительного алкилирования, где свободная гидроксигруппа защищена сложным трет-бутиловым эфиром. Ацильные группы, например -С(О)Х3, могут быть присоединены посредством связывания свободной кислоты, например -Х3СООН, со свободным амином Ν-концевой аминокислоты посредством смешивания готовой смолы с 3 мол.экв. как свободной кислоты, так и диизопропилкарбодиимида в метиленхлориде в течение примерно 1 ч. Если свободная кислота содержит свободную гидроксигруппу, например 3-фтор-4-гидроксифенилуксусную кислоту, тогда конденсация должна осуществляться с дополнительными 3 мол.экв. НОВТ.
Следующие далее примеры описывают способы синтеза для получения пептида по настоящему изобретению, эти способы хорошо известны специалистам в данной области. Другие способы также известны специалистам в данной области. Примеры приводятся для целей иллюстрации и не предназначены для ограничения рамок настоящего изобретения каким-либо образом.
Пример 1. (4Нрра1, АЬ2, А5с7,Ы1е14) Ь61Р(1-30)-ЫН2.
Указанный в заголовке пептид синтезируется автоматически на пептидном синтезаторе, модель 433А, АррЬеб Вюкук!етк (Рок!ег Сйу, СА, И8А), на основе флуоренилметилоксикарбонильного (Ртос) метода. Используют Ктк Ат1бе МВНА (4-метилбензгидриламиновую) смолу (Ыоуа ВюсЬет, Ьа 1о11а, СА, И8А) с емкостью 0,72 ммоль/г. Аминокислотные картриджи Ртос получают от Апа8рес (8ап 1оке, СА, И8А). Аминокислоты Ртос с защитой боковых цепей являются следующими: Ртос-Ьук(Вос)-ОН, Ртос-С1п(Тг!)-ОН, Ртос-Аа-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-Тгр(Вос)-ОН, Ртос-Акп(Тг!)-ОН, Ртос-Уа1-ОН, Ртос-РЬе-ОН, Ртос-Акр(О!Ви)-ОН Ртос-Н1к(Тг!)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Ы1е-ОН, Ртос-8ег(!Ви)-ОН, Ртос-Туг(!Ви)-ОН, Ртос-А5с-ОН, Ртос-ТЬг(!Ви)-ОН, Ртос-С1у-ОН, и Ртос-С1и(О!Ви)-ОН и Ртос-АЬОН. 3-(4-Гидроксифенил)пропионовую кислоту (4Нрра) покупают от 81дта-А1бпсЬ (8!. Ьошк, МО, И8А). Синтез осуществляют в масштабе 0,25 ммоль. Пептидный синтезатор АВ1 433А программируют для осуществления следующего цикла реакций: (1) промывка ЫМР, (2) удаление Ртос-защитной группы с помощью 20% пиперидина в ЫМР в течение 10 мин, (3) промывка ЫМР - в течение циклов промывки и удаления Ртос, аминокислота Ртос (4 экв., 1 ммоль) сначала предварительно активируется с помощью 2 мл раствора 0,45 М 2-(1-Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,2,3-тетраметилурония гексафторфосфата/1-гидроксибензотриазола (НВТИ/НОВТ) в ЭМЕ; это активирует сложный эфир аминокислоты, 1 мл 2 М диизопропилэтиламина (ИГРЕА) и 2,5 мл ЫМР добавляют к смоле, (4) конденсация с предварительно активированной аминокислотой в течение 1 ч. Конденсацию А5с со следующим после нее РЬе и А1Ь со следующей после нее 4Нрра продолжают до истечения 3 ч. Конденсацию со смолой последовательно проводят дважды в соответствии с последовательностью. После окончания сборки пептидной цепи защищенный пептид отщепляют от смолы в смеси ТРА, Н2О, Т18 (15 мл/1,28 мл/1,35 мл) в течение 3 ч. Смесь фильт
- 17 020091 руют в 140 мл холодного эфира и центрифугируют с получением осадка. Этот сырой продукт растворяют в 20 мл 50% АсОН и разбавляют 180 мл воды. Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой, с использованием колонки (4x43 см) С18 ΠΥΝΑΜΑΧ-100 А0 (Уапап. Аа1пи1 Сгеек, СА, И8А). Колонку элюируют линейным градиентом от 20% В до 45% В через 45 мин, где А представляет собой 0,1% ТРА в воде, а В представляет собой 0,1% ТРА в СН3СИ. После проверки с помощью Μ8 и НРЬС все чистые фракции собирают и лиофилизируют досуха. Чистота соединения составляет 99,90%. Анализ с помощью масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией (Ε8Ι-Μ8) дает молекулярную массу 3510,8 в соответствии с вычисленной молекулярной массой 3510,93.
Пример 11. (3,5Вт-Туг1,А1Ь2’13,И1е14)к61Р(1-42)-ОН.
Указанный в заголовке пептид синтезируют автоматически на пептидном синтезаторе Аррбеб Βίο8у81ет8 (Ро81ег Сбу, СА, И8А) модель 433 на основе флуоренилметилоксикарбонильного (Ртос) метода. Используют Ршос-С1п(Тг1) на смоле Аапд (ИоуаЬюскет., Ьа 1о11а, СА, И8А) с емкостью 0,59 ммоль/г. Аминокислотные картриджи для Ртос получают от Апа8рес (8ап 1о8е, СА, И8А). Аминокислоты Ртос с защитой боковых цепей являются следующими: Ртос-Ткт(1Ви)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-А8п(Тб)-ОН, Ртос-Н18(Тб)-ОН, Ртос-Ьу8(Вос)-ОН, Ртос-Тгр(Вос)-ОН, Ртос-А8р(О1Ви)-ОН, Ртос-61у-ОН Ртос61п(Тб)-ОН, Ртос-А1а-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-Уа1-ОН, Ртос-Рке-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-И1е-ОН, Ртос-8ег(1Ви)-ОН, Ртос-Тут(1Ви)-ОН, Ртос-61и(О1Ви)-ОН и Ртос-А1Ь-ОН. 3,5Вг-Т^-ОН получают от Скет-1трех 1п1егпабопа1 (Аообба1е, 1Ь, И8А). Синтез осуществляют в масштабе 0,25 ммоль. Пептидный синтезатор АВ1 433А программируют для осуществления следующего реакционного цикла: (1) промывка ИМР, (2) удаление Ртос-защитной группы с помощью 20% пиперидина в ИМР в течение 10 мин, (3) промывка ИМР - в течение цикла удаления Ртос и после промывки, аминокислота для Ртос (4 экв., 1 ммоль) сначала предварительно активируется с помощью 2 мл раствора 0,45 М 2-(1-Н-бензотриазол-1ил)-1,1,2,3-тетраметилурония гексафторфосфата/1-гидроксибензотриазола (НВТИ/НОВТ) в ИМР; это активирует сложный эфир аминокислоты, к смоле добавляют 1 мл 2 М диизопропилэтиламина (И1РЕА) и
2,5 мл ИМР, (4) конденсация с предварительно активированной аминокислотой в течение 1 ч. Конденсацию А1Ь со следующим после нее 11е продолжают до истечения 3 ч. Конденсацию 3,5Вг-Туг-ОН осуществляют вручную с помощью РΥΑОР [(7-азабензотриазол-1-ил)окси-трис-(пирролидино)фосфония гексафторфосфат] в качестве конденсирующего реагента, в присутствии И1РЕА и пентафторфенола. Конденсацию со смолой последовательно проводят дважды в соответствии с последовательностью. После окончания сборки пептидной цепи смолу с защищенным пептидом обрабатывают раствором, содержащим Иа2СО3/ИМР/ИВи (1/0,5/0,1), в течение 2 ч, затем отщепляют Ртос с помощью 25% пиперидина в течение 45 мин. Продукт отщепляют в смеси ТРА, Н2О, Т18, тиоанизола и фенола (12 мл/0,64/0,64/0,5/0,5) в течение 3 ч, а затем фильтруют в 140 мл холодного эфира. После центрифугирования получают осадок. Этот сырой продукт растворяют в 20 мл 50% АсОН, разбавляют 180 мл воды и очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой, с использованием колонки (4x43 см) С18 ^ΥΝΑΜΑX-100 А0 (Уапап, Аа1пи1 Сгеек, СА, И8А). Колонку элюируют с помощью линейного градиента от 20% В до 45% В через 45 мин, где А представляет собой 0,1% ТРА в воде и В представляет собой 0,1% ТРА в СН3СИ. После проверки с помощью М8 и НРЬС все чистые фракции собирают и лиофилизируют досуха. Чистота составляет 99,90%. Масс-спектрометрический анализ с помощью Е81 показывает 5150,8.
Пример 22. (3,4,5Р-Рке1,А1Ь2,А5с11,И1е14)к61Р(1-42)-ОН.
Ртос-[А1Ь2, А5сп, И1е14|кС1Р (2-42) с защищенными боковыми цепями на смоле Аапд синтезируют на пептидном синтезаторе, модель 433А, Аррбеб Вю8у81ет8 (Ро81ег Сбу, СА, И8А) с использованием флуоренилметилоксикарбонильного (Ртос) метода. Используют Ртос-61п(Тб) на смоле Аапд (ИоуаЬюскет., 8ап И1едо, СА, И8А) с емкостью 0,59 ммоль/г. Для Ртос используют аминокислоты (Апа8рес, 8ап 1о8е, СА, И8А) Ртос-А1а-ОН, Ртос-А1Ь-ОН, Ртос-А8п(Тб)-ОН, Ртос-А8р(1Ви)-ОН, Ртос-А5с-ОН, Ртос-61п(Тб)-ОН, Ртос-61и(1Ви)-ОН, Ртос-61у-ОН, Ртос-Н18(Тб)-ОН, Ртос-11е-ОН, Ртос-Ьеи-ОН, Ртос-Ьу8(Вос)-ОН, Ртос-Рке-ОН, Ртос-И1е-ОН, Ртос-8ег(1Ви)-ОН, Ртос-Тут(1Ви)-ОН, Ртос-Ткт(!Ви)ОН, Ртос-Тгр(Вос)-ОН и Ртос-Уа1-ОН. Синтез осуществляют в масштабе 0,2 ммоль. Группы Ртос удаляют посредством обработки 20% пиперидином в Ν-метилпирролидоне (ИМР) в течение 30 мин. На каждой стадии конденсации аминокислота Ртос (3 экв., 0,3 ммоль) сначала предварительно активируется в 2 мл раствора 0,45 М 2-(1-Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,2,3-тетраметилурония гексафторфосфата/1гидроксибензотриазола (НВТИ/НОВТ) в ИМР. Так получают активированный сложный эфир аминокислоты, к смоле добавляют 1 мл диизопропилэтиламина (И1РЕА) и 1 мл ИМР. Пептидный синтезатор АВ1 433А программируют для осуществления следующего цикла реакций: (1) промывка ИМР, (2) удаление Ртос-защитной группы с помощью 20% пиперидина в ИМР в течение 30 мин, (3) промывка ИМР, (4) конденсация с предварительно активированной аминокислотой для Ртос в течение 3 ч, (5) промывка ИМР и (6) конденсация с предварительно активированной аминокислотой Ртос в течение 3 ч. Один эквивалент ТРРН (тетраметилфторформамидиния гексафторфосфата; Ретсербуе Вю8у81ет8, Аатпдоп, иК) добавляют для связывания Ртос-А5с-ОН и Ртос-Тут(1Ви)-ОН в положениях 10 и 11. Конденсацию со смолой последовательно проводят дважды в соответствии с последовательностью указанного в заго
- 18 020091 ловке пептида. После сборки пептидной цепи смолу отмывают полностью посредством использования ΝΝ-диметилформамида (ΌΜΡ) и дихлорметана (ЭСМ).
В конце сборки пептидной цепи на 433А смолу с пептидом переносят в реакционную емкость на шейкере и Ртос удаляют с использованием 25% Ρίρ/ОМР в течение 30 мин. Смолу промывают ΌΜΡ. Ρтос-ΡЬе(3,4,5-Ρ)-ОН (1,0 ммоль) конденсируют с использованием РуАОР(1-(7-азабензотриазол-1илокси-трис-(пирролидино)фосфония гексафторфосфата, АррЕеб Вюкуйетк, 6 ммоль), пентафторфенола (Оактеооб ΡΓοάυΛδ; \Уе51 Со1итЫа, 8С, И8А) (2,0 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (2,0 ммоль). Группу Ртос удаляют, как указано выше.
Для отщепления указанного в заголовке пептида смолу обрабатывают смесью ТРА, Н2О и триизопропилсилана (Т18) (9,5 мл/0,85 мл/0,8 мл) в течение 4 ч. Смолу отфильтровывают и фильтрат выливают в 200 мл эфира. Осадок собирают посредством центрифугирования. Этот сырой продукт растворяют в смеси ацетонитрила и воды и очищают в системе препаративной ЭТЬС с обращенной фазой с помощью колонки (250-21,2 мм) С18 Ьииа (ТНепотепе.х). Колонку элюируют в течение 80 мин с использованием линейного градиента от 100% А: до 55% А:45% В, где А представляет собой 0,1% ТРА в воде и В представляет собой 0,1% ТРА в ацетонитриле. Фракции проверяют с помощью аналитической ΗΡΡΟ. и те, которые содержат чистый продукт, собирают и лиофилизируют досуха с получением 156,5 мг (15,5%) белого твердого вещества. Чистоту анализируют с использованием ЭТЬС и находят, что она равна приблизительно 99,90%. Анализ с помощью масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией (Ε8ΙМ8) дает молекулярную массу 5041,5.
Пример 40. [Ту^1ψ(СН2NН)С1у2,Α5с11’14]ЬСIΡ(1-42)-ОН.
А. Сборка пептидной цепи (С1у2, Α5с11’41)ЬСIΡ(2-42)ОН.
