[go: up one dir, main page]

EA019752B1 - Гетероциклическое амидное соединение и его применение для лечения/профилактики диабета - Google Patents

Гетероциклическое амидное соединение и его применение для лечения/профилактики диабета Download PDF

Info

Publication number
EA019752B1
EA019752B1 EA201071032A EA201071032A EA019752B1 EA 019752 B1 EA019752 B1 EA 019752B1 EA 201071032 A EA201071032 A EA 201071032A EA 201071032 A EA201071032 A EA 201071032A EA 019752 B1 EA019752 B1 EA 019752B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
methyl
compound
substituents selected
group
Prior art date
Application number
EA201071032A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071032A1 (ru
Inventor
Йосихиро Банно
Рема Хара
Ресуке Токунох
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201071032A1 publication Critical patent/EA201071032A1/ru
Publication of EA019752B1 publication Critical patent/EA019752B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к средству для профилактики или лечения диабета, которое имеет превосходную эффективность. Соединение, представленное формулойв которой каждый символ имеет значения, определенные в описании, или его соль.

Description

Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, имеющему глюкагонантагонистическое действие, которое может быть использовано для профилактики или лечения диабета и т.п.
Уровень техники
Глюкагон представляет собой пептидный гормон с прямой цепью, имеющий 29 аминокислот, который секретируется из панкреатических α-клеток и промотирует гликогенолиз и глюконеогенез в печени. Пациенты, страдающие диабетом, обычно демонстрируют промотированную секрецию и реактивность глюкагона, что является одной из причин гипергликемии. Поэтому антагонисты рецептора глюкагона могут подавлять избыток продукции сахара в печени, отключая действие глюкагонов, и могут быть использованы в качестве терапевтических средств для лечения диабета.
Как антагонисты глюкагона, известны следующие соединения.
1) Соединение, представленное следующей формулой:
в которой кольцо А обозначает 6-10-членный арил, 6-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, 6-членный арил, конденсированный с 5- или 6-членным карбоциклом;
К1, когда он присутствует, обозначает (а) галоген, ОН, СО2К4, 8ОрК5, СЫ, ΝΟ2, С(О)ЫК6К7 или ЫК6К7, (Ь) С1-6алкил, С(О)С1-6алкил или С(О)С4-6алкил (который может быть замещен (а)), (с) 6-10-членный арил, арилокси или арилтио или 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, ароматический гетероциклилокси или ароматический гетероциклилтио (каждый из которых может быть замещен (а) или (Ь); эти группы могут быть дополнительно замещены пиразолом, имидазолом, тетразолом, пирролом, триазолом, тиазолом, фураном, тиофеном, тиадиазолом или оксазолом (каждый из которых может быть замещен (а) или (Ь)));
К2 обозначает Н или заместитель (а) или (Ь);
X обозначает -О-, -8-, -(С(К3)2)1-2-, -ОС(К3)2- или -С(К3)2О-;
К3 обозначает Н или См^лкил, С2-4алкенил, арил или ароматическую гетероциклическую группу (которая может быть замещена (а) или (Ь); один из К3 отличается от Н или С1-10алкила);
К4 обозначает Н или С1-6алкил;
К5 обозначает С1-10алкил, арил или арил-С1-10алкил;
К6 и К7 обозначают Н или С1-3алкил;
Р=0-2;
Ка обозначает СН2СН2СО2К4, СН2СН(ОН)СО2К4 или 5-тетразолил и
КЬ обозначает Н или заместитель (а) или (Ь), (патентный документ 1: \УО 2006/102067).
2) Соединение, представленное следующей формулой:
в которой К1 обозначает (а) С1-10алкил, С2-10алкенил или С2-10алкинил (каждый из которых может быть замещен) или (Ь) арил, ароматическую гетероциклическую группу или неароматическую гетероциклическую группу (каждая из которых может быть замещена);
К2 обозначает Н или К1;
К3 и К4 обозначают Н или С1-10алкил;
К5 обозначает Н или Г;
К6 обозначает Н, ОН, Г или С1-3алкил или
К5 и К6 образуют оксо;
К8 обозначает Н или С1-10алкил (который может быть замещен фенилом, ОН, ОС1-6алкилом, СО2Н, СО2С4-6алкилом, галогеном);
т=0-2;
п=1-6;
- 1 019752 когда один из т и η отличается от 0, Ζ обозначает СОЯ8, 5-тетразолил или 5-(2-оксо-1,3,4оксадиазолил), и когда т и η, оба, равны 0, Ζ обозначает 5-тетразолил или 5-(2-оксо-1,3,4-оксадиазолил), (патентный документ 2: \УО 2004/069158).
3) Соединение, представленное следующей формулой:
в которой V обозначает -С(О)ОЯ2, -Ο(Θ)ΝΚ2Κ3, -Ο(Θ)ΝΚ2ΘΚ3, -8(О);ОЯ.
К2 и К3 обозначают, каждый независимо, Н или С1-6алкил;
Я4 обозначает Н, галоген и т.п.;
А обозначает
Ь=0 или 1;
η=0-3;
Я7 обозначает Н, С1-6алкил и т.п.;
Я8 и Я9 обозначают, каждый независимо, Н или С1-6алкил;
Υ обозначает -С(О)-, -8(О)2-, -О- или связь;
Ζ обозначает фенил, 5-6-членный ароматический гетероцикл (каждый из которых может быть замещен галогеном и т.д.);
Я1 обозначает Н или С1-6алкил;
X обозначает
О —(СК’ЪЧНСНЛ(СК’Ъ’Д-ЮНД-- , о о “(СНА—Ν—И . А
О р
- (СНД—Ν—к-°-(СК,Эв’<)г{СНг1Г ,
-А(СКиНИ)г-“{СН;,)7- ,
К* о о “8—(СН^^СНу- .
- 2 019752
-М-2-(Сйнм)г{(»уг , к12 к« —2-0—(ск,;,н'’)—(снг),— ,
ЫН
-(свг)-(Ск”ки)Г;снд- к о
-“-(ΟΗΪ)5-Ν-(ΟΚ,3Η’>-^ΗΑ-Ο
-Ϊ-,οηλ-β-ρ^-ρηλ- -Б.очйА^аенвУг или г=0 или 1;
с.| и 8 означают, каждый, от 0 до 3;
К12, К13, К14 и К15 обозначают, каждый независимо, Н или С1_6алкил;
Ό обозначает
или обозначает -0-, -8-, -8(О)2- или -ΝΚ20-;
обозначает =СК20'- или -Ν=;
К16, К17, К18 и К19 обозначают, каждый независимо, Н, -ί.’(0)ΝΚ2ΙΚ22. -С(О)К21 и т.п.;
К20 и К20 обозначают Н, С1-6алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-6алкил;
К21 и К22 обозначают Н, -СР3, С1-6алкил, арил, ароматическую гетероциклическую группу и т.п.;
Е обозначает в случае необходимости замещенное 3-9-членное моноциклическое или бицикличе ское кольцо, (патентный документ 3: \У0 00/69810).
4) Соединение, представленное следующей формулой:
в которой А обозначает
- 3 019752
ОН
X обозначает связь, -СКЗК2- или -ΝΚ1-;
Υ обозначает >СЯ3- или >Ν-;
К1, Я2 и Я3 обозначают, каждый независимо, Н или С1-6алкил или
Я1 и Я2 образуют двойную связь;
Е обозначает С1-10алкил или С3-10циклоалкил, С3-10циклоалкил-С1-6алкил, арил, ароматическую гетероциклическую группу или арил-С1-6алкил (каждый из которых может быть замещен галогеном, С1-6алкилом и т.д.) и т.п.;
В обозначает
X' обозначает -Ν= или -СЯ8=;
Υ' обозначает -8-, -О- или ΝΒ8-;
Я8 обозначает Н или С1-6алкил или арил (каждый из которых может быть замещен галогеном, С1-6алкилом и т.д.);
Я9 обозначает Н или С1-6алкил;
Ό обозначает арил или ароматическую гетероциклическую группу (каждый из которых может быть замещен галогеном, С1-10алкилом, С1-6алкокси, С3-8циклоалкилом, арилом (эти кольца могут быть замещены галогеном, С1-10алкилом и т.д.) и т.п.), (патентный документ 4: АО 2004/002480).
Кроме того, известны следующие соединения.
5) Соединение, представленное следующей формулой:
в которой С обозначает фенил или пиридил;
А обозначает -1ХН(С=О)(СНЯ8)Г-, -СН(Я8)1ХН-, -ЫНСН(Я8)-, -СН2-О- или -(С=О)О-;
Я8 обозначает Н или алкил;
г=0, 1 или 2;
Я1 обозначает Н, в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный арил, в случае необходимости замещенную ароматическую гетероциклическую группу, в случае необходимости замещенный циклоалкил, в случае необходимости замещенную неароматическую гетероциклическую группу и т.п.;
Я2 обозначает Н, в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный алкокси, амино и т.п.;
Я3 обозначает Н, -СЕ3, -ОСЕ3, галоген, в случае необходимости замещенный С1-4алкил, -ОЯ11 и т.п.;
Я4 обозначает Н, в случае необходимости замещенный С1-4алкил, галоген, -СЕ3, -ОСЕ3, -ОЯ13 и т.п.;
Я5 обозначает -СЕ3, -ОСЕ3, в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный циклоалкил, в случае необходимости замещенную неароматическую гетероциклическую группу, в случае необходимости замещенный арил, в случае необходимости замещенную ароматическую гетероциклическую группу, -ОЯ13, -С(=О)Я13, -С(=О)NЯ13Я14 и т.п.;
X обозначает -(С=О)1ХН-, -№(С=О)-, -1ХН(С=О)О-, -8О21Ж-, -СО2- или связь;
Я6 обозначает Н, в случае необходимости замещенный С1-4алкил, в случае необходимости замещенный алкокси, в случае необходимости замещенный фенокси, в случае необходимости замещенный циклоалкил, в случае необходимости замещенную неароматическую гетероциклическую группу, в случае необходимости замещенный арил, в случае необходимости замещенную ароматическую гетероциклическую группу и т.п.;
Я6 и Я5 могут быть связаны друг с другом, образуя 5- или 6-членное кольцо;
Я11, Я13 и Я14 обозначают, каждый независимо, Н, в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный циклоалкил, в случае необходимости замещенную неароматическую гетероциклическую группу, в случае необходимости замещенный арил или в случае необходимости замещенный ароматический гетероцикл;
т=0, 1, 2 или 3,
- 4 019752 которое может быть использовано в качестве терапевтического средства для лечения воспалительных заболеваний, в частности следующее соединение:
(патентный документ 5: \СО 2004/098528, патентный документ 1: \СО 2006/102067, патентный документ 2: \СО 2004/069158, патентный документ 3: \СО 00/69810, патентный документ 4: \СО 2004/002480).
Раскрытие изобретения
Задачи, решаемые в соответствии с изобретением
Было желательно разработать соединение, имеющее превосходящую эффективность и пригодное для профилактики или лечения диабета и т.п.
Средства решения задач
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, представленное следующей формулой (I), или его соль (иногда для простоты называемые в настоящем описании соединением (I)) и соединение, представленное формулой (ΙΑ), или его соль (иногда для простоты называемые в настоящем описании соединением (ΙΑ)) имеют превосходную глюкагон-антагонистическую активность и превосходную эффективность в качестве средства для профилактики или лечения диабета и т.п. На основании этого открытия авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и осуществили настоящее изобретение.
Соответственно, настоящее изобретение относится к следующему:
(1) соединение формулы (ΙΑ)
в которой кольцо АА представляет собой бензольное кольцо или пиридин;
кольцо АВ представляет собой пиррол, тиофен, фуран, имидазол или пиразол, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкокси, в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси, (b) С3-10циклоалкила, (c) С6-14арила, в случае необходимости имеющего 1-3 С1-6алкильные группы, в случае необходимости замещенные 1-3 атомами галогена, (б) цианогруппы, (е) С1-6алкокси и (ί) атома галогена;
кольцо АС представляет собой:
(1) бензольное кольцо, в случае необходимости замещенное 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена, (b) С3-10циклоалкила, (c) С1-6алкокси, в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкокси, (ίί) С3-6циклоалкила, (ίίί) оксазолила, изоксазолила или пиридила, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί1) атома галогена и (ίί1) С1-6алкила, (ίν) оксетанила или тетрагидрофурила, каждый из которых может быть замещен 1-3 С1-6алкилами, (ν) С1-6алкилсульфонила, (νί) С1-6алкилтио и (νίί) гидроксильной группы, (б) атома галогена (например, фтора, хлора), (е) С7-13аралкилокси,
- 5 019752 (ί) тетрагидропиранилокси, тетрагидротиопиранилокси или 1,1-диоксидотетрагидротиопиранилокси, (д) пиридилокси, в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена, и (ίί) цианогруппы, (11) С6-14арила, (ί) оксазолила, изоксазолила, пиразолила или пиридила, каждый из которых может быть замещен
1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкила и (ίί) С1-6алкокси,
О) морфолино или тиоморфолино, (k) С7-13аралкила, (l) цианогруппы, (т) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:
(ί) С1-6алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси, (ίί) С1-6алкилкарбонила, (ш) С1-6алкилсульфонила, (ίν) карбамоила, в случае необходимости моно- или дизамещенного С1-6алкилом, (ν) С6-14арилкарбонила, (νί) С6-14арилсульфонила и (νίί) С7-13аралкила и (п) С6-14арилсульфонила; или (2) пиридин, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена, (b) С3-10циклоалкила, (c) С1-6алкокси, в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкокси и (ίί) С3-6циклоалкила, (б) атома галогена, (е) С7-13аралкилокси и (ί) тетрагидропиранилокси;
КА3 обозначает:
(1) С1-6алкил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкокси, в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси, (b) С6-14арилокси, (c) С7-13аралкилокси, (б) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной С1-6алкилом, (е) пиперидила или морфолинила, (ί) С1-6алкилсульфонила, (д) С6-14арилсульфонила и (1) С1-6алкилтио, (2) С3-10циклоалкил;
(3) пиридил, пиперидил, тетрагидротиопиранил, 1-оксидотетрагидротиопиранил или
1,1-диоксидотетрагидротиопиранил, каждый из которых может быть замещен 1-3 С6-14арильными группами; или
КА4 обозначает атом водорода и
КА5 обозначает -ЫКА6-(СН2)2-СООКА11, где КА6 обозначает атом водорода или метил и КА11 обозначает атом водорода, метил или этил;
или его соль;
(2) соединение согласно (1) выше, в котором:
кольцо АА представляет собой бензольное кольцо или пиридин;
кольцо АВ представляет собой пиррол, тиофен, фуран, имидазол или пиразол, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) метила или этила, в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из метокси и этокси, в случае необходимости замещенного 1-3 метокси, (b) циклогексила, (c) фенила, в случае необходимости имеющего 1-3 метила, в случае необходимости замещенных 1-3 атомами фтора, (б) цианогруппы, (е) метокси и (ί) атома брома;
- 6 019752 кольцо АС представляет собой:
(1) бензольное кольцо, в случае необходимости замещенное 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) метила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора, (b) циклопропила или циклогексила, (c) метокси, этокси, пропокси или изобутокси, в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) метокси, (ίί) циклопропила, (ίίί) оксазолила, изоксазолила или пиридила, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(1') атома фтора или хлора и (ίί') метила, (ίν) оксетанила или тетрагидрофурила, каждый из которых может быть замещен 1-3 метилами, (ν) метилсульфонила, (νί) метилтио и (νίί) гидроксильной группы, (б) атома фтора или хлора, (е) бензилокси, (ί) тетрагидропиранилокси, тетрагидротиопиранилокси или 1,1-диоксидотетрагидротиопиранилокси, (д) пиридилокси, в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) метила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора, и (ίί) цианогруппы, (й) фенила, (ί) оксазолила, изоксазолила, пиразолила или пиридила, каждый из которых может быть замещен
1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) метила и (ίί) метокси, (ί) морфолино или тиоморфолино, (k) бензила, (l) цианогруппы, (т) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:
(ί) метила или этила, в случае необходимости замещенного 1-3 метокси, (ίί) ацетила, (ίίί) метилсульфонила, (ίν) карбамоила, в случае необходимости моно- или дизамещенного этилом, (ν) бензоила, (νί) бензолсульфонила, (νίί) бензила и (п) бензолсульфонила, или (2) пиридин, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) метила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора, (b) циклогексила, (c) метокси или этокси, в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) метокси и (ίί) циклопропила, (б) атома фтора, хлора или брома, (е) бензилокси и (ί) тетрагидропиранилокси;
КА3 обозначает:
(1) метил, этил, бутил, гексил, изопропил, изобутил или 1-этилпропил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) метокси, этокси или пропокси, в случае необходимости замещенного 1-3 метокси, (b) фенилокси, (c) бензилокси, (б) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной метилом, (е) пиперидила или морфолинила, (ί) метилсульфонила или изопропилсульфонила, (д) бензолсульфонила и (й) метилтио, (2) циклопентил или циклогексил,
- 7 019752 (3) пиридил, пиперидил, тетрагидротиопиранил, 1-оксидотетрагидротиопиранил или
1,1-диоксидотетрагидротиопиранил, в случае необходимости замещенный 1-3 фенилами, или
КА4 обозначает атом водорода;
КА5 обозначает -ЫКА6-(СН2)2-СООКА11, где КА6 обозначает атом водорода или метил и КА11 обозначает атом водорода, метил или этил;
или его соль;
(3) соединение согласно (1) выше, в котором формула (1А) представляет собой следующую формулу:
(4) 3-{[(4-{[циклогексил(3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота или ее соль;
(5) 3-{[(6-{[циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3ил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота или ее соль;
(6) 3-{ [(4-{ [2-этил-1 -(5-фтор-3 -метил-1-бензофуран-2ил)бутил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота или ее соль;
(7) 3-[{ [4-({1-[5-(циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота или ее соль;
(8) 3-[{[4-({циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота или ее соль;
(9) 3-{[(5-{[циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота или ее соль;
(10) 3-{ [(4-{ [циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота или ее соль;
(11) соединение формулы (I'), (I'') или (I'''):
или в котором кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридин;
К1 обозначает:
(1) С1-6алкил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С6-14арила и (c) С1-6алкокси, (2) С6-14арил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С1-6алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена, и (c) С1-6алкокси, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена, или (3) пиридил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С1-6алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена, и (c) С1-6алкокси, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена;
К2 обозначает (1) С1-6алкил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С6-14арила, (c) С1-6алкокси и (й) морфолино, (2) С1-6алкокси, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С6-14арила и (c) С1-6алкокси, или
- 8 019752 (3) С3-10циклоалкила;
К3 обозначает:
(1) С1-6алкил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкокси, в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси, (b) С6-14арилокси, (c) С7-13аралкилокси, (ά) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной С1-6алкилом, (е) пиперидила или морфолинила, (1) С1-6алкилсульфонила и (д) С6-14арилсульфонила, (2) С3-10циклоалкил, или
К4 обозначает атом водорода и
К5 обозначает -ИК6-СН2-СК9К10-СООК11, где К6 обозначает атом водорода или метил, К9 обозначает атом водорода, метил или этил, К10 обозначает атом водорода, метил или этил, К11 обозначает атом водорода, метил или этил;
или его соль;
(12) соединение согласно (11) выше, в котором кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридин;
К1 обозначает:
(1) метил или 1,1-диметилпропил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома фтора, (b) фенила и (c) метокси, (2) фенил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома фтора или хлора, (b) метила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора, и (c) метокси или этокси, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора, или (3) пиридил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома фтора или хлора, (b) метила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора, и (c) метокси, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора,
К2 обозначает:
(1) метил, этил, трет-бутил, н-пропил или изопропил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома фтора или хлора, (b) фенила, (c) метокси и (ά) морфолино, (2) метокси или изопропокси, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома фтора или хлора, (b) фенила и (c) метокси, или (3) циклопропила или циклогексила;
К3 обозначает:
(1) изобутил или 1-этилпропил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) метокси, этокси или пропокси, в случае необходимости замещенного 1-3 метокси, (b) фенилокси, (c) бензилокси, (ά) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной метилом, (е) пиперидила или морфолинила, (1) метилсульфонила или изопропилсульфонила и (д) бензолсульфонила, (2) циклогексил, или
К4 обозначает атом водорода,
К5 обозначает -ИК6-СН2-СК9К10-СООК11, где К6 обозначает атом водорода или метил,
К9 обозначает атом водорода, метил или этил,
К10 обозначает атом водорода, метил или этил,
К11 обозначает атом водорода, метил или этил,
- 9 019752 или его соль;
(13) 3-[({4-[(циклогексил{3-метил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота или ее соль;
(14) 3-[{ [4-({циклогексил[1 -(3 -метоксифенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота или ее соль;
(15) 3-[{ [4-({циклогексил[1 -(3 -метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3 ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота или ее соль;
(16) лекарственное средство, включающее соединение согласно (1) или (11) выше, которое является антагонистом глюкагона;
(17) лекарственное средство, включающее соединение согласно (1) или (11) выше, которое является средством, подавляющим продукцию сахара;
(18) лекарственное средство, включающее соединение согласно (1) или (11) выше, которое является средством для профилактики или лечения диабета;
(19) способ подавления продукции сахара у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения согласно (1) выше или соединения согласно (11) выше;
(20) способ профилактики или лечения диабета у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения согласно (1) выше или соединения согласно (11) выше;
(21) применение соединения согласно (1) выше или соединения согласно (11) выше для получения лекарственного средства для подавления продукции сахара;
(22) применение соединения согласно (1) выше или соединения согласно (11) выше для получения средства для профилактики или лечения диабета;
и т.п.
Эффект изобретения
Так как соединение согласно настоящему изобретению имеет глюкагон-антагонистическое действие и превосходную эффективность (подавление увеличения глюкозы крови, гипогликемическое действие и т.п.), оно может быть использовано для профилактики или лечения диабета и т.п.
Подробное описание изобретения
В настоящем описании атом галогена означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
В настоящем описании примеры СмсДлкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.
В настоящем описании примеры С£-6алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил и т.п.
В настоящем описании примеры разветвленной С1-6алкильной группы включают изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, изогексил, 1,1-диметилбутил,
2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил и т.п.
В настоящем описании примеры С2-£0алкенильной группы включают этенил, 1-пропенил,
2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил,
2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил,
1- октенил и т.п.
В настоящем описании примеры С2-6алкенильной группы включают этенил, 1-пропенил,
2- пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил,
2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 5-гексенил и т.п.
В настоящем описании примеры С2-10алкинильной группы включают этинил, 1-пропинил,
2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил,
1- гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 1-гептинил, 1-октинил и т.п.
В настоящем описании примеры С2-6алкинильной группы включают этинил, 1-пропинил,
2- пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил,
1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и т.п.
В настоящем описании примеры С1-6алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.
В настоящем описании примеры С2-6алкенилоксигруппы включают этенилокси и т.п.
В настоящем описании примеры С3-£0циклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.2.2]нонил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.2.1]нонил, бицикло[4.3.1]децил, адамантил и т.п.
В настоящем описании примеры С3-6циклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
С3-6циклоалкил и С3-10циклоалкил могут образовывать конденсированную кольцевую группу с бензольным кольцом, и примеры такой конденсированной кольцевой группы включают инданил и т.п.
- 10 019752
В настоящем описании примеры Сз.юциклоалкенильной группы включают циклопропенил (например, 2-циклопропен-1-ил), циклобутенил (например, 2-циклобутен-1-ил), циклопентенил (например,
2- циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил), циклогексенил (например, 2-циклогексен-1-ил,
3- циклогексен-1-ил), циклогептенил (например, 2-циклогептен-1-ил), циклооктенил (например, 2-циклооктен-1-ил) и т.п.
В настоящем описании примеры С3-6циклоалкенильной группы включают циклопропенил (например, 2-циклопропен-1-ил), циклобутенил (например, 2-циклобутен-1-ил), циклопентенил (например,
2- циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил), циклогексенил (например, 2-циклогексен-1-ил,
3- циклогексен-1-ил) и т.п.
С3-6циклоалкенильная группа и С3-юциклоалкенильная группа могут образовывать конденсированную кольцевую группу с бензольным кольцом, и примеры такой конденсированной кольцевой группы включают дигидронафтил и т.п.
В настоящем описании примеры С4-40циклоалкадиенильной группы включают
2.4- циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил, 2,5-циклогексадиен-1-ил и т.п.
С4-10циклоалкадиенильная группа может образовывать конденсированную кольцевую группу с бензольным кольцом, и примеры такой конденсированной кольцевой группы включают флуоренил и т.п.
В настоящем описании примеры С6-14арильной группы включают фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтил, бифенилил и т.п.
В настоящем описании примеры С6-10арильной группы включают фенил, нафтил и т.п.
В настоящем описании примеры С6-14арилоксигруппы включают фенилокси и нафтилокси.
В настоящем описании примеры С7-13аралкильной группы включают бензил, фенетил, нафтилметил, бифенилилметил и т.п.
В настоящем описании примеры С7-13аралкилоксигруппы включают бензилокси и т.п.
В настоящем описании примеры С8-13арилалкенильной группы включают стирил и т.п.
В настоящем описании примеры гетероциклической группы включают следующие ароматические гетероциклические группы и неароматические гетероциклические группы.
В настоящем описании примеры ароматической гетероциклической группы включают
4- 12-членные ароматические гетероциклические группы, например 4-7-членную (предпочтительно
5- или 6-членную) моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, как составляющий кольцо атом помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы (в случае необходимости окисленного) и атома азота, и 8-12-членную конденсированную ароматическую гетероциклическую группу. Примеры конденсированной ароматической гетероциклической группы включают группу, полученную из конденсированного кольца, в которой 1 или 2 кольца выбраны из 5- или 6-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома азота (например, пиррол, имидазол, пиразол, пиразин, пиридин, пиримидин), 5-членного ароматического гетероцикла, содержащего один атом серы (например, тиофен) и бензольного кольца, и кольцо, соответствующее
4-7-членным моноциклическим ароматическим гетероциклическим группам, конденсировано, и т.п.
Предпочтительные примеры ароматической гетероциклической группы включают моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как фурил (например, 2-фурил,
3- фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил,
4- пиридил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), пиразинил (например, 2-пиразинил), пирролил (например,
1- пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил,
4- имидазолил, 5-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил,
5- изотиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изоксазолил (например,
3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазол-5-ил,
1.3.4- оксадиазол-2-ил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил), триазолил (например,
1.2.4- триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил), тетразолил (например, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил), триазинил (например, 1,2,4-триазин-1-ил, 1,2,4-триазин-
3-ил) и т.п.;
конденсированные ароматические гетероциклические группы, такие как хинолил (например,
2- хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 6-хинолил), изохинолил (например, 3-изохинолил), хиназолил (например, 2-хиназолил, 4-хиназолил), хиноксалил (например, 2-хиноксалил, 6-хиноксалил), бензофуранил (например, 2-бензофуранил, 3-бензофуранил), бензотиенил (например, 2-бензотиенил, 3-бензотиенил), бензоксазолил (например, 2-бензоксазолил), бензизоксазолил (например, 7-бензизоксазолил), бензотиазолил (например, 2-бензотиазолил), бензимидазолил (например, бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-5-ил), бензотриазолил (например, 1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил), индолил (например, индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-5-ил), индазолил (например, 1Н-индазол-3-ил), пирролопиразинил (например, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил), имидазопиридинил (например, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил, 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил, 2Н-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил), тиенопиридинил (например, тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил), имидазопиразинил (например,
- 11 019752
1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2-ил), пиразолопиридинил (например, 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил), пиразолотиенил (например, 2Н-пиразоло[3,4-Ь]тиофен-2-ил), пиразолотриазинил (например, пиразоло[5,1с][1,2,4]триазин-3-ил) и т.п.;
и т.п.
В настоящем описании примеры неароматической гетероциклической группы включают
4- 12-членные неароматические гетероциклические группы, например 4-7-членную (предпочтительно
5- или 6-членную) моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, как составляющий кольцо атом помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы (атом серы может быть окислен) и атома азота, и 8-12-членную конденсированную неароматическую гетероциклическую группу. Примеры конденсированной неароматической гетероциклической группы включают группу, полученную из конденсированного кольца, в котором 1 или 2 кольца выбраны из 5- или 6-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома азота (например, пиррол, имидазол, пиразол, пиразин, пиридин, пиримидин), 5-членного ароматического гетероцикла, содержащего один атом серы (например, тиофен), и бензольного кольца, и кольцо, соответствующее
4-7-членной моноциклической неароматической гетероциклической группе, конденсировано (кроме того, в случае необходимости частично насыщено), и т.п.
Предпочтительные примеры неароматической гетероциклической группы включают моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как оксетанил (например,
3-оксетанил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил), пиперидинил (например, пиперидино, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил), морфолинил (например, морфолино), тиоморфолинил (например, тиоморфолино), пиперазинил (например, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил,
3-пиперазинил), гексаметилениминил (например, гексаметиленимин-1-ил), оксазолидинил (например, оксазолидин-2-ил), тиазолидинил (например, тиазолидин-2-ил), дигидротиопиранил (например, дигидротиопиран-3-ил, дигидротиопиран-4-ил), имидазолидинил (например, имидазолидин-2-ил, имидазолидин3-ил), оксазолинил (например, оксазолин-2-ил), тиазолинил (например, тиазолин-2-ил), имидазолинил (например, имидазолин-2-ил, имидазолин-3-ил), диоксолил (например, 1,3-диоксол-4-ил), диоксоланил (например, 1,3-диоксолан-4-ил), дигидрооксадиазолил (например, 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил), пиранил (например, 4-пиранил), тетрагидропиранил (например, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил), тиопиранил (например, 4-тиопиранил), тетрагидротиопиранил (например, 2-тетрагидротиопиранил, 3-тетрагидротиопиранил, 4-тетрагидротиопиранил),
1- оксидотетрагидротиопиранил (например, 1-оксидотетрагидротиопиран-4-ил), 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил (например, 1,1-диоксидотетрагидротиопиран-4-ил), тетрагидрофурил (например, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил), пиразолидинил (например, пиразолидин-1-ил, пиразолидин-3-ил), пиразолинил (например, пиразолин-1-ил), тетрагидропиримидинил (например, тетрагидропиримидин-1ил), дигидротриазолил (например, 2,3-дигидро-1Н-1,2,3-триазол-1-ил), тетрагидротриазолил (например, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,2,3-триазол-1-ил) и т.п.;
конденсированные неароматические гетероциклические группы, такие как дигидроиндолил (например, 2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил), дигидроизоиндолил (например, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил), дигидробензофуранил (например, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил), дигидробензодиоксинил (например,
2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил), дигидробензодиоксепинил (например, 3,4-дигидро-2Н-1,5бензодиоксепинил), тетрагидробензофуранил (например, 4,5,6,7-тетрагидро-1-бензофуран-3-ил), хроменил (например, 4Н-хромен-2-ил, 2Н-хромен-3-ил), дигидрохроменил (например, 3,4-дигидро-2Н-хромен-
2- ил), дигидрохинолинил (например, 1,2-дигидрохинолин-4-ил), тетрагидрохинолинил (например,
1.2.3.4- тетрагидрохинолин-4-ил), дигидроизохинолинил (например, 1,2-дигидроизохинолин-4-ил), тетрагидроизохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил), дигидрофталазинил (например,
1.4- дигидрофталазин-4-ил) и т.п.;
и т.п.
В настоящем описании примеры 5- или 6-членной гетероциклической группы включают 5- или
6- членные кольца из числа вышеуказанных моноциклических ароматических гетероциклических групп и моноциклических неароматических гетероциклических групп.
В настоящем описании частные примеры 5- или 6-членного ароматического гетероцикла включают кольца, соответствующие 5- или 6-членной кольцевой группе из числа вышеуказанной ароматической гетероциклической группы, например фуран, тиофен, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, триазол, тетразол, триазин и т.п.
В настоящем описании частные примеры 5-членного ароматического гетероцикла включают кольца, соответствующие 5-членной кольцевой группе из числа вышеуказанных ароматических гетероциклических групп, например фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, оксадиаз, тиадиазол, триазол, тетразол и т.п.
В настоящем описании примеры 4-12-членной ароматической гетероциклилоксигруппы включают группы, в которых оксигруппа присоединена к вышеуказанной 4-12-членной ароматической гетероциклической группе, например пиридилокси и т.п.
- 12 019752
В настоящем описании примеры 4-12-членной неароматической гетероциклилоксигруппы включают группы, в которых оксигруппа присоединена к вышеуказанной 4-12-членной неароматической гетероциклической группе, например тетрагидропиранилокси, тетрагидротиопиранилокси, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранилокси и т.п.
В настоящем описании примеры 4-12-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы включают группы, в которых карбонильная группа присоединена к вышеуказанной 4-12-членной ароматической гетероциклической группе, например фурилкарбонил, тиенилкарбонил, пиразолилкарбонил, пиразинилкарбонил, изооксазолилкарбонил, пиридилкарбонил, тиазолилкарбонил и т.п.
В настоящем описании примеры 4-12-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы включают группы, в которых карбонильная группа присоединена к вышеуказанной 4-12-членной неароматической гетероциклической группе, например тетрагидрофурилкарбонил, пирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил и т.п.
В настоящем описании примеры С|-6алкилкарбонильной группы включают ацетил, пропаноил, бутаноил, изобутаноил, трет-бутаноил, пентаноил, изопентаноил, гексаноил и т.п.
В настоящем описании примеры С1-6алкилкарбонилоксигруппы включают ацетилокси, пропаноилокси, бутаноилокси, изобутаноилокси, трет-бутаноилокси, пентаноилокси, изопентаноилокси, гексаноилокси и т.п.
В настоящем описании примеры С1-6алкоксикарбонильной группы включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.
В настоящем описании примеры С3-юциклоалкилкарбонильной группы включают циклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т.п.
В настоящем описании примеры С6-14арилкарбонильной группы включают бензоил и т.п.
В настоящем описании примеры С1-6алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио, изопропилтио и т.п.
В настоящем описании примеры С6-14арилтиогруппы включают фенилтио, нафтилтио и т.п.
В настоящем описании примеры С7-13аралкилтиогруппы включают бензилтио и т.п.
В настоящем описании примеры С1-6алкилсульфонильной группы включают метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил и т.п.
В настоящем описании примеры С6-14арилсульфонильной группы включают бензолсульфонил и т.п.
В настоящем описании примеры С1-3алкилендиоксигруппы включают метилендиокси, этилендиокси и т.п.
В настоящем описании примеры в случае необходимости замещенной углеводородной группы включают в случае необходимости замещенный С1-1оалкил, в случае необходимости замещенный С2-10алкенил, в случае необходимости замещенный С2-10алкинил, в случае необходимости замещенный С3-10циклоалкил, в случае необходимости замещенный С3-10циклоалкенил, в случае необходимости замещенный С4-10циклоалкадиенил и в случае необходимости замещенный С6-14арил, в случае необходимости замещенный С7-13аралкил, в случае необходимости замещенный С8-13арилалкенил и т.п.
В настоящем описании примеры в случае необходимости замещенной гидроксильной группы включают гидроксильную группу, в случае необходимости замещенную заместителем(ями), выбранным^) из:
(1) в случае необходимости замещенной С1-10алкильной группы (предпочтительно в случае необходимости замещенной С1-6алкильной группы), (2) в случае необходимости замещенной С2-10алкенильной группы, (3) в случае необходимости замещенной С3-10циклоалкильной группы, (4) в случае необходимости замещенной С3-10циклоалкенильной группы, (5) в случае необходимости замещенной С6-14арильной группы, (6) в случае необходимости замещенной С7-13аралкильной группы, (7) в случае необходимости замещенной С8-13арилалкенильной группы, (8) в случае необходимости замещенной С1-6алкилкарбонильной группы, (9) в случае необходимости замещенной гетероциклической группы и т.п.
В настоящем описании С1-6алкильная группа, С1-10алкильная группа, С2-10алкенильная группа, С2-10алкинильная группа и С1-6алкилкарбонильная группа в случае необходимости замещенной С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной С1-10алкильной группы, в случае необходимости замещенной С2-10алкенильной группы, в случае необходимости замещенной С2-10алкинильной групп и в случае необходимости замещенной С1-6алкилкарбонильной группы может иметь от 1 до 5 (предпочтительно от 1 до 3) заместителей в каждом пригодном для замещения положении(ях).
Примеры такого заместителя включают следующую группу заместителей А (группа заместителей А):
(1) С3-10циклоалкильная группа;
(2) С6-14арильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
- 13 019752 (a) С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксильной группы, (c) С1-6алкоксигруппы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, и (б) атома галогена;
(3) 4-12-членная ароматическая гетероциклическая группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксильной группы, (c) С1-6алкоксигруппы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, и (б) атома галогена;
(4) 4-12-членная неароматическая гетероциклическая группа, в случае необходимости замещенная
1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксильной группы, (c) С1-6алкоксигруппы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, (б) атома галогена и (е) оксогруппы;
(5) аминогруппа, в случае необходимости моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из:
(a) С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена и (ίί) С1-6алкоксигруппы, (b) С1-6алкилкарбонильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, (c) С1-6алкоксикарбонильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, (6) С1-6алкилсульфонильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, (е) карбамоильной группы, в случае необходимости моно- или дизамещенной С1-6алкильной группой, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, и (ί) 4-12-членной ароматической гетероциклической группы;
(6) С1-6алкилкарбонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 атомами галогена;
(7) С1-6алкоксикарбонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С1-6алкоксигруппы и (c) С6-14арильной группы;
(8) С1-6алкилсульфонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 атомами галогена;
(9) карбамоильная группа, в случае необходимости моно- или дизамещенная С1-6алкильной группой, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена;
(10) тиокарбамоильная группа, в случае необходимости моно- или дизамещенная С1-6алкильной группой, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена;
(11) сульфамоильная группа, в случае необходимости моно- или дизамещенная С1-6алкильной группой, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена;
(12) карбоксильная группа;
(13) гидроксильная группа;
(14) С1-6алкоксигруппа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) карбоксильной группы, (c) С1-6алкоксигруппы, (б) С3-6циклоалкильной группы, (е) С1-6алкоксикарбонильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 С6-14арильными группами, (ί) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из С1-6алкильной группы и С1-6алкоксикарбонильной группы, (д) 4-12-членной ароматической гетероциклической группы, в случае необходимости замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена и (ίί) С1-6алкильной группы, (к) 4-12-членной неароматической гетероциклической группы, в случае необходимости замещенной 1-3 С1-6алкильными группами, (ί) С1-6алкилсульфонильной группы, (ί) С1-6алкилтиогруппы и (к) гидроксильной группы;
(15) С2-6алкенилоксигруппа, в случае необходимости замещенная 1-3 атомами галогена;
- 14 019752 (16) С7-13аралкилоксигруппа;
(17) С6-14арилоксигруппа;
(18) С1-6алкилкарбонилоксигруппа;
(19) 4-12-членная ароматическая гетероциклилоксигруппа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, и (ίί) цианогруппы;
(20) 4-12-членная неароматическая гетероциклилоксигруппа;
(21) С6 -14арилкарбонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена;
(22) 4-12-членная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена;
(23) 4-12-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена;
(24) меркаптогруппа;
(25) С1-6алкилтиогруппа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкоксикарбонильной группы;
(26) С7-43аралкилтиогруппа;
(27) С6-14арилтиогруппа;
(28) цианогруппа;
(29) нитрогруппа;
(30) атом галогена;
(31) С4-3алкилендиоксигруппа.
Когда используются два или более заместителя, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
В настоящем описании бензольное кольцо, С6-14арильная группа, С3-10циклоалкенильная группа, С4-10циклоалкадиенильная группа, С7-13аралкильная группа и С8-13арилалкенильная группа в случае необходимости замещенного бензольного кольца, в случае необходимости замещенной С6-14арильной группы, в случае необходимости замещенной С3-10циклоалкенильной группы, в случае необходимости замещенной С4-10циклоалкадиенильной группы, в случае необходимости замещенной С7-13аралкильной группы и в случае необходимости замещенной С8-13арилалкенильной группы может иметь от 1 до 5 (предпочтительно от 1 до 3) заместителей в пригодном для замещения положении(ях).
Примеры такого заместителя включают следующую группу заместителей В (группа заместителей В):
(1) С3-10циклоалкильная группа;
(2) С6-14арильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксильной группы, (c) С1-6алкоксигруппы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, и (ά) атома галогена;
(3) 4-12-членная ароматическая гетероциклическая группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксильной группы, (c) С1-6алкоксигруппы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, и (ά) атома галогена;
(4) 4-12-членная неароматическая гетероциклическая группа, в случае необходимости замещенная
1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксильной группы, (c) С1-6алкоксигруппы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, (ά) атома галогена и (е) оксогруппы;
(5) аминогруппа, в случае необходимости моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из:
(а) С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена, и
- 15 019752 (ίί) С1-6алкоксигруппы, (b) С1-6алкилкарбонильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, (c) С1-6алкоксикарбонильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, (ά) С1-6алкилсульфонильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, (е) карбамоильной группы, в случае необходимости моно- или дизамещенной С1-6алкильной группой, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, (I) 4-12-членной ароматической гетероциклической группы, (д) С6-14арилкарбонильной группы (например, бензоила), (II) С6-14арилсульфонильной группы (например, бензолсульфонила), и (ί) С7-13аралкильной группы (например, бензила);
(6) С1-6алкилкарбонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 атомами галогена;
(7) С1-6алкоксикарбонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С1-6алкоксигруппы и (c) С6-14арильной группы;
(8) С1-6алкилсульфонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 атомами галогена;
(9) карбамоильная группа, в случае необходимости моно- или дизамещенная С1-6алкильной группой, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена;
(10) тиокарбамоильная группа, в случае необходимости моно- или дизамещенная С1-6алкильной группой, в случае необходимости замещенная 1-3 атомами галогена;
(11) сульфамоильная группа, в случае необходимости моно- или дизамещенная С1-6алкильной группой, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена;
(12) карбоксильная группа;
(13) гидроксильная группа;
(14) С1-6алкоксигруппа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) карбоксильной группы, (c) С1-6алкоксигруппы, (ά) С3-6циклоалкильной группы, (е) С1-6алкоксикарбонильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 С6-14арильными группами, (I) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из С1-6алкильной группы и С1-6алкоксикарбонильной группы, (д) 4-12-членной ароматической гетероциклической группы, в случае необходимости замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена и (II) С1-6алкильной группы, (1) 4-12-членной неароматической гетероциклической группы, в случае необходимости замещенной 1-3 С1-6алкильными группами, (ί) С1-6алкилсульфонильной группы, (ί) С1-6алкилтиогруппы и (к) гидроксильной группы;
(15) С2-6алкенилоксигруппа, в случае необходимости замещенная 1-3 атомами галогена;
(16) С7-13аралкилоксигруппа;
(17) С6-14арилоксигруппа;
(18) С1-6алкилкарбонилоксигруппа;
(19) 4-12-членная ароматическая гетероциклилоксигруппа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, и (ίί) цианогруппы;
(20) 4-12-членная неароматическая гетероциклилоксигруппа;
(21) С6 -14арилкарбонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена;
(22) 4-12-членная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена;
(23) 4-12-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена;
- 16 019752 (24) меркаптогруппа;
(25) С1-6алкилтиогруппа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкоксикарбонильной группы;
(26) С7-13аралкилтиогруппа;
(27) С6-14арилтиогруппа;
(28) цианогруппа;
(29) нитрогруппа;
(30) атом галогена;
(31) С1-3алкилендиоксигруппа;
(32) С1-6алкильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) карбоксильной группы, (c) гидроксильной группы, (б) С1-6алкоксикарбонильной группы, (е) С1-6алкоксигруппы, в случае необходимости замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами, и (1) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной С1-6алкильной группой(ами);
(33) С2-6алкенильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) карбоксильной группы, (c) гидроксильной группы, (б) С1-6алкоксикарбонильной группы, (е) С1-6алкоксигруппы и (1) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной С1-6алкильной группой(ами); и (34) С7-13аралкильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, (b) гидроксильной группы, (c) С1-6алкоксигруппы и (б) атома галогена.
Когда используются два или более заместителя, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
В настоящем описании С3-10циклоалкильная группа в случае необходимости замещенной С3-10циклоалкильной группы может иметь от 1 до 5 (предпочтительно от 1 до 3) заместителей в пригодном для замещения положении(ях). Примеры такого заместителя включают вышеуказанную группу заместителей В и оксогруппу. Когда используются два или более заместителя, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
В настоящем описании, когда гетероциклическая группа и 5- или 6-членная гетероциклическая группа в случае необходимости замещенной гетероциклической группы и в случае необходимости замещенной 5- или 6-членной гетероциклической группы являются ароматическими гетероциклическими группами, ароматические гетероциклические группы могут иметь от 1 до 5 (предпочтительно от 1 до 3) заместителей в пригодном для замещения положении(ях).
Примеры такого заместителя включают вышеуказанную группу заместителей В. Когда используются два или более заместителя, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
В настоящем описании, когда гетероциклическая группа и 5- или 6-членная гетероциклическая группа в случае необходимости замещенной гетероциклической группы и в случае необходимости замещенной 5- или 6-членный гетероциклической группы являются неароматическими гетероциклическими группами, неароматические гетероциклические группы могут иметь от 1 до 5 (предпочтительно от 1 до 3) заместителей в пригодном для замещения положении(ях).
Примеры такого заместителя включают вышеуказанную группу заместителей В и оксогруппу. Когда используются два или более заместителя, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
В настоящем описании 5- или 6-членный ароматический гетероцикл и 5-членный ароматический гетероцикл в случае необходимости замещенного 5- или 6-членного ароматического гетероцикла и в случае необходимости замещенного 5-членного ароматического гетероцикла могут иметь от 1 до 5 (предпочтительно от 1 до 3) заместителей в пригодном для замещения положении(ях). Примеры такого заместителя включают вышеуказанную группу заместителей В. Когда используются два или более заместителя, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
В настоящем описании примеры ацила включают группы, представленные формулами: -СО-ЯА, -СО-ОЯА, -8(О)3-Яа, -8(О)2-Яа, -8(О)-Яа, -СО-]ЯаЯв', -С8-№а'Яв', -8(О);-\Яа'Яв' и т.п.
В формуле ЯА обозначает атом водорода, в случае необходимости замещенную углеводородную
- 17 019752 группу или в случае необходимости замещенную гетероциклическую группу. КА и Кв независимо обозначают атом водорода, в случае необходимости замещенную углеводородную группу или в случае необходимости замещенную гетероциклическую группу или КА и Кв образуют, вместе со смежным атомом азота, в случае необходимости замещенный азотсодержащий неароматический гетероцикл.
Примеры азотсодержащего неароматического гетероцикла в случае необходимости замещенного азотсодержащего неароматического гетероцикла, образуемого К.А и К.15. вместе со смежным атомом азота, включают 5-7-членный азотсодержащий неароматический гетероцикл, содержащий как составляющий кольцо атом помимо атома углерода, по меньшей мере один атом азота и в случае необходимости дополнительно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атом серы (атом серы может быть окислен) и атома азота. Предпочтительные примеры такого азотсодержащего неароматического гетероцикла включают пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин и т.п.
Азотсодержащий неароматический гетероцикл может иметь от 1 до 5 (предпочтительно от 1 до 3) заместителей в пригодном для замещения положении(ях). В качестве такого заместителя может быть названа вышеуказанная группа заместителей В и оксогруппа. Когда используются два или более заместителя, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
Предпочтительные примеры ацильной группы включают следующие группы:
(1) формильная группа;
(2) карбоксильная группа;
(3) С1-6алкилкарбонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С1-6алкоксикарбонильной группы, (c) С6-14арильной группы и (б) С1-6алкоксигруппы;
(4) С1-6алкоксикарбонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С6-14арильной группы и (c) С1-6алкоксигруппы;
(5) С3-10циклоалкилкарбонильная группа;
(6) С6-14арилкарбонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 атомами галогена;
(7) карбамоильная группа, в случае необходимости моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из:
(a) С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена, (ίί) С1-6алкоксикарбонильной группы, (ίίί) С6-14арильной группы, (ίν) С1-6алкоксигруппы и (ν) 4-12-членной ароматической гетероциклической группы, (b) С3-10циклоалкильной группы, (c) С6-14арильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена, (ίί) С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена, и (ίίί) С1-6алкоксигруппы, и (б) 4-12-членной ароматической гетероциклической группы;
(8) С1-6алкилсульфонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С6-14арильной группы;
(9) С6-14арилсульфонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 атомами галогена;
(10) сульфамоильная группа, в случае необходимости моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 заместителями, выбранными из 4-12-членной неароматической гетероциклической группы, в случае необходимости замещенной оксогруппой;
(11) тиокарбамоильная группа, в случае необходимости моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена;
(12) 4-12-членная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной
- 18 019752
1-3 атомами галогена;
(13) 4-12-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа, в случае необходимости замещенная 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, в случае необходимости замещенной 1-3 атомами галогена;
и т.п.
Объясняется соединение (I).
Кольцо А представляет собой в случае необходимости замещенное бензольное кольцо или в случае необходимости замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл.
5- или 6-членный ароматический гетероцикл для кольца А предпочтительно представляет собой пиридин.
Бензольное кольцо или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл в случае необходимости замещенного бензольного кольца или в случае необходимости замещенного 5- или 6-членного ароматического гетероцикла для кольца А может, помимо -ИК4-группы и -Со-К5-группы, дополнительно иметь от 1 до 4 заместителей в пригодном для замещения положении(ях).
Кольцо А предпочтительно представляет собой бензольное кольцо или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл (например, пиридин), более предпочтительно бензол или 6-членный ароматический гетероцикл (например, пиридин), особенно предпочтительно бензольное кольцо, без заместителя, отличного от -ИК4-группы и -Со-К5-группы.
Когда кольцо А представляет собой бензол или 6-членный ароматический гетероцикл, следующая часть, содержащая кольцо А в формуле (I)
где символы, кроме кольца А, имеют значения, определенные выше. Кольцо В представляет собой пиразол.
Частные примеры пиразолов для кольца В включают
г-у1 гу2 ^3 __ где Ζ , / и Ζ имеют следующие значения:
1) Ζ1 и Ζ2 обозначают атомы азота и Ζ3 обозначает атом углерода или
2) Ζ2 и Ζ3 обозначают атомы азота и Ζ1 обозначает атом углерода;
К1 и К2 имеют значения, определенные выше, и эти группы замещены в любом пригодном для замещения положении пиразольного кольца. Следующая часть, содержащая кольцо В в формуле (I) к3
представляет собой, в частности в3
предпочтительно
- 19 019752
где каждый символ в формуле имеет значения, определенные выше.
К1 и К2 обозначают, каждый независимо, в случае необходимости замещенную углеводородную группу, в случае необходимости замещенную гетероциклическую группу, в случае необходимости замещенную гидроксильную группу или ацил.
К1 предпочтительно обозначает:
(1) в случае необходимости замещенный С1-6алкил (например, метил, 1,1-диметилпропил), (2) в случае необходимости замещенный С6-34арил (например, фенил) или (3) в случае необходимости замещенную 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил), более предпочтительно:
(1) С1-6алкил (например, метил, 1,1-диметилпропил), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, фтора), (b) С6-14арила (например, фенила) и (c) С1-6алкокси (например, метокси), (2) С6-14арил (например, фенил), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, фтора, хлора), (b) С1-6алкила (например, метила), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), и (c) С1-6алкокси (например, метокси, этокси), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), или (3) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил), в случае необходимости замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, фтора, хлора), (b) С1-6алкила (например, метила), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), и (c) С1-6алкокси (например, метокси), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора).
К2 предпочтительно обозначает:
(1) в случае необходимости замещенный С1-6алкил (например, метил, этил, трет-бутил, н-пропил, изопропил), (2) гидроксильную группу, замещенную в случае необходимости замещенным С1-6алкилом, а именно в случае необходимости замещенный С1-6алкокси (например, метокси, изопропокси), или (3) в случае необходимости замещенный С3-30циклоалкил (например, циклопропил, циклогексил), более предпочтительно:
(1) С1-6алкил (например, метил, этил, трет-бутил, н-пропил, изопропил), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, фтора, хлора), (b) С6-14арила (например, фенила), (c) С1-6алкокси (например, метокси) и (й) 4-12-членной неароматической гетероциклической группы (например, морфолино), (2) С1-6алкокси (например, метокси, изопропокси), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, фтора, хлора), (b) С6-14арила (например, фенила) и (c) С1-6алкокси (например, метокси), или (3) С3-10циклоалкил (например, циклопропил, циклогексил).
К3 обозначает в случае необходимости замещенный С1-6алкил, в случае необходимости замещенный С3-10циклоалкил, в случае необходимости замещенный С6-14арил или в случае необходимости замещенную гетероциклическую группу.
- 20 019752
В случае необходимости замещенная гетероциклическая группа для К3 предпочтительно представляет собой в случае необходимости замещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу.
К3 предпочтительно обозначает:
(1) в случае необходимости замещенный С1-6алкил (предпочтительно разветвленный С1-6алкил (например, изопропил, изобутил, 1-этилпропил)), (2) в случае необходимости замещенный С3-10циклоалкил (например, циклопентил, цикло гексил) или (3) в случае необходимости замещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу (например, пиридил, пиперидил, тетрагидротиопиранил, 1-оксидотетрагидротиопиранил, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил), более предпочтительно:
(1) С1-6алкил (предпочтительно разветвленный С1-6алкил (например, изопропил, изобутил, 1-этилпропил)), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси), в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси (например, метокси), (b) С6-14арилокси (например, фенилокси), (c) С7-13аралкилокси (например, бензилокси), (б) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной С1-6алкилом (например, метилом), (е) 4-12-членной неароматической гетероциклической группы (например, пиперидила, морфолинила), (ί) С1-6алкилсульфонила (например, метилсульфонила, изопропилсульфонила) и (д) С6-14арилсульфонила (например, бензолсульфонила), (2) С3-10циклоалкил (например, циклогексил) или (3) 5- или 6-членную гетероциклическую группу (например, пиридил, пиперидил, тетрагидротиопиранил, 1-оксидотетрагидротиопиранил, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил), в случае необходимости замещенную 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом).
К4 обозначает атом водорода или С1-6алкил.
К4 предпочтительно обозначает атом водорода.
К5 обозначает группу, представленную -(СН2)3-СООК11 или -ИК6-СК7К8-СК9К10-СООК11, где К6, К7, К8, К9 и К11 обозначают, каждый независимо, атом водорода или С1-6алкил и К10 обозначает атом водорода, С1-6алкил или гидроксильную группу.
К6 предпочтительно обозначает атом водорода или метил, более предпочтительно атом водорода.
К7 предпочтительно обозначает атом водорода.
К8 предпочтительно обозначает атом водорода.
К9 предпочтительно обозначает атом водорода, метил или этил, более предпочтительно атом водорода.
К10 предпочтительно обозначает атом водорода, метил или этил, более предпочтительно атом водорода.
К11 предпочтительно обозначает атом водорода, метил или этил, более предпочтительно атом водорода.
К5 предпочтительно обозначает -ИК6-СК7К8-СК9К10-СООК11.
Из соединений (I) соединение, в котором
К1 обозначает в случае необходимости замещенный С1-6алкил, в случае необходимости замещенный С6-14арил или в случае необходимости замещенную 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу;
К2 обозначает в случае необходимости замещенный С1-6алкил, в случае необходимости замещенный С1-6алкокси или в случае необходимости замещенный С3-10циклоалкил;
К3 обозначает в случае необходимости замещенный С1-6алкил, в случае необходимости замещенный С3-10циклоалкил или в случае необходимости замещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу;
К4 обозначает атом водорода;
К5 обозначает -(СН2)3-СООК11 или -ИК6-СН2-СК9К10-СООК11;
К6 обозначает атом водорода или метил;
К9 обозначает атом водорода, метил или этил;
К10 обозначает атом водорода, метил или этил и
К11 обозначает атом водорода, метил или этил, является предпочтительным.
Когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо или 6-членный ароматический гетероцикл, частные предпочтительные примеры формулы (I) включают следующие формулы (I'), (I) и (I'''):
- 21 019752
или в которых каждый символ, кроме кольца А, имеет значения, определенные выше; соединение, представленное вышеуказанными формулами (I'), (I) и (I'''), и его соли подпадают под понятие соединения (I).
Формула (I) более предпочтительно является формулой (I').
Предпочтительные примеры соединения (I) включают следующие соединения.
Соединение А.
В формуле (I) соединение, в котором кольцо А представляет собой бензольное кольцо или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл (предпочтительно пиридин);
кольцо В представляет собой пиразол;
К1 обозначает:
(1) в случае необходимости замещенный С1-6алкил (например, метил, 1,1-диметилпропил), (2) в случае необходимости замещенный С6-14арил (например, фенил) или (3) в случае необходимости замещенную 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил);
К2 обозначает:
(1) в случае необходимости замещенный С1-6алкил (например, метил, этил, трет-бутил, н-пропил, изопропил), (2) в случае необходимости замещенный С1-6алкокси (например, метокси, изопропокси) или (3) в случае необходимости замещенный С3-10циклоалкил (например, циклогексил);
К3 обозначает:
(1) в случае необходимости замещенный С1-6алкил (предпочтительно разветвленный С1-6алкил (например, изопропил, изобутил, 1-этилпропил)), (2) в случае необходимости замещенный С3-10циклоалкил (например, циклопропил, циклогексил) или (3) в случае необходимости замещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу (например, пиридил, пиперидил, тетрагидротиопиранил, 1-оксидотетрагидротиопиранил, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил);
К4 обозначает атом водорода и
К5 обозначает -(СН2)3-сОоК11 или -ЫК6-(СН2)2-СООК11 (предпочтительно -ПК6-(СН2)2-СООК11), где
К6 обозначает атом водорода или метил (предпочтительно атом водорода) и
К11 обозначает атом водорода, метил или этил (предпочтительно атом водорода);
или его соль.
Соединение А-1.
Соединение формулы (I), которое является соединением формулы (I') или (I) (предпочтительно формулы (I')), в котором кольцо А представляет собой бензольное кольцо или 6-членный ароматический гетероцикл (например, пиридин);
К1 обозначает:
(1) С1-6алкил (например, метил, 1,1-диметилпропил), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, фтора), (b) С6-14арила (например, фенила) и (c) С1-6алкокси (например, метокси), (2) С6-14арил (например, фенил), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, фтора, хлора), (b) С1-6алкила (например, метила), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), и (c) С1-6алкокси (например, метокси), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), или (3) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил), в случае необходимости замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, фтора, хлора), (b) С1-6алкила (например, метила), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (на
- 22 019752 пример, фтора), и (с) С1-6алкокси (например, метокси), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора);
К2 обозначает:
(1) С1-6алкил (например, метил, этил, трет-бутил, н-пропил, изопропил), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, фтора, хлора), (b) С6-14арила (например, фенила) и (c) С1-6алкокси (например, метокси), (2) С1-6алкокси (например, метокси, изопропокси), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, фтора, хлора), (b) С6-14арила (например, фенила) и (c) С1-6алкокси (например, метокси), или (3) С3-юциклоалкил (например, циклопропил, циклогексил);
К3 обозначает:
(1) С1-6алкил (предпочтительно разветвленный С1-6алкил (например, изобутил, 1-этилпропил)), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси), в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси (например, метокси), (b) С6-14арилокси (например, фенилокси), (c) С7-13аралкилокси (например, бензилокси), (б) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной С1-6алкилом (например, метилом), (е) 4-12-членной неароматической гетероциклической группы (например, пиперидила, морфолинила), (ί) С1-6алкилсульфонила (например, метилсульфонила, изопропилсульфонила) и (д) С6-14арилсульфонила (например, бензолсульфонила), (2) С3-10циклоалкил (например, циклогексил) или (3) 5- или 6-членную гетероциклическую группу (например, пиридил, пиперидил, тетрагидротиопиранил, 1-оксидотетрагидротиопиранил, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил), в случае необходимости замещенную 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
К4 обозначает атом водорода и
К5 обозначает -(СН2)3-СООН или -ХК6-(СН2)2-СООН, предпочтительно -ХК6-(СН2)2-СООН, где К6 обозначает атом водорода или метил (предпочтительно атом водорода);
или его соль.
Соединение А-2.
Соединение формулы (I), которое является соединением формулы (I'), (I) или (I') (предпочтительно формулы (I')), в котором кольцо А представляет собой бензольное кольцо или 6-членный ароматический гетероцикл (например, пиридин);
К1 обозначает:
(1) С1-6алкил (например, метил, 1,1-диметилпропил), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, фтора), (b) С6-14арила (например, фенила) и (c) С1-6алкокси (например, метокси), (2) С6-14арил (например, фенил), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, фтора, хлора), (b) С1-6алкила (например, метила), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), и (c) С1-6алкокси (например, метокси, этокси), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), или (3) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил), в случае необходимости замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, фтора, хлора), (b) С1-6алкила (например, метила), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), и (c) С1-6алкокси (например, метокси), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора);
К2 обозначает
- 23 019752 (1) С1-6алкил (например, метил, этил, трет-бутил, н-пропил, изопропил), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, фтора, хлора), (b) С6-14арила (например, фенила), (c) С1-6алкокси (например, метокси) и (б) 4-12-членной неароматической гетероциклической группы (например, морфолино), (2) С1-6алкокси (например, метокси, изопропокси), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, фтора, хлора), (b) С6-14арила (например, фенила) и (c) С1-6алкокси (например, метокси), или (3) С3-10циклоалкила (например, циклопропила, циклогексила);
Я3 обозначает:
(1) С1-6алкил (предпочтительно разветвленный С1-6алкил (например, изобутил, 1-этилпропил)), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси), в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси (например, метокси), (b) С6-14арилокси (например, фенилокси), (c) С7-13аралкилокси (например, бензилокси), (б) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной С1-6алкилом (например, метилом), (е) 4-12-членной неароматической гетероциклической группы (например, пиперидила, морфолинила), (1) С1-6алкилсульфонила (например, метилсульфонила, изопропилсульфонила) и (д) С6-14арилсульфонила (например, бензолсульфонила), (2) С3-10циклоалкил (например, циклогексил) или (3) 5- или 6-членную гетероциклическую группу (например, пиридил, пиперидил, тетрагидротиопиранил, 1-оксидотетрагидротиопиранил, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил), в случае необходимости замещенную 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
Я4 обозначает атом водорода и
Я5 обозначает -(СН2)3-СООЯ11 или -NЯ6-СΗ2-СЯ9Я10-СΟΟЯ11, предпочтительно ^^СЩ-СЯ^10-СООЯ11, где Я6 обозначает атом водорода или метил (предпочтительно атом водорода),
Я9 обозначает атом водорода, метил или этил (предпочтительно атом водорода),
Я10 обозначает атом водорода, метил или этил (предпочтительно атом водорода),
Я11 обозначает атом водорода, метил или этил (предпочтительно атом водорода);
или его соль.
Соединение А-3:
3-[({4-[(циклогексил{3-метил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота или ее соль (пример 1);
3-[{[4-({циклогексил[1-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота или ее соль (пример 70) или
3-[{[4-({циклогексил[1-(3-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота или ее соль (пример 76).
Соединение (ΙΑ) объясняется в следующей части.
Кольцо АА представляет собой в случае необходимости замещенное бензольное кольцо или в случае необходимости замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл.
5- или 6-членный ароматический гетероцикл для кольца АА предпочтительно представляет собой пиридин.
Бензольное кольцо или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл в случае необходимости замещенного бензольного кольца или в случае необходимости замещенного 5- или 6-членного ароматического гетероцикла для кольца АА может дополнительно иметь от 1 до 4 заместителей в пригодном для замещения положении(ях), помимо -NКΑ4-группы и -СО-ЯА5-группы.
Кольцо АА предпочтительно представляет собой бензольное кольцо или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл (например, пиридин), более предпочтительно бензольное кольцо или 6-членный ароматический гетероцикл (например, пиридин), особенно предпочтительно бензольное кольцо, которое не имеет заместителя, отличного от ^ЯА4-группы и -СО-ЯА5-группы.
Когда кольцо АА представляет собой бензольное кольцо или 6-членный ароматический гетероцикл, следующая часть, содержащая кольцо АА в формуле (ΙΑ)
- 24 019752 предпочтительно представляет собой
рА4
где каждый символ, кроме кольца АА, имеет значения, определенные выше.
Кольцо АВ представляет собой в случае необходимости замещенный 5-членный ароматический гетероцикл.
5-членный ароматический гетероцикл для кольца АВ предпочтительно представляет собой пиррол, тиофен, фуран, имидазол или пиразол.
5-членный ароматический гетероцикл в случае необходимости замещенного 5-членного ароматического гетероцикла для кольца АВ может дополнительно иметь 1 или 2 заместителя в пригодном для замещения положении(ях), помимо -СН(ВА3)-группы.
Кольцо АВ предпочтительно представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл (например, пиррол, тиофен, фуран, имидазол, пиразол), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкила (например, метила, этила), в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкокси (например, метокси, этокси), в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси (например, метокси), (b) С3-10циклоалкила (например, циклогексила), (c) С6-14арила (например, фенила), в случае необходимости имеющего 1-3 С1-6алкильных групп (например, метила), в случае необходимости замещенных 1-3 атомами галогена (например, фтора), (б) цианогруппы, (е) С1-6алкокси (например, метокси) и (ί) атома галогена (например, атома брома).
Кольцо АС представляет собой в случае необходимости замещенное бензольное кольцо или в случае необходимости замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл.
5- или 6-членный ароматический гетероцикл для кольца АС предпочтительно представляет собой пиридин.
Бензольное кольцо или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл в случае необходимости замещенного бензольного кольца или в случае необходимости замещенного 5- или 6-членного ароматического гетероцикла для кольца АС может дополнительно иметь от 1 до 4 заместителей в пригодном для замещения положении(ях).
Кольцо АС предпочтительно представляет собой:
(1) бензольное кольцо, в случае необходимости замещенное 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкила (например, метила, этила), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), (b) С3-10циклоалкила (например, циклопропила, циклогексила), (c) С1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изобутокси), в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкокси (например, метокси), (ίί) С3-6циклоалкила (например, циклопропила), (ш) 4-12-членной ароматической гетероциклической группы (например, оксазолила, изоксазолила, пиридила), в случае необходимости замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ1) атома галогена (например, фтора, хлора) и (ίί1) С1-6алкила (например, метила), (ίν) 4-12-членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидрофурила), в случае необходимости замещенной 1-3 С£-6алкилами (например, метилом), (ν) С1-6алкилсульфонила (например, метилсульфонила), (νί) С1-6алкилтио (например, метилтио) и (νίί) гидроксильной группы, (б) атом галогена (например, фтора, хлора), (е) С7-13аралкилокси (например, бензилокси), (ί) 4-12-членную неароматическую гетероциклилоксигруппу (например, тетрагидропиранилокси,
- 25 019752 тетрагидротиопиранилокси, 1,1 -диоксидотетрагидротиопиранилокси), (д) 4-12-членную ароматическую гетероциклилоксигруппу (например, пиридилокси), в случае необходимости замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкила (например, метила), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), и (ίί) цианогруппы, (к) С6-14арил (например, фенил), (ί) 4-12-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридил), в случае необходимости замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкила (например, метила) и (ίί) С1-6алкокси (например, метокси), (ί) 4-12-членную неароматическую гетероциклическую группу (например, морфолино, тиоморфолино), (k) С7-13аралкил (например, бензил), (l) цианогруппу, (т) аминогруппу, в случае необходимости моно- или дизамещенную заместителем(ями), выбранным(и) из:
(ί) С1-6алкила (например, метила, этила), в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси (например, метокси), (ίί) С1-6алкилкарбонила (например, ацетила), (ш) С1-6алкилсульфонила (например, метилсульфонила), (ίν) карбамоила, в случае необходимости моно- или дизамещенного С1-6алкилом (например, этилом), (ν) С6-14арилкарбонила (например, бензоила), (νί) С6-14арилсульфонила (например, бензолсульфонила) и (νίί) С7-13аралкила (например, бензила), и (п) С6-14арилсульфонил (например, бензолсульфонил), или (2) 5- или 6-членный ароматический гетероцикл (например, пиридин), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкила (например, метила, этила), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), (b) С3-10циклоалкила (например, циклогексила), (c) С1-6алкокси (например, метокси, этокси), в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкокси (например, метокси) и (ίί) С3-6циклоалкила (например, циклопропила), (б) атом галогена (например, фтора, хлора, брома), (е) С7-13аралкилокси (например, бензилокси) и (£) 4-12-членную неароматическую гетероциклилоксигруппу (например, тетрагидропиранилокси).
В формуле (ΙΑ) часть, представленная
является группой, полученной из бициклического кольца, образованного кольцом АВ и кольцом АС, где одна сторона каждого кольца является общей (т.е. конденсированную).
Сторона кольца АВ и сторона кольца АС, участвующие в формировании бициклического кольца, связаны одними и теми же множественными связями. Например, когда в формуле (ΙΑ) часть, представленная является группой, представленной
кольцо АВ представляет собой пиразол и кольцо АС представляет собой бензол.
В конденсированном кольце, образованным кольцом АС и кольцом АВ, -СН(ВА3)-группа присутствует в любом пригодном для образования связи положении на кольце АВ.
ВА3 обозначает в случае необходимости замещенный С1-6алкил, в случае необходимости замещен
- 26 019752 ный Сз-10циклоалкил, в случае необходимости замещенный С6-14арил или в случае необходимости замещенную гетероциклическую группу.
В случае необходимости замещенная гетероциклическая группа для КА3 предпочтительно представляет собой в случае необходимости замещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу.
КА3 предпочтительно обозначает:
(1) в случае необходимости замещенный С1-6алкил (предпочтительно разветвленный С1-6алкил (например, изопропил, изобутил, 1-этилпропил)), (2) в случае необходимости замещенный С3-10циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил), или (3) в случае необходимости замещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу (например, пиридил, пиперидил, тетрагидротиопиранил, 1-оксидотетрагидротиопиранил, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил), более предпочтительно (1) С1-6алкил (предпочтительно метил, этил, бутил, гексил, разветвленный С1-6алкил (например, изопропил, изобутил, 1-этилпропил)), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси), в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси (например, метокси), (b) С6-14арилокси (например, фенилокси), (c) С7-13аралкилокси (например, бензилокси), (ά) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной С1-6алкилом (например, метилом), (е) 4-12-членной неароматической гетероциклической группы (например, пиперидила, морфолинила), (ί) С1-6алкилсульфонила (например, метилсульфонила, изопропилсульфонила), (д) С6-14арилсульфонила (например, бензолсульфонила) и (И) С1-6алкилтио (например, метилтио), (2) С3-10циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил), (3) 5- или 6-членную гетероциклическую группу (например, пиридил, пиперидил, тетрагидротиопиранил, 1-оксидотетрагидротиопиранил, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил), в случае необходимости замещенную 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом), или (4) С6-14арил (например, фенил).
КА4 обозначает атом водорода или С1-6алкил.
КА4 предпочтительно обозначает атом водорода.
КА5 обозначает группу, представленную -(СН2)3-СООКА11 или -ЫКА6-СКА7КА8-СКА9КА10-СООКА11, где КА6, КА7, КА8, КА9 и КА11 обозначают, каждый независимо, атом водорода или С1-6алкил и КА10 обозначает атом водорода, С1-6алкил или гидроксильную группу.
КА6 предпочтительно обозначает атом водорода или метил, более предпочтительно атом водорода.
КА7 предпочтительно обозначает атом водорода.
КА8 предпочтительно обозначает атом водорода.
КА9 предпочтительно обозначает атом водорода.
КА10 предпочтительно обозначает атом водорода.
КА11 предпочтительно обозначает атом водорода, метил или этил, более предпочтительно атом водорода.
КА5 предпочтительно обозначает -ЫКА6-СКА7КА8-СКА9КА10-СООКА11.
Когда кольцо АА представляет собой бензольное кольцо или 6-членный ароматический гетероцикл, частные предпочтительные примеры формулы (I) включают следующую формулу (1А')
в которой каждый символ, кроме кольца АА, имеет значения, определенные выше.
Соединение, представленное вышеуказанной формулой (1А'), и его соль входят в понятие соединения (1А).
Из соединений, представленных вышеуказанной формулой (1А'), соединение, в котором
КА3 обозначает в случае необходимости замещенный С1-6алкил, в случае необходимости замещенный С3-10циклоалкил или в случае необходимости замещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу;
КА4 обозначает атом водорода;
КА5 обозначает -(СН2)3-СООКА11 или -ΝΗ'-((Ί 1;);-СОО1С;
- 27 019752
КА6 обозначает атом водорода или метил и
КА11 обозначает атом водорода, метил или этил, является предпочтительным.
Предпочтительные примеры соединения (1А) включают следующие соединения.
Соединение АА.
В формуле (1А) соединение, в котором кольцо АА представляет собой бензольное кольцо или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл (например, пиридин);
кольцо АВ представляет собой в случае необходимости замещенный 5-членный ароматический гетероцикл (например, пиррол, тиофен, фуран, имидазол, пиразол);
кольцо АС представляет собой в случае необходимости замещенное бензольное кольцо или в случае необходимости замещенный 5- или 6-членный ароматический гетероцикл (например, пиридин);
КА3 обозначает:
(1) в случае необходимости замещенный С1-6алкил (предпочтительно разветвленный С1-6алкил (например, изопропил, изобутил, 1-этилпропил)), (2) в случае необходимости замещенный С3-10циклоалкил (например, циклогексил) или (3) в случае необходимости замещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу (например, пиридил, пиперидил, тетрагидротиопиранил, 1-оксидотетрагидротиопиранил, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил);
КА4 обозначает атом водорода и
КА5 обозначает -(СН2)3-СООКА11 или -ИКА6-(СН2)2-СООКА11, предпочтительно
-ИКА6-(СН2)2-СООКА11, где КА6 обозначает атом водорода или метил (предпочтительно атом водорода),
КА11 обозначает атом водорода, метил или этил (предпочтительно атом водорода); или его соль.
Соединение АА-1,
Соединение формулы (1А), которое является соединением формулы (1А'), в которой кольцо АА представляет собой бензольное кольцо или 6-членный ароматический гетероцикл (например, пиридин);
кольцо АВ представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл (например, тиофен, фуран, имидазол, пиразол), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкила (например, метила, этила), (b) С3-10циклоалкила (например, циклогексила) и (c) С6-14арила (например, фенила);
кольцо АС представляет собой:
(1) бензольное кольцо, в случае необходимости замещенное 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкила (например, метила), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), (b) С3-10циклоалкила (например, циклогексила), (c) С1-6алкокси (например, метокси) и (ά) атома галогена (например, фтора), или (2) 5- или 6-членный ароматический гетероцикл (например, пиридин), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкила (например, метила), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), (b) С3-10циклоалкила (например, циклогексила), (c) С1-6алкокси (например, метокси) и (ά) атома галогена (например, фтора);
КА3 обозначает (1) С1-6алкил (предпочтительно разветвленный С1-6алкил (например, изобутил, 1-этилпропил)), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси), в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси (например, метокси), (b) С6-14арилокси (например, фенилокси), (c) С7-13аралкилокси (например, бензилокси), (ά) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной С1-6алкилом (например, метилом), (е) 4-12-членной неароматической гетероциклической группы (например, пиперидила, морфолинила), (1) С1-6алкилсульфонила (например, метилсульфонила, изопропилсульфонила) и (д) С6-14арилсульфонила (например, бензолсульфонила), (2) С3-10циклоалкил (например, циклогексил) или
- 28 019752 (3) 5- или 6-членную гетероциклическую группу (например, пиридил, пиперидил, тетрагидротиопиранил, 1-оксидотетрагидротиопиранил, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил), в случае необходимости замещенную 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
1А4 обозначает атом водорода и
1А5 обозначает -(СН2)3-СООН или -ХКА6-(СН2)2-СООН, предпочтительно -ХКА6-(СН2)2-СООН, где 1А6 обозначает атом водорода или метил (предпочтительно атом водорода);
или его соль.
Соединение АА-2.
Соединение формулы (1А), которое является соединением формулы (1А'), в которой кольцо АА представляет собой бензольное кольцо или 6-членный ароматический гетероцикл (например, пиридин);
кольцо АВ представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл (например, тиофен, фуран, имидазол, пиразол), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкила (например, метила, этила), в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси (например, метокси), (b) С3-10циклоалкила (например, циклогексила) и (c) С6-14арила (например, фенила);
кольцо АС представляет собой:
(1) бензольное кольцо, в случае необходимости замещенное 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкила (например, метила), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), (b) С3-10циклоалкила (например, циклогексила), (c) С1-6алкокси (например, метокси, этокси), в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкокси (например, метокси) и (ίί) С3-6циклоалкила (например, циклопропила), (й) атома галогена (например, фтора), (е) С7-13аралкилокси (например, бензилокси) и (ί) 4-12-членной неароматической гетероциклилоксигруппы (например, тетрагидропиранилокси), или (2) 5- или 6-членный ароматический гетероцикл (например, пиридин), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкила (например, метила), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), (b) С3-10циклоалкила (например, циклогексила), (c) С1-6алкокси (например, метокси, этокси), в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкокси (например, метокси) и (ίί) С3-6циклоалкила (например, циклопропила), (й) атома галогена (например, фтора), (е) С7-13аралкилокси (например, бензилокси) и (ί) 4-12-членной неароматической гетероциклилоксигруппы (например, тетрагидропиранилокси); 1А3 обозначает:
(1) С1-6алкил (предпочтительно разветвленный С1-6алкил (например, изопропил, изобутил, 1-этилпропил)), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси), в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси (например, метокси), (b) С6-14арилокси (например, фенилокси), (c) С7-13аралкилокси (например, бензилокси), (й) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной С1-6алкилом (например, метилом), (е) 4-12-членной неароматической гетероциклической группы (например, пиперидила, морфолинила), (ί) С1-6алкилсульфонила (например, метилсульфонила, изопропилсульфонила) и (д) С6-14арилсульфонила (например, бензолсульфонила), (2) С3-10циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил) или (3) 5- или 6-членную гетероциклическую группу (например, пиридил, пиперидил, тетрагидротиопиранил, 1-оксидотетрагидротиопиранил, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил), в случае необходимости замещенную 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
1А4 обозначает атом водорода и
1А5 обозначает -(СН2)3-СОО1А11 или -ХКА6-(СН2)2-СООКА11, предпочтительно
-\Н' -(С11;);-СС)О1Г
- 29 019752 где К?'6 обозначает атом водорода или метил (предпочтительно атом водорода) и К.Л обозначает атом водорода, метил или этил (предпочтительно атом водорода));
или его соль.
Соединение АА-3.
Соединение формулы (ΙΑ), которое является соединением формулы (ΙΑ'), в которой кольцо АА представляет собой бензольное кольцо или 6-членный ароматический гетероцикл (например, пиридин);
кольцо АВ представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл (например, пиррол, тиофен, фуран, имидазол, пиразол, пиррол), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкила (например, метила, этила), в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкокси (например, метокси, этокси), в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси (например, метокси), (b) С3-юциклоалкила (например, циклогексила), (c) С6-14арила (например, фенила), в случае необходимости имеющего 1-3 С!-6алкила (например, метила), в случае необходимости замещенных 1-3 атомами галогена (например, фтора), (б) цианогруппы, (е) С1-6алкокси (например, метокси) и (ί) атома галогена (например, атома брома);
кольцо АС представляет собой:
(I) бензольное кольцо, в случае необходимости замещенное 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкила (например, метила), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), (b) С3-10циклоалкила (например, циклопропила, циклогексила), (c) С1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изобутокси), в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкокси (например, метокси), (ίί) С3-6циклоалкила (например, циклопропила), (ίίί) 4-12-членной ароматической гетероциклической группы (например, оксазолил, изоксазолил, пиридил), в случае необходимости замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί') атома галогена (например, фтора, хлора) и (ίί') С1-6алкила (например, метила), (ίν) 4-12-членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидрофурила), в случае необходимости замещенной 1-3 С1-6алкилами (например, метилом), (ν) С1-6алкилсульфонила (например, метилсульфонила), (νί) С1-6алкилтио (например, метилтио) и (νίί) гидроксильной группы, (б) атома галогена (например, фтора, хлора), (е) С7-13аралкилокси (например, бензилокси), (ί) 4-12-членной неароматической гетероциклилоксигруппы (например, тетрагидропиранилокси, тетрагидротиопиранилокси, 1,1 -диоксидотетрагидротиопиранилокси), (д) 4-12-членной ароматической гетероциклилоксигруппы (например, пиридилокси), в случае необходимости замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкила (например, метила), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), и (ίί) цианогруппы, (II) С6-14арила (например, фенила), (ί) 4-12-членной ароматической гетероциклической группы (например, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, пиридила), в случае необходимости замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкила (например, метила) и (ίί) С1-6алкокси (например, метокси), (ί) 4-12-членной неароматической гетероциклической группы (например, морфолино, тиоморфолино), (k) С7-13аралкила (например, бензила), (l) цианогруппы, (т) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:
(ί) С1-6алкила (например, метила, этила), в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси (например, метокси), (ίί) С1-6алкилкарбонила (например, ацетила), (ίίί) С1-6алкилсульфонила (например, метилсульфонила), (ίν) карбамоила, в случае необходимости моно- или дизамещенного С1-6алкилом (например, эти
- 30 019752 лом), (ν) С6-14арилкарбонила (например, бензоила), (νί) С6-14арилсульфонила (например, бензолсульфонила), (νίί) С7-13аралкила (например, бензила) и (п) С6-14арилсульфонила (например, бензолсульфонила), или (2) 5- или 6-членный ароматический гетероцикл (например, пиридин), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкила (например, метила), в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена (например, фтора), (b) С3-10циклоалкила (например, циклогексила), (c) С1-6алкокси (например, метокси, этокси), в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкокси (например, метокси) и (ίί) С3-6циклоалкила (например, циклопропила), (б) атома галогена (например, фтора, хлора, брома), (е) С7-13аралкилокси (например, бензилокси) и (ί) 4-12-членной неароматической гетероциклилоксигруппы (например, тетрагидропиранилокси);
КА3 обозначает:
(1) С1-6алкил (предпочтительно метил, этил, бутил, гексил, разветвленный С1-6алкил (например, изопропил, изобутил, 1-этилпропил)), в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси), в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси (например, метокси), (b) С6-14арилокси (например, фенилокси), (c) С7-13аралкилокси (например, бензилокси), (б) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной С1-6алкилом (например, метилом), (е) 4-12-членной неароматической гетероциклической группы (например, пиперидила, морфолинила), (ί) С1-6алкилсульфонила (например, метилсульфонила, изопропилсульфонила), (д) С6-14арилсульфонила (например, бензолсульфонила) и (к) С1-6алкилтио (например, метилтио), (2) С3-10циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил), (3) 5- или 6-членную гетероциклическую группу (например, пиридил, пиперидил, тетрагидротиопиранил, 1-оксидотетрагидротиопиранил, 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил), в случае необходимости замещенную 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом), или (4) С6-14арил (например, фенил);
КА4 обозначает атом водорода и
КА5 обозначает -(СН2)3-СООКА11 или -ХКА6-(СН2)2-СООКА11, предпочтительно
-ПЕА6-(СН2)2-СООКА11, где КА6 обозначает атом водорода или метил (предпочтительно атом водорода) и КА11 обозначает атом водорода, метил или этил (предпочтительно атом водорода);
или его соль.
Соединение АА-4:
-{[(4-{ [циклогексил(3 -метил-1 -бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота или ее соль (пример А41);
3-{[(6-{[циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3ил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота или ее соль (пример А53);
-{[(4-{ [2-этил-1-(5-фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2ил)бутил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота или ее соль (пример А73);
3-[{[4-({ 1-[5-(циклопропилметокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] -2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота или ее соль (пример А78) или
3-[{[4-({циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота или ее соль (пример А83).
В качестве солей соединений (I) и НА) предпочтительны фармакологически приемлемые соли. Примеры таких солей включают соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием, соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль с основной или кислой аминокислотой и т.п.
Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают соли щелочного металла, такие как соль натрия, соль калия и т.п.; соли щелочно-земельного металла, такие как соль кальция, соль магния и т.п.; соль алюминия; соль аммония и т.п.
Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли с триметиламином,
- 31 019752 триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, трометамином [трис-(гидроксиметил)метиламин], трет-бутиламином, циклогексиламином, бензиламином, дициклогексиламином, Ν,Ν-дибензилэтилендиамином и т.п.
Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соли с соляной, бромистоводородной, азотной, серной, фосфорной кислотами и т.п.
Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с муравьиной, уксусной, трифторуксусной, фталевой, фумаровой, щавелевой, винной, малеиновой, лимонной, янтарной, яблочной, метансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой кислотами и т.п.
Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п.
Предпочтительные примеры соли с кислой аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п.
Пролекарство соединения (I) или (ΙΑ) означает соединение, которое превращается в соединение (I) или (ΙΑ) в физиологических условиях в живом организме в результате реакции с ферментом, кислотой желудка и т.п., т.е. путем ферментативного окисления, восстановления, гидролиза и т.д.; путем гидролиза кислотой желудка и т.д.
Примеры пролекарства соединения (I) и соединения (ΙΑ) включают соединение, полученное ацилированием, алкилированием или фосфорилированием аминогруппы в соединении (I) и соединении (ΙΑ) (например, соединение, полученное эйкозаноилированием, аланилированием, пентиламинокарбонилированием, (5-метил-2-оксо-1,3-диооксолен-4ил)метоксикарбонилированием, тетрагидрофуранилированием, пирролидилметилированием, пивалоилоксиметилированием или трет-бутилированием аминогруппы в соединении (I) и соединении 0Α));
соединение, полученное ацилированием, алкилированием, фосфорилированием или борированием гидроксильной группы в соединении (I) и соединении ΠΑ) (например, соединение, полученное ацетилированием, пальмитоилированием, пропаноилированием, пивалоилированием, сукцинилированием, фумарилированием, аланилированием или диметиламинометилкарбонилированием гидроксильной группы в соединении (I) и соединении 0Α));
соединение, полученное этерификацией или амидированием карбоксильной группы в соединении (I) и соединении 0Α) (например, соединение, полученное этилэтерификацией, фенилэтерификацией, карбоксиметилэтерификацией, диметиламинометилэтерификацией, пивалоилоксиметилэтерификацией, этоксикарбонилоксиэтилэтерификацией, фталидилэтерификацией, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил)метилэтерификацией, циклогексилоксикарбонилэтилэтерификацией или метиламидированием карбоксильной группы в соединении (I) и соединении 0Α) и т.д.) и т.п.
Эти соединения могут быть получены из соединения (I) и соединения 0Α) согласно способу, известному рег 8е.
Пролекарство соединения (I) и соединения 0Α) может также быть таким, которое превращается в соединение (I) и соединение 0Α) в физиологических условиях, как описанные в IΥΑΚυΗIN по ΚΑΙΗΑТ8И, Эеуе1ортеп1 οί РНагтасеиОсаК Уо1. 7, Эемдп οί Мо1еси1е§, р. 163-198, опубликованном ΙΠΗΟΚΑΑΆ 8ΗΟΤΕΝ, 1990.
Соединения (I) и 0Α) и их пролекарства (иногда все вместе упрощено называемые в настоящем описании как соединение согласно настоящему изобретению) включают стереоизомеры, такие как цис, транс-изомеры и т.п., оптически активные формы, такие как рацемат, К соединение и 8 соединение и т.п. В зависимости от вида кольца, такого как кольцо Α и т.п., изомеры могут быть получены конформацией, и такие изомеры также включены в понятие соединения согласно настоящему изобретению.
Соединение согласно настоящему изобретению может быть мечено изотопом (например, 2Η, 3Η, 14С, 358, 125Ц и т.п. Соединение согласно настоящему изобретению может быть гидратом, негидратом, сольватом или несольватом.
Соединение согласно настоящему изобретению имеет низкую токсичность и может использоваться в качестве средства для профилактики или лечения различных заболеваний, указанных ниже, у млекопитающего (например, человека, мыши, крысы, кролика, собаки, кошки, крупного рогатого скота, лошади, свиньи, обезьяны) непосредственно или в форме фармацевтической композиции в смеси с фармакологически приемлемым носителем и т.п.
Примеры фармакологически приемлемого носителя включают различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые как материалы для получения, которые добавляют в качестве эксципиента, лубриканта, связующего или дезинтегратора для твердых лекарственных форм; в качестве растворителя, солюбилизатора, суспендирующего агента, изотонизирующего агента, буфера или успокаивающего средства для жидкого препарата и т.п. В случае необходимости могут также использоваться добавки для получения, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель и т.п.
Предпочтительные примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, Ό-маннит, Ό-сорбит, крахмал, предварительно желатинированный крахмал, декстрин, кристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гуммиарабик, пуллулан, легкую
- 32 019752 безводную кремневую кислоту, синтетический силикат алюминия и метасиликат алюминия-магния.
Предпочтительные примеры лубриканта включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидный оксид кремния.
Предпочтительные примеры связующего включают предварительно желатинированный крахмал, сахарозу, желатин, гуммиарабик, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, Ό-маннит, трегалозу, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.
Предпочтительные примеры дезинтегратора включают лактозу, сахарозу, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкроскармеллозу, карбоксиметилкрахмал натрия, легкую безводную кремневую кислоту и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.
Предпочтительные примеры растворителя включают воду для инъекции, физиологический солевой раствор, раствора Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и хлопковое масло.
Предпочтительные примеры солюбилизирующего агента включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Ό-маннит, трегалозу, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, салицилат натрия и ацетат натрия.
Предпочтительные примеры суспендирующего агента включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, глицерил моностеарат и т.п.; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.; полисорбаты и полиоксиэтилированное гидрированное касторовое масло.
Предпочтительные примеры изотонизирующего агента включают хлорид натрия, глицерин, Ό-маннит, Ό-сорбит и глюкозу.
Предпочтительные примеры буфера включают такие буферы, как фосфат, ацетат, карбонат, цитрат и т.п.
Предпочтительные примеры успокаивающего средства включают бензиловый спирт.
Предпочтительные примеры консерванта включают параоксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидрацетовую кислоту и сорбиновую кислоту.
Предпочтительные примеры антиоксиданта включают сульфит, аскорбат и т.п.
Предпочтительные примеры красителя включают водные пищевые дегтярные красители (например, такие пищевые красители, как Роой Кей Νο. 2 и Νο. 3, Роой Уе11о\у Νο. 4 и Νο. 5, Роой В1ие Νο. 1 и Νο. 2 и т.д.), водонерастворимые лаковые красители (например, алюминиевая соль вышеуказанного водного пищевого дегтярного красителя) и природные красители (например, β-каротин, хлорофилл, красный оксид железа).
Предпочтительные примеры подсластителя включают сахарин натрия, дикалий глицирризинат, аспартам и 81еу1а.
Примеры лекарственных форм вышеуказанной фармацевтической композиции включают пероральные препараты, такие как таблетки (включая таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, подъязычные таблетки, таблетки, разлагающиеся в ротовой полости), капсулы (включая мягкие капсулы, микрокапсулы), гранулы, порошки, пастилки, сиропы, эмульсии, суспензии, пленки (например, пленки, разлагающиеся в ротовой полости) и т.п.; и парентеральные средства, такие как инъекции (например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции, внутрибрюшинные инъекции, капельные инфузии), наружные препараты (например, кожные препараты, мази), суппозитории (например, ректальные суппозитории, влагалищные суппозитории), пеллеты, назальные препараты, легочные препараты (ингаляционные препараты), глазные капли и т.п. Они могут безопасно вводиться перорально или парентерально (например, топически, ректально, внутривенно).
Эти препараты могут быть препаратами с контролируемым высвобождением (например, микрокапсулой замедленного высвобождения), такими как препарат непосредственного высвобождения, препарат замедленного высвобождения и т.п.
Фармацевтическая композиция может быть получена способом, обычно используемым в области получения фармацевтических препаратов, например способом, описанным в японской Фармакопее и т.п.
Хотя содержание соединения согласно настоящему изобретению в фармацевтической композиции варьирует в зависимости от лекарственных форм, доза соединения согласно настоящему изобретению составляет, например, приблизительно от 0,1 до 100 вес.%.
В ходе получения перорального препарата покрытие может быть нанесено в случае необходимости для маскировки вкуса, придания энтеросолюбильных свойств или долговечности.
Примеры основы покрытия, которая используется для получения покрытия, включают основу сахарного покрытия, водную основу пленочного покрытия, основу энтеросолюбильного пленочного покрытия и основу пленочного покрытия для обеспечения замедленного высвобождения.
В качестве основы сахарного покрытия используется сахароза. Кроме того, одно или более веществ, выбранных из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, гуммиарабика, пуллулана, карнаубско
- 33 019752 го воска и т.п., может использоваться в комбинации.
Примеры водной основы пленочного покрытия включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и т.д.; синтетические полимеры, такие как поливиниацетальдиэтиламиноацетат, сополимер Е аминоалкилметакрилата [ЕибгадД Е (товарный знак)], поливинилпирролидон и т.д.; и полисахариды, такие как пуллулан и т.д.
Примеры основы энтеросолюбильного пленочного покрытия включают полимеры целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилацетилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, фталат ацетилцеллюлозы и т.д.; акриловые полимеры, такие как сополимер Ь метакриловой кислоты [ЕибгадД Ь (товарный знак)], сополимер ЬЭ метакриловой кислоты [ЕибгадД Ь-30055 (товарный знак)], сополимер 8 метакриловой кислоты [ЕибгадД 8 (товарный знак)] и т.д.; и природные вещества, такие как шеллак и т.д.
Примеры основы пленочного покрытия для обеспечения замедленного высвобождения включают полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза и т.д.; и акриловые полимеры, такие как сополимер К8 аминоалкилметакрилата [ЕибгадИ К8 (товарный знак)], суспензию сополимера этилакрилатметилметакрилат [Еибгадй ΝΉ (товарный знак)] и т.д.
Вышеуказанные основы покрытия могут использоваться после смешивания с двумя или более их видами в подходящих соотношениях. Для покрытия может использоваться, например, отражающее свет вещество и т.п., такое как оксид титана, триоксид дижелеза.
Соединение согласно настоящему изобретению демонстрирует низкую токсичность (например, острую токсичность, хроническую токсичность, генетическую токсичность, репродуктивную токсичность, кардиотоксичность, онкогенность и т.п.) и малое число побочных эффектов. Поэтому оно может использоваться в качестве средства для профилактики, или лечения, или диагностики различных заболеваний у млекопитающего (например, человека, крупного рогатого скота, лошади, собаки, кошки, обезьяны, мыши, крысы).
Соединение согласно настоящему изобретению оказывает превосходное глюкагонантагонистическое действие.
Соединение согласно настоящему изобретению может облегчать состояние, в котором задействована промотированная функция глюкагона (например, избыточная продукция сахара в печени, избыточная секреция гормона роста, избыточная супрессия моторики желудка и т.п.), например препятствуя действию глюкагона. Следовательно, соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано в качестве антагониста глюкагона, средства, подавляющего продукцию сахара, профилактическое или терапевтическое средство для профилактики или лечения заболеваний, в которых задействовано промотированное действие глюкагона, и т.п.
В частности, соединение согласно настоящему изобретению может использоваться как профилактическое или терапевтическое средство для профилактики или лечения ожирения, диабета (например, диабета типа 1, диабета типа 2, гестационного диабета, диабета при ожирении), гиперлипидемии (например, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, гипо-ЛНВП-емии, постпрандиальной гиперлипемии), артериальной гипертензии, порока сердца, диабетических осложнений [например, невропатии, нефропатии, ретинопатии, диабетической кардиомиопатии, катаракты, макровазопатии, нарушения остеогенеза, гиперосмолярной диабетической комы, инфекций (например, инфекции дыхательных путей, инфекции мочевых путей, желудочно-кишечной инфекции, инфекций кожи и мягких тканей, инфекции нижних конечностей), диабетической гангрены, ксеростомии, гипоакузии, цереброваскулярного нарушения, периферического нарушения кровообращения], метаболического синдрома (патологии, включающей три или более компонентов, выбранных из гипертриглицерид(ТГ)емии, гипо-ЛПВПхолестерин(ЛПВП-Х)емии, артериальной гипертензии, абдоминального ожирения и сниженной переносимости глюкозы), саркопении и т.п.
В отношении диагностических критериев диабета 1араи Э|аЬе1е5 8ос1е1у в 1999 г. сообщало о новых диагностических критериях.
Согласно этому отчету диабет представляет собой состояние, демонстрирующее любой уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы внутривенной плазмы) не менее 126 мг/дл, 75 г пероральный тест на переносимость глюкозы (75 г ОСТТ) уровень 2 ч (концентрация глюкозы внутривенной плазмы) не менее 200 мг/дл и уровень глюкозы в крови после еды (концентрация глюкозы внутривенной плазмы) не менее 200 мг/дл. Состояние, не подпадающее под вышеуказанный диабет и отличное от состояния, демонстрирующего уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы внутривенной плазмы) менее 110 мг/дл, или 75 г пероральный тест на переносимость глюкозы (75 г ОСТТ) уровень 2 ч (концентрация глюкозы внутривенной плазмы) менее 140 мг/дл (нормальный тип), называют пограничным типом.
Кроме того, ΛΌΆ (Атепсаи Э|аЬе1е5 АккоааДои) в 1997 г. и ВОЗ в 1998 г. сообщали о новых диагностических критериях диабета.
Согласно этим отчетам диабет представляет собой состояние, демонстрирующее уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы внутривенной плазмы) не менее 126 мг/дл и 75 г пероральный
- 34 019752 тест на переносимость глюкозы на уровне 2 ч (концентрация глюкозы внутривенной плазмы) не менее 200 мг/дл.
Согласно вышеуказанным отчетам сниженная переносимость глюкозы представляет собой состояние, демонстрирующее уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы внутривенной плазмы) менее 126 мг/дл и 75 г пероральный тест на переносимость глюкозы на уровне 2 ч (концентрация глюкозы внутривенной плазмы) не менее 140 и менее чем 200 мг/дл. Согласно отчету ΛΌΛ состояние, демонстрирующее уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы внутривенной плазмы) не менее 110 мг/дл и менее 126 мг/дл, называют ГЕО (пониженная глюкоза натощак). Согласно отчету ВОЗ, среди ΣΕΟ (пониженная глюкоза натощак) состояние, демонстрирующее 75 г пероральный тест на переносимость глюкозы на уровне 2 ч (концентрация глюкозы внутривенной плазмы) менее 140 мг/дл, называют ТО (сниженный уровень сахара в крови натощак).
Соединение согласно настоящему изобретению может также использоваться в качестве средства для профилактики или лечения диабета, пограничного типа, сниженной переносимости глюкозы, ТО (пониженная глюкоза натощак) и ТО (сниженный уровень сахара в крови натощак), как определено согласно вышеуказанным новым диагностическим критериям. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению может предотвратить развитие пограничного типа, сниженной переносимости глюкозы, ТО (пониженная глюкоза натощак) и ТО (сниженный уровень сахара в крови натощак) в диабет.
Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению может также использоваться в качестве профилактического или терапевтического средства для профилактики или лечения остеопороза, кахексии (например, карцинокахексии, туберкулезной кахексии, диабетической кахексии, гемопатической кахексии, эндокринопатической кахексии, инфекционной кахексии, кахексии при заболевании сердца или кахексии, вызванной синдромом приобретенного иммунодефицита), ожирения печени, синдрома поликистозного яичника, заболеваний почек (например, диабетической нефропатии, гломерулонефрита, гломерулосклероза, нефротического синдрома, гипертензивного нефросклероза, хронического отказа почек), мышечной дистрофии, инфаркта миокарда, стенокардии, цереброваскулярного нарушения (например, инфаркта мозга, кровоизлияния в мозг), ишемии, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, не связанного с зубцом О (не-0 ИМ), застойной сердечной недостаточности, гипертрофии желудочков, аритмии сердца, перемежающейся хромоты, периферического обструктивного артериального заболевания (например, периферического артериального нарушения), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тревожности, деменции, синдрома резистентности к инсулину, синдрома X, гиперинсулинемии, нарушения восприятия при гиперинсулинемии, опухоли (например, лейкоза, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака кожи, эпителиального рака, аденокарциномы), синдрома раздраженного кишечника, острой или хронической диареи, воспалительного заболевания (например, хронического ревматоидного артрита, деформирующего спондилита, остеоартрита, люмбаго, подагры, подагрического артрита, воспаления после операции или травмы, отека, невралгии, фаринголарингита, цистита, гепатита (включая неалкогольный стеатогепатит), пневмонии, панкреатита, энтерита, воспалительного заболевания кишечника (включая воспалительный колит), неспецифического язвенного колита, повреждения слизистой оболочки желудка (включая повреждение слизистой оболочки желудка, вызванное аспирином), болезни Лайма, артрита, вызванного инфекцией гиЬе11а, псориатического артрита, конъюнктивита, гастрита, хронического тиреоидита, хронического активного гепатита, болезни Крона, синовита, анкилозирующего спондилита), повреждения слизистой оболочки тонкого кишечника, малабсорбции, тестикулярной дисфункции, синдрома висцерального ожирения, саркопении, дегенерации желтого пятна, гипопластической анемии, тромбоцитопении, рассеянного склероза, периодонтального заболевания, образования келоидного рубца, саркоидоза легкого, миастении гравис, синдрома Рейтера, гриппа, церебральной малярии, силикоза, заболевания, связанного с резорбцией кости, лихорадки, мышечной боли, заболеваний кости, связанных с множественной миеломой, нейродегенеративных заболеваний, являющихся следствием травм, травмы головного мозга, гигантизма, реакции трансплантат против хозяина, отторжения трансплантата, состояний кожи (например, формирования рубцовой ткани, экземы, атопического дерматита, контактного дерматита, крапивницы, склеродермии, псориаза), аллергии или респираторных заболеваний (например, астмы, респираторного дистресс-синдрома, поллиноза, аллергического ринита, хронического воспалительного заболевания легких (например, хронических облитерирующих легочных заболеваний (СОРЭ)), воспаления, связанного с аутоиммунными заболеваниями (например, системной красной волчанки, аддисоновой болезни, синдрома полиглундулярного дефицита, болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб), инфекционного заболевания (например, сепсиса, септического шока, шигеллеза, Не1юоЬас1ет ργίοτί), вирусного заболевания (например, инфекция вируса простого герпеса, цитомегаловирусная инфекция, инфекция вируса Эпштейн-Барра, инфекция вируса иммуннодефицита человека, инфекция вируса гепатита А типа, В типа и С типа), заболевания, связанного с ангиогенезом (например, солидной опухоли, неоваскуляризации глаза, гемангиомы, отека, аналгезии), боли (например, нервно-мышечной боли, головной боли, боли, вызванной раком или операцией, зубной боли, артритической боли), синдрома раздраженного кишечника, лейкоза, заболеваний центральной нервной системы (например, вследствие ишемии мозга, инфаркта мозга, отека мозга и т.п.), фиброза почек, фиброза печени, фиброза предстательной железы, фиброза легкого и т.п.
- 35 019752
Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению может также использоваться для улучшения моторики желудочно-кишечного тракта.
Соединение согласно настоящему изобретению может также использоваться для вторичной профилактики и подавления развития (например, вторичной профилактики и подавления развития сердечнососудистых событий, таких как инфаркт миокарда и т.п.) вышеуказанных различных заболеваний.
Несмотря на то что пациент, которому вводят соединение согласно настоящему изобретению, особенно не ограничен, млекопитающее (например, мышь, крыса, хомяк, кролик, кошка, собака, крупный рогатый скот, овцы, обезьяна, человек и т.п.) является предпочтительным.
Несмотря на то что доза соединения согласно настоящему изобретению варьирует в зависимости от пациента, пути введения, целевого заболевания, симптома и т.п., например, для перорального введения взрослому пациенту, страдающему диабетом, доза обычно составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,05 до 30 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела для одной дозы, которую по желанию вводят от 1 до 3 раз в сутки.
С целью усиления действия соединения согласно настоящему изобретению или уменьшения дозы соединения и т.п. соединение может использоваться в комбинации с лекарственными средствами, такими как терапевтические средства для лечения диабета, терапевтические средства для лечения диабетических осложнений, терапевтические средства для лечения гиперлипидемии, гипотензивные средства, средства против ожирения, мочегонные средства, антитромботические средства и т.п. (в дальнейшем для упрощения называемые сопутствующим лекарственным средством). Время введения соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничено, и они могут вводиться пациенту одновременно или последовательно. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство могут вводиться как два вида препаратов, содержащих соответствующие активные ингредиенты, или как единственный препарат, содержащий оба активных ингредиента.
Доза сопутствующего лекарственного средства может быть соответственно определена на основании дозы, используемой клинически. Кроме того, отношение соединения согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства в смеси может быть соответственно определено в зависимости от пациента, пути введения, целевого заболевания, состояния, комбинации и т.п. Например, когда пациентом является человек, сопутствующее лекарственное средство может использоваться в количестве от 0,01 до 100 вес.ч. на 1 вес.ч. соединения согласно настоящему изобретению.
Примеры терапевтического средства для лечения диабета включают препараты инсулина [например, препараты животного инсулина, экстрагируемые из поджелудочной железы свиньи или крупного рогатого скота; препараты человеческого инсулина, синтезированного методом генной инженерии с использованием ЕксЕегюЫа со11 или дрожжей; цинк-инсулин; протамин-цинк-инсулин; фрагмент или производное инсулина (например, ΙΝ8-1 и т.д.)], пероральный препарат инсулина, сенсибилизатор инсулина (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлорид), ТАК-379, розиглитазон или его соль (предпочтительно малеат), тезаглитазар, рагаглитазар, мураглитазар, эдаглитазон, метаглидасен, навеглитазар, АМС-131, ТНЯ-0921), ингибитор α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат), бигуанид (например, метформин, буформин или его соль (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат)), средство, усиливающее секрецию инсулина [сульфонилмочевина (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или гидрат его соли кальция, средство, усиливающее секрецию инсулина зависимым от глюкозы образом (например, ТАК-875)], ингибитор дипептидил пептидазы IV (например, алоглиптин, вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин, Т-6666, Т8-021), агонист β3 (например, А1-9677), агонист СРЯ40, агонист рецептора СЬР-1 [например, СЬР-1, СЬР-1МЯ, ΝΝ-2211, АС-2993 (эксендин-4), ΒΙΜ-51077, А1Ь(8,35)ЬСЬР-1(7,37)ПН2, С1С-1131], агонист амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозин фосфатазы (например, ванадат натрия), ингибитор глюконеогенеза (например, ингибитор гликоген фосфорилазы, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона), ингибитор 8СЬиТ (совместный переносчик натрия и глюкозы) (например, Т-1095), ингибитор Πβ-гидроксистероид дегидразы (например, В^-3498), адипонектин или его агонист, ингибитор 1КК (например, А8-2868), лекарственные средства, повышающие резистентность к лептину, агонисты рецептора соматостатина, активаторы глюкокиназы (например, Яо-28-1675), С1Р (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) и т.п.
Примеры терапевтических средств для лечения диабетических осложнений включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, СТ-112), нейротрофический фактор и лекарственное средство, повышающее его уровень (например, NСΕ, ИТ-3, ΒΌΝΤ, усилитель продукции и секреции нейротрофина, описанный в АО 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол)), ТАК-583, усилитель регенерации нервной ткани (например, Υ-128), ингибитор РКС (например, рубоксистаурин мезилат), ингибитор АСЕ (например, АЬТ946, пимагедин, пиратоксантин, Ν-фенацилтиазолий бромид (АЬТ766), АЬТ-711, ЕХО-226, пиридорин, пиридоксамин), активные поглотители кислорода (например,
- 36 019752
1,2-дитиолан-3-пентановая кислота), церебральный вазодилататор (например, тиапурид, мексилетин), агонисты рецептора соматостатина (например, ΒΙΜ23190), ингибитор, регулирующий сигнал апоптоза киназы-1 (А8К-1), и т.п.
Примеры терапевтического средства для лечения гиперлипидемии включают соединение статина (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин, питавастатин или его соль (например, соль натрия, соль кальция)), ингибиторы сквален синтазы (например, лапаквистат ацетат или его соль), соединение фибрата (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), ингибитор АСАТ (например, Авасимиб, Эфлуцимиб), анионообменную смолу (например, колестирамин), пробукол, лекарственное средство на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол), этил икозапентат, фитостерин (например, сойстерол, гамма оризанол (γ-оризанол)) и т.п.
Примеры гипотензивного средства включают ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл), антагонист ангиотензина ΙΙ (например, кандесартан цилексетил, лосартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тасосартан, 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо4Н-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бифенил-4-ил]метил] -2-этокси-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту,
ТАК-491), антагонист кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин), активатор калиевого канала (например, левкромакалим, Ь-27152, АЬ 0671, ΝΙΡ-121), клонидин и т.п.
Примеры средства против ожирения включают средство против ожирения центрального действия (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс; антагонисты рецептора МСН (например, 8В-568849; 8ΝΛΡ-7941; соединения, описанные в \УО 01/82925 и \УО 01/87834); антагонист нейропептида Υ (например, СР-422935); антагонисты каннабиноидного рецептора (например, 8К-141716, 8К-147778); антагонист грелина; ингибитор Πβ-гидроксистероид дегидразы (например, ВУТ-3498)), ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат, цетилистат), агонист β3 (например, А1-9677, ΛΖ40140), аноректические пептиды (например, лептин, ΟΝΤΕ (реснитчатый нейротрофический фактор)), агонист холецистокинина (например, линтитрипт, ЕРЬ-15849), ингибитор питания (например, Р-57) и т.п.
Примеры мочегонных средств включают производные ксантина (например, теобромин натрий салицилат, теобромин кальций салицилат), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлоротиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутиазид, политиазид, метиклотиазид), препараты антиальдостерона (например, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы карбонангидразы (например, ацетазоламид), хлорбензолсульфонамидные средства (например, хлорталидон, мефрусид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид и фуросемид и т.п.
Примеры антитромбического средства включают гепарин (например, гепарин натрия, гепарин кальция, далтепарин натрия (далтепарин натрия)), варфарин (например, варфарин кальция), антитромбиновое лекарственное средство (например, арагатробан, дабигатран), тромболитическое средство (например, урокиназа, тизокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза), ингибитор агрегации тромбоцитов (например, тиклопидин гидрохлорид, цилостазол), этил икозапентат, берапрост натрия, сарпогрелат гидрохлорид, Е5555, 8НС 530348, прасугрел), ингибитор ЕХа (например, ТАК-442, ривароксабан, апиксабан, ПИ-176Ь, ΥΜ150) и т.п.
Вышеуказанное сопутствующее лекарственное средство может быть комбинацией двух или более видов в подходящем соотношении.
Способы получения соединения согласно настоящему изобретению объясняются в следующем разделе.
Соединение согласно настоящему изобретению может быть получено согласно способу, известному рег 8е, например способами, описанными подробно в следующем разделе, или аналогичным им способом.
В следующих способах получения исходные соединения могут быть в форме солей, и примеры такой соли включают подобные солям соединения (I) и соединения (1А).
Соединение, полученное на каждой стадии следующих формул, может использоваться для следующей реакции непосредственно в форме реакционной смеси или сырого продукта или может быть выделено и очищено известными средствами разделения и очистки, например концентрацией, концентрацией при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, межфазным переносом, хроматографией и т.п., и использоваться для следующей реакции.
Когда соединения следующих формул являются коммерчески доступными, такие коммерчески доступные продукты могут использоваться непосредственно.
В каждой из следующих реакций, когда исходное соединение имеет аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксильную группу в качестве заместителя, такая группа может быть защищена защитной группой, обычно используемой в химии пептидов и т.п. В этом случае защитную группу удаляют в случае необходимости после реакции, получая целевое соединение.
Примеры защитной группы для аминогруппы включают формильную группу,
- 37 019752
С1-6алкилкарбонильную группу, С1-6алкоксикарбонильную группу, бензоильную группу, С7-10аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), С7-14аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил), тритильную группу, фталоильную группу, Ν,Ν-диметиламинометиленовую группу, замещенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил), С2-6алкенильную группу (например, 1-аллил) и т.п. Эти группы могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6алкокси и нитрогруппы.
Примеры защитной группы для карбоксигруппы включают С1-6алкильную группу, С7-царалкильную группу (например, бензил), фенильную группу, тритильную группу, замещенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, третбутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил), С2-6алкенильную группу (например, 1-аллил) и т.п.
Примеры защитной группы для гидроксигруппы включают С1-6алкильную группу, фенильную группу, тритильную группу, С7-10аралкильную группу (например, бензил), формильную группу, С1-6алкилкарбонильную группу, бензоильную группу, С7-10аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), 2-тетрагидропиранильную группу, 2-тетрагидрофуранильную группу, замещенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, третбутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил), С2-6алкенильную группу (например, 1-аллил) и т.п. Эти группы могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси и нитрогруппы.
Вышеуказанная защитная группа может быть удалена согласно способу, известному рег ке, например способом, описанным в РгоЮсЦуе Сгоирк ίη Огдашс 8упШек1к, ίοΐιη \УПеу & 8опк (1980) и т.п. В частности, используется способ с использованием кислоты, основания, ультрафиолетовых лучей, гидразина, фенилгидразина, Ν-метилдитиокарбамата натрия, тетрабутиламмоний фторида, ацетата палладия, триалкилсилил галогенида (например, триметилсилилйодида, триметилсилилбромида и т.п.) и т.п., способ восстановления и т.п.
В каждой из следующих реакций введение заместителя и реакции превращения функциональной группы могут быть далее осуществлены с использованием способа, известного рег ке в отношении исходного материала, промежуточного и/или конечного продукта.
Примеры реакции превращения заместителя включают способы, известные рег ке, например превращение в карбоксил гидролизом сложного эфира, превращение в карбамоил амидированием карбоксила, превращение в гидроксиметил восстановлением карбоксила, превращение в спиртовое соединение восстановлением или алкилированием карбонила, восстановительное аминирование карбонила, оксимирование карбонила, ацилирование, карбамидирование, сульфонилирование или алкилирование амино, замещение и аминирование активного галогена амином, аминирование нитрогруппы восстановлением, алкилирование гидроксила, замещение и аминирование гидроксила; алкилирование кольцевого атома азота в азотсодержащем гетероцикле, введение заместителя путем реакции сочетания (например, реакции сочетания с арилом); замещение галогена амином, спиртом или тиолом и т.п.
Соединение (I) может быть получено, например, способом, показанным на следующей реакционной схеме 1.
Реакционная схема 1
где К обозначает С1-6алкил (например, метил, этил, н-гексил);
О обозначает уходящую группу (например, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, атом галогена (например, хлор, бром));
К3М обозначает органическое соединение металла (как указано далее), и другие символы имеют
- 38 019752 значения, определенные выше.
Стадия 1.
Соединение (III) может быть получено реакцией восстановления исходного соединения (II). Эта реакция восстановления может быть осуществлена с использованием восстановителя и согласно обычному способу.
Примеры восстановителя включают соединения металла и водорода, такие как натрий бис-(2метоксиэтокси)алюминий гидрид, диизобутилалюминий гидрид (ЭГВАЬН) и т.п.; комплексные соединения металла и водорода, такие как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, литий-алюминийгидрид, гидрид алюминия-натрия и т.д.
Количество восстановителя, который используется, обычно составляет от 1 до 20 моль на 1 моль соединения (II).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и могут быть названы, например, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, третбутанол и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, трихлорэтилен и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан и т.п.; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п.; неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота и т.п.; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.; вода и т.п. Два или более видов этих растворителей могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Температура реакции обычно составляет от -100 до 150°С, предпочтительно от -20 до 100°С.
Соединение (II) для использования в качестве исходного материала может быть синтезировано согласно способу, известному рег зе, например способом синтеза, описанным в \УО 2007/89031, ЕР94154, \УО 2003/99793 или ЕР1176140, или аналогичным способом.
Стадия 2.
Соединение (IV) может быть получено реакцией окисления соединения (III). Реакция окисления может быть осуществлена с использованием окислителя и согласно обычному способу.
Примеры окислителя включают активный диоксид марганца, пиридиний хлорхромат (РСС), пиридиний бихромат (РЭС), перйодинан Десса-Мартина, диметилсульфоксид-ангидрид кислоты (например, уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид), диметилсульфоксид-тионилхлорид, диметилсульфоксид-сульфурилхлорид, диметилсульфоксид-оксалилхлорид, диметилсульфоксид-хлор и диметилсульфоксид-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС) в присутствии кислоты (например, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты, дихлоруксусной кислоты) и т.п.
Количество окислителя, который используется, обычно составляет от 1 до 20 моль на 1 моль соединения (III).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и можно назвать, например, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, трихлорэтилен и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и т.п.; неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота и т.п.; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.; вода и т.п. Два или более видов этих растворителей могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Температура реакции обычно составляет от -100 до 150°С, предпочтительно от -20 до 100°С. Стадия 3.
Соединение (VI) может быть получено введением соединения (IV) в реакцию с органическим соединением металла (V).
Эту реакцию осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и можно назвать, например, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п.; алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; и т.п. Эти растворители могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Примеры органического соединения металла (V) включают реактив Гриньяра (например, соединение, представленное формулой: Я3МдВг), органический реактив лития (например, соединение, представленное формулой: Я3Ь1), органический реактив цинка (например, соединение, представленное формулой:
- 39 019752 (Κ3)2Ζη), где Я3 имеет значения, определенные выше) и т.п. Такое соединение может быть получено согласно способу, известному рег зе, например способом, описанным в Лккеп Кадаки Коиха (Тке Скет1са1 8оае1у о£ 1арап еб.), 4‘к Ебкюп, νοί. 25, 8уп1кез1з Ьу Огдашс Ме1а1 Яеадеп!, р. 9-449, Магихеп Ргезз 1992, или аналогичным способом.
Количество используемого органического соединения металла (V) обычно составляет приблизительно от 1 до 10 моль, предпочтительно приблизительно от 1 до 2 моль на 1 моль соединения (IV).
Температура реакции обычно составляет от -80 до 100°С, предпочтительно от -20 до 50°С.
Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч.
Стадия 4.
Соединение (VII) может быть получено путем превращения гидроксильной группы соединения (VI) в уходящую группу.
Такое превращение в уходящую группу может быть осуществлено согласно обычному способу, например реакцией с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания или реакцией с тионилхлоридом.
Примеры основания, которое используется для этой реакции, включают Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ΌΓΕΑ), триэтиламин (ТЕА), пиридин, Ν,Ν-диметиланилин и т.п.
Количество метансульфонилхлорида или тионилхлорида, который используется, обычно составляет приблизительно от 1 до 50 моль, предпочтительно приблизительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (VI).
Количество основания, которое используется, обычно составляет приблизительно от 1 до 50 моль, предпочтительно приблизительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (VI).
Эту реакцию осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и можно назвать, например, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; и т.п. Эти растворители могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Температура реакции обычно составляет от -50 до 150°С, предпочтительно от -10 до 100°С.
Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч.
Стадия 5.
Соединение (I) может быть получено реакцией соединения (VII) с соединением (VIII) (например, 3-{((4-аминофенил)карбонил)амино}этилпропаноатом) в присутствии основания. В случае необходимости, сложноэфирная группа полученного аддукта может быть гидролизована.
Примеры основания, используемого для этой реакции, включают гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидроксиды щелочно-земельного металла, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция и т.п.; карбонаты щелочного металла, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; гидрокарбонаты щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; алкоголяты щелочного металла, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; гидриды металла, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и т.д.
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и можно назвать спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, диметоксиэтан, простой третбутилметиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир и т.п.; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, трихлорэтилен и т.п.; углеводороды, такие как нгексан, бензол, толуол и т.п.; амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; сульфолан; гексаметилфосфорамид; и т.п. Два или более видов этих растворителей могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
В этой реакции от 1 экв. до большого избытка (предпочтительно от 1 до 10 экв.) йодида щелочного металла, такого как йодид натрия и т.п., может быть добавлено к соединению (VII) в качестве ускорителя реакции.
Количество используемого соединения (VIII) обычно составляет приблизительно от 1 до 10 моль, предпочтительно приблизительно от 1 до 2 моль на 1 моль соединения (VII).
Количество основания, которое используется, обычно составляет от 1 до 10 мол.экв., предпочтительно от 1 до 5 мол.экв. на 1 моль соединения (VII).
Температура реакции обычно составляет от -30 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С.
Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч.
Сложноэфирная группа может быть гидролизована согласно способу, известному рег зе, например способом, описанным в РгсИескге Сгоирз ш Огдашс 8уп1кез1з, ТЫгб Ебкюп, ХУПеу-кИегзаепсе (1999), или аналогичным способом.
- 40 019752
Способы получения исходных соединений и их реакционноспособных производных для использования в описанных выше способах объясняются в следующем разделе.
Соединение (VIII) может быть получено согласно, например, следующей реакционной схеме 2.
Реакционная схема 2
где XV1 и V2 обозначают, каждый независимо, защитную группу для аминогруппы; К11а обозначает С!-6алкил;
другие символы имеют значения, определенные выше.
Стадия 1.
В этой реакции соединение (а1-1) конденсируют с соединением (а2), получая соединение (а3-1).
Реакция конденсации может быть осуществлена согласно обычному способу, например общим способом пептидного сочетания. Примеры способа включают способ, включающий прямую конденсацию соединения (а1-1) и соединения (а2) с использованием конденсирующего агента, способ, включающий реакцию реакционноспособного производного соединения (а1-1) с соединением (а2) и т.п.
Примеры конденсирующего агента включают карбодиимидные конденсирующие реактивы, такие как дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), диизопропилкарбодиимид (ЭГРС), 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид (ЕЭС), их гидрохлорид и т.п.; фосфатные конденсирующие реактивы, такие как диэтилцианофосфат, дифенилфосфорилазид и т.п.; карбонилдиимидазол, 2-хлор-1,3диметилимидазолий тетрафторборат, 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (НАТИ) и т.п.
Примеры растворителя, который используется для реакции конденсации, включают амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, простой диэтиловый эфир, диметоксиэтан и т.п.; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; воду и т.п. Эти растворители могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Количество используемого соединения (а2) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (а1-1).
Количество конденсирующего агента, которое используется, обычно составляет от 0,1 до 10 моль, предпочтительно от 0,3 до 3 моль на 1 моль соединения (а1-1).
Когда карбодиимидный конденсирующий реактив используется в качестве конденсирующего агента, эффективность реакции может быть в случае необходимости улучшена при использовании подходящего ускорителя конденсации (например, 1-гидрокси-7-азабензотриазола, 1-гидроксибензотриазола, Ν-гидроксисукцинимида, Ν-гидроксифталимида).
Когда НАТИ или фосфатный конденсирующий реактив используется в качестве конденсирующего агента, эффективность реакции может быть улучшена при использовании основания органического амина, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин и т.п.
Количество ускорителя конденсации или органического основания амина, который используется, обычно составляет от 0,1 до 10 моль, предпочтительно от 0,3 до 3 моль на 1 моль соединения (а1-1) соответственно.
Температура реакции обычно составляет от -30 до 120°С, предпочтительно от -10 до 100°С.
Время реакции обычно составляет от 0,5 до 60 ч.
Примеры реакционноспособного производного соединения (а1-1) включают галогенангидрид (например, хлорангидрид кислоты, бромангидрид кислоты), имидазолид, смешанный ангидрид кислоты
- 41 019752 (например, ангидрид с метилкарбонатом, этилкарбонатом или изобутилкарбонатом) и т.п.
Например, когда используется галогенангидрид, реакцию обычно проводят в присутствии основания и в растворителе, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию.
Примеры основания включают амины, такие как триэтиламин, пиридин, Ν-метилморфолин, Ν,Ν-диметиланилин, 4-диметиламинопиридин и т.п.; соли щелочного металла, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; и т.п.
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, включают амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, простой диэтиловый эфир, диметоксиэтан и т.п.; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; воду и т.п. Эти растворители могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Когда вышеуказанный амид используется в качестве растворителя, реакция может также быть осуществлена в отсутствие основания.
Количество используемого соединения (а2) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль галогенангидрида соединения (а1-1).
Количество основания, которое используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль галогенангидрида соединения (а1-1).
Температура реакции обычно составляет от -30 до 120°С, предпочтительно от -10 до 100°С.
Время реакции обычно составляет от 0,5 до 30 ч.
Когда используется смешанный ангидрид кислоты, соединение (а1-1) вводят в реакцию с хлоркарбонатом (например, метилхлоркарбонатом, этилхлоркарбонатом, изобутилхлоркарбонатом) в присутствии основания и затем вводят в реакцию с соединением (а2).
Примеры основания, которое используется для этой реакции, включают указанные выше, приводимые как примеры основания, используемого для реакции галогенангидрида соединения (а1-1) с соединением (а2), и т.п.
Количество используемого соединения (а2) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (а1-1).
Количество хлоркарбоната, который используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (а1-1).
Количество основания, которое используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (а1-1).
Температура реакции обычно составляет от -30 до 120°С, предпочтительно от -10 до 100°С.
Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч.
Когда используется имидазолид, соединение (а1-1) вводят в реакцию с, например, Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом (СО!), получая соответствующий имидазолид, который далее вводят в реакцию с соединением (а2).
Количество используемого соединения (а2) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (а1-1).
Количество используемого Ν,Ν'-карбонилдиимидазола (СЭ1) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (а1-1).
Температура реакции обычно составляет от -30 до 120°С, предпочтительно от -10 до 100°С.
Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч.
В качестве соединения (а1-1) и соединения (а2) могут использоваться коммерчески доступные продукты или они могут быть получены с использованием коммерчески доступного соединения согласно способу, известному рег §е, или аналогичному способу.
Стадия 1а.
Соединение (а3-2) может быть получено тем же самым образом, как на стадии 1, и с использованием соединения (а1-2) и соединения (а2).
В качестве соединения (а1-2) может использоваться коммерчески доступный продукт или оно может быть получено с использованием коммерчески доступного соединения согласно способу, известному рег 8е, или аналогичному способу.
Стадия 2.
Соединение (а4) может быть получено реакцией восстановления соединения (а3-1) в присутствии металлического катализатора и источника водорода. Такая реакция восстановления может быть осуществлена согласно обычному способу в растворителе, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию.
Примеры металлического катализатора, который используется для этой реакции, включают палладий на угле, палладиевую чернь, хлорид палладия, оксид платины, платиновую чернь, платину-палладий, никель Ренея, кобальт Ренея и т.п.
- 42 019752
Примеры источника водорода включают газообразный водород, муравьиную кислоту, соль амина муравьиной кислоты, фосфинатную соль, гидразин и т.п.
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, включают метанол, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п.
Количество металлического катализатора, который используется, обычно составляет от 0,001 до 1000 моль, предпочтительно от 0,01 до 100 моль на 1 моль соединения (а3-1).
Температура реакции обычно составляет от -70 до 150°С, предпочтительно от -20 до 100°С.
Время реакции обычно составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,1 до 40 ч.
Эта реакция может также быть осуществлена в присутствии восстановителя в растворителе, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию.
Примеры восстановителя включают оксид железа, цинк, олово и т.п., и соединение (а4) может быть получено реакцией, описанной в Лккеп Кадаки Коиха (ТИе СИетка1 8оае1у οί 1арап еά.), 4‘ь Εάίίίοη, νοί. 20, Огдашс 8уп1Иек1к II А1соИо1 ηηά Атте, р. 279-280, Магихеп Ргекк 1992, или аналогичным способом.
Стадия 3.