Сборку проводят с использованием метода Ртос с микроволновым нагреванием на пептидном синтезаторе ЫЬеПу (СЕМ; МаИНете5, ΝΟ И8А) в масштабе 0,20 ммоль. Предварительно загруженную РтосС1и(Тг1) на смоле ^апд (0,59 ммоль/г; ШуаЬюсНет, 8аи Э1едо, СА, И8А) используют для генерирования пептида с С-концевой кислоты. Смолу (0,423 г) помещают в 50-мл коническую пробирку вместе с 15 мл диметилформамида (ЭМР) и помещают на место смолы в синтезаторе. Затем смолу количественно переносят в реакционную емкость с помощью автоматизированного способа. Используют стандартный протокол синтеза Ь1Ьег1у для синтеза в масштабе 0,25 ммоль. Этот протокол включает снятие защиты с Νконцевого остатка Ртос посредством начальной обработки с помощью 7 мл 20% пиперидина, содержащего 0,1 М Ν-гидроксибензотриазол (НОВТ), в ЭМР. Начальная стадия снятия защиты осуществляется в течение 30 с с помощью микроволновой мощности (45 Вт, максимальная температура 75°С) и барботирования азота (3 с включено/7 с выключено). Затем реакционную емкость очищают и осуществляют вторую обработку пиперидином, идентичную первой обработке, за исключением того, что она происходит в течение 3 мин. Затем смолу очищают и несколько раз тщательно промывают ЭМР. Цикл 2 представляет собой связывание Ртос-А5с-0Н, затем добавляют ее 0,2 М исходный раствор в ЭМР (2,5 мл, 5 экв.), а затем 1,0 мл 0,45 М (4,5 экв.) НВТИ [2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат] в ЭМР. За этим следует добавление 0,5 мл 2 М (10 экв.) ^IΡΕΑ (диизопропилэтиламин) в NМΡ (Νметилпирроллидинон). Стадию конденсации осуществляют в течение 5 мин с использованием микроволновой мощности 20 Вт при максимальной температуре 75°С и такой же, как раньше, скорости барботирования азота. После начальной стадии конденсации реакционную емкость очищают от отходов и конденсацию повторяют еще раз. Цикл 3 после Ртос А5с использует агрессивную конденсацию, при которой стадию конденсации осуществляют в течение 10 мин с использованием микроволновой мощности 20 Вт при максимальной температуре 90°С. Все аминокислоты вводят подобно тому, что описано для цикла 2, за исключением того, что агрессивные конденсации применяют к Ртос А5с-ОН на цикле 32 и для следующей после нее Ртос Туг(1Ви)-ОН. Стратегию двойной конденсации используют по всей последовательности. Циклы 2, 4, 20, 21, 26, 27, 31, 36, 37, 38, 39, 41 включают процедуру кэппирования непосредственно после стадии конденсации. Кэппирование осуществляют посредством добавления 7 мл 0,5 М уксусного ангидрида, содержащего 0,015 М НОВТ, в NМΡ, вместе с 2 мл 2 М раствора ^IΡΕΑ с использованием многостадийного микроволнового протокола: мощность 50 Вт в течение 30 с (максимальная температура 65°С), затем 30 с отключения микроволновой мощности, затем второй заход в 30 с подключения микроволновой мощности (50 Вт), а затем опять 30 с без микроволновой мощности. Затем смолу очищают и тщательно промывают ЭМР. Используют следующие аминокислоты (Абуапсеб С'Нет1ес11, ЬоищуШе, КУ, И8А): цикл 2: Ртос-А5с-ОН; цикл 3: Ртос-11е-ОН; цикл 4: Ртос-Акп (Тй)-ОН; цикл 5: Ртос-Н18(Тг1)-ОН; ццкл 6: Ртос-Ьу8(Вос)-ОН; цикл 7: Ртос-Тгр(Вос)-ОН; цикл 8: Ртос-А8р(О1Ви)ОН; цикл 9: Ртос-Акп (Тй)-ОН; цикл 10: Ртос-Ьу8(Вос)-ОН; цикл 11: Ртос-Ьу8(Вос)-ОН; цикл 12: Ртос-С1у-ОН; цикл 13: Ртос-Ьу8(Вос)-ОН; цикл 14: Ртос-С1п(Тг1)-ОН; цикл 15: Ртос-А1а-ОН; цикл 16: Ртос-Ьеи-ОН; цикл 17: Ртос-Ьеи-ОН; цикл 18: Ртос-Тгр(Вос)-ОН; цикл 19: Ртос-Акп(Тг1)-ОН; цикл 20: Ртос^а1-ОН; цикл 21: РтосГ^-ОН; цикл 22: Ртос-А§р(О1Вц)-ОН; цикл 23: Ртос-С1п(Тг1)-ОН; цикл 24: Ртос-С1п(Тг1)-ОН; цикл 25: Ртос-Нщ (Тй)-ОН; ццкл 26: Ртос-11е-ОН; цикл 27: Ртос-Ьук (Вос)-ОН; цикл 28: Ртос-А8р(О1Вц)-ОН; цикл 29: Ртос-Ме1-ОН; цикл 30: Ртос-А1а-ОН; цикл 31: Ртос-11е-ОН; цикл 32: Ртос-А5с-ОН, цикл 33: Ртос-Туг(1Вц)-ОН, цикл 34: Ртос-А8р(О1Вц)-ОН; цикл 35: Ртос8ег(1Вц)-ОН; цикл 36: Ртос-11е-ОН; цикл 37: Ρтос-ΡЬе-ОН; цикл 38: Ртос-ТЬг(оВц))-ОН; цикл 39: Ртос
- 19 020091
С1у-ОН, цикл 40: Етос-61и(О®и)-ОН и цикл 41: Етос-С1у-ОН. Протокол конденсации для ЕтосН15(Тй)-ОН представляет собой слегка модифицированную версию стандартного протокола. Микроволновую мощность отключают в течение первых 2 мин, затем следуют 4 мин подачи микроволновой мощности (20 Вт; максимальная температура 50°С). После завершения сборки пептидной цепи смолу обрабатывают 20% пиперидина в ЭМЕ в течение 40 мин для снятия защиты с Етос на Ν-конце.
В. Синтез Етос-Туг(1Ви)-СНО.
Етос-Туг(1Ви)-ОН преобразуют в №метокси-№метил-а-(Етос-Туг(1Ви))-карбоксамид. ЕтосТуг(!Ви)-ОН (4,6 г, 10 ммоль) в 100 мл ЭСМ смешивают с гидрохлоридом О,№диметилгидроксиламина (1 г, 10 ммоль), НОВТ (1,37 г, 10,1 ммоль) и Э1РЕА (5,25 мл, 30 ммоль) на ледяной бане в течение 15 мин, к ним добавляют ЕЭС (2,11 г, 11 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Его разбавляют ЭСМ, который последовательно промывают насыщенным NаΗСОз (50 млх3), 10% лимонной кислотой (50 млх3) и насыщенным раствором соли (50 млх3). После того как весь слой ЭСМ сушат над Мд8О4, его удаляют с получением 4,62 г с М8 503,4 (МА 503,6).
№метокси-№метил-а-(Етос-Туг(1Ви)-карбоксамид восстанавливают до Етос-Туг(1Ви)-СНО. Литий-алюминий гидрид (36 мл, 1 М) медленно добавляют к 60 мл охлаждаемого перемешиваемого раствора №метокси-№метил-а-(Етос-Туг(1Ви))-карбоксамида в ТНЕ (3,6 г, 7,1 ммоль) через 50 мин. Восстановление заканчивается через 20 мин. Смесь гидролизуют с помощью 100 мл 0,5н. КН8О4 в течение 0,5 ч. Ее экстрагируют 200 мл простого эфира. Весь органический слой промывают 10% КН8О4 (50 млх2), насыщенным раствором соли (50 млх3), затем сушат над Мд8О4. Растворитель выпаривают с получением сырого продукта альдегида.
Указанный выше сырой Етос-Туг(1Ви)-СНО (3,115 ммоль) в 5 мл ЭМЕ добавляют к смоле с пептидом (61у2,А5с11,41)Ю1Р(2-42) (0,2 ммоль) в 5 мл ЭМЕ с 100 мкл АсОН. Смесь обрабатывают NаВΗзСN (0,1957 г) в течение 1 ч, затем добавляют вторую порцию NаВΗзСN (0,1957 г). Это повторяют еще раз, затем смолу встряхивают в течение ночи. После этого смолу промывают и отщепляют Етос с помощью 25% пиперидина в течение 45 мин. Его отщепляют с помощью раствора ТЕА, Н2О, Т1 и ЭТТ (15 мл/1,28 мл/1,35 мл/0,75 г) в течение 3 ч, а затем фильтруют в 140 мл холодного эфира. После центрифугирования получают осадок. Этот сырой продукт растворяют в 20 мл 50% АсОН, разбавляют 180 мл воды и очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой, с использованием колонки (4х43 см) С18 ^ΥNΑΜΑX-100 А0 (Уапап, Аа1пи1 Сгеек, СА, И8А). Колонку элюируют линейным градиентом от 20% В до 45% В через 45 мин, где А представляет собой 0,1% ТЕА в воде и В представляет собой 0,1% ТЕА в СН3СК После проверки с помощью М8 и НРЬС все чистые фракции собирают и лиофилизируют досуха. Чистота составляет 98,93%. Масс-спектрометрический анализ Ε8Ι показывает 4989,7 в соответствии с вычисленной молекулярной массой 4989,67.
Другие пептиды по настоящему изобретению могут быть получены специалистом в данной области с использованием процедур синтеза, аналогичных тем, которые описаны в указанных выше примерах. Физические данные для соединений, иллюстрируемых в настоящем описании, представлены в табл. 1.
- 20 020091
Таблица 1
Номер Молекулярная масса (ожидаемая) Молеклярная % чистоты (НРЬС)
примера масса (Ε5Ι-Μ3)
1 3510,93 3510,8 99,90
2 3510,98 3510,8 99,90
3 3528,97 3529,1 98,30
4 3529,02 3528,6 95,40
5 3512,95 3512,4 96, 90
6 3530,99 3530,5 99, 90
7 4964,57 4964,5 99,90
8 4962,60 4963,3 99,90
9 3480,95 3481,3 95,00
10 4967,56 4967,4 99, 90
11 5151,38 5150,8 99, 90
12 4977,60 4977,8 99,90
13 5161,42 5161,3 99,90
14 5038,07 5038,6 99,90
15 5082,53 5082,5 99, 90
16 5129,52 5129,7 99, 90
17 5255,41 5255,7 99, 90
18 5002,65 5003,0 99,90
19 5017,66 5018,3 99,00
20 5022,8 5022,2 99, 00
21 5016,67 5016,3 99, 90
22 5041,60 5041,5 99, 90
23 5005,62 5005,7 99, 90
24 5023,61 5023,7 99, 90
- 21 020091
25 5023,61 5023,7 99, 90
26 5031,71 5032,3 95, 10
27 5047,71 5048,4 99, 90
28 5061,73 5062,3 98,30
29 5073,74 5074,2 96,00
30 5059,76 5059,8 99, 90
31 5045,73 5046,6 97,50
32 5033,70 5034,2 98, 70
33 5016,70 5017,5 99,70
34 5016,70 5017,3 99, 20
35 5022,72 5023,7 99, 90
36 5076,70 5077,5 97,10
37 5021,74 5022,7 99, 90
38 5040,72 5041,3 96,40
39 5009,59 5009,5 95,14
40 4989,67 4989,7 98,93
41 5033,70 5033,9 99, 40
53 5186,9 5187,7 98,7
54 5166,8 5166,9 99,9
55 5168,8 5169,2 99, 9
61 5161,2 5161,7 99, 9
62 5159,2 5159,5 99,9
63 5173,2 5173,8 96,5
64 5175,2 5176,1 99,9
71 5219,7 5219,7 95, 6
72 5217,7 5217,7 95,4
73 5188,8 5188,9 95,3
74 5168,8 5168,9 99, 9
75 5178,8 5178,9 99,9
77 5170,8 5171,4 98,4
78 5156,8 5157,3 96,8
79 5167,8 5167,7 99,1
80 5172,8 5172,4 98,8
81 5334,5 5334,7 99, 9
82 5332,5 5333,1 99,9
83 5348,6 5348,9 99,9
85 5140,2 5140,7 99, 9
86 5224,3 5224,6 99,9
87 5222,2 5223,5 99,9
88 26364 26367 99, 6
89 35703 35706 99,9
102 48112 48132 99,9
Функциональные анализы.
А. Анализ связывания с рецептором 11С1Р ίη νίίΓΟ.
Мембраны для анализа связывания с рецептором ίη νίίτο готовят посредством гомогенизации клональных клеток СНО-К1, экспрессирующих рекомбинантный рецептор С1Р человека, с помощью Вппктап Ро1у1гоп (настройки 6, 15 с), в 50 мМ охлаждаемого на льду Тпз-НСЕ а затем подвергают воздейст
- 22 020091 вию двух центрифугирований при 39000 д в течение 10 мин с повторным суспендированием в свежем буфере между ними. Для анализа аликвоты промытых препаратов мембран инкубируют (100 мин при 25°С вместе с 0,05 нМ [125Ι]ΟΙΡ (~2200 Кюри/ммоль) в 50 мМ Тик-НС! 0,1 мг/мл бацитрацина и 0,1% В8Л. Конечный объем анализа составляет 0,5 мл. Инкубирования завершают посредством быстрого фильтрования через фильтры СР/С (предварительно пропитанные в 0,5% полиэтиленимина) с использованием фильтрационного коллектора Вгапбе1. Каждую пробирку и фильтр затем промывают три раза с помощью 5-мл аликвоты буфера, охлажденного на льду.
Специфичное связывание определяют как общее количество связанного радиоактивного лиганда минус то количество, которое связывается в присутствии 1000 нМ СГБ. Данные связывания с рецептором НСФ ш νί!Γο для соединений, иллюстрируемых в настоящем описании, представлены в табл. 2.
В. Анализ времени полужизни в плазме крови человека и крысы.
Пептид СГБ (50 мкл, 1 мг/мл) добавляют к 450 мкл плазмы крови (человека или крысы), встряхивают в течение короткого времени и инкубируют при 37°С. 50 мкл удаляют в различные моменты времени, например через 0, 1, 2, 3, 4, 8, 24, 32, 48, 56, 72 ч, смешивают с 5 мкл муравьиной кислоты и 150 мкл ацетонитрила в пробирке для микроцентрифуги, встряхивают и центрифугируют в течение 10 мин при 10000 об/мин. Супернатант переносят во флакон для инъекций и анализируют с помощью ЬС-МБ. Система ЬС-МБ состоит из масс-спектрометра ΑΡΙ4000 с датчиком ЕМ Используют режим положительных ионов и детектирование полного сканирования. Разделение с помощью №ЬС осуществляют на колонке Ьипа 3 мкм С8 (2), 2x30 мм с градиентом от 90% А до 90% В через 10 мин при скорости потока 0,3 мл/мин. Буфер А представляет собой 1% муравьиную кислоту в воде, а буфер В представляет собой 1% муравьиную кислоту в ацетонитриле. Данные относительно времени полужизни для плазмы крови человека и крысы для соединений, иллюстрируемых в настоящем описании, представлены в табл. 2.
Таблица 2
Номер примера ΚΪ (нМ) Плазма крови человека Т Ч (час) Плазма крови крысы Т Ч (час)
1 12,50 не наблюдается не наблюдается
2 20,31 не наблюдается не наблюдается
3 5, 00 не наблюдается не наблюдается
4 15,43 не наблюдается не наблюдается
5 2,95 50, 6 83,5
- 23 020091
б 1,58 не наблюдается не наблюдается
7 250,52 38,5 6,8
8 706,61 >53 12,9
9 не наблюдается 26,5 14,0
10 3,33 71,4 9,2
11 4,26 30,0 11,8
12 3, 19 82,5 11,0
13 21,76 50, 6 13,1
14 0,42 52,1 27,4
15 0, 60 50, 6 22,9
16 5, 03 52,1 18,5
17 77, 91 >72 30,1
18 3,40 >72 32,1
19 77,29 >72 15,2
20 9,40 >74 24,3
21 95, 00 >74 6,0
22 31, 12 >74 69,3
23 2,70 >74 >74
24 15,67 >74 >74
25 26, 00 >74 >74
26 7,52 26,2 48,8
27 6,69 7,0 5,1
28 1,24 >57 10,03
29 0,73 29,5 18,9
30 1,03 27,6 7,2
31 4,50 34,8 9,7
32 5,82 23, 9 >61
- 24 020091
33 8,14 32,8 15,5
34 9,75 >63 16,3
35 3,28 74,5 50, 6
36 11,24 >72 11,7
37 7,05 29,3 >72
38 14,44 16,4 >72
39 10, 41 >72 >72
40 48,96 >48 11,9
41 5,43 63,6 >66
53 34,99 20,0 23, 2
54 50,17 >50 21,5
55 39,04 37,7 16,1
61 8,89 34,7 8,2
62 5, 06 41,7 11,1
63 0,78 43,0 34,7
64 0,76 не наблюдается не наблюдается
71 1,09 >72 24, 9
72 0, 92 49, 9 40, 8
73 3,90 28,6 11,8
74 9,34 >50 12,8
75 6, 40 >60 18, 6
77 4,82 не наблюдается не наблюдается
78 9,13 14,9 >52
79 5,12 26,3 21,7
80 9, 42 22,6 18,4
81 6, 64 >72 >72
82 9, 06 >72 >72
83 не наблюдается >72 >72
85 0, 83 9,4 11,5
86 9,13 12,4 6,1
87 1,41 10,0 13, 1
102 42, 37 не наблюдается не наблюдается
С. Определение циклического стимулирования АМР.