Соединение (а4) может быть получено удалением защитной группы (XV1) соединения (а3-2) способом, известным рег ке, например способом, описанным в Рго1ес1ке Сгоирк ш Огдашс 8уп1Иек1к, ΤΙιίΓά Εά^ι^οη. V^1еу-Iηΐе^кс^еηсе (1999), или аналогичным способом.
Стадия 4.
Соединение (VIII) может быть получено реакцией восстановительного аминирования соединения (а4) или соединения (а9).
Реакция восстановительного аминирования может быть осуществлена способом, известным рег ке, например способом, описанным в Лккеп Кадаки Коиха (ТИе СИетка1 8ос1е1у о£ 1арап еά.), 4‘ь Εά^ώ^ νο1. 20. Огдашс 8уп1Иек1к II А1соИо1 ηπά Атте, р. 300-302, Магихеп Ргекк 1992; способом, описанным в Кеάисί^οηκ т Огдашс СИет1к1гу 8есоЫ Εά^ί^οη, Атепсап СИетка1 8ос1е1у (1996), р. 187-189; или аналогичным способом.
Стадия 5.
Соединение (а7) может быть синтезировано реакцией Фридель-Крафтса с использованием соединения (а5) и глутарового ангидрида (а6) и способом синтеза, описанным, например, в VΟ 2004/45616, или аналогичным способом.
Стадия 6.
Соединение (а8) может быть получено удалением защитной группы соединения (а7) способом, известным рег ке, например способом, описанным в Р^οΐесί^νе Сгоирк ш Огдашс 8уп1Лек1к, ΤΙιίΓά Εά^Лοη, V^1еу-Iηΐе^кс^еηсе (1999), или аналогичным способом.
Стадия 7.
Соединение (а9) может быть получено этерификацией соединения (а8) способом, известным рег ке, например способом, описанным в Р^οΐесί^νе Сгоирк ш Огдашс 8уп1Иек1к, ΤΙιίΓά Εά^ί^οη, V^1еу-Iηΐе^кс^еηсе (1999), или аналогичным способом.
Соединение ДА) может быть получено, например, способом, показанным на следующей реакционной схеме А1.
На следующей реакционной схеме А1 соединение (Ыа) включает соединение ДА), в котором КА11 обозначает С1-6алкил, и соединение (ЫЬ) включает соединение ДА), в котором КА11 обозначает атом водорода.
- 43 019752
Реакционная схема А1
где X обозначает СН2 или ЫКА6;
КА11а обозначает С1-6алкил;
Ь обозначает уходящую группу (например, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, атом галогена (например, хлор, бром));
другие символы имеют значения, определенные выше.
Стадия 1.
Соединение (ВШ) может быть получено, например, превращением гидроксильной группы соединения (ВП) в уходящую группу. Такое превращение в уходящую группу может быть осуществлено согласно обычному способу, например реакцией с метансульфонилхлоридом, фосфорилхлоридом или тионилхлоридом в присутствии подходящего основания.
Примеры основания включают Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ЭГЕА), триэтиламин (ТЕА), пиридин, Ν,Ν-диметиланилин и т.п.
Количество основания, которое используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (ВП).
Количество метансульфонилхлорида, фосфорилхлорида или тионилхлорида, который используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (ВП).
Эта реакция может быть осуществлена в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и могут быть названы, например, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; и т.п. Эти растворители могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Температура реакции обычно составляет от -80 до 200°С, предпочтительно от -10 до 150°С.
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 20 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Соединение (ВП) может быть получено описанной ниже реакцией.
Стадия 2.
Соединение (ВИ) может быть получено, например, реакцией соединения (ВШ) с соединением (ВIV) в присутствии основания.
Примеры основания включают гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидроксиды щелочно-земельного металла, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция и т.п.; карбонаты щелочного металла, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; гидрокарбонаты щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; алкоголяты щелочного металла, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; гидриды металла, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и т.п.; и т.п.
Количество основания, которое используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (ВШ).
- 44 019752
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и можно назвать, например, спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, диметоксиэтан, простой трет-бутилметиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой этиленгликольдиметиловый эфир и т.п.; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, трихлорэтилен и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, бензол, толуол и т.п.; амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропио нитрил и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; сульфолан; гексаметилфосфорамид и т.п. Два или более видов этих растворителей могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
В этой реакции йодид щелочного металла, такой как йодид натрия, йодид калия и т.п., может быть добавлен в качестве ускорителя реакции обычно в соотношении от 1 до 20 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (ΒΙΙΙ).
Количество соединения (Βίν), которое используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (ΒΙΙΙ).
Температура реакции обычно составляет от -80 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С.
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч. Соединение (ΒΙν) может быть получено описанной ниже реакцией.
Стадия 3.
Соединение (В1а) может быть получено способом, известным рег зе, например способом, описанным в Кейисйоиз ίη Огдашс СйешЩгу 8есопй ЕйШои, Ашепсаи Сйеш1са1 8ос1е(у (1996), р. 187-189; 1оигиа1 о£ Сйеш1са1 8ос1е(у Регкш Тгаизасйоиз 1, (2000), р. 145-146 и т.п., или аналогичным способом, реакцией восстановительного аминирования соединения (Βν) и соединения (ΒΙν).
Соединение (Βν) может быть получено описанной ниже реакцией.
Стадия 4.
Соединение (ΒνΙΙ) может быть получено, например, реакцией соединения (ΒΙΙΙ) с соединением (Βνΐ) в присутствии основания согласно способу получения соединения (В1а) из соединения (ΒΙΙΙ).
В качестве соединения (ΒνΙ) может использоваться коммерчески доступный продукт или оно может быть получено из коммерчески доступного соединения способом, известным рег зе, или аналогичным способом.
Стадия 5.
Соединение (ΒνΙΙ) может быть получено реакцией восстановительного аминирования соединения (Βν) и соединения (ΒνΙ) согласно способу получения, например соединения (ВЫ) из соединения (Βν).
Стадия 6.
Соединение (ΒνΙΙΙ) может быть получено гидролизом сложного эфира соединения (ΒνΙΙ) способом, известным рег зе, например способом, описанным в РгсТесйте Сгоирз ίη Огдашс 8упШез1з, ТЫгй ЕйШоп. ХУПеу-йЛегзаепсе (1999), или аналогичным способом.
Стадия 7.
Соединение (ΒΡ1) может быть получено, например, конденсацией соединения (ΒνΙΙΙ) и соединения (ΒΙΧ).
Реакция конденсации может быть осуществлена согласно обычному способу, например общим способом пептидного сочетания. Примеры такого способа включают способ, включающий непосредственную конденсацию соединения (ΒνΙΙΙ) и соединения (ΒΙΧ) с использованием конденсирующего агента, или способ, включающий введение реакционноспособного производного соединения (ΒνΙΙΙ) в реакцию с соединением (ΒΙΧ) и т.п.
Примеры конденсирующего агента включают карбодиимидные конденсирующие реактивы, такие как дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), диизопропилкарбодиимид (ЭЙРС), 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид (ЕЭС) и их гидрохлорид и т.п.; фосфатные конденсирующие реактивы, такие как диэтилцианофосфат, дифенилфосфорилазид и т.п.; карбонилдиимидазол, 2-хлор-1,3диметилимидазолий тетрафторборат, О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (НАТи) и т.п.
Примеры растворителя, который используется для прямой конденсации с использованием конденсирующего агента, включают амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, простой диэтиловый эфир, диметоксиэтан, простой трет-бутилметиловый эфир и т.п.; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; воду и т.п. Два или более видов этих растворителей могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
- 45 019752
Количество конденсирующего агента, который используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (БУШ).
Когда карбодиимидный конденсирующий реактив используется в качестве конденсирующего агента, эффективность реакции может быть в случае необходимости улучшена при помощи подходящего ускорителя конденсации (например, 1-гидрокси-7-азабензотриазола, 1-гидроксибензотриазола, Ν-гидроксисукцинимида, Ν-гидроксифталимида).
Когда НАТи или фосфатный конденсирующий реактив используется в качестве конденсирующего средства, эффективность реакции может быть улучшена при помощи основания органического амина, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин и т.п.
Количество ускорителя конденсации или органического основания амина, которые используются, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (БУШ) соответственно.
Количество соединения (ΒΙΧ), которое используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (ВУ111).
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 60 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Температура реакции обычно составляет от -50 до 150°С, предпочтительно от -10 до 100°С.
Примеры реакционноспособного производного соединения (ВУШ) включают галогенангидрид (например, хлорангидрид кислоты, бромангидрид кислоты), имидазолид, смешанный ангидрид кислоты (например, ангидриды с метилкарбонатом, этилкарбонатом, изобутилкарбонатом и т.п.) и т.п.
Когда галогенангидрид используется в качестве реакционноспособного производного соединения (ВУШ), реакцию обычно проводят в присутствии основания в растворителе, инертном к реакции.
Примеры основания включают амины, такие как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν,Ν-диметиланилин, 4-диметиламинопиридин и т.п.; соли щелочного металла, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; и т.п.
Количество основания, которое используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль галогенангидрида соединения (ВУШ).
Примеры растворителя, который используется для этой реакции, включают амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, простой диэтиловый эфир, диметоксиэтан, простой трет-бутилметиловый эфир и т.п.; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; воду и т.п. Эти растворители могут использоваться в смеси в подходящем соотношении. Когда вышеуказанный амид используется как растворитель, инертный к реакции, реакция может также быть осуществлена в отсутствие основания.
Количество соединения (ΒΙΧ), которое используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль галогенангидрида соединения (ВУШ).
Температура реакции обычно составляет от -30 до 150°С, предпочтительно от -10 до 100°С.
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Когда смешанный ангидрид кислоты используется в качестве реакционноспособного производного соединения (ВУШ), соединение (ВУШ) вводят в реакцию с хлоркарбонатом (например, метилхлоркарбонатом, этилхлоркарбонатом, изобутилхлоркарбонатом) в присутствии основания и затем вводят в реакцию с соединением (В1Х).
Примеры основания, которое используется для этой реакции, включают приводимые как примеры основания, которое используется для вышеуказанной реакции галогенангидрида соединения (ВУШ) с соединением (В1Х).
Количество хлоркарбоната, который используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (ВУШ).
Количество основания, которое используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (ВУШ).
Количество соединения (В1Х), которое используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (ВУШ).
Температура реакции обычно составляет от -30 до 120°С, предпочтительно от -10 до 100°С.
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
В качестве соединения (В1Х) может использоваться коммерчески доступный продукт или оно может быть получено из коммерчески доступного соединения способом, известным рег §е, или аналогичным способом.
Стадия 8.
Соединение (В1Ь) может быть получено, например, гидролизом сложного эфира соединения (В1а) согласно способу получения соединения (ВУШ).
- 46 019752
Соединение (ΒΙΙ) и соединение (ВУ), которые являются исходными соединениями реакционной схемы А1, могут быть получены, например, способом, показанным на следующей реакционной схеме А2.
Реакционная схема А2
Стадия 6
О _ Ϊ -Ме Стадия 5 где ХА1 обозначает Ν/'1''1. О или 8;
КА12 обозначает С!-6алкил;
КА13 и КА14 обозначают, каждый независимо, атом водорода или заместитель, который вышеуказанное кольцо АВ может иметь;
КА3М обозначает органическое соединение металла (указанное далее);
ЬА1 обозначает уходящую группу (например, атом галогена, такие как хлор, бром и т.п.);
другие символы имеют значения, определенные выше.
Стадия 1.
Соединение (2) может быть получено реакцией восстановления соединения (1). Реакция восстановления может быть осуществлена согласно обычному способу с использованием восстановителя.
Примеры восстановителя включают соединения металла и водорода, такие как натрий бис-(2-метоксиэтокси)алюминий гидрид, диизобутилалюминий гидрид (ОГВАЬН) и т.п.; комплексные соединения металла и водорода, такие как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, литийалюминийгидрид, гидрид алюминия-натрия, боргидрид кальция и т.п.; и т.п.
Количество восстановителя, который используется, обычно составляет от 1 до 20 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (1).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и могут быть названы, например, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, третбутанол и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, трихлорэтилен и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан и т.п.; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п.; вода и т.п. Два или более этих растворителей могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Температура реакции обычно составляет от -100 до 150°С, предпочтительно от -20 до 100°С.
В качестве соединения (1) может использоваться коммерчески доступный продукт или оно может быть получено из коммерчески доступного соединения способом, известным рег §е, или аналогичным способом.
Стадия 2.
Соединение (3) может быть получено, например, реакцией окисления соединения (2). Реакция окисления может быть осуществлена согласно обычному способу и с использованием окислителя.
Примеры окислителя включают активный диоксид марганца, пиридиний хлорхромат (РСС), пиридиний бихромат (РОС), перйодинан Десса-Мартина, диметилсульфоксид-ангидрид кислоты (например, уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид), диметилсульфоксид-тионилхлорид, диметилсульфоксид-сульфурилхлорид, диметилсульфоксид-оксалилхлорид, диметилсульфоксид-хлор и диметилсульфоксид-дициклогексилкарбодиимид (ОСС) в присутствии кислоты (например, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты, дихлоруксусной кислоты) и т.п.
- 47 019752
Количество окислителя, который используется, обычно составляет от 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 50 моль на 1 моль соединения (2).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и можно назвать, например, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, простой третбутилметиловый эфир и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, трихлорэтилен и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота и т.п.; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п., воду и т.п. Два или более этих растворителей могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Температура реакции обычно составляет от -100 до 150°С, предпочтительно от -20 до 100°С. Стадия 3.
Соединение (3) может быть получено, например, обработкой соединения (4) основанием и введением этого соединения в реакцию с формилирующим агентом.
Примеры основания, которое используется для этой реакции, включают органические литийсодержащие соединения, такие как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.п., и амиды щелочного металла, такие как диизопропиламид лития, трис-(триметилсилил)амид лития и т.п.
Количество основания, которое используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (4).
Примеры формулирующего агента включают Ν,Ν-диметилформамид, Ν-формилпиперидин, этилортоформиат и т.п.
Количество формилирующего агента, который используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (4).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и можно назвать, например, простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, простой трет-бутилметиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой этиленгликольдиметиловый эфир и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, н-пентан и т.п.; и т.п. Два или более этих растворителей могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Температура реакции обычно составляет от -100 до 100°С, предпочтительно от -80 до 50°С.
В качестве соединения (4) может использоваться коммерчески доступный продукт или оно может быть получено из коммерчески доступного соединения способом, известным рег 8е, или аналогичным способом.
Стадия 4.
Соединение (6) может быть получено конденсацией соединения (5) и Ν,Ο-диметилгидроксиламина согласно способу получения, например, соединения (Ыа) из соединения (БУШ).
В качестве соединения (5) может использоваться коммерчески доступный продукт или оно может быть получено из коммерчески доступного соединения способом, известным рег 8е, или аналогичным способом.
Стадия 5.
Соединение (8) может быть получено реакцией, например, соединения (7) с 2-хлор-Ы-метокси-Ыметилацетамидом в присутствии основания согласно способу получения соединения (Ыа) из соединения (ВШ).
В качестве соединения (7) может использоваться коммерчески доступный продукт или оно может быть получено из коммерчески доступного соединения способом, известным рег 8е, или аналогичным способом.
Стадия 6.
Соединение (6) может быть получено, например, реакцией соединения (8) с основанием.
Примеры основания включают гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидроксиды щелочно-земельного металла, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция и т.п.; карбонаты щелочного металла, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; гидрокарбонаты щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; алкоголяты щелочного металла, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; гидриды металла, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и т.п.; органические основания, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (БВИ), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ΌΒΝ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ЭЛВСО) и т.п.; и т.п.
- 48 019752
Количество основания, которое используется, обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (8).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и можно назвать, например, спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, диметоксиэтан, простой трет-бутилметиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой этиленгликольдиметиловый эфир и т.п.; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, трихлорэтилен и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, бензол, толуол и т.п.; амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропио нитрил и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; сульфолан; гексаметилфосфорамид и т.п. Два или более этих растворителей могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Температура реакции обычно составляет от -80 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С.
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Стадия 7.
Соединение (3) может быть получено, например, реакцией восстановления соединения (6) согласно способу получения соединения (2).
Стадия 8.
Соединение (ΒΙΙ) может быть получено реакцией, например, соединения (3) с органическим соединением металла (12).
Примеры органического соединения металла (12) включают реактив Гриньяра (например, соединение, представленное формулой: К3МдВг), органический реактив лития (например, соединение, представленное формулой: К3Ь1), органический реактив цинка (например, соединение, представленное формулой: (К3)22и), где К3 имеет значения, определенные выше, и т.п.
Такое органическое соединение металла может быть получено способом, известным рег 8е, например способом, описанным в Вккеи Кадаки Коиха (Т1е Сйетюа1 8ос1е1у о1 1арап ей.), 4'1' ЕйПюи, νοί. 25, 8уп111е518 Ьу Огдашс Ме1а1 Кеадеи!, р. 9-449, Магихеп Рге88 1 992, или аналогичным способом.
Количество используемого органического соединения металла (12) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (3).
Эту реакцию осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и можно назвать, например, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п.; алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; и т.п. Два или более этих растворителей могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Температура реакции обычно составляет от -100 до 200°С, предпочтительно от -80 до 150°С. Стадия 9.
Соединение (ΒΙΙ) может быть получено, например, обработкой соединения (4) основанием и реакцией этого соединения с соединением (13).
Примеры основания включают подобные основанию, описанному на стадии 3.
Количество используемого основания и соединения (13) обычно составляет, для каждого из них, от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (4).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Примеры растворителя включают подобные растворителю, описанному на стадии 3.
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Температура реакции обычно составляет от -100 до 100°С, предпочтительно от -80 до 50°С.
В качестве соединения (13) может использоваться коммерчески доступный продукт или оно может быть получено из коммерчески доступного соединения способом, известным рег 8е, или аналогичным способом.
Стадия 10.
Соединение (ΒΙΙ) может быть получено обработкой, например, соединения (9) основанием и затем реакцией этого соединения с соединением (13).
Примеры основания включают органические литийсодержащие соединения, такие как нбутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.п.
Количество используемого основания и соединения (13) обычно составляет, для каждого из них, от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (9).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и можно назвать, например, простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, простой трет-бутилметиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой этиленгликольдиметиловый эфир и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, н-пентан и т.п.; и т.п. Два или более этих растворителей могут
- 49 019752 использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Температура реакции обычно составляет от -100 до 100°С, предпочтительно от -80 до 50°С.
В качестве соединения (9) может использоваться коммерчески доступный продукт или оно может быть получено из коммерчески доступного соединения способом, известным рег §е, или аналогичным способом.
Стадия 11.
Соединение (ВУ) может быть получено, например, реакцией окисления соединения (ВП) согласно стадии 2.
Стадия 12.
Соединение (ВУ) может быть получено реакцией соединения (6) с органическим соединением металла (12) согласно, например, стадии 8.
Стадия 13.
Соединение (ВУ) может быть получено реакцией Фриделя-Крафтса между соединением (4) и соединением (10).
Хотя эту реакцию предпочтительно осуществляют путем добавления кислотного катализатора, в случае необходимости она может быть осуществлена без добавления кислотного катализатора.
Примеры кислотного катализатора, который используется для реакции, включают неорганические кислоты, такие как серная кислота, безводная фосфорная кислота, полифосфорная кислота и т.п., кислоты Льюиса, такие как алюминийхлорид, тетрахлорид олова, тетрахлорид титана, трифторид бора, триэтилалюминий, диэтилалюминийхлорид, хлорид цинка и т.п., и т.п. Предпочтительно в качестве кислотного катализатора используется полифосфорная кислота, алюминийхлорид, диэтилалюминийхлорид, хлорид цинка и т.п.
Кислотный катализатор может использоваться в любом эквивалентном количестве, обычно от 0,1 до 50 моль, предпочтительно от 1 до 20 моль на 1 моль соединения (4). В некоторых случаях кислотный катализатор может также использоваться в качестве растворителя.
Количество используемого соединения (10) обычно составляет от 1 до 20 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (4).
Эта реакция может быть осуществлена без растворителя или после растворения или суспендирования в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и можно назвать, например, углеводороды, такие как н-гексан, бензол, толуол и т.п.; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, диметоксиэтан, простой трет-бутилметиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой этиленгликольдиметиловый эфир, 1,2-дихлорэтан и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, трихлорэтилен и т.п.; нитроуглеводороды, такие как нитрометан, нитробензол и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; амиды, такие как формамид, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; сульфолан; гексаметилфосфорамид; сероуглерод и т.п. Два или более этих растворителей могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч.
Температура реакции обычно составляет от -100 до 300°С, предпочтительно от 0 до 200°С.
В качестве соединения (10) может использоваться коммерчески доступный продукт или оно может быть получено из коммерчески доступного соединения способом, известным рег §е, или аналогичным способом.
Стадия 14.
Соединение (ВУ) может быть получено, например, реакцией соединения (11) с органическим реактивом металла согласно стадии 8.
В качестве соединения (11) может использоваться коммерчески доступный продукт или оно может быть получено из коммерчески доступного соединения способом, известным рег 8е, или аналогичным способом.
Соединение (ВIУ), которое является исходным соединением в реакционной схеме А1, может быть получено, например, способом, показанным на следующей реакционной схеме А3.
- 50 019752
Реакционная схема А3
где Р обозначает защитную группу для аминогруппы; другие символы имеют значения, определенные выше.
Стадия 1.
Соединение (Ь2) может быть получено, например, конденсацией соединения (Ь1) и соединения (ВБХ) согласно способу получения соединения (В1а) из соединения (ВУШ).
В качестве соединения (Ь1) может использоваться коммерчески доступный продукт или оно может быть получено из коммерчески доступного соединения способом, известным рег §е, или аналогичным способом.
Стадия 2.
Соединение (Ь3) может быть получено реакцией восстановления соединения (Ь2) в присутствии металлического катализатора и источника водорода. Такая реакция восстановления может быть осуществлена согласно обычному способу в растворителе, который не влияет неблагоприятным образом на реак цию.
Примеры металлического катализатора включают палладий на угле, палладиевую чернь, хлорид палладия, оксид платины, платиновую чернь, платину-палладий, никель Ренея, кобальт Ренея и т.п.
Примеры источника водорода включают газообразный водород, муравьиную кислоту, соль амина муравьиной кислоты, фосфинатную соль, гидразин и т.п.
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, включают метанол, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п.
Количество металлического катализатора, который используется, обычно составляет от 0,001 до 1000 моль, предпочтительно от 0,01 до 100 моль на 1 моль соединения (Ь2).
Температура реакции обычно составляет от -70 до 150°С, предпочтительно от -20 до 100°С.
Время реакции обычно составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,1 до 40 ч.
Эта реакция может также быть осуществлена в присутствии восстановителя в растворителе, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию.
В качестве восстановителя может быть указан оксид железа, цинк, олово и т.п., и соединение (Ь3) может быть получено согласно реакции, описанной в Пккеп Кадаки Коиха (Тке Скеш1са1 8ос1е1у οί 1арап еб.), 44к ЕбШоп, νοί. 20. Огдашс 8уп1ке515 II А1соко1 апб Аште, р. 279-280, Магихеп Рге§8 1992, или аналогичным способом.
Количество восстановителя, который используется, обычно составляет от 0,1 до 20 моль на 1 моль соединения (Ь2).
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан и т.п.; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п.; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, н-бутилацетат, трет-бутилацетат и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон и т.п.; и т.п. Два или более этих растворителей могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Температура реакции обычно составляет от -70 до 150°С, предпочтительно от -20 до 100°С.
Время реакции обычно составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,1 до 40 ч.
Стадия 3.
Соединение (ВIV) может быть получено, например, реакцией восстановительного аминирования соединения (Ь3) и соединения (Ь4) согласно способу получения соединения (В1а) из соединения (ВУ).
В качестве соединения (Ь4) может использоваться коммерчески доступный продукт или оно может быть получено из коммерчески доступного соединения способом, известным рег §е, или аналогичным
- 51 019752 способом.
Стадия 4.
Соединение (Ь7) может быть получено реакцией Фриделя-Крафтса между соединением (Ь5) и глутаровым ангидридом (Ь6) способом синтеза, описанным в АО 2004/45616, или аналогичным способом.
В качестве соединения (Ь5) может использоваться коммерчески доступный продукт или оно может быть получено из коммерчески доступного соединения способом, известным рег ке, или аналогичным способом.
Стадия 5.
Соединение (Ь8) может быть получено удалением защитной группы из соединения (Ь7) способом, известным рег ке, например способом, описанным в РгоЮсРуе Сгоирк ίη Огдашс 8уййек1к, ТЫтб Ебйюп, Абеу-Шеткаепсе (1999), или аналогичным способом.
Стадия 6.
Соединение (Ь3) (КА7, КА8, КА9 и КА10 обозначают атомы водорода) может быть получено этерификацией соединения (Ь8) способом, известным рег ке, например способом, описанным в РгоЮсНте Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к, ТЫтб ЕбШоп, АПеу-ИЛегкаепсе (1999), или аналогичным способом.
Стадия 7.
Соединение (Ь10) может быть получено, например, конденсацией соединения (Ь9) и соединения (ЫХ), согласно способу получения соединения (В1а) из соединения (ВУШ).
В качестве соединения (Ь9) может использоваться коммерчески доступный продукт или оно может быть получено из коммерчески доступного соединения способом, известным рег ке, или аналогичным способом.
Стадия 8.
Соединение (Ь3) может быть получено, например, удалением защитной группы из соединения (Ь10) согласно способу стадии 5.
Из соединений ДА) соединение, представленное следующей формулой (ВЫ-1) [соединение (ВШ-1)], может быть получено согласно следующей реакционной схеме А4.
Реакционная схема А4
где КАА1 обозначает С1-6алкил, С6-14арил, 4-12-членную ароматическую гетероциклическую группу (группу, присоединенную через атом углерода на кольце), 4-12-членную неароматическую гетероциклическую группу (группу, присоединенную через атом углерода на кольце) или цианогруппу;
другие символы имеют значения, определенные выше.
Стадия 1.
Соединение (ВЫ-1) может быть получено, например, реакцией соединения (ВЫ-2) с органическим реактивом металла или цианидом металла в присутствии металлического катализатора.
Примеры металлического катализатора включают катализатор на основе палладия (например, ацетат палладия(П), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), бис-(дибензилиденацетон)палладий(0), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), аддукт [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) и дихлорметана, бис-(трис-трет-бутилфосфин)палладий(0) и т.д.); катализатор на основе никеля (например, тетракис-(трифенилфосфин)никель(0), дихлор[1,2-бис-(дифенилфосфино)этан]никель(П), дихлор[1,3бис-(дифенилфосфино)пропан]никель(П), дихлор[1,4-бис-(дифенилфосфино)бутан]никель(П) и т.д.).
Количество металлического катализатора, который используется, обычно составляет от 0,01 до 1 моль, предпочтительно от 0,03 до 0,5 моль на 1 моль соединения (ВЫ-2).
Примеры органического реактива металла включают бороновую кислоту, эфир бороновой кислоты, реактив Гриньяра, реактив органоолова, реактив органоцинка и т.п.
Примеры цианида металла включают цианид цинка и т.п.
Количество органического реактива металла или цианида металла, который используется, обычно составляет от 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (ВЫ-2).
Эта реакция может быть осуществлена в случае необходимости в присутствии основания.
Примеры такого основания включают гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидроксиды щелочно-земельного металла, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция и т.п.; карбонаты щелочного металла, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; гидрокарбонаты щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; алкоголят щелочного металла, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутоксид калия и т.п.
Количество основания, которое используется, обычно составляет от 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (ВЫ-2).
- 52 019752
Эта реакция может быть осуществлена в случае необходимости в присутствии лиганда.
Примеры такого лиганда включают лиганд фосфора (например, трифенилфосфин, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен и т.д.).
Количество лиганда, который используется, обычно составляет от 0,01 до 2 моль, предпочтительно от 0,02 до 1 моль на 1 моль соединения (В1а-2).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и можно назвать, например, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и т.п.; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, диметоксиэтан, простой трет-бутилметиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой этиленгликольдиметиловый эфир и т.п.; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, трихлорэтилен и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, бензол, толуол и т.п.; амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; сульфолан; гексаметилфосфорамид; воду и т.п. Два или более этих растворителей могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Температура реакции обычно составляет от -100 до 180°С, предпочтительно от -80 до 150°С.
Время реакции обычно составляет от 0,1 до 48 ч, предпочтительно от 0,1 до 24 ч.
Соединение (В1а-2) может быть получено, например, согласно способу получения соединения (В1а) в реакционной схеме А1.
Из соединений (Βν), описанных на реакционной схеме А2, соединение, представленное следующей формулой (Βν-1) [соединение (Βν-1)], может быть получено согласно следующей реакционной схеме А5.
Реакционная схема А5
где каждый символ имеет значения, определенные выше.
Стадия 1.
Соединение (Βν-1) может быть получено, например, реакцией соединения (7-1) с соединением (7-2) в присутствии основания.
Примеры основания включают гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидроксиды щелочно-земельного металла, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция и т.п.; карбонаты щелочного металла, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; гидрокарбонаты щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; алкоголяты щелочного металла, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; гидриды металла, такие как гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция; органические основания, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ИВИ), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ЭВН), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ИАВСО) и т.п., и т.п.
Количество основания, которое используется, обычно составляет от 1 до 50 моль, предпочтительно от 1 до 20 моль на 1 моль соединения (7-1).
Количество используемого соединения (7-2) обычно составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (7-1).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и можно назвать, например, спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, диметоксиэтан, простой трет-бутилметиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой этиленгликольдиметиловый эфир и т.п.; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, трихлорэтилен и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, бензол, толуол и т.п.; амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропио нитрил и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; сульфолан; гексаметилфосфорамид и т.п. Два или более этих растворителей могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Температура реакции обычно составляет от -80 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С.
Время реакции обычно составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 15 мин до 24 ч. Соединение (7-1) может быть получено способом, известным рег §е, или аналогичным способом. Соединение (7-2) может быть получено способом, известным рег §е, или аналогичным способом.
- 53 019752
Из соединений (1) соединение, представленное следующей формулой (1-1) [соединение (1-1)], может быть получено согласно следующей реакционной схеме А6.
Реакционная схема А6
где ЯАА2 обозначает С1-6алкил;
другие символы имеют значения, определенные выше.
Стадия 1.
Соединение (1-2) может быть получено, например, бромированием соединения (1-3).
Примеры бромирующего реактива включают Ν-бромамиды, такие как Ν-бромсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин и т.п.
Количество бромирующего реактива, который используется, обычно составляет от 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (1-3).
Эта реакция может быть в случае необходимости осуществлена в совместном присутствии радикального инициатора.
Примеры такого радикального инициатора включают азо-бис-изобутиронитрил, пероксид бензоила и т.п.
Количество радикального инициатора, который используется, обычно составляет от 0,001 до 10 моль, предпочтительно от 0,01 до 5 моль на 1 моль соединения (1-3).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и можно назвать, например, сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, трихлорэтилен и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; и т.п. Два или более этих растворителей могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Температура реакции обычно составляет от -100 до 180°С, предпочтительно от -80 до 150°С.
Время реакции обычно составляет от 0,1 до 48 ч, предпочтительно от 0,1 до 24 ч.
Соединение (1-3) может быть получено способом, известным рег §е, или аналогичным способом. Стадия 2.
Соединение (1-1) может быть получено, например, реакцией соединения (1-2) с алкоголятом щелочного металла.
Альтернативно, соединение (1-1) может также быть получено, например, реакцией соединения (1-2) с соединением (1-2а) в присутствии основания.
Примеры алкоголята щелочного металла включают метилат натрия, метилат калия, этилат натрия, этилат калия и т.п.
Количество алкоголята щелочного металла, который используется, обычно составляет от 1 до 50 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (1-2).
Примеры основания включают карбонаты щелочного металла, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.; гидрокарбонаты щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; гидриды металла, такие как гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция и т.п.
Количество основания, которое используется, обычно составляет от 1 до 50 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (1-2).
Количество используемого соединения (1-2а) обычно составляет от 1 до 50 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (1-2).
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель особенно не ограничен при условии, что он не препятствует развитию реакции, и можно назвать, например, спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, диметоксиэтан, простой трет-бутилметиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой этиленгликольдиметиловый эфир и т.п.; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, трихлорэтилен и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, бензол, толуол и т.п.; амиды, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; сульфолан; гексаметилфосфорамид и т.п. Два или более этих растворителей могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
В этой реакции йодиды щелочного металла, такие как йодид натрия, йодид калия и т.п., могут быть добавлены в качестве ускорителей реакции обычно в количестве от 1 до 50 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (1-2).
- 54 019752
Температура реакции обычно составляет от -80 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С. Время реакции обычно составляет от 0,1 до 48 ч, предпочтительно от 0,1 до 24 ч.
Соединение (1-2а) может быть получено способом, известным рег зе, или аналогичным способом.
В соединении (ВЫ) реакционной схемы А1 соединение, представленное следующей формулой (ВЫ3) [соединение (ВЫ-3)], и соединение, представленное формулой (ВЫ-4) [соединение (ВЫ-4)], и в соединении (ВЫ) реакционной схемы А1 соединение, представленное следующей формулой (ВЫ-1) [соединение (ВЫ-1)], может быть получено, например, способами, показанными на следующей реакционной схеме А7.
Реакционная схема А7
где ЯАС1 обозначает:
(1) С1-6алкил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) карбоксильной группы, (c) С1-6алкоксигруппы, (б) С3-6циклоалкила, (е) С1-6алкоксикарбонила, в случае необходимости замещенного 1-3 С6-!4арильными группами, (1) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из С1-6алкила и С!-6алкоксикарбонила, (д) 4-12-членной ароматической гетероциклической группы, в случае необходимости замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена и (ίί) С1-6алкила, (11) 4-12-членной неароматической гетероциклической группы, в случае необходимости замещенной 1-3 С1-6алкилами, (ί) С1-6алкилсульфонила,
(]) С1-6алкилтио и (к) гидроксильной группы;
(2) С7-13аралкил;
(3) С6-14арил;
(4) С1-6алкилкарбонил;
(5) 4-12-членную ароматическую гетероциклическую группу, в случае необходимости замещенную
1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) С1-6алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена, и (ίί) цианогруппы;
(6) 4-12-членную неароматическую гетероциклилоксигруппу,
ЬАС1 обозначает уходящую группу или гидроксильную группу, другие символы имеют значения, определенные выше.
- 55 019752
Примеры уходящей группы для ЬАС1 включают атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и т.п.
Стадия 1.
На этой стадии, например, соединение (7-1-1) может быть получено реакцией соединения (18) с соединением (19).
Когда ЬАС1 обозначает уходящую группу, эту реакцию осуществляют в присутствии основания в растворителе, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию.
Примеры основания включают амины, такие как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν,Ν-диметиланилин, 4-диметиламинопиридин и т.п.; соли щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, трикалийфосфат и т.п.; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.; гидроксид щелочноземельного металла, такой как гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид бария и т.п.; гидриды металла, такие как гидрид калия, гидрид натрия и т.п.; С1-6алкоголяты щелочного металла, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; и т.п.
Количество основания, которое используется, обычно составляет от 1 до 1000 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (18).
Количество используемого соединения (19) обычно составляет от 1 до 1000 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (18).
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; кетоны, такие как ацетон и т.п.; ацетонитрил; воду. Эти растворители могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Температура реакции обычно составляет от -80 до 150°С, предпочтительно от -10 до 100°С.
Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч.
Когда ЬАС1 обозначает гидроксильную группу, эту реакцию осуществляют способом, известным рег 8е, например способом, описанным в 8уп111ем5. раде 1 (1981), или аналогичным способом. Таким образом, эту реакцию обычно осуществляют в присутствии органического фосфорсодержащего соединения и электрофила в растворителе, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию.
Примеры органического фосфорсодержащего соединения включают трифенилфосфин, трибутилфосфин и т.п.
Примеры электрофила включают диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, 1,1'-азодикарбонилдипиперидин и т.п.
Количество органического фосфорсодержащего соединения и электрофила, которые используются, обычно составляет, для каждого из них, от 1 до 1000 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (18).
Количество используемого соединения (19) обычно составляет от 1 до 1000 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (18).
В качестве растворителя, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, могут быть названы подобные вышеуказанным.
Температура реакции обычно составляет от -80 до 150°С, предпочтительно от -10 до 100°С.
Соединение (18) и соединение (19) могут быть получены согласно способу, известному рег 8е. Стадия 2.
На этой стадии, например, соединение (7-1-1) вводят в реакцию с соединением (7-2) в присутствии основания, получая соединение (У-2).
Эту реакцию осуществляют тем же самым образом, как на реакционной схеме А5, стадия 1.
Соединение (7-2) может быть получено согласно способу, известному рег 8е.
Стадия 3.
На этой стадии, например, КАС1 соединения (У-2) удаляют, получая соединение (ВУ-2).
Когда КАС1 обозначает бензил, эта реакция может быть осуществлена, например, в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле, палладиевая чернь, комплекс палладий на углеэтилендиамин, хлорид палладия, оксид платины, платиновая чернь, платина-палладий, никель Ренея, кобальт Ренея и т.п., и источника водорода в растворителе, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию.
Количество металлического катализатора, который используется, обычно составляет от 0,001 до 1000 моль, предпочтительно от 0,01 до 100 моль на 1 моль соединения (У-2).
Примеры источника водорода включают газообразный водород, муравьиную кислоту, соль амина муравьиной кислоты, фосфинат соль, гидразин и т.п.
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, 2-метоксиэтанол, бутанол, изобутанол, трет
- 56 019752 бутанол и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан и т.п.; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан,
1.2- диметоксиэтан и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ,
1.2- дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон и т.п.; этилацетат, уксусную кислоту и т.п. Эти растворители могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Температура реакции обычно составляет от 0 до 120°С, предпочтительно от 10 до 80°С.
Время реакции обычно составляет от 0,5 до 100 ч.
Стадия 4.
На этой стадии, например, соединение (У-2) может быть получено реакцией соединения (ВУ-2) с соединением (19). Эту стадию осуществляют тем же самым образом, как в этой реакции на стадии 1.
Стадия 5.
На этой стадии, например, соединение (ΒΙΙ-1) может быть получено реакцией восстановления соединения (У-2). Эту реакцию осуществляют тем же самым образом, как в реакционной схеме 1, стадия 1.
Стадия 6.
На этой стадии, например, соединение (ΒΙΙΙ-1) может быть получено превращением гидроксильной группы соединения (ΒΙΙ-1) в уходящую группу (Ь). Эту реакцию осуществляют тем же самым образом, как в реакционной схеме А1, стадия 1.
Стадия 7.
На этой стадии, например, соединение Ыа-3) может быть получено реакцией соединения (ΒΙΙΙ-1) с соединением (ΒΙν) в присутствии основания. Эту реакцию осуществляют тем же самым образом, как в реакционной схеме А1, стадия 2.
Стадия 8.
На этой стадии, например, соединение (ΒνΙΙ-1) может быть получено реакцией соединения (ΒΙΙΙ-1) с соединением (ΒνΙ) в присутствии основания. Эту реакцию осуществляют тем же самым образом, как в реакционной схеме А1, стадия 4.
Стадия 9.
На этой стадии, например, соединение (ΒνΙΙΙ-1) может быть получено гидролизом сложного эфира соединения (ΒνΙΙ-1). Эту реакцию осуществляют тем же самым образом, как в реакционной схеме А1, стадия 6.
Стадия 10.
На этой стадии, например, соединение Ыа-3) может быть получено конденсацией соединения (ΒνΙΙΙ-1) и соединения (ΒΙΧ-1). Эту реакцию осуществляют тем же самым образом, как в реакционной схеме А1, стадия 7.
В качестве соединения (ΒΙΧ-1) может использоваться коммерчески доступный продукт или оно может быть получено из коммерчески доступного соединения способом, известным рег §е, или аналогичным способом.
Стадия 11.
На этой стадии, например, соединение Ыа-4) может быть получено удалением КАС1 из соединения (Ыа-3). Эту стадию осуществляют тем же самым образом, как в этой реакции на стадии 3.
Стадия 12.
На этой стадии, например, соединение (Ыа-3) может быть получено реакцией (Ыа-4) с соединением (19). Эту стадию осуществляют тем же самым образом, как в этой реакции на стадии 1.
Стадия 13.
На этой стадии, например, соединение ЫЬ-1) может быть получено гидролизом сложного эфира соединения (Ыа-3) согласно способу получения соединения (ΒνΙΙΙ).
Соединение (4-1), которое является исходным соединением реакционной схемы А2, может быть получено, например, согласно способу, показанному в следующей реакционной схеме А8.
Реакционная схема А8
(7-1-2} (14} (16) <4·Ό
АС2 АС3 где КАС2 и КАС3 обозначают заместитель, который вышеуказанное кольцо АС может иметь; другие символы имеют значения, определенные выше.
Стадия 1.
На этой стадии, например, соединение (14) может быть получено реакцией соединения (7-1-2) с соединением (15) в основных условиях. Эту реакцию осуществляют тем же самым образом, как в реакци
- 57 019752 онной схеме А5, стадия 1.
Стадия 2.
На этой стадии, например, соединение (16) может быть получено гидролизом сложного эфира соединения (14) согласно способу получения соединения (БУШ) в реакционной схеме А1.
Стадия 3.
На этой стадии, например, соединение (4-1) может быть получено реакцией соединения (16) в уксусном ангидриде.
На этой стадии ацетат натрия может использоваться в качестве добавки.
Количество ацетата натрия, который используется, обычно составляет от 1 до 1000 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (16).
Температура реакции обычно составляет от -80 до 200°С, предпочтительно от -10 до 150°С.
Время реакции обычно составляет от 0,5 до 20 ч.
Соединение (7-1-2) и соединение (15) могут быть получены согласно способу, известному рег зе.
В соединении (Ыа-3) реакционной схемы А7, соединение, представленное следующей формулой (Ыа-5) [соединение (Ыа-5)], может быть получено, например, способом, показанным в следующей реакционной схеме А9.
Реакционная схема А9 (17)
где символы имеют значения, определенные выше.
Стадия 1.
На этой стадии, например, соединение (Ыа-5) может быть получено реакцией соединения (Ыа-4) с соединением (17).
Эту реакцию осуществляют в присутствии основания в растворителе, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию.
Примеры основания включают амины, такие как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν,Ν-диметиланилин, 4-диметиламинопиридин и т.п.; соли щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.; гидроксиды щелочно-земельного металла, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид бария и т.п.; гидриды металла, такие как гидрид калия, гидрид натрия и т.п.; С1-6алкоголяты щелочного металла, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутоксид калия и т.п.; и т.п.
Количество основания, которое используется, обычно составляет от 1 до 50 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (Ыа-4).
Количество используемого соединения (17) обычно составляет от 1 до 50 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (Ыа-4).
В этой реакции к растворителю могут быть дополнительно добавлены йодид натрия или йодид калия.
Количество йодида натрия или йодида калия, который используется, обычно составляет от 1 до 100 моль, предпочтительно от 1 до 10 моль на 1 моль соединения (Ыа-4).
Примеры растворителя, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.; галогензамещенные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и т.п.; кетоны, такие как ацетон и т.п.; ацетонитрил; воду. Эти растворители могут использоваться в смеси в подходящем соотношении.
Температура реакции обычно составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С.
Время реакции обычно составляет от 0,5 до 100 ч.
Соединение (Ыа-4) может быть получено согласно реакционной схеме А7.
Соединение (17) может быть получено согласно способу, известному рег зе.
Таким образом, полученное соединение (I) и соединение ДА) может быть выделено и очищено известными средствами разделения и очистки, например концентрацией, концентрацией при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, перекристаллизацией, межфазным переносом, хроматографией и т.п.
- 58 019752
Кроме того, когда соединение (I) и соединение ДА) получено как свободные соединения, они могут быть превращены в целевые соли способом, известным рег ке, или аналогичным способом. Когда они получены как соли, они могут быть превращены в свободные формы или другие целевые соли способом, известным рег ке, или аналогичным способом.
Когда соединение (I) или соединение ДА) содержит оптический изомер, стереоизомер, региоизомер или ротамер, они также входят в понятие соединения (I) и соединения ДА) и могут быть получены как единственный продукт согласно методам синтеза и разделения, известным рег ке. Например, когда соединение (I) и соединение ДА) имеют оптический изомер, оптический изомер, отделенный от этого соединения, также входит в понятие соединения (I) и соединения ДА).
Оптический изомер может быть получен согласно способу, известному рег ке. В частности, используют оптически активное синтетическое промежуточное соединение или конечный рацемический продукт подвергают оптическому разделению согласно обычному способу, получая оптический изомер.
Способ оптического разделения может быть способом, известным рег ке, таким как способ фракционной перекристаллизации, способ хиральной колонки, диастереомерный способ и т.д.
1) Способ фракционной перекристаллизации.
Способ, в котором получают соль рацемата с оптически активным соединением (например, (+)-миндальной кислотой, (-)-миндальной кислотой, (+)-винной кислотой, (-)-винной кислотой, (+)-1-фенетиламином, (-)-1-фенетиламином, цинхонином, (-)-цинхонидином, бруцином и т.д.), которую отделяют способом фракционной перекристаллизации и, если желательно, стадией нейтрализации, получая свободный оптический изомер.
2) Способ хиральной колонки.
Способ, в котором рацемат или его соль помещают на колонку для разделения оптического изомера (хиральная колонка), чтобы осуществить разделение. В случае жидкостной хроматографии, например, смесь оптических изомеров помещают на хиральную колонку, такую как ΕNАNΤIΟ-ΟVМ (ТокоИ СогрогаЛоп), серия СИКЛЬ (Иа1се1 СИетюа1 Микйтек, Πά.) и т.п., и проявляют с использованием воды, различных буферов (например, фосфатного буфера и т.д.) и органических растворителей (например, этанола, метанола, изопропанола, ацетонитрила, трифторуксусной кислоты, диэтиламина и т.д.), поотдельности или в смеси, чтобы отделить оптический изомер. В случае газовой хроматографии, например, для разделения используют хиральную колонку, такую как СР-СЫгакЛ-ИеХ СВ (СЬ 8аепсек Ыс.) и т.п.
3) Диастереомерный способ.
Способ, в котором рацемическую смесь получают в диастереомерной смеси химической реакцией с оптически активным реагентом и которую превращают в единственное вещество обычными средствами разделения (например, способом фракционной перекристаллизации, способом хроматографии и т.д.) и т.п. и подвергают химической обработке, такой как гидролиз и т.п., чтобы отделить оптически активную группу реагента, в результате чего получают оптический изомер. Например, когда соединение (I) или соединение ДА) содержит в молекуле гидроксигруппу или группу первичного или вторичного амина, соединения и оптически активную органическую кислоту (например, МТРА [α-метокси-а(трифторметил)фенилуксусную кислоту], (-)-метоксиуксусную кислоту и т.д.) и т.п. подвергают реакции конденсации, получая диастереомеры сложноэфирного соединения или амида соответственно. Когда соединение (I) имеет карбоксильную группу, это соединение и оптически активный амин или оптически активный спирт подвергают реакции конденсации, получая диастереомеры амидного или сложноэфирного соединения соответственно. Отделенный диастереомер превращают в оптический изомер первоначального соединения кислотным гидролизом или основным гидролизом.
Примеры
Настоящее изобретение объясняется более подробно в следующем разделе с помощью примеров, экспериментальных примеров и примерам состава, которые не должны рассматриваться как ограничительные.
Спектр 1Н-ЯМР измеряли, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта и спектрометры νηπ^ι Сет1ш 200 (200 МГц), 300 (300 МГц), Вгикег 300 (300 МГц), и все значения δ показаны в ррт. Если не указано иное, числовые обозначения, показанные для смешанных растворителей, представляют собой объемные отношения в смеси соответствующих растворителей. Если не указано иное, % означает вес.%. Кроме того, если не указано иное, соотношение растворителей для элюирования в хроматографии на силикагеле означает объемные отношения в смеси. Комнатная температура (температура окружающей среды) в настоящем описании означает температуру от приблизительно 20 до приблизительно 30°С.
Каждый символ в примерах означает следующее.
ДМСО: диметилсульфоксид,
СЭСЕ: дейтеризованный хлороформ, с: синглет, д: дублет,
- 59 019752 т: триплет, кв: квартет, дд: двойной дублет, дт: двойной триплет, квинт.: квинтет, м: мультиплет, ушир.с: уширенный,
1: константа взаимодействия.
Исследования ЬС/М8 в примерах осуществляли в следующих условиях:
устройство для измерения: система ЬС/М8 \Уа1ег5,
ВЭЖХ: А§11еи1 НР1100,
М8: М1сгота88 ΖΜΌ, колонка: СЛРСЕЬЬ РАК с18И6120 8-3 мкм, 1,5x35 мм (8Ы5е1йо, Ый.), растворитель: раствор А; водный раствор 0,05% трифторуксусной кислоты, раствор В; раствор 0,04% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, цикл градиента: 0 мин (раствор А/раствор В=90/10), 2 мин (раствор А/раствор В=5/95), 2,75 мин (раствор А/раствор В=5/95), 2,76 мин (раствор А/раствор В=90/10), 3,60 мин (раствор А/раствор В=90/10), объем инъекции: 2 мкл, объемная скорость потока: 0,5 мл/мин, способ детекции: УФ 220 нм, способ М8 с ионизацией: Ε8Ι.
Очистку препаративной ВЭЖХ в примерах осуществляли в следующих условиях:
прибор: Οίίδοη 1пс, высокопроизводительная система очистки, колонка: УМС СотЫРтер ОИ8-А 8-5 мкм, 50x20 мм или СотЫРтер НуйтокрЬете С18 8-5 мкм, 50x20 мм, растворитель: раствор А; водный раствор 0,1%, трифторуксусной кислоты, раствор В; раствор 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, цикл градиента: 0 мин (раствор А/раствор В=95/5), 1 мин (раствор А/раствор В=95/5), 5,20 мин (раствор А/раствор В=5/95), 6,40 мин (раствор А/раствор В=5/95), 6,50 мин (раствор А/раствор В=95/5), 6,60 мин (раствор А/раствор В=95/5) или 0 мин (раствор А/раствор В=98/2), 1 мин (раствор А/раствор В=98/2), 5 мин (раствор А/раствор В=0/100), 6,40 мин (раствор А/раствор В=0/100), 6,50 мин (раствор А/раствор В=98/2), 6,60 мин (раствор А/раствор В=98/2), объемная скорость потока: 20 мл/мин, способ детекции: УФ 220 нм
Пример 1.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метил-1-[5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота он (1) 3- [(4-Нитробензоил)амино] этилпропаноат.
К смеси 4-нитробензойной кислоты (16,7 г), гидрохлорида этилового эфира β-аланина (18,4 г), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (18,4 г), триэтиламина (16,7 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (200 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (23 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 8 ч. Реакционную смесь лили в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 1н. соляной кислотой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета. Перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан дала целевое соединение (26,6 г, 100%) в форме белых кристаллов.
'|| ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,68 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,76 (кв, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,19 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,03 (ушир.с, 1Н), 7,93 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 8,29 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
(2) 3-{ [(4-Аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат.
Смесь 3-[(4-нитробензоил)амино]этилпропаноата (26,6 г), синтезированного выше, 5%-ного палладия на угле (8,9 г), тетрагидрофурана (150 мл) и этанола (150 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи в атмосфере водорода. 5%-ный палладий на угле отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета. Перекристаллизация из смеси этилацетат-простой диизопропиловый эфир дала целевое соединение (22,6 г, 95%) в форме белых кристаллов.
- 60 019752
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,27 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,63 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,70 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,94 (ушир.с, 2Н), 4,17 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,66 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
(3) 3 -Метил-1Н-пиразол-4 -метилкарбоксилат.
Смесь метилацетоацетата (30 г) и диметилформамид диметилацеталя (34,7 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч и смеси давали охладиться. Этанол (500 мл) и гидразин моногидрат (12,6 мл) к реакционной смеси добавляли при температуре окружающей среды и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смеси давали охладиться и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (22,3 г, 61%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,56 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 7,96 (с, 1Н).
(4) 3 -Метил-1 -фенил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
К раствору 3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилата (5,3 г), синтезированного выше, в диметилформамиде (70 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (1,9 г, 60% в масле) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 2-хлор-5-трифторметилпиридин (7,5 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:10, объемная доля), получая целевое соединение (3,3 г, 31%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,57 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 7,97-8,17 (м, 2Н), 8,63-8,74 (м, 1Н), 9,00 (с, 1Н).
(5) 3 -Метил- 1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4-карбальдегид.
3-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (3,3 г), синтезированный выше, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и раствор добавляли по каплям при 0°С к раствору (20 мл) литийалюминийгидрида (0,45 г) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и по каплям аккуратно добавляли воду (0,45 мл). Кроме того, добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2,3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и остаток промывали тетрагидрофураном (30 мл). Экстракты объединяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (50 мл), добавляли диоксид марганца (8,8 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч в дегидрирующих условиях. После охлаждения отфильтровывали диоксид марганца и остаток упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (2,6 г, 87%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 2,57 (с, 3Н), 7,97-8,17 (м, 2Н), 8,63-8,74 (м, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н).
(6) Циклогексил{ 3 -метил- 1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4-ил}метанол.
К раствору 3-метил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-карбальдегида (2,6 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С добавляли по каплям 1 М раствор циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране (15 мл). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (2 г, 36%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ ррт 0,93-1,93 (м, 11Н), 2,36 (с, 3Н), 3,62 (ушир.с, 1Н), 4,44 (дд, 1=7,2, 3,4 Гц, 1Н), 7,91-8,07 (м, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н).
(7) 3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
К раствору (10 мл) циклогексил{3-метил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метанола (0,75 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,24 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь при 0°С лили в водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (15 мл) и добавляли йодид натрия (0,63 г), карбонат натрия (0,45 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,75 г), синтезированный в примере 1(2). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи и давали охладиться. Затем к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение в форме сложного этилового эфира (876 мг). Его растворяли в этаноле (4 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали в течение 1 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н.
- 61 019752 соляную кислоту (4 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,78 г, 70%) в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ ррт 0,81-2,23 (м, 11Н), 2,34 (с, 3Н), 2,50-2,68 (м, 2Н), 3,43-3,74 (м, 2Н), 4,20 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,47 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,68 (ушир.с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,86-8,05 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н).
Пример 2.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метил-1-[5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3- [Метил(4-нитробензоил)амино] этилпропаноат.
Используя 3-(метиламино)этилпропаноат (13,1 г), и тем же самым образом, как в примере 1(1), целевое соединение (28 г, 100%) получали в форме масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,26 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,51-2,78 (м, 2Н), 2,99-3,10 (м, 3Н), 3,46-3,86 (м, 2Н), 4,03-4,28 (м, 2Н), 7,50-7,65 (м, 2Н), 8,28 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
(2) 3-{ [(4-Аминофенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат.
Тем же самым образом, как в примере 1(2), целевое соединение (26,6 г, 90%) получали в форме масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,64 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,74 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,85 (ушир.с, 2Н), 4,14 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,59-6,72 (м, 2Н), 7,23-7,28 (м, 2Н).
(3) 3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота.
Используя циклогексил{3-метил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,75 г), синтезированный в примере 1(6), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,80 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,74 г, 65%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ ррт 0,95-2,23 (м, 11Н), 2,37 (с, 3Н), 2,62-2,78 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,583,84 (м, 2Н), 4,21 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,90-8,00 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н).
Пример 3.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -этил- 1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
(1) 3-Этил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Смесь метил-3-оксопентаноата (2,6 г) и диметилформамида диметилацеталя (2,8 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч и давали охладиться. К реакционной смеси добавляли этанол (50 мл) и гидразин моногидрат (1,1 мл) и смесь обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(3), получая сырой 3-этил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат. Его растворяли в диметилформамиде (30 мл), добавляли карбонат калия (4,2 г) и 2-хлор-5-трифторметилпиридин (3,6 г) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Тем же самым образом, как в примере 1(4), целевое соединение (4,7 г, 79%) получали в форме твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ ррт 1,33 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 3,00 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 7,99-8,18 (м, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н).
(2) 3-Этил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
3-Этил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (4,7 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (1,1 г, 26%) в форме твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СПЕЕ) δ ррт 1,35 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 3,00 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,98-8,23 (м, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н).
(3) Циклогексил{ 3 -этил-1-[5 -(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол.
3-Этил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,1 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (1,1 г, 79%) в форме желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СЕГЕ δ ррт 0,80-2,21 (м, 14Н), 2,73 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,44 (дд, 1=7,2, 3,4 Гц, 1Н), 7,87-8,16 (м, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н).
- 62 019752 (4) 3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -этил- 1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4- ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
Используя циклогексил{3-этил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,55 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,37 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,32 г, 38%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,86-2,00 (м, 11Н), 1,32 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,38-2,58 (м, 2Н), 2,70 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,39-3,69 (м, 2Н), 4,22 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,47 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,68 (ушир.с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,85-8,08 (м, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
Пример 4.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -этил- 1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил{3-этил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,55 г), синтезированный в примере 3(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,39 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,35 г, 41%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,19-2,06 (м, 11Н), 1,35 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,60-2,81 (м, 4Н), 3,05 (с,
3Н), 3,72 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,91-8,09 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н).
Пример 5. 3-[({4-[(Циклогексил{3-пропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
(1) 3-Пропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Смесь метил-3-оксогексаноата (2,1 г) и диметилформамида диметилацеталя (2,1 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч и смеси давали охладиться. К реакционной смеси добавляли этанол (50 мл) и гидразин моногидрат (0,75 мл). Тем же самым образом, как в примере 1(3), получали сырой 3-пропил1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат. Его растворяли в диметилформамиде (20 мл), добавляли карбонат калия (3 г) и 2-хлор-5-трифторметилпиридин (2,7 г) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Тем же самым образом, как в примере 1(4), целевое соединение (3,3 г, 71%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,02 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,69-1,88 (м, 2Н), 2,93 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 7,98-8,19 (м, 2Н), 8,69 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н).
(2) 3-Пропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
3-Пропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (3,3 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (1,1 г, 35%) в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,03 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,79 (м, 2Н), 2,94 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 8,00-8,23 (м, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н).
(3) Циклогексил{3-пропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол.
3-Пропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,1 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (1,3 г, 95%) в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,80-2,21 (м, 16Н), 2,67 (кв, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,44 (дд, 1=7,5, 3,4 Гц,
1Н), 7,90-8,16 (м, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н).
(4) 3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -пропил-1-[5 -(трифторметил)пиридин-2 -ил] -1Н-пиразол-4 ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
Используя циклогексил{ 3 -пропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,65 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,42 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,38 г, 39%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
- 63 019752
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ ррт 1,03 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,07-2,04 (м, 13Н), 2,49-2,74 (м, 4Н), 3,523,72 (м, 2Н), 4,24 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,55-6,68 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,86-8,08 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н).
Пример 6.
3-[({4-[(Циклогексил{3-пропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил{ 3 -пропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,65 г), синтезированный в примере 5(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,44 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,34 г, 34%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 1,03 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,08-2,13 (м, 13Н), 2,54-2,78 (м, 4Н), 3,05 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,87-8,12 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н).
Пример 7.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3-(1 -метилэтил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
(1) 3-(1 -Метилэтил)-1 -[5 -(трифторметил)пиридин-2 -ил] -1Н-пиразол-4 -метилкарбоксилат.
Используя метил-4-метил-3-оксопентаноат (2,9 г), диметилформамид диметилацеталь (2,8 мл) и гидразин моногидрат (1,1 мл), и тем же самым образом, как в примере 1(3), получали сырой 3-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат. Его растворяли в диметилформамиде (30 мл), добавляли карбонат калия (4,2 г) и 2-хлор-5-трифторметилпиридин (3,6 г) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Тем же самым образом, как в примере 1(4), целевое соединение (4,6 г, 73%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,36 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 3,60 (квинт., 1=6,8 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 7,998,99 (м, 4Н).
(2) 3-(1 -Метилэтил)-1 -[5 -(трифторметил)пиридин-2 -ил] -1Н-пиразол-4 -карбальдегид.
3-(1-Метилэтил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (4,6 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (1,7 г, 40%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ ррт 1,38 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 3,41-3,64 (м, 1Н), 8,01-8,28 (м, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н).
(3) Циклогексил{3-(1-метилэтил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол.
3-(1-Метилэтил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,7 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (1,5 г, 71%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ ррт 0,80-2,21 (м, 17Н), 3,01 (квинт., 1=6,9 Гц, 1Н), 4,45 (дд, 1=7,5, 3,6 Гц, 1Н), 7,90-8,10 (м, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н).
(4) 3-[({4-[(Циклогексил{3-(1-метилэтил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
Используя циклогексил{ 3-(1 -метилэтил)-1 -[5 -(трифторметил)пиридин-2 -ил] -1Н-пиразол-4 ил}метанол (0,50 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,32 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,11 г, 14%) получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ ррт 1,20-2,06 (м, 11Н), 1,28-1,40 (м, 6Н), 2,64 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 2,913,17 (м, 1Н), 3,54-3,79 (м, 2Н), 4,29 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 6,43-6,65 (м, 3Н), 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,86-8,11 (м, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н).
- 64 019752
Пример 8.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3-(1 -метилэтил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил{ 3-(1 -метилэтил)-1 -[5 -(трифторметил)пиридин-2 -ил] -1Н-пиразол-4 ил}метанол (0,65 г), синтезированный в примере 7(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,34 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,16 г, 21%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'11 ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 1,20-2,05 (м, 11Н), 1,32-1,37 (м, 6Н), 2,59-2,79 (м, 2Н), 2,96-3,20 (м, 4Н), 3,73 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,28 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,88-8,11 (м, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н).
Пример 9.
3-[({4-[(Циклогексил{3-циклопропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
(1) 3-Циклопропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Используя метил-3-циклопропил-3-оксопропаноат (2,8 г), диметилформамид диметилацеталь (2,8 мл) и гидразин моногидрат (1,1 мл), и тем же самым образом, как в примере 1(3), получали сырой 3-циклопропил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат. Его растворяли в диметилформамиде (30 мл), добавляли карбонат калия (4,2 г) и 2-хлор-5-трифторметилпиридин (3,6 г) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Тем же самым образом, как в примере 1(4), целевое соединение (4,8 г, 77%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'11 ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,02-1,10 (м, 4Н), 2,55-2,70 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 8,00-8,03 (м, 2Н), 8,66 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н).
(2) 3-Циклопропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
3-Циклопропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (4,8 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (1,5 г, 36%) в форме твердого вещества белого цвета.
'11 ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,02-1,15 (м, 4Н), 2,50-2,70 (м, 1Н), 8,00-8,10 (м, 2Н), 8,69 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н).
(3) Циклогексил{3-циклопропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол.
3-Циклопропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,5 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (2,1 г, 99%) в форме твердого вещества белого цвета.
'11 ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,80-2,10 (м, 16Н), 4,48 (дд, 1=7,3, 3,0 Гц, 1Н), 7,90-8,10 (м, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н).
(4) 3-[({4-[(Циклогексил{3-циклопропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
Используя циклогексил{ 3 -циклопропил-1-[5 -(трифторметил)пиридин-2 -ил] -1Н-пиразол-4 ил}метанол (0,50 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,32 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,15 г, 21%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'11 ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,86-2,07 (м, 16Н), 2,64 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,65 (кв, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,37 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,54-6,70 (м, 3Н), 7,53 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,93 (с, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
- 65 019752
Пример 10.
3-[({4-[(Циклогексил{3-циклопропил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил{ 3 -циклопропил-1-[5 -(трифторметил)пиридин-2 -ил] -1Н-пиразол-4 ил}метанол (0,50 г), синтезированный в примере 9(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,34 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,19 г, 25%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,92-2,09 (м, 16Н), 2,71 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,94 (с, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н).
Пример 11.
3-[({4-[(Циклогексил{3-(2-фенилэтил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
(1) 3-(2-Фенилэтил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-этилкарбоксилат.
Используя 3-оксо-5-фенилэтилпентаноат (5,8 г), диметилформамид диметилацеталь (3,6 мл) и гидразин моногидрат (1,3 мл), и тем же самым образом, как в примере 1(3), получали сырой 3-(2-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-этилкарбоксилат. Его растворяли в диметилформамиде (30 мл), добавляли карбонат калия (5,5 г) и 2-хлор-5-трифторметилпиридин (4,8 г) и смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Тем же самым образом, как в примере 1(4), целевое соединение (5,2 г, 50%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,39 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,00-3,15 (м, 2Н), 3,22-3,39 (м, 2Н), 4,34 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,15-7,38 (м, 10Н), 7,99-8,17 (м, 2Н), 8,69 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н).
(2) 3-(2-Фенилэтил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
3-(2-Фенилэтил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-этилкарбоксилат (5,2 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (3 г, 65%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,98-3,17 (м, 2Н), 3,22-3,41 (м, 2Н), 7,11-7,47 (м, 5Н), 7,99-8,22 (м, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н).
(3) Циклогексил{3-(2-фенилэтил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол.
3-(2-Фенилэтил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,5 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (1,7 г, 95%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,83-2,02 (м, 12Н), 2,92-3,23 (м, 4Н), 4,28 (дд, 1=7,3, 2,7 Гц, 1Н), 7,15-7,40 (м, 5Н), 7,93-8,13 (м, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н).
(4) 3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -(2-фенилэтил)-1-[5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
Используя циклогексил{ 3 -(2-фенилэтил)-1-[5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4ил}метанол (0,50 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,28 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,20 г, 28%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,84-1,97 (м, 11Н), 2,45-2,64 (м, 2Н), 2,87-3,18 (м, 4Н), 3,49-3,67 (м, 2Н), 4,16 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,61 (ушир.с, 1Н), 7,15-7,34 (м, 5Н), 7,49 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,87-8,10 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н).
- 66 019752
Пример 12.
3-[({4-[(Циклогексил{3-(2-фенилэтил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил{ 3 -(2-фенилэтил)-1-[5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4ил}метанол (0,50 г), синтезированный в примере 11(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,35 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,30 г, 41%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,93-2,01 (м, 11Н), 2,59-2,74 (м, 2Н), 2,89-3,20 (м, 7Н), 3,71 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,18 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,43 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,16-7,37 (м, 5Н), 7,90-8,13 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н).
Пример 13.
3-{[(4-{[{3 -трет-Бутил- 1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4ил}(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 3 -трет-Бутил-1-[5 -(трифторметил)пиридин-2 -ил] -1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Используя 4,4-диметил-3-оксоэтилпентаноат (3,4 г), диметилформамид диметилацеталь (2,8 мл) и гидразин моногидрат (1,1 мл), и тем же самым образом, как в примере 1(3), получали сырой 3-третбутил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат. Его растворяли в диметилформамиде (15 мл), добавляли карбонат калия (1,2 г) и 2-хлор-5-трифторметилпиридин (1,7 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Тем же самым образом, как в примере 1(4), целевое соединение (2,8 г, 43%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 1,38 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,49 (с, 9Н), 4,32 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,98-8,21 (м, 2Н), 8,68 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 9,03 (с, 1Н).
(2) 3 -трет-Бутил- 1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4-карбальдегид.
3-трет-Бутил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (2,8 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (1,7 г, 93%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,49 (с, 9Н), 7,98-8,21 (м, 2Н), 8,68 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н).
(3) Циклогексил{ 3 -трет-бутил-1-[5 -(трифторметил)пиридин-2 -ил] -1Н-пиразол-4-ил} метанол.
3-трет-Бутил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,7 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (1,1 г, 49%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ ррт 0,79-2,20 (м, 12Н), 1,43 (с, 9Н), 4,65 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,91-8,15 (м, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н).
(4) 3-{ [(4-{ [{3-трет-Бутил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота.
Используя циклогексил{3-трет-бутил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,53 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,32 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,12 г, 15%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,00-2,00 (м, 11Н), 1,27 (с, 9Н), 2,57-2,61 (м, 2Н), 3,17-3,59 (м, 2Н), 4,44 (ушир.с, 1Н), 6,31-6,51 (м, 2Н), 7,33-7,47 (м, 1Н), 7,49-7,62 (м, 2Н), 7,74-8,07 (м, 2Н), 8,32-8,57 (м, 2Н).
- 67 019752
Пример 14.
3-{[(4-{[{3 -трет-Бутил- 1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4ил}(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
Используя циклогексил{3-трет-бутил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,52 г), синтезированный в примере 13(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,34 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,13 г, 16%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,96-2,00 (м, 11Н), 1,42 (с, 9Н), 2,61-2,81 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,72 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,57 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,89-8,13 (м, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н).
Пример 15.
3-({[4-({Циклогексил[1-фенил-3-(2-фенилэтил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
(1) 1 -Фенил-3 -(2-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-этилкарбоксилат.
Смесь 3-оксо-5-фенилэтилпентаноата (5,8 г) и диметилформамида диметилацеталя (3,6 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи и смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. К реакционной смеси добавляли этанол (30 мл) и фенилгидразин (2,9 г) и смесь далее перемешивали при 100°С в течение 8 ч. После охлаждения этанол выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:10, объемная доля), получая целевое соединение (7,1 г, 84%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СИСЪ) δ ррт 1,40 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,87 (дд, 1=9,0, 6,6 Гц, 2Н), 3,15-3,32 (м, 2Н), 4,36 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,92-7,53 (м, 1=7,5, 3,8, 3,8, 3,5 Гц, 10Н), 8,05 (с, 1Н).
(2) 1 -Фенил-3 -(2-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
1-Фенил-3-(2-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-этилкарбоксилат (7,1 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (4,6 г, 75%) в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,87 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,23 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,84-7,58 (м, 10Н), 8,07 (с, 1Н), 9,93 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[1-фенил-3-(2-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
1-Фенил-3-(2-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (2,6 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (2,9 г, 85%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СИСЪ) δ ррт 0,75-2,19 (м, 12Н), 2,46-3,17 (м, 4Н), 4,16 (дд, 1=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 6,83-7,54 (м, 10Н), 7,58 (с, 1Н).
(4) 3-({[4-({Циклогексил[1-фенил-3-(2-фенилэтил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
Используя циклогексил[1-фенил-3-(2-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол (0,50 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,33 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,31 г, 41%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,94-2,03 (м, 11Н), 2,40-2,56 (м, 2Н), 2,67 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,913,07 (м, 2Н), 3,68 (кв, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,20 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,52-6,58 (м, 1=8,7 Гц, 3Н), 6,82 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,12-7,22 (м, 4Н), 7,35-7,65 (м, 11Н).
- 68 019752
Пример 16.
3-[{[4-({Циклогексил[1-фенил-3-(2-фенилэтил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил[1-фенил-3-(2-фенилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол (0,50 г), синтезированный в примере 15(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,35 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,37 г, 47%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,94-2,08 (м, 11Н), 2,44-2,59 (м, 2Н), 2,73 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,913,05 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 3,73 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,19 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,79-6,88 (м, 2Н), 7,12-7,58 (м, 11Н).
Пример 17.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 3 -Метил-1 -фенил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
3-Метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (14,4 г), синтезированный в примере 1(3), растворяли в диметилацетамиде (200 мл), добавляли фенилбороновую кислоту (25 г), ацетат меди (36,4 г) и пиридин (32 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, к фильтрату добавляли 1н. соляную кислоту (100 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=10:1, объемная доля), получая целевое соединение (11,4 г, 53%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
' Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,56 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 7,26-7,70 (м, 5Н), 8,34 (с, 1Н).
(2) 3 -Метил-1 -фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
3-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (11,4 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (3,8 г, 39%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
' Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,59 (с, 3Н), 7,27-7,72 (м, 5Н), 8,34 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н).
(3) Циклогексил(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метанол.
3-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (3,8 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (4,4 г, 79%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,80-2,20 (м, 11Н), 2,34 (с, 3Н), 3,61 (ушир.с, 1Н), 4,44 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,20-7,80 (м, 6Н).
(4) 3-{[(4-{[Циклогексил(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота.
Используя циклогексил(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метанол (0,14 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,15 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,05 г, 31%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,04-2,21 (м, 12Н), 2,36 (с, 3Н), 2,65 (ушир.с, 2Н), 3,67 (ушир.с, 2Н), 4,20 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 6,55-6,71 (м, 1Н), 7,14-7,74 (м, 8Н).
- 69 019752
Пример 18.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
Используя циклогексил(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метанол (0,14 г), синтезированный в примере 17(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,15 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,04 г, 23%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,87-2,10 (м, 12Н), 2,25 (с, 3Н), 2,47 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 3,51 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 4,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,22 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=8,0 Гц, 1Н).
Пример 19.
3-({ [4-({[1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
'Ά (1) 1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Используя 3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (6,25 г), синтезированный в примере 1(3), 4хлорфенилбороновую кислоту (13,9 г), ацетат меди (16,3 г) и пиридин (14,4 мл), и тем же самым образом, как в примере 17(1), целевое соединение (6,9 г, 62%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 2,54 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 7,43 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,31 (с, 1Н).
(2) 1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (6,9 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (4,1 г, 68%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 2,58 (с, 3Н), 7,46 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н).
(3) [1 -(4-Хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил] (циклогексил)метанол.
1-(4-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (4,2 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (4,9 г, 85%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,88-2,00 (м, 11Н), 2,32 (с, 3Н), 3,59 (ушир.с, 1Н), 4,43 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,76 (с, 1Н).
(4) 3-({[4-({[1 -(4-Хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
Используя [1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил](циклогексил)метанол (0,46 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,35 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,42 г, 57%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,86-2,09 (м, 12Н), 2,24 (с, 3Н), 2,41 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,28-3,44 (м, 2Н), 4,20 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,33 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,39-7,60 (м, 4Н), 7,73 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,92-8,09 (м, 1Н), 8,29 (с, 1Н).
- 70 019752
Пример 20.
3-[{[4-({[1 -(4-Хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
Используя [1-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил](циклогексил)метанол (0,46 г), синтезированный в примере 19(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,25 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,41 г, 57%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,75-2,07 (м, 12Н), 2,23 (с, 5Н), 2,85 (ушир.с, 3Н), 3,39-3,57 (м, 2Н), 4,13 (ушир.с, 1Н), 6,20 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,28 (с, 1Н).
Пример 21.
3-({ [4-({[1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
сн3 (1) 1 -(4-Фтор-2-метилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Используя 3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (6,25 г), синтезированный в примере 1(3), и 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту (13,9 г), и тем же самым образом, как в примере 17(1), целевое соединение (7,5 г, 68%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 2,26 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 6,80-7,35 (м, 3Н), 7,97 (с, 1Н).
(2) 1 -(4-Фтор-2-метилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (7,5 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (4,3 г, 83%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 2,24 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 6,90-7,39 (м, 3Н), 7,99 (с, 1Н), 10,00 (с,
1Н).
(3) Циклогексил[1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (4,3 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (6,1 г, 98%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,88-2,00 (м, 11Н), 2,22 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 4,44 (дд, 1=7,3, 3,3 Гц,
1Н), 6,91-7,30 (м, 3Н), 7,41 (с, 1Н).
(4) 3-({[4-({[1 -(4-Фтор-2-метилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
Используя циклогексил[1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанол (0,50 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,55 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,52 г, 70%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,87-2,00 (м, 12Н), 2,12 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,34 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,22-3,45 (м, 2Н), 4,21 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,31 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,10-7,31 (м, 3Н),
7,51 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н).
- 71 019752
Пример 22.
3-[{ [4-({[1-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил[1-(4-фтор-2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанол (0,50 г), синтезированный в примере 21(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,39 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,48 г, 60%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ ррт 0,87-1,84 (м, 12Н), 2,10 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,48-2,50 (м, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 3,52 (м, 2Н), 4,16 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,00-7,32 (м, 6Н), 7,75 (с, 1Н).
Пример 23.
3-({[4-({Циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
(1) 1-(4-Метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Используя 3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (5,7 г), синтезированный в примере 1(3), и 4-метоксифенилбороновую кислоту (12,4 г), и тем же самым образом, как в примере 17(1), целевое соединение (6,5 г, 65%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 2,55 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 6,97 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,23 (с, 1Н).
(2) 1-(4-Метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
1-(4-Метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (6,6 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (4,1 г, 78%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 2,58 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 6,99 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
1-(4-Метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (4,3 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (7,1 г, 98%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,88-1,97 (м, 11Н), 2,33 (с, 3Н), 3,59 (ушир.с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 4,43 (дд, 1=7,3, 3,0 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,70 (с, 1Н).
(4) 3-({[4-({Циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
Используя циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанол (0,68 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,55 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,44 г, 39%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ ррт 0,89-2,08 (м, 12Н), 2,22 (с, 3Н), 2,34-2,45 (м, 2Н), 3,44-3,60 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 4,07-4,27 (м, 1Н), 6,30 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,03 (ушир.с, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
- 72 019752
Пример 24.
3-[{[4-({Циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанол (0,68 г), синтезированный в примере 23(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,42 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,28 г, 24%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,87-2,10 (м, 12Н), 2,23 (с, 3Н), 2,45-2,50 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 3,44-3,60 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 4,13-4,15 (м, 1Н), 6,21 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 25.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метил- 1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
(1) 3 -Метил- 1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Используя 3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (6,8 г), синтезированный в примере 1(3), и 4-трифторметоксифенилбороновую кислоту (20 г), и тем же самым образом, как в примере 17(1), целевое соединение (3,9 г, 27%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 2,55 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 7,32 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,32 (с, 1Н).
(2) 3 -Метил- 1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
3-Метил-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (3,9 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (2,3 г, 66%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 2,59 (с, 3Н), 7,36 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н).
(3) Циклогексил{ 3 -метил- 1-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-пиразол-4-ил}метанол.
3-Метил-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид (2,6 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (2,2 г, 72%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,89-1,91 (м, 11Н), 2,33 (с, 3Н), 4,44 (дд, 1=7,2, 3,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,77 (с, 1Н).
(4) 3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
Используя циклогексил{3-метил-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,59 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,55 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,50 г, 55%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,85-2,11 (м, 11Н), 2,24 (с, 3Н), 2,39 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,30-3,43 (м, 2Н), 4,20 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,34-7,61 (м, 4Н), 7,82 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 8,02 (ушир.с, 1Н).
- 73 019752
Пример 26.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метил- 1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил{3-метил-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,97 г), синтезированный в примере 25(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,63 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (1,3 г, 63%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 0,89-2,06 (м, 11Н), 2,24 (с, 3Н), 2,40 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,28-3,45 (м, 5Н), 4,20 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,35-7,57 (м, 4Н), 7,82 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 8,01 (ушир.с, 1Н).
Пример 27.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метил- 1-[4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
(1) 3 -Метил- 1-[4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Используя сырой 3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (8,9 г), синтезированный в примере 1(3), и 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (13,3 г), и тем же самым образом, как в примере 17(1), целевое соединение (2 г, 11%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
' Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 2,56 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 7,72 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,41 (с, 1Н).
(2) 3 -Метил- 1-[4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-4-карбальдегид.
3-Метил-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (2 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (0,6 г, 30%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
' Н ЯМР (300 МГц, δ ррт 2,56 (с, 3Н), 7,72 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,40 (с,
1Н), 9,98 (с, 1Н).
(3) Циклогексил{ 3 -метил- 1-[4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-4-ил}метанол.
3-Метил-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,6 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (0,7 г, 93%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,90-1,98 (м, 11Н), 2,34 (с, 3Н), 3,53-3,69 (м, 1Н), 4,46 (д, 1=7,0 Гц,
1Н), 7,67 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,85 (с, 1Н).
(4) 3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
Используя циклогексил{3-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,36 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,38 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (77,5 мг, 7%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 0,90-2,12 (м, 11Н), 2,26 (с, 3Н), 2,41 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,23-3,44 (м, 2Н), 4,22 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,36 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,52-7,80 (м, 4Н), 7,93 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,97-8,10 (с, 1Н).
- 74 019752
Пример 28.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метил- 1-[4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил{3-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,36 г), синтезированный в примере 27(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,40 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,20 г, 35%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 0,81-2,10 (м, 11Н), 2,28 (с, 3Н), 2,42-2,50 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н),
3,52 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,18 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,26 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 7,94 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,43 (с, 1Н).
Пример 29.
3-[({4-[(Циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
(1) 3 -(Метоксиметил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Смесь 4-метоксиметилацетоацетата (25 г) и диметилформамида диметилацеталя (22,9 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч и смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. К реакционной смеси добавляли этанол (250 мл) и гидразин моногидрат (8,3 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, получая сырой продукт (25,08 г) 3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Настоящее соединение непосредственно использовали для следующей реакции.
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 3,51 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 4,85 (с, 2Н), 7,99 (с, 1Н).
(2) 3 -(Метоксиметил)-1 - [5 -(трифторметил)пиридин-2 -ил] -1Н-пиразол-4 -метилкарбоксилат.
Используя 3-(метоксиметил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (7,4 г), синтезированный выше, и
2-хлор-5-трифторметилпиридин (5,8 г), и тем же самым образом, как в примере 1(4), целевое соединение (5,2 г, 38%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1ХЪ) δ ррт 3,54 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 4,83 (с, 2Н), 7,90-8,36 (м, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н).
(3) 3 -(Метоксиметил)-1 - [5 -(трифторметил)пиридин-2 -ил] -1Н-пиразол-4 -карбальдегид.
3-(Метоксиметил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (5,2 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (1,9 г, 40%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 3,53 (с, 3Н), 4,83 (с, 2Н), 8,05-8,25 (м, 2Н), 8,72 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н).
(4) Циклогексил{ 3 -(метоксиметил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1Н-пиразол-4-ил}метанол.
3-(метоксиметил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,9 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (2,4 г, 99%) в форме масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 0,90-2,25 (м, 11Н), 3,02 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,46 (с, 3Н), 4,43 (дд, 1=7,7, 6,0 Гц, 1Н), 4,52-4,69 (м, 2Н), 7,93-8,11 (м, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н).
(5) 3-[({4-[(Циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
Используя циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метанол (1,2 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,94 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,19 г, 10%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
- 75 019752 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЩ6) δ ррт 1,90-2,10 (м, 11Н), 2,40 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,24-3,45 (м, 5Н), 4,284,71 (м, 3Н), 6,37 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,00 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,33 (дд, 1=9,0, 2,3 Гц, 1Н).
Пример 30.
3-[({4-[(Циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метанол (1,2 г), синтезированный в примере 29(4), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (1 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,17 г, 8%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЩ6) δ ррт 0,89-2,09 (м, 11Н), 2,40-2,52 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 3,33 (с, 3Н), 3,51 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,28-4,74 (м, 3Н), 6,27 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,01 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,33 (дд, 1=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н).
Пример 31.
3-{ [(4-{ [{1-[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метил-1Н-пиразол-4ил}(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 1-[3 -Хлор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] -3 -метил-1 Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Используя 3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (3,8 г), синтезированный в примере 1(3), и 2,3-дихлор-5-трифторметилпиридин (5,8 г), и тем же самым образом, как в примере 1(4), целевое соединение (7 г, 78%) получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 2,60 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 8,16 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,67-8,72 (м, 2Н).
(2) 1-[3 -Хлор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил] -3 -метил-1 Н-пиразол-4-карбальдегид.
К раствору (150 мл) 1-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метил-1Н-пиразол-4метилкарбоксилата (7 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли по каплям диизобутилалюминий гидрид (1,5 М раствор в толуоле, 58,4 мл). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь вливали в 2н. соляную кислоту с температурой 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над сульфатом магния и растворитель выпаривали. Остаток обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (1,7 г, 27%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 2,63 (с, 3Н), 8,19 (с, 1Н), 8,70-8,73 (м, 2Н), 10,07 (с, 1Н).
(3) {1-[3 -Хлор-5 -(трифторметил)пиридин-2 -ил] -3 -метил-1Н-пиразол-4 -ил} (циклогексил)метанол.
1-[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,7 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (1,5 г, 66%) в форме масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,94-2,02 (м, 11Н), 2,39 (с, 3Н), 4,47 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,05-8,14 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,66 (с, 2Н).
(4) 3-{ [(4-{ [{1-[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метил-1Н-пиразол-4ил}(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота.
Используя {1-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метил-1Н-пиразол-4-ил}(циклогексил)метанол (0,74 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,57 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,11 г, 10%) получали в форме аморфного твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,91-1,98 (м, 11Н), 2,37 (с, 3Н), 2,50-2,72 (м, 2Н), 3,44-3,75 (м, 2Н),
4,24 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,66 (ушир.с, 1Н), 6,89 (ушир.с, 1Н), 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,98-8,20 (м, 2Н), 8,60 (с, 1Н).
- 76 019752
Пример 32.
3-{ [(4-{ [{1-[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метил-1Н-пиразол-4ил}(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
Используя {1-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3-метил-1Н-пиразол-4-ил}(циклогексил)метанол (0,74 г), синтезированный в примере 31(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,60 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (54,4 мг, 5%) получали в форме аморфного твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,94-1,98 (м, 11Н), 2,36 (с, 3Н), 2,58-2,74 (м, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,593,82 (м, 2Н), 4,23 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,01 (ушир.с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н).
Пример 33.
3-[({4-[(Циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
□ (1) 3 -(Метоксиметил)-1-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Используя 4-метоксиметилацетоацетат (3,2 г), диметилформамид диметилацеталь (2,9 мл) и
4-трифторметоксифенилгидразин гидрохлорид (5 г), и тем же самым образом, как в примере 15(1), целевое соединение (3,4 г, 47%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 3,46 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 4,70 (с, 2Н), 7,37 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,08 (с, 1Н).
(2) 3 -(Метоксиметил)-1-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-пиразол-4-карбальдегид.
3-(Метоксиметил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (3,4 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (2,9 г, 93%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 3,41 (с, 3Н), 4,70 (с, 2Н), 7,37-8,08 (м, 5Н), 10,00 (с, 1Н).
(3) Циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол.
3-(Метоксиметил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид (2,9 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (2,8 г, 77%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,73-2,28 (м, 11Н), 3,41 (с, 3Н), 4,30-4,53 (м, 3Н), 7,33 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,55-7,75 (м, 3Н).
(4) 3-[({4-[(Циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
Используя циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,75 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,55 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,43 г, 39%) получали в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,90-2,08 (м, 11Н), 2,43 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,25-3,49 (м, 5Н), 4,294,31 (м, 1Н), 4,39-4,59 (м, 2Н), 6,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,45-7,58 (м, 4Н), 7,63-7,77 (м, 3Н), 7,94-8,09 (м, 1Н).
- 77 019752
Пример 34.
3-[({4-[(Циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,75 г), синтезированный в примере 33(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,59 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,42 г, 39%) получали в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 0,87-2,12 (м, 11Н), 2,40-2,50 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 3,31 (с, 3Н),
3,52 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,21-4,36 (м, 1Н), 4,36-4,59 (м, 2Н), 6,32 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,64-7,79 (м, 3Н).
Пример 35.
3-({[4-({Циклогексил[3-(метоксиметил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
СИ, (1) 3 -(Метоксиметил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Используя 4-метоксиметилацетоацетат (5,8 г), диметилформамид диметилацеталь (5,4 мл) и 4-метоксифенилгидразин гидрохлорид (7 г), и тем же самым образом, как в примере 15(1), целевое соединение (5,5 г, 50%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 3,42 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,64 (с, 2Н), 7,00 (д, 1=9,0 Гц,
2Н), 7,53 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,05 (с, 1Н).
(2) 3 -(Метоксиметил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
3-(Метоксиметил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (2,8 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (2 г, 83%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 3,42 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,64 (с, 2Н), 7,00-8,05 (м, 5Н), 10,00 (с,
1Н).
(3) Циклогексил[3 -(метоксиметил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
3-(Метоксиметил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (2 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (2,1 г, 77%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,73-2,28 (м, 11Н), 3,36 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,30-4,53 (м, 3Н), 6,97 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,59 (с, 1Н).
(4) 3-({[4-({Циклогексил[3-(метоксиметил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
Используя циклогексил[3-(метоксиметил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол (0,75 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,54 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,39 г, 33%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 0,89-2,11 (м, 11Н), 2,44 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,32-3,46 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 4,22-4,56 (м, 3Н), 6,40 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,36-7,55 (м, 4Н), 7,57 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н).
- 78 019752
Пример 36.
3-[{[4-({Циклогексил[3-(метоксиметил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
%н3
Используя циклогексил[3-(метоксиметил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол (0,75 г), синтезированный в примере 35(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,57 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,44 г, 36%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,90-2,12 (м, 11Н), 2,42-2,50 (м, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н),
3,52 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 4,14-4,54 (м, 3Н), 6,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,97-7,19 (м, 4Н), 7,44 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,58 (с, 1Н).
Пример 37.
3-({[4-({Циклогексил[3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
(1) 3 -(Метоксиметил)-1 -фенил-1Н-пиразол-4 -метилкарбоксилат.
Используя 4-метоксиметилацетоацетат (7,9 г), диметилформамид диметилацеталь (7,2 мл) и гидрохлорид фенилгидразина (5,8 г), и тем же самым образом, как в примере 15(1), целевое соединение (7,3 г, 55%) получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 3,44 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 4,68 (с, 2Н), 7,30-7,70 (м, 5Н), 8,08 (с, 1Н).
(2) 3 -(Метоксиметил)-1 -фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
3-(Метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (3,5 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(5), получая целевое соединение (2,5 г, 82%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 3,45 (с, 3Н), 4,67 (с, 2Н), 7,40-8,20 (м, 6Н), 10,08 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
3-(Метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (2,5 г), синтезированный выше, обрабатывали тем же самым образом, как в примере 1(6), получая целевое соединение (3,1 г, 75%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ ррт 0,73-2,40 (м, 11Н), 3,38 (с, 3Н), 4,40 (с, 2Н), 4,42-4,55 (м, 1Н), 7,277,70 (м, 6Н).
(4) 3-({ [4-({Циклогексил[3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
Используя циклогексил[3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил]метанол (0,50 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,39 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,37 г, 46%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,97-2,17 (м, 11Н), 2,58-2,78 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 3,58-3,76 (м, 2Н), 4,21-4,51 (м, 3Н), 6,51-6,71 (м, 3Н), 7,36-7,74 (м, 8Н).
- 79 019752
Пример 38.
3-[{[4-({Циклогексил[3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
снР
Используя циклогексил[3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил]метанол (0,50 г), синтезированный в примере 37(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,42 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,33 г, 39%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СЕСЬ) δ ррт 0,98-2,11 (м, 11Н), 2,61-2,79 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,72 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,25-4,46 (м, 3Н), 6,57 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,35-7,61 (м, 8Н).
Пример 39.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -этил- 1-[4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
(1) 3 -Этил-1Н-пиразол-4 -метилкарбоксилат.
Используя 3-оксометилпентаноат (6,5 г), и тем же самым образом, как в примере 1(3), целевое соединение (7 г, 91%) получали в форме масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 1,32 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 3,02 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 7,96 (с, 1Н), 11,28 (ушир.с, 1Н).
(2) 3 -Этил- 1-[4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Используя 3-этил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (4,6 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 17(1), целевое соединение (6 г, 67%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 1,33 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 2,99 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 7,71-7,74 (м, 2Н), 7,82-7,85 (м, 2Н), 8,41 (с, 1Н).
(3) 3 -Этил- 1-[4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Используя 3-этил-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (6 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(5), целевое соединение (4,2 г, 78%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 1,37 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 3,00 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,74-7,77 (м, 2Н), 7,84-7,87 (м, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н).
(4) Циклогексил{ 3 -этил- 1-[4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-4-ил}метанол.
Используя 3-этил-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,6 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(6), целевое соединение (1,9 г, 91%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 0,86-1,43 (м, 8Н), 1,52-1,90 (м, 5Н), 2,05 (ушир.с, 1Н), 2,72 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,46 (дд, 1=7,2, 3,0 Гц, 1Н), 7,60-7,71 (м, 2Н), 7,71-7,82 (м, 2Н), 7,86 (с, 1Н).
(5) 3 -({4-[(Циклогексил{ 3 -этил- 1-[4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-4ил}метил)амино]бензоил}амино)пропановая кислота.
Используя циклогексил{3-этил-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,90 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,75 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (82 мг, 6%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 0,09-1,32 (м, 8Н), 1,45-1,83 (м, 5Н), 1,93-2,11 (м, 1Н), 2,37 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,68 (квд, 1=7,5, 4,0 Гц, 2Н), 3,35 (кв, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,23 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,33 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,81 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,87-7,98 (м, 2Н), 7,98-8,12 (м, 1Н), 8,43 (с, 1Н).
- 80 019752
Пример 40.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -этил- 1-[4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил{3-этил-1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,90 г), синтезированный в примере 39(4), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,75 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (85 мг, 6%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ ррт 0,88-1,24 (м, 8Н), 1,46-1,80 (м, 5Н), 1,92-2,09 (м, 1Н), 2,46 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,68 (квд, 1=7,5, 3,3 Гц, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,50 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,20 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,22 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,81 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,86-8,05 (м, 2Н), 8,43 (с, 1Н).
Пример 41.
-{[(4-{ [(1 -Бензил-3 -метил-1Н-пиразол-4ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
(1) 1 -Бензил-3 -метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат 3 -метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (5,1 г), синтезированный в примере 1(3), растворяли в диметилформамиде (50 мл), при температуре окружающей среды добавляли карбонат калия (5,3 г) и бензилбромид (4,6 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь лили в воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (5,9 г, 71%) в форме масла.
' Н ЯМР (300 МГц, δ ррт 2,48 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 5,22 (с, 2Н), 6,96-7,45 (м, 5Н), 7,77 (с, 1Н).
(2) 1 -Бензил-3 -метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Используя 1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (5,9 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(5), целевое соединение (5 г, 96%) получали в форме масла.
' Н ЯМР (300 МГц, δ ррт 2,50 (с, 3Н), 5,25 (с, 2Н), 6,96-7,45 (м, 5Н), 7,76 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н).
(3) (1 -Бензил-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)(циклогексил)метанол.
Используя 1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (5 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(6), целевое соединение (3,3 г, 47%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,75-1,97 (м, 11Н), 2,25 (с, 3Н), 4,34 (д, 1=7,4, 3,3 Гц, 1Н), 5,20 (с,
2Н), 7,00-7,50 (м, 6Н).
(4) 3 -{[(4-{ [(1 -Бензил-3 -метил-1Н-пиразол-4ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
Используя (1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)(циклогексил)метанол (1 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,62 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (28,6 мг, 4%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,77-2,01 (м, 11Н), 2,12 (с, 3Н), 2,38-2,46 (м, 2Н), 3,35-3,44 (м, 2Н), 3,99-4,21 (м, 1Н), 5,11-5,19 (м, 2Н), 6,25 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,04 (дд, 1=7,5, 1,9 Гц, 2Н), 7,25-7,60 (м, 6Н), 7,99 (с, 1Н).
- 81 019752
Пример 42.
-{[(4-{ [(1 -Бензил-3 -метил-1Н-пиразол-4ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота
Используя (1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)(циклогексил)метанол (0,65 г), синтезированный в примере 41(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,65 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (18,2 мг, 2%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,14-2,00 (ушир.с, 11Н), 2,13 (с, 3Н), 2,38-2,46 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 3,42-3,60 (м, 2Н), 4,00-4,17 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 6,17 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,957,36 (м, 7Н), 7,52 (с, 1Н).
Пример 43.
3-({ [4-({Циклогексил[1 -(1,1 -диметилпропил)-3 -метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
(1) 1-(1,1 -Диметилпропил)-3 -метил-1Н-пиразол-4 -метилкарбоксилат.
3-Метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (10,8 г), синтезированный в примере 1(3), растворяли в ацетонитриле (100 мл), добавляли 2-метил-2-бутен (16,3 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (4,4 г) и смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 120°С в течение 4 ч. Реакционную смесь лили в водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (4,6 г, 29%) в форме масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 0,68 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,53 (с, 6Н), 1,88 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 7,90 (с, 1Н).
(2) 1-(1,1 -Диметилпропил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Используя 1-(1,1-диметилпропил)-3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (4,6 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(5), целевое соединение (3 г, 73%) получали в форме масла.
'|| ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,68 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,53 (с, 6Н), 1,88 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,46 (с,
3Н), 7,90 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[1 -(1,1 -диметилпропил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
Используя 1-(1,1-диметилпропил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (3 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(6), целевое соединение (1,4 г, 32%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,67 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 0,88-2,00 (м, 13Н), 1,52 (с, 6Н), 2,24 (с, 3Н),
3,61 (ушир.с, 1Н), 4,34 (дд, 1=7,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н).
(4) 3 -({ [4-({Циклогексил[1 -(1,1 -диметилпропил)-3 -метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
Используя циклогексил[1-(1,1-диметилпропил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанол (1 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,67 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,41 г, 46%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 0,56 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 0,88-1,35 (м, 5Н), 1,48 (с, 6Н), 1,55-1,98 (м, 8Н), 2,26 (с, 3Н), 2,67 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,68 (кв, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,12 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,66 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=9,1 Гц, 2Н).
- 82 019752
Пример 44.
3-({[4-({1-[3 -Циклопропил-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил] -3 метилбутил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
(1) 3-Циклопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Используя 3-циклопропил-3-оксометилпропаноат (3,7 г), диметилформамид диметилацеталь (3,6 мл) и п-метоксифенилгидразин моногидрат (4,7 г), и тем же самым образом, как в примере 15(1), целевое соединение (5,9 г, 84%) получали в форме масла.
!Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,60-1,01 (м, 4Н), 1,86-2,01 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 6,98 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,98 (с, 1Н).
(2) 3-Циклопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Используя 3-циклопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (5,9 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(5), целевое соединение (3,6 г, 68%) получали в форме масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СИСЪ) δ ррт 0,73-1,10 (м, 4Н), 1,87-2,07 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 7,01 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,03 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н).
(3) 1-[3 -Циклопропил-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил] -3 -метилбутан- 1-ол.
3-Циклопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,8 г), синтезированный выше, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), изобутилмагний бромид (1 М раствор тетрагидрофурана, 12 мл) добавляли по каплям при 0°С. Тем же самым образом, как в примере 1(6), целевое соединение (1,8 г, 82%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,36-0,91 (м, 5Н), 0,99 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,48-1,97 (м, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,89-5,05 (м, 1Н), 6,96 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н).
(4) 3-({[4-({1-[3 -Циклопропил-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил] -3 метилбутил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
Используя 1-[3-циклопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метилбутан-1-ол (0,5 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,31 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (23 мг, 3%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СИСЪ) δ ррт 0,42-0,84 (м, 4Н), 0,99 (дд, 1=13,8, 5,7 Гц, 6Н), 1,60-1,80 (м, 4Н), 2,60-2,65 (м, 2Н), 3,64-3,66 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,69 (с, 1Н), 6,55 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,70 (ушир.с, 1Н), 6,94 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,5 Гц, 2Н).
Пример 45.
3-[{[4-({1-[3 -Циклопропил-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил] -3 метилбутил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
Используя 1-[3-циклопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метилбутан-1-ол (0,5 г), синтезированный в примере 44(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,33 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (80 мг, 9%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,34-0,90 (м, 4Н), 0,99 (дд, 1=14,0, 4,8 Гц, 6Н), 1,70-2,00 (м, 4Н), 2,71 (ушир.с, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,68 (ушир.с, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,95 (дд, 1=8,7, 1,3 Гц, 2Н), 7,31-7,40 (м, 4Н), 7,50 (с, 1Н).
Пример 46.
3-({[4-({Циклогексил[3-циклопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
- 83 019752 (1) Циклогексил[3-циклопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
Используя 3-циклопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,8 г), синтезированный в примере 44(2), и тем же самым образом, как в примере 1(6), целевое соединение (2,1 мг, 85%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,29-2,27 (м, 16Н), 3,86 (с, 3Н), 4,57 (дд, 1=8,1, 4,0 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,59 (с, 1Н).
(2) 3-({[4-({Циклогексил[3-циклопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
Используя циклогексил[3-циклопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол (0,5 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,36 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (43 мг, 5%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,30-2,20 (м, 16Н), 2,65 (ушир.с, 2Н), 3,66 (ушир.с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,45 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,60-6,69 (м, 1Н), 6,94 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
Пример 47.
3-[{[4-({Циклогексил[3-циклопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил[3-циклопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол (0,5 г), синтезированный в примере 46(1), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,38 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,11 г, 14%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 0,31-2,00 (м, 16Н), 2,70-2,74 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 3,74 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,45 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,30-7,42 (м, 4Н), 7,47 (с, 1Н).
Пример 48.
3-({[4-({1-[3-Этил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-3метилбутил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
(1) 3 -Этил-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Используя 3-оксометилпентаноат (3,3 г), диметилформамид диметилацеталь (3,6 мл) и п-метоксифенилгидразин моногидрат (4,7 г), и тем же самым образом, как в примере 15(1), целевое соединение (6 г, 84%) получали в форме масла.
'|| ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 1,14 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,92 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 7,00 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,99 (с, 1Н).
(2) 3 -Этил-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Используя 3-этил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (6 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(5), целевое соединение (4 г, 76%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,18 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,92 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 6,91-7,08 (м, 2Н), 7,12-7,22 (м, 2Н), 7,33 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,03 (с, 1Н), 9,97 (с, 1Н).
(3) 1-[3-Этил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метилбутан-1-ол.
Используя 3-этил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (2,1 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(6), целевое соединение (1,2 г, 47%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 0,98 (6Н, д, 1=6,4 Гц), 1,06 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,50 (1Н, д, 1=4,3 Гц), 1,59-1,96 (3Н, м), 2,70 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 3,86 (3Н, с), 4,77 (1Н, дт, 1=8,1, 5,1 Гц), 6,97 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,31 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,60 (1Н, с).
- 84 019752 (4) 3-({[4-({1-[3-Этил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-3- метилбутил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
Используя 1-[3-этил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метилбутан-1-ол (0,5 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,41 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,2 г, 25%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,93-1,20 (м, 9Н), 1,70-1,90 (м, 3Н), 2,63 (д, 1=6,0 Гц, 4Н), 3,67 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,48 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,65-6,80 (м, 1Н), 6,95 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,25-7,79 (м, 5Н).
Пример 49.
3-[{[4-({1-[3-Этил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-3метилбутил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
Используя 1-[3-этил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метилбутан-1-ол (0,5 г), синтезированный в примере 48(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,44 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,1 г, 12%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,90-1,09 (м, 9Н), 1,70-1,80 (м, 3Н), 2,59-2,81 (м, 4Н), 3,11 (с, 3Н), 3,74 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 4,41-4,57 (м, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,25-7,36 (м, 4Н), 7,53 (с, 1Н).
Пример 50.
3-({[4-({Циклогексил[3-этил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
(1) Циклогексил[3 -этил-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
Используя 3-этил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (2,1 г), синтезированный в примере 48(2), и тем же самым образом, как в примере 1(6), целевое соединение (1,9 г, 65%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,82-2,18 (м, 12Н), 2,66 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 4,34 (дд, 1=8,2, 3,7 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,57 (с, 1Н).
(2) 3-({[4-({Циклогексил[3-этил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
Используя циклогексил[3-этил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол (0,5 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,38 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,35 мг, 43%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,93 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,02-2,07 (м, 11Н), 2,64 (т, 1=7,3 Гц, 4Н), 3,58-3,74 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,20 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,61-6,72 (м, 1Н), 6,95 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,25-7,55 (м, 5Н).
Пример 51.
3-[{[4-({Циклогексил[3-этил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил[3-этил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол (0,5 г), синтезированный в примере 50(1), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,40 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,15 мг, 18%)
- 85 019752 получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,94 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,01-2,11 (м, 12Н), 2,56-2,83 (м, 4Н), 3,09 (с, 3Н), 3,73 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,19 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,27-7,37 (м, 4Н), 7,48 (с, 1Н).
Пример 52.
3-({[4-({Циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3 -(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
(1) 1 -(4-Метоксифенил)-3 -(1 -метилэтил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Используя 4-метил-3-оксометилпентаноат (3,6 г), диметилформамид диметилацеталь (3,5 мл) и п-метоксифенилгидразин моногидрохлорид (4,5 г), и тем же самым образом, как в примере 15(1), целевое соединение (3,5 г, 51%) получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,37 (д, 1=6,0 Гц, 6Н), 3,20-3,40 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н),
6,98 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н).
(2) 1-(4-Метоксифенил)-3-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Используя 1-(4-метоксифенил)-3-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (3,5 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(5), целевое соединение (2,6 г, 84%) получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,37 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 3,12-3,25 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 7,01 (д,
1=9,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
Используя 1-(4-метоксифенил)-3-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,3 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(6), целевое соединение (1,4 г, 84%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,81-2,21 (м, 18Н), 3,08 (квинт., 1=7,2 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 4,52 (дд,
1=8,7, 3,8 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,59 (с, 1Н).
(4) 3-({[4-({Циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
Используя циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол (0,70 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,52 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,34 г, 30%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,10 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,18 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,20-2,06 (м, 12Н), 2,64 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,10 (квинт., 1=7,3 Гц, 1Н), 3,66 (кв, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,37 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,61-6,74 (м, 1Н), 6,94 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,20-7,58 (м, 5Н).
Пример 53.
3-[{[4-({Циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3 -(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол (0,70 г), синтезированный в примере 52(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,55 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,28 г, 24%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,11 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,19 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,20-2,13 (м, 11Н), 2,72 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,03-3,23 (м, 4Н), 3,73 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,36 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,21-7,35 (м, 4Н), 7,50 (с, 1Н).
- 86 019752
Пример 54.
3-({[4-({1-[1 -(4-Метоксифенил)-3 -(1 -метилэтил)-1Н-пиразол-4-ил] -3 метилбутил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
(1) 1-[1 -(4-Метоксифенил)-3 -(1 -метилэтил)-1Н-пиразол-4-ил] -3 -метилбутан-1-ол.
Используя 1-(4-метоксифенил)-3-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,3 г), синтезированный в примере 52(2), и тем же самым образом, как в примере 1(6), целевое соединение (1,6 г, 98%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,99 (д, 1=5,7 Гц, 6Н), 1,28 (дд, 1=17,0, 7,2 Гц, 6Н), 1,75-1,98 (м,
2Н), 2,99-3,19 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 4,96 (дд, 1=8,4, 4,4 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,62 (с, 1Н).
(2) 3-({[4-({1-[1 -(4-Метоксифенил)-3 -(1 -метилэтил)-1Н-пиразол-4-ил] -3 метилбутил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
Используя 1-[1-(4-метоксифенил)-3-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метилбутан-1-ол (0,57 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,45 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (28,0 мг, 3%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,97 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,02 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,11-1,98 (м, 9Н), 2,67 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,98-3,19 (м, 1Н), 3,68 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,51-6,77 (м, 3Н), 6,95 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,26-7,59 (м, 5Н).
Пример 55.
3-[{[4-({1-[1-(4-Метоксифенил)-3-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3метилбутил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота си, о о
Используя 1-[1-(4-метоксифенил)-3-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метилбутан-1-ол (0,57 г), синтезированный в примере 54(1), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,48 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (8,0 мг, 1%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,97 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,02 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,11-2,01 (м, 9Н), 2,72 (ушир.с, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,96-3,24 (м, 4Н), 3,74 (ушир.с, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 4,63 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,50-6,70 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,21-7,38 (м, 4Н), 7,59 (ушир.с, 1Н).
Пример 56.
3-[({4-[(Циклогексил{ 1 -этил-3-[4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-5 ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
СНз (1) 1 -Этил-3-[4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-5-этилкарбоксилат.
1-[4-(Трифторметил)фенил]этанон (12 г) растворяли в этаноле (100 мл), гидрид натрия (60%, масляный, 2,8 г) аккуратно добавляли при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 5 мин добавляли диэтилоксалат (8,7 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Осадок (18,6 г) собирали и к 7,3 г этого осадка добавляли этанол (16 мл), 6н. соляную кислоту (4,3 мл) и этилгидразин (1,6 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (5,7 г, 78%) в форме масла.
- 87 019752 !Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,42 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,50 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 4,39 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,66 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,92 (д, 1=8,1 Гц, 2Н).
(2) 1 -Этил-3-[4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-5-карбальдегид.
Используя 1-этил-3-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5-этилкарбоксилат (5,7 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(5), целевое соединение (3,2 г, 68%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,48 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 4,25 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 10,01 (с, 1Н).
(3) Циклогексил{1-этил-3-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5-ил}метанол.
Используя 1-этил-3-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5-карбальдегид (2,28 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(6), целевое соединение (1,2 г, 41%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,92-2,00 (м, 11Н), 1,39 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,27 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 4,00-4,25 (м, 2Н), 4,53 (дд, 1=6,4, 4,7 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=7,9 Гц, 2Н).
(4) 3-[({4-[(Циклогексил{ 1 -этил-3-[4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-5 ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
Используя циклогексил{1-этил-3-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5-ил}метанол (0,6 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,42 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,18 г, 20%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,97-1,27 (м, 11Н), 1,33 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 2,68 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,59-3,80 (м, 2Н), 4,11 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,39 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,64 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,706,83 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=8,1 Гц, 2Н).
Пример 57.
3-[({4-[(Циклогексил{ 1 -этил-3-[4-(трифторметил)фенил] -1Н-пиразол-5 ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
онИспользуя циклогексил{1-этил-3-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5-ил}метанол (0,6 г), синтезированный в примере 56(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,48 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,19 г, 19%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,92-2,00 (м, 11Н), 1,35 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,62-2,78 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 3,75 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,15 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,39 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 6,61 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,1 Гц, 2Н).
Пример 58.
3-[({4-[(Циклогексил{1-этил-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
(1) 1 -Этил-3-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-пиразол-5 -этилкарбоксилат.
Используя 1-[4-(трифторметокси)фенил]этанон (13 г), гидрид натрия (60%, масляный, 2,8 г), диэтилоксалат (8,7 мл) и этилгидразин (4,2 г), и тем же самым образом, как в примере 56(1), целевое соединение (19,4 г, 92%) получали в форме масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,34-1,53 (м, 6Н), 4,24 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,23 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,43 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,45 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=9,0 Гц, 2Н).
(2) 1 -Этил-3-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-пиразол-5 -карбальдегид.
Используя 1-этил-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5-этилкарбоксилат (5 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(5), целевое соединение (4,9 г, 38%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,48 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 4,23 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 7,30-7,58 (м, 4Н), 10,00 (с, 1Н).
- 88 019752 (3) Циклогексил {1-этил-3- [4-(трифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-5 -ил} метанол.
Используя 1-этил-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5-карбальдегид (2,5 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(6), целевое соединение (1,7 г, 54%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,26-2,00 (м, 11Н), 1,39 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 4,12 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,52 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 7,30 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
(4) 3-[({4-[(Циклогексил{1-этил-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота.
Используя циклогексил{1-этил-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5-ил}метанол (0,39 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,32 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,06 г, 11%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,99-2,00 (м, 11Н), 1,36 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,74 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 3,74 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,37 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 6,63 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,26-7,46 (м, 6Н).
Пример 59.
3-[({4-[(1-{1-Этил-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5-ил}-3метилбутил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
СНз (1) 1-{1-Этил-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5-ил}-3-метилбутан-1-ол.
1-Этил-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5-карбальдегид (2,5 г), синтезированный в примере 58(2), растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и раствор 1 М изобутилмагнийбромида в тетрагидрофуране (12 мл) добавляли по каплям при 0°С. Тем же самым образом, как в примере 1(6), целевое соединение (0,9 г, 31%) получали в форме масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,98 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,39 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,56-1,98 (м, 3Н), 2,21 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 4,10-4,30 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,86 (ддд, 1=8,9, 4,7, 4,3 Гц, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 7,32-7,50 (м, 4Н).
(2) 3-[({4-[(1-{1-Этил-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5-ил}-3метилбутил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота.
Используя циклогексил-{1-этил-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5-ил}-3-метилбутан-1-ол (0,39 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,28 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,02 г, 4%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,97 (дд, 1=19,1, 6,2 Гц, 6Н), 1,34 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,55-1,97 (м, 3Н), 2,70 (ушир.с, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,73 (ушир.с, 2Н), 4,10 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,61 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 6,67 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,34-7,49 (м, 6Н).
Пример 60. 3-{[(4-{[{3-(Бензилокси)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил } (циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] амино } пропановая кислота
(1) 3 -(Бензилокси)-1 - [4-(трифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-карбальдегид.
Используя 3-(бензилокси)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-этилкарбоксилат (3,1 г), синтезированный в способе, описанном в ЕР 1394154, и тем же самым образом, как в примере 1(5), целевое соединение (2,1 г, 75%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 5,50 (с, 2Н), 7,27-7,70 (м, 9Н), 8,24 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н).
(2) {3 -(Бензилокси)-1 - [4 -(трифторметокси)фенил] - 1Н-пиразол-4 -ил } (циклогексил)метанол.
Используя 3-(бензилокси)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид (2,1 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(6), целевое соединение (1,9 г, 76%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,92-2,00 (м, 12Н), 4,44 (дд, 1=6,8, 5,3 Гц, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 7,267,51 (м, 9Н), 7,66 (с, 1Н).
- 89 019752 (3)
3-{[(4-{[{3-(Бензилокси)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил}(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
Используя {3-(бензилокси)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}(циклогексил)метанол (0,50 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,26 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,39 г, 56%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,78-2,00 (м, 11Н), 2,12-2,42 (м, 2Н), 3,30-3,57 (м, 2Н), 4,14 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 6,41 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,77 (ушир.с, 1Н), 7,12 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,29-7,67 (м, 10Н).
Пример 61.
3-{[(4-{[{3-(Бензилокси)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил} (циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
Используя {3-(бензилокси)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}(циклогексил)метанол (0,50 г), синтезированный в примере 60(2), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,28 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,37 г, 52%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,87-2,05 (м, 11Н), 2,52 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 3,50-3,78 (м, 2Н), 4,20 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,25-5,46 (м, 2Н), 6,47 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,12-7,62 (м, 12Н).
Пример 62.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метокси- 1-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-пиразол-4ил}метил)амино] фенил}карбонил)амино]пропановая кислота он (1) 3-Метокси-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Используя 3-метокси-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-этилкарбоксилат (4,8 г), синтезированный в способе, описанном в \УО 2007/89031, и тем же самым образом, как в примере 1(5), целевое соединение (1 г, 35%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 4,10 (с, 3Н), 7,33 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Н).
(2) Циклогексил{ 3 -метокси- 1-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-пиразол-4-ил}метанол.
Используя 3-метокси-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(6), целевое соединение (1,5 г, 75%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,90-2,02 (м, 11Н), 3,62 (ушир.с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 4,40 (дд, 1=7,0, 4,7 Гц, 1Н), 7,24-7,62 (м, 4Н), 7,64 (с, 1Н).
(3) 3-Метокси-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-этилкарбоксилат.
Используя циклогексил{3-метокси-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,75 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,47 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,10 г, 9%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,88-2,00 (м, 11Н), 2,58 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,54-3,68 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 4,20 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,56-6,68 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,48-7,59 (м, 5Н).
Пример 63.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метокси- 1-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-пиразол-4ил}метил)амино] фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
- 90 019752
Используя циклогексил{3-метокси-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,75 г), синтезированный в примере 62(2), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,50 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,13 г, 12%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 0,90-2,02 (м, 11Н), 2,68 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 4,19 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,17-7,28 (м, 4Н), 7,47-7,61 (м, 3Н).
Пример 64.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3-(1 -метилэтокси)-1-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
(1) 3-(1 -Метилэтокси)-1-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Используя 3-(1-метилэтокси)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-этилкарбоксилат (1,3 г), синтезированный в способе, описанном в \УО 2007/89031, и тем же самым образом, как в примере 1(5), целевое соединение (0,43 г, 37%) получали в форме масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1ХЪ) δ ррт 1,33 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 5,20 (квинт., 1=6,2 Гц, 1Н), 7,03-7,76 (м, 4Н), 7,98 (с, 1Н), 9,78 (с, 1Н).
(2) Циклогексил{ 3-(1 -метилэтокси)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол.
Используя 3-(1-метилэтокси)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид (0,43 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(6), целевое соединение (0,40 г, 74%) получали в форме масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 1,47-2,20 (м, 17Н), 3,61 (ушир.с, 1Н), 4,20-4,40 (м, 2Н), 7,28 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
(3) 3-[({4-[(Циклогексил{3-(1-метилэтокси)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
Используя циклогексил{ 3-(1 -метилэтокси)-1-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,20 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,12 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,11 г, 36%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 1,00-2,08 (м, 11Н), 1,11-1,18 (м, 6Н), 2,50-2,66 (м, 2Н), 3,54-3,70 (м, 2Н), 4,11-4,30 (м, 2Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,69 (ушир.с, 1Н), 7,26 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример 65.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3-(1 -метилэтокси)-1-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
Используя циклогексил{ 3-(1 -метилэтокси)-1-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-пиразол-4-ил}метанол (0,20 г), синтезированный в примере 64(2), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,13 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,11 г, 36%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 0,97-2,00 (м, 11Н), 1,12-1,19 (м, 6Н), 2,53-2,70 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,63-3,78 (м, 2Н), 4,13-4,29 (м, 2Н), 6,57 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,27-7,32 (м, 4Н), 7,46 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
Пример 66.
3-({ [4-({ [3-(Бензилокси)-1-фенил-1Н-пиразол-4ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
- 91 019752 (1) 3 -(Бензилокси)-1 -фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Используя 3-(бензилокси)-1-фенил-1Н-пиразол-4-этилкарбоксилат (1,8 г), синтезированный в способе, описанном в ЕР 1394154, и тем же самым образом, как в примере 1(5), целевое соединение (1,4 г, 90%) получали в форме масла.
' Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 5,50 (с, 2Н), 7,29-7,78 (м, 10Н), 8,26 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н).
(2) [3 -(Бензилокси)-1 -фенил-1Н-пиразол-4-ил] (циклогексил)метанол.
Используя 3-(бензилокси)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (1,4 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере 1(6), целевое соединение (1,6 г, 91%) получали в форме масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 1,58-2,20 (м, 12Н), 4,44 (дд, 1=7,2, 5,3 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 7,107,62 (м, 10Н), 7,69 (с, 1Н).
(3) 3-({[4-({ [3 -(Бензилокси)-1-фенил-1Н-пиразол-4ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
Используя [3-(бензилокси)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил](циклогексил)метанол (0,79 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,51 г), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,51 г, 43%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,84-1,97 (м, 11Н), 2,30-2,48 (м, 2Н), 3,37-3,58 (м, 2Н), 4,18 (д,
1=6,6 Гц, 1Н), 5,24-5,42 (м, 2Н), 6,44 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,66 (ушир.с, 1Н), 7,02-7,63 (м, 13Н).
Пример 67.
3-[{[4-({[3-(Бензилокси)-1-фенил-1Н-пиразол-4ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
Используя [3-(бензилокси)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил](циклогексил)метанол (0,79 г), синтезированный в примере 66(2), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат, синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 1(7), целевое соединение (0,68 г, 55%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 0,91-2,01 (м, 11Н), 2,71 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,23 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,28-5,47 (м, 2Н), 6,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,10-7,64 (м, 13Н).
Пример 68.
3-({[4-({Циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3 -(морфолин-4-илметил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
(1) 4-(Морфолин-4-ил) -3 -оксометилбутаноат.
К раствору (300 мл) 4-хлор-3-оксометилбутаноата (27,1 г), в тетрагидрофуране при охлаждении льдом добавляли морфолин (34,5 г). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли 1н. соляную кислоту (100 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:10, объемная доля), получая целевое соединение (12,8 г, 35%) в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 2,37-2,55 (м, 4Н), 3,26 (с, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 3,70-3,76 (м, 4Н), 3,74 (с, 3Н).
(2) 1-(4-Метоксифенил)-3-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
К 4-(морфолин-4-ил)-3-оксометилбутаноату (7 г), полученному на стадии (1), добавляли диметилформамид-диметилацеталь (4,9 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, добавляли этанол (200 мл) и 4-метоксифенилгидразин гидрохлорид (6,3 г) и смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), по
- 92 019752 лучая целевое соединение (10,6 г, 93%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,44-2,50 (м, 4Н), 3,60-3,65 (м, 4Н), 3,75 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 6,97 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 8,03 (с, 1Н).
(3) 1-(4-Метоксифенил)-3-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Раствор (20 мл) 1-(4-метоксифенил)-3-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилата (11,3 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (80 мл) литий-алюминийгидрида (1,4 г) в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (3,7 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (18,5 мл) и воду (3,7 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (8,5 г) 1-(4-метоксифенил)-3(морфолин-4-илметил)-1Н-пиразол-4-метанол в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в толуоле (150 мл), добавляли диоксид марганца (15 г) и смесь нагревали в течение 30 мин с ловушкой Дина-Старка. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и диоксид марганца собирали фильтрацией. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (7,2 г, 70%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 2,44-2,50 (м, 4Н), 3,60-3,65 (м, 4Н), 3,72 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 6,99 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н).
(4) Циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
К раствору (15 мл) 1-(4-метоксифенил)-3-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (2 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при охлаждении льдом добавляли по каплям циклогексилмагний бромид (10 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (1,3 г, 51%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,92-2,20 (м, 11Н), 2,24-2,50 (м, 4Н), 3,47 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,583,73 (м, 5Н), 3,87 (с, 3Н), 4,43 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,49 (с, 1Н).
(5) 3-({[4-({Циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
К раствору (15 мл) циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиразол-4ил]метанола (0,65 г), синтезированного выше на стадии (4), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,37 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (15 мл), добавляли йодид натрия (0,37 г), карбонат натрия (0,27 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,39 г), синтезированный в примере 1(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-({[4-({циклогексил[1-(4-метоксифенил)3-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)этилпропаноат (0,35 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (2 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1,5 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,22 г, 22%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,92-2,00 (м, 11Н), 2,24-2,50 (м, 4Н), 2,66 (ушир.с, 2Н), 3,44 (с, 2Н),
3,58-3,73 (м, 6Н), 3,85 (с, 3Н), 4,47 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,47-6,79 (м, 3Н), 6,94 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,26-7,30 (м, 2Н), 7,50-7,60 (м, 3Н).
- 93 019752
Пример 69.
3-[{[4-({Циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3 -(морфолин-4-илметил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
К раствору (15 мл) циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиразол-4ил]метанола (0,65 г), синтезированного в примере 68(4), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,37 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (15 мл), добавляли йодид натрия (0,37 г), карбонат натрия (0,27 г) и
3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,42 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[1-(4-метоксифенил)-3-(морфолин-4-илметил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,38 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (2 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,12 г, 12%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,89-2,10 (м, 11Н), 2,50-2,75 (м, 6Н), 3,07 (с, 3Н), 3,50-3,85 (м, 6Н),
3,88 (с, 3Н), 4,17-4,25 (м, 2Н), 4,70-4,78 (м, 1Н), 6,83 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,19-7,35 (м, 4Н), 7,77 (с, 1Н).
Пример 70.
3-[{[4-({Циклогексил[1-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 1-(3 -Метоксифенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
3-Метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (4,6 г), синтезированный в примере 1(3), растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (50 мл), добавляли 3-метоксифенилбороновую кислоту (10 г), ацетат меди (12 г) и пиридин (10,6 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, к фильтрату добавляли 1н. соляную кислоту (100 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (3,9 г, 48%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 2,56 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 6,80-8,33 (м, 5Н).
(2) 1 -(3 -Метоксифенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Раствор (20 мл) 1-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилата (3,9 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (80 мл) литий-алюминийгидрида (0,6 г), в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (1,6 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (7,8 мл) и воду (1,6 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (1,9 г) 1-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4метанол в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в толуоле (30 мл), диоксид марганца (3 г) добавляли и смесь нагревали в течение 30 мин с ловушкой Дина-Старка. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и диоксид марганца собирали фильтрацией. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (1,2 г, 64%) в форме бесцветного
- 94 019752 твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,59 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,80-7,40 (м, 4Н), 8,32 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[1 -(3 -метоксифенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
К раствору (15 мл) в 1-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (0,62 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране при охлаждении льдом добавляли по каплям циклогексилмагний бромид (4,3 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (0,60 г, 70%) в форме светло-желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСГ) δ ррт 0,90-2,10 (м, 12Н), 2,34 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,43 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,70-7,40 (м, 4Н), 7,78 (с, 1Н).
(4) 3-[{[4-({Циклогексил[1-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (3 мл) циклогексил[1-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанола (0,30 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,11 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (5 мл), добавляли йодид натрия (0,23 г), карбонат натрия (0,16 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,25 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[1-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,38 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (3 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1,5 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,17 г, 34%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,96-2,03 (м, 11Н), 2,35 (с, 3Н), 2,70 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,06 (с, 3Н),
3,71 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,19 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,76 (дд, 1=7,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,09-7,37 (м, 5Н), 7,67 (ушир.с, 1Н).
Пример 71.
3-[{[4-({[1-(3 -Хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 1-(3 -Хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
3-Метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (1,6 г), синтезированный в примере 1(3), растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (30 мл), добавляли 3-хлорфенилбороновую кислоту (3,58 г), ацетат меди (5 г) и пиридин (4 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, к фильтрату добавляли 1н. соляную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (1,9 г, 67%) в форме светло-желтого масла.
' Н ЯМР (300 МГц, δ ррт 2,55 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 6,70-8,35 (м, 5Н).
(2) 1 -(3 -Хлорфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Раствор (20 мл) 1-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилата (1,9 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (80 мл) литийалюминийгидрида (0,29 г) в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали льдом и последова
- 95 019752 тельно добавляли по каплям воду (0,80 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл) и воду (0,80 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (0,65 г) 1-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4метанол в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в толуоле (30 мл), добавляли диоксид марганца (2 г) и смесь нагревали в течение 30 мин с ловушкой Дина-Старка. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и диоксид марганца собирали фильтрацией. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (0,35 г, 23%) в форме бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ΕΙΧΕ) δ ррт 2,59 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 7,20-7,80 (м, 4Н), 8,34 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[1-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
К раствору (5 мл) 1-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (0,35 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране при охлаждении льдом добавляли по каплям циклогексилмагний бромид (2,4 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (0,25 г, 51%) в форме светложелтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, ΕΙΧΕ) δ ррт 0,91-1,97 (м, 12Н), 2,33 (с, 3Н), 4,44 (д, 6=7,2 Гц, 1Н), 7,20-7,78 (м, 5Н).
(4) 3-[{[4-({Циклогексил[1-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (3 мл) циклогексил[1-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанола (0,25 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (5 мл), добавляли йодид натрия (0,19 г), карбонат натрия (0,13 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,20 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[1-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,35 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (3 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1,5 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,24 г, 58%) в форме бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ΕΙΧΕ) δ ррт 0,91-2,07 (м, 11Н), 2,36 (с, 3Н), 2,71 (т, 6=6,4 Гц, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,72 (т, 6=6,4 Гц, 2Н), 4,19 (д, 6=6,1 Гц, 1Н), 6,48 (д, 6=8,7 Гц, 2Н), 7,12-7,73 (м, 7Н).
Пример 72.
3-[{[4-({[1 -(2-Метоксифенил)-3 -метил-1 Н-пиразол-4ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 1-(2-Метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
3-Метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (7,3 г), синтезированный в примере 1(3), растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (150 мл), добавляли 2-метоксифенилбороновую кислоту (15,9 г), ацетат меди (18,2 г) и пиридин (16,2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, к фильтрату добавляли 1н. соляную кислоту (100 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (10,3 г, 80%) в форме светло-желтого масла.
- 96 019752 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1э) δ ррт 2,55 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 6,80-8,50 (м, 5Н).