1х105 клеток СНО-К1, экспрессирующих рекомбинантный рецептор С1Р человека, или клеток инсулиномы Κ1Ν-5Ρ высевают на ночь в 24-луночные планшеты для культур клеток (Согшпд 1псогрога1е, Согшпд, ΝΥ, И8А). Для анализа клетки предварительно инкубируют в 500 мкл сбалансированного солевого раствора Хэнкса (81дта, 81. Ьошк, МО, И8А) вместе с 0,55 мМ 1ВМХ (81дта, 81. Ьошк, МО, И8А) и доводят рН до 7,3 в течение 10 мин. Затем добавляют С1Р или его аналоги при концентрации 100 нМ. После 30-минутного инкубирования при 37°С планшеты помещают на лед и добавляют 500 мкл охлажденного на льду абсолютного этанола для остановки реакции. Содержимое лунок собирают, центрифугируют при 2700 д в течение 20 мин при 4°С для удаления клеточных остатков. Уровни сАМР в супернатантах определяют с помощью радиоиммунологического анализа (Ыете Епд1ап6 Ыис1еаг, Вок!оп, МА, ИЗА).
Ό. Определение секреции инсулина ш νί\Ό у нормальных крыс.
В качестве субъектов экспериментов используют самцов крыс Зргадие Эа\\!еу с массой тела при
- 25 020091 близительно 275-300 г. В день перед лечением правые атриальные канюли имплантируют через югулярную вену под хлоргидратным наркозом. Каждую канюлю заполняют 100 единиц/мл гепаринового солевого раствора и перевязывают. Крыс фиксируют в течение приблизительно 18 ч перед дозированием соединения или носителя (солевой раствор/0,25% В8А). В день эксперимента аликвоты соединения оттаивают, доводят до комнатной температуры и тщательно встряхивают. Тщательно проверяют наличие любого признака соединения, выпадающего из раствора. За 10 мин перед инъекцией соединения/глюкозы 500-мкл образец крови отбирают и заменяют равным объемом гепаринизированного солевого раствора (10 единиц/мл). В момент времени 0 отбирают через канюлю 500-мкл образец крови. Затем либо носитель, либо соответствующую дозу соединения вводят в канюлю и проталкивают ее с помощью раствора глюкозы (1 г/кг) или носителя. Наконец, 500-мкл объем гепаринизированного солевого раствора (10 единиц/мл) используют для проталкивания остальной глюкозы через канюлю.
Дополнительные 500-мкл образцы крови отбирают через 2,5, 5, 10 и 20 мин после дозирования глюкозы; после каждого отбора непосредственно следует болюс, внутривенная инъекция 500 мкл гепаринизированного солевого раствора (10 единиц/мл) через канюлю. Плазму собирают из образцов крови посредством центрифугирования и хранят при -20°С до осуществления анализа на содержание инсулина. Численные значения общей секреции инсулина, которые показывают воздействия соединений примеров 14 и 28 ίη у1уо, представлены в табл. 3.
Таблица 3
Аис (площадь под кривой)
Носитель/носитель 20,54
Носитель/глюкоза 4,11
Пример 14 189,54
Пример 28 92,88
Способы введения.
Пептиды по настоящему изобретению могут предусматриваться в форме фармацевтически приемлемых солей. Примеры таких солей включают, но не ограничиваясь этим, соли, образованные с органическими кислотами (например, с уксусной, молочной, малеиновой, лимонной, яблочной, аскорбиновой, янтарной, бензойной, метансульфоновой, толуолсульфоновой или памовой кислотой), с неорганическими кислотами (например, с хлористо-водородной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой) и с полимерными кислотами (например, с дубильной кислотой, карбоксиметилцеллюлозой, полимолочной, полигликолевой кислотой или с сополимерами полимолочных-гликолевых кислот). Типичный способ получения соли пептида по настоящему изобретению хорошо известен в данной области и может осуществляться с помощью стандартных способов солевого обмена. Соответственно соль ТЕА и пептида по настоящему изобретению (соль ТЕА получается в результате очистки пептида посредством использования препаративной НРЬС, элюирования с помощью буферных растворов, содержащих ТЕА) может быть преобразована в другую соль, такую как ацетатная соль, посредством растворения пептида в малом количестве водного раствора 0,25н. уксусной кислоты. Полученный раствор наносят на полупрепаративную колонку для НРЬС (2огЬах, 300 8В, С-8). Колонку элюируют (1) 0,1н. водным раствором ацетата аммония в течение 0,5 ч, (2) 0,25н. водным раствором уксусной кислоты в течение 0,5 ч и (3) линейным градиентом (от 20 до 100% раствора В в течение 30 мин) при скорости потока 4 мл/мин (раствор А представляет собой 0,25н. водный раствор уксусной кислоты; раствор В представляет собой 0,25н. уксусную кислоту в ацетонитриле/воде, 80:20). Фракции, содержащие пептид, собирают и лиофилизируют досуха.
Доза активного ингредиента в композиции по настоящему изобретению может изменяться; однако необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы получалась пригодная для использования лекарственная форма. Выбранная дозировка зависит от желаемого терапевтического воздействия, от способа введения и от продолжительности лечения. Как правило, эффективная дозировка для активности по настоящему изобретению находится в пределах от 1х10-7 до 200 мг/кг/день, предпочтительно от 1х 10-4 до 100 мг/кг/день, которая может быть введена как одна доза или разделена на множество доз.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены посредством перорального, парентерального (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной или подкожной инъекции или импланта), назального, вагинального, ректального, сублингвального или местного способа введения и могут быть составлены вместе с фармацевтически приемлемыми носителями для получения лекарственных форм, соответствующих каждому способу введения.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивается по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, что является обычной практикой, дополнительные вещества, иные, чем такие инертные разбавители, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать
- 26 020091 буферные агенты. В дополнение к этому, таблетки и пилюли могут быть приготовлены с энтеральными покрытиями.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, без ограничения, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п., содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода. Кроме таких инертных разбавителей, композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты и подслащивающие, ароматизирующие и парфюмерные агенты.
Препараты в соответствии с настоящим изобретением для парентерального введения включают, без ограничения, стерильные водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии и т.п. Примеры неводных растворителей или наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и сложные органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Такие лекарственные формы могут также содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Они могут быть стерилизованы, например, с помощью фильтрования через фильтр, удерживающий бактерии, посредством введения в композиции стерилизующих агентов, посредством облучения композиций или посредством нагревания композиций. Они могут также быть получены в форме стерильных твердых композиций, которые могут растворяться в стерильной воде или в некоторой другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут содержать, в дополнение к активному веществу, наполнители, такие как масло какао или воск для суппозиториев.
Композиции для назального или сублингвального введения также получают с помощью стандартных наполнителей, хорошо известных в данной области.
Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть введено в композиции с замедленным высвобождением, такой как та, которая описывается в следующих далее патентах и заявках на патенты. Патент США № 5672659 сообщает о композициях с замедленным высвобождением, содержащих биологически активный агент и сложный полиэфир. Патент США № 5595760 сообщает о композициях с замедленным высвобождением, содержащих биологически активный агент в гелеобразной форме. Патент США № 5821221 сообщает о полимерных композициях с замедленным высвобождением, содержащих биологически активный агент и хитозан. Патент США № 5916883 сообщает о композициях с замедленным высвобождением, содержащих биологически активный агент и циклодекстрин. Публикация РСТ № АО 99/38536 сообщает о поглощаемых композициях с замедленным высвобождением биологически активного агента. Публикация РСТ № АО 00/04916 сообщает о способе получения микрочастиц, содержащих терапевтический агент, такой как пептид, в способе типа масло-в-воде. Публикация РСТ № АО 00/09166 сообщает о комплексах, содержащих терапевтический агент, такой как пептид, и фосфорилированный полимер. Публикация РСТ № АО 00/25826 сообщает о комплексах, содержащих терапевтический агент, такой как пептид, и полимер, несущий неполимеризуемый лактон.
Если не утверждается иного, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, как обычно понимается специалистами в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Также все публикации, заявки на патент, патенты и другие ссылки, упоминаемые в настоящем описании, включаются тем самым в качестве ссылок, каждая во всей своей полноте.

Claims (52)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) (К2К1).А1-А;-А3-А4-А!-А6-А7-А*-А’-А,0-А,,-Л|!-А,!-А,4-А|5-А|''-А'<А1а-А1’-Ам-Аг1.Аи.
    Α«-ΑΙ4·Α25-Α!ί-Α27-Α2Β.Α2’.ΑΜ-Α3,-Α32-Α”.Α34-Α3!-Α36-Α3’-Α3ί-Α3’-Α4<,-Α4,-Α42-Α43-Κι, (I) где А1 представляет собой Сра, Н18, 4Нрра, 3-Ра1, 4-Ра1, (Х4,Х5,Х6,Х7,Х8)Рйе, Тах, 3ТЫ, 7НО-Т1С, Туг(Ас), Туг(Ме), 3Вг-Туг, 3,5Вг-Туг, 3С1-Туг, 3Е-Туг, БТуг, 31-Туг, 3,51-Туг, 2,6Ме-Туг, 3МеО-Туг, 3ЫО2Туг или 3ОН-Туг;
    А2 представляет собой А1а, А1Ь, И-А1а или С1у;
    А3 представляет собой С1и, 4Нур или БРго;
    А7 представляет собой 11е или Асс;
    А11 представляет собой 8ег, Асс или А1Ь;
    А13 представляет собой А1а или А1Ь;
    А14 представляет собой Ме1, Асс или И1е;
    А29 представляет собой С1п или отсутствует;
    А30 представляет собой Ьу§ или отсутствует;
    А31 представляет собой С1у или отсутствует;
    А32 представляет собой Ьу§ или отсутствует;
    - 27 020091
    А33 представляет собой Ьу8 или отсутствует;
    А34 представляет собой Αδη или отсутствует;
    А35 представляет собой Αδρ или отсутствует;
    А36 представляет собой Тгр или отсутствует;
    А37 представляет собой Ьу§ или отсутствует;
    А38 представляет собой Ηίδ или отсутствует;
    А39 представляет собой Αδη или отсутствует;
    А40 представляет собой 11е, Асе или отсутствует;
    А41 представляет собой ТНг. Асе или отсутствует;
    А42 представляет собой С1п или отсутствует;
    А43 представляет собой Ηίδ, Суδ, Суδ(сукцинимид-N-алкил), Суδ(сукцинимид-N-(СН2)x-С(О)-NΗ(СН2)у-СН3), Суδ(сукцинимид-N-(СΗ2)δ-NΗ-С(Ο)-(СΗ2)1-СΗ3), Γνδ43(Ν-ί’(Ο)-(ίΉ3)10-ίΉ3) или отсутствует;
    К1 представляет собой ОН, ΝΗ2, (С1-С30)алкокси или ΝΗ-Χ2-ΟΗ2-Ζ0, где X2 представляет собой (С0С30) углеводородный остаток и Ζ0 представляет собой Н, ОН, СО2Н или ί.ΌΝΗ3;
    каждый из К2, К3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (С1-С30)алкила, (С1С30)гетероалкила, (С1-С30)ацила, (С2-С30)алкенила, (С2-С30)алкинила, арил(С1-С30)алкила, арил(С1С30)ацила, замещенного (С1-С30)алкила, замещенного (С1-С30)гетероалкила, замещенного (С1-С30)ацила, замещенного (С2-С30)алкенила, замещенного (С2-С30)алкинила, замещенного арил(С1-С30)алкила и замещенного арил(С1-С30)ацила; при условии, что когда К2 представляет собой (С1-С30)ацил, арил(С1С30)ацил, замещенный (С1-С30)ацил или замещенный арил(С1-С30)ацил, тогда К3 представляет собой Н, (С1-С30)алкил, (С1-С30)гетероалкил, (С2-С30)алкенил, (С2-С30)алкинил, арил(С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)гетероалкил, замещенный (С2-С30)алкенил, замещенный (С2С30)алкинил или замещенный арил(С1-С30)алкил;
    δ, ΐ, х и у, каждый независимо, представляют собой для каждого случая целое число от 1 до 30 включительно;
    X4, X5, X6, X7 и X8, каждый независимо, представляют собой для каждого случая Н, Р, СР3, С1, Вг, I, (С1-10)алкил, замещенный (С1-10)алкил, арил, замещенный арил, ОН, ΝΗ2, -ί'Ή.ΝΗ^ ΝΟ2 или ΟΝ;
    при условии, что когда А1 представляет собой 4Нрра, тогда К2 и К3 отсутствуют;
    при дополнительном условии, что соединение содержит более чем одну аминокислотную замену или модификацию в положениях 1, 2 и 3; и при дополнительном условии, что если аминокислота в положении 1 модифицирована, она не модифицируется посредством:
    (a) Ν-концевого алкилирования;
    (b) Ν-концевого ацетилирования;
    (c) Ν-концевого ацилирования;
    (б) присоединения Ν-концевой изопропильной группы или (е) присоединения Ν-концевой пироглутаминовой кислоты; и при дополнительном условии, что соединение содержит по меньшей мере одну аминокислотную замену или модификацию в положениях с 4 по 43, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором, когда присутствует Асе,
    А7 представляет собой А5с или А6с; или
    А11 представляет собой А5с; или
    А14 представляет собой А5с; или
    А40 представляет собой А5с; или
    А41 представляет собой А5с, или его фармацевтическая соль.
  3. 3. Соединение по п.2, которое представляет собой
    - 28 020091 (4Нррах, А1Ь2, АБс7, Ν1βΧ4)ΗΟΙΡ(1-30)-ΝΗ2 (5Е<2 ΙΌ N0:4);
    (4Нррах, А1Ь2'ХХ, Ν1Θ14) ИО1Р (1-3 0)-ΝΗ2 (ЗЕО ΙΌΝΟ:5);
    (4Нрра\ А1Ь2, А5с7)ЬС1Р(1-30)-ЫН2 (ЗЕО ΙΌ N0:6);
    (4Нррах, А1Ь2'ХХ) ЬС1Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ΙΏ N0:7);
    (4Нррах, А1Ь2, Ы1е14)ЬС1Р(1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО ΙϋΝΟ:8);
    (4Нррах, 4Нур3, Абс7) Ь(31Р (1-42) -ОН (ЗЕО 10 N0:10);
    (4Нрра, ИРГО3, Абс7)ИО1Р(1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0:11);
    (4Нрра\ А1Ь2, ЬРго3, Νίβ14) И01Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:12); (Н181, А1Ь2,13, те14)ЬО1Р(1-42)-ОН (ЗЕО ΙΏΝ0:13);
    (3,5Вг-Тугх, А1Ь2'13, Νίβ14) Ь01Р (1-42) -ОН (ЗЕО ЮТО:14); (Н181, А1Ь2, А5с1Х, Ы1е14) И01Р (1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:15);
    (3,5Вг-Тугх, А1Ь2, А5с1Х, Νίβ14) ΗΘΙΡ (1-42 )-ОН (ЗЕО Ю N0:16);
    (301-Туг1, А1Ь2, АБС11, Νΐθ14) ΗΟΙΡ (1-42 )-ОН (ЗЕО Ю N0:17); (ЗВг-Туг1, А1Ь2, АБс11, Νίβ14) ΗΘΙΡ (1-42 )-ОН (ЗЕО Ю N0:18);
    (31-Туг1, А1Ь2, АБс11, Νΐθ14) 11ΟΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО Ιϋ N0:19); (3,51-Туг1, А1Ь2, АБс11, Νίβ14) ΗΘΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО ЮЫО:20);
    (4ΝΗ2-ΡΗε1, А1Ь2, А5с1Х, Ы1е14) И01Р (1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:21); (ЬТуг1, А1Ь2, АБС11, Νΐθ14) И01Р (1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:22);
    (Сра1, А1Ь2, А5С11, Νΐε14) ЬСгТР (1-42) -ОН (ЗЕО ΙΌΝΟ:23);
    (4№2СН2-РИех, А1Ь2, АБс11, Νΐθ14) ИО1Р (1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:24); (3,4,5Р-РИех, А1Ь2, А5с1Х, Νΐθ14) И01Р (1 -42) -ОН (ЗЕО Ю N0:25); (ЗГ-РЬе1, А1Ь2, АБс11, И1е14) 111С1Р(1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:26);
    (З^Р-РЬе1, А1Ь2, АБс11, Νίβ14) ΗΟΙΡ (1 -42) -ОН (ЗЕО 10 N0:27);
    (З.БР-РЬе1, А1Ь2, АБс11, Νίβ14) ΗΟΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0:28);
    (ЗОН-РЬе1, А1Ь2, А5с11,41) ЬС1₽ (1-42) -ОН (ЗЕО ΙϋΝΟ:29);
    (ЗОН-Туг1, А1Ь2, А5с11,41) Ϊ10ΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО ΙϋΝΟ:30); (ЗМеО-Туг1, А1Ь2, А5с11'41)ЙС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО Ι0Ν0:31);
    [Туг(Ас)1, А1Ь2, А5с11,41]ИС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО Ю№:32); (2, бМе-Туг1, А1Ъ2, А5сХ1,4Х)ЬС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ΙϋΝΟ:33);
    [Туг(Ме)1, А1Ь2, А5сХ1,4Х] Ь31Р (1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0:34);
    (ЗР-РЬе1, А1Ь2, А5с11,41) Ϊ1ΟΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:35);
    (4-РЭ11, А1ЪЭ, АБС11'41) ЪС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:36);
    (3-Ра1х, А1Ъ2, А5с“- 4Х) Ь31Р (1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:37);
    (Таг1, А1Ь2, АБс11'41) ЪС1Р (1 -42) -ОН (ЗЕО ΙΏΝΟ:38); (ЗЫОг-Туг1, А1Ь2, А5с11,41) ΗΟΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО 10 N0:39);
    (ЗТЫ1, А1Ь2, А5с11'41)кС1Р(1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:40);
    (4СИ-РЬе1, ΑίΒ2, А5с11,41)ИС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:41);
    (ЗР-Туг1, С1у2, АБС11'40) ΗΟΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:42);
    (ЗР-РИе1, А1Ь2, АБс11,41)Ϊ10ΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:44);
    (2,бМе-Туг1, А1Ь2, АБс11, Ηίδ43) ΗΘΙΡ (1-43)-ОН (ЗЕО Ιϋ N0:56);
    (2,бМе-Туг1, А1Ъ2, АБС11'14, ΗΪ343) ΙιΟΙΡ (1-43)-ОН (ЗЕО 10
    N0:57);
    (2,бМе-Туг1, А1Ь2, АБс11, Ы1е14, Н1843) Ь(31Р (1-43) -ОН (ЗЕО ΙΌ N0:58);
    (301-Туг1, 0-А1а2, АБс11, Νΐθ14, Ηΐδ43) ЬС1Р (1-43)-ОН;
    (301-Туг1, О-А1а2, АБс11'14, Н1343) НС1Р (1-43)-ОН;
    (301-Туг1, А1Ь2, АБс11'14, Н1843) Ь01Р (1-43)-ОН (ЗЕО Ю
    N0:63);
    (301-Туг1, АхЬ2, АБс11, Ы1е14, Ηίδ43) ΗΟΙΡ (1-43) -ОН (ЗЕО Ю N0:64);
    [301-Туг1, О-А1а2, АБс11, Ы1е14, Суз43 (сукцинимид-Ν- (СН2) цСН3) ] 1Κ3ΙΡ (1 -43 ) -ОН;
    (ЗВг-Туг1, А1Ь2, АБс11, КГ1е14, ΗΪ843) ЫЭ1Р (1-43)-ОН (ЗЕО Ю
    N0:67);
    (ЗВг-Туг1, А1Ь2, АБс11'14, Ηίε43) ΗΘΙΡ (1-43) -ОН (ЗЕО Ю
    N0:68);
    - 29 020091 (ЗМеО-Туг1, А1Ь2, АБс11, Ηίβ“) ЬС1Р (1-43) -ОН (8Е0 Ю№:69);
    (ЗМеО-Туг1, А1Ь2, АБс11·14, Η1Ξ43) ЬО1Р (1-43)-ОН (ЗЕО 10
    N0:70);
    (ЗМеО-Туг1, А1Ь2, АБс11·14'41, ΗΪ343) 11С1Р (1-43)-ОН (8Е0 10
    N0:71);
    (7Н0-Т1С1, А1Ь2, А5С11, Н1з“)Ы31Р(1-43) -он (ЗЕО Ιϋ N0:73) (4Ме-РЪе1, А1Ь2, АБс11, Ηίβ43) Η0ΙΡΙ1-43) -он (ЗЕО ΙΌ N0:74) (4СЫ-РНе1, А1Ь2, АБс11, ΗίΒ43) ИОТР(1-43) -ОН (ЗЕО Ιϋ N0:75)
    (Муг1, А1Ь2, А5С11, Ηί342)Η0ΙΡ(1-43)-ОН (8В0 ΙβΝΟ:76); [301-Туг1, 0-А1Э2, АБс11, Νίβ14, Ьуз43 (Ν-С (О) - (СН2) ι0СН3) ]М1Р(1-43) -ОН;
    [301-Туг1, 0-А1а2, А5С11'14, Ъув45 (N-0(0) - (СН2) ίο-СПз) ] Ь01Р(143)-ОН;
    [301-Туг1, А1Ь2, АБс11, Ы1е14, Ьуз43(Ы-С(О)-(СН2)10СНз) ] Γ10ΙΡ (1-43)-ОН (ЗЕО ЮН0:77);
    (301-Туг1, А1Ь2, АБС11, И1е14, СуЗ43) 11ΟΙΡ (1-43) -ОН (ЗЕО Ιϋ
    N0:79);
    [301-Туг1, О-А1а2, АБс11, Ы1е14, Суз43 (сукцинимид)] ЬС1Р (1 43)-ОН или [301-Туг1, О-А1а2, АБс11'14, Суз43 (сукцинимид) ] 1101Р (1 -43) -ОН;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.2, в котором А1 представляет собой 4Нрра;
    А отсутствует и по меньшей мере один из А2, А3, А7, А11 и А14 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения в нативном С1Р, или его фармацевтическая соль.
  5. 5. Соединение по п.4, которое представляет собой (4Нрра2, А1Ь2, АБс7, Ы1е14)11<31Р(1-30)-ЫН2 (ЗЕО Ю N0:4);
    (4Нрра2, А1Ь2,11, Ы1е14)11О1Р(1-30) -ЫН2 (ЗЕО И N0:5); (4Нрра1, А1Ь3, А5С7) 110ΙΡ (1-30) -Ш2 (ЗЕО Ю N0:6); (4Нрра1, АсЬ2'11) 11С1Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ΙΌ N0: 7) ; (4Нрра\ А1Ь2, Ы1е14)Ь01Р(1-ЗО) -ын2 (ЗЕО ΙΕ > N0:8); (4Нрра1, 4 Нур3, Абс7)1131₽(1-42) -ОН (ЗЕО Ιϋ N0:10); (4Нрра\ арго3, Абе7) Ь<31Р( 1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:11}; или (4Нррах, А1Ь2, ЬРго3, Ы1е14) Ы31Р (1 - 30)-ЫН2 (ЗЕО ΙΠ N0:12)
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.2, в котором А1 представляет собой Туг(Ас), Туг(Ме), 3Вг-Туг, 3,5Вг-Туг, 3С1-Туг, 3Р-Туг, ЬТуг, 31-Туг, 3,51-Туг, 2,6Ме-Туг, 3МеО-Туг, 3NО2-Ту^ или 3ОН-Туг;
    А2 представляет собой АЬ, Э-А1а или 61у и по меньшей мере один из А3, А11, А13, А14, А40, А41 и А43 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения в нативном С1Р, или его фармацевтическая соль.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором А2 представляет собой А1Ь, Э-А1а или С1у и по меньшей мере два из А3, А11, А13, А14, А40, А41 и А43 не являются аминокислотными остатками из соответствующих положений в нативном С1Р, или его фармацевтическая соль.
  8. 8. Соединение по п.7, которое представляет собой
    - 30 020091 (3,5Вг-Туг! АтЬ2’13, Νίβ14) НС1Р (1-42) -ОН (8ΕΩ ГО N0:14); (3,5Вг-Туг! А1Ь2, АБс1! Νΐθ14) ΗΟΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО ГО
    N0:16);
    (301-Туг1, А1Ь2, АБс1! Ν1θ14)Η0ΙΡ(1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:17); (ЗВг-Туг1, А1Ь2, АБс11, Ы1е14) НС1Р (1-4 2 )-ОН (ЗЕО ΙΌ N0:18); (31-Туг! А1Ь2, АБс11, Ν1θ14)11(3ΙΡ (1-42) -ОН (8Е0 ГО N0:19); (3,51-Туг1, А1Ь2, АБС11, Νίβ14) 110ΙΡ (1-42 ) -ОН (ЗЕО ГО N0:20); (Муг! А1Ь2, А5С11, Ы1е14)1КЭ1Р (1-42)-ОН (ЗЕО 1ΌΝΟ:22}; (ЗОН-Туг1, А1Ь2, АБс11'41) 110ΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:30); (ЗМеО-Туг1, А1Ь2, АБс11'41) Ы31Р(1-42)-ОН (8Е0 ГО N0:31); [Туг(Ас)1, А1Ь2, АБс11'41] ΗΟΙΡ (1-42) -ОН (8Е0 ГО N0:32); (2,6Ме-Туг! А1Ь2, АБс11·41) НС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:33); [Туг(Ме)! А1Ь2, А5С11'41] ИС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:34); (ЗЫОг-Туг1, А1Ь2, АБс11'41) ΗΟΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:39); (ЗР-Туг1, 61у2, АБс11,40) Ь01Р (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:42);
    (2,6Ме-Туг! А1Ь2, А5С11, ΗΪΒ43) 116ΙΡ (1-43 ) -ОН (8Е0 ГО
    N0:56);
    (2,6Ме-Туг! АгЬ2, АБс11'14, Ηίθ43) И01Р (1-43)-ОН (ЗЕО ГО
    N0:57);
    (2,6Ме-Туг! А1Ь2, А5С11, Νΐθ14, Н1813) ЬС1Р (1-43) -ОН (ЗЕО го N0:58);
    (301-Туг1, Ц-А1а2, АБс11, Νΐε14, Н1Я43) НС1Р (1-43)-ОН;
    (301-Туг1, 0-А1а2, АБс11'14, Ηίε43) Ы31Р (1-43) -ОН;
    (301-Туг1, А1Ь2, АБс11'14, ΗΪΒ43) 110ΙΡ [1-43) -ОН (3Εβ ГО
    N0:63);
    (301-Туг1, А11>! АБс11, Νίβ14, ΗΪ343) ΗΟΙΡ (1-43)-ОН (ЗЕО ГО
    N0:64);
    [301-Тут1, О-А1а2, АБс11, И1е14, Суз13 (сукцинимид-Ν- (СН2) цСН3)]ΗΘΙΡ(1-43) -ОН;
    (ЗВГ-Туг1
    N0:67);
    (ЗВг-Туг!
    А1Ь2, АБс11, Νίβ14, Н1Я43) НС1Р (1-4 3 ) -ОН (ЗЕО Ιϋ
    А1Ь2, АБс11'14, ΗΪ343) НС1Р (1-43)-ОН (8Е0 ГО
    N0:68);
    (ЗМеО-Туг1, (ЗМеО-Туг1,
    N0:70);
    (ЗМеО-Туг1,
    N0:71);
    (ЬТуг1, А1Ь2, [301-Туг1,
    А1Ь2, .
    А1Ь!
    А5С11, ΗΪ543) НС1Р (1-43 ) -ОН (5Е0 ГО , АБс11'14, Н1В43) ЬС1Р (1-43) -ОН
    А1Ь2,
    АБс11'14·41, ΗίΒ43)ΙιαΐΡ(1-43)-ОН
    N0:69);
    (ЗЕО ГО (ЗЕО ГО
    ΗΪ343) ΗΟΙΡ (1-43)-ОН (ЗЕО ГО N0:76);
    АБс11, Νίβ14, Ьуз43 (N-0(0) -(СН2)10СН3) ] Ь01Р(1-43) -ОН;
    [301-Туг1, 0-А1а2, АБс11,14, Ьув43 (Ν-С (О) - (СН2) 10-СН3) ] ΗΟΙΡ (1 43)-ОН;
    [301-Туг1, А1Ь2, АБс11, Νίβ14, Ьуз43 (Ν-С (О) - (СН2) 10СН3) ] НС1Р (1-43 ) -ОН (ЗЕО ГО N0:77);
    (301-Туг1, А1Ь2, АБс11, Ы1е14, Суя43) ЬС31Р( 1-43) -ОН (ЗЕО ГО
    N0:79);
    [301-Туг1, О-А1а! АБс1! Νίβ14, Суз43 (сукцинимид) ] Ы31Р (143)-ОН или [301-Туг1, П-А1а2, А5с11,14, Суя43 (сукцинимид) ]И01Р (1-43)-ОН;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.2, в котором А1 представляет собой 3Βγ-Ρ1κ, 3Ο-Ρ1κ, 4ί.’Ν-Ρ1^, 3Ρ-Ρ1κ, 4Ρ-Ρ1κ, 3,4Ρ-Ρ1β2, 3,4,5Ρ-Ρ^, 3,5Ρ-Ρ1β2, 4ΝΉ;-Ρ1^ 4ΝΉ;(Ή;-Ρ1^ или 3ΘΗ-Ρ^;
    Α2 представляет собой ЛЬ, Э-Л1а или С1у;
    А11 представляет собой Л5с и по меньшей мере один из А и А не является аминокислотным остатком из соответствующего положения в нативном СГБ, или его фармацевтическая соль.
    - 31 020091
  10. 10. Соединение по п.9, в котором А2 представляет собой А1Ь, или его фармацевтическая соль.