(2) 1-(2-Метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Раствор (50 мл) 1-(2-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилата (10,3 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (350 мл) литий-алюминийгидрида (1,6 г) в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (4,2 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (21 мл) и воду (4,2 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (2,5 г) 1-(2-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4метанол в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в толуоле (50 мл), добавляли диоксид марганца (1 г) и смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и диоксид марганца собирали фильтрацией. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (2,2 г, 87%) в форме бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 2,58 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 7,00-7,80 (м, 4Н), 8,50 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н). (3 ) Циклогексил[ 1 -(2-метоксифенил)-3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]метанол.
К раствору (15 мл) 1-(2-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (1,5 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране добавляли по каплям при охлаждении льдом циклогексилмагний бромид (11 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (1,1 г, 53%) в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1э) δ ррт 0,90-2,10 (м, 12Н), 2,34 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,43 (дд, 1=7,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,00-7,75 (м, 4Н), 7,92 (с, 1Н).
(4) 3-[{ [4-({Циклогексил[1 -(2-метоксифенил)-3 -метил-1 Н-пиразол-4- ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (5 мл) циклогексил[1-(2-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанола (0,40 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и охлаждали льдом, аккуратно вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (5 мл), добавляли йодид натрия (0,30 г), карбонат натрия (0,21 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,33 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[1-(2-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,10 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (1 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,04 г, 6%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1э) δ ррт 0,83-1,97 (м, 11Н), 2,26 (с, 3Н), 2,69 (ушир.с, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,623,78 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,20 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,93-7,70 (м, 9Н).
Пример 73.
3-[{ [4-( {[ 1 -(2-Хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4ил] (циклогексил)метил}амино)фенил] карбонил} (метил)амино] пропановая кислота
(1) 1 -(2-Хлорфенил)-3 -метил-1 Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
3-Метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (4,5 г), синтезированный в примере 1(3), растворяли в
Ν,Ν-диметилацетамиде (100 мл), добавляли 2-хлорфенилбороновую кислоту (10 г), ацетат меди (11,7 г) и пиридин (10,4 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, к фильтрату добавляли 1н. соляную кислоту (100 мл) и смесь экс- 97 019752 трагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (2 г, 25%) в форме светло-желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ ррт 2,55 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 6,79-7,40 (м, 5Н).
(2) 1-(2-Хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Раствор (20 мл) 1-(2-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилата (2 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (20 мл) литийалюминийгидрида (0,30 г) в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (0,80 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл) и воду (0,80 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (0,36 г) 1-(2-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4метанол в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в толуоле (10 мл), добавляли диоксид марганца (2 г) и смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и диоксид марганца собирали фильтрацией. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (0,27 г, 15%) в форме бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,59 (с, 3Н), 7,00-7,70 (м, 4Н), 8,32 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[1-(2-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
К раствору (5 мл) 1-(2-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (0,27 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране добавляли по каплям при охлаждении льдом циклогексилмагний бромид (2 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (0,29 г, 79%) в форме светложелтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,90-2,20 (м, 12Н), 2,35 (с, 3Н), 4,45 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,20-7,60 (м, 4Н), 7,76 (с, 1Н).
(4) 3-[{[4-({Циклогексил[1-(2-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (5 мл) циклогексил[1-(2-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанола (0,29 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,11 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (5 мл), добавляли йодид натрия (0,21 г), карбонат натрия (0,15 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,24 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[1-(2-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,24 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (2 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,18 г, 37%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,94-2,08 (м, 11Н), 2,34 (с, 3Н), 2,65-2,80 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,73 (ушир.с, 2Н), 4,23 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,54 (ушир.с, 2Н), 7,29-7,79 (м, 7Н).
- 98 019752
Пример 74.
3-[{[4-({Циклогексил[1-(4-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 1 -(4-Метоксифенил)-4-метил-1 Н-пиразол-3 -этилкарбоксилат.
4-Метил-1Н-пиразол-3-этилкарбоксилат (2,58 г) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (50 мл), добавляли 4-метоксифенилбороновую кислоту (5 г), ацетат меди (6 г) и пиридин (5,3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, к фильтрату добавляли 1н. соляную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (2,7 г, 66%) в форме светло-желтого масла.
‘Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,21 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 4,22 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,50 (с, 1Н).
(2) 1 -(4-Метоксифенил)-4-метил-1 Н-пиразол-3 -карбальдегид.
Раствор (10 мл) 1-(4-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-этилкарбоксилата (2,7 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (20 мл) литийалюминийгидрида (0,40 г) в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (1 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и воду (1 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (1,38 г) 1-(4-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-метанол в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в толуоле (30 мл), добавляли диоксид марганца (2 г) и смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и диоксид марганца собирали фильтрацией. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (0,96 г, 43%) в форме твердого вещества желтого цвета.
‘Н ЯМР (300 МГц, СЭС1э) δ ррт 2,41 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 7,01 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н).
(3 ) Циклогексил[ 1 -(4-метоксифенил)-4-метил-1 Н-пиразол-3 -ил]метанол.
К раствору (10 мл) 1-(4-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбальдегида (0,96 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране добавляли по каплям при охлаждении льдом циклогексилмагний бромид (6 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (0,70 г, 53%) в форме светло-желтого масла.
‘Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,61-1,87 (м, 12Н), 2,19 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,34 (дд, 1=9,7, 4,4 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,41 (с, 1Н).
(4) 3-[{[4-({Циклогексил[1-(4-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3- ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (5 мл) циклогексил[1-(4-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метанола (0,40 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (10 мл), добавляли йодид натрия (0,30 г), карбонат натрия (0,21 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,34 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[1-(4-метоксифенил)-4-метил-1Нпиразол-3-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,06 г) в форме светложелтого масла. Это масло растворяли в этаноле (1 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) до
- 99 019752 бавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,04 г, 6%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ ррт 0,84-2,07 (м, 11Н), 2,18 (с, 3Н), 2,71 (ушир.с, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,72 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,24 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,10-7,26 (м, 4Н), 7,37 (с, 1Н).
Пример 75.
3-[{ [4-({Циклогексил[ 1-(3 -метоксифенил) -4-метил-1 Н-пиразол-3 ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 1-(3-Метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-этилкарбоксилат.
4-Метил-1Н-пиразол-3-этилкарбоксилат (2,58 г) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (50 мл), добавляли 3-метоксифенилбороновую кислоту (5 г), ацетат меди (6 г) и пиридин (5,3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, к фильтрату добавляли 1н. соляную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (1,9 г, 46%) в форме светло-желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ ррт 1,43 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,43 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,94-7,50 (м, 5Н).
(2) 1-(3-Метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбальдегид.
Раствор (5 мл) 1-(3-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-этилкарбоксилата (1,9 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (20 мл) литийалюминийгидрида (0,29 г) в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (0,76 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (3,8 мл) и воду (0,76 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (0,99 г) 1-(3-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3метанол в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в толуоле (15 мл), добавляли диоксид марганца (0,32 г) и смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и диоксид марганца собирали фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (0,84 г, 54%) в форме твердого вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, С 'IX Ή) δ ррт 2,39 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 6,80-7,45 (м, 4Н), 7,74 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[1-(3-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метанол.
К раствору (10 мл) 1-(3-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбальдегида (0,84 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране добавляли по каплям при охлаждении льдом циклогексилмагний бромид (7 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (0,62 г, 52%) в форме светло-желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СНСЪ) δ ррт 0,99-2,00 (м, 12Н), 2,12 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,52 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,75-7,32 (м, 4Н), 7,64 (с, 1Н).
(4) 3-[{ [4-({Циклогексил[ 1-(3 -метоксифенил) -4-метил-1 Н-пиразол-3 ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (5 мл) циклогексил[1-(3-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метанола (0,52 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,19 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (10 мл), добавляли йодид
- 100 019752 натрия (0,39 г), карбонат натрия (0,28 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,38 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[1-(3-метоксифенил)-4-метил-1Нпиразол-3-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,16 г) в форме светложелтого масла. Это масло растворяли в этаноле (2 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1,5 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,09 г, 11%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт 0,97-2,06 (м, 11Н), 2,09 (с, 3Н), 2,73 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,08 (с, 3Н),
3,72 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,40 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,78 (дд, 1=1,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,10-7,50 (м, 5Н), 7,57 (с, 1Н).
Пример 76.
3-[{[4-( {Циклогексил [1-(3 -метоксифенил)-4 -метил-1 Н-пиразол-3ил] метил} амино )фенил] карбонил} (метил)амино]пропановая кислота
(1) 3-(Метоксиметил)-1 -(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
К раствору 3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилата (2,8 г), синтезированного в примере 37(1), в Ν,Ν-диметилацетамиде (50 мл) добавляли 3-метоксифенилбороновую кислоту (5 г), ацетат меди (6 г) и пиридин (5,3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, к фильтрату добавляли 1н. соляную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (1,1 г, 23%) в форме светло-желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт 3,51 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,80 (с, 2Н), 7,29-7,93 (м, 4Н), 8,37 (с, 1Н).
(2) 3-(Метоксиметил)-1 -(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Раствор (5 мл) 3-(метоксиметил)-1-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилата (1,1 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (10 мл) литий-алюминийгидрида (0,25 г) в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (0,38 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,9 мл) и воду (0,38 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (0,68 г) 3-(метоксиметил)-1-(3-метоксифенил)-1Нпиразол-4-метанол в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в толуоле (15 мл), добавляли диоксид марганца (1 г) и смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и диоксид марганца собирали фильтрацией. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (0,30 г, 32%) в форме желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СБСУ δ ррт 3,50 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,80 (с, 2Н), 6,91 (дд, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,16-7,49 (м, 3Н), 8,40 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[3-(метоксиметил)-1-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
К раствору (5 мл) 3-(метоксиметил)-1-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (0,30 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране добавляли по каплям при охлаждении льдом циклогексилмагний бромид (2 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (0,40 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт 0,89-2,21 (м, 11Н), 3,04 (ушир.с, 1Н), 3,44 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,41 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,61 (д, 1=3,6 Гц, 2Н), 6,82 (ддд, 1=8,1, 2,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,14-7,40 (м, 3Н), 7,77 (с, 1Н).
- 101 019752 (4) 3-[{[4-({Циклогексил[1-(3-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3- ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (5 мл) циклогексил[3-(метоксиметил)-1-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанола (0,40 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,14 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (5 мл), добавляли йодид натрия (0,23 г), карбонат натрия (0,18 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,25 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[1-(3-метоксифенил)-4-метил1Н-пиразол-3-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,11 г) в форме светложелтого масла. Это масло растворяли в этаноле (3 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,07 г, 10%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,94-2,12 (м, 11Н), 2,73 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,41 (с, 3Н),
3,72 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,34 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,79 (дт, 1=8,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,11-7,38 (м, 5Н), 7,72 (с, 1Н).
Пример 77.
3-[{[4-({Циклогексил[1-(2-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 1-(2-Метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-этилкарбоксилат.
4-Метил-1Н-пиразол-3-этилкарбоксилат (4 г) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (30 мл), добавляли 2-метоксифенилбороновую кислоту (7,9 г), ацетат меди (9,5 г) и пиридин (8,4 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, к фильтрату добавляли 1н. соляную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (1,6 г, 25%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 1,41 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,43 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,00-7,45 (м, 4Н), 7,78 (с, 1Н).
(2) 1-(2-Метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбальдегид.
Раствор (5 мл) 1-(2-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-этилкарбоксилата (1,6 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (10 мл) литийалюминийгидрида (0,50 г) в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (1,3 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (6,5 мл) и воду (1,3 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (0,79 г) 1-(2-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-метанол в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в толуоле (20 мл), добавляли диоксид марганца (2 г) и смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и диоксид марганца собирали фильтрацией. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (0,97 г, 70%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 2,39 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 7,00-7,45 (м, 3Н), 7,64-7,84 (м, 2Н), 10,13 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[1-(2-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метанол.
К раствору (10 мл) 1-(2-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбальдегида (0,97 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране добавляли по каплям при охлаждении льдом циклогексилмагний бромид (5 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К
- 102 019752 реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (0,56 г, 40%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,99-2,00 (м, 12Н), 2,12 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,52 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,75-7,32 (м, 4Н), 7,64 (с, 1Н).
(4) 3-[{[4-({Циклогексил[1-(3-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3- ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (5 мл) циклогексил[1-(2-метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-ил]метанола (0,45 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,17 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (10 мл), добавляли йодид натрия (0,33 г), карбонат натрия (0,24 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,38 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[1-(2-метоксифенил)-4-метил-1Нпиразол-3-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,09 г) в форме светложелтого масла. Это масло растворяли в этаноле (2 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,06 г, 8%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,98-2,07 (м, 11Н), 2,10 (с, 3Н), 2,73 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,09 (с, 3Н),
3,72 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 4,41 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,96-7,37 (м, 5Н), 7,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н).
Пример 78.
3-[{[4-({Циклогексил[3-этил-1-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3 -Этил-1-(3 -метоксифенил)-1Н-пиразол-4 -метилкарбоксилат.
3-Этил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (2,5 г), синтезированный в примере 39(1), растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (50 мл), добавляли 3-метоксифенилбороновую кислоту (5 г), ацетат меди (6 г) и пиридин (5,3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, к фильтрату добавляли 1н. соляную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (2,3 г, 54%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,32 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,98 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,87 (с,
3Н), 6,86 (ддд, 1=8,2, 2,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,16-7,46 (м, 3Н), 8,32 (с, 1Н).
(2) 3 -Этил-1 -(3 -метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Раствор (5 мл) 3-этил-1-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилата (2,3 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (15 мл) литийалюминийгидрида (0,34 г) в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (0,88 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (4,4 мл), воду (0,88 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (2,3 г) 3-этил-1-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-метанол в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в толуоле (50 мл), добавляли диоксид марганца (4 г) и смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, диоксид марганца собирали фильтрацией и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (1,9 г, 94%) в форме твердого вещества желтого цвета.
- 103 019752 'Н ЯМР (300 МГц, СОС1э) δ ррт 1,35 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 2,99 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 6,89 (дд, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,11-7,50 (м, 3Н), 8,33 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[3-этил-1-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
К раствору (20 мл) 3-этил-1-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (1,9 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране добавляли по каплям при охлаждении льдом циклогексилмагний бромид (12 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении, получая сырой целевой продукт (2,6 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,86-1,98 (м, 14Н), 2,71 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,60 (ушир.с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 4,44 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,78 (ддд, 1=8,1,2,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,14-7,38 (м, 3Н), 7,78 (с, 1Н).
(4) 3-[{[4-({Циклогексил[3-этил-1-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (5 мл) циклогексил[3-этил-1-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанола (0,31 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,13 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (10 мл), добавляли йодид натрия (0,23 г), карбонат натрия (0,15 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,25 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[3-этил-1-(3-метоксифенил)-1Нпиразол-4-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,16 г) в форме светложелтого масла. Это масло растворяли в этаноле (3 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,12 г, 23%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,98-2,07 (м, 14Н), 2,62-2,81 (м, 4Н), 3,07 (с, 3Н), 3,72 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,22 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,76 (дт, 1=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,10-7,37 (м, 5Н), 7,65 (с, 1Н).
Пример 79.
- [ {[4-({Циклогексил[ 1 -(3 -метоксифенил)-3-( 1 -метилэтил)-1 Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 1-(3 -Метоксифенил)-3-(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
3-(1-Метилэтил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (2,8 г), синтезированный в примере 7(1), растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (50 мл), добавляли 3-метоксифенилбороновую кислоту (5 г), ацетат меди (6 г) и пиридин (5,3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, к фильтрату добавляли 1н. соляную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (3,4 г, 75%) в форме светло-желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,36 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 3,56-3,59 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 6,85 (ддд, 1=8,1, 2,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,18-7,45 (м, 3Н), 8,31 (с, 1Н).
(2) 1-(3-Метоксифенил)-3-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Раствор (15 мл) 1-(3-метоксифенил)-3-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилата (3,4 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (35 мл) литий-алюминийгидрида (0,48 г) в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (1,25 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (6,3 мл), воду
- 104 019752 (1,25 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (2,7 г) 1-(3-метоксифенил)-3-(пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-метанол в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в толуоле (50 мл), добавляли диоксид марганца (3 г) и смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и диоксид марганца собирали фильтрацией. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (2,6 г, 84%) в форме твердого вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт 1,39 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 3,48-3,52 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 6,88 (дд, 1=7,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,09-7,45 (м, 3Н), 8,33 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[1-(3-метоксифенил)-3-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
К раствору (20 мл) 1-(3-метоксифенил)-3-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (2,6 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране при охлаждении льдом добавляли по каплям циклогексилмагний бромид (15 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (2,6 г, 75%) целевого соединения в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт 0,90-2,15 (м, 17Н), 3,00-3,20 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 4,46 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,63-7,48 (м, 4Н), 7,77 (с, 1Н).
(4) 3-[{ [4-( {Циклогексил[1 -(3-метоксифенил)-3 -(1 -метилэтил)-1 Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (5 мл) циклогексил[1-(3-метоксифенил)-3-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]метанола (0,45 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,18 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (10 мл), добавляли йодид натрия (0,30 г), карбонат натрия (0,21 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,34 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[1-(3-метоксифенил)-3-(1метилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,37 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (5 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,28 г, 38%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт 0,95-1,27 (м, 11Н), 1,30-1,40 (м, 6Н), 2,73 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,943,17 (м, 4Н), 3,73 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,26 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,75 (ддд, 1=8,2, 2,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,10-7,32 (м, 5Н), 7,62 (с, 1Н).
Пример 80.
3-[({4-[{Циклогексил[3-этил-1-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4ил]метил}(метил)амино] фенил} карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
СН3
К раствору 3-[{[4-({циклогексил[3-этил-1-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноата (1,1 г), синтезированного в примере 78(4), в Ν,Ν-диметилацетамиде (5 мл) при охлаждении льдом добавляли гидрид натрия (0,16 г) и после перемешивания в течение 30 мин добавляли метилйодид (0,37 мл). Ванну со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, получая 3-[({4-[{циклогексил[3-этил-1-(3-метоксифенил)-1Н-пиразол-4ил]метил}(метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат (0,23 г, 75%) в форме светложелтого масла. Это масло растворяли в этаноле (3 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл)
- 105 019752 добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1,5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=10:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,10 г, 10%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,94-1,99 (м, 14Н), 2,17 (с, 3Н), 2,72 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,76-2,90 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,75-3,85 (м, 5Н), 4,22 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,76 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,07-7,43 (м, 5Н), 7,65 (с, 1Н).
Пример 81.
3-[{[4-({Циклогексил[1-(3,5-диметоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
сн3 (1) 1 -(3,5-Диметоксифенил) -3 -метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
3-Метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (3,9 г), синтезированный в примере 1(3), растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (50 мл), добавляли 3,5-диметоксифенилбороновую кислоту (10 г), ацетат меди (10 г) и пиридин (8,9 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, к фильтрату добавляли 1н. соляную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (3 г, 40%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 2,55 (с, 3Н), 3,85 (с, 6Н), 6,41 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=2,3 Гц, 2Н), 8,30 (с, 1Н).
(2) 1-(3,5-Диметоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Раствор (15 мл) 1-(3,5-диметоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилата (3 г), синтезированный выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (35 мл) литий-алюминийгидрида (0,42 г), в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (1,1 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (5,5 мл), воду (1,1 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (2,7 г) 1-(3,5-диметоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-метанол в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в толуоле (30 мл), диоксид марганца (2 г) добавляли и смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, диоксид марганца собирали фильтрацией и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (2 г, 74%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 2,55 (с, 3Н), 3,85 (с, 6Н), 6,44 (с, 1Н), 6,82-6,84 (м, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[1 -(3,5-диметоксифенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
К раствору (10 мл) 1-(3,5-диметоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (2 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране при охлаждении льдом добавляли по каплям циклогексилмагний бромид (15 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (2,6 г, 40%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,89-2,00 (м, 12Н), 2,33 (с, 3Н), 3,84 (с, 6Н), 4,40-4,45 (м, 1Н), 6,34 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=2,3 Гц, 2Н), 7,76 (с, 1Н).
(4) 3-[{[4-({Циклогексил[1-(3,5-диметоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (20 мл) циклогексил[1-(3,5-диметоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанола (1 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,40 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в
- 106 019752 течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (15 мл), добавляли йодид натрия (0,67 г), карбонат натрия (0,45 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,75 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[1-(3,5-диметоксифенил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,74 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (5 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (3 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,46 г, 29%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 0,91-2,02 (м, 11Н), 2,35 (с, 3Н), 2,70 (ушир.с, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,82 (с, 6Н), 4,18 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 6,32 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,77 (с, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 7,64 (с, 1Н).
Пример 82.
3-({[4-({Циклогексил[1-(3,5-диметоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
о сн3
К раствору (20 мл) циклогексил[1-(3,5-диметоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанола (1 г), синтезированного в примере 81(3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,40 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (15 мл), добавляли йодид натрия (0,67 г), карбонат натрия (0,45 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,70 г), синтезированный в примере 1(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-({[4-({циклогексил[1-(3,5-диметоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)этилпропаноат (1,3 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (5 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (3 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,65 г, 42%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,96-1,98 (м, 11Н), 2,35 (с, 3Н), 2,65 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,66 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,80 (с, 6Н), 4,20 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,31 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,60 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,75 (с, 2Н), 7,53 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,62 (с, 1Н).
Пример 83.
3-[{[4-({Циклогексил[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
сн3 (1) 1-(3 -Этоксифенил)-3 -этил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
3-Этил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат (6,9 г), синтезированный в примере 39(1), растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (150 мл), добавляли 3-этоксифенилбороновую кислоту (15 г), ацетат меди (16,4 г) и пиридин (14,5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакци
- 107 019752 онную смесь фильтровали через целит, к фильтрату добавляли 1н. соляную кислоту (70 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (4,4 г, 36%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,32 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,44 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,98 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,10 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,84 (дд, 1=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,14-7,43 (м, 3Н), 8,31 (с, 1Н).
(2) 1 -(3 -Этоксифенил)-3 -этил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Раствор (15 мл) 1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилата (4,4 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (35 мл) литийалюминийгидрида (0,61 г) в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, смесь снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (1,6 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (8 мл) и воду (1,6 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (3,5 г) 1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4-метанол в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в толуоле (100 мл), добавляли диоксид марганца (4 г) и смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, диоксид марганца собирали фильтрацией и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (3,4 г, 87%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 1,29-1,50 (м, 6Н), 2,99 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,11 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,88 (ддд, 1=8,2, 2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,15-7,45 (м, 3Н), 8,32 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[1 -(3 -этоксифенил)-3 -этил-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
К раствору (20 мл) 1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (1,7 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране добавляли по каплям при охлаждении льдом циклогексилмагний бромид (12 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (2,2 г, 96%) в форме светложелтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,79-1,97 (м, 18Н), 2,71 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,07-4,21 (м, 2Н), 4,44 (дд, 1=7,3, 2,6 Гц, 1Н), 6,77 (дд, 1=7,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,13-7,37 (м, 3Н), 7,78 (с, 1Н).
(4) 3-[{[4-({Циклогексил[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (10 мл) циклогексил[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4-ил]метанола (0,60 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,24 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (10 мл), добавляли йодид натрия (0,27 г), карбонат натрия (0,29 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,45 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол4-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,7 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (3 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (3 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,66 г, 69%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,90-2,30 (м, 17Н), 2,60-2,75 (м, 4Н), 3,06 (с, 3Н), 3,72 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,08 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,22 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,74 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,097,34 (м, 5Н), 7,64 (с, 1Н).
- 108 019752
Пример 84.
3-({ [4-({Циклогексил[1 -(3 -этоксифенил)-3 -этил- 1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
сн3
К раствору (10 мл) циклогексил[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4-ил]метанола (0,60 г), синтезированного в примере 83(3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,24 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (10 мл), добавляли йодид натрия (0,27 г), карбонат натрия (0,29 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,43 г), синтезированный в примере 1(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-({[4-({циклогексил[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)этилпропаноат (0,6 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (3 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (3 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,59 г, 63%) в форме бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ ррт 0,97-2,00 (м, 17Н), 2,56-2,81 (м, 4Н), 3,64 (кв, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,06 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,24 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,54-6,62 (м, 1Н), 6,73 (дд, 1=7,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,07-7,32 (м, 3Н), 7,53 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,63 (с, 1Н).
Пример 85.
3-[{[4-({1-[1-(3 -Этоксифенил)-3 -этил-1 Н-пиразол-4-ил] -3 метилбутил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 1-[1-(3 -Этоксифенил)-3 -этил-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -метилбутан-1 -ол.
К раствору (20 мл) 1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (1,7 г), синтезированного в примере 83(2), в тетрагидрофуране добавляли по каплям при охлаждении льдом изобутилмагний бромид (12 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (1,4 г, 67%) в форме светложелтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ ррт 0,98 (дд, 1=6,4, 2,4 Гц, 6Н), 1,18-1,90 (м, 9Н), 2,75 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,09 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,81 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,77 (ддд, 1=8,1, 2,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,11-7,38 (м, 3Н), 7,79 (с, 1Н).
(2) 3-[{[4-({1-[1-(3 -Этоксифенил)-3 -этил-1 Н-пиразол-4-ил] -3 метилбутил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (10 мл) 1-[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4-ил]-3-метилбутан-1-ола (0,71 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,39 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (15 мл), добавляли йодид натрия (0,53 г), карбонат натрия (0,35 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,59 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентри
- 109 019752 ровали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({1-[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4-ил]-3метилбутил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,55 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (3 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (3 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,46 г, 39%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,89-2,00 (м, 15Н), 2,56-2,82 (м, 4Н), 3,06 (с, 3Н), 3,72 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,08 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,46 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,75 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,057,38 (м, 5Н), 7,72 (ушир.с, 1Н).
Пример 86.
3-({[4-({1-[1-(3 -Этоксифенил)-3 -этил-1Н-пиразол-4-ил] -3 метилбутил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
К раствору (10 мл) 1-[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4-ил]-3-метилбутан-1-ола (0,71 г), синтезированного в примере 85(1), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,39 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (15 мл), добавляли йодид натрия (0,53 г), карбонат натрия (0,35 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,55 г), синтезированный в примере 1(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-({[4-({1-[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4-ил]-3метилбутил}амино)фенил]карбонил}амино)этилпропаноат (0,56 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (3 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (3 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,54 г, 47%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,84-1,10 (м, 6Н), 1,32 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,41 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,571,87 (м, 3Н), 2,58-2,80 (м, 4Н), 3,67 (кв, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,07 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,48 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,75 (ушир.с, 1Н), 6,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,66 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=8,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,07-7,33 (м, 3Н), 7,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,68 (с, 1Н).
Пример 87.
3-[{[4-({Циклогексил[1-(3,5-дифторфенил)-3-этил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
О о о
II II
(1) 1 -(3,5-Дифторфенил) -3 -метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
Смесь 3-оксометилпентаноата (5,2 г) и диметилформамида диметилацеталя (5,6 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи и смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. К реакционной смеси добавляли этанол (100 мл) и 3,5-дифторфенилгидразин гидрохлорид (7,9 г) и смесь далее перемешивали при 100°С в течение 15 ч. После охлаждения этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:10, объемная доля), получая целевое соединение (6,5 г, 62%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ ррт 1,21 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 3,03 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 6,87-7,11 (м, 3Н), 8,02 (с, 1Н).
- 110 019752 (2) 1 -(3,5-Дифторфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Раствор (35 мл) 1-(3,5-дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилата (6,5 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (65 мл) литий-алюминийгидрида (0,94 г) в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (2,5 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (12,5 мл) и воду (2,5 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (3,3 г) 1-(3,5-дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4метанол в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в толуоле (100 мл), добавляли диоксид марганца (6 г) и смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, диоксид марганца собирали фильтрацией и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (3,1 г, 51%) в форме твердого вещества желтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,25 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 3,03 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,85-7,11 (м, 3Н), 8,07 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[1-(3,5-дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанол.
К раствору (10 мл) 1-(3,5-дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (1,5 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране добавляли по каплям при охлаждении льдом циклогексилмагний бромид (12 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (1,9 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,32-2,14 (м, 12Н), 2,78 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н),
4,35 (дд, 1=8,2, 2,9 Гц, 1Н), 6,80-7,12 (м, 3Н), 7,62 (с, 1Н).
(4) 3-[{[4-({Циклогексил[1-(3,5-дифторфенил)-3-этил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (15 мл) циклогексил[1-(3,5-дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанола (0,96 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,40 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (15 мл), добавляли йодид натрия (0,68 г), карбонат натрия (0,48 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,75 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[1-(3,5-дифторфенил)-3-этил1Н-пиразол-4-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,90 г) в форме светложелтого масла. Это масло растворяли в этаноле (3 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (3 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,70 г, 44%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,94-2,08 (м, 14Н), 2,59-2,89 (м, 4Н), 3,08 (с, 3Н), 3,73 (т, 1=6,5 Гц,
2Н), 4,19 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,77-7,30 (м, 5Н), 7,52 (с, 1Н).
Пример 88.
3-({[4-({Циклогексил[1-(3,5-дифторфенил)-3-этил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
К раствору (15 мл) циклогексил[1-(3,5-дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]метанола (0,96 г), синтезированного в примере 87(3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,40 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната на
- 111 019752 трия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (15 мл), добавляли йодид натрия (0,68 г), карбонат натрия (0,48 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,70 г), синтезированный в примере 1(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-({[4-({циклогексил[1-(3,5-дифторфенил)-3-этил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)этилпропаноат (0,80 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (3 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (3 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,50 г, 33%) в форме бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1э) δ ррт 1,02 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,06-2,08 (м, 11Н), 2,65 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,78 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,67 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,20 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,57-6,68 (м, 1Н), 6,77-7,10 (м, 3Н), 7,51 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример 89. 3-[({4-[(Циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3 -(Метоксиметил) -1 -[4-(трифторметил)пиридин-2 -ил] -1 Н-пиразол-4 -метилкарбоксилат.
К раствору 3-(метоксиметил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилата (1,8 г), синтезированного в примере 37(1), в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляли 2-хлор-4-трифторметилпиридин (2 г) и карбонат калия (2,3 г) и смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и фильтровали через целит, к фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (0,62 г, 18%) в форме светло-желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1э) δ ррт 3,54 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 4,83 (с, 2Н), 7,47 (дд, 1=5,1, 0,9 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,61 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 9,04 (с, 1Н).
(2) 3-(Метоксиметил)-1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Раствор (2 мл) 3-(метоксиметил)-1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4метилкарбоксилата (0,62 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (5 мл) литий-алюминийгидрида (0,10 г) в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (0,2 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и воду (0,2 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (0,53 г) 3-(метоксиметил)-1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-метанол в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в толуоле (30 мл), добавляли диоксид марганца (2 г) и смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и диоксид марганца собирали фильтрацией. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (0,59 г, количественный выход) в форме желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1э) δ ррт 3,53 (с, 3Н), 4,83 (с, 2Н), 7,50 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,63 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н).
(3) Циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}метанол.
К раствору (10 мл) 3-(метоксиметил)-1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4карбальдегида (0,59 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране добавляли по каплям при охлаждении льдом циклогексилмагний бромид (4 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (0,23 г, 30%) в форме светло-желтого масла.
- 112 019752 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1э) δ ррт 0,94-1,96 (м, 12Н), 3,45 (с, 3Н), 4,43 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,58-4,65 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,15-8,60 (м, 3Н).
(4) 3- [({4- [(Циклогексил {3 -(метоксиметил)-1 -[4-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1 Н-пиразол-4- ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (5 мл) циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метанола (0,23 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (5 мл), добавляли йодид натрия (0,14 г), карбонат натрия (0,10 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,17 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[({4-[(циклогексил{3-(метоксиметил)-1[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат (0,10 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (1 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,04 г, 10%) в форме твердого вещества светложелтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, ΟΏΟ13) δ ррт 0,95-2,18 (м, 11Н), 2,70 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,57 (д, 1=2,1 Гц, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,53 (д, 1=5,3 Гц, 1Н).
Пример 90.
3-[({4- [(Циклогексил {3 -(метоксиметил)-1 -[6-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1 Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3-(Метоксиметил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилат.
К раствору 3-(метоксиметил)-1Н-пиразол-4-метилкарбоксилата (5,1 г), синтезированного в примере 37(1), в Ν,Ν-диметилформамиде (70 мл) добавляли 2-хлор-6-трифторметилпиридин (5 г) и карбонат калия (6,2 г) и смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и фильтровали через целит, к фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (6,5 г, 69%) в форме бесцветных кристаллов.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1э) δ ррт 3,54 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 4,83 (с, 2Н), 7,62 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,008,02 (м, 1Н), 8,25-8,30 (м, 1Н), 9,06 (с, 1Н).
(2) 3-(Метоксиметил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
Раствор (10 мл) 3-(метоксиметил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4метилкарбоксилата (6,5 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (25 мл) литий-алюминийгидрида (0,79 г) в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (2 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и воду (2 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (6 г) 3-(метоксиметил)-1-[6(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-метанол в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в толуоле (100 мл), добавляли диоксид марганца (3 г) и смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и диоксид марганца собирали фильтрацией. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (5,3 г, 90%) в форме желтого масла.
- 113 019752 'Н ЯМР (300 МГц, СОС1э) δ ррт 3,53 (с, 3Н), 4,83 (с, 2Н), 7,66 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,05-8,08 (м, 1Н), 8,27 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н).
(3) Циклогексил {3 -(метоксиметил)-1 - [6-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1 Н-пиразол-4-ил}метанол.
К раствору (100 мл) 3 -(метоксиметил)-1 - [6-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1 Н-пиразол-4карбальдегида (5,3 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране добавляли по каплям при охлаждении льдом циклогексилмагний бромид (25 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (4,6 г, 67%) в форме светло-желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,94-2,22 (м, 11Н), 2,95 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,45 (с, 3Н), 4,44 (дд, 1=7,7, 6,0 Гц, 1Н), 4,50-4,65 (м, 2Н), 7,53 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,93-8,00 (м, 1Н), 8,14 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н).
(4) 3-[({4-[(Циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (5 мл) циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метанола (0,50 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (5 мл), добавляли йодид натрия (0,37 г), карбонат натрия (0,26 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,34 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[({4-[(циклогексил{3-(метоксиметил)-1[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат (0,08 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (3 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,06 г, 7%) в форме бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1э) δ ррт 0,92-2,19 (м, 11Н), 2,73 (ушир.с, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,41 (с, 3Н), 3,72 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,57 (д, 1=2,1 Гц, 2Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,51-8,12 (м, 3Н), 8,40 (с, 1Н).
Пример 91.
3-[({4-[(Циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
О сн3
К раствору (5 мл) циклогексил{3-(метоксиметил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метанола (0,50 г), синтезированного в примере 90(3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (5 мл), добавляли йодид натрия (0,37 г), карбонат натрия (0,26 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,32 г), синтезированный в примере 1(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[({4-[(циклогексил{3-(метоксиметил)-1[6-(трифторметил)пиридин-2-ил] -1 Н-пиразол-4-ил}метил)амино] фенил}карбонил)амино] этилпропаноат (0,07 г) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (3 мл), 1 н. водный раствор гидро
- 114 019752 ксида натрия (1 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,06 г, 8%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,87-2,17 (м, 11Н), 2,67 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,56-3,77 (м, 2Н), 4,38 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,56 (д, 1=2,3 Гц, 2Н), 6,47-6,71 (м, 3Н), 7,46-8,11 (м, 5Н), 8,40 (с, 1Н).
Пример 92.
3-({[4-({Циклогексил[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)-2-метилпропановая кислота
сн3 (1) 4-({Циклогексил[1 -(3 -этоксифенил)-3 -этил-1Н-пиразол-4-ил]метил}амино)метилбензоат.
К раствору (5 мл) циклогексил[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4-ил]метанола (0,64 г), синтезированного в примере 83(3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,22 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (10 мл), добавляли йодид натрия (0,44 г), карбонат натрия (0,30 г) и 4-аминометилбензоат (0,35 г) и смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,34 г, 38%) в форме светло-желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,76-1,85 (м, 17Н), 2,63-2,82 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,02-4,11 (м, 2Н), 4,27 (ушир.с, 1Н), 6,51 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,75 (дд, 1=2,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,09-7,26 (м, 3Н), 7,64 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
(2) 4-({Циклогексил[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4-ил]метил}амино) бензойная кислота.
К раствору 4-({циклогексил[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)метилбензоата (0,34 г), синтезированного выше на стадии (1), в этаноле (6 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (6 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (8 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (0,33 г, количественный выход) целевого соединения в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,92-2,00 (м, 17Н), 2,72 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,99-4,11 (м, 2Н), 4,28 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,74 (ддд, 1=8,1, 2,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,10-7,25 (м, 3Н), 7,65 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
(3) 3-({[4-({Циклогексил[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)-2-метилпропановая кислота.
4-({Циклогексил[1 -(3 -этоксифенил)-3 -этил-1Н-пиразол-4-ил]метил}амино)бензойную кислоту (0,18 г), синтезированную выше на стадии (2), растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл), 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (0,11 г), 1-гидроксибензотриазол-моногидрат (0,09 г) и метил-3-амино-2-метилпропаноат (0,07 г) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая метил-3-({[4({циклогексил[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4-ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)-2метилпропаноат (0,03 г) в форме желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (2 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (0,5 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,02 г, 9%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,96-2,00 (м, 20Н), 2,62-2,91 (м, 3Н), 3,59-3,75 (м, 2Н), 4,07 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,24 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,43-6,59 (м, 3Н), 6,74 (дд, 1=8,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,08-7,66 (м, 6Н).
- 115 019752
Пример 93.
2-[({[4-({Циклогексил[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)метил]-2-этилбутановая кислота
4-({Циклогексил[1 -(3 -этоксифенил)-3 -этил-1Н-пиразол-4-ил]метил}амино)бензойную кислоту (0,18 г), синтезированную в примере 92(2), растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл), 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (0,11 г), 1-гидроксибензотриазол-моногидрат (0,09 г), этил-2-(аминометил)-2-этилбутаноат гидрохлорид (0,12 г) и триэтиламин (0,09 мл), добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая этил-2-[({[4-({циклогексил[1-(3-этоксифенил)-3-этил-1Н-пиразол-4-ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)метил]-2-этилбутаноат (0,18 г) в форме желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (2 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (2 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,17 г, 74%) в форме бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,91 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,00-1,99 (м, 21Н), 2,72 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,62 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,07 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,24 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,38-6,47 (м, 1Н), 6,51 (д, 1=8,9 Гц,. 2Н), 6,73 (ддд, 1=7,1, 1,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,09-7,24 (м, 3Н), 7,54 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,63 (с, 1Н).
Пример А1.
3-{[(4-{[1-Бензотиофен-3-ил(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
(1) 1 -Бензотиофен-3 -ил(циклогексил)метанол.
К раствору (40 мл) 1-бензотиофен-3-карбальдегида (2,25 г) в тетрагидрофуране при 0°С добавляли по каплям 1 М раствор циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране (20,9 мл) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=3:17, объемная доля), получая целевое соединение (2,37 г, 69%) в форме оранжевого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,00-1,31 (м, 5Н), 1,43-1,52 (м, 1Н), 1,60-1,73 (м, 2Н), 1,74-1,83 (м, 1Н), 1,83-1,96 (м, 2Н), 1,97-2,05 (м, 1Н), 4,83 (дд, 1=6,8, 3,2 Гц, 1Н), 7,30-7,40 (м, 3Н), 7,82-7,93 (м, 2Н).
(2) 3- [Хлор(циклогексил)метил] -1 -бензотиофен.
К раствору 1-бензотиофен-3-ил(циклогексил)метанола (2,32 г), синтезированного выше, в толуоле (25 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (824 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь лили в охлажденный льдом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (2,42 г, 97%) в форме оранжевого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 0,95-1,34 (м, 5Н), 1,46-1,56 (м, 1Н), 1,60-1,72 (м, 2Н), 1,76-1,86 (м, 1Н), 2,10-2,28 (м, 2Н), 5,03 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,32-7,43 (м, 3Н), 7,82-7,93 (м, 2Н).
(3) 4-{[1-Бензотиофен-3-ил(циклогексил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси 3-[хлор(циклогексил)метил]-1-бензотиофена (2,42 г), синтезированного выше,
4-аминометилбензоата (2,77 г), йодида натрия (2,74 г) и Ν,Ν-диметилацетамида (50 мл) добавляли карбонат натрия (1,94 г) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение ночи. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:3, объемная доля), получая светло-желтое масло. К смеси полученного масла, тетрагидрофурана (20 мл) и этанола (20 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали при пони
- 116 019752 женном давлении и остаток растворяли в воде (40 мл) и 1н. соляную кислоту (20 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (1,80 г, 54%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 1,02-1,35 (м, 5Н), 1,60-2,03 (м, 6Н), 4,69 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,43-6,53 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 1,32-1,41 (м, 2Н), 7,73-7,91 (м, 4Н).
(4) 3-{ [(4-{[1-Бензотиофен-3-ил(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 4-{[1-бензотиофен-3-ил(циклогексил)метил]амино}бензойной кислоты (250 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (126 мг), 1-гидроксибензотриазолмоногидрата (126 мг), триэтиламина (114 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (157 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая светло-желтое масло. К смеси полученного масла, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (201 мг, 67%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С12С13) δ ррт 1,00-1,32 (м, 5Н), 1,57-1,81 (м, 4Н), 1,81-1,99 (м, 2Н), 2,57 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,53-3,63 (м, 2Н), 4,63 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,42 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,62 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,31-7,46 (м, 4Н), 7,80-7,89 (м, 2Н).
Пример А2.
3-{[(4-{[1 -Бензотиофен-3 -ил(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
Используя 4-{[1-бензотиофен-3-ил(циклогексил)метил]амино}бензойную кислоту (250 мг), синтезированную в примере А1(3), и 3-(метиламино)этилпропаноат (108 мг), и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (220 мг, 71%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С12С13) δ ррт 1,02-1,34 (м, 5Н), 1,61-1,83 (м, 4Н), 1,83-2,00 (м, 2Н), 2,67 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,64 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,45 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,33-7,45 (м, 2Н), 7,82-7,91 (м, 2Н).
Пример А3.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(1-метил-1Н-бензимидазол-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) Циклогексил(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метанол.
Используя 1-метил-1Н-бензоимидазол-2-карбальдегид (1,03 г), и тем же самым образом, как в примере А1(1), целевое соединение (0,58 г, 37%) получали в форме коричневого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 1,05-1,30 (м, 5Н), 1,36-1,46 (м, 1Н), 1,58-2,03 (м, 5Н), 3,77 (с, 3Н), 4,65 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,20-7,30 (м, 3Н), 7,65-7,73 (м, 1Н).
(2) 2-[Хлор(циклогексил)метил] -1 -метил-1Н-бензоимидазол.
Используя циклогексил(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метанол (0,58 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(2), целевое соединение (605 мг, 97%) получали в форме твердого вещества коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,91-1,45 (м, 5Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,62-1,75 (м, 2Н), 1,81-1,92 (м, 1Н), 2,33-2,49 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,88 (д, Гц 1=9,9, 1Н), 7,24-7,38 (м, 3Н), 7,74-7,79 (м, 1Н).
(3) 4-{ [Циклогексил(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино}бензойная кислота.
Используя 2-[хлор(циклогексил)метил]-1-метил-1Н-бензоимидазол (605 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(3), целевое соединение (87,0 мг, 10%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С12С13) δ ррт 1,04-1,32 (м, 5Н), 1,39-1,51 (м, 1Н), 1,60-1,84 (м, 3Н), 2,03-2,20 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 4,63-4,72 (м, 1Н), 5,90-6,04 (м, 1Н), 6,69 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,25-7,39 (м, 3Н), 7,73-7,81 (м,
- 117 019752
1Н), 7,88 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
(4) 3 -{[(4-{ [Циклогексил( 1 -метил-1Н-бензимидазол-2- ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
Используя 4-{ [циклогексил(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино}бензойную кислоту (78,3 мг), синтезированную выше, и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (39,5 мг, 42%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,98-1,40 (м, 6Н), 1,59-1,71 (м, 2Н), 1,71-1,84 (м, 1Н), 1,92-2,08 (м, 1Н), 2,13-2,26 (м, 1Н), 2,71 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,71-3,83 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,59-4,71 (м, 1Н), 6,74 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,20-7,40 (м, 4Н), 7,59-7,70 (м, 3Н).
Пример А4.
3-{[(4-{[1 -Бензофуран-2-ил(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
(1) 1-Бензофуран-2-ил(циклогексил)метанол.
Используя 1-бензофуран-2-карбальдегид (2,52 г), и тем же самым образом, как в примере А1(1), целевое соединение (2,38 г, 60%) получали в форме желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,00-1,36 (м, 5Н), 1,49-1,59 (м, 1Н), 1,61-2,03 (м, 6Н), 4,50-4,57 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 7,16-7,29 (м, 2Н), 7,43-7,47 (м, 1Н), 7,50-7,55 (м, 1Н).
(2) 2-[Хлор(циклогексил)метил]-1-бензофуран.
Используя 1-бензофуран-2-ил(циклогексил)метанол (1,20 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(2), целевое соединение (1,17 г, 90%) получали в форме желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,98-1,38 (м, 5Н), 1,50-1,86 (м, 4Н), 2,08-2,23 (м, 2Н), 4,78 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,12-7,32 (м, 2Н), 7,45-7,56 (м, 2Н).
(3) 4-{[1 -Бензофуран-2 -ил(циклогексил)метил] амино}бензойная кислота.
Используя 2-[хлор(циклогексил)метил]-1-бензофуран (1,17 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(3), целевое соединение (523 мг, 32%) получали в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,05-1,38 (м, 5Н), 1,57-1,86 (м, 4Н), 1,88-2,03 (м, 2Н), 4,41-4,50 (м, 1Н), 4,52-4,62 (м, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,60 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,14-7,25 (м, 2Н), 7,41-7,50 (м, 2Н), 7,85 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
(4) 3-{[(4-{[1 -Бензофуран-2-ил(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота.
Используя 4-{[1-бензофуран-2-ил(циклогексил)метил]амино}бензойную кислоту (250 мг), синтезированную выше, и 3-(метиламино)этилпропаноат (113 мг), и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (226 мг, 73%) получали в форме твердого вещества светло-красного цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,98-1,29 (м, 5Н), 1,39-1,50 (м, 1Н), 1,55-1,78 (м, 3Н), 1,83-2,03 (м, 2Н), 2,43-2,54 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 3,51 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,38-4,49 (м, 1Н), 6,46 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6, 67 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 7,11 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,14-7,26 (м, 2Н), 7,47-7,57 (м, 2Н).
Пример А5.
3-{[(4-{[1 -Бензотиофен-2-ил(циклогексил)метил]амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
(1) 1-Бензотиофен-2-ил(циклогексил)метанол.
Используя 1-бензотиофен-2-карбальдегид (2 г), и тем же самым образом, как в примере А1(1), целевое соединение (1,93 г, 64%) получали в форме твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,96-1,35 (м, 5Н), 1,50-1,84 (м, 5Н), 1,99-2,10 (м, 2Н), 4,70 (дд, 1=7,2, 3,9 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,24-7,36 (м, 2Н), 7,67-7,73 (м, 1Н), 7,77-7,83 (м, 1Н).
(2) 2-[Хлор(циклогексил)метил]-1-бензотиофен.
Используя 1-бензотиофен-2-ил(циклогексил)метанол (1,93 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(2), целевое соединение (1,94 г, 94%) получали в форме твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,98-1,38 (м, 5Н), 1,50-2,01 (м, 5Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 4,97 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,26-7,37 (м, 2Н), 7,66-7,73 (м, 1Н), 7,74-7,82 (м, 1Н).
- 118 019752 (3) 4-{[1-Бензотиофен-2-ил(циклогексил)метил]амино}бензойная кислота.
Используя 2-[хлор(циклогексил)метил]-1-бензотиофен (1,93 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(3), целевое соединение (719 мг, 27%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 1,06-1,37 (м, 5Н), 1,61-1,90 (м, 5Н), 1,91-2,04 (м, 1Н), 4,51-4,67 (м, 1Н), 6,61 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,21-7,36 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(4) 3-{[(4-{[1-Бензотиофен-2ил(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота.
Используя 4-{[1-бензотиофен-2-ил(циклогексил)метил]амино}бензойную кислоту (250 мг), синтезированную выше, и 3-(метиламино)этилпропаноат (108 мг), и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (277 мг, 90%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,06-1,36 (м, 5Н), 1,62-1,87 (м, 5Н), 1,91-2,01 (м, 1Н), 2,65 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,49 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,18-7,35 (м, 4Н), 7,64-7,70 (м, 1Н), 7,71-7,76 (м, 1Н).
Пример А6.
3-{[(4-{[1-Бензотиофен-2-ил(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
Используя 4-{[1-бензотиофен-2-ил(циклогексил)метил]амино}бензойную кислоту (250 мг), синтезированную в примере А5(3), и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (275 мг, 92%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,06-1,35 (м, 5Н), 1,61-1,87 (м, 5Н), 1,89-2,01 (м, 1Н), 2,60 (т,
1=5,7 Гц, 2Н), 3,55-3,67 (м, 2Н), 4,50 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 6,53-6,64 (м, 3Н), 7,14 (с, 1Н), 7,19-7,34 (м, 2Н),
7,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=7,9 Гц, 1Н).
Пример А7.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(1-метил-1Н-индазол-3ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
(1) Циклогексил( 1 -метил-1Н-индазол-3 -ил)метанол.
Используя 1-метил-1Н-индазол-3-карбальдегид (1 г), и тем же самым образом, как в примере А1(1), целевое соединение (799 мг, 52%) получали в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,03-1,37 (м, 5Н), 1,45-1,54 (м, 1Н), 1,60-1,82 (м, 3Н), 1,84-2,03 (м,
2Н), 2,37-2,43 (м, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 4,83-4,89 (м, 1Н), 7,09-7,16 (м, 1Н), 7,31-7,41 (м, 2Н), 7,80 (д, 1=8,1 Гц, 1Н).
(2) 3- [Хлор(циклогексил)метил] -1 -метил-1Н-индазол.
Используя циклогексил(1-метил-1Н-индазол-3-ил)метанол (799 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(2), целевое соединение (818 мг, 95%) получали в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,92-1,38 (м, 5Н), 1,40-1,50 (м, 1Н), 1,59-1,70 (м, 2Н), 1,77-1,87 (м,
1Н), 2,18-2,40 (м, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 5,06 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,12-7,19 (м, 1Н), 7,32-7,42 (м, 2Н), 7,87 (д, 1=8,1 Гц, 1Н).
(3) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(1-метил-1Н-индазол-3-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино} пропановая кислота.
К смеси 3-[хлор(циклогексил)метил]-1-метил-1Н-индазола (465 мг), синтезированного выше, 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (531 мг), синтезированного в примере 2(2), йодида натрия (531 мг) и Ν,Ν-диметилацетамида (10 мл) добавляли карбонат натрия (375 мг) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение ночи. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=3:2, объемная доля), получая твердое вещество белого цвета. К смеси полученного твердого вещества, тетрагид
- 119 019752 рофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (356 мг, 45%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,97-1,34 (м, 5Н), 1,47-1,82 (м, 4Н), 1,89-2,10 (м, 2Н), 2,66 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 4,70 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,06-7,14 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,29-7,40 (м, 2Н), 7,74 (д, 1=8,1 Гц, 1Н).
Пример А8.
3-{[(4-{[Циклогексил(2-метил-1-бензотиофен-3ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 3 -Бром-2-метил-1 -бензотиофен.
К раствору (50 мл) 2-метил-1-бензотиофена (5 г) в уксусной кислоте при 0°С добавляли по каплям бром (1,90 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (8,02 г, количественный выход) в форме коричневого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 2,56 (с, 3Н), 7,28-7,36 (м, 1Н), 7,36-7,44 (м, 1Н), 7,67-7,75 (м, 2Н).
(2) Циклогексил(2-метил-1 -бензотиофен-3 -ил)метанол.
3-Бром-2-метил-1-бензотиофен (2 г), синтезированный выше, растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (6,63 мл) добавляли по каплям при -78°С. Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 10 мин, добавляли циклогексанкарбальдегид (2,50 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=3:17, объемная доля), получая целевое соединение (1,95 г, 85%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,95-1,42 (м, 5Н), 1,51-1,70 (м, 2Н), 1,71-1,92 (м, 3Н), 1,97-2,13 (м, 1Н), 2,24-2,35 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 4,74 (дд, 1=9,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,21-7,35 (м, 2Н), 7,71-7,77 (м, 1Н), 7,978,05 (м, 1Н).
(3) 3- [Хлор(циклогексил)метил] -2-метил-1 -бензотиофен.
Используя циклогексил(2-метил-1-бензотиофен-3-ил)метанол (1,95 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(2), целевое соединение (1,98 г, 95%) получали в форме коричневого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,70-0,85 (м, 1Н), 0,96-1,40 (м, 4Н), 1,49-1,91 (м, 4Н), 2,24-2,32 (м, 1Н), 2,46-2,58 (м, 4Н), 4,94 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 7,23-7,36 (м, 2Н), 7,70-7,75 (м, 1Н), 7,99 (д, 1=7,5 Гц, 1Н).
(4) 4-{ [Циклогексил(2-метил-1-бензотиофен-3-ил)метил]амино}бензойная кислота.
Используя 3-[хлор(циклогексил)метил]-2-метил-1-бензотиофен (1,98 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(3), целевое соединение (1,69 г, 63%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,96-1,34 (м, 5Н), 1,39-1,51 (м, 1Н), 1,62-1,71 (м, 2Н), 1,78-1,89 (м,
1Н), 1,93-2,08 (м, 1Н), 2,09-2,20 (м, 1Н), 2,58 (с, 3Н), 4,56 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,217,36 (м, 2Н), 7,69-7,84 (м, 4Н).
(5) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(2-метил-1-бензотиофен-3ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота.
Используя 4-{[циклогексил(2-метил-1-бензотиофен-3-ил)метил]амино}бензойную кислоту (300 мг), синтезированную выше, и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (323 мг, 91%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,94-1,34 (м, 5Н), 1,40-1,51 (м, 1Н), 1,61-1,72 (м, 2Н), 1,78-1,88 (м, 1Н), 1,92-2,07 (м, 1Н), 2,09-2,20 (м, 1Н), 2,53-2,65 (м, 5Н), 3,54-3,65 (м, 2Н), 4,52 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,39-
6,55 (м, 3Н), 7,20-7,34 (м, 2Н), 7,39-7,48 (м, 2Н), 7,72 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).
- 120 019752
Пример А9.
3-{[(4-{ [Циклогексил(2 -метил-1 -бензотиофен-3 ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
Используя 4-{[циклогексил(2-метил-1-бензотиофен-3-ил)метил]амино}бензойную кислоту (300 мг), синтезированную в примере А8(4), и 3-(метиламино)этилпропаноат (124 мг), и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (312 мг, 85%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,95-1,35 (м, 5Н), 1,39-1,50 (м, 1Н), 1,61-1,73 (м, 2Н), 1,78-1,88 (м, 1Н), 1,91-2,06 (м, 1Н), 2,09-2,20 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,58-2,67 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,67 (т, 1=6,4 Гц, 1Н),
4,50 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,44 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,21-7,35 (м, 2Н), 7,73 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).
Пример А10.
3-{[(4-{[Циклогексил(3 -метил-1-бензотиофен-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) Циклогексил(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)метанол.
Используя 3-метил-1-бензотиофен-2-карбальдегид (2 г), и тем же самым образом, как в примере А1(1), целевое соединение (1,65 г, 56%) получали в форме желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС1з) δ ррт 0,85-1,36 (м, 5Н), 1,41-1,52 (м, 1Н), 1,60-1,86 (м, 4Н), 2,01 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 2,14-2,24 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 4,83 (дд, 1=8,1, 3,3 Гц, 1Н), 7,27-7,39 (м, 2Н), 7,62-7,67 (м, 1Н), 7,77-7,82 (м, 1Н).
(2) 2-[Хлор(циклогексил)метил] -3 -метил-1 -бензотиофен.
Используя циклогексил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метанол (1,65 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(2), целевое соединение (1,68 г, 95%) получали в форме желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,84-0,99 (м, 1Н), 1,04-1,39 (м, 4Н), 1,56-1,71 (м, 3Н), 1,77-1,88 (м, 1Н), 1,88-2,03 (м, 1Н), 2,32-2,45 (м, 4Н), 5,09 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,29-7,39 (м, 2Н), 7,62-7,67 (м, 1Н), 7,757,80 (м, 1Н).
(3) 4-{ [Циклогексил(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)метил] амино } бензойная кислота.
Используя 2-[хлор(циклогексил)метил]-3-метил-1-бензотиофен (1,68 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(3), целевое соединение (1,63 г, 71%) получали в форме твердо го вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 1,00-1,34 (м, 5Н), 1,53-1,87 (м, 5Н), 2,03-2,16 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 4,54-4,63 (м, 1Н), 6,46 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,21-7,29 (м, 1Н), 7,30-7,38 (м, 1Н), 7,63 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,6 Гц, 2Н).
(4) 3-{[(4-{ [Циклогексил(3 -метил-1 -бензотио фен-2- ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота.
Используя 4-{[циклогексил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}бензойную кислоту (300 мг), синтезированную выше, и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (275 мг, 77%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 1,01-1,34 (м, 5Н), 1,53-1,85 (м, 5Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,53 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,50-3,61 (м, 2Н), 4,54 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,48 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,58 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,20-7,27 (м, 1Н), 7,29-7,37 (м, 1Н), 7,46 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=7,5 Гц, 1Н).
Пример А11.
3-({[4-({ Циклогексил[5 -(трифторметил)-1 -бензотио фен-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
- 121 019752 (1) 3-Метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбальдегид.
К раствору (40 мл) 3-метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-метилкарбоксилата (2 г) в тетрагидрофуране добавляли при 0°С литий-алюминийгидрид (292 мг) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (300 мкл), чтобы остановить реакцию, добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (300 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Полученный нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета. К раствору полученного твердого вещества в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли активный диоксид марганца (9 г) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Диоксид марганца отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (1,15 г, 65%) в форме твердого вещества коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 7,69-7,75 (м, 1Н), 8,00-8,06 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,21-8,25 (м, 1Н), 10,14 (с, 1Н).
(2) Циклогексил[3-метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]метанол.
Используя 3-метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбальдегид (1,15 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(1), целевое соединение (860 мг, 55%) получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,98-1,35 (м, 5Н), 1,50-1,59 (м, 1Н), 1,62-1,85 (м, 4Н), 1,95-2,06 (м, 1Н), 2,12-2,18 (м, 1Н), 4,75 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 7,87-7,92 (м, 1Н), 7,97 (с, 1Н).
(3) 2-[Хлор(циклогексил)метил] -3 -метил-5 -(трифторметил) -1 -бензотиофен.
К раствору циклогексил[3-метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]метанола (860 мг), синтезированного выше, в толуоле (20 мл) добавляли тионилхлорид (239 мкл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь лили в охлажденный льдом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (806 мг, 89%) в форме светло-коричневого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,99-1,37 (м, 5Н), 1,58-2,01 (м, 5Н), 2,13-2,23 (м, 1Н), 4,97 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,51-7,56 (м, 1Н), 7,86-7,91 (м, 1Н), 7,96-7,99 (м, 1Н).
(4) 4-({Циклогексил[3-метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]метил}амино)бензойная кислота.
Используя 2-[хлор(циклогексил)метил]-3-метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен (806 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(3), целевое соединение (68,7 мг, 7%) получали в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,07-1,37 (м, 5Н), 1,62-1,89 (м, 5Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 4,58 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,45-7,50 (м, 1Н), 7,82 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,93-7,96 (м, 1Н).
(5) 3-({[4-({Циклогексил[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
Используя 4-({циклогексил[3-метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]метил}амино)бензойную кислоту (68,7 мг), синтезированную выше, и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (57,8 мг, 73%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,02-1,36 (м, 5Н), 1,59-1,87 (м, 5Н), 1,88-1,99 (м, 1Н), 2,58 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,54-3,66 (м, 2Н), 4,51 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,63 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,43-7,49 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,80 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).
Пример А12.
3-({[4-({ Циклогекс ил [6-(трифторметил) -1-бе нзотио фен-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
(1) 3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбальдегид.
Используя 3-метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-метилкарбоксилат (2,07 г), и тем же самым образом, как в примере А11(1), целевое соединение (1,38 г, 75%) получали в форме твердого вещества коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 7,63-7,69 (м, 1Н), 8,06 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,18-8,22 (м, 1Н), 10,15 (с, 1Н).
(2) Циклогексил[3-метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]метанол.
Используя 3-метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбальдегид (1,38 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(1), целевое соединение (668 мг, 35%) получали в фор
- 122 019752 ме твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,99-1,35 (м, 5Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,62-1,84 (м, 4Н), 1,94-2,04 (м, 1Н), 2,15-2,20 (м, 1Н), 4,76 (дд, 1=6,9, 3,6 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,52-7,58 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,06-8,10 (м, 1Н).
(3) 2-[Хлор(циклогексил)метил]-3-метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен.
Используя циклогексил[3-метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]метанол (668 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А11(3), целевое соединение (659 мг, 93%) получали в форме коричневого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,00-1,37 (м, 5Н), 1,58-1,86 (м, 4Н), 1,88-2,01 (м, 1Н), 2,12-2,22 (м,
1Н), 4,97 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,53-7,58 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,05-8,08 (м, 1Н).
(4) 4-({Циклогексил[3-метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]метил}амино)бензойная кислота.
Используя 2-[хлор(циклогексил)метил]-3-метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен (659 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(3), целевое соединение (82,5 мг, 10%) получали в форме коричневого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,02-1,37 (м, 5Н), 1,62-1,88 (м, 5Н), 1,90-1,99 (м, 1Н), 4,58 (д,
1=6,3 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,50-7,55 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,99-8,02 (м, 1Н).
(5) 3-({ [4-({Циклогексил[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
Используя 4-({циклогексил[3-метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2ил]метил}амино)бензойную кислоту (82,5 мг), синтезированную выше, и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (54,0 мг, 56%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,03-1,35 (м, 5Н), 1,58-1,87 (м, 5Н), 1,88-1,99 (м, 1Н), 2,53-2,63 (м,
2Н), 3,54-3,66 (м, 2Н), 4,52 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,58-6,66 (м, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,46-
7,55 (м, 3Н), 7,73 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н).
Пример А13.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метил-1-бензотиофен-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
Используя 4-{[циклогексил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}бензойную кислоту (300 мг), синтезированную в примере А10(3), и 3-(метиламино)этилпропаноат (124 мг), и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (269 мг, 73%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,02-1,34 (м, 5Н), 1,53-1,87 (м, 5Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н),
2,59 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 3,65 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,53 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,30-7,38 (м, 1Н), 7,63 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,7 Гц, 1Н).
Пример А14.
3-{[(4-{[Циклогексил(1-фенил-1Н-индазол-3-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
(1) 1 -Фенил-1Н-индазол-3 -метилкарбоксилат.
К смеси 1Н-индазол-3-метилкарбоксилата (3,44 г), фенилбороновой кислоты (4,76 г), пиридина (2,84 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (70 мл) добавляли ацетат меди(П) (5,32 г) и смесь перемешивали при 30°С в течение ночи. Нерастворимый материал отфильтровывали, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем
- 123 019752 (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (1,58 г, 32%) в форме светложелтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕСЬ) δ ррт 4,07 (с, 3Н), 7,35-7,60 (м, 5Н), 7,70-7,77 (м, 3Н), 8,30-8,35 (м, 1Н).
(2) 1 -Фенил-1Н-индазол-3 -карбальдегид.
К раствору (40 мл) 1-фенил-1Н-индазол-3-метилкарбоксилата (2,25 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли по каплям 1,5 М раствор диизобутилалюминий гидрида в толуоле (26,7 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 1н. соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая бесцветное масло. К раствору полученного масла в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли активный диоксид марганца (8 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Дополнительно добавляли активный диоксид марганца (1 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Диоксид марганца отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=3:17, объемная доля), получая целевое соединение (926 мг, 47%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 7,39-7,47 (м, 1Н), 7,47-7,55 (м, 2Н), 7,57-7,64 (м, 2Н), 7,72-7,80 (м, 3Н), 8,37-8,42 (м, 1Н), 10,34 (с, 1Н).
(3) Циклогексил( 1 -фенил-1 Н-индазол-3 -ил)метанол.
Используя 1-фенил-1Н-индазол-3-карбальдегид (926 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(1), целевое соединение (716 мг, 56%) получали в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 1,11-1,31 (м, 5Н), 1,51-1,84 (м, 4Н), 1,94-2,08 (м, 2Н), 2,52 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,93-5,00 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 1Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,49-7,56 (м, 2Н), 7,68-7,74 (м, 3Н), 7,87-7,92 (м, 1Н).
(4) 3- [Хлор(циклогексил)метил] -1 -фенил-1Н-индазол.
К смеси циклогексил(1-фенил-1Н-индазол-3-ил)метанола (716 мг), синтезированного выше, пиридина (284 мкл) и толуола (20 мл) добавляли тионилхлорид (256 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (767 мг, количественный выход) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 0,99-1,38 (м, 5Н), 1,46-1,55 (м, 1Н), 1,60-1,72 (м, 2Н), 1,80-1,90 (м, 1Н), 2,24-2,44 (м, 2Н), 5,15 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,21-7,27 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,40-7,46 (м, 1Н), 7,49-
7,56 (м, 2Н), 7,67-7,74 (м, 3Н), 7,96-8,00 (м, 1Н).
(5) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(1-фенил-1Н-индазол-3-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
Используя 3-[хлор(циклогексил)метил]-1-фенил-1Н-индазол (370 мг), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (269 мг), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере А7(3), целевое соединение (79,1 мг, 14%) получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 1,01-1,36 (м, 5Н), 1,54-1,84 (м, 4Н), 1,98-2,13 (м, 2Н), 2,52-2,64 (м, 2Н), 3,53-3,66 (м, 2Н), 4,81 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,52-6,71 (м, 3Н), 7,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,29-7,42 (м, 2Н), 7,45-7,56 (м, 4Н), 7,62-7,71 (м, 3Н), 7,81 (д, 4=8,3 Гц, 1Н).
Пример А15.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(1-фенил-1Н-индазол-3ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
Используя 3-[хлор(циклогексил)метил]-1-фенил-1Н-индазол (397 мг), синтезированный в примере А14(4), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (305 мг), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере А7(3), целевое соединение (76,9 мг, 12%) получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 1,04-1,35 (м, 5Н), 1,54-1,84 (м, 4Н), 1,98-2,13 (м, 2Н), 2,56-2,67 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,67 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,80 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,13-7,18 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,30-7,42 (м, 2Н), 7,52 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,64-7,72 (м, 2Н), 7,82 (д, 1=8,3 Гц, 1Н).
- 124 019752
Пример А16.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
(1) 3 -Метил-1 -бензофуран-2-карбальдегид.
К раствору (40 мл) 3-метил-1-бензофуран-2-этилкарбоксилата (2 г) в тетрагидрофуране при 0°С добавляли по каплям 1,5 М раствор диизобутилалюминий гидрида в толуоле (19,6 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета. К раствору (40 мл) полученного твердого вещества в дихлорметане при 0°С добавляли перйодинан Десса-Мартина (4,96 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Насыщенный водный раствор сульфита натрия добавляли, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:9, объемная доля), получая целевое соединение (753 мг, 48%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 2,63 (с, 3Н), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,48-7,58 (м, 2Н), 7,67-7,71 (м, 1Н), 10,03 (с, 1Н).
(2) Циклогексил(3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метанол.
Используя 3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегид (753 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(1), целевое соединение (843 мг, 73%) получали в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,85-1,03 (м, 1Н), 1,03-1,34 (м, 4Н), 1,34-1,44 (м, 1Н), 1,60-1,71 (м, 2Н), 1,75-1,99 (м, 3Н), 2,10-2,20 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 4,49-4,56 (м, 1Н), 7,18-7,29 (м, 2Н), 7,39-7,49 (м, 2Н).
(3) 2-[Хлор(циклогексил)метил] -3 -метил-1 -бензофуран.
К смеси циклогексил(3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанола (843 мг), синтезированного выше, и толуола (20 мл) добавляли тионилхлорид (256 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч и при 50°С в течение 1,5 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (862 мг, 95%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,84-0,98 (м, 1Н), 1,00-1,37 (м, 4Н), 1,42-1,53 (м, 1Н), 1,57-1,77 (м, 2Н), 1,77-1,88 (м, 1Н), 2,12-2,28 (м, 4Н), 2,08-2,38 (м, 1Н), 4,82 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,14-7,33 (м, 2Н), 7,43-
7,50 (м, 2Н).
(4) 3 -{[(4-{ [Циклогексил(3 -метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота.
Используя 2-[хлор(циклогексил)метил]-3-метил-1-бензофуран (429 мг), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (408 мг), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере А7(3), целевое соединение (247 мг, 34%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,94-1,37 (м, 5Н), 1,47-1,58 (м, 1Н), 1,60-1,73 (м, 2Н), 1,73-1,83 (м, 1Н), 1,84-1,98 (м, 1Н), 2,03-2,15 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,59-2,69 (м, 2Н), 3,01 (с, 2Н), 3,68 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,38 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,16-7,27 (м, 4Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 7,41-7,45 (м, 1Н).
Пример А17.
-{[(4-{ [Циклогексил(3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
Используя 2-[хлор(циклогексил)метил]-3-метил-1-бензофуран (433 мг), синтезированный в примере
А16(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (390 мг), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере А7(3), целевое соединение (268 мг, 37%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
- 125 019752 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 0,93-1,37 (м, 5Н), 1,46-1,59 (м, 1Н), 1,59-1,74 (м, 2Н), 1,74-1,84 (м, 1Н), 1,84-1,99 (м, 1Н), 2,02-2,13 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,55-2,66 (м, 2Н), 3,57-3,68 (м, 2Н), 4,40 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,51-6,65 (м, 3 Н), 7,14-7,25 (м, 2Н), 7,34-7,39 (м, 1Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
Пример А18.
3-{ [(4- {[Циклогексил( 1 -циклогексил-1Н-индазол-3ил)метил] амино} фенил)карбонил](метил)амино} пропановая кислота
(1) 1 -Циклогексил-1 Н-индазол-3-метилкарбоксилат.
К смеси 1Н-индазол-3-метилкарбоксилата (5 г), циклогексанола (9 мл), трифенилфосфина (14,9 г) и тетрагидрофурана (100 мл) добавляли 40%-ный раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (25,6 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли простой диэтиловый эфир и смесь перемешивали при 0°С. Осадок фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:9, объемная доля), получая целевое соединение (6,84 г, 93%) в форме светло-красного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 1,25-1,43 (м, 1Н), 1,45-1,62 (м, 2Н), 1,72-1,82 (м, 1Н), 1,90-2,00 (м, 2Н), 2,01-2,16 (м, 4Н), 4,03 (с, 3Н), 5,50-5,62 (м, 1Н), 7,24-7,37 (м, 2Н), 7,78-7,83 (м, 1Н), 7,99-8,04 (м, 1Н).
(2) 1 -Циклогексил-1 Н-индазол-3-карбальдегид.
Используя 1-циклогексил-1Н-индазол-3-метилкарбоксилат (3,08 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А14(2), целевое соединение (1,98 г, 73%) получали в форме светло желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС1з) δ ррт 1,31-1,43 (м, 1Н), 1,45-1,63 (м, 2Н), 1,74-1,84 (м, 1Н), 1,92-2,02 (м, 2Н), 2,06-2,18 (м, 4Н), 5,24-5,36 (м, 1Н), 7,33-7,43 (м, 2Н), 7,83-7,90 (м, 1Н), 7,98-8,05 (м, 1Н), 10,32 (с, 1Н).
(3) Циклогексил(1-циклогексил-1Н-индазол-3-ил)метанол.
Используя 1-циклогексил-1Н-индазол-3-карбальдегид (980 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(1), целевое соединение (984 мг, 73%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 0,82-1,00 (м, 1Н), 1,05-2,07 (м, 17Н), 2,07-2,33 (м, 4Н), 4,48-4,62 (м, 1Н), 4,93 (дд, 1=8,9, 3,6 Гц, 1Н), 6,99-7,07 (м, 1Н), 7,20-7,28 (м, 1Н), 7,65-7,73 (м, 2Н).
(4) 3- [Хлор(циклогексил)метил] -1 -циклогексил-1 Н-индазол.
Используя циклогексил(1-циклогексил-1Н-индазол-3-ил)метанол (934 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А14(4), целевое соединение (1,05 г, количественный выход) получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 0,75-0,89 (м, 1Н), 1,06-2,08 (м, 16Н), 2,09-2,38 (м, 3Н), 2,45-2,56 (м, 1Н), 4,41-4,54 (м, 1Н), 5,09 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 7,04-7,11 (м, 1Н), 7,21-7,29 (м, 1Н), 7,66-7,72 (м, 2Н).
(5) 3-{ [(4- {[Циклогексил( 1 -циклогексил-1 Н-индазол-3-ил)метил] амино} фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота.
Используя 3-[хлор(циклогексил)метил]-1-циклогексил-1Н-индазол (400 мг), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (303 мг), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере А7(3), целевое соединение (451 мг, 72%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт 0,92-1,50 (м, 9Н), 1,61-2,04 (м, 9Н), 2,06-2,29 (м, 3Н), 2,57-2,69 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,67 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,43-4,57 (м, 1Н), 4,72 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,47 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,99-7,06 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,20-7,29 (м, 1Н), 7,65-7,73 (м, 4Н).
Пример А19.
3-{[(4-{[Циклогексил(1-циклогексил-1Н-индазол-3ил)метил] амино} фенил)карбонил]амино} пропановая кислота
- 126 019752
Используя 3-[хлор(циклогексил)метил]-1-циклогексил-1Н-индазол (400 мг), синтезированный в примере А18(4), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (286 мг), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере А7(3), целевое соединение (441 мг, 72%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,93-1,48 (м, 9Н), 1,61-2,04 (м, 9Н), 2,03-2,29 (м, 3Н), 2,61 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,54-3,69 (м, 2Н), 4,43-4,55 (м, 1Н), 4,74 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,67 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 6,97-7,06 (м, 1Н), 7,18-7,29 (м, 1Н), 7,46 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=9,4 Гц, 2Н).
Пример А20.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(7-метокси-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 7-Метокси-1-бензофуран-2-карбальдегид.
Используя 7-метокси-1-бензофуран-2-этилкарбоксилат (2 г), и тем же самым образом, как в примере А14(2), целевое соединение (950 мг, 59%) получали в форме коричневого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 4,04 (с, 3Н), 6,96-7,00 (м, 1Н), 7,22-7,34 (м, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 9,90 (с, 1Н).
(2) Циклогексил(7-метокси-1-бензофуран-2-ил)метанол.
Используя 7-метокси-1-бензофуран-2-карбальдегид (950 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(1), целевое соединение (790 мг, 56%) получали в форме желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 1,02-1,34 (м, 5Н), 1,49-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,83 (м, 3Н), 1,84-2,02 (м, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 4,53-4,59 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,74-6,81 (м, 1Н), 7,09-7,17 (м, 2Н).
(3) 2-[Хлор(циклогексил)метил] -7-метокси-1 -бензофуран.
Используя циклогексил(7-метокси-1-бензофуран-2-ил)метанол (790 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(2), целевое соединение (823 мг, 97%) получали в форме желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,02-1,37 (м, 5Н), 1,55-1,84 (м, 4Н), 2,06-2,25 (м, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 4,81 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,75-6,83 (м, 1Н), 7,10-7,18 (м, 2Н).
(4) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(7-метокси-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота.
Используя 2-[хлор(циклогексил)метил]-7-метокси-1-бензофуран (422 мг), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (357 мг), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере А7(3), целевое соединение (64,3 мг, 9%) получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 1,02-1,34 (м, 5Н), 1,54-1,82 (м, 4Н), 1,87-2,07 (м, 2Н), 2,64 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 4,43 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,53-6,61 (м, 3Н), 6,75 (дд, 1=7,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,02-7,13 (м, 2Н), 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А21.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(7-метокси-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
Используя 2-[хлор(циклогексил)метил]-7-метокси-1-бензофуран (401 мг), синтезированный в примере А20(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (360 мг), синтезированной в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере А7(3), целевое соединение (48,7 мг, 7%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,03-1,34 (м, 5Н), 1,54-1,82 (м, 4Н), 1,88-2,08 (м, 2Н), 2,68 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 4,42 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,76 (дд, 1=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,04-7,15 (м, 2Н), 7,24 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
- 127 019752
Пример А22.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-метокси-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 5 -Метокси-1 -бензофуран-2-карбальдегид.
Используя 5-метокси-1-бензофуран-2-этилкарбоксилат (2 г), и тем же самым образом, как в примере А14(2), целевое соединение (914 мг, 57%) получали в форме твердого вещества коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 3,86 (с, 3Н), 7,10-7,16 (м, 2Н), 7,46-7,52 (м, 2Н), 9,82 (с, 1Н).
(2) Циклогексил(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)метанол.
Используя 5-метокси-1-бензофуран-2-карбальдегид (914 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(1), целевое соединение (702 мг, 52%) получали в форме коричневого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,98-1,35 (м, 5Н), 1,47-1,58 (м, 1Н), 1,60-2,02 (м, 6Н), 3,83 (с, 3Н), 4,47-4,53 (м, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,85 (дд, 1=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).
(3) 2-[Хлор(циклогексил)метил] -5 -метокси-1 -бензофуран.
Используя циклогексил(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)метанол (702 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(2), целевое соединение (722 мг, 96%) получали в форме коричневого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,98-1,38 (м, 5Н), 1,51-1,86 (м, 4Н), 2,06-2,21 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,75 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,59-6,61 (м, 1Н), 6,88 (дд, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,33-7,38 (м, 1Н).
(4) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 2-[хлор(циклогексил)метил]-5-метокси-1-бензофурана (360 мг), синтезированного выше, 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноата (305 мг), синтезированного в примере 1(2), йодида натрия (291 мг) и Ν,Ν-диметилацетамида (10 мл) добавляли карбонат натрия (206 мг) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=11:9, объемная доля), получая желтое масло. К смеси полученного масла, тетрагидрофурана (2,5 мл) и этанола (2,5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде (5 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (96,0 мг, 17%) в форме твердого вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,02-1,35 (м, 5Н), 1,54-1,84 (м, 4Н), 1,85-2,01 (м, 2Н), 2,60-2,69 (м, 2Н), 3,59-3,70 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 4,38 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,53-6,62 (м, 3Н), 6,82 (дд, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А23.
3-{[(4-{[3-Метил-1-(3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
(1) АМетокси-Н3-диметил-1 -бензофуран-2-карбоксамид.
К смеси 3-метил-1-бензофуран-2-карбоновой кислоты (15 г), ^О-диметилгидроксиамин гидрохлорида (9,95 г), 1-гидроксибензотриазол-моногидрата (15,6 г), триэтиламина (14,2 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (150 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (19,6 г) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Кроме того, добавляли ^О-диметилгидроксиамин гидрохлорид (4,16 г), 1-гидроксибензотриазол-моногидрат (6,52 г), триэтиламин (5,94 мл) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (8,17 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным вод
- 128 019752 ным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=3:7, объемная доля), получая целевое соединение (16,2 г, 87%) в форме бесцветного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСБ) δ ррт 2,51 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,37-7,50 (м, 2Н), 7,58-7,63 (м, 1Н).
(2) 3 -Метил-1 -(3 -метил-1-бензофуран-2-ил)бутан-1 -он.
К раствору (20 мл) №метокси-Ы,3-диметил-1-бензофуран-2-карбоксамида (1 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли по каплям 1 М раствор (6,84 мл) изобутилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение 1 ч. Кроме того, добавляли 1 М раствора изобутилмагний бромида в тетрагидрофуране (6,84 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:9, объемная доля), получая целевое соединение (873 мг, 89%) в форме бесцветного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,02 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 2,26-2,41 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,87 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 7,42-7,53 (м, 2Н), 7,62-7,67 (м, 1Н).
(3) 4-{[3 -Метил-1-(3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)бутил]амино}метилбензоат.
К смеси 3-метил-1-(3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутан-1-она (200 мг), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (140 мг), триэтиламина (1,03 мл) и дихлорметана (5 мл) при 0°С добавляли хлорид титанаДУ) (122 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество темнокоричневого цвета. К смеси полученного твердого вещества, уксусной кислоты (1 мл), метанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли небольшими частями цианоборгидрид натрия (175 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (254 мг, 78%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОСУ) δ ррт 0,92 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,01 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,49-1,64 (м, 1Н), 1,791,96 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 4,48 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,70-4,80 (м, 1Н), 6,58 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,167,26 (м, 2Н), 7,34-7,39 (м, 1Н), 7,41-7,45 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
(4) 4-{ [3-Метил-1-(3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{[3-метил-1-(3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}метилбензоата (1,38 г), синтезированного выше, тетрагидрофурана (20 мл) и этанола (20 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение ночи. Кроме того, добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (40 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали простым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (1,06 г, 80%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОСУ) δ ррт 0,92 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,01 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,49-1,64 (м, 1Н), 1,791,97 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 4,77 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,16-7,28 (м, 2Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 7,42-7,47 (м, 1Н), 7,86 (д, 1=9,0 Гц, 2Н).
(5) 3-{ [(4-{ [3 -Метил-1 -(3 -метил-1-бензофуран-2ил)бутил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
Используя 4-{[3-метил-1-(3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}бензойную кислоту (300 мг), синтезированную выше, и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (289 мг, 80%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОСУ) δ ррт 0,91 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,00 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,48-1,64 (м, 1Н), 1,781,94 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,64 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,60-3,69 (м, 2Н), 4,73 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,54-6,65 (м, 3Н), 7,15-7,26 (м, 2Н), 7,34-7,39 (м, 1Н), 7,40-7,45 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
- 129 019752
Пример А24.
-{Метил[(4-{ [3 -метил-1 -(3 -метил-1-бензофуран-2ил)бутил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
Используя 4-{[3-метил-1-(3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}бензойную кислоту (300 мг), синтезированную в примере А23(4), и 3-(метиламино)этилпропаноат (140 мг), и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (221 мг, 59%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,91 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,00 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,48-1,64 (м, 1Н), 1,811,92 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,61-2,71 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,71 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,16-7,29 (м, 6Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 7,41-7,46 (м, 1Н).
Пример А25.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-метокси-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
Используя 2-[хлор(циклогексил)метил]-5-метокси-1-бензофуран (361 мг), синтезированный в примере А22(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (325 мг), синтезированной в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере А22(4), целевое соединение (87,0 мг, 14%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 1,02-1,36 (м, 5Н), 1,55-1,84 (м, 4Н), 1,86-2,01 (м, 2Н), 2,61-2,74 (м, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,36 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,21-7,29 (м, 2Н), 7,31 (д, 1=8,9 Гц, 1Н).
Пример А26.
-{[(4-{ [Циклогексил(2-этил-1 -бензофуран-3 ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
(1) Циклогексил(2-этил-1 -бензофуран-3 -ил)метанол.
Используя 2-этил-1-бензофуран-3-карбальдегид (1,20 г), и тем же самым образом, как в примере А1(1), целевое соединение (1,76 г, 99%) получали в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,79-0,94 (м, 1Н), 1,01-1,19 (м, 3Н), 1,20-1,34 (м, 4Н), 1,37-1,46 (м, 1Н), 1,57-1,70 (м, 2Н), 1,77-2,02 (м, 3Н), 2,17-2,27 (м, 1Н), 2,70-2,85 (м, 2Н), 4,54 (дд, 1=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 7,14-7,24 (м, 2Н), 7,37-7,41 (м, 1Н), 7,60-7,65 (м, 1Н).
(2) 3-[Хлор(циклогексил)метил] -2-этил-1 -бензофуран.
Используя циклогексил(2-этил-1-бензофуран-3-ил)метанол (763 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(2), целевое соединение (765 мг, 94%) получали в форме светложелтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,75-0,89 (м, 1Н), 1,00-1,39 (м, 7Н), 1,43-1,53 (м, 1Н), 1,58-1,69 (м, 2Н), 1,78-1,89 (м, 1Н), 2,12-2,26 (м, 1Н), 2,35-2,46 (м, 1Н), 2,70-2,85 (м, 2Н), 4,78 (д, Гц 1=9,9, 1Н), 7,14-
7,28 (м, 2Н), 7,37-7,42 (м, 1Н), 7,67-7,72 (м, 1Н).
(3) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(2-этил-1-бензофуран-3-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
Используя 3-[хлор(циклогексил)метил]-2-этил-1-бензофуран (300 мг), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (270 мг), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере А22(4), целевое соединение (287 мг, 57%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ ррт 0,87-1,23 (м, 5Н), 1,28 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,55-1,75 (м, 3Н), 1,75-1,98 (м, 2Н), 2,04-2,15 (м, 1Н), 2,61-2,71 (м, 2Н), 2,75-2,90 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,30 (д,
- 130 019752
1=7,9 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,12-7,24 (м, 4Н), 7,35-7,41 (м, 1Н), 7,53-7,59 (м, 1Н). Пример А27.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
(1) 5 -Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-метилкарбоксилат.
К смеси 1-(2-гидрокси-5-метоксифенил)этанона (5 г), метилбромацетата (3,13 мл) и
Ν,Ν-диметилформамида (50 мл) добавляли карбонат калия (12,5 г) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая коричневое масло. К раствору (50 мл) полученного масла в метаноле добавляли метилат натрия (1,63 г) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (1,25 г, 19%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,57 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 6,99 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=9,0 Гц, 1Н).
(2) 5-Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-карбальдегид.
К раствору (100 мл) 5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-метилкарбоксилата (5 г) в тетрагидрофуране при 0°С добавляли литий-алюминийгидрид (862 мг) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли воду (860 мкл), чтобы остановить реакцию, добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (860 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученный нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество светло-желтого цвета. К раствору полученного твердого вещества в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли активный диоксид марганца (21,2 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Диоксид марганца отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (3,41 г, 79%) в форме твердого вещества коричневого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,60 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 7,03 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 10,00 (с, 1Н).
(3) Циклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанол.
Используя 5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегид (1,50 г), синтезированный выше, как в примере А1(1), целевое соединение (1,54 г, 71%) получали в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,84-0,99 (м, 1Н), 1,00-1,33 (м, 4Н), 1,33-1,44 (м, 1Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,74-1,99 (м, 3Н), 2,09-2,22 (м, 4Н), 3,85 (с, 3Н), 4,50 (дд, 1=8,6, 6,5 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).
(4) 2-[Хлор(циклогексил)метил] -5 -метокси-3 -метил-1 -бензофуран.
Используя циклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанол (754 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(2), целевое соединение (795 мг, 99%) получали в форме коричневого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,83-0,97 (м, 1Н), 1,00-1,40 (м, 4Н), 1,42-1,52 (м, 1Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,77-1,87 (м, 1Н), 2,10-2,38 (м, 5Н), 3,85 (с, 3Н), 4,80 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,86-6,91 (м, 2Н), 7,31-7,36 (м, 1Н).
(5) 3-{[(4-{[Циклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
Используя 2-[хлор(циклогексил)метил]-5-метокси-3-метил-1-бензофуран (395 мг), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (338 мг), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере А22(4), целевое соединение (305 мг, 47%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,93-1,37 (м, 5Н), 1,47-1,57 (м, 1Н), 1,60-1,96 (м, 4Н), 2,03-2,13 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,65 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,82 (дд, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,19-7,29 (м, 3Н).
- 131 019752
Пример А28.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(6-метокси-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
(1) 6-Метокси-1-бензофуран-2-карбонитрил.
К смеси 2-гидрокси-4-метоксибензальдегида (10 г), бромацетонитрила (5,04 мл) и ацетона (100 мл) добавляли карбонат калия (18,1 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество светло-коричневого цвета. К раствору (100 мл) полученного твердого вещества в Ν,Ν-диметилформамиде добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (9,83 мл) и смесь перемешивали при 140°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли 1н. соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=3:17, объемная доля), получая целевое соединение (5,32 г, 47%) в форме твердого вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 3,88 (с, 3Н), 6,96-7,04 (м, 2Н), 7,39 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).
(2) Циклогексил(6-метокси-1-бензофуран-2-ил)метанон.
К раствору (20 мл) 6-метокси-1-бензофуран-2-карбонитрила (1 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране добавляли 1 М раствор циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране (11,5 мл), смесь перемешивали при 50°С в течение ночи и перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:9, объемная доля), получая целевое соединение (584 мг, 39%) в форме твердого вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,20-1,64 (м, 5Н), 1,69-1,79 (м, 1Н), 1,81-1,98 (м, 4Н), 3,09-3,21 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 6,93 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,03-7,06 (м, 1Н), 7,44-7,46 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=8,4 Гц, 1Н).
(3) 4-{[Циклогексил(6-метокси-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}метилбензоат.
Используя циклогексил(6-метокси-1-бензофуран-2-ил)метанон (584 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А23(3), целевое соединение (682 мг, 77%) получали в форме коричневого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,03-1,36 (м, 5Н), 1,56-1,84 (м, 4Н), 1,86-2,00 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,35-4,57 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,58 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
(4) 4-{ [Циклогексил(6-метокси-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}бензойная кислота.
Используя 4-{[циклогексил(6-метокси-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}метилбензоат (682 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А23(4), целевое соединение (633 мг, 96%) получали в форме твердого вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,02-1,37 (м, 5Н), 1,56-1,86 (м, 4Н), 1,86-2,01 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,36-4,46 (м, 1Н), 4,48-4,65 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,60 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,82 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
(5) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(6-метокси-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота.
Используя 4-{ [циклогексил(6-метокси-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}бензойную кислоту (300 мг), синтезированную выше, и 3-(метиламино)этилпропаноат (125 мг), и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (201 мг, 55%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,03-1,36 (м, 5Н), 1,55-1,84 (м, 4Н), 1,85-2,00 (м, 2Н), 2,67 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,35 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,82 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,22-7,28 (м, 2Н), 7,32 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).
- 132 019752
Пример А29.
3-{[(4-{[Циклогексил(2-этил-1-бензофуран-3-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
Используя 3-[хлор(циклогексил)метил]-2-этил-1-бензофуран (300 мг), синтезированный в примере А26(2), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (255 мг), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере А22(4), целевое соединение (374 мг, 77%) получали в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,92-1,23 (м, 5Н), 1,27 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,55-1,74 (м, 3Н), 1,76-1,97 (м, 2Н), 2,04-2,15 (м, 1Н), 2,56-2,66 (м, 2Н), 2,71-2,92 (м, 2Н), 3,56-3,66 (м, 2Н), 4,31 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,48 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,52-6,62 (м, 1Н), 7,11-7,22 (м, 2Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,52-7,57 (м, 1Н).
Пример А30.
3-{[(4-{[Циклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино } пропановая кислота
Используя 2-[хлор(циклогексил)метил]-5-метокси-3-метил-1-бензофуран (395 мг), синтезированный в примере А27(4), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (319 мг), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере А22(4), целевое соединение (413 мг, 66%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,92-1,36 (м, 5Н), 1,46-1,58 (м, 1Н), 1,60-1,97 (м, 4Н), 2,01-2,13 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,57-3,67 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,37 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,61 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,21-7,28 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А31.
3-{[(4-{[1-(3 -Этил-1 -бензофуран-2-ил) -3 метилбутил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
(1) 3 -Этил-1 -бензофуран-2-метилкарбоксилат.
К смеси 1-(2-гидроксифенил)пропан-1-она (10 г), метилбромацетата (5,11 мл) и ацетона (100 мл) добавляли карбонат калия (18,4 г) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая бесцветное масло. К раствору (150 мл) полученного масла в Ν,Ν-диметилформамиде добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (8,12 мл) и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:9, объемная доля), получая целевое соединение (7,14 г, 52%) в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 1,31 (т, 1=7,5 Гц, 4Н), 3,12 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 7,27-7,34 (м, 1Н), 7,41-7,49 (м, 1Н), 7,53-7,58 (м, 1Н), 7,65-7,70 (м, 1Н).
(2) 3 -Этил-1 -бензофуран-2-карбальдегид.
Используя 3-этил-1-бензофуран-2-метилкарбоксилат (3 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А27(2), целевое соединение (2,27 г, 90%) получали в форме коричневого масла.
'11 ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 1,40 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 3,12 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,48-7,60 (м, 2Н), 7,71-7,76 (м, 1Н), 10,04 (с, 1Н).
- 133 019752 (3) 1-(3 -Этил-1 -бензофуран-2-ил)-3 -метилбутан-1 -ол.
К раствору (50 мл) 3-этил-1-бензофуран-2-карбальдегида (2,27 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли по каплям 1 М раствор изобутилмагний бромида в тетрагидрофуране (19,5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=3:17, объемная доля), получая целевое соединение (1,55 г, 51%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,94 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,96 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,28 (т, 1=7,5 Гц, 3Н),
1,56-1,73 (м, 1Н), 1,74-1,86 (м, 2Н), 1,88-1,99 (м, 1Н), 2,74 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,91-4,99 (м, 1Н), 7,18-7,31 (м, 2Н), 7,41-7,47 (м, 1Н), 7,50-7,56 (м, 1Н).
(4) 2-(1 -Хлор-3 -метилбутил)-3 -этил-1 -бензофуран.
Используя 1-(3-этил-1-бензофуран-2-ил)-3-метилбутан-1-ол (1 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А1(2), целевое соединение (1,03 г, 96%) получали в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,92-0,97 (м, 6Н), 1,29 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,60-1,75 (м, 1Н), 2,14-2,21 (м, 2Н), 2,73 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,22 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,19-7,33 (м, 2Н), 7,41-7,48 (м, 1Н), 7,51-7,55 (м, 1Н).
(5) 3-{[(4-{[1 -(3 -Этил-1-бензофуран-2-ил)-3 -метилбутил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота.
Используя 2-(1-хлор-3-метилбутил)-3-этил-1-бензофуран (300 мг), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (300 мг), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере А22(4), целевое соединение (97,4 мг, 19%) получали в форме твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,92 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,00 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,27 (т, 1=7,6 Гц, 3Н),
1,51-1,69 (м, 1Н), 1,82-1,89 (м, 2Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 2,77 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,72 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,15-7,28 (м, 4Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 7,47-7,52 (м, 1Н).
Пример А32.
-{Метил[(4-{ [3 -метил-1 -(3 -метил-1-бензотиофен-2ил)бутил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 3 -Метил-1-(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)бутан- 1-он.
К смеси 3-метил-1-бензотиофена (5 г), изовалерилхлорида (4,52 мл) и нитрометана (50 мл) при 0°С добавляли хлорид алюминия(Ш) (8,98 г) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь лили в охлажденную льдом воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 1н. соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:19, объемная доля), получая целевое соединение (7,72 г, 99%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 1,03 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,28-2,43 (м, 1Н), 2,77 (с, 3Н), 2,80 (д,
1=7,0 Гц, 2Н), 7,39-7,53 (м, 2Н), 7,81-7,90 (м, 2Н).
(2) 4-{ [3 -Метил-1-(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)бутил]амино}метилбензоат.
Используя 3-метил-1-(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)бутан-1-он (1 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А23(3), целевое соединение (923 мг, 58%) получали в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,98 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,02 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,68-1,81 (м, 2Н), 1,811,95 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,40-4,47 (м, 1Н), 4,86-4,95 (м, 1Н), 6,54 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,62-7,67 (м, 2Н), 7,69-7,74 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=8,1 Гц, 2Н).
(3) 4-{ [3-Метил-1-(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)бутил]амино}бензойная кислота.
Используя 4-{[3-метил-1-(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)бутил]амино}метилбензоат (923 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А23(4), целевое соединение (817 мг, 92%) получали в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,98 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,02 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,67-1,96 (м, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 4,88-4,96 (м, 1Н), 6,55 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,62-7,68 (м, 1Н), 7,697,74 (м, 1Н), 7,84 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
- 134 019752 (4) 3-{Метил[(4-{ [3 -метил-1 -(3 -метил-1-бензотиофен-2-ил)бутил]амино}фенил)карбонил]амино } - пропановая кислота.
Используя 4-{[3-метил-1-(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)бутил]амино}бензойную кислоту (300 мг), синтезированную выше, и 3-(метиламино)этилпропаноат (134 мг), и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (218 мг, 59%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 0,98 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,02 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,66-1,94 (м, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,62-2,72 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,82-4,89 (м, 1Н), 6,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,207,31 (м, 3Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,65 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=7,3 Гц, 1Н).
Пример А33.
-{[(4-{ [3 -Метил-1 -(3 -метил-1-бензотиофен-2-ил)бутил] амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
Используя 4-{[3-метил-1-(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)бутил]амино}бензойную кислоту (300 мг), синтезированную в примере А32(3), и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (316 мг, 88%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,97 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,01 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,66-1,94 (м, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,57-3,67 (м, 2Н), 4,83-4,91 (м, 1Н), 6,50-6,62 (м, 3Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,317,38 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,9 Гц, 1Н).
Пример А34.
3-{[(4-{[1-(3-Этил-1-бензофуран-2-ил)-3-метилбутил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
Используя 2-(1-хлор-3-метилбутил)-3-этил-1-бензофуран (300 мг), синтезированный в примере А31(4), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (283 мг), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере А22(4), целевое соединение (162 мг, 32%) получали в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 0,91 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,00 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,27 (т, 1=7,5 Гц, 3Н),
1,51-1,68 (м, 1Н), 1,81-1,90 (м, 2Н), 2,58-2,68 (м, 2Н), 2,76 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,58-3,68 (м, 2Н), 4,73 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,54-6,63 (м, 3Н), 7,14-7,26 (м, 2Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 7,46-7,51 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А35.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(6-метокси-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
Используя 4-{ [циклогексил(6-метокси-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}бензойную кислоту (102 мг), синтезированную в примере А28(4), и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (40,0 мг, 33%) получали в форме твердого вещества светло-красного цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,00-1,35 (м, 5Н), 1,54-1,84 (м, 4Н), 1,84-1,99 (м, 2Н), 2,55-2,68 (м, 2Н), 3,56-3,69 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,36 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,51-6,66 (м, 3Н), 6,81 (дд, 1=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,3 Гц, 2Н).
- 135 019752
Пример А36.
-{[(6-{ [3 -Метил-1 -(3 -метил-1-бензотиофен-2-ил)бутил] амино}пиридин-3 ил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 6-{[3 -Метил-1-(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)бутил]амино}пиридин-3 -метилкарбоксилат.
К смеси 3-метил-1-(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)бутан-1-она (1 г), синтезированного в примере А32(1), 6-аминопиридин-3-метилкарбоксилата (654 мг), триэтиламина (4,79 мл) и дихлорметана (20 мл) при 0°С добавляли хлорид титанаЦУ) (566 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество темно-коричневого цвета. К смеси полученного твердого вещества, уксусной кислоты (2 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (540 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая твердое вещество светло-коричневого цвета. К смеси полученного твердого вещества, трифторуксусной кислоты (1 мл) и этанола (10 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (251 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Кроме того, добавляли цианоборгидрид натрия (251 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем при 50°С в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (743 мг, 47%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,98 (д, 4=6,3 Гц, 3Н), 1,01 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,64-1,96 (м, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 5,25-5,40 (м, 2Н), 6,28 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,24-7,39 (м, 2Н), 7,61-7,66 (м, 1Н), 7,71-7,76 (м, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
(2) 6-{ [3 -Метил-1-(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)бутил]амино}пиридин-3 -карбоновая кислота.
Используя 6-{[3 -метил-1-(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)бутил]амино}пиридин-3 -метилкарбоксилат (743 мг), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А23(4), целевое соединение (236 мг, 33%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,90-0,99 (м, 6Н), 1,58-1,78 (м, 2Н), 1,81-1,95 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н),
5,51-5,64 (м, 1Н), 6,53 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,24-7,38 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,73-7,92 (м, 3Н), 8,50 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 12,29 (ушир.с, 1Н).
(3) 3-{[(6-{[3 -Метил-1 -(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)бутил]амино}пиридин-3 ил)карбонил] амино}пропановая кислота.
Используя 6-{[3 -метил-1-(3 -метил-1 -бензотиофен-2 -ил)бутил] амино}пиридин-3 -карбоновую кисло ту (115 мг), синтезированную выше, и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (112 мг, 81%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,98 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,71-1,85 (м, 2Н), 1,952,11 (м, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,57-2,67 (м, 2Н), 3,67-3,79 (м, 2Н), 4,86-4,98 (м, 1Н), 6,48 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,247,33 (м, 1Н), 7,33-7,41 (м, 1Н), 7,61-7,75 (м, 3Н), 8,10-8,20 (м, 2Н), 8,87-8,97 (м, 1Н).
Пример А37.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
(1) 5-Фтор-Ы-метокси-Ы,3-диметил-1 -бензофуран-2-карбоксамид.
К смеси 1-(5-фтор-2-гидроксифенил)этанона (10 г), 2-хлор-Ы-метокси-Ы-метилацетамида (9,82 г), йодида натрия (19,5 г) и Ν,Ν-диметилформамида (200 мл) добавляли карбонат калия (18 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над
- 136 019752 сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество коричневого цвета. К раствору (200 мл) полученного твердого вещества в Ν,Ν-диметилформамиде добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (9,71 мл) и смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:3, объемная доля), получая целевое соединение (4,37 г, 28%) в форме коричневого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 2,47 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 6,98-7,16 (м, 1Н), 7,21-7,27 (м, 1Н), 7,37-7,43 (м, 1Н).
(2) Циклогексил(5-фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метанол.
К раствору (80 мл) 5-фтор-Н-метокси-Ы,3-диметил-1-бензофуран-2-карбоксамида (4,37 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли по каплям 1,5 М раствор диизобутилалюминий гидрида в толуоле (24,5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:9, объемная доля), получая твердое вещество светло-коричневого цвета. К раствору (50 мл) полученного твердого вещества в тетрагидрофуране добавляли по каплям при 0°С 1 М раствор циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране (21,8 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=3:17, объемная доля), получая целевое соединение (1,32 г, 27%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,85-1,43 (м, 6Н), 1,61-1,71 (м, 2Н), 1,75-1,98 (м, 3Н), 2,09-2,21 (м,
4Н), 4,51 (дд, 1=8,4, 6,0 Гц, 1Н), 6,92-7,00 (м, 1Н), 7,08-7,13 (м, 1Н), 7,30-7,36 (м, 1Н).
(3) 2-[Хлор(циклогексил)метил] -5 -фтор-3 -метил-1 -бензофуран.
Используя циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанол (1,01 г), синтезированный выше, и тем же самым образом, как в примере А11(3), целевое соединение (900 мг, 83%) получали в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,83-1,40 (м, 5Н), 1,40-1,50 (м, 1Н), 1,60-1,72 (м, 2Н), 1,77-1,88 (м, 1Н), 2,10-2,25 (м, 4Н), 2,28-2,38 (м, 1Н), 4,79 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,96-7,04 (м, 1Н), 7,09-7,14 (м, 1Н), 7,347,39 (м, 1Н).
(4) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота.
Используя 2-[хлор(циклогексил)метил]-5-фтор-3-метил-1-бензофуран (400 мг), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (355 мг), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере А22(4), целевое соединение (303 мг, 46%) получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт 0,92-1,37 (м, 5Н), 1,45-1,56 (м, 1Н), 1,60-1,97 (м, 4Н), 2,03-2,14 (м,
1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,64 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,88-6,97 (м, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н).
Пример А38.
-{Метил[(6-{ [3 -метил-1 -(3 -метил-1-бензотиофен-2-ил)бутил]амино}пиридин-3 ил)карбонил]амино}пропановая кислота
Используя 6-{[3 -метил-1-(3 -метил-1 -бензотиофен-2 -ил)бутил] амино}пиридин-3 -карбоновую кисло ту (121 мг), синтезированную в примере А36(2), и 3-(метиламино)этилпропаноат (67,2 мг), и тем же самым образом, как в примере А1(4), целевое соединение (115 мг, 77%) получали в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,97 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,01 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,67-1,86 (м, 2Н), 1,932,08 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,62-2,71 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,67-3,84 (м, 2Н), 4,84-4,95 (м, 1Н), 6,35 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,24-7,31 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,51-7,59 (м, 1Н), 7,64 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,05-8,17 (м, 1Н).
- 137 019752
Пример Α39.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино } пропановая кислота
Используя 2-[хлор(циклогексил)метил]-5-фтор-3-метил-1-бензофуран (400 мг), синтезированный в примере А37(3), и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (336 мг), синтезированный в примере 1(2), и тем же самым образом, как в примере А22(4), целевое соединение (321 мг, 50%) получали в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ί I ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ ррт 0,91-1,36 (м, 5Н), 1,43-1,56 (м, 1Н), 1,59-1,95 (м, 4Н), 2,00-2,12 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,59 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,55-3,67 (м, 2Н), 4,37 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,71 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,87-6,95 (м, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,21-7,30 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
Пример А40.
3-[{[4-({Циклогексил[6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2ил] метил } амино)фенил] карбонил } (метил)амино] пропановая кислота
Е (1) 6-(Трифторметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбальдегид.
К раствору 5-(трифторметил)пиридин-2-амина (12,9 г), растворенного в диметоксиэтане (150 мл) при температуре окружающей среды добавляли 1,1,3-трихлорацетон (12,7 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Осажденное твердое вещество собирали и суспендировали в этаноле (50 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран (1:1, объемная доля). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая 2-(дихлорметил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2а]пиридин (10,3 г) в форме твердого вещества белого цвета. Полученное твердое вещество суспендировали в смеси воды (100 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) и к смеси при температуре окружающей среды добавляли карбонат кальция (8 г) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета. Остаток промывали простым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (7,3 г, 43%) в форме белых кристаллов.
Ί I ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 7,43 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н).
(2) Циклогексил [6-(трифторметил)имидазо [1,2-а] пиридин-2 -ил] метанол.
К раствору 6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегида (2,1 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С добавляли по каплям циклогексилмагний бромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 15 мл). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Осадок промывали смесью этанол-простой диизопропиловый эфир, получая целевое соединение (0,9 г, 30%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ίΐ ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,01-1,96 (м, 11Н), 2,43 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 4,66 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н).
(3) 3-[{ [4-({Циклогексил[6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
Используя циклогексил[6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]метанол (1,1 г), синтезированный выше, и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,94 г), синтезированный в примере 2(2), и тем же самым образом, как в примере 4, целевое соединение (3,0 мг, 2%) получали в форме масла.
- 138 019752
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,98-2,16 (м, 11Н), 2,50-2,75 (м, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 3,10-3,25 (ушир.с, 1Н), 3,61-3,82 (м, 2Н), 4,43 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н).
Пример А41.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (9,85 г), синтезированный в примере А16, разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СН1КЛЬРЛК ΆΌ (50 мм ГОх500 мм Ь, Эа1се1 Сйеш1са1 1пби51г1е5, ЬШ., мобильная фаза: гексан/этанол (500/500), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: температура окружающей среды). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более короткое время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая аморфную форму (4,85 г, 99,9% энантиомерный избыток). К смеси полученной аморфной формы, этанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли 1н. гидроксид лития (22 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и 1н. соляную кислоту (20 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (4,41 г, 97%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета. Полученное твердое вещество белого цвета (50 мг) кристаллизовали из смеси этанол/вода, получая этанолсодержащие кристаллы (41 мг). Этанолсодержащие кристаллы (35 мг) перекристаллизовывали из простого диэтилового эфира, получая бесцветный кристалл (18 мг), не содержащий растворителя.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,97-1,28 (м, 5Н), 1,30-1,39 (м, 1Н), 1,52-1,81 (м, 3Н), 1,81-2,00 (м, 1Н), 2,03-2,18 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,40-2,49 (м, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 3,50 (т, 1=7,38 Гц, 2Н), 4,41 (т, 1=8,33 Гц, 1Н), 6,48 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,71 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,33 Гц, 2Н), 7,14-7,29 (м, 2Н), 7,36-7,55 (м, 2Н), 12,27 (ушир.с, 1Н).
Пример А42.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (9,85 г), синтезированный в примере А16, разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СШКЛЬРЛК ΆΌ (50 мм ГОх500 мм Ь, Эа1се1 С11ет1са1 1пби51г1е5, ЬШ., мобильная фаза: гексан/этанол (500/500), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: температура окружающей среды). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более длинное время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая аморфную форму (4,81 г, 99,9% энантиомерный избыток). К смеси полученной аморфной формы, этанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (22 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и 1н. соляную кислоту (20 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (4,43 г, 98%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,97-1,28 (м, 5Н), 1,30-1,39 (м, 1Н), 1,52-1,81 (м, 3Н), 1,81-2,00 (м, 1Н), 2,03-2,18 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,40-2,49 (м, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 3,50 (т, 1=7,38 Гц, 2Н), 4,41 (т, 1=8,33 Гц, 1Н), 6,48 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,71 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,33 Гц, 2Н), 7,14-7,29 (м, 2Н), 7,36-7,55 (м, 2Н), 12,27 (ушир.с, 1Н).
- 139 019752
Пример А43.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
(1) 4-{[Циклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси 2-[хлор(циклогексил)метил]-5-метокси-3-метил-1-бензофурана (748 мг), синтезированного в примере А27(4), 4-аминометилбензоата (385 мг), йодида натрия (764 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (15 мл) добавляли карбонат натрия (541 мг) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (25% этилацетат/гексан), получая желтое масло. К смеси полученного масла, тетрагидрофурана (20 мл) и этанола (20 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (40 мл) и 1н. соляную кислоту (20 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (745 мг, 74%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,92-1,37 (м, 5Н), 1,47-1,58 (м, 1Н), 1,61-1,98 (м, 4Н), 2,02-2,12 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,42 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
(2) 3-{[(4-{[Циклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (745 мг), синтезированной выше, 3-(метиламино)этилпропаноата (298 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (348 мг), триэтиламина (633 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (435 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем при 50°С в течение 3 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (55% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (801 мг, 84%) в форме твердого вещест ва светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,93-1,35 (м, 8Н), 1,47-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,97 (м, 4Н), 2,02-2,14 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,07-4,17 (м, 2Н), 4,30-4,40 (м, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,82 (дд, 1=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,18-7,30 (м, 3Н).
(3) 3-{[(4-{[Циклогексил(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
-{[(4-{ [Циклогексил(5-метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат (795 мг), синтезированный выше, разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СШКЛЬРАК ΛΌ (50 мм Ю/500 мм Ь, Эа1се1 СИеш1са1 Мик1пек, Μά., мобильная фаза: гексан/этанол (400/600), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°С). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более короткое время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая аморфную форму (413 мг, 99,9% энантиомерный избыток). К смеси полученной аморфной формы, этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (355 мг, 47%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,93-1,37 (м, 5Н), 1,47-1,57 (м, 1Н), 1,60-1,96 (м, 4Н), 2,03-2,13 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,65 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,82 (дд, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,19-7,29 (м, 3Н).
- 140 019752
Пример А44.
3-{[(4-{ [Циклогексил(5-метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2ил)метил] амино}фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
3-{[(4-{ [Циклогексил(5-метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (795 мг), синтезированный в примере А43(2), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: С1 ПРДРРДК ДО (50 мм 10x500 мм Б, Оаюе1 Сйеш1са1 1пйи81пе8, Ий., мобильная фаза: гексан/этанол (400/600), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°С)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более длинное время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая аморфную форму (418 мг, 99,9% энантиомерный избыток). К смеси полученной аморфной формы, этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (354 мг, 47%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,93-1,37 (м, 5Н), 1,47-1,57 (м, 1Н), 1,60-1,96 (м, 4Н), 2,03-2,13 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,65 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,82 (дд, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,19-7,29 (м, 3Н).
Пример А45.
3-{[(4-{ [Циклогексил(5-фтор-3-метил-1 -бензофуран-2ил)метил] амино}фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
(1) 4-{[Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси 2-[хлор(циклогексил)метил]-5-фтор-3-метил-1-бензофурана (1,44 г), синтезированного в примере А37(3), 4-аминометилбензоата (776 мг), йодида натрия (1,54 г) и Ν,Ν-диметилформамида (30 мл) добавляли карбонат натрия (1,09 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексан), получая твердое вещество желтого цвета. К смеси полученного твердого вещества, тетрагидрофурана (20 мл) и этанола (20 мл) добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (40 мл) и 1н. соляную кислоту (20 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (1,06 г, 54%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,92-1,37 (м, 5Н), 1,46-1,58 (м, 1Н), 1,60-1,99 (м, 4Н), 2,02-2,13 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 4,43 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,51-4,73 (м, 1Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,87-6,98 (м, 1Н), 7,047,11 (м, 1Н), 7,24-7,32 (м, 1Н), 7,85 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
(2) 3-{ [(4- {[Циклогексил(5-фтор-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (1,06 г), синтезированной выше, 3-(метиламино)этилпропаноата (438 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (512 мг), триэтиламина (930 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (20 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (640 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (55% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (564 мг, 41%) в форме твердого вещества белого цвета.
- 141 019752 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,93-1,37 (м, 8Н), 1,46-1,56 (м, 1Н), 1,61-1,98 (м, 4Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,06-4,17 (м, 2Н), 4,28-4,41 (м, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,88-6,97 (м, 1Н), 7,04-7,09 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н).
(3) 3-{[(4-{[Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2- ил)метил]амино } фенил)карбонил] (метил)амино }пропановая кислота.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (564 мг), синтезированный выше, разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СШЯАЬРАК АО (50 мм Юх500 мм Ь, Эа1се1 Сйеш1са1 ЫбизПаез, Ыб., мобильная фаза: гексан/этанол (400/600), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°С)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более короткое время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая аморфную форму (274 мг, 99,9% энантиомерный избыток). К смеси полученной аморфной формы, этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (249 мг, 47%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,92-1,37 (м, 5Н), 1,45-1,56 (м, 1Н), 1,60-1,97 (м, 4Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,64 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,88-6,97 (м, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н).
Пример А46.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино } фенил)карбонил] (метил)амино }пропановая кислота
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (564 мг), синтезированный в примере А45(2), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СШЯАЬРАК АО (50 мм Шх500 мм Ь, О;нсе1 СНет1са1 1пбиз1пе5, Ыб., мобильная фаза: гексан/этанол (400/600), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°С)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более длинное время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая аморфную форму (273 мг, 99,9% энантиомерный избыток). К смеси полученной аморфной формы, этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (248 мг, 47%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,92-1,37 (м, 5Н), 1,45-1,56 (м, 1Н), 1,60-1,97 (м, 4Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,64 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,88-6,97 (м, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н).
Пример А47.
3-({[4-({Циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
(1) 5-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-метилкарбоксилат.
К смеси 1-(5-фтор-2-гидроксифенил)этанона (100 г), метилбромацетата (67,6 мл) и
Ν,Ν-диметилформамида (500 мл) добавляли карбонат калия (135 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Нерастворимый материал отфильтровывали, добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (97,1 мл) и смесь перемешивали при 120°С в течение 30 мин. К реакционной смеси при 0°С добавляли 1н. соляную кислоту и полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (77,9 г, 58%) в форме твердого вещества белого цвета.
- 142 019752 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,56 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 7,14-7,22 (м, 1Н), 7,24-7,30 (м, 1Н), 7,457,51 (м, 1Н).
(2) 3-(Бромметил)-5-фтор-1-бензофуран-2-метилкарбоксилат.
К раствору (150 мл) 5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-метилкарбоксилата (15,4 г), синтезированного выше, в ацетонитриле добавляли Ν-бромсукцинимид (19,8 г) и 2,2'-азо-бис-(изобутиронитрил) (1,21 г) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 50°С в течение 2,5 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (20-30% этилацетат/гексан), получая твердое вещество белого цвета. Полученное твердое вещество промывали гексаном, получая целевое соединение (15,1 г, 71%) в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ ррт 4,02 (с, 3Н), 4,96 (с, 2Н), 7,18-7,27 (м, 1Н), 7,41-7,47 (м, 1Н), 7,497,55 (м, 1Н).
(3) 5-Фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-метилкарбоксилат.
К раствору (50 мл) 3-(бромметил)-5-фтор-1-бензофуран-2-метилкарбоксилата (5,87 г), синтезированного выше, в метаноле добавляли 28%-ный раствор (8,33 мл) метилата натрия в метаноле и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 1н. соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (3,04 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 3,44 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 4,99 (с, 2Н), 7,18 (тд, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,46-7,52 (м, 1Н), 7,53-7,58 (м, 1Н).
(4) 5-Фтор-3 -(метоксиметил)-1 -бензофуран-2-карбальдегид.
К смеси 5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-метилкарбоксилата (5,01 г), синтезированного выше, хлорида кальция (4,66 г), этанола (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) добавляли при 0°С боргидрид натрия (3,18 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, органический растворитель выпаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая бесцветное масло. К смеси полученного масла, 4-метилморфолин Ν-оксида (3,69 г) и ацетонитрила (50 мл) при 0°С добавляли перрутенат тетрапропиламмония (738 мг) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-20% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (2,33 г, 53%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 3,49 (с, 3Н), 4,94 (с, 2Н), 7,21-7,29 (м, 1Н), 7,47-7,54 (м, 2Н), 10,08 (с, 1Н).
(5) Циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-ил]метанон.
К раствору (20 мл) 5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-карбальдегида (1,07 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли 1 М раствор (7,71 мл) циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, тетрагидрофуран упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (10-50% этилацетат/гексан), получая светло-желтое масло. К смеси полученного масла, 4-метилморфолин Ν-оксида (841 мг) и ацетонитрила (20 мл) добавляли перрутенат тетрапропиламмония (126 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-20% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (857 мг, 57%) в форме бесцветного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 1,15-1,55 (м, 5Н), 1,69-1,80 (м, 1Н), 1,80-2,02 (м, 4Н), 3,25-3,39 (м, 1Н), 3,44 (с, 3Н), 5,00 (с, 2Н), 7,15-7,23 (м, 1Н), 7,43-7,49 (м, 1Н), 7,57-7,62 (м, 1Н).
(6) 4-({Циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)метилбензоат.
К смеси циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-ил]метанона (857 мг), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (491 мг), триэтиламина (3,29 мл) и метиленхлорида (10 мл) добавляли хлорид титана(1У) (388 мкл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение ночи. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, метиленхлорид упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К раствору (20 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (847 мкл) и цианоборгидрид натрия (371 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и кон
- 143 019752 центрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-40% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (454 мг, 36%) в форме светло-коричневого масла 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,97-1,36 (м, 5Н), 1,43-1,54 (м, 1Н), 1,60-1,99 (м, 4Н), 2,00-2,11 (м, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 4,48-4,64 (м, 4Н), 6,60 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,90-6,99 (м, 1Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 7,28-7,34 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(7) 4-({Циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)бензойная кислота.
К смеси 4-({циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)метилбензоата (454 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и 1н. соляную кислоту (10 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (423 мг, 96%) в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,96-1,36 (м, 5Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 1,60-1,99 (м, 4Н), 1,99-2,13 (м, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 4,49-4,77 (м, 4Н), 6,61 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,90-6,99 (м, 1Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 7,28-7,35 (м, 1Н), 7,84 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(8) 3-({[4-({Циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил] карбонил}амино)этилпропаноат.
К смеси 4-({циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)бензойной кислоты (200 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (112 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (112 мг), триэтиламина (203 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (140 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (207 мг, 83%) в форме светло-желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,95-1,36 (м, 8Н), 1,42-1,54 (м, 1Н), 1,60-1,97 (м, 4Н), 2,01-2,13 (м, 1Н), 2,58 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 3,61-3,70 (м, 2Н), 4,13 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,46-4,62 (м, 4Н), 6,566,65 (м, 3Н), 6,90-6,99 (м, 1Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(9) 3-({[4-({Циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил] карбонил}амино)пропановая кислота.
К смеси 3-({[4-({циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино)этилпропаноата (207 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (186 мг, 95%) в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,95-1,35 (м, 5Н), 1,41-1,53 (м, 1Н), 1,60-1,97 (м, 4Н), 2,00-2,11 (м, 1Н), 2,63 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 3,59-3,68 (м, 2Н), 4,50 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,54 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 4,59 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 6,55-6,66 (м, 3Н), 6,90-6,99 (м, 1Н), 7,16-7,23 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
Пример А48.
3-[{[4-({Циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3-[{[4-({Циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)фенил]- карбонил}(метил)амино] этилпропаноат.
К смеси 4-({циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)бензойной кислоты (200 мг), синтезированной в примере А47(7), 3-(метиламино)этилпропаноата (95,6 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (112 мг), триэтиламина (203 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (140 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым рас
- 144 019752 твором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (197 мг, 77%) в форме светло-желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,96-1,36 (м, 8Н), 1,42-1,53 (м, 1Н), 1,59-1,97 (м, 4Н), 2,02-2,13 (м, 1Н), 2,61 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,11 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,35-4,51 (м, 2Н), 4,54 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 4,59 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,90-6,99 (м, 1Н), 7,17-7,24 (м, 3Н), 7,28-7,34 (м, 1Н).
(2) 3-[{[4-({Циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)фенил]- карбонил} (метил)амино] пропановая кислота.
К смеси 3-[{ [4-({циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноата (197 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 7 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (161 мг, 87%) в форме твердого вещества светложелтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,95-1,36 (м, 5Н), 1,41-1,53 (м, 1Н), 1,59-1,97 (м, 4Н), 2,01-2,13 (м, 1Н), 2,54-2,70 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,47 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,55 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 4,60 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,89-7,00 (м, 1Н), 7,17-7,25 (м, 3Н), 7,28-7,35 (м, 1Н).
Пример А49.
3-[{[4-({Циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
3-[{[4-({Циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (1,20 г), синтезированный в примере А48(1), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СНШАЬРАК АО (50 мм Ю/500 мм Ь, Оа1се1 СНет1са1 1пби51пе5. Ыб., мобильная фаза: гексан/этанол (200/800), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°С)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более короткое время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая аморфную форму (470 мг, 99,9% энантиомерный избыток). К смеси полученной аморфной формы, этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (433 мг, 38%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,95-1,36 (м, 5Н), 1,41-1,53 (м, 1Н), 1,59-1,97 (м, 4Н), 2,01-2,13 (м, 1Н), 2,54-2,70 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,47 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,55 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 4,60 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,89-7,00 (м, 1Н), 7,17-7,25 (м, 3Н), 7,28-7,35 (м, 1Н).
Пример А50.
3-[{[4-({Циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
3-[{[4-({Циклогексил[5-фтор-3-(метоксиметил)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноата (1,20 г), синтезированного в примере А48(1), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СНШАЬРАК АО (50 мм ГО/500 мм Ь, Оа1се1 С11ет1са1 1пби51г1е5, Ыб., мобильная фаза: гексан/этанол (200/800), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°С)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более длинное время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая аморфную форму (465 мг, 99,9% энантиомерный
- 145 019752 избыток). К смеси полученной аморфной формы, этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (415 мг, 37%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ ррт 0,95-1,36 (м, 5Н), 1,41-1,53 (м, 1Н), 1,59-1,97 (м, 4Н), 2,01-2,13 (м, 1Н), 2,54-2,70 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,47 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,55 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 4,60 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,89-7,00 (м, 1Н), 7,17-7,25 (м, 3Н), 7,28-7,35 (м, 1Н).
Пример А51. 3-{[(6-{[Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3ил)карбонил]амино}пропановая кислота
р (1) 2-Бром-1-циклогексилэтанон.
К раствору (50 мл) 1-циклогексилэтанона (25 г) в метаноле при 0°С добавляли бром (10,1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Насыщенный водный раствор сульфита натрия добавляли, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-10% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (25,8 г, 63%) в форме бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,10-1,50 (м, 5Н), 1,62-1,73 (м, 1Н), 1,75-1,94 (м, 4Н), 2,64-2,79 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н).
(2) Циклогексил(5 -фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метанон.
К смеси 5'-фтор-2'-гидроксиацетофенона (5 г), 2-бром-1-циклогексилэтанона (7,98 г), синтезированного выше, и Ν,Ν-диметилформамида (50 мл) добавляли карбонат калия (13,4 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-20% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (5,38 г, 64%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,19-1,57 (м, 5Н), 1,70-2,01 (м, 5Н), 2,56 (с, 3Н), 3,25-3,36 (м, 1Н), 7,15-7,23 (м, 1Н), 7,24-7,30 (м, 1Н), 7,42-7,48 (м, 1Н).
(3) 6-{[Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3метилкарбоксилат.
К смеси циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанона (3 г), синтезированного выше, 6-аминопиридин-3-метилкарбоксилата (1,93 г), триэтиламина (12,8 мл) и метиленхлорида (40 мл) при 0°С добавляли 1 М раствор (13,8 мл) хлорида титана(1У) в метиленхлориде и смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 1,5 дней. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, метиленхлорид удаляли испарителем и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К смеси полученного масла, этанола (40 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли уксусную кислоту (3,29 мл) и цианоборгидрид натрия (3,61 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический растворитель удаляли испарителем и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-30% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (547 мг, 12%) в форме твердого вещества светлокоричневого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,82-1,35 (м, 5Н), 1,44-1,55 (м, 1Н), 1,56-1,86 (м, 3Н), 1,85-2,10 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 5,02-5,14 (м, 1Н), 5,42 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,33 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,88-6,97 (м, 1Н), 7,04-7,10 (м, 1Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
(4) 6-{[Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3-карбоновая кислота.
К смеси 6-{[циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3метилкарбоксилата (547 мг), синтезированного выше, этанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием
- 146 019752 с обратным холодильником. Кроме того, добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и 1н. соляную кислоту (15 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией и полученное твердое вещество светло-коричневого цвета растворяли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (478 мг, 90%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 0,98-1,41 (м, 5Н), 1,48-1,84 (м, 4Н), 2,01-2,18 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 4,47-4,65 (м, 1Н), 6,34 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,87-6,97 (м, 1Н), 7,03-7,10 (м, 1Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 8,08 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,70-8,74 (м, 1Н).
(5) 3-{[(6-{[Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3ил)карбонил]амино}этилпропаноат.
К смеси 6-{[циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3-карбоновой кислоты (300 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (181 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (181 мг), триэтиламина (328 мкл) и Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (226 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (366 мг, 97%) в форме светло-коричневого масла '|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,93-1,36 (м, 8Н), 1,43-1,55 (м, 1Н), 1,57-1,85 (м, 3Н), 1,85-2,08 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,60 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,62-3,72 (м, 2Н), 4,15 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 5,01-5,12 (м, 1Н), 5,25 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,65 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,88-6,97 (м, 1Н), 7,03-7,10 (м, 1Н), 7,23-7,31 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=2,5 Гц, 1Н).
(6) 3-{[(6-{[Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3ил)карбонил] амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(6-{ [циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3ил)карбонил]амино}этилпропаноата (366 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (287 мг, 83%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,84-1,41 (м, 5Н), 1,44-1,55 (м, 1Н), 1,59-1,84 (м, 3Н), 1,97-2,15 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,55-2,69 (м, 2Н), 3,65-3,78 (м, 2Н), 4,46 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,48 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,89-6,99 (м, 1Н), 7,04-7,11 (м, 1Н), 7,27-7,35 (м, 1Н), 7,51-7,61 (м, 1Н), 8,13 (дд, 1=9,1, 2,1 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,25-8,41 (м, 1Н).
Пример А52.
-{[(6-{ [Циклогексил(5-фтор-3 -метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3 ил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
Р (1) 3-{[(6-{[Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3- ил)карбонил] (метил)амино } этилпропаноат.
К смеси 6-{[циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3-карбоновой кислоты (294 мг), синтезированной в примере А51(4), 3-(метиламино)этилпропаноата (151 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (176 мг), триэтиламина (322 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (221 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (236 мг, 62%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,94-1,34 (м, 8Н), 1,45-1,57 (м, 1Н), 1,58-1,83 (м, 3Н), 1,84-2,09 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,63 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,72 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,03-4,17 (м, 2Н), 4,97-5,07 (м,
- 147 019752
1Н), 5,08-5,18 (м, 1Н), 6,34 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,88-6,97 (м, 1Н), 7,04-7,10 (м, 1Н), 7,23-7,31 (м, 1Н), 7,46 (дд, 1=8,6, 2,1 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=2,1 Гц, 1Н).