  11. 11. Соединение по п.10, которое представляет собой
    НШз-РЬе1, А1Ь2, А5С11, Ы1е14) ИО1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ΙΌΝ0:21);
    (4ИН2СН2-РЬе1, А1Ь2, А5С11, Ы1е14) НС1Р (1 -42) -ОН (ЗЕО Ю N0:24); Ο^,δΡ-ΡΗβ1, А1Ь2, А5С11, Νίβ14) НС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:25); (ЗР-РЬе1, А1Ь2, АБС11, Νίβ14) ΗΟΙΡ (1-42 ) -ОН (5Е0 10 N0:26);
    (3,4Р-РЬе\ А1Ь2, А5С11, Νίβ14) ЬС1Р (1-42 ) -ОН (ЗЕО ЮЫО:27);
    (3,5Р-РНех, А1Ь2, А5С11, Ы1е14) ЬС31Р (1-42) -ОН (5Е0 ΙΌΝΟ:28);
    (ЗОН-РЬе1, А1Ь2, А5С11'41) Н<31Р (1-42) -ОН (ЗЕО ΙΏ N0:29);
    (4Р-РЬех, А1Ь2, А5с11-41)ИО1Р(1-42) -ОН (ЗЕО ΙΌΝΟ:35);
    (4СЫ-РЬе1, А1Ь2, А5с11,41) ΗΘΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО ΙΏΝ0:41); или (ЗР-РЬе1, А1Ь2, А5с11’41)ИС1Р(1-42) -ОН (ЗЕО Π>ΝΟ:44);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.2, в котором каждая аминокислота в положениях 1, 2 и 3 является замененной или модифицированной, или его фармацевтическая соль.
  13. 13. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из (301-Туг1, А1Ь2, АБс11, Νίβ14) ИО1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ΙΏΝΟ:17);
    (301-Туг1, А1Ь2, АБс11, Ы1е14, Суэ43) ΗΟΙΡ (1-43) -ОН (ЗЕО ΙΏ
    N0:79);
    [301-Туг1, А1Ь2, АБс11, №1е14. Суе43(сукцинимид-Ы-20К РЕО)]ЬО1Р(1-43)-ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:80) [301-Туг1, О-А1а2, АБс11, Ы1е14, Ьуз43 (N-0(0) - (СН2)ю- СН3)]ΗΟΙΡ(1-43)-ОН; [301-Туг1, АдЬ2, А5С11, Н1е14, Суз43(сукцинимид-Ы-ЗОК РЕ(3) И1О1Р(1-43)-ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:81)
    [301-Туг1, А1Ь2, АБс11, Ы1е14, Суз43 (сукцинимид-Ν- (СН2) 2_
    С(О)ЫН- (СН2) з-О-СН2-СН(20К РЕО) -СН2-20К РЕ<5) ] ЬС1Р (1-43) -ΝΗ2 (ЗЕО Ιϋ N0:87);
    (ЗВг-Туг1, А1Ъ2, АБС11'14, ΗΪ843) И01Р (1-43) -ОН (ЗЕО ΙΏ
    N0:68)ί (ЗВг-Туг1, А1Ь2, АБс11, Νΐθ14) ЬС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ЮИО:18); [Туг(Ас)1, А1Ь2, АБс11'41] ЬСЯР (1-42 )-ОН (8Е0 ЮЫО:32);
    (301-Туг1, А1Ь2, АБс11, Ы1е14, ΗΪ843) Ы31Р (1-43)-ОН (ЗЕО 10
    N0:64);
    (301-Туг1, А1Ь2, АБС11,14, Ηί343) ΗΟΙΡ (1-43)-ОН (ЗЕО Ю
    N0:63);
    (ЗМеО-Туг1, А1Ь2, АБС11'41) И01Р (1-42)-ОН (ЗЕО ΙϋΝΟ:31); [301-Туг1, Ю-А1а3, А5с11,14, Суз43 (сукцинимид))] ИС1Р (1-43) ОН;
    (ЗР-РЪе1, А1Ь2, АБС11, Νίβ14) ΗΟΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:26) ; (4Нрра1, А1Ь2, Νίβ14) 11ΟΙΡ (1 -30) *ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:8);
    (Н131, А1Ь2, АБС11, Νΐθ14) И01Р (1-42) -ОН (ЗЕО ЮМ0:15); (ЗОН-РЬе1, А1Ь2, АБс11'41) Η.ΘΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:29) ;
    [Туг(Ме)1, А1Ь2, А5с11'411Ьа1Р(1-42)-ОН (ЗЕО Ιϋ N0:34); и (ЗТЫ1, А1Ь2, АЗС11,41) ΗΘΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО ΙΌΝΟ:40);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.9, которое выбирают из группы, состоящей из (301-Туг1, А1Ь2, А5С11, Ν1Θ14) ЬС1Р (1-42 ) -ОН (ЗЕО Ю N0:17);
    (301-Туг1, А1Ь2, А5С11, Ы1е14, Суз43) ΗΘΙΡ (1-4 3)-ОН (ЗЕО Ю
    N0:79);
    [301-Туг1, А1Ь2, АБс11, Ν1Θ14, Суз43(сукцинимид-Ц-20К РЕС) ]И«31Р (1-43) -ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:80) [301-Туг1, 0-А1а2, АБс11, Ν1Θ14, Ьуз43 (Ν-С (0) - (СН2) 10- СН3)]ΗΟΙΡ(1-43)-ОН; [301-Туг1, А1Ь2, АБс11, Ы1е14, Суз43 (сукцинимид-Ν-3 ОК РЕО)]Ь31Р(1-43)-ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:81) и
    [301-Туг1, А1Ь2, АБс11, Νίβ14, Суз43(сукцинимид-Ы-(СН2)2С (О) ΝΗ-(СН2) з“О-СН2-СН (20К РЕС)-СН2-20К РЕО) ] ЬС1Р (1 -43 ) -Ш2 (ЗЕО 10 N0:37);
    - 32 020091 или его фармацевтически приемлемые соли.
  15. 15. Соединение по п.10, которое представляет собой (3С1-Туг1,А1Ь2,А5с11,Ы1е14)й61Р(1-42)-ОН (8Е0 ГО ЫО:17), или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по п.12, которое представляет собой (4Нрра1,А1Ь2,йРго3,Ы1е14)й61Р(1-30)-ЫН2 (8Е0 ГО ЫО:12), или его фармацевтическая соль.
  17. 17. Соединение по п.1 или 2, в котором пептидная связь между А1 и А2 заменена псевдопептидной связью, или его фармацевтическая соль.
  18. 18. Соединение по п.17, в котором А!-А2 представляет собой А^-ССНг-ЫЩА2, или его фармацевтическая соль.
  19. 19. Соединение по п.18, которое представляет собой [Туг1^(СН2-ЫН)61у2,А5с11,41]Ю1Р(1-42)-ОН (8Е0 ГО ЫО:43), или его фармацевтическая соль.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1-19, дополнительно содержащее ковалентно связанный остаток РЕС, или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. Соединение по п.20, в котором указанный остаток РЕС ковалентно связывается с соединением через Сук(малеимидный) или Реп(малеимидный) линкер с образованием Сук(сукцинимид-Ы-РЕС), или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Соединение по п.21, в котором пегилирование осуществляют по любому из положений аминокислотных остатков 16, 30 и 31-43, при этом Сук(сукцинимид-Ы-РЕС) располагается в любом из положений аминокислотных остатков 16, 30 и 31-43, или его фармацевтически приемлемая соль.
  23. 23. Соединение по п.22, в котором пегилирование осуществляют по любому из положений аминокислотных остатков 32, 33 и 43, при этом Сук(сукцинимид-Ы-РЕС) располагается в любом из положений аминокислотных остатков 32, 33 и 43, или его фармацевтически приемлемая соль.
  24. 24. Соединение по п.23, в котором указанный остаток РЕС имеет среднюю молекулярную массу от примерно 2000 до примерно 80000, или его фармацевтически приемлемая соль.
  25. 25. Соединение по п.24, в котором указанный РЕС выбирают из группы, состоящей из 5К РЕС, 10К РЕС, 20К РЕС, 30К РЕС, 40К РЕС, 50К РЕС, 60К РЕС, с образованием Сук(сукцинимид-Ы-5К РЕС), Сук(сукцинимид-Ы-10К РЕС), Сук(сукцинимид-Ы-20К РЕС), Сук(сукцинимид-Ы-30К РЕС), Сук(сукцинимид-Ы-40К РЕС), Сук(сукцинимид-Ы-50К РЕС) или Сук(сукцинимид-Ы-60К РЕС), или его фармацевтически приемлемая соль.
  26. 26. Соединение по любому из пп.21-25, в котором указанный сукцинимид-Ы-РЕС является линейным, или его фармацевтически приемлемая соль.
  27. 27. Соединение по п.26, в котором указанный линейный сукцинимид-Ы-РЕС представляет собой сукцинимид-Ы-(СН2)2-С(О)ЫН-(СН2)3-РЕС, или его фармацевтически приемлемая соль.
  28. 28. Соединение по любому из пп.21-25, в котором указанный сукцинимид-Ы-РЕС является разветвленным, или его фармацевтически приемлемая соль.
  29. 29. Соединение по п.28, в котором указанный разветвленный сукцинимид-Ы-РЕС представляет собой сукцинимид-Ы-(СН2)2-С(О)ЫН-(СН2)3-О-СН2-СН-РЕС-СН2-РЕС, или его фармацевтически приемлемая соль.
  30. 30. Соединение по любому из пп.25-29, которое представляет собой [3С1-Туг1,А1Ь2,А5с11,Ы1е14,Сук43(сукцинимид-Ы-20К РЕС)]йС1Р(1-43)-ЫН2 (8ЕО ГО ЫО:80) или [3С1-Туг1,А1Ь2,А5с11,Ы1е14,Сук43(сукцинимид-Ы-30К РЕС)]йС1Р(1-43)-ЫН2 (8ЕО ГО ЫО:81);
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  31. 31. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-30.
  32. 32. Фармацевтическая композиция по п.31, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
  33. 33. Способ агонистического воздействия на рецептор С1Р у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по п.31 или 32.
  34. 34. Способ антагонистического воздействия на рецептор С1Р у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по п.31 или 32.
  35. 35. Способ лечения состояний или заболеваний, опосредуемых связыванием с С1Р-рецептором, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по п.31 или 32.
  36. 36. Способ по п.35, в котором указанное состояние или заболевание, опосредуемое связыванием с С1Р-рецептором, выбрано из группы, состоящей из диабета типа I, диабета типа II, ожирения, резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы, жировой дистрофии печени, глюкагона, секреторных расстройств дыхательных путей, расстройства метаболизма, артрита, остеопороза, заболевания центральной нервной системы, рестеноза, нейродегенеративного заболевания, почечной недостаточности, ишемической болезни сердца, нефротического синдрома, цирроза печени, отека легких, гипертонии и рас
    - 33 020091 стройств, где желательным является уменьшение приема пищи и/или уменьшение массы тела.
  37. 37. Способ лечения диабета, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по п.31 или 32.
  38. 38. Способ по п.37, в котором указанный диабет представляет собой диабет типа II.
  39. 39. Способ лечения расстройств, связанных с диабетом, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по п.31 или 32.
  40. 40. Способ по п.39, в котором указанное расстройство, связанное с диабетом, выбрано из группы, состоящей из гипергликемии, гиперинсулинемии, нарушенной переносимости глюкозы, нарушенной гликемии натощак, дислипидемии, гипертриглицеридемии и резистентности к инсулину.
  41. 41. Способ лечения или предотвращения вторичных причин диабета, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по п.31 или 32.
  42. 42. Способ по п.41, в котором указанная вторичная причина выбрана из группы, состоящей из избытка глюкокортикоидов, избытка гормона роста, феохромоцитомы и лекарственного диабета.
  43. 43. Способ лечения ожирения, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-30 или фармацевтической композиции по п.31 или 32.
  44. 44. Способ стимулирования секреции инсулина у субъекта, нуждающегося в этом, посредством введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.130 или фармацевтической композиции по п.31 или 32.
  45. 45. Применение соединения по любому из пп.1-30 для получения лекарственного средства для связывания с ΟΙΡ-рецептором для предотвращения или лечения заболеваний или состояний, связанных с нарушением связывания аналогов ΟΙΡ-рецепторов.
  46. 46. Применение по п.45 для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения апоптоза β-клеток поджелудочной железы.
  47. 47. Применение по п.45 для получения лекарственного средства для усиления глюкозозависимой пролиферации β-клеток поджелудочной железы.
    - 34 020091 <110>
    Список последовательностей
    ΙΡ3ΕΝ РНАИМА З.А.З.
    ЬОЫС, гЬепд Χίη <120>
    Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) модифицированные по
    Ν-концу <130>
    200Р2/РСТ2 <150>
    <151>
    61/188,187
    2008-08-07 <150>
    <151>
    61/200,612
    2008-12-02 <160>
    <170>
    РаЬепЫп уегзгоп
    3.5 <210>
    <211>
    <212>
    <213>
    РИТ Ното зартепз <400>
    Туг
    А1а
    С1и
    С1у
    ТЬг
    РЬе
    Не
    Зег
    Азр
    Туг
    Зег
    11е
    А1а
    МеЕ
    Азр
    Ьуз
    11е
    ΗΪ3
    С1п
    С1п
    Азр
    РЬе
    Уа1
    Азп
    Тгр
    Ьеи
    Ьеи
    А1а
    С1п
    Ьуз
    С1у
    Ьуз
    Ьуз
    Азп
    Азр
    Тгр
    Ьуз
    ΗΪ5
    Азп
    Не
    ТЬг
    С1п <210>
    <211>
    <212>
    <213>
    РКТ
    Ното зарЬепз <220>
    <221>
    <222>
    <223>
    ΜΟϋ_ΚΕ3 (30)..(30)
    АМИДИРОВАНИЕ <400>
    Туг А1а С1и
    С1у
    ТЬг
    РЬе
    Не
    Зег
    Азр
    Туг
    Зег
    Не
    А1а
    Мер
    Азр
    Ьуз
    Не НЬз С1п
    С1п
    Азр
    РЬе
    Уа1
    Азп
    Тгр
    Ьеи
    Ьеи
    А1а
    С1п
    Ьуз <210>
    <211>
    <212>
    <213>
    РВТ
    Искусственная последовательность
    - 35 020091 <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (01?) <220>
    <221> М15С_ГЕАТиНЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота <400>3
    Туг 1 Хаа 01и С1у ТЬг 5 РЬе Не Зег Азр Туг 10 бег Не А1а МеС Азр 15 Ьуз 11е Н1з С1п О1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуэ С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз И1з Азп Не ТЬг С1п 35 40
    <210>4 <211>30 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотролного полипептида (01?) <22О>
    < 2 21 > ΜΙ $С_ЕЕАТО РЕ <222> (1)..(1) <223> Хаа = 3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота (4Нрра) <220>
    <221> М15С_ГЕАТийЕ <222> (2) .. (2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (МЬ) <220>
    <221> М15С_ГЕАтиКЕ <222> (7)..(7) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М15С_ЕЕАтиКЕ <222> (14) . . (14) <223> Хаа = норлейцин (М1е) <220>
    <221> МСЮ-КЕ5 <222> ¢30)..(30) < 2 2 3 > АМИДИРОВАНИЕ <4ΰΰ> 4
    Хаа Хаа С1и С1у ТЬг РЬе Хаа Зег Аар Туг Зег Не А1а Хаа Азр Ьуз 15 10 15
    - 36 020091
    Не ΗΪ5 С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз
    20 2530 <210>5 <211>30 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиРЕ <222> (1)..(1) <223> Хаа = 3-(4-гилроксифенил)пропионовая кислота (4Нрра) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиРЕ <222> (2)..(2)
    <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220> <221> ШЗС ГЕАТиНЕ <222> (11),.(11) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220> <221> М15С ΕΕΑΤϋΚΕ <222> (14) . . [14) <223> Хаа = норлейцин (М1е) <220> <221> МОЭ РВ5 <222> (30) . . (30) <223> АМИДИРОВАНИЕ <400> 5 Хаа Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 11е А1а Хаа Азр Ьуз 1 5 10 15
    Не ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз 20 25 30
    <210> 6 <211> 30 <212> РИТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотролного полипептида (СТР) <220>
    < 2 21> ΜΙ5С_ЕЕАТН ЕЕ <222> [1)..(1)
    - 37 020091
    <223> Хаа = 3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота (4Ирра) <220> <221> М15С ЕЕАТиКЕ <222> (2) . (2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220> <221> М13С ГЕАТиЕЕ <222> (7) . . (7) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220> <221> МОЕ КЕЗ <222> (30).. (30) <223> АМИДИРОВАНИЕ <400 6
    Хаа Хаа С1и С1у ТЬг РНе Хаа 5ег Азр Туг Зег Не А1а МеЬ Азр Ьуз 15 1015
    11е ΗΪ5 С1п
    С1п Азр РНе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз 20 2530 <2107 <211>30 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (6ΙΡ) <220 <221> М15С_ГЕАТи₽.Е <222> (1) . . (1) <223> Хаа = 3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота (4Нрра)
    <220 <221> <222> <223> М15С ГЕАТОКЕ (2) - -(2) Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (ΑϊΗ>) <220 <221> М15С ЕЕАТиКЕ <222> (11) . . (11) <223> Хаа = альфа-аминоизоыасляная кислота (АхЬ) <220 <221> МСЮ КЕЗ <222> (ЗОЛ. (30) <223> АМИДИРОВАНИЕ <400 7 Хаа Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 11е А1а Μβΐ Азр Ьуз
    15 10 15
    11е ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а 61п Ьуз
    38 020091
    20 2530
    <210> 8 <211> 30 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р)
    <220 <220 М15С ΓΕΑΤϋΒΕ <222> (1)(1) <223> Хаа = 3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота (4Нрра <220 <220 М12С ΕΕΑΤϋΚΕ <222> (2)-(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220> <221> М15С ГЕАТОВЕ <222> (14) ,, (14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <220 <221> МОЬ ВЕЗ <222> (30)..(30) <223> АМИДИРОВАНИЕ <400> 8 Хаа Хаа С1и С1у ТЬг РЬе Не Зег Азр Туг Зег Не А1а Хаа Азр
    15 10 15
    11е Н13 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз
    20 2530 <2109 <211>30 <212> РВТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220 <221> ΜΙ3£_ΕΈΑΤϋΡ.Ε <222> (1)..(1) <223> Хаа = 3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота (4Нрра) <220 <221> М15С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа « альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220
    - 39 020091 <221> М00КЕ5 <222> (30)..(30) <223> АМИДИРОВАНИЕ <400>9
    Хаа Хаа 61и С1у ТЬг РЬе Не Зег Азр Туг Зег 11е А1а МеЬ Азр Ьуз
    15 1015
    11е Ηί3 С1п 61п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз
    20 2530 <210 10 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> М15С_ГЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> Хаа = 3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота (4Нрра) <220 <221> М15С_ГЕАТиКЕ <222> (3) .. (3) <223> Хаа = 4-гидроксипролин (4Нур) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (7)..(7) <223> Хаа = 1-амино-1-циклогексанкарбонсвая кислота (Абе) <400 10
    Хаа А1а Хаа С1у ТЬг РЬе Хаа Зег Азр Туг 10 Зег Не А1а Мед Азр 15 Ьуз 1 5 Не Н1в С1п С1п Авр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп Не ТЬг С1п
    35 40 <210> 11 <211> 42 <212> РЕТ <213> Искусственная последовательность <220 <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220
    - 40 020091
    <221> М13С ГЕАТиКЕ <222> (1) - - (1) <223> Хаа = 3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота (4Нрра) <220> <221> М13С ГЕАТиКЕ <222> (3) . . (3) <223> Хаа = гомопролин (ЬРго) <220> <221> М13С ГЕАТиКЕ <222> (7) .. (7) <223> Хаа = 1-амино-1-циклогексанкарбоновая кислота (Абе) <400> 11 Хаа А1а Хаа С1у ТНг РЬе Хаа Зег Азр Туг Зег Не А1а МеЕ Азр Ьуз 1 5 10 15
    Не Ηί3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп Не ТЬг С1п 35 40
    <210> 12 <211> 30 <212> ΡΒΤ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (1) .. (1) <223> Хаа = 3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота (4Нрра) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АФЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (3)..(3) <223> Хаа = гомопролин (ЬРго) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14)..(14) <223> Хаа = норлейцин (Νίβ) <220>
    <221> М00_КЕЗ <222> (30) .. (30) <223> АМИДИРОВАНИЕ <400> 12
    - 41 020091
    Хаа Хаа 1 Хаа С1у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Зег 11е А1а Хаа Азр Ьуз 15 11е Ηί3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз 20 25 30 <210> 13 <211> 42 <212> РКТ
    <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220> <221> М13С ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (13)..(13) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиВЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Νίβ) <400>13
    Н1з Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Зег 11е Хаа Хаа Азр 15 Ьуз 1 5 11е ΗΪ5 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е ТЬг С1п 35 40
    <210>14 <211>42 <212> РИТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МОО_К.ЕЗ <222> (1)..(1) <223> бромирование в положениях 3 и 5 <220>
    - 42 020091
    <221> М13С ΕΕΑΤϋΡΕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220> <221> М13С ГЕАТиКЕ <222> (13) . . (13) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220> <221> М13С ГЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <400> 14 Туг Ха а С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Зег 11е Хаа Хаа Азр Буз
    Не
    НБз
    С1п
    С1п
    Азр
    РЬе
    Уа1
    Азп
    Тгр
    Беи Беи
    А1а С1п
    Буз
    С1у Буз
    Буз
    Азп
    Азр
    Тгр
    Буз
    Низ
    Азп
    11е
    ТЬг
    С1п <210>
    <211>
    <212>
    <213>
    <220>
    <223>
    РКТ
    Искусственная последовательность
    Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АБЬ) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (14)..(14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <400> 15
    НБз Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 1 5 11е НБз С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Беи Беи А1а С1п Буз С1у Ьуз 20 25 30 Буз Азп Азр Тгр Буз НБз Азп 11е ТЬг С1п
    43 020091
    35 40 <210> 16 <211> 42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МОО_Р.ЕЗ <222> (1)..(1) <223> бромирование в положениях 3 и 5 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2) .. (2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <400>16
    Туг Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 Не А1а Хаа Азр 15 Ьуз 1 5 Не ΗΪ5 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ5 Азп Не ТЬг С1п 35 40
    <210>17 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С ГЕАТиКЕ
    - 44 020091 <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М15С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (ΝΙθ) <400> 17
    Туг 1 Хаа 31и С1у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 11е Н1з С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Н1з Азп 11е ТЬг С1п 35 40
    <210> 18 <211> 42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220> <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР)
    <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> бромирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АгЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14)..(14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <400> 18
    Туг Хаа С1и С1у ТЬг РЬе Не Зег Азр Туг Хаа 11е А1а Хаа Азр Ьуз
    15 10 15
    11е Нхз С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз 61у Ьуз
    - 45 020091
    20 2530
    Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Ηΐβ Азп Не ТЬг С1п
    3540 <210>19 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1) . . (1) <223> йодирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М1£С_ГЕАТиЯЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино“1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М15С_ЕЕАТ0РЕ <222> (14) . . (14) <223> Хаа = норлейцин (Νίβ) <400> 19
    Туг Хаа С1у ТЬг РЬе Не 5ег Азр Туг Хаа 10 Не А1а Хаа Азр 15 Ьуз 1 5 Не ΗΪ5 О1п 61п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп Не ТЬг С1п 35 40
    <210> 20 <211> 42 <212> РРТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МОП-РЕЗ <222> (1)..(1)
    - 46 020091 <223> йодирование в положениях 3 и 5 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <400> 20
    Туг Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 1 5 11е Н1з С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е ТЬг С1п 35 40
    <210> 21 <211> 42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> МОО_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> амидирование в положении 4 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2) . . (2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АтЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТ0КЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <400> 21
    РЬе Хаа С1и С1у ТЬг РЬе Не Зег Азр Туг Хаа 11е А1а Хаа Азр Ьуз
    - 47 020091
    1 5 10 15 11е Η13 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е ТЬг С1п 35 40
    <210> 22 <211> 42 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> Хаа = гомотирозин (ЬТуг) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиВЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (14)..(14) <223> Хаа = норлейцин (Νίβ) <400>22
    Хаа Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 11е Н1з С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е ТЬг С1п 35 40
    <210>23 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р)
    -
  48. 48 020091 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> Хаа = 4-С1-фенилаланин (Сра) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиРЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиВЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (14)..(14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <400>23
    Хаа Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе Не Зег Азр Туг 10 Хаа Не А1а Хаа Азр 15 Ьуз Не Ηίδ С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Ηί3 Азп Не ТЬг С1п 35 40
    <210>24 <211>42 <212> РНТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> модифицирование с помощью аминометильной группы в положении 4 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (14)..(14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е)
    -
  49. 49 020091 <400> 24
    РЬе Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 1 5 11е ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Шз Азп 11е ТЬг С1п 35 40
    <210> 25 <211> 42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> фторирование в положениях 3, 4 и 5 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14)..(14) <223> Хаа = норлейцин (Νίβ) <400> 25
    РЬе Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 1 5 11е Η13 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Н1з Азп 11е ТЬг С1п 35 40
    <210> 26 <211> 42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
    -
  50. 50 020091 <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> фторирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2) .. (2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АйЬ) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Νίβ) <400>26
    РЬе Хаа С1и О1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз Не Шз С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е ТЬг С1п 35 40
    <210>27 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(1) <223> фторирование в положениях 3 и 4 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с)
    -
  51. 51 020091 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <400> 27
    РЬе Хаа С1и 1 С1у ТЬг 5 РЬе Не Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз Не Н1з С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп Не ТЬг С1п 35 40
    <210> 28 <211> 42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> фторирование в положениях 3 и 5 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АФЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <400> 28
    РЬе 1 Хаа С1и С1у ТЬг РЬе Не Зег Азр Туг Хаа Не А1а Хаа Азр 15 Ьуз 5 10 Не Ηίε С1п С1п Азр РЬе ν3ι Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп Не ТЬг С1п 35 40
    <210> 29
  52. 52 020091 <211> 42 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> М0Ь_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> гидроксилирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АБЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (41)..(41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>29
    РЬе Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе Не Зег Азр Туг 10 Хаа Не А1а МеЬ Азр 15 Ьуз Не ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Нгз Азп Не Хаа С1п 35 40
    <210>30 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> гидроксилирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АгЬ) <220>
    - 53 020091 <221> ΜΙ5Ο_ΕΕΑΤϋΚΕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (41)..(41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>30
    Туг 1 Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 5 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а МеЬ Азр Ьуз 15 11е ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ5 Азп 11е Хаа С1п 35 40
    <210>31 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> 0-метил в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (41)..(41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 31
    Туг Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а МеЬ Азр Ьуз 15 11е ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е Хаа С1п
    54 020091
    3540 <210>32 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> АСЕТУЬАТЮИ <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АтЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (41) .. (41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>32
    Туг Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а МеЬ Азр 15 Ьуз 1 5 11е ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е Хаа С1п 35 40
    <210>33 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> метилирование в положениях 2 и 6 <220>
    <221> М13С ЕЕАТиКЕ
    - 55 020091 <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ГЕАТ11КЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (41)..(41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 33
    Туг Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а МеЬ Азр 15 Ьуз 1 5 11е Низ С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е Хаа С1п 35 40
    <210> <211> <212> <213> 34 42 РКТ Искусственная последовательность <220> <223> Синтетический (6ΙΡ) аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида
    <220> <221> МОЭ КЕЗ <222> (1) - - (1) <223> метилирование <220> <221> М13С ЕЕАТиКЕ <222> (2) . . (2) <223> Хаа : = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220> <221> М13С ГЕАТОКЕ <222> (11)' .- (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с)
    <220>
    <221> М15С_ЕЕАТиКЕ <222> (41).. (41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 34
    Туг Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 11е А1а МеЬ Азр Ьуз 15 10 15
    11е Н1з С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз
    - 56 020091
    20 2530
    Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп 11е Хаа С1п
    3540 <210>35 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> фторирование в положении 4 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (41) .. (41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>35
    РЬе Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа Т1е А1а МеЬ Азр 15 Ьуз 11е Н13 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а СТп Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп Не Хаа СТп 35 40
    <210>36 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (1) .. (1)
    - 57 020091 <223> Хаа = бета-(4-пиридинил)аланин (4Ра1) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино~1~циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (41) .. (41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>36
    Хаа 1 Хаа С1и С1у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а Меб Азр 15 Ьуз 11е ΗΪ3 С1п С1п 20 Азр РЬе Уа1 Азп Тгр 25 Ьеи Ьеи А1а 61п Ьуз 30 С1у Ьуз Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ8 Азп 11е Хаа С1п
    35 40 <210>37 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> Хаа = бета-(3-пиридинил)аланин (ЗРа1) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (41) . . (41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 37
    Хаа Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 11е А1а Мер Азр Ьуз
    - 58 020091
    1 5 10 15 Не НЬз С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е Хаа С1п 35 40
    <210> 38 <211> 42 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (1) .. (1) <223> Хаа = бета-(4-тиазолил)аланин (Таг) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (41) . . (41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>38
    Хаа Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа Не А1а МеЕ Азр 15 Ьуз 11е Низ С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп 11е Хаа С1п 35 40
    <210>39 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР)
    - 59 020091 <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> модифицирование с помощью группы N02 в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (41)..(41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 39 '