(2) 3-{[(6-{[Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3- ил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(6-{ [циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3ил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (236 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл), 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество светло-желтого цвета. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан, получая целевое соединение (143 мг, 64%) в форме бесцветных кристаллов.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,84-1,37 (м, 5Н), 1,38-1,53 (м, 1Н), 1,55-1,82 (м, 3Н), 1,87-2,12 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,48-2,68 (м, 2Н), 2,99 (ушир.с, 3Н), 3,59-3,79 (м, 2Н), 4,54-4,76 (м, 1Н), 6,34 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,86-6,97 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, 1Н), 7,23-7,34 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,11 (ушир.с, 1Н).
Пример А53.
-{[(6-{ [Циклогексил(5-фтор-3 -метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3 ил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
-{[(6-{ [Циклогексил(5-фтор-3 -метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3 ил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (4,06 г), синтезированный в примере А52(1), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СШКАЬРЛК АО (50 мм Юх500 мм Ь, Оа1сс1 С11ст1са1 1иби81пе8, Ыб., мобильная фаза: гексан/2-пропанол (700/300-200/800), объемная скорость потока: 60-50 мл/мин, температура колонки: температура окружающей среды)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более короткое время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая аморфную форму (1,94 г, 99,9% энантиомерный избыток). К смеси полученной аморфной формы, этанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (8 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (8 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (1,81 г, 95%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,89-1,28 (м, 5Н),1,34 (д, 1=12,12 Гц, 1Н), 1,49-1,80 (м, 3Н), 1,80-2,08 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,50-2,54 (м, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 3,53 (т, 1=7,38 Гц, 2Н), 5,15 (т, 1=8,90 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,71 Гц, 1Н), 7,05 (тд, 1=9,28, 2,65 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,71, 2,65 Гц, 1Н), 7,36-7,56 (м, 2Н), 8,04 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 12,22 (ушир.с, 1Н).
Пример А54.
-{[(6-{ [Циклогексил(5-фтор-3 -метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3 ил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
-{[(6-{ [Циклогексил(5-фтор-3 -метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3 ил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (4,06 г), синтезированный в примере А52(1), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СШКАЬРЛК АО (50 мм Юх500 мм Ь, Оаюс1 С11ст1са1 1пби51пс5, Ыб., мобильная фаза: гексан/2-пропанол (700/300-200/800), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: температура окружающей среды)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более длинное время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая аморфную форму (1,96 г, 99,9% энантиомерный избыток). К смеси полученной аморфной формы, этанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (8 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в
- 148 019752 воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (8 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (1,80 г, 99%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,89-1,28 (м, 5Н), 1,34 (д, 1=12,12 Гц, 1Н), 1,49-1,80 (м, 3Н), 1,80-2,08 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,50-2,54 (м, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 3,53 (т, 1=7,38 Гц, 2Н), 5,15 (т, 1=8,90 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,71 Гц, 1Н), 7,05 (тд, 1=9,28, 2,65 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,71, 2,65 Гц, 1Н), 7,36-7,56 (м, 2Н), 8,04 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 12,22 (ушир.с, 1Н).
Пример А55. 3-{[(5-{[Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 5-{[Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-2метилкарбоксилат.
К раствору (15 мл) циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанола (1,50 г), синтезированного в примере А37(2), в толуоле добавляли тионилхлорид (625 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь лили в охлажденный льдом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая коричневое масло. К смеси полученного масла, 5-аминопиридин-2-метилкарбоксилата (957 мг), йодида натрия (1,71 г) и Ν,Ν-диметилформамида (15 мл) добавляли карбонат натрия (1,21 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (10-50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (909 мг, 40%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,94-1,37 (м, 5Н), 1,46-1,57 (м, 1Н), 1,60-2,00 (м, 4Н), 2,02-2,14 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 4,39 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,70 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,6, 3,0 Гц, 1Н), 6,89-6,97 (м, 1Н), 7,04-7,10 (м, 1Н), 7,22-7,30 (м, 1Н), 7,88 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=3,0 Гц, 1Н).
(2) 5-{ [Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-2-карбоновая кислота.
К смеси 5-{ [циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-2метилкарбоксилата (909 мг), синтезированного выше, этанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1н. соляную кислоту (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали гексаном, получая целевое соединение (751 мг, 86%) в форме твердого вещества светлокоричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,94-1,39 (м, 5Н), 1,46-1,60 (м, 1Н), 1,62-2,02 (м, 4Н), 2,02-2,15 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 4,41 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,72-4,83 (м, 1Н), 6,90-7,00 (м, 2Н), 7,07-7,13 (м, 1Н), 7,24-7,33 (м, 1Н), 7,91-7,98 (м, 2Н).
(3) 3-{[(5-{[Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил]амино}этилпропаноат.
К смеси 5-{[циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-2-карбоновой кислоты (300 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (181 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (181 мг), триэтиламина (328 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (226 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (361 мг, 96%) в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,94-1,39 (м, 8Н), 1,46-2,00 (м, 5Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,60 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,64-3,72 (м, 2Н), 4,15 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,34-4,42 (м, 1Н), 4,45-4,52 (м, 1Н), 6,86
- 149 019752
6,98 (м, 2Н), 7,05-7,10 (м, 1Н), 7,24-7,30 (м, 1Н), 7,87-7,93 (м, 2Н), 8,06-8,13 (м, 1Н).
(4) 3-{[(5-{ [Циклогексил(5 -фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метил] амино} пиридин-2- ил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(5-{ [циклогексил(5 -фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метил] амино} пиридин-2ил)карбонил]амино}этилпропаноата (361 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (324 мг, 95%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СБС1э) δ ррт 0,93-1,36 (м, 5Н), 1,45-1,56 (м, 1Н), 1,61-2,00 (м, 4Н), 2,01-2,12 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,65 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,64-3,75 (м, 2Н), 4,37 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,85-6,99 (м, 2Н), 7,03-7,10 (м, 1Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,86-7,94 (м, 2Н), 8,14 (т, 1=6,2 Гц, 1Н).
Пример А56.
3-{[(5-{ [Циклогексил(5-фтор-3-метил-1 -бензо фуран-2-ил)метил] амино} пиридин-2ил)карбонил] (метил)амино} пропановая кислота
(1) 3-{[(5-{ [Циклогексил(5 -фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метил] амино} пиридин-2ил)карбонил] (метил)амино} этилпропаноат.
К смеси 5-{[циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-2-карбоновой кислоты (300 мг), синтезированной в примере А55(2), 3-(метиламино)этилпропаноата (155 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (181 мг), триэтиламина (328 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (226 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (20-60% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (318 мг, 82%) в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СБС1э) δ ррт 0,93-1,38 (м, 8Н), 1,46-1,57 (м, 1Н), 1,60-1,99 (м, 4Н), 2,03-2,16 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,63-2,78 (м, 2Н), 3,00-3,21 (м, 3Н), 3,69-3,87 (м, 2Н), 4,01-4,19 (м, 2Н), 4,32-4,40 (м, 1Н), 4,41-4,49 (м, 1Н), 6,84-6,98 (м, 2Н), 7,04-7,11 (м, 1Н), 7,24-7,31 (м, 1Н), 7,44-7,59 (м, 1Н), 7,88-7,95 (м, 1Н).
(2) 3-{[(5-{ [Циклогексил(5 -фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метил] амино} пиридин-2ил)карбонил] (метил)амино} пропановая кислота.
К смеси 3-{[(5-{ [циклогексил(5 -фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метил] амино} пиридин-2ил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (318 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (262 мг, 87%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СБС1э) δ ррт 0,93-1,37 (м, 5Н), 1,46-1,56 (м, 1Н), 1,60-1,99 (м, 4Н), 2,03-2,13 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,68-2,89 (м, 2Н), 3,09 (ушир.с, 3Н), 3,77 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,876,99 (м, 2Н), 7,05-7,11 (м, 1Н), 7,24-7,32 (м, 1Н), 7,48-7,66 (м, 1Н), 7,90-8,00 (м, 1Н).
Пример А57.
3-{[(5-{ [Циклогексил(5-фтор-3-метил-1 -бензо фуран-2-ил)метил] амино} пиридин-2ил)карбонил] (метил)амино} пропановая кислота
3-{[(5-{ [Циклогексил(5-фтор-3-метил-1 -бензо фуран-2-ил)метил] амино} пиридин-2ил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (5,83 г), синтезированный в примере А56(1), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СЫКАЬРАК АБ (50 мм ГОх500 мм Ь, Ба1се1
- 150 019752
Сйеш1са1 ΙηάιΐδΙιΧ. ЬЙ., мобильная фаза: гексан/этанол (500/500), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: температура окружающей среды)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более короткое время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая аморфную форму (2,90 г, 99,9% энантиомерный избыток). К смеси полученной аморфной формы, этанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (12 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (30 мл) и 1н. соляную кислоту (12 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (2,67 г, 99%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСОй6) δ ррт 0,98-1,29 (м, 5Н), 1,30-1,39 (м, 1Н), 1,63 (ушир.с, 2Н), 1,75 (д, 1=11,36 Гц, 1Н), 1,82-2,00 (м, 1Н), 2,09 (д, 1=11,74 Гц, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,53-2,66 (м, 2Н), 2,88-3,03 (м, 3Н), 3,32 (ушир.с, 2Н), 4,51 (т, 1=8,33 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,33 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=8,71, 2,65 Гц, 1Н), 7,05 (тд, 1=9,28, 2,65 Гц, 1Н), 7,26-7,39 (м, 2Н), 7,47 (дд, 1=8,90, 3,98 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 12,26 (ушир.с, 1Н).
Пример А58. 3-{[(5-{[Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
3-{[(5-{[Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (5,83 г), синтезированный в примере А56(1), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СШКЛЬРАК ΛΌ (50 мм ΙΌχ500 мм Ь, Эа1се1 С11ет1са1 Шйийпек, ЬЙ., мобильная фаза: гексан/этанол (500/500), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: температура окружающей среды)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более длинное время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая аморфную форму (2,82 г, 99,9% энантиомерный избыток). К смеси полученной аморфной формы, этанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (12 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (30 мл) и 1н. соляную кислоту (12 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (2,64 г, 97%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСОй6) δ ррт 0,98-1,29 (м, 5Н), 1,30-1,39 (м, 1Н), 1,63 (ушир.с, 2Н), 1,75 (д, 1=11,36 Гц, 1Н), 1,82-2,00 (м, 1Н), 2,09 (д, 1=11,74 Гц, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,53-2,66 (м, 2Н), 2,88-3,03 (м, 3Н), 3,32 (ушир.с, 2Н), 4,51 (т, 1=8,33 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,33 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=8,71, 2,65 Гц, 1Н), 7,05 (тд, 1=9,28, 2,65 Гц, 1Н), 7,26-7,39 (м, 2Н), 7,47 (дд, 1=8,90, 3,98 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 12,26 (ушир.с, 1Н).
Пример А59.
-{[(5-{ [Циклогексил(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
О
(1) 5-{[Циклогексил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2-метилкарбоксилат.
К смеси 2-[хлор(циклогексил)метил]-3-метил-1-бензотиофена (664 мг), синтезированного в примере А10(2), 5-аминопиридин-2-метилкарбоксилата (362 мг), йодида натрия (714 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли карбонат натрия (505 мг) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (460 мг, 49%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,03-1,37 (м, 5Н), 1,54-1,88 (м, 5Н), 2,07-2,18 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,54-4,68 (м, 2Н), 6,78 (дд, 1=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 1Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
- 151 019752 (2) 5-{ [Циклогексил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2-карбоновая кислота.
К смеси 5-{ [циклогексил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2-метилкарбоксилата (460 мг), синтезированного выше, этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл), 1н. соляную кислоту (5 мл) добавляли при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (452 мг, количественный выход) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,03-1,38 (м, 5Н), 1,56-1,90 (м, 5Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 4,56-4,64 (м, 1Н), 4,68-4,77 (м, 1Н), 6,88 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,34-7,41 (м, 1Н), 7,66 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,86-7,93 (м, 2Н).
(3) 3-{ [(5-{ [Циклогексил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 5-{[циклогексил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2-карбоновой кислоты (200 мг), синтезированной выше, 3-(метиламино)этилпропаноата (104 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (121 мг), триэтиламина (220 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (151 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (141 мг, 54%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,03-1,35 (м, 8Н), 1,55-1,88 (м, 5Н), 2,06-2,17 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 2,61-2,76 (м, 2Н), 2,98-3,18 (м, 3Н), 3,69-3,87 (м, 2Н), 3,98-4,18 (м, 2Н), 4,39 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,51-4,58 (м, 1Н), 6,81 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,39-7,55 (м, 1Н), 7,63 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,84-7,91 (м, 1Н).
(4) 3-{ [(5-{ [Циклогексил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(5-{ [циклогексил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (141 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (112 мг, 84%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,01-1,37 (м, 5Н), 1,54-1,89 (м, 5Н), 2,06-2,18 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,73-2,90 (м, 2Н), 3,08 (ушир.с, 3Н), 3,76 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,55 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,83-6,93 (м, 1Н), 7,237,33 (м, 1Н), 7,33-7,41 (м, 1Н), 7,47-7,63 (м, 1Н), 7,65 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,85-7,94 (м, 1Н).
Пример А60.
-{[(5-{ [Циклогексил(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
-{[(5-{ [Циклогексил(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (9,31 г), синтезированный в примере А59(3), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СН1КЛЬРЛК ΛΌ (50 мм Шх500 мм Ь, Эа1сс1 С11ст1са1 1пйи51пс5, Ый., мобильная фаза: гексан/2-пропанол (700/300-200/800), объемная скорость потока: 60-50 мл/мин, температура колонки: температура окружающей среды)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более короткое время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая аморфную форму (4,67 г, 99,9% энантиомерный избыток). К смеси полученной аморфной формы, этанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (20 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и 1н. соляную кислоту (20 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (4,17 г, 99%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества
- 152 019752 белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,00-1,32 (м, 5Н), 1,37-1,51 (м, 1Н), 1,52-1,84 (м, 4Н), 2,07-2,20 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 2,50-2,57 (м, 2Н), 2,87-3,01 (м, 3Н), 3,27-3,36 (м, 5Н), 3,43-3,68 (м, 2Н), 4,63 (т, 1=7,38 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 7,19-7,41 (м, 3Н), 7,69 (д, 1=7,19 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=2,65 Гц, 1Н), 12,16 (ушир.с, 1Н).
Пример А61.
-{[(5-{ [Циклогексил(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
-{[(5-{ [Циклогексил(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (9,31 г), синтезированный в примере А59(3), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СШКАЬРАК ΛΌ (50 мм Шх500 мм Ь, Иа1се1 С11ет1са1 Шбийпек, Ыб., мобильная фаза: гексан/2-пропанол (700/300-200/800), объемная скорость потока: 60-50 мл/мин, температура колонки: температура окружающей среды)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более длинное время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая аморфную форму (4,52 г, 99,9% энантиомерный избыток). К смеси полученной аморфной формы, этанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (20 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и 1н. соляную кислоту (20 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (4,12 г, 98%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,00-1,32 (м, 5Н), 1,37-1,51 (м, 1Н), 1,52-1,84 (м, 4Н), 2,07-2,20 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 2,50-2,57 (м, 2Н), 2,87-3,01 (м, 3Н), 3,27-3,36 (м, 5Н), 3,43-3,68 (м, 2Н), 4,63 (т, 1=7,38 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 7,19-7,41 (м, 3Н), 7,69 (д, 1=7,19 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=2,65 Гц, 1Н), 12,16 (ушир.с, 1Н).
Пример А62.
-{[(5-{ [Циклогексил(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 3-{ [(5-{ [Циклогексил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил]амино}этилпропаноат.
К смеси 5-{[циклогексил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2-карбоновой кислоты (247 мг), синтезированной в примере А59(2), гидрохлорида этилового эфира β-аланина (149 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (149 мг), триэтиламина (270 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (186 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (274 мг, 88%) в форме бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 1,02-1,35 (м, 8Н), 1,54-1,88 (м, 5Н), 2,06-2,18 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,58 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,61-3,71 (м, 2Н), 4,13 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,48-4,60 (м, 2Н), 6,80-6,87 (м, 1Н), 7,227,30 (м, 1Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,64 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,83-7,88 (м, 2Н), 8,07 (т, 1=6,3 Гц, 1Н).
(2) 3-{ [(5-{ [Циклогексил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил] амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(5-{ [циклогексил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил]амино}этилпропаноата (274 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли
- 153 019752 в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (235 мг, 91%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕСЬ) δ ррт 1,02-1,36 (м, 5Н), 1,54-1,89 (м, 5Н), 2,06-2,18 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,64 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,61-3,73 (м, 2Н), 4,56 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,22-7,31 (м, 1Н), 7,31-7,40 (м, 1Н), 7,64 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,82-7,91 (м, 2Н), 8,11 (т, 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример А63.
-{[(4-{ [Циклопентил(3 -метил-1 -бензотиофен-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) Циклопентил(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)метанон.
К смеси 3-метил-1-бензотиофена (1 г), циклопентанкарбонилхлорида (903 мкл) и нитрометана (10 мл) при 0°С добавляли хлорид алюминия (1,35 г) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с ΝΉ-силикагелем (этилацетат), получая целевое соединение (1,54 г, 93%) в форме светло-коричневого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 1,60-1,84 (м, 4Н), 1,92-2,03 (м, 4Н), 2,78 (с, 3Н), 3,48-3,60 (м, 1Н), 7,40-7,52 (м, 2Н), 7,81-7,91 (м, 2Н).
(2) 4-{ [Циклопентил(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)метил]амино}метилбензоат.
К смеси циклопентил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метанона (1,54 г), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (1,05 г), триэтиламина (7,02 мл) и метиленхлорида (30 мл) добавляли хлорид титана(1У) (829 мкл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, метиленхлорид выпаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К раствору (30 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (721 мкл) и цианоборгидрид натрия (792 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический растворитель выпаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-30% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,56 г, 65%) в форме твердого вещества оранжевого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 1,30-1,44 (м, 1Н), 1,45-1,82 (м, 6Н), 1,90-2,06 (м, 1Н), 2,28-2,46 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 4,47-4,56 (м, 1Н), 4,62 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,31-7,37 (м, 1Н), 7,61-7,66 (м, 1Н), 7,67-7,72 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=9,1 Гц, 2Н).
(3) 4-{ [Циклопентил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{[циклопентил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}метилбензоата (1,56 г), синтезированного выше, тетрагидрофурана (20 мл) и этанола (20 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (40 мл) и 1н. соляную кислоту (20 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией и полученное твердое вещество светло-коричневого цвета растворяли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (1,42 г, 95%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 1,30-1,45 (м, 1Н), 1,45-1,82 (м, 6Н), 1,90-2,05 (м, 1Н), 2,27-2,45 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 4,63 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,617,66 (м, 1Н), 7,67-7,71 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(4) 3 -{[(4-{ [Циклопентил(3 -метил-1 -бензотиофен-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклопентил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (300 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (189 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (188 мг), триэтиламина (343 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (236 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным
- 154 019752 водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (331 мг, 87%) в форме светлокоричневого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,23 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,30-1,45 (м, 1Н), 1,45-1,81 (м, 6Н), 1,90-2,07 (м, 1Н), 2,27-2,47 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 2,56 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,59-3,68 (м, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,42 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,60 (дд, 1=9,1, 5,7 Гц, 1Н), 6,48-6,60 (м, 3Н), 7,21-7,29 (м, 1Н), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,61-7,65 (м, 1Н), 7,66-7,72 (м, 1Н).
(5) 3-{ [(4-{ [Циклопентил(3-метил-1-бензотиофен-2- ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[циклопентил(3-метил-1-бензотиофен-2ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (331 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (276 мг, 89%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,28-1,43 (м, 1Н), 1,44-1,80 (м, 6Н), 1,89-2,03 (м, 1Н), 2,25-2,43 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,56 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,52-3,63 (м, 2Н), 4,58 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,45-6,60 (м, 3Н), 7,20-7,28 (м, 1Н), 7,29-7,37 (м, 1Н), 7,46 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=7,9 Гц, 1Н).
Пример А64.
-{[(4-{ [Циклопентил(3 -метил-1 -бензотиофен-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
(1) 3-{ [(4-{ [Циклопентил(3-метил-1-бензотиофен-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклопентил(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (300 мг), синтезированной в примере А63(3), 3-(метиламино)этилпропаноата (161 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (188 мг), триэтиламина (343 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (236 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (228 мг, 58%) в форме светлокоричневого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,21 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,31-1,44 (м, 1Н), 1,45-1,83 (м, 6Н), 1,89-2,04 (м, 1Н), 2,28-2,43 (м, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,59 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,09 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,27-4,33 (м, 1Н), 4,53-4,61 (м, 1Н), 6,51 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,61-7,66 (м, 1Н), 7,68-7,73 (м, 1Н).
(2) 3 -{[(4-{ [Циклопентил(3 -метил-1 -бензотиофен-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[циклопентил(3-метил-1-бензотиофен-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (228 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (198 мг, 92%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,28-1,44 (м, 1Н), 1,44-1,79 (м, 6Н), 1,89-2,04 (м, 1Н), 2,26-2,43 (м, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,62 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,66 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,57 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,64 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,5 Гц, 1Н).
- 155 019752
Пример А65.
-{[(4-{ [Циклопентил(3 -метил-1 -бензотиофен-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
О
-{[(4-{ [Циклопентил(3 -метил-1 -бензотиофен-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (19,7 г), синтезированный в примере А64(1), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СН1КЛЬРЛК ΆΌ (50 мм Шх500 мм Ь, Эа1се1 С11ет1са1 [пйиДпез, Ый., мобильная фаза: гексан/этанол (500/500), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: температура окружающей среды)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более короткое время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая аморфную форму (8,75 г, 99,9% энантиомерный избыток). К смеси полученной аморфной формы, этанола (100 мл) и тетрагидрофурана (100 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (30 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (200 мл) и 1н. соляную кислоту (30 мл) добавляли при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (7,54 г, 41%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этанол/вода, получая бесцветные кристаллы.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСР) δ ррт 1,28-1,44 (м, 1Н), 1,44-1,79 (м, 6Н), 1,89-2,04 (м, 1Н), 2,26-2,43 (м,
1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,62 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,66 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,57 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,51 (д,
1=8,5 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,64 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,5 Гц, 1Н).
Пример А66.
-{[(4-{ [Циклопентил(3 -метил-1 -бензотиофен-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
-{[(4-{ [Циклопентил(3 -метил-1 -бензотиофен-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (19,7 г), синтезированный в примере А64(1), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СШКЛЬРЛК ΆΌ (50 мм Шх500 мм Ь, Эа1се1 С11ет1са1 [пйиДпез, Ый., мобильная фаза: гексан/этанол (500/500), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: температура окружающей среды)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более длинное время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая аморфную форму (8,95 г, 99,9% энантиомерный избыток). К смеси полученной аморфной формы, этанола (100 мл) и тетрагидрофурана (100 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (30 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (200 мл) и 1н. соляную кислоту (35 мл) добавляли при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (8,06 г, 43%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСР) δ ррт 1,28-1,44 (м, 1Н), 1,44-1,79 (м, 6Н), 1,89-2,04 (м, 1Н), 2,26-2,43 (м,
1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,62 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,66 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,57 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,51 (д,
1=8,5 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,64 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,5 Гц, 1Н).
- 156 019752
Пример А67.
3-{[(4-{[Циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино} фенил)карбонил] (метил)амино} этилпропаноат
(1) (2-Ацетил-4-фторфенокси)уксусная кислота.
Раствор 5'-фтор-2'-гидроксиацетофенона (25 г), метилбромацетата (27,2 г), карбоната калия (33,6 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (250 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Нерастворимый материал отфильтровывали, к фильтрату добавляли 1н. соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая коричневое масло. К полученному маслу добавляли тетрагидрофуран (300 мл), этанол (300 мл) и 1н. водный раствор гидроксида натрия (300 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, добавляли 1н. соляную кислоту (300 мл) и полученные кристаллы собирали фильтрацией. Кристаллы растворяли в этилацетате, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (23,7 г, 69%) в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС1э) δ ррт 2,68 (с, 3Н), 4,75 (с, 2Н), 6,86-7,03 (м, 1Н), 7,13-7,30 (м, 1Н), 7,437,60 (м, 1Н).
(2) 5-Фтор-3-метил-1-бензофуран.
Смесь (2-ацетил-4-фторфенокси)уксусной кислоты (22,94 г), синтезированной выше, ацетата натрия (44,38 г) и уксусного ангидрида (200 мл) перемешивали при 110°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (N4 силикагель, гексан), получая целевое соединение (14,73 г, 91%) в форме желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС1э) δ ррт 2,20 (с, 3Н), 6,91-7,03 (м, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=8,7, 4,2 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н).
(3) Циклопентил( 5 - фтор- 3 -метил-1 -бензо фуран-2 -ил)метанон.
К раствору 5-фтор-3-метил-1-бензофурана (2 г), синтезированного выше, циклопентанкарбонилхлорида (1,94 г) в нитрометане (40 мл) при 0°С добавляли алюминийхлорид (безводный) (2,66 г) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-95:5, об./об.), получая целевое соединение (2,11 г, 64%) в бесцветной аморфной форме.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС1э) δ ррт 1,67-2,09 (м, 8Н), 2,57 (с, 3Н), 3,64-3,91 (м, 1Н), 7,10-7,23 (м, 1Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,38-7,53 (м, 1Н).
(4) Циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанол.
Циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанон (27,15 г), синтезированный выше, растворяли в смеси метанол (40 мл)-тетрагидрофуран (240 мл) и тетрагидроборат натрия (90%, 5,5 г) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (29,26 г, 100%) в форме желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС1э) δ ррт 1,04-1,20 (м, 1Н), 1,42-1,77 (м, 6Н), 1,92-2,02 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,42-2,60 (м, 1Н), 4,56 (дд, 1=9,3, 5,9 Гц, 1Н), 6,97 (тд, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=8,9, 4,0 Гц, 1Н).
(5) 3-{ [(4- {[Циклопентил(5-фтор-3-метил-1 -бензофуран-2ил)метил] амино} фенил)карбонил] (метил)амино} этилпропаноат.
К раствору циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанола (27,31 г), полученного выше, в тетрагидрофуране (200 мл) при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, охлажденный льдом до 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, к полученному остатку
- 157 019752 добавляли 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (28,90 г), полученный в примере 2(2), йодид натрия (16,48 г), карбонат натрия (23,3 г) и Ν,Ν-диметилацетамид (200 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-50:50, об./об.), получая целевое соединение (17,88 г, 34%) в форме аморфного вещества желтого цвета.
Пример А68.
3-{ [(4-{ [Циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
3-{ [(4-{ [Циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (460 мг), полученный в примере А67(5), растворяли в этаноле (1,9 мл) и тетрагидрофуране (1,9 мл), добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,9 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли воду (6 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой при охлаждении льдом и перемешивали в течение 1 ч. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (352 мг, 81%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ ррт 1,23-1,74 (м, 8Н), 1,90-2,08 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,47 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,86-6,97 (м, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 7,18-7,31 (м, 3Н).
Пример А69
3-{ [(4-{ [Циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
он
3-{ [(4-{ [Циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (4,18 г), полученный в примере А67(5), растворяли в смеси гексан-этанол (1:1, объемная доля), подвергали ВЭЖХ, используя СН1КЛЬРЛК ΆΌ (50 мм ГОх500 мм Ь, 0;-йсс1 Скеш1са1 1пби51пс5, Ыб.) и элюируя смесью гексан-этанол (1:1, объемная доля) в качестве мобильной фазы при 30°С и при объемной скорости потока 60 мл/мин. Полученную фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более короткое время удерживания, концентрировали, получая аморфную форму (2,07 г, 99,9% энантиомерный избыток). Полученную аморфную форму растворяли в этаноле (9 мл) и тетрагидрофуране (9 мл), добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (8,6 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли воду (15 мл) и смесь при охлаждении льдом нейтрализовали 1н. соляной кислотой (8,6 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (1,81 г, 93%, 99,9% энантиомерный избыток) в бесцветной аморфной форме. Полученное бесцветное аморфное вещество (150 мг) кристаллизовали из смеси 2-пропанол/вода, получая бесцветные 2-пропанолсодержащие кристаллы (140 мг). Кроме того, бесцветное аморфное вещество (773 мг), полученное выше, кристаллизовали из смеси этанол/вода, получая этанолсодержащие кристаллы (756 мг). Этанолсодержащие кристаллы (756 мг) перекристаллизовывали из простого диэтилового эфира, получая бесцветные кристаллы (553 мг), не содержащие растворителя.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,15-1,72 (м, 7Н), 1,86-2,09 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,40-2,53 (м, 1Н), 2,62 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,91 (тд, 1=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,19-7,30 (м, 3Н).
- 158 019752
Пример А70.
3-{ [(4- {[Циклопентил(5-фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2ил)метил] амино} фенил)карбонил](метил)амино} пропановая кислота
3-{ [(4- {[Циклопентил(5-фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (4,18 г), полученный в примере А67(5), растворяли в смеси гексан-этанол (1:1, объемная доля), подвергали ВЭЖХ, используя СНЕКАЬРАК АБ (50 мм 1Бх500 мм Ь, Ба1се1 Сйет1са1 1пби81пе8, Ыб.) и элюируя смесью гексан-этанол (1:1, объемная доля) в качестве мобильной фазы при 30°С и при объемной скорости потока 60 мл/мин. Полученную фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более длинное время удерживания, концентрировали, получая аморфную форму (2,04 г, 99,9% энантиомерный избыток). Полученную аморфную форму (2,04 г) растворяли в этаноле (9 мл) и тетрагидрофуране (9 мл), добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (8,5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли воду (15 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (8,5 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 1 ч. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (1,88 г, 98%, 99,9% энантиомерный избыток) в бесцветной аморфной форме.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС1э) δ ррт 1,23-1,75 (м, 7Н), 1,86-2,03 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,39-2,54 (м, 1Н), 2,63 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,48 (ушир.с, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,92 (тд, 1=8,9, 2,7 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,16-7,32 (м, 3Н).
Пример А71.
3-{[(4-{[2-Этил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)бутил] амино} фенил)карбонил] (метил)амино} этилпропаноат
(1) 2-Этил-1 -(5 -фтор-3-метил-1 -бензофуран-2-ил)бутан-1 -он.
К раствору 5-фтор-3-метил-1-бензофурана (12 г), синтезированного в примере А67(2), 2-этилбутирилхлорида (9,58 г) в нитрометане (240 мл) при 0°С добавляли алюминийхлорид (безводный) (12,94 г) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-90:10, об./об.), получая целевое соединение (15,02 г, 93%) в форме желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС1э) δ ррт 0,91 (т, 1=7,6 Гц, 6Н), 1,59-1,67 (м, 2Н), 1,75-1,91 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 3,26-3,42 (м, 1Н), 7,11-7,35 (м, 2Н), 7,40-7,55 (м, 1Н).
(2) 2-Этил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутан-1-ол.
2-Этил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутан-1-он (15 г), синтезированный выше, растворяли в смеси метанол (50 мл)-тетрагидрофуран (250 мл) и тетрагидроборат натрия (90%, 5,1 г) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (16,17 г, 100%) в форме бесцветного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС1э) δ ррт 0,75-0,86 (м, 3Н), 0,95 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,10-1,35 (м, 2Н), 1,66-1,94 (м, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 4,66-4,81 (м, 1Н), 6,90-7,02 (м, 1Н), 7,11 (дд, 1=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 7,30-7,40 (м, 1Н).
(3) 4-{[2-Этил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}метилбензоат.
К раствору 2-этил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутан-1-ола (1 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли тионилхлорид (320 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч. Реакционную смесь лили в охлажденный льдом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении,
- 159 019752 получая желтое масло (1,11 г). Раствор этого желтого масла (1,11 г), 4-аминометилбензоата (638 мг), йодида натрия (1,20 г) и карбоната натрия (852 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат 90:10, об./об.), получая целевое соединение (790 мг, 52%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ ррт 0,95 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,62-1,73 (м, 2Н), 1,84-1,94 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 4,46-4,52 (м, 1Н), 4,56-4,65 (м, 1Н), 4,68-4,76 (м, 1Н), 6,54-6,61 (м, 2Н), 6,85-7,00 (м, 1Н), 7,04-7,15 (м, 1Н), 7,29-7,37 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=9,0 Гц, 2Н).
(4) 4-{[2-Этил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{[2-этил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}метилбензоата (709 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (3,7 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. Добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл) и смесь далее перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 2 ч. К смеси добавляли 8н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и этанол (2 мл) и смесь далее перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли 8н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл), этанол (4 мл) и тетрагидрофуран (4 мл) и смесь далее перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, добавляли 1н. соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-70:30, об./об.), получая целевое соединение (412 мг, 61%) в бесцветной аморфной форме.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,80-1,02 (м, 6Н), 1,32-1,72 (м, 4Н), 1,83-1,97 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 4,51-4,71 (м, 2Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,87-6,98 (м, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 7,27-7,35 (м, 1Н), 7,86 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
(5) 3-{ [(4-{ [2-Этил-1-(5-фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2ил)бутил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат.
Смесь 4-{[2-этил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}бензойной кислоты (10,77 г), синтезированной выше, 3-(метиламино)этилпропаноата (4,59 г), 1-гидроксибензотриазол-моногидрата (5,34 г), триэтиламина (3,53 г), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорида (6,69 г) и Ν,Ν-диметилформамида (100 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-0:100, об./об.), получая целевое соединение (9,83 г, 70%) в форме аморфного вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,80-0,88 (м, 3Н), 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,19-1,25 (м, 5Н), 1,33-1,54 (м, 2Н), 1,87 (дт, 1=7,3, 4,9 Гц, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,11 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,28 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,56 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,92 (тд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н).
Пример А72.
-{[(4-{ [2-Этил-1 -(5 -фтор-3 -метил-1-бензофуран-2ил)бутил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота
К смеси 3-{[(4-{[2-этил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)бутил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (132 мг), полученного в примере А71(5), в тетрагидрофуране (1 мл) и этаноле (1 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,54 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (4 мл) и 1н. соляную кислоту (0,54 мл) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (103 мг, 70%) в бесцветной аморфной форме.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,79-1,01 (м, 6Н), 1,12-1,90 (м, 6Н), 2,21 (с, 3Н), 2,58-2,69 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,66 (д, 2Н), 4,56 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,92 (тд, 1=8,9, 2,7 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 7,19-7,36 (м, 3Н).
- 160 019752
Пример А73.
3- {[(4- {[2-Этил-1 -(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)бутил]амино} фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота
он
3- {[(4- {[2-Этил-1 -(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)бутил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (9,18 г), полученный в примере А71(5), растворяли в смеси гексан-этанол (1:1, объемная доля), подвергали ВЭЖХ, используя СН1КАЬРАК АБ (50 мм 1Б/500 мм Ь, Ба1се1 СЬетюа1 1пби81пе8, Ыб.) и элюируя смесью гексан-этанол (1:1, объемная доля) в качестве мобильной фазы при температуре окружающей среды и при объемной скорости потока 60 мл/мин. Полученную фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более короткое время удерживания, концентрировали, получая аморфную форму (4,56 г, 99,9% энантиомерный избыток). Полученную аморфную форму (4,56 г) растворяли в этаноле (19 мл) и тетрагидрофуране (19 мл), добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (18,6 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли воду (30 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (18,6 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 20 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (3,63 г, 86%, 99,9% энантиомерный избыток) в бесцветной аморфной форме. Полученное бесцветное аморфное вещество (1 г) кристаллизовали из смеси 2-пропанол/вода, получая бесцветные кристаллы (927 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, СБС1э) δ ррт 0,85 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,94 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,11-1,72 (м, 4Н), 1,771,92 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,65 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,56 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,92 (тд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,18-7,39 (м, 3Н).
Пример А74.
3- {[(4- {[2-Этил-1 -(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)бутил]амино} фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота
3- {[(4- {[2-Этил-1 -(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)бутил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (9,18 г), полученный в примере А71(5), растворяли в смеси гексан-этанол (1:1, объемная доля), подвергали ВЭЖХ, используя СН1КАЬРАК АБ (50 мм 1Б/500 мм Ь, Ба1се1 СЬетюа1 1пби81пе8, Ыб.) и элюируя смесью гексан-этанол (1:1, объемная доля) в качестве мобильной фазы при температуре окружающей среды и при объемной скорости потока 60 мл/мин. Полученную фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более длинное время удерживания, концентрировали, получая аморфную форму (4,67 г, 99,9% энантиомерный избыток). Полученную аморфную форму (4,67 г) растворяли в этаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл), добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (19,4 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли воду (30 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой при охлаждении льдом и перемешивали в течение 20 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (4,21 г, 96%, 99,9% энантиомерный избыток).
1Н ЯМР (300 МГц, СБС1э) δ ррт 0,80-0,89 (м, 3Н), 0,94 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,16-1,71 (м, 4Н), 1,74-1,91 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,62 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,61-3,76 (м, 2Н), 4,56 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,92 (тд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,16-7,31 (м, 3Н).
- 161 019752
Пример А75.
3-[{[4-({1-[5-(Циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил} (метил)амино]этилпропаноат
(1) 1-Бром-3-метилбутан-2-он.
К раствору 3-метил-2-бутанона (43 г) в метаноле (300 мл) за 20 мин добавляли по каплям бром (80 г), охлаждая в ванне со льдом. Ванну со льдом удаляли и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. К реакционной смеси добавляли воду (450 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь экстрагировали дважды простым диэтиловым эфиром (500 мл). Экстракт промывали водой (400 мл), 10%-ным водным раствором карбоната калия (400 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (55,9 г) в форме желтого масла.
‘Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт 1,17 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,88-3,05 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н).
(2) 1-[5-(Циклопропилметокси)-3-метил-1 -бензофуран-2-ил]-2-метилпропан-1 -он.
Раствор 2',5'-дигидроксиацетофенона (25 г), бромметилциклопропана (24,43 г), карбоната калия (27,2 г) в ацетонитриле (400 мл) перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение
2.5 ч. К смеси добавляли бромметилциклопропан (4,4 г) и смесь далее перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-10:90, об./об.), получая 1-[5-(циклопропилметокси)-2-гидроксифенил]этанон (35,5 г) в форме желтого масла с чистотой 70%. Раствор полученного 1-[5-(циклопропилметокси)-2-гидроксифенил]этанона (35,5 г), 1-бром-3-метилбутан-2-она (35,5 г), синтезированного выше, и карбоната калия (66,3 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (350 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (22,5 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (300 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли 1н. соляную кислоту (300 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-90:10, об./об.), получая целевое соединение (19,91 г, 45%) в форме бесцветного твердого вещества.
‘Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт 0,29-0,50 (м, 2Н), 0,61-0,73 (м, 2Н), 1,01-1,46 (м, 7Н), 2,57 (с, 3Н), 3,44-3,68 (м, 1Н), 3,86 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=9,0 Гц, 1Н).
(3) 1-[5-(Циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропан-1-ол.
1-[5-(Циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропан-1-он (19,91 г), синтезированный выше, растворяли в смеси метанол (40 мл)-тетрагидрофуран (200 мл) и тетрагидроборат натрия (90%, 5,53 г) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (22,74 г, 100%) в форме бесцветного масла.
‘Н ЯМР (300 МГц, СБС1э) δ ррт 0,32-0,42 (м, 2Н), 0,60-0,71 (м, 2Н), 0,81 (д, 3Н), 1,12 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,26-1,36 (м, 1Н), 1,99 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 2,17-2,28 (м, 4Н), 3,84 (д, 2Н), 4,45 (дд, 1=8,3, 6,4 Гц, 1Н), 6,84-6,96 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).
(4) 3-[{[4-({1-[5-(Циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил} (метил)амино]этилпропаноат.
К раствору 1-[5-(циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропан-1-ола (22,74 г), полученного выше, в тетрагидрофуране (200 мл) при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (6,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение
1.5 ч. К реакционной смеси добавляли охлажденный льдом до 0°С водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, к полученному остатку добавляли 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (19,2 г),
- 162 019752 полученный в примере 2(2), йодид натрия (21,9 г), карбонат натрия (15,4 г) и Ν,Ν-диметилацетамид (200 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-50:50, об./об.), получая целевое соединение (18,34 г, 50%) в форме аморфного вещества желтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 0,29-0,40 (м, 2Н), 0,58-0,70 (м, 2Н), 0,91 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,19-1,33 (м, 4Н), 2,17-2,28 (м, 4Н), 2,61 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,82 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,05-4,16 (м, 2Н), 4,27-4,38 (м, 2Н), 6,57 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,78-6,91 (м, 2Н), 7,177,25 (м, 3Н).
Пример А76.
3-[{[4-({1-[5-(Циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
К смеси 3-[{ [4-({1-[5-(циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноата (667 мг), полученного в примере А75(4), в тетрагидрофуране (3 мл) и этаноле (3 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2,6 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде (4 мл) и 1н. соляную кислоту (2,6 мл) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (509 мг, 81%) в бесцветной аморфной форме.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,28-0,40 (м, 2Н), 0,58-0,71 (м, 2Н), 0,91 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,23-1,34 (м, 1Н), 2,17-2,28 (м, 4Н), 2,64 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,82 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,31 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,78-6,91 (м, 2Н), 7,19-7,25 (м, 3Н).
Пример А77.
3-[{ [4-({1-[5-(Циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
3-[{[4-({1-[5-(Циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (18,23 г), полученный в примере А75(4), растворяли в смеси гексан-этанол (1:1, объемная доля), подвергали ВЭЖХ, используя СНТКАЕРАК АО (50 мм Шх500 мм Ь, Όαίοο1 Сйетка1 1пйи51г1С5, Ый.) и элюируя смесью гексан-этанол (1:1-1:4, объемная доля) в качестве мобильной фазы при температуре окружающей среды и при объемной скорости потока 60-50 мл/мин. Полученную фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более короткое время удерживания, концентрировали, получая аморфную форму (9,08 г, 99,9% энантиомерный избыток). Полученную аморфную форму (4,72 г) растворяли в этаноле (19 мл) и тетрагидрофуране (19 мл), добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (18,6 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли воду (40 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (18,6 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 20 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (4,27 г, 96%, 99,9% энантиомерный избыток) в бесцветной аморфной форме.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 0,31-0,38 (м, 2Н), 0,58-0,68 (м, 2Н), 0,90 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,28 (с, 1Н), 2,17-2,29 (м, 4Н), 2,63 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,82 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,31 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,78-6,89 (м, 2Н), 7,19-7,27 (м, 3Н).
- 163 019752
Пример А78.
3-[{[4-({1-[5-(Циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
3-[{[4-({1-[5-(Циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (18,23 г), полученный в примере А75(4), растворяли в смеси гексан-этанол (1:1, объемная доля), подвергали ВЭЖХ, используя СНIΚΛ^РΛК АО (50 мм ΙΌχ500 мм Ь, Эа1се1 С11ет1са1 Мийпек, ЬЙ.) и элюируя смесью гексан-этанол (1:1-1:4, объемная доля) в качестве мобильной фазы при температуре окружающей среды и при объемной скорости потока 60-50 мл/мин. Полученную фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более длинное время удерживания, концентрировали, получая аморфную форму (9,08 г, 99,9% энантиомерный избыток). Полученную аморфную форму (4,73 г) растворяли в этаноле (19 мл) и тетрагидрофуране (19 мл), добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (18,7 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли воду (40 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (18,7 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 30 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (4,02 г, 90%, 98,8% энантиомерный избыток) в бесцветной аморфной форме. Полученное бесцветное аморфное вещество (500 мг) растворяли в этилацетате и смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая бесцветное аморфное вещество. Полученное бесцветное аморфное вещество кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан, получая бесцветные кристаллы (401 мг). Кроме того, аморфный продукт (60 мг), полученный разделением, кристаллизовали из смеси простой диэтиловый эфир/гексан, получая бесцветные кристаллы (45 мг).
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,27-0,42 (м, 2Н), 0,56-0,66 (м, 2Н), 0,91 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,28 (с, 1Н), 2,18-2,28 (м, 4Н), 2,66 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,82 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,31 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,73-6,89 (м, 2Н), 7,19-7,25 (м, 3Н).
Пример А79. 3-[{[4-({Циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 1-[2-Гидрокси-5-(2-метоксиэтокси)фенил]этанон.
К раствору (250 мл) 1-(2,5-дигидроксифенил)этанона (11 г) в ацетонитриле при температуре окружающей среды добавляли 2-метоксиэтилбромид (19,6 мл) и карбонат калия (12 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:10, объемная доля), получая целевое соединение (7,6 г, 50%) в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 2,61 (с, 3Н), 3,46 (с, 3Н), 3,66-4,21 (м, 4Н), 6,92 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,22-7,26 (м, 1Н), 11,84 (с, 1Н).
(2) Циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]метанон.
1-[2-Гидрокси-5-(2-метоксиэтокси)фенил]этанон (7 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (140 мл). Карбонат калия (13,8 г) и 2-бром-1-циклогексилэтанон (8,9 г), синтезированный в примере А51(1), добавляли к реакционной смеси при температуре окружающей среды и смесь перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром (2x100 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в растворе Ν,Ν-диметилформамида (100 мл), ΌΒυ (5,3 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционной смеси
- 164 019752 давали охладиться до температуры окружающей среды, добавляли 1н. соляную кислоту (100 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром (2x100 мл). Экстракт промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:20, объемная доля), получая целевое соединение (10,3 г, 98%) в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 1,32-2,00 (м, 11Н), 2,56 (с, 3Н), 3,30 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 3,75-3,85 (м, 2Н), 4,15-4,25 (м, 2Н), 7,04 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,9 Гц, 1Н).
(3) Циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]метанол.
Циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]метанон (10,3 г), синтезированный выше на стадии (2), растворяли в смеси тетрагидрофурана (180 мл) и метанола (20 мл). Реакционную смесь охлаждали льдом и добавляли боргидрид натрия (90%, 2,7 г) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь снова охлаждали льдом, аккуратно добавляли воду (10 мл) и 1н. соляную кислоту (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (10,3 г) целевого соединения в форме светложелтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,15-2,02 (м, 11Н), 2,56 (с, 3Н), 3,48 (с, 3Н), 3,73-3,87 (м, 2Н), 4,144,26 (м, 2Н), 4,44-4,46 (м, 1Н), 7,04 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=9,0 Гц, 1Н).
(4)
3-[{[4-({Циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат.
К раствору (200 мл) циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]метанола (10,3 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (4,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (150 мл), добавляли йодид натрия (8 г), карбонат натрия (5,3 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (8,9 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (8,5 г, 43%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,92-2,14 (м, 14Н), 2,21 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,46 (с, 3Н), 3,60-3,81 (м, 4Н), 4,01-4,21 (м, 4Н), 4,27-4,46 (м, 2Н), 6,56 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,76-6,95 (м, 2Н), 7,14-7,25 (м, 3Н).
(5)
3-[{[4-({Циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
3-[{[4-({Циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (5,4 г), синтезированный выше на стадии (4), растворяли в этаноле (150 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (15 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (20 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (3 г, 59%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,92-2,14 (м, 12Н), 2,21 (с, 3Н), 2,66 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,46 (с, 3Н), 3,60-3,81 (м, 4Н), 4,01-4,21 (м, 4Н), 4,35 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,76-6,95 (м, 2Н), 7,14-7,25 (м, 3Н).
Пример А80.
3-[{[4-({Циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
он ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
—о
3-[{[4-({Циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2- 165 019752
3-[{[4-({Циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановую кислоту (3 г), синтезированную в примере А79(5), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СН1КАЬРАК ΆΌ (5 мм ГОх500 мм Ь, Иа1се1 Сйеш1са1 1пби51г1е5, Ыб., мобильная фаза: гексан/2-пропанол/трифторуксусная кислота (500/500/1), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°С)). К фракции, содержащей оптически активную форму, имеющую более короткое время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, добавляли триэтиламин (10 мл) и смесь концентрировали, получая соль триэтиламина (3,7 г) целевого соединения. Добавляли 1н. соляную кислоту (30 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (1,49 г, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СЫСК) δ ррт 0,92-2,14 (м, 12Н), 2,21 (с, 3Н), 2,66 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н),
3,46 (с, 3Н), 3,60-3,81 (м, 4Н), 4,01-4,21 (м, 4Н), 4,35 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,76-6,95 (м, 2Н), 7,14-7,25 (м, 3Н).
Пример А81.
3-[{[4-({Циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3-[{[4-({Циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2- ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
3-[{[4-({Циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановую кислоту (3 г), синтезированную в примере А79(5), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СН1КАЬРАК АО (50 мм ГОх500 мм Ь, Иа1се1 С11ет1са1 1пби51г1е5, Ыб., мобильная фаза: гексан/2-пропанол/трифторуксусная кислота (500/500/1), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°С)). К фракции, содержащей оптически активную форму, имеющую более длинное время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, добавляли триэтиламин (30 мл) и смесь концентрировали, получая соль триэтиламина (9,2 г) целевого соединения. Добавляли 1н. соляную кислоту (30 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (1,50 г, 99,9% энантиомерный избыток) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СЫСК) δ ррт 0,92-2,14 (м, 12Н), 2,21 (с, 3Н), 2,66 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н),
3,46 (с, 3Н), 3,60-3,81 (м, 4Н), 4,01-4,21 (м, 4Н), 4,35 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,76-6,95 (м, 2Н), 7,14-7,25 (м, 3Н).
Пример А82. 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 1-[5-(Бензилокси)-2-гидроксифенил]этанон.
К раствору (400 мл) 1-(2,5-дигидроксифенил)этанона (25 г) в ацетонитриле при температуре окружающей среды добавляли бензилбромид (19,6 мл) и карбонат калия (25 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество. Полученное твердое вещество промывали смесью этанол-простой изопропиловый эфир, получая целевое соединение (31 г, 80%) в форме твердого вещества желто-зеленого цвета.
- 166 019752
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,58 (с, 3Н), 5,05 (с, 2Н), 7,11-7,53 (м, 8Н), 11,85 (с, 1Н).
(2) [5-(Бензилокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] (циклогексил)метанон.
К раствору (500 мл) 1-[5-(бензилокси)-2-гидроксифенил]этанона (29,5 г), синтезированного выше на стадии (1), в Ν,Ν-диметилформамиде при температуре окружающей среды добавляли карбонат калия (41,4 г) и 2-бром-1-циклогексилэтанон (25 г), синтезированный в примере А51(1), и смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество. Полученное твердое вещество промывали смесью этанол-простой изопропиловый эфир, получая целевое соединение (18 г, 43%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,17-2,10 (м, 10Н), 2,56 (с, 3Н), 3,17-3,43 (м, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 7,047,21 (м, 2Н), 7,30-7,51 (м, 6Н).
(3) Циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанон.
[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил](циклогексил)метанон (7,3 г), синтезированный выше на стадии (2), растворяли в этаноле (150 мл) и тетрагидрофуране (30 мл) и при температуре окружающей среды добавляли комплекс палладий на угле-этилендиамин (1 г). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч в атмосфере водорода (1 атм), давали охладиться до температуры окружающей среды и отфильтровывали катализатор. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (5,2 г, количественный выход) целевого соединения в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,21-2,03 (м, 10Н), 2,54 (с, 3Н), 3,22-3,38 (м, 1Н), 4,78 (ушир.с, 1Н), 6,96-7,05 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=9,5 Гц, 1Н).
(4) Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2-ил]метанон.
Циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанон (5,2 г), синтезированный выше на стадии (3), растворяли в диметилформамиде (100 мл) и к смеси при температуре окружающей среды добавляли фосфат калия (7,4 г) и тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-метилбензолсульфонат (9 г), синтезированный способом согласно ЕР-А-1367058, и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, добавляли воду (150 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром (2x100 мл). Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:10, объемная доля), получая целевое соединение (7,1 г, 99%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 1,35-2,10 (м, 14Н), 2,56 (с, 3Н), 3,24-3,38 (м, 1Н), 3,50-3,65 (м, 2Н), 3,95-4,07 (м, 2Н), 4,50 (тт, 1=7,8, 3,9 Гц, 1Н), 7,04-7,16 (м, 2Н), 7,42 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).
(5) Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2-ил]метанол.
Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2-ил]метанон (7,1 г), синтезированный выше на стадии (4), растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и метаноле (20 мл) и при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 1,6 г). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь снова охлаждали льдом, аккуратно добавляли воду (10 мл) и 1н. соляную кислоту (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (6,7 г, 98%) целевого соединения в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 0,82-2,14 (м, 15Н), 2,18 (с, 3Н), 3,57 (ддд, 1=11,6, 8,4, 3,4 Гц, 2Н), 3,93-4,06 (м, 2Н), 4,36-4,59 (м, 2Н), 6,89 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).
(6) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат.
Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2-ил]метанол (6,7 г), синтезированный выше на стадии (5), растворяли в тетрагидрофуране (120 мл) и при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (2,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (100 мл), добавляли йодид натрия (5,3 г), карбонат натрия (3,5 г) и 3-{[(4аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (4,9 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (6,1 г, 54%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 1,00-2,10 (м, 18Н), 2,21 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н),
- 167 019752
3.55 (ддд, 1=11,7, 8,5, 3,2 Гц, 2Н), 3,70 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,90-4,05 (м, 2Н), 4,27-4,52 (м, 4Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,77-6,96 (м, 2Н), 7,15-7,25 (м, 3Н).
(7) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2- ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,6 г), синтезированный выше на стадии (6), растворяли в этаноле (20 мл), при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из ацетона, получая целевое соединение (0,5 г, 77%) в форме бесцветных кристаллов.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,85-2,14 (м, 15Н), 2,21 (с, 3Н), 2,67 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н),
3.56 (ддд, 1=11,6, 8,4, 3,0 Гц, 2Н), 3,69 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,88-4,08 (м, 2Н), 4,27-4,53 (м, 2Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,78-6,99 (м, 2Н), 7,17-7,26 (м, 3Н).
Пример А83.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (4 г), синтезированный в примере А82(6), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СШКЛЬРЛК ΆΌ (50 мм ГОх500 мм Ь, Оа1се1 С11ет1са1 1пби51г1С5, Ыб., мобильная фаза: гексан/этанол (200/800), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°С)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более короткое время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая целевое соединение (1,8 г, 99,9% энантиомерный избыток).
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,00-2,10 (м, 18Н), 2,21 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н),
3.55 (ддд, 1=11,7, 8,5, 3,2 Гц, 2Н), 3,70 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,90-4,05 (м, 2Н), 4,27-4,52 (м, 4Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,77-6,96 (м, 2Н), 7,15-7,25 (м, 3Н).
(2) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (1,8 г), оптически разделенный выше на стадии (1), растворяли в этаноле (20 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из ацетона, получая целевое соединение (1,6 г, 95%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме бесцветных кристаллов.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,85-2,14 (м, 15Н), 2,21 (с, 3Н), 2,67 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н),
3.56 (ддд, 1=11,6, 8,4, 3,0 Гц, 2Н), 3,69 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,88-4,08 (м, 2Н), 4,27-4,53 (м, 2Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,78-6,99 (м, 2Н), 7,17-7,26 (м, 3Н).
Пример А84.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат.
- 168 019752
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (4 г), синтезированный в примере А82(6), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СНТКАБРАК АО (50 мм Шх500 мм Ь, Иа1се1 Сйеш1са1 1иби81пе8, Ыб., мобильная фаза: гексан/этанол (200/800), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°С)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более длинное время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая целевое соединение (1,8 г, 99,9% энантиомерный избыток).
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 1,00-2,10 (м, 18Н), 2,21 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н),
3.55 (ддд, 1=11,7, 8,5, 3,2 Гц, 2Н), 3,70 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,90-4,05 (м, 2Н), 4,27-4,52 (м, 4Н), 6, 56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,77-6,96 (м, 2Н), 7,15-7,25 (м, 3Н).
(2) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2- ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (1,8 г), оптически разделенный выше на стадии (1), растворяли в этаноле (20 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из ацетона, получая целевое соединение (1,5 г, 88%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме бесцветных кристаллов.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ ррт 0,85-2,14 (м, 15Н), 2,21 (с, 3Н), 2,67 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н),
3.56 (ддд, 1=11,6, 8,4, 3,0 Гц, 2Н), 3,69 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,88-4,08 (м, 2Н), 4,27-4,53 (м, 2Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,78-6,99 (м, 2Н), 7,17-7,26 (м, 3Н).
Пример А85.
3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 1-[5-(Бензилокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] -2-метилпропан-1 -он.
К раствору (200 мл) 1-[5-(бензилокси)-2-гидроксифенил]этанона (16,1 г), синтезированного в примере А82(1), в Ν,Ν-диметилформамиде добавляли при температуре окружающей среды карбонат калия (27,6 г) и 1-бром-3-метилбутан-2-он (14,3 г), синтезированный в примере А75(1) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, добавляли воду (200 мл), и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром (2x100 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) и ИБИ (9,9 мл) добавляли при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, добавляли 1н. соляную кислоту (150 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром (2x100 мл). Экстракт промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-простой диизопропиловый эфир, получая целевое соединение (11,7 г, 57%) в форме светло-желтых кристаллов.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ ррт 1,23 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,57 (с, 3Н), 3,57 (дт, 1=13,8, 6,8 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 7,11 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,13-7,21 (м, 1Н), 7,30-7,55 (м, 6Н).
(2) 1-[5-(Бензилокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] -2-метилпропан-1 -ол.
1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропан-1-он (11,7 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (150 мл) и метаноле (15 мл) и боргидрид натрия (90%, 3 г) добавляли при охлаждении льдом. Ванну со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь снова охлаждали льдом, аккуратно добавляли воду (10 мл) и 1н. соляную кислоту (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (11,3 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ ррт 0,82 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,55 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 2,11-2,34 (м, 4Н), 4,46 (дд, 1=8,3, 6,0 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 6,82-7,08 (м, 2Н), 7,28-7,55 (м, 6Н).
(3) 3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)фенил]карбонил} (метил)амино] этилпропаноат.
- 169 019752
1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропан-1-ол (10,2 г), синтезированный выше на стадии (2), растворяли в тетрагидрофуране (150 мл) и тионилхлорид (4,3 мл) добавляли при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (200 мл), добавляли йодид натрия (7,4 г), карбонат натрия (5 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (8,2 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (6,3 г, 35%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,91 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н),
2,13-2,33 (м, 4Н), 2,61 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,25-
4,46 (м, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,81-7,02 (м, 2Н), 7,15-7,25 (м, 3Н), 7,30-7,59 (м, 5Н).
(4) 3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)фенил]- карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,38 г), синтезированный выше на стадии (3), растворяли в этаноле (5 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1,5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (0,28 г, 79%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,91 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,18-2,30 (м, 4Н), 2,66 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,32 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,83-7,02 (м, 2Н), 7,17-7,26 (м, 3Н), 7,30-7,53 (м, 5Н).
Пример А86.
3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат.
3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (3 г), синтезированный в примере А85(3), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СШКЛЬРЛК ΆΌ (50 мм Шх500 мм Ь, Эа1се1 С11ет1са1 [пйиДпез, Ый., мобильная фаза: гексан/этанол (200/800), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°С)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более длинное время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая целевое соединение (1,23 г, 99,9% энантиомерный избыток).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,91 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н),
2,13-2,33 (м, 4Н), 2,61 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,25-
4,46 (м, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,81-7,02 (м, 2Н), 7,15-7,25 (м, 3Н), 7,30-7,59 (м, 5Н).
(2) 3-[{ [4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (1,23 г), оптически разделенный выше на стадии (1), растворяли в этаноле (15 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (4 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (1,22 г, 95%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме бесцветного твердого вещест
- 170 019752 ва.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,91 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,18-2,30 (м, 4Н), 2,66 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,32 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,83-7,02 (м, 2Н), 7,17-7,26 (м, 3Н), 7,30-7,53 (м, 5Н).
Пример А87.
3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3-[{[4-({ 1-[5-(Бензилокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] -2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат.
3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (3 г), синтезированный в примере А85(3), разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: СШКЛЬРЛК ΆΌ (50 мм ГОх500 мм Ь, Эа1се1 СНеписгб 1пби81пе8, Ь1б., мобильная фаза: гексан/этанол (200/800), объемная скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°С)). Фракцию, содержащую оптически активную форму, имеющую более короткое время удерживания в вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали, получая целевое соединение (1,25 г, 99,9% энантиомерный избыток).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,91 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н),
2,13-2,33 (м, 4Н), 2,61 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,25-
4,46 (м, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,81-7,02 (м, 2Н), 7,15-7,25 (м, 3Н), 7,30-7,59 (м, 5Н).
(2) 3-[{ [4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (1,25 г), оптически разделенный выше на стадии (1), растворяли в этаноле (15 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл) добавляли при температуре окружающей среды и смесь перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (4 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (1,08 г, 93%, 99,9% энантиомерный избыток) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,91 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,18-2,30 (м, 4Н), 2,66 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,32 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,83-7,02 (м, 2Н), 7,17-7,26 (м, 3Н), 7,30-7,53 (м, 5Н).
Пример А88.
3-{ [(4-{ [(5-Хлор-3-метил-1-бензофуран-2ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
С1 (1) 5-Хлор-Н-метокси-Ы,3-диметил-1-бензофуран-2-карбоксамид.
К раствору (50 мл) 1-(5-хлор-2-гидроксифенил)этанона (5 г) в тетрагидрофуране добавляли карбонат калия (8,10 г), йодид натрия (8,78 г) и 2-хлор-Н-метокси-Ы-метилацетамид (4,43 г) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником. Нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета. К раствору (50 мл) полученного твердого вещества в Ν,Ν-диметилформамиде добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (4,38 мл) и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли 1н. соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (2,15 г, 29%) в форме твердого вещества коричневого цвета.
- 171 019752
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,47 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 7,35 (дд, 1=8,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=8,9, 0,6 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=1,8, 0,6 Гц, 1Н).
(2) 5 -Хлор-3 -метил-1 -бензо фуран-2-карбальдегид.
К раствору (40 мл) 5-хлор-М-метокси-И,3-диметил-1-бензофуран-2-карбоксамида (2,15 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли литий-алюминийгидрид (322 мг) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (320 мкл), чтобы остановить реакцию, добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (320 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученный нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (тетрагидрофуран), получая твердое вещество светло-желтого цвета. Полученное твердое вещество промывали простым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (1,21 г, 73%) в форме твердого вещества светложелтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,60 (с, 3Н), 7,43-7,51 (м, 2Н), 7,65-7,67 (м, 1Н), 10,02 (с, 1Н).
(3) (5 -Хлор-3 -метил-1 -бензо фуран-2-ил)(циклогексил)метанол.
К раствору (10 мл) 5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегида (600 мг), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли 1 М раствор (4,62 мл) циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (15% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (518 мг, 60%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,85-1,41 (м, 6Н), 1,61-1,71 (м, 2Н), 1,75-1,98 (м, 3Н), 2,09-2,18 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 4,52 (дд, 1=8,4, 6,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=8,4, 0,6 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=2,1, 0,6 Гц, 1Н).
(4) 5-Хлор-2-[хлор(циклогексил)метил]-3-метил-1-бензофуран.
К раствору (10 мл) (5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метанола (518 мг), синтезированного выше, в толуоле добавляли тионилхлорид (163 мкл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь лили в охлажденный льдом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (553 мг, количественный выход) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,83-1,48 (м, 6Н), 1,60-1,71 (м, 2Н), 1,77-1,87 (м, 1Н), 2,10-2,24 (м, 4Н), 2,27-2,37 (м, 1Н), 4,78 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 7,42-7,44 (м, 1Н).