    Туг Хаа <31и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а Меб Азр 15 Ьуз 11е Н1з С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е Хаа С1п 35 40
    <210> 40 <211> 42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220> <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р)
    <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> Хаа = бета-(3-тиенил)аланин (ЗТЫ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (41)..(41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с)
    - 60 020091 <400> 40
    Хаа Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а МеЕ Азр 15 Ьуз 11е Низ С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е Хаа С1п 35 40
    <210> 41 <211> 42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МОЬ_КЕ5 <222> (1) .. (1) <223> модифицирование с помощью СЬ в положении 4 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АиЬ) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (41)..(41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>41
    РЬе Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а МеЬ Азр 15 Ьуз 11е Низ С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп 11е Хаа С1п 35 40
    <210>42 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
    - 61 020091 <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> фторирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиРЕ <222> (40)..(40) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>42
    Туг 1 С1у С1и С1у ТЬг 5 РЬе Т1е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а МеЬ Азр 15 Ьуз 11е Ηί3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп Хаа ТЬг С1п 35 40
    <210>43 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(2) <223> псевдопептидная связь <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11).. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (41)..(41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 43
    Туг С1у С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 11е А1а МеЬ Азр Ьуз 15 10 15
    - 62 020091
    11е НЬз (31п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз
    20 2530
    Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп 11е Хаа С1п
    3540 <210>44 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> МСЮ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> фторирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (41)..(41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>44
    РЬе 1 Хаа С1и С1у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а МеЬ Азр 15 Ьуз 11е ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Н1з Азп 11е Хаа С1п 35 40
    <210>45 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    - 63 020091 <221> МОЬ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ГЕАТОКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (41)..(41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>45
    РЬе Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а МеЬ Азр 15 Ьуз 11е ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е Хаа С1п 35 40
    <210>46 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1) .. (1) <223> бромирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (41) .. (41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 46
    - 64 020091
    РЬе 1 Хаа С1и С1у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 Не А1а МеЕ Азр Ьуз 15 Не ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Н1з Азп Не Хаа С1п 35 40
    <210> 47 <211> 42 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТ(1КЕ <222> (41)..(41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>47
    Туг 1 Хаа С1и С1у ТЬг 5 РЬе Не Зег Азр Туг Хаа Не А1а МеЕ Азр Ьуз 10 15 Не Низ С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп Не Хаа С1п 35 40
    <210>48 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида
    - 65 020091 (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> бромирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТЦКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (41)..(41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>48
    Туг Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а Меб Азр 15 Ьуз Не ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Ηί3 Азп 11е Хаа С1п 35 40
    <210>49 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР)
    <220> <221> М13С ГЕАТиКЕ <222> (1).. (1) <223> Хаа = бета-тирозин (Я-Туг) <220> <221> М13С ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220> <221> М13С ΕΕΑΤϋΚΕ <222> (И) - - (И) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220> <221> М13С_ЕЕАТиКЕ
    - 66 020091 <222>
    <223>
    (41) .. (41)
    Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарСоновая кислота (А5с) <400>
    Хаа Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 11е А1а МеЕ Азр Ьуз 15 10 15 <210> 50 <211> 42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> фторирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2) . . (2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТ0КЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М15С_ЕЕАТиКЕ <222> (41) .. (41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 50
    Туг Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 11е А1а МеЕ Азр Ьуз
    15 10 15
    11е Н1з С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз <210>
    <211>
    <212>
    РКТ
    - 67 020091 <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МСЮ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> фторирование в положении 2 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (41) .. (41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>51
    Туг 1 Хаа С1и С1у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа Не А1а МеЬ Азр 15 Ьуз 11е ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп Не Хаа С1п 35 40
    <210>52 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> Хаа = а-метил-тирозин <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2) .. (2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11)
    - 68 020091 <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиВЕ <222> (41)..(41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>52
    Хаа Хаа С1и С1у ТЬг РЬе Не Зег Азр Туг Хаа 10 Не А1а МеЬ Азр 15 Ьуз 1 5 Не НЬз С1п С1п Азр РЬе УаЬ Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а СЬп Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп Не Хаа С1п 35 40
    <210>53 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (стр) <220>
    <221> МСЮ-КЕЗ <222> (1)..(1) <223> амидирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (41)..(41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 53
    Туг Хаа С1и С1у ТЬг РЬе Не Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а МеЬ Азр 15 Ьуз 1 5 Не НЬз СЬп СЬп Азр РЬе УаЬ Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а СЬп Ьуз СЬу Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп Не Хаа С1п 35 40
    - 69 020091 <210> 54 <211> 42 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> Хаа = бета-(2-пиридинил)аланин (2Ра1) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13СГЕАТиКЕ <222> (11).. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (41)..(41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>54
    Хаа 1 Хаа С1и С1у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а МеЬ Азр 15 Ьуз Не ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е Хаа С1п 35 40
    <210>55 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> модифицирование с помощью (НО-СН2) в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТОКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АФЬ)
    - 70 020091 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с)
    <220> <221> <222> <223> М13С ГЕАТиКЕ (41) .. (41) Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 55
    Туг 1 Хаа С1и С1у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а МеЬ Азр 15 Ьуз 11е Низ С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Н13 Азп 11е Хаа С1п 35 40
    <210> 56 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> МСЮ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> метилирование в положениях 2 и 6 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АиЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 56
    Туг 1 Хаа С1и С1у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а МеЬ Азр 15 Ьуз 11е Низ С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп 11е ТЬг С1п Низ 35 40
    - 71 020091 <210> 57 <211> 43 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> метилирование в положениях 2 и 6 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>57
    Туг 1 Хаа С1и С1у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 11е Н1з С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп 11е ТЬг С1п НЬз 35 40
    <210>58 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> ¢1)..(1) <223> метилирование в положениях 2 и 6 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиНЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь)
    - 72 020091 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М15С_ЕЕАТиКЕ <222> (14)..(14) <223> Хаа = норлейцин (Νίβ) <400>58
    Туг Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е 5ег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз Не ΗΪ5 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп Не ТЬг С1п ΗΪ3 35 40
    <210>59 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МОЭ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> фторирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2)
    <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220> <221> М13С ЕЕАТИКЕ <222> (11) - '· (И) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220> <221> М13С ЕЕАТИКЕ <222> (14) . (14) <223> Хаа = : 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220> <221> М13С ЕЕАТИКЕ <222> (41) . (41) <223> Хаа = : 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с)
    <400> 59
    РЬе Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 11е А1а Хаа Азр Ьуз 15 10 15
    - 73 020091
    11е ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз
    20 2530
    Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп 11е Хаа С1п
    3540 <210> 60 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (1) .. (1) <223> фторирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Νίβ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (41)..(41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 60
    РЬе Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 1 5 11е ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е Хаа С1п ΗΪ3 35 40
    <210> 61 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    - 74 020091 <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> фторирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АФЬ) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (41) .. (41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 61
    РЬе 1 Хаа С1и С1у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 11е А1а МеЬ Азр Ьуз 10 15 11е ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Н1з Азп 11е Хаа С1п Шз 35 40
    <210> 62 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (стр)
    <220> <221> ΜΟϋ КЕЗ <222> (1) - • (1) <223> фторирование в положении 3 <220> <221> М13С ЕЕАТиКЕ <222> (2) . . (2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220> <221> М15С ЕЕАТиКЕ <222> (И) . · (И) <223> Хаа = 1-амино-1 -циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    - 75 020091 <221> М13С_ЕЕАТ0КЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (41) .. (41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>62
    РЬе Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 11е ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп 11е Хаа С1п ΗΪ3 35 40
    <210>63 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2) .. (2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14)..(14) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 63
    Туг Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 1 5 10 11е НЬз С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е ТЬг С1п ΗΪ3
    76 020091
    3540 <210>64 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> МОВ_КЕ5 <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТБКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <400>64
    Туг Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 11е Низ С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп 11е ТЬг С1п Шз 35 40
    <210>65 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МОБ_КЕ5 <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С ΓΕΑΤϋΚΕ
    - 77 020091 <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТ0КЕ <222> (11) . . (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Νίβ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (43)..(43) <223> Хаа = орнитин (Огп) <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (43)..(43) <223> модифицирование с помощью (Ν-С(О)-(СН2)10-СНЗ) <400> 65
    Туг Хаа СЬи СЬу ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа Не А1а Хаа Азр Ьуз 1 5 10 15 11е НЬз СЬп СЬп Азр РЬе УаЬ Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а СЬп Ьуз СЬу Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп 11е ТЬг СЬп Хаа 35 40
    <210> 66 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МСЮ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М18С_ЕЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С ΕΕΑΤϋΚΕ
    - 78 020091 <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Νίβ) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (43)..(43) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ν-(СН2)11-СНЗ <400>66
    Туг Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 11е Η13 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е ТЬг С1п Суз 35 40
    <210>67 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> бромирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <400> 67
    Туг Хаа С1и С1у ТЬг РЬе Не Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 1 5 11е ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе 17а1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп 11е ТЬг С1п Низ 35 40
    79 020091 <210> 68 <211> 43 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (6ΙΡ) <220>
    <221> МОЭ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> бромирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиРЕ <222> (2) .. (2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ъ) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14) . . (14) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>68
    Туг Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе Не Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз Не ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е ТЬг С1п Низ 35 40
    <210>69 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> М15С_ГЕАТиКЕ <222> (1) .. (1) <223> Хаа = 3-0-метил-тирозин <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2)
    - 80 020091 <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>69
    Хаа Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 11е А1а Меб Азр Ьуз 1 5 10 15 11е Н1з С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е ТЬг С1п ΗΪ3 35 40
    <210>70 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> Хаа = 3-0-метил-тирозин <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТ0КЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 70
    Хаа Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 1 5 11е Низ С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп 11е ТЬг С1п Нйз 35 40
    - 81 020091 <210> 71 <211> 43 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> Хаа = 3-0-метил-тирозин <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТИКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14)..(14) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиВЕ <222> (41) .. (41) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>71
    Хаа 1 Хаа С1и С1у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 11е Низ С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп 11е Хаа С1п Низ 35 40
    <210>72 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> Хаа = 4-трифторметил-фенилаланин (4СЕЗ-РЬе)
    - 82 020091 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>72
    Хаа Хаа СХи СХу 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 1Ье АЬа Меб Азр 15 Ьуз 11е НЬз С1п С1п Азр РЬе νβΐ Азп Тгр Ьеи Ьеи АЬа С1п Ьуз СЬу Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп 11е ТЬг С1п НЬз 35 40
    <210>73 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиВЕ <222> (1)..(1) <223> Хаа = 7-Гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-З-карбоновая кислота (7НО-Т1С) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 73
    Хаа Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе Не Зег Азр Туг Хаа 10 11е АЬа Меб Азр Ьуз 15 11е НЬз С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи АЬа С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп Не ТЬг С1п НЬз 35 40
    83 020091 <210> 74 <211> 43 <212> ΡΚΤ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> метилирование в положении 4 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино~1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400> 74
    РЬе 1 Хаа С1и 61у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а МеЕ Азр Ьуз 15 11е Н13 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп 11е ТЬг С1п Низ 35 40
    <210> 75 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220> <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР)
    <220> <221> <222> <223> МОЬ КЕЗ (1)··(1) модифицирование с помощью группы (СЫ) в положении 4 <220> <221> М13С ЕЕАТиКЕ <222> (2) . . (2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220> <221> М13С ЕЕАТиКЕ <222> (И) . · (И) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с)
    - 84 020091 <400> 75
    РЬе Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа Т1е А1а МеЬ Азр 15 Ьуз 11е Н1з С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е ТЬг С1п Низ 35 40
    <210> 76 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> М15С_ЕЕАТиКЕ <222> (1)..(1) <223> Хаа = гомотирозин (ЬТуг) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТОКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ГЕАТС1КЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <400>76
    Хаа Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а МеЬ Азр 15 Ьуз 1 5 11е ΗΪ5 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп 11е ТЬг С1п Низ 35 40
    <210>77 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР)
    - 85 020091 <220>
    <221> Μ0ϋ_ΚΕ3 <222> (1) .. (1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14)..(14) <223> Хаа = норлейцин (И1е) <220>
    <221> М0Ь_КЕЗ <222> (43) . . (43) <223> модифицирование с помощью (Ν-С(О)-(СН2)10-СНЗ) <400>77
    Туг Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 11е НЬз СЬп СЬп Азр РЬе УаЬ Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз СЬу Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп 11е ТЬг С1п Ьуз 35 40
    <210>78 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1) .. (1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с)
    - 86 020091 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТИКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> МОЬ__КЕЗ <222> (43)..(43) <223> модифицирование с помощью (Ν-С(О)-(СН2)10-СНЗ) <400>78
    Туг Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 11е А1а Хаа Азр Ьуз 1 5 10 15 11е ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Н1з Азп 11е ТЬг С1п Ьуз 35 40
    <210>79 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТИКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) ' <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТИКЕ <222> (14) . . (14) <223> Хаа = норлейцин (Νίβ) <400> 79
    Туг Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 11е А1а Хаа Азр Ьуз 1 5 10 15
    11е Н1з С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30
    87 020091
    Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп Не ТЬг С1п Суз
    35 40 <210> 80 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> Μ0ϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АйЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) .