(5) 3-{ [(4-{ [(5-Хлор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
Смесь 5-хлор-2-[хлор(циклогексил)метил]-3-метил-1-бензофурана (270 мг), синтезированного выше, 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноата (215 мг), синтезированного в примере 1(2), йодида натрия (204 мг), карбоната натрия (144 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (50% этилацетат/гексан), получая светло-желтое масло. К смеси полученного масла, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (132 мг, 31%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,92-1,35 (м, 5Н), 1,44-1,55 (м, 1Н), 1,60-1,96 (м, 4Н), 2,01-2,12 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,54-2,67 (м, 2Н), 3,56-3,68 (м, 2Н), 4,37 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,50-6,66 (м, 3Н), 7,12-7,18 (м, 1Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А89.
3-{ [(4-{ [(5-Хлор-3-метил-1-бензофуран-2ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота
Смесь 5-хлор-2-[хлор(циклогексил)метил]-3-метил-1-бензофурана (283 мг), синтезированного в примере А88(4), 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (238 мг), синтезированного
- 172 019752 в примере 2(2), йодида натрия (214 мг), карбоната натрия (152 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (40% этилацетат/гексан), получая светло-желтое масло. К смеси полученного масла, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (113 мг, 25%) в форме твердого вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,93-1,38 (м, 5Н), 1,45-1,56 (м, 1Н), 1,61-1,97 (м, 4Н), 2,02-2,13 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,60-2,69 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,13-7,19 (м, 1Н), 7,20-7,31 (м, 3Н), 7,38 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).
Пример А90.
3-{[(4-{[Циклогексил(3,5-диметил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) №Метокси-Ы,3,5-триметил-1 -бензофуран-2-карбоксамид.
К раствору (50 мл) 1-(2-гидрокси-5-метилфенил)этанона (5 г) в Ν,Ν-диметилформамиде добавляли карбонат калия (9,20 г), йодид натрия (9,98 г) и 2-хлор-Ы-метокси-Ы-метилацетамид (5,04 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч, затем при 80°С в течение ночи. Нерастворимый материал отфильтровывали, к фильтрату добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (5 мл) и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (3,78 г, 49%) в форме коричневого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 2,47 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 7,19-7,24 (м, 1Н), 7,32-7,34 (м, 1Н), 7,35-7,39 (м, 1Н).
(2) 3,5-Диметил-1 -бензофуран-2 -карбальдегид.
К раствору (50 мл) №метокси-Ы,3,5-триметил-1-бензофуран-2-карбоксамида (3,78 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при -78°С добавляли литий-алюминийгидрид (307 мг) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (350 мкл), чтобы остановить реакцию, добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (700 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученный нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали гексаном, получая целевое соединение (2,08 г, 74%) в форме твердого вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,48 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 7,30-7,35 (м, 1Н), 7,40-7,47 (м, 2Н), 10,01 (с, 1Н).
(3) Циклогексил(3,5-диметил-1-бензофуран-2-ил)метанол.
К раствору (20 мл) 3,5-диметил-1-бензофуран-2-карбальдегида (1 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли 1 М раствор (8,61 мл) циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, тетрагидрофуран упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (25% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,13 г, 76%) в форме твердого вещества светложелтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,83-0,99 (м, 1Н), 1,00-1,44 (м, 5Н), 1,58-1,70 (м, 2Н), 1,74-1,98 (м, 3Н), 2,09-2,22 (м, 4Н), 2,45 (с, 3Н), 4,51 (дд, 1=8,5, 5,9 Гц, 1Н), 7,03-7,11 (м, 1Н), 7,23-7,33 (м, 2Н).
(4) 2-[Хлор(циклогексил)метил]-3,5-диметил-1-бензофуран.
К раствору (20 мл) добавляли циклогексил(3,5-диметил-1-бензофуран-2-ил)метанол (1,13 г), синтезированный выше, в толуолпиридине (424 мкл) и тионилхлориде (382 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при
- 173 019752 пониженном давлении, получая целевое соединение (1,12 г, 93%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,82-0,97 (м, 1Н), 1,00-1,40 (м, 4Н), 1,41-1,51 (м, 1Н), 1,59-1,70 (м, 2Н), 1,76-1,87 (м, 1Н), 2,11-2,25 (м, 4Н), 2,28-2,38 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 4,80 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,07-7,12 (м, 1Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=8,4 Гц, 1Н).
(5) 3-{[(4-{[Циклогексил(3,5-диметил-1-бензофуран-2- ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота.
Смесь 2-[хлор(циклогексил)метил]-3,5-диметил-1-бензофурана (400 мг), синтезированного выше, 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноата (343 мг), синтезированного в примере 1(2), йодида натрия (327 мг), карбоната натрия (231 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (45% этилацетат/гексан), получая желтое масло. К смеси полученного масла, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (436 мг, 67%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,93-1,36 (м, 5Н), 1,47-1,58 (м, 1Н), 1,59-1,97 (м, 4Н), 2,02-2,12 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,61-2,69 (м, 2Н), 3,60-3,70 (м, 2Н), 4,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,49-6,60 (м, 3Н), 7,00-7,06 (м, 1Н), 7,19-7,24 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=7,6 Гц, 2Н).
Пример А91.
3-{[(4-{[Циклогексил(3,5-диметил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
(1) 3-{[(4-{ [Циклогексил(3,5 -диметил-1 -бензофуран-2-ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат.
Смесь 2-[хлор(циклогексил)метил]-3,5-диметил-1-бензофурана (400 мг), синтезированного в примере А90(4), 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (363 мг), синтезированного в примере 2(2), йодида натрия (327 мг), карбоната натрия (231 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (45% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (471 мг, 66%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,94-1,36 (м, 8Н), 1,48-1,59 (м, 1Н), 1,60-1,96 (м, 4Н), 2,03-2,13 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,57-2,65 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,07-4,17 (м, 2Н), 4,324,40 (м, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,03 (дд, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,17-7,24 (м, 4Н).
(2) 3-{[(4-{[Циклогексил(3,5-диметил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [циклогексил(3,5-диметил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (471 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (407 мг, 92%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,93-1,37 (м, 5Н), 1,47-1,58 (м, 1Н), 1,60-1,97 (м, 4Н), 2,02-2,14 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,62-2,73 (м, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,37 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,00-7,06 (м, 1Н), 7,19-7,28 (м, 4Н).
- 174 019752
Пример А92.
3-{[(4-{[1 -(5-Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-3 метилбутил] амино} фенил)карбонил] амино} пропановая кислота
(1) 1 -(5-Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-3 -метилбутан-1 -ол.
К раствору (40 мл) 5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегида (1,91 г), синтезированного в примере А27(2), в тетрагидрофуране при 0°С добавляли раствор (15 мл) 1 М изобутилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, тетрагидрофуран упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,53 г, 62%) в форме желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ ррт 0,93 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,95 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,54-1,69 (м, 1Н), 1,741,96 (м, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 4,88-4,97 (м, 1Н), 6,86 (дд, 1=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,6 Гц, 1Н).
(2) 2-(1-Хлор-3-метилбутил)-5-метокси-3-метил-1-бензофуран.
К раствору (10 мл) 1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-3-метилбутан-1-ола (761 мг), синтезированного выше, в толуоле добавляли пиридин (297 мкл) и тионилхлорид (268 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (769 мг, 94%) в форме коричневого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ ррт 0,91-0,96 (м, 3Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,58-1,75 (м, 1Н), 2,15 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 5,20 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,86-6,93 (м, 2Н), 7,34 (д, 1=9,4 Гц, 1Н).
(3) 3-{[(4-{[1 -(5-Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-3 метилбутил] амино} фенил)карбонил] амино} этилпропаноат.
Смесь 2-(1-хлор-3-метилбутил)-5-метокси-3-метил-1-бензофурана (380 мг), синтезированного выше, 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноата (350 мг), синтезированного в примере 1(2), йодида натрия (443 мг), карбоната натрия (314 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (266 мг, 40%) в форме желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ ррт 0,91 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,00 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,30 (м, 3Н), 1,491,64 (м, 1Н), 1,79-1,91 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,59 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,62-3,71 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,07-4,21 (м, 2Н), 4,30-4,44 (м, 1Н), 4,70 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,56-6,63 (м, 3Н), 6,80-6,85 (м, 1Н), 6,88 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
(4) 3-{[(4-{[1 -(5-Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-3 -метилбутил] амино} фенил)карбонил] амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[1 -(5-метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-3 -метилбутил] амино} фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (266 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (216 мг, 86%) в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ ррт 0,90 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 0,99 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,48-1,64 (м, 1Н), 1,761,93 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,63 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,70 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,546,65 (м, 3Н), 6,78-6,85 (м, 1Н), 6,87 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,20-7,30 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А93.
3-{[(4-{[1 -(5-Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-3 метилбутил] амино} фенил)карбонил] (метил)амино} пропановая кислота
- 175 019752 (1) 3-{[(4-{[1 -(5 -Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-3 -метилбутил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } этилпропаноат.
Смесь 2-(1-хлор-3-метилбутил)-5-метокси-3-метил-1-бензофурана (380 мг), синтезированного в примере А92(2), 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (370 мг), синтезированного в примере 2(2), йодида натрия (443 мг), карбоната натрия (314 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (60% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (350 мг, 51%) в форме жел того масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,91 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,00 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,19-1,30 (м, 3Н), 1,491,64 (м, 1Н), 1,80-1,89 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=7,0 Гц, 2н), 3,84 (с, 3Н), 4,07-4,17 (м, 2Н), 4,68 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 1Н), 6,88 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,7 Гц, 1н).
(2) 3-{[(4-{[1-(5 -Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-3 -метилбутил] амино } фенил)карбонил] - (метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-3-метилбутил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (350 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (308 мг, 94%) в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,91 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,00 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,48-1,65 (м, 1Н), 1,811,89 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,65-2,75 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,69 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 1Н), 6,88 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,23-7,30 (м, 3Н).
Пример А94.
3-{[(4-{[1 -(3-Метил-1 -бензофуран-2-ил)-2-феноксиэтил] амино }фенил)карбонил] амино } пропановая кислота
(1) 1 -(3-Метил-1-бензофуран-2-ил)-2-феноксиэтанон.
К смеси 2-бром-1-(3-метил-1-бензофуран-2-ил)этанона (1 г), фенола (446 мг) и
Ν,Ν-диметилформамида (20 мл) добавляли карбонат калия (655 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (10% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (697 мг, 66%) в форме твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 2,65 (с, 3Н), 5,36 (с, 2Н), 6,81-6,86 (м, 1Н), 6,98-7,06 (м, 2Н), 7,207,39 (м, 3Н), 7,51-7,57 (м, 2Н), 7,67-7,73 (м, 1Н).
(2) 4-{[1-(3 -Метил-1 -бензофуран-2-ил)-2-феноксиэтил] амино } метилбензоат.
К смеси 1-(3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-феноксиэтанона (697 мг), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (399 мг), триэтиламина (2,93 мл) и метиленхлорида (10 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли хлорид титанарУ) (344 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, метиленхлорид упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К раствору (20 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (2 мл) и цианоборгидрид натрия (329 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (25% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (279 мг, 27%) в форме твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 2,29 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,32-4,44 (м, 2Н), 4,91 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,08-5,16 (м, 1Н), 6,66 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,81-6,99 (м, 3Н), 7,18-7,31 (м, 4н), 7,38-7,48 (м, 2Н), 7,84 (д,
- 176 019752
1=8,9 Гц, 2Н).
(3) 4-{[1-(3-Метил-1-бензофуран-2-ил)-2-феноксиэтил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{[1-(3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-феноксиэтил]амино}метилбензоата (279 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (5 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (220 мг, 82%) в форме твердого вещества белого цвета.
' Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,30 (с, 3Н), 4,32-4,46 (м, 2Н), 4,92-5,03 (м, 1Н), 5,09-5,20 (м, 1Н), 6,69 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,93-7,01 (м, 1Н), 7,19-7,34 (м, 4Н), 7,38-7,51 (м, 2Н), 7,90 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
(4) 3-{ [(4-{[1-(3-Метил-1-бензофуран-2-ил)-2-феноксиэтил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[1-(3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-феноксиэтил]амино}бензойной кислоты (100 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (59,4 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (59,3 мг), триэтиламина (72 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (74,2 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (45% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (63,0 мг, 50%) в форме светло-желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,59 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,62-3,72 (м, 2Н), 4,14 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,31-4,44 (м, 2Н), 4,78-4,88 (м, 1Н), 5,06-5,15 (м, 1Н), 6,60-6,71 (м, 3Н), 6,89 (дд, 1=8,8, 1,0 Гц, 2Н), 6,93-7,00 (м, 1Н), 7,18-7,31 (м, 4Н), 7,38-7,49 (м, 2Н), 7,59 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
(5) 3-{ [(4-{[1-(3-Метил-1-бензофуран-2-ил)-2-феноксиэтил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[1-(3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-феноксиэтил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (63,0 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (57,5 мг, 97%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 2,29 (с, 3Н), 2,68 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,63-3,72 (м, 2Н), 4,32-4,44 (м, 2Н), 5,10 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,58 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,87-6,92 (м, 2Н), 6,93-7,00 (м, 1Н), 7,18-7,31 (м, 4Н), 7,38-7,43 (м, 1Н), 7,44-7,49 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А95.
-{Метил[(4-{ [ 1 -(3 -метил-1-бензофуран-2-ил)-2феноксиэтил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 3-{Метил[(4-{[1-(3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-феноксиэтил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[1-(3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-феноксиэтил]амино}бензойной кислоты (100 мг), синтезированной в примере А94(3), 3-(метиламино)этилпропаноата (50,8 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (59,3 мг), триэтиламина (54 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (74,2 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (82,5 мг, 64%) в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,57-2,67 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,72 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,30-4,44 (м, 2Н), 5,08 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,90 (дд, 1=8,7, 0,9 Гц, 2Н), 6,93-7,01 (м, 1Н), 7,19-7,32 (м, 6Н), 7,38-7,50 (м, 2Н).
- 177 019752 (2) 3 -{Метил[(4-{ [ 1 -(3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-2-феноксиэтил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{метил[(4-{[1-(3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-феноксиэтил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (82,5 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (54,8 мг, 70%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,29 (с, 3Н), 2,61-2,72 (м, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,30-4,42 (м, 2Н), 5,08 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,86-6,92 (м, 2Н), 6,92-7,00 (м, 1Н), 7,187,31 (м, 6Н), 7,38-7,43 (м, 1Н), 7,44-7,49 (м, 1Н).
Пример А96.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(6-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
О со, н (1) 6-Фтор-Н-метокси-Ы,3-диметил-1 -бензофуран-2-карбоксамид.
К раствору (50 мл) 1-(4-фтор-2-гидроксифенил)этанона (5 г) в Ν,Ν-диметилформамиде добавляли
2-хлор-Н-метокси-Ы-метилацетамид (4,90 г), йодид натрия (9,71 г) и карбонат калия (8,96 г) и смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, нерастворимый материал отфильтровывали. К фильтрату добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (4,85 мл) и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (25% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (3,65 г, 47%) в форме светло-коричневого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 2,50 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 7,01-7,11 (м, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,8, 5,5 Гц, 1Н).
(2) 6-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегид.
К раствору (50 мл) 6-фтор-Н-метокси-Ы,3-диметил-1-бензофуран-2-карбоксамида (3,65 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли литий-алюминийгидрид (292 мг) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (300 мкл), чтобы остановить реакцию, добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (600 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученный нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,88 г, 69%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,62 (с, 3Н), 7,07-7,15 (м, 1Н), 7,22-7,28 (м, 1Н), 7,65 (дд, 1=8,8, 5,4 Гц, 1Н), 9,99 (с, 1Н).
(3) Циклогексил(6-фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метанол.
К раствору (20 мл) 6-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегида (940 мг), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли 1 М раствор (7,92 мл) циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, тетрагидрофуран упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (15% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (931 мг, 67%) в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,85-1,00 (м, 1Н), 1,00-1,44 (м, 5Н), 1,60-1,71 (м, 2Н), 1,76-1,99 (м, 3Н), 2,10-2,23 (м, 4Н), 4,50 (дд, 1=8,3, 6,1 Гц, 1Н), 6,94-7,02 (м, 1Н), 7,10-7,17 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 1Н).
(4) 2-[Хлор(циклогексил)метил]-6-фтор-3-метил-1-бензофуран.
К раствору (20 мл) циклогексил(6-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанола (931 мг), синтезированного выше, в толуоле добавляли тионилхлорид (311 мкл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь лили в охлажденный льдом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (945 мг, 95%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,82-0,98 (м, 1Н), 0,99-1,52 (м, 5Н), 1,60-1,72 (м, 2Н), 1,76-1,89 (м, 1Н), 2,11-2,25 (м, 4Н), 2,26-2,39 (м, 1Н), 4,79 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,96-7,04 (м, 1Н), 7,15-7,20 (м, 1Н), 7,35- 178 019752
7,41 (м, 1Н).
(5) 4-{ [Циклогексил(6-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси 2-[хлор(циклогексил)метил]-6-фтор-3-метил-1-бензофуран (945 мг), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (508 мг), йодида натрия (1,01 г) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли карбонат натрия (712 мг) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексан), получая твердое вещество желтого цвета. К смеси полученного твердого вещества, тетрагидрофурана (20 мл) и этанола (20 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (40 мл) и 1н. соляную кислоту (10 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (722 мг, 56%) в форме твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,92-1,38 (м, 5Н), 1,46-1,57 (м, 1Н), 1,61-1,98 (м, 4Н), 2,02-2,13 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 4,40 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,51-4,74 (м, 1Н), 6,57 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,91-7,00 (м, 1Н), 7,067,12 (м, 1Н), 7,29-7,36 (м, 1Н), 7,85 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(6) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(6-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклогексил(6-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (350 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (212 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (211 мг), триэтиламина (383 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (265 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (403 мг, 91%) в форме светло-желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 0,94-1,39 (м, 8Н), 1,46-1,57 (м, 1Н), 1,62-1,97 (м, 4Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,58 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,61-3,70 (м, 2Н), 4,14 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,32-4,47 (м, 2Н), 6,546,63 (м, 3Н), 6,90-7,00 (м, 1Н), 7,05-7,12 (м, 1Н), 7,28-7,35 (м, 1Н), 7,55 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
(7) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(6-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[циклогексил(6-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (403 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (355 мг, 93%) в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,92-1,37 (м, 5Н), 1,44-1,56 (м, 1Н), 1,60-1,96 (м, 4Н), 2,00-2,12 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,53-2,66 (м, 2Н), 3,54-3,67 (м, 2Н), 4,35 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,48-6,64 (м, 3Н), 6,89-6,99 (м, 1Н), 7,03-7,11 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А97.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(6-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
(1) 3-{[(4-{[Циклогексил(6-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклогексил(6-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (350 мг), синтезированной в примере А96(5), 3-(метиламино)этилпропаноата (181 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (211 мг), триэтиламина (383 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (265 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (432 мг, 95%) в форме желтого масла.
- 179 019752 '|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,93-1,37 (м, 8Н), 1,46-1,56 (м, 1Н), 1,60-1,96 (м, 4Н), 2,02-2,14 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,07-4,17 (м, 2Н), 4,27-4,39 (м, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,91-7,00 (м, 1Н), 7,06-7,12 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,28-7,35 (м, 1Н).
(2) 3-{[(4-{[Циклогексил(6-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]- (метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[циклогексил(6-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (432 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (367 мг, 90%) в форме твердого вещества светло-красного цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,93-1,37 (м, 5Н), 1,46-1,57 (м, 1Н), 1,61-1,96 (м, 4Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,67 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,35 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,91-7,00 (м, 1Н), 7,06-7,12 (м, 1Н), 7,21-7,28 (м, 2Н), 7,29-7,36 (м, 1Н).
Пример А98.
3-{ [(4-{ [(5-Циано-3-метил-1-бензофуран-2ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
(1) 5 -Бром-3 -метил-1 -бензо фуран-2-метилкарбоксилат.
К раствору (100 мл) 1-(5-бром-2-гидроксифенил)этанона (10 г) в Ν,Ν-диметилформамиде добавляли метилбромацетат (4,85 мл) и карбонат калия (12,9 г) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Нерастворимый материал отфильтровывали, к фильтрату добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (6,95 мл) и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (10% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (6,06 г, 48%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ ррт 2,56 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,51-7,56 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).
(2) 5-Циано-3 -метил-1 -бензофуран-2-метилкарбоксилат.
К смеси 5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-метилкарбоксилата (6,06 г), синтезированного выше, цианида цинка (2,64 г) и Ν,Ν-диметилформамида (60 мл) добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (1,31 г), и из смеси удаляли воздух и перемешивали в атмосфере аргона при 80°С в течение ночи. Чтобы остановить реакцию, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали простым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (4,20 г, 87%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ ррт 2,61 (с, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 7,61-7,66 (м, 1Н), 7,69-7,74 (м, 1Н), 8,00 (д, 1=0,9 Гц, 1Н).
(3) 5-Циано-3-метил-1-бензофуран-2-карбоновая кислота.
К смеси 5-циано-3-метил-1-бензофуран-2-метилкарбоксилата (4,20 г), синтезированного выше, тетрагидрофурана (80 мл), воды (20 мл) и метанола (20 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (1,64 г) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1н. соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали простым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (3,58 г, 91%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 2,55 (с, 3Н), 7,85-7,89 (м, 1Н), 7,91-7,95 (м, 1Н), 8,44-8,47 (м, 1Н), 13,76 (ушир.с, 1Н).
(4) 2-Формил-3 -метил-1 -бензофуран-5 -карбонитрил.
К 5-циано-3-метил-1-бензофуран-2-карбоновой кислоте (2,58 г), синтезированной выше, в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли оксалилхлорид (1,32 мл) и несколько капель Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали простым диизопропиловым эфиром, получая твердое вещество светло-коричневого цвета. К раствору (50 мл) полученного твердого вещества в тетра
- 180 019752 гидрофуране при -78°С добавляли 1,1 М раствор (12 мл) литий три(изобутокси)алюминий гидрида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч, затем при 0°С в течение 3 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество светло-коричневого цвета. К раствору (40 мл) полученного твердого вещества в тетрагидрофуране добавляли активный диоксид марганца (10 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Диоксид марганца отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали простым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (1,49 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета.
' Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,65 (с, 3Н), 7,65 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,058,08 (м, 1Н), 10,08 (с, 1Н).
(5) 2-[Циклогексил(гидрокси)метил]-3-метил-1-бензофуран-5-карбонитрил.
К раствору (30 мл) 2-формил-3-метил-1-бензофуран-5-карбонитрила (1,49 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли 1 М раствор (12,1 мл) циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (25% этилацетат/гексан) и затем очищен хроматографией на колонке с силикагелем ИН (этилацетат), получая целевое соединение (922 мг, 43%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,84-1,43 (м, 6Н), 1,48-1,99 (м, 5Н), 2,03-2,19 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 4,56 (дд, 1=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,47-7,51 (м, 1Н), 7,52-7,57 (м, 1Н), 7,78-7,81 (м, 1Н).
(6) 2-[Хлор(циклогексил)метил] -3 -метил-1 -бензофуран-5-карбонитрил.
К раствору (10 мл) 2-[циклогексил(гидрокси)метил]-3-метил-1-бензофуран-5-карбонитрила (922 мг), синтезированного выше, в толуоле добавляли тионилхлорид (374 мкл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь лили в охлажденный льдом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (868 мг, 88%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,85-1,55 (м, 6Н), 1,62-1,74 (м, 2Н), 1,79-1,90 (м, 1Н), 2,10-2,22 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,28-2,39 (м, 1Н), 4,80 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,51-7,55 (м, 1Н), 7,56-7,61 (м, 1Н), 7,81-7,83 (м, 1Н).
(7) 4-{[(5-Циано-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси 2-[хлор(циклогексил)метил]-3-метил-1-бензофуран-5-карбонитрила (868 мг), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (546 мг), йодида натрия (902 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли карбонат натрия (638 мг) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30% этилацетат/гексан), получая твердое вещество светло-коричневого цвета. К смеси полученного твердого вещества, тетрагидрофурана (20 мл), воды (8 мл) и этанола (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (3,38 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (40 мл) и 1н. соляную кислоту (3,50 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (621 мг, 53%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,90-1,41 (м, 5Н), 1,44-1,56 (м, 1Н), 1,62-2,01 (м, 4Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 4,40-4,51 (м, 1Н), 4,52-4,67 (м, 1Н), 6,56 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,41-7,46 (м, 1Н), 7,49-7,54 (м, 1Н), 7,75-7,77 (м, 1 Н), 7,85 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(8) 3-{ [(4-{ [(5-Циано-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[(5-циано-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}бензойной кислоты (250 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (148 мг),
1-гидроксибензотриазол моногидрата (148 мг), триэтиламина (269 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (185 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (195 мг, 62%) в форме бесцветного масла.
- 181 019752
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,95-1,38 (м, 8Н), 1,45-1,63 (м, 3Н), 1,63-1,99 (м, 2Н), 2,03-2,15 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,54-2,61 (м, 2Н), 3,61-3,70 (м, 2Н), 4,14 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,39-4,46 (м, 1Н), 6,53-6,64 (м, 3Н), 7,41-7,45 (м, 1Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 7,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).
(9) 3-{ [(4-{ [(5-Циано-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]- амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [(5-циано-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (195 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (800 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (800 мкл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (168 мг, 92%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,94-1,37 (м, 5Н), 1,43-1,54 (м, 1Н), 1,62-1,98 (м, 4Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,57-2,67 (м, 2Н), 3,54-3,70 (м, 2Н), 4,42 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,51-6,65 (м, 3Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,45-7,56 (м, 3Н), 7,74 (д, 1=1,1 Гц, 1Н).
Пример А99.
3-{ [(4-{ [(5-Циано-3-метил-1-бензофуран-2ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота
(1) 3-{ [(4-{ [(5-Циано-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[(5-циано-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}бензойной кислоты (250 мг), синтезированной в примере А98(7), 3-(метиламино)этилпропаноата (127 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (148 мг), триэтиламина (269 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (185 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (193 мг, 60%) в форме бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,95-1,38 (м, 8Н), 1,44-1,54 (м, 1Н), 1,62-1,98 (м, 4Н), 2,05-2,15 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,55-2,66 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,11 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,26-4,33 (м, 1Н), 4,40 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,40-7,46 (м, 1Н), 7,48-7,54 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).
(2) 3-{ [(4-{ [(5-Циано-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [(5-циано-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (193 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (770 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (770 мкл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (163 мг, 90%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,94-1,37 (м, 5Н), 1,44-1,54 (м, 1Н), 1,62-1,98 (м, 4Н), 2,04-2,15 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,61-2,70 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,40 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,40-7,46 (м, 1Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=1,1 Гц, 1Н).
Пример А100.
3-{[(4-{[1 -(5-Хлор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-3 метилбутил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
С1
- 182 019752 (1) 1-(5 -Хлор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-3 -метилбутан-1 -ол.
К раствору (20 мл) 5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегида (1 г), синтезированного в примере А88(2), в тетрагидрофуране при 0°С добавляли 1 М раствор (10,3 мл) изобутилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (650 мг, 50%) в форме бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,91-0,98 (м, 6Н), 1,53-1,70 (м, 1Н), 1,71-1,97 (м, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 4,89-4,98 (м, 1Н), 7,19-7,23 (м, 1Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=2,2 Гц, 1Н).
(2) 5-Хлор-2-( 1 -хлор-3 -метилбутил)-3 -метил-1-бензофуран.
К раствору (10 мл) 1-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-3-метилбутан-1-ола (650 мг), синтезированного выше, в толуоле добавляли тионилхлорид (225 мкл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь лили в охлажденный льдом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (668 мг, 96%) в форме светло-желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,93 (д, 1=2,5 Гц, 3Н), 0,95 (д, 1=2,7 Гц, 3Н), 1,58-1,74 (м, 1Н), 2,062,21 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 5,17 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,22-7,27 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 7,44 (д, 1=2,2 Гц, 1Н).
(3) 4-{[1-(5-Хлор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-3-метилбутил]амино}бензойная кислота.
К смеси 5-хлор-2-(1-хлор-3-метилбутил)-3-метил-1-бензофурана (668 мг), синтезированного выше,
4-аминометилбензоата (410 мг), йодида натрия (737 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли карбонат натрия (521 мг) и смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (15% этилацетат/гексан), получая желтое масло. К смеси полученного масла, тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 8 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и 1н. соляную кислоту (10 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (394 мг, 43%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,92 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,01 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,47-1,65 (м, 1Н), 1,87 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 4,75 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,16-7,21 (м, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,40 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
(4) 3-{[(4-{[1 -(5-Хлор-3 -метил-1-бензофуран-2-ил)-3 -метилбутил]амино}фенил)карбонил] амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[1-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-3-метилбутил]амино}бензойной кислоты (180 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (112 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (111 мг), триэтиламина (202 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (139 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 дней. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (196 мг, 86%) в форме бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,91 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,00 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,48-1,64 (м, 1Н), 1,85 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,55-2,62 (м, 2Н), 3,61-3,69 (м, 2Н), 4,13 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,30-4,39 (м, 1Н), 4,65-4,76 (м, 1Н), 6,53-6,65 (м, 3Н), 7,13-7,19 (м, 1Н), 7,23-7,29 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(5) 3-{[(4-{[1-(5-Хлор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-3-метилбутил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[1 -(5-хлор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-3 -метилбутил]амино}фенил)карбонил] амино}этилпропаноата (196 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,50 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1,50 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (170 мг, 92%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,91 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,00 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,48-1,63 (м, 1Н), 1,85 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,64 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,60-3,69 (м, 2Н), 4,70 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,62 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,14-7,19 (м, 1Н), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,54 (д,
- 183 019752
1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А101.
3-{[(4-{[1 -(5-Хлор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-3 метилбутил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
(1) 3-{[(4-{[1-(5-Хлор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-3-метилбутил]амино}фенил)карбонил](метил)амино } этилпропаноат.
К смеси 4-{[1-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-3-метилбутил]амино}бензойной кислоты (180 мг), синтезированной в примере А100(3), 3-(метиламино)этилпропаноата (95,2 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (111 мг), триэтиламина (202 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (139 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 дней. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (55% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (199 мг, 85%) в форме бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, С0С1;) δ ррт 0,91 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,00 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,23 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,49-1,64 (м, 1Н), 1,84 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,56-2,67 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,06-4,17 (м, 2Н), 4,19-4,29 (м, 1Н), 4,63-4,73 (м, 1Н), 6,56 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,14-7,19 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=2,2 Гц, 1Н).
(2) 3-{[(4-{[1 -(5-Хлор-3 -метил-1-бензофуран-2-ил)-3 -метилбутил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[1 -(5-хлор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-3 -метилбутил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноата (199 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,50 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1,50 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (174 мг, 93%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,92 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,00 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,64 (м, 1Н), 1,85 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,67 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,69 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,15-7,20 (м, 1Н), 7,22-7,31 (м, 3Н), 7,39 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).
Пример А102.
3-{ [(4-{ [(3-Бром-5-метокси-1-бензофуран-2ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
(1) Д5-Диметокси-Ы-метил-1-бензофуран-2-карбоксамид.
К раствору (100 мл) 2-гидрокси-5-метоксибензальдегида (10 г) в Ν,Ν-диметилформамиде добавляли
2-хлор-Ы-метокси-Ы-метилацетамид (12,1 г), йодид натрия (24 г) и карбонат калия (22,1 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и нерастворимый материал отфильтровывали. К фильтрату добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (9,82 мл) и смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (40% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (9,42 г, 61%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 3,42 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 7,01-7,06 (м, 1Н), 7,07-7,09 (м, 1Н), 7,43-7,45 (м, 1Н), 7,46-7,51 (м, 1Н).
(2) 3-Бром-Ы,5-диметокси-Ы-метил-1-бензофуран-2-карбоксамид.
К раствору (100 мл) Д5-диметокси-Ы-метил-1-бензофуран-2-карбоксамида (9,24 г), синтезированного выше, в уксусной кислоте добавляли по каплям бром (2,21 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали про
- 184 019752 стым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (9,48 г, 77%) в форме твердого вещества оранжевого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕСЬ) δ ррт 3,43 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 7,09 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,467,54 (м, 2Н).
(3) 3 -Бром-5 -метокси-1 -бензофуран-2 -карбальдегид.
К раствору (40 мл) 3-бром-Ы,5-диметокси-Ы-метил-1-бензофуран-2-карбоксамида (4 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли литий-алюминийгидрид (241 мг) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество литий-алюминийгидрида (241 мг) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (880 мг, 27%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 3,96 (с, 3Н), 7,17 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 7,55-7,56 (м, 1Н), 9,85 (с, 1Н).
(4) (3 -Бром-5-метокси-1 -бензофуран-2-ил)(циклогексил)метанол.
К раствору (50 мл) 3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-карбальдегида (2,26 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при -78°С добавляли 1 М раствор (13,3 мл) циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем при 0°С в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, тетрагидрофуран упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,82 г, 67%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 0,99-1,37 (м, 5Н), 1,49-1,60 (м, 1Н), 1,62-2,02 (м, 6Н), 3,93 (с, 3Н), 4,53 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,89 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,8 Гц, 1Н).
(5) 3-Бром-2-[хлор(циклогексил)метил]-5-метокси-1-бензофуран.
К раствору (20 мл) (3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метанола (1,82 г), синтезированного выше, в толуоле добавляли тионилхлорид (469 мкл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь лили в охлажденный льдом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (1,73 г, 90%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 0,98-1,39 (м, 5Н), 1,51-1,87 (м, 4Н), 2,03-2,21 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 4,74 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,92 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,8 Гц, 1Н).
(6) 4-{[(3-Бром-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси 3-бром-2-[хлор(циклогексил)метил]-5-метокси-1-бензофурана (1,73 г), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (878 мг), йодида натрия (1,45 г) и Ν,Ν-диметилформамида (30 мл) добавляли карбонат натрия (1,03 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (25% этилацетат/гексан), получая желтое масло. К смеси полученного масла, тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и 1н. соляную кислоту (10 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (318 мг, 14%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 1,04-1,37 (м, 5Н), 1,55-1,86 (м, 4Н), 1,87-2,02 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 4,44 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,61 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,87 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,29-7,35 (м, 1Н), 7,87 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
(7) 3-{ [(4-{ [(3-Бром-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил] амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[(3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}бензойной кислоты (125 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (63,0 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (62,9 мг), триэтиламина (114 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (78,6 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (134 мг, 88%) в форме светло-желтого
- 185 019752 масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,03-1,37 (м, 8Н), 1,54-1,85 (м, 4Н), 1,87-1,99 (м, 2Н), 2,56-2,61 (м, 2Н), 3,62-3,70 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 4,14 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,36-4,41 (м, 2Н), 6,53 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 6,566,64 (м, 3Н), 6,86 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=8,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(8) 3-{ [(4-{ [(3-Бром-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]- амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[(3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (134 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (116 мг, 91%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,02-1,35 (м, 5Н), 1,53-1,84 (м, 4Н), 1,84-1,99 (м, 2Н), 2,61 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,59-3,68 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,38 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,52-6,66 (м, 4Н), 6,85 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А103.
3-{ [(4-{ [(3-Бром-5-метокси-1-бензофуран-2ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота
(1) 3-{ [(4-{ [(3-Бром-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[(3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}бензойной кислоты (125 мг), синтезированной в примере А102(6), 3-(метиламино)этилпропаноата (53,8 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (62,9 мг), триэтиламина (114 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (78,6 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (35% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (124 мг, 79%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,04-1,36 (м, 8Н), 1,55-1,85 (м, 4Н), 1,86-2,00 (м, 2Н), 2,62 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,72 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,12 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,24-4,41 (м, 2Н), 6,54-6,55 (м, 1Н), 6,58 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,30 (дд, 1=8,8, 0,8 Гц, 1Н).
(2) 3-{ [(4-{ [(3-Бром-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [(3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (124 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (5 мл), добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (500 мкл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (5 мл) и 1н. соляную кислоту (500 мкл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (107 мг, 91%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 1,03-1,36 (м, 5Н), 1,53-1,84 (м, 4Н), 1,85-2,00 (м, 2Н), 2,62-2,75 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 4,37 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,87 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,22-7,35 (м, 3Н).
- 186 019752
Пример А104.
3-{ [(4-{ [2-Этил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2ил)бутил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) (2-Ацетил-4-метоксифенокси)уксусная кислота.
К смеси 1-(2-гидрокси-5-метоксифенил)этанона (25 г), метилбромацетата (15,5 мл) и
Ν,Ν-диметилформамида (250 мл) добавляли карбонат калия (31,1 г) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Нерастворимый материал отфильтровывали, к фильтрату добавляли 1н. соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество коричневого цвета. К смеси полученного твердого вещества, тетрагидрофурана (300 мл) и этанола (300 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (300 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. К остатку при 0°С добавляли 1н. соляную кислоту (300 мл) и полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (34,2 г, количественный выход) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ ррт 2,67 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,72 (с, 2Н), 6,92 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,047,09 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=3,0 Гц, 1Н).
(2) 5 -Метокси-3 -метил-1 -бензофуран.
Смесь (2-ацетил-4-метоксифенокси)уксусной кислоты (10 г), синтезированной выше, уксусного ангидрида (18,3 г) и уксусной кислоты (100 мл) перемешивали при 110°С в течение 5 ч, вливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (5% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (5,87 г, 81%) в форме бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,21 (д, 1=1,1 Гц, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 6,95 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,35-7,39 (м, 1Н).
(3) 2-Этил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутан-1-он.
К смеси 5-метокси-3-метил-1-бензофурана (2 г), синтезированного выше, 2-этилбутаноилхлорида (1,85 мл) и нитрометана (30 мл) добавляли хлорид алюминия (3,28 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (6% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (3,12 г, 97%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,86-0,95 (м, 6Н), 1,52-1,66 (м, 2Н), 1,72-1,88 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 3,29-3,41 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 7,00-7,02 (м, 1Н), 7,06-7,11 (м, 1Н), 7,37-7,42 (м, 1Н).
(4) 4-{[2-Этил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}метилбензоат.
К смеси 2-этил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутан-1-она (800 мг), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (464 мг), триэтиламина (3,43 мл) и метиленхлорида (10 мл) добавляли хлорид титана(1У) (404 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды в атмосфере аргона. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, метиленхлорид упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К раствору (20 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (882 мкл) и цианоборгидрид натрия (386 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (718 мг, 59%) в форме коричневого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,85 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,14-1,74 (м, 4Н), 1,811,95 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,47-4,53 (м, 1Н), 4,59 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,81 (дд, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
- 187 019752 (5) 4-{ [2-Этил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{[2-этил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}метилбензоата (718 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (5 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (574 мг, 83%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,85 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,16-1,74 (м, 4Н), 1,821,95 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,54-4,66 (м, 2Н), 6,58 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(6) 3-{ [(4-{ [2-Этил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[2-этил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}бензойной кислоты (250 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (151 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (151 мг), триэтиламина (275 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (188 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 дня. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (55% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (85,0 мг, 27%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,87 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 0,95 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,24 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,30-1,74 (м, 4Н), 1,81-1,93 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,54-2,62 (м, 2Н), 3,65 (кв, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,13 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,40 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,52-4,60 (м, 1Н), 6,53-6,62 (м, 3Н), 6,78-6,84 (м, 1Н), 6,86 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(7) 3-{ [(4-{ [2-Этил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [2-этил-1-(5-метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)бутил]амино}фенил)карбонил] амино}этилпропаноата (85,0 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (75,4 мг, 94%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,84 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,14-1,72 (м, 4Н), 1,791,93 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,62 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,58-3,68 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,57 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,526,62 (м, 3Н), 6,81 (дд, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
Пример А105.
3-{ [(4-{ [2-Этил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2ил)бутил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
(1) 3-{[(4-{[2-Этил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[2-этил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}бензойной кислоты (250 мг), синтезированной в примере А104(5), 3-(метиламино)этилпропаноата (129 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (151 мг), триэтиламина (275 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (188 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 дня. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (55% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (261 мг, 81%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,85 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,23 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,29-1,73 (м, 4Н), 1,79-1,93 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,1 Гц, 2Н),
- 188 019752
3,83 (с, 3Н), 4,11 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,50-4,58 (м, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,796,83 (м, 1Н), 6,86 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,8 Гц, 1Н).
(2) 3 -{[(4-{ [2-Этил-1 -(5-метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)бутил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[2-этил-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (261 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (231 мг, 94%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,85 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,15-1,73 (м, 4Н), 1,801,93 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,65 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,55 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,82 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,20-7,28 (м, 3Н).
Пример А106.
3-[({4-[(1-{5-Хлор-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2ил}гептил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
(1) 5-Хлор-№метокс и-Ν -метил-1Н-индол-2 -карбоксамид.
К смеси 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (15 г), Ν,Ο-диметилгидроксиламин гидрохлорида (8,97 г), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (14,1 г), триэтиламина (25,6 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (200 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (17,6 г) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (15,5 г, 84%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 3,43 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 7,14-7,18 (м, 1Н), 7,25 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,32 (ушир.с, 1Н).
(2) 1 -(5-Хлор-1Н-индол-2-ил)гептан-1 -он.
К раствору (100 мл) 5-хлор-№метокси-№метил-1Н-индол-2-карбоксамида (9,14 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при -78°С добавляли 2,3 М раствор (50 мл) гексиллития в гексане и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительное количество 2,3 М раствора (38,3 мл) гексиллития в гексане и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали гексаном, получая целевое соединение (6,90 г, 68%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,86-0,95 (м, 3Н), 1,26-1,48 (м, 6Н), 1,71-1,85 (м, 2Н), 2,92 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,29 (дд, 1=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,66-7,70 (м, 1Н), 9,059,19 (м, 1Н).
(3) 1-{5-Хлор-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-ил}гептан-1-он.
Из смеси 1-(5-хлор-1Н-индол-2-ил)гептан-1-она (9,14 г), синтезированного выше,
3-йодбензотрифторида (1,97 мл), бромида меди(1) (327 мг), карбоната калия (2,36 г) и №метил-2пирролидона (30 мл) удаляли воздух и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 180°С в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли 1н. соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (10% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (0,78 г, 17%) в форме коричневого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,84-0,92 (м, 3Н), 1,22-1,41 (м, 6Н), 1,62-1,74 (м, 2Н), 2,90-2,97 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,42-7,47 (м, 1Н), 7,49-7,53 (м, 1Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,69-7,74 (м, 2Н).
(4) 4-[(1 -{5-Хлор-1-[3 -(трифторметил)фенил] -1Н-индол-2-ил}гептил)амино]метилбензоат.
К смеси 1-{5-хлор-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-ил}гептан-1-она (709 мг), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (263 мг), триэтиламина (1,94 мл) и метиленхлорида (10 мл) добавляли хлорид титана(ТУ) (229 мкл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение ночи при температуре
- 189 019752 окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К раствору (10 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (498 мкл) и цианоборгидрид натрия (219 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (15% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (645 мг, 68%) в форме коричневого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,84 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,12-1,41 (м, 8Н), 1,74-1,93 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,03-4,15 (м, 1Н), 4,41-4,52 (м, 1Н), 6,33 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,45-7,52 (м, 1Н), 7,54-7,65 (м, 3Н), 7,68-7,79 (м, 3Н).
(5) 4-[(1 -{5-Хлор-1-[3 -(трифторметил)фенил] -1Н-индол-2-ил}гептил)амино]бензойная кислота.
К смеси 4-[(1-{5-хлор-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-ил}гептил)амино]метилбензоата (645 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (5 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (589 мг, 94%) в форме твердого вещества белого цвета.
' Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,80 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,03-1,34 (м, 6Н), 1,63-1,83 (м, 2Н), 4,29-4,44 (м, 1Н), 6,18 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 6,82 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,34-7,56 (м, 4Н), 7,60 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,3 Гц, 2Н).
(6) 3-[({4-[(1-{5-Хлор-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-ил}гептил)амино]фенил}карбонил)амино]этилпропаноат.
К смеси 4-[(1-{5-хлор-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-ил}гептил)амино]бензойной кислоты (250 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (109 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (109 мг), триэтиламина (198 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (136 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (272 мг, 92%) в форме светло-желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 0,83 (т, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,11-1,39 (м, 11Н), 1,75-1,90 (м, 2Н), 2,60 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,63-3,72 (м, 2Н), 3,93-4,04 (м, 1Н), 4,15 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,38-4,50 (м, 1Н), 6,35 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,53-6,64 (м, 2Н), 6,87 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=8,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,45-7,66 (м, 6Н), 7,70 (д, 1=7,1 Гц, 1Н).
(7) 3-[({4-[(1-{5-Хлор-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-ил}гептил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
К смеси 3-[({4-[(1-{5-хлор-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-ил}гептил)амино]фенил}карбонил)амино]этилпропаноата (273 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (5 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (253 мг, 97%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,78 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,01-1,32 (м, 8Н), 1,64-1,78 (м, 2Н), 2,30-2,43 (м, 2Н), 3,37-3,53 (м, 2Н), 4,29-4,43 (м, 1Н), 6,27 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 6,76-6,89 (м, 2Н), 7,00 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,39-7,59 (м, 6Н), 7,63 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).
Пример А107.
3-[({4-[(1-{5-Хлор-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2ил}гептил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
- 190 019752 (1) 3-[({4-[(1-{5-Хлор-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-ил}гептил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат.
К смеси 4-[(1-{5-хлор-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-ил}гептил)амино]бензойной кислоты (250 мг), синтезированной в примере А106(5), 3-(метиламино)этилпропаноата (93,1 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (109 мг), триэтиламина (198 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (136 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (40% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (254 мг, 84%) в форме светло-желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,83 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,11-1,37 (м, 11Н), 1,76-1,86 (м, 2Н), 2,62 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,72 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,88 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,07-4,17 (м, 2Н), 4,35-4,46 (м, 1Н), 6,34 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,57-7,66 (м, 2Н), 7,71 (д, 1=7,7 Гц, 1Н).
(2) 3-[({4-[(1-{5-Хлор-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-ил}гептил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота.
К смеси 3-[({4-[(1-{5-хлор-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-ил}гептил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноата (254 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (223 мг, 92%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,81 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,35 (м, 8Н), 1,70-1,82 (м, 2Н), 2,39-2,49 (м, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 3,51-3,72 (м, 2Н), 4,38 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,32 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,47-7,55 (м, 2Н), 7,55-7,67 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).
Пример А108.
3-{ [(4-{ [(3-Циано-5-метокси-1-бензофуран-2ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
НзС-0 (1) (3 -Бром-5-метокси-1 -бензофуран-2-ил)(циклогексил)метанон.
К смеси диметилсульфоксида (831 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) при -78°С добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (1,63 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли раствор (20 мл) (3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метанола (2,03 г), синтезированного в примере А102(4), в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при -78°С в течение 1 ч, добавляли триэтиламин (3,33 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (15% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,52 г, 75%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,20-1,63 (м, 5Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 1,82-2,00 (м, 4Н), 3,13-3,24 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 7,12 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,46-7,50 (м, 2Н).
(2) 4-{[(3-Бром-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}метилбензоат.
К смеси (3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метанона (1,52 г), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (682 мг), триэтиламина (5,03 мл) и метиленхлорида (20 мл) добавляли хлорид титана(1У) (593 мкл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К раствору (20 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (1,29 мл) и цианоборгидрид натрия (567 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, тетрагидрофуран упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (25% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,46 г, 69%) в форме твердого вещества желтого цвета.
- 191 019752 '11 ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,03-1,38 (м, 5Н), 1,54-1,85 (м, 4Н), 1,85-2,01 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 4,36-4,56 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,58 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=9,0 Гц, 2Н).
(3) 4-{ [(3-Циано-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{[(3-бром-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}метилбензоата (1,46 г), синтезированного выше, цианида цинка (362 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (30 мл) добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (357 мг) и после дегазации смесь перемешивали в атмосфере аргона при 80°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (40% этилацетат/гексан), получая твердое вещество желтого цвета. К раствору (10 мл) полученного твердого вещества в тетрагидрофуране добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (2,88 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли этанол (10 мл) и воду (10 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество 1н. водного раствора гидроксида лития (1,44 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и 1н. соляную кислоту (4,35 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (547 мг, 94%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
'11 ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,05-1,38 (м, 5Н), 1,53-1,87 (м, 4Н), 1,87-2,01 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,42-4,60 (м, 2Н), 6,58 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,68 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=9,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(4) 3-{ [(4-{ [(3-Циано-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил] амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[(3-циано-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}бензойной кислоты (240 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (137 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (136 мг), триэтиламина (248 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (171 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (60% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (285 мг, 95%) в форме твердого вещества желтого цвета.
'11 ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 1,05-1,37 (м, 8Н), 1,53-1,86 (м, 4Н), 1,86-2,00 (м, 2Н), 2,59 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,62-3,70 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,14 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,35-4,45 (м, 2Н), 6,57 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,60 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=0,5 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,51-7,60 (м, 3Н).
(5) 3-{ [(4-{ [(3-Циано-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[(3-циано-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (285 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (246 мг, 92%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
'11 ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 1,04-1,37 (м, 5Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,63-1,85 (м, 3Н), 1,85-2,01 (м, 2Н), 2,64 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,60-3,70 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,42 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,62-6,70 (м, 2Н), 6,83 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,50-7,59 (м, 3Н).
Пример А109.
3-{ [(4-{ [(3-Циано-5-метокси-1-бензофуран-2ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота
(1) 3-{ [(4-{ [(3-Циано-5-метокси-1-бензофуран-2- ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
- 192 019752
К смеси 4-{[(3-циано-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}бензойной кислоты (240 мг), синтезированной в примере А108(3), 3-(метиламино)этилпропаноата (117 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (136 мг), триэтиламина (248 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (171 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (60% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (253 мг, 82%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,04-1,36 (м, 8Н), 1,52-1,85 (м, 4Н), 1,85-1,99 (м, 2Н), 2,62 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,11 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,27-4,33 (м, 1Н), 4,35-4,43 (м, 1Н), 6,56 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,66-6,67 (м, 1Н), 6,83 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,52 (дд, 1=9,1, 0,8 Гц, 1Н).
(2) 3-{ [(4-{ [(3-Циано-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]- (метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[(3-циано-5-метокси-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (253 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (218 мг, 91%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,04-1,36 (м, 5Н), 1,53-1,63 (м, 1Н), 1,63-1,84 (м, 3Н), 1,85-2,00 (м, 2Н), 2,61-2,73 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,40 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,67 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,55 (дд, 1=9,1, 0,8 Гц, 1Н).
Пример А110.
3-[{ [4-({ [5-(Ацетиламино)-3-метил-1-бензофуран-2ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) Циклогексил(3 -метил-5-нитро-1 -бензофуран-2-ил)метанон.
К смеси 2'-гидрокси-5'-нитроацетофенона (5 г), 2-бром-1-циклогексилэтанона (6,19 г), синтезированного в примере А51(1), и Ν,Ν-диметилформамида (50 мл) добавляли карбонат калия (7,63 г) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали простым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (4,18 г, 53%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,19-1,54 (м, 5Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 1,82-1,92 (м, 2Н), 1,92-2,02 (м, 2Н), 2,65 (с, 3Н), 3,24-3,36 (м, 1Н), 7,62 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,37 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
(2) 4-{[Циклогексил(3-метил-5-нитро-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}метилбензоат.
К смеси циклогексил(3-метил-5-нитро-1-бензофуран-2-ил)метанона (3 г), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (1,57 г), триэтиламина (11,6 мл) и метиленхлорида (40 мл) добавляли хлорид титана(1У) (1,37 мл) и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере аргона при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темнокоричневое масло. К раствору (40 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (2,98 мл) и цианоборгидрид натрия (1,31 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (25% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (2,66 г, 61%) в форме твердого вещества оранжевого цвета.
- 193 019752 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,96-1,38 (м, 5Н), 1,45-1,59 (м, 1Н), 1,62-2,01 (м, 4Н), 2,05-2,15 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 4,41-4,56 (м, 2Н), 6,55 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 8,16 (дд, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
(3) 4-{ [Циклогексил(3-метил-5-нитро-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{[циклогексил(3-метил-5-нитро-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}метилбензоата (2,66 г), синтезированного выше, тетрагидрофурана (20 мл) и этанола (20 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (40 мл) и 1н. соляную кислоту (20 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией и полученное твердое вещество растворяли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали простым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (2,22 г, 86%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,96-1,40 (м, 5Н), 1,45-1,58 (м, 1Н), 1,63-2,02 (м, 4Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 4,48 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 8,17 (дд, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
(4) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метил-5-нитро-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклогексил(3-метил-5-нитро-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (1,54 г), синтезированной выше, 3-(метиламино)этилпропаноата (593 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (692 мг), триэтиламина (1,26 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (15 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (867 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,41 г, 72%) в форме твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,96-1,40 (м, 8Н), 1,44-1,56 (м, 1Н), 1,58-2,00 (м, 3Н), 2,06-2,17 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,06-4,16 (м, 2Н), 4,28-4,34 (м, 1Н), 4,42 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 1=9,1, 2,5 Гц, 1Н), 8,35-8,37 (м, 1Н).
(5) 3-{ [(4-{ [(5-Амино-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат.
К раствору (20 мл) 3-{[(4-{[циклогексил(3-метил-5-нитро-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (600 мг), синтезированного выше, в этаноле добавляли оксид платины(1У) (60,0 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Оксид платины отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (579 мг, количественный выход) в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,93-1,35 (м, 8Н), 1,49-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,95 (м, 4Н), 2,01-2,12 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,56 (ушир.с, 2Н), 3,70 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,11 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,30-4,34 (м, 2Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,59 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
(6) 3-[{ [4-({ [5-(Ацетиламино)-3-метил-1-бензофуран-2-ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино] этилпропаноат.
К раствору (10 мл) 3-{[(4-{[(5-амино-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (480 мг), синтезированного выше, в тетрагидрофуране добавляли триэтиламин (204 мкл) и уксусный ангидрид (138 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 дней. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (90% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (366 мг, 70%) в форме светло-коричневого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,92-1,38 (м, 8Н), 1,45-1,57 (м, 1Н), 1,60-1,97 (м, 4Н), 2,01-2,13 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,06-4,17 (м, 2Н), 4,31-4,41 (м, 2Н), 6,55 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,09 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,39-7,50 (м, 1Н), 7,71 (д, 1=2,1 Гц, 1Н).
(7) 3-[{ [4-({ [5-(Ацетиламино)-3-метил-1-бензофуран-2-ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил} (метил)амино] пропановая кислота.
К смеси 3-[{ [4-({ [5-(ацетиламино)-3-метил-1-бензофуран-2-ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноата (366 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (1 мл) и смесь перемешивали при
- 194 019752 температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество 1н. водного раствора гидроксида лития (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (292 мг, 84%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,93-1,37 (м, 5Н), 1,45-1,57 (м, 1Н), 1,60-1,99 (м, 4Н), 2,04-2,25 (м, 7Н), 2,44-2,68 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,45-3,73 (м, 2Н), 4,35 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,037,11 (м, 1Н), 7,12-7,28 (м, 3Н), 7,57-7,68 (м, 2Н).
Пример А111.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метил-5-[(метилсульфонил)амино] -1 -бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
К раствору (10 мл) 3-{[(4-{[(5-амино-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (412 мг), синтезированного в примере А110(5), в Ν,Ν-диметилацетамиде добавляли триэтиламин (160 мкл) и метансульфонилхлорид (89,0 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (60% этилацетат/гексан), получая желтое масло. К смеси полученного масла, тетрагидрофурана (5 мл), этанола (5 мл) и воды (1 мл) добавляли 4н. водный раствор гидроксида лития (500 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (379 мг, 91%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,92-1,39 (м, 5Н), 1,45-1,57 (м, 1Н), 1,62-1,98 (м, 4Н), 2,06-2,15 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,64 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,93 (с, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,37 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,65-6,71 (м, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=2,2 Гц, 1Н).
Пример А112.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) Циклогексил(3 -метилфуро [3,2-Ь] пиридин-2 -ил)метанон.
К смеси 1-(3-гидроксипиридин-2-ил)этанона (4,37 г), 2-бром-1-циклогексилэтанона (9,82 г), синтезированного в примере А51(1), и Ν,Ν-диметилформамида (50 мл) добавляли карбонат калия (13,2 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 дней. Добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (4,09 г, 53%) в форме твердого вещества коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,19-1,59 (м, 5Н), 1,70-1,92 (м, 3Н), 1,92-2,03 (м, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 3,26-3,39 (м, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,3, 4,6 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 1=8,3, 1,4 Гц, 1Н), 8,65 (дд, 1=4,6, 1,4 Гц, 1Н).
(2) 4-{ [Циклогексил(3 -метилфуро [3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}метилбензоат.
К смеси циклогексил(3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанона (1,08 г), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (738 мг), триэтиламина (4,95 мл) и метиленхлорида (20 мл) добавляли хлорид титанаЦУ) (584 мкл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темнокоричневое масло. К раствору (20 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (1,27 мл) и цианоборгидрид натрия (558 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей
- 195 019752 среды в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, тетрагидрофуран упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (789 мг, 47%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ ррт 0,99-1,38 (м, 5Н), 1,42-1,53 (м, 1Н), 1,64-2,01 (м, 4Н), 2,06-2,16 (м, 1Н), 2,77 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 4,50-4,63 (м, 2Н), 6,54 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,37 (дд, 1=8,2, 5,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,98 (дд, 1=8,2, 1,1 Гц, 1Н), 8,49 (дд, 1=5,8, 1,1 Гц, 1Н).
(3) 4-{ [Циклогексил(3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{[циклогексил(3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}метилбензоата (789 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и 1н. соляную кислоту (10 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (718 мг, 94%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,96-1,39 (м, 5Н), 1,47-1,60 (м, 1Н), 1,62-2,02 (м, 4Н), 2,03-2,17 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 4,47-4,72 (м, 2Н), 6,58 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,18 (дд, 1=8,3, 4,9 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=8,3,
1,2 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,51 (дд, 1=4,9, 1,2 Гц, 1Н).
(4) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклогексил(3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (330 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (209 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (208 мг), триэтиламина (379 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (261 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (383 мг, 91%) в форме светло-коричневого масла !Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,96-1,38 (м, 8Н), 1,47-1,58 (м, 1Н), 1,61-2,00 (м, 4Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,58 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,61-3,69 (м, 2Н), 4,13 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,42-4,52 (м, 2Н), 6,536,65 (м, 3Н), 7,13 (дд, 1=8,2, 4,7 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,58-7,62 (м, 1Н), 8,45-8,49 (м, 1Н).
(5) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [циклогексил(3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (383 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (315 мг, 88%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,97-1,38 (м, 5Н), 1,44-1,57 (м, 1Н), 1,61-2,00 (м, 4Н), 2,05-2,18 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,64 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,56-3,78 (м, 2Н), 4,46 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,72 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,3, 4,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,66 (дд, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,49 (дд, 1=4,9, 1,3 Гц, 1Н).
Пример А113.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
(1) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклогексил(3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (330 мг), синтезированной в примере А112(3), 3-(метиламино)этилпропаноата (178 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (208 мг), триэтиламина (379 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (261 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экс- 196 019752 тракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (80% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (292 мг, 67%) в форме светло-коричневого масла !Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,97-1,38 (м, 8Н), 1,47-1,58 (м, 1Н), 1,61-2,00 (м, 4Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,60 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,10 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,35 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,45 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,13 (дд, 1=8,2, 4,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,60 (дд, 1=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 8,47 (дд, 1=4,9, 1,4 Гц, 1Н).
(2) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [циклогексил(3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (292 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и смесь подкисляли уксусной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (278 мг, количественный выход) в форме твердого вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,95-1,39 (м, 5Н), 1,47-1,58 (м, 1Н), 1,61-2,00 (м, 4Н), 2,06-2,16 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,60-2,73 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,45 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,17 (дд, 1=8,2, 4,8 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,65 (дд, 1=8,2, 1,3 Гц, 1Н), 8,50 (дд, 1=4,8,
1,3 Гц, 1Н).
Пример А114.
-{[(4-{ [(5-Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2ил)(фенил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота
н=с-о (1) (5-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(фенил)метанон.
К смеси 5-метокси-3-метил-1-бензофурана (2 г), синтезированного в примере А104(2), бензоил хлорида (1,68 мл) и нитрометана (20 мл) добавляли хлорид алюминия (3,28 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30% этилацетат/гексан) и далее хроматографией на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (2,03 г, 62%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,62 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 7,05 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=9,1, 2,5 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,47-7,63 (м, 3Н), 8,04-8,09 (м, 2Н).
(2) 4-{[(5-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(фенил)метил]амино}метилбензоат.
К смеси (5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(фенил)метанона (2,03 г), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (1,27 г), триэтиламина (8,50 мл) и метиленхлорида (30 мл) добавляли хлорид титана(1¥) (1 мл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, метиленхлорид упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К раствору (30 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (2,18 мл) и цианоборгидрид натрия (955 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический растворитель выпаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (2,36 г, 77%) в форме твердого вещества коричневого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,26 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 4,98 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,82 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,84 (дд, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,23-7,37 (м, 4Н), 7,39-7,44 (м, 2Н), 7,82 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
(3) 4-{ [(5-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(фенил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{[(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(фенил)метил]амино}метилбензоата (2,36 г), синтезированного выше, тетрагидрофурана (20 мл) и этанола (20 мл) добавляли 1н. водный раствор гид
- 197 019752 роксида натрия (20 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (40 мл) и 1н. соляную кислоту (20 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией и полученное твердое вещество растворяли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (1,09 г, 48%) в форме твердого вещества светло-красного цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ ррт 2,27 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 5,00-5,11 (м, 1Н), 5,84 (ушир.с, 1Н), 6,61 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,81-6,88 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,24-7,38 (м, 4Н), 7,39-7,45 (м, 2Н), 7,88 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(4) 3-{[(4-{[(5-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(фенил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(фенил)метил]амино}бензойной кислоты (400 мг), синтезированной выше, 3-(метиламино)этилпропаноата (203 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (237 мг), триэтиламина (431 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (297 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (486 мг, 94%) в форме светло-коричневого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,24 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,56-2,67 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,12 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,76 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,77 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,84 (дд, 1=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,20-7,37 (м, 6Н), 7,39-7,45 (м, 2Н).
(5) 3-{[(4-{[(5-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(фенил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(фенил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (486 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (412 мг, 90%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,26 (с, 3Н), 2,68 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,72 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 5,78 (с, 1Н), 6,60 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,84 (дд, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,23-7,39 (м, 6Н), 7,39-7,47 (м, 2Н).
Пример А115.
3-[({4-[(Циклогексил{5-[(этилкарбамоил)амино]-3-метил-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3-[({4-[(Циклогексил{5-[(этилкарбамоил)амино]-3-метил-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат
К раствору (10 мл) 3-{[(4-{[(5-амино-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (280 мг), синтезированного в примере А110(5), в тетрагидрофуране добавляли триэтиламин (95 мкл) и этилизоцианат (54 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 дня. Добавляли дополнительное количество триэтиламина (95 мкл) и этилизоцианата (54 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (60-100% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (304 мг, 95%) в форме бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,93-1,37 (м, 11Н), 1,44-1,57 (м, 1Н), 1,59-1,96 (м, 4Н), 2,04-2,15 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 2,56-2,66 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,14-3,28 (м, 2Н), 3,71 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,11 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,29-4,45 (м, 2Н), 6,55 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,72-6,83 (м, 1Н), 7,15-7,23 (м, 3Н), 7,43-7,48 (м, 1Н).
(2) 3-[({4-[(Циклогексил{5-[(этилкарбамоил)амино] -3 -метил-1 -бензофуран-2ил}метил)амино] фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота.
К смеси 3 - [({4-[(циклогексил{ 5 - [(этилкарбамоил)амино] -3 -метил-1 -бензофуран-2- 198 019752 ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноата (304 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (258 мг, 89%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,93-1,39 (м, 8Н), 1,45-1,57 (м, 1Н), 1,61-1,98 (м, 4Н), 2,06-2,20 (м, 4Н), 2,47-2,65 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,12