    <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (43) . . (43) <223> АМИДИРОВАНИЕ <220>
    <221> МОО_КЕЗ <222> (43)..(43) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ы-20К РЕС <400> 80
    Туг Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 11е Низ С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп Не ТЬг С1п Суз 35 40
    <210> 81 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    - 88 020091 <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (ΑίΒ) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Νίβ) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (43).. (43) <223> АМИДИРОВАНИЕ <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (43)..(43) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ы-30К РЕС <400> 81
    Туг 1 Хаа С1и С1у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 11е Низ С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп 11е ТЬг С1п Суз 35 40
    <210> 82 <211> 43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1) .. (1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    - 89 020091 <221> М13С_ЕЕАТОКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТОКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М15С_ЕЕАТ(1КЕ <222> (14)..(14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (43) .. (43) <223> АМИДИРОВАНИЕ <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (43)..(43) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ν-δΟΚ РЕС <400>82
    Туг Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а Хаа Азр Ьуз 15 1 5 Не НЬз С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е ТЬг С1п Суз 35 40
    <210>83 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АФЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    - 90 020091 <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (43)..(43) <223> АМИДИРОВАНИЕ <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (43)..(43) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ы-бОК РЕС <400>83
    Туг 1 Хаа С1и С1у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а Хаа Азр Ьуз 15 11е Н13 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Ηϊδ Азп Не ТЬг С1п Суз 35 40
    <210>84 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР)
    <220> <221> ΜΟϋ КЕЗ <222> (1) · · (1) <223> хлорирование в положении 3 <220> <221> М13С ΕΕΑΤϋΚΕ <222> (2) .. (2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220> <221> М13С ΕΕΑΤϋΚΕ <222> (И) - - (И) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220> <221> М13С ΕΕΑΤϋΚΕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Ν1θ) <220> <221> МОО КЕЗ <222> (43)..(43) <223> АМИДИРОВАНИЕ <220>
    - 91 020091 <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (43)..(43) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ν-(СН2)2-С(Ο)ΝΗ-(СН2)3-20Κ РЕС <400>84
    Туг Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 11е Низ С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп Не ТЬг С1п Суз
    35 40 <210>85 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АФЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <220>
    <221> Μ0ϋ_ΚΕ3 <222> (32)..(32) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ν-(СН2)2-С(О)ΝΗ-(СН2)3-20К РЕС <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (42) .. (42) <223> АМИДИРОВАНИЕ <400> 85
    Туг Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 11е А1а Хаа Азр Ьуз
    15 10 15
    - 92 020091
    11е Н1з С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Суз
    20 2530
    Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп 11е ТЬг С1п
    3540 <210> 86 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2) .. (2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (33).. (33) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ν-(СН2)2-С(О)ΝΗ-(СН2)3-20К РЕС <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (42)..(42) <223> АМИДИРОВАНИЕ <400>86
    Туг Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 11е А1а Хаа Азр Ьуз 1 5 10 15 11е Н1з С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Суз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ8 Азп 11е ТЬг С1п 35 40
    <210>87 <211>43
    93 020091 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (43)..(43) <223> АМИДИРОВАНИЕ <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (43)..(43) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ν-(СН2)2-С(О)ΝΗ-(СН2)3-О-СН2·
    СН(20К РЕО-СН2-20К РЕС <400> 87
    Туг Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе Не Зег Азр Туг 10 Хаа Т1е АЬа Хаа Азр 15 Ьуз Не НЬз СЬп СЬп Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи АЬа СЬп Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп Не ТЬг СЬп Суз 35 40
    <210> 88 <211> 42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    - 94 020091 <221> ΜΟΟ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТДКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> ΜΙ3Ο_ΕΕΑΤϋΚΕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (14)..(14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (32) .. (32) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ν-(СН2)2-С(Ο)ΝΗ-(СН2)3-О-СН2
    Η(20К РЕС)-СН2-20К РЕС <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (42) .. (42) <223> АМИДИРОВАНИЕ <400>88
    Туг 1 Хаа С1и С1у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа 11е А1а Хаа Азр 15 Ьуз 11е Н1з С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Суз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп 11е ТЬг С1п 35 40
    <210>89 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь)
    - 95 020091 <220>
    <221> М15С_ГЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14)..(14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <220>
    <221> МОО_КЕЗ <222> (33) . . (33) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ν-(СН2)2-С(О)ΝΗ-(СН2)3-О-СН2СН(20К РЕС)-СН2-20К РЕС <220>
    <221> Μ0ϋ_ΚΕ5 <222> (42) .. (42) <223> АМИДИРОВАНИЕ <400>89
    Туг 1 Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 5 Не Зег Азр Туг Хаа 10 Не А1а Хаа Азр 15 Ьуз Не ΗΪ3 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Суз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп Не ТЬг С1п 35 40
    <210>90 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> ΜΟΏ_ΚΕ3 <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2) .. (2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14) . . (14) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с)
    - 96 020091 <220>
    <221> Μ0ϋ_ΚΕ3 <222> (43)..(43) <223> АМИДИРОВАНИЕ <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ3 <222> (43)..(43) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ν-(СН2)2-С(О)ΝΗ-(СН2)3-20К РЕС <400> 90
    Туг 1 Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 5 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а Хаа Азр Ьуз 15 Не ΗΪ5 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е ТЬг С1п Суз 35 40
    <210> 91 <211> 42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220> <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р)
    <220> <221> ΜΟϋ КЕЗ <222> (1) ·- (1) <223> хлорирование в положении 3 <220> <221> М13С ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220> <221> М13С ЕЕАТиКЕ <222> (И) - - (И) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220> <221> М13С ЕЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220> <221> ΜΟϋ КЕЗ <222> (32)..(32) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ν-(СН2)2- -С(О)ΝΗ-(СН2)3-20К РЕС <220> <221> ΜΟϋ КЕЗ <222> (42)..(42) <223> АМИДИРОВАНИЕ
    - 97 020091 <400> 91
    Туг Хаа С1и СЬу ТЬг РЬе Не Зег Азр Туг Хаа Не АЬа Хаа Азр Ьуз 1 5 10 15 Не НЬз СЬп СЬп Азр РЬе УаЬ Азп Тгр Ьеи Ьеи АЬа СЬп Ьуз СЬу Суз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп Не ТЬг СЬп 35 40
    <210> 92 <211> 42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (С1Р) <220>
    <221> Μ0Ό_ΚΕ3 <222> (1) . . (1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (14)..(14) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> МОО—КЕЗ <222> (33)..(33) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ν-(СН2)2-С(О)ΝΗ-(СН2)3-20К РЕС <220>
    <221> МОЬ_КЕ5 <222> (42)..(42) <223> АМИДИРОВАНИЕ <400> 92
    Туг 1 Хаа С1и СЬу ТЬг 5 РЬе Не Зег Азр Туг 10 Хаа Не АЬа Хаа Азр 15 Ьуз Не НЬз СЬп СЬп 20 Азр РЬе УаЬ Азп Тгр 25 Ьеи Ьеи АЬа СЬп Ьуз 30 СЬу Ьуз
    - 98 020091
    Суз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп 11е ТЬг С1п
    3540 <210>93 <211>43 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (АЬЬ) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (11)..(11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> МОБ_КЕЗ <222> (43)..(43) <223> АМИДИРОВАНИЕ <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (43) .. (43) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ν-(СН2)2-С(О)ΝΗ-(СН2)3-О-СН2
    СН(20К РЕС)-СН2-20К РЕС <400>93
    Туг Хаа С1и С1у 1 ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг 10 Хаа Ие А1а Хаа Азр 15 Ьуз 11е Низ С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз (31 у Ьуз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз Низ Азп 11е ТЬг С1п Суз 35 40
    <210>94 <211>42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность
    - 99 020091 <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (οιρ) <220>
    <221> ΜΟϋ_ΚΕ5 <222> (1)..(1) <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М13С_ЕЕАТИКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТИВЕ <222> (11) . . (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТИКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (32) .. (32) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ν-(СН2)2-С(О)ΝΗ-(СН2)3-О-СН2
    СН(20К РЕО-СН2-20К РЕС <220> <221> МОЬ КЕЗ <222> (42) . . ( 42)
    <223> АМИДИРОВАНИЕ <400> 94
    Туг 1 Хаа С1и С1у ТЬг 5 РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 11е 10 А1а Хаа Азр 15 Ьуз 11е Н1з С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Суз 20 25 30 Ьуз Азп Азр Тгр Ьуз ΗΪ3 Азп 11е ТЬг С1п 35 40
    <210> 95 <211> 42 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> МОЬ_КЕЗ <222> (1)..(1)
    - 100 020091 <223> хлорирование в положении 3 <220>
    <221> М15С_ЕЕАТиКЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ь) <220>
    <221> М15С__ЕЕАТиКЕ <222> (11) .. (11) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М13С_ГЕАТиВЕ <222> (14) . . (14) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> МСЮ_ВЕ5 <222> (33)..(33) <223> модифицирование с помощью сукцинимид-Ν-(СН2)2-С(Ο)ΝΗ-(СН2)3-О-СН2СН(20К РЕО-СН2-20К РЕС <220>
    <221> МОЭ_КЕ8 <222> (42)..(42) <223> АМИДИРОВАНИЕ <400>95
    Туг Хаа С1и С1у ТЬг РЬе 11е Зег Азр Туг Хаа 10 11е А1а Хаа Азр Ьуз 15 1 5 Не Н13 С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз С1у Ьуз 20 25 30 Суз Азп Азр Тгр Ьуз НЬз Азп 11е ТЬг С1п
    35 40 <210>96 <211>30 <212> РКТ <213> Искусственная последовательность <220>
    <223> Синтетический аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (СТР) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиВЕ <222> (1)..(1) <223> Хаа = 3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота (4Нрра) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиВЕ <222> (2)..(2) <223> Хаа = альфа-аминоизомасляная кислота (А1Ъ) <220>
    <221> М13С_ЕЕАТиВЕ <222> (7)..(7) <223> Хаа = 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота (А5с) <220>
    <221> М15С_ГЕАТиКЕ <222> (14) .. (14) <223> Хаа = норлейцин (Ы1е) <400> 96
    Хаа Хаа С1и С1у ТЬг РЬе Хаа 5ег Азр Туг Зег Не А1а Хаа Азр Ьуз 1 5 10 15
    11е Шз С1п С1п Азр РЬе Уа1 Азп Тгр Ьеи Ьеи А1а С1п Ьуз 20 25 30
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201170305A 2008-08-07 2009-08-07 Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (gip), модифицированные по n-концу EA020091B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18818708P 2008-08-07 2008-08-07
US20061208P 2008-12-02 2008-12-02
PCT/US2009/004559 WO2010016944A2 (en) 2008-08-07 2009-08-07 Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip) modified at n-terminal

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170305A1 EA201170305A1 (ru) 2011-10-31
EA020091B1 true EA020091B1 (ru) 2014-08-29

Family

ID=41664130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170305A EA020091B1 (ru) 2008-08-07 2009-08-07 Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (gip), модифицированные по n-концу

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8999940B2 (ru)
EP (2) EP2318433A4 (ru)
JP (3) JP2011530509A (ru)
KR (3) KR101593158B1 (ru)
CN (2) CN104231070B (ru)
AU (1) AU2009280021B2 (ru)
BR (1) BRPI0917580A2 (ru)
CA (1) CA2733006A1 (ru)
EA (1) EA020091B1 (ru)
HK (1) HK1201844A1 (ru)
MX (2) MX2011001032A (ru)
WO (1) WO2010016944A2 (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9074014B2 (en) 2008-08-07 2015-07-07 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
EA020091B1 (ru) * 2008-08-07 2014-08-29 Ипсен Фарма С.А.С. Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (gip), модифицированные по n-концу
JP2011530507A (ja) 2008-08-07 2011-12-22 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドアナログ
EP2464972A1 (en) 2009-08-10 2012-06-20 UCL Business PLC Reversible covalent linkage of functional molecules
AR080592A1 (es) * 2010-03-26 2012-04-18 Lilly Co Eli Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
US9023986B2 (en) * 2010-10-25 2015-05-05 Hoffmann-La Roche Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide analogs
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
FR2994848B1 (fr) 2012-08-30 2014-08-22 Univ Paris Curie Traitement de l'arthrose par les hormones incretines ou leurs analogues
SE536738C2 (sv) 2012-11-02 2014-07-01 Heatcore Ab Värmeväxlarplatta för plattvärmeväxlare, plattvärmeväxlare innefattande sådana värmeväxlarplattor och anordning för uppvärmning innefattande plattvärmeväxlaren
EP3626252A1 (en) 2013-03-01 2020-03-25 Stealth Biotherapeutics Corp Methods and compositions for the prevention or treatment of barth syndrome
HUE046596T2 (hu) 2013-03-01 2020-03-30 Stealth Biotherapeutics Corp Eljárások mitokondriális betegség kezelésére
CN105209485B (zh) 2013-05-28 2019-12-10 武田药品工业株式会社 肽化合物
CA2916977A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Stealth Biotherapeutics Corp Methods and compositions for detecting and diagnosing diseases and conditions
EP3189072B1 (en) 2014-09-05 2018-07-18 University of Copenhagen Gip peptide analogues
JP2018012644A (ja) * 2014-11-26 2018-01-25 武田薬品工業株式会社 ペプチド化合物
CN105061566A (zh) * 2015-09-05 2015-11-18 苏州普罗达生物科技有限公司 拟胰岛素多肽及其应用
MY197023A (en) 2015-12-23 2023-05-22 Amgen Inc Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) in combination with glp-1 agonists
WO2017204219A1 (ja) 2016-05-24 2017-11-30 武田薬品工業株式会社 ペプチド化合物
US11174298B2 (en) * 2016-11-09 2021-11-16 James P. Tam Preparation and use of ginsentides and ginsentide-like peptides
JOP20190177A1 (ar) 2017-01-17 2019-07-16 Amgen Inc طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr)
JOP20180028A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب ببتيد
JP2020521784A (ja) 2017-05-31 2020-07-27 ユニバーシティ オブ コペンハーゲン 長時間作用性ｇｉｐペプチド類似体
JP6818940B2 (ja) * 2018-05-04 2021-01-27 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｉｐ誘導体およびその使用
US12187773B2 (en) 2018-12-03 2025-01-07 Antag Therapeutics Aps Modified GIP peptide analogues
CN110684082B (zh) * 2019-10-08 2021-12-10 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 Gip和glp-1双激动多肽化合物及药学上可接受的盐与用途
JP2023524603A (ja) * 2020-03-25 2023-06-12 武田薬品工業株式会社 Ｇｉｆ受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050277590A1 (en) * 1999-03-29 2005-12-15 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory polypeptide and their use of treatment of diabetes
WO2006086769A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties
RU2005115840A (ru) * 2002-10-22 2006-12-27 Уэйрейта Фармасьютиклз, Инк. (Ca) Лечение диабета
US20070042952A1 (en) * 2003-12-16 2007-02-22 Zheng Xin Dong Analogues of glp-1
WO2007028633A2 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Uutech Limited Treatment of diabetes related obesity
US20080124347A1 (en) * 2001-11-13 2008-05-29 Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. Insulinotropic peptide conjugate using carrier substance

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4562175A (en) * 1984-02-03 1985-12-31 Ding Chang Synthetic peptides
US5672659A (en) 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5595760A (en) 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US5665702A (en) 1995-06-06 1997-09-09 Biomeasure Incorporated Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides
US5916883A (en) 1996-11-01 1999-06-29 Poly-Med, Inc. Acylated cyclodextrin derivatives
US7091183B1 (en) * 1996-12-03 2006-08-15 Boston Medical Center Corporation Specific antagonists for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)
WO1998024464A1 (en) 1996-12-03 1998-06-11 Trustees Of Boston University Specific antagonists for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip)
ATE262926T1 (de) 1998-01-29 2004-04-15 Poly Med Inc Asorbierbare mikropartikel
WO2000004916A1 (en) 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
AR020650A1 (es) 1998-08-10 2002-05-22 Poly Med Inc Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos
ATE357260T1 (de) 1998-11-02 2007-04-15 Sod Conseils Rech Applic Lactongruppen tragende absorbierbare polymere
ES2230912T3 (es) * 1998-12-07 2005-05-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Analogo de glp-1.
CN1935839B (zh) 1998-12-07 2012-06-06 益普生制药股份有限公司 胰高血糖素样肽-1的类似物
GB0404124D0 (en) 2004-02-25 2004-03-31 Univ Ulster Antagonists of GIP
US20050272652A1 (en) * 1999-03-29 2005-12-08 Gault Victor A Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity
JP4455813B2 (ja) * 2001-04-06 2010-04-21 カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー ２つの溶液間の相互作用を促進するための方法
TWI240632B (en) * 2001-07-30 2005-10-01 Epix Medical Inc Purified peptides for peptide-based multimeric targeted contrast agents
US20030232761A1 (en) * 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
US20040209801A1 (en) 2002-10-22 2004-10-21 Brand Stephen J. Treatment of diabetes
WO2006121904A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip) receptor agonists and their pharmacological methods of use
CA2623412A1 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory polypeptide as a treatment for age related decreased pancreatic beta cell function
US20090286724A1 (en) * 2005-10-26 2009-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aggregable glp-1 analogue and sustained-release pharmaceutical composition
EP2057188B1 (en) * 2006-08-17 2013-07-31 Amylin Pharmaceuticals, LLC Dpp-iv resistant gip hybrid polypeptides with selectable properties
EA020091B1 (ru) * 2008-08-07 2014-08-29 Ипсен Фарма С.А.С. Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (gip), модифицированные по n-концу

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050277590A1 (en) * 1999-03-29 2005-12-15 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory polypeptide and their use of treatment of diabetes
US20080124347A1 (en) * 2001-11-13 2008-05-29 Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. Insulinotropic peptide conjugate using carrier substance
RU2005115840A (ru) * 2002-10-22 2006-12-27 Уэйрейта Фармасьютиклз, Инк. (Ca) Лечение диабета
US20070042952A1 (en) * 2003-12-16 2007-02-22 Zheng Xin Dong Analogues of glp-1
WO2006086769A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties
WO2007028633A2 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Uutech Limited Treatment of diabetes related obesity

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009280021A1 (en) 2010-02-11
EP2769986A3 (en) 2014-11-26
EA201170305A1 (ru) 2011-10-31
KR20130133103A (ko) 2013-12-05
CA2733006A1 (en) 2010-02-11
HK1201844A1 (en) 2015-09-11
US8999940B2 (en) 2015-04-07
JP2016175892A (ja) 2016-10-06
CN104231070A (zh) 2014-12-24
KR20150056668A (ko) 2015-05-26
JP2014051501A (ja) 2014-03-20
JP5986550B2 (ja) 2016-09-06
MX339137B (es) 2016-05-13
KR101593158B1 (ko) 2016-02-12
EP2318433A4 (en) 2012-08-08
MX2011001032A (es) 2011-08-12
CN102171243A (zh) 2011-08-31
EP2318433A2 (en) 2011-05-11
AU2009280021B2 (en) 2012-10-04
US20110136725A1 (en) 2011-06-09
JP2011530509A (ja) 2011-12-22
BRPI0917580A2 (pt) 2016-10-11
WO2010016944A3 (en) 2010-04-29
US20150175665A1 (en) 2015-06-25
EP2769986A2 (en) 2014-08-27
KR20110043689A (ko) 2011-04-27
CN104231070B (zh) 2017-09-01
WO2010016944A2 (en) 2010-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020091B1 (ru) Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (gip), модифицированные по n-концу
US9074014B2 (en) Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
US9072703B2 (en) Glucose-dependent insulinotropic polypeptide analogues
DK2320923T3 (en) Truncated analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
CN107001439A (zh) Gip激动剂化合物及方法
BRPI0619399B1 (pt) Derivado de metastina ou um sal do mesmo, e, medicamento
TW201305197A (zh) 葡萄糖依賴性促胰島素肽類似物
KR101789605B1 (ko) 경점막 흡수성을 가진 모틸린 유사 펩타이드 화합물
WO2005058955A1 (en) Analogues of glp-1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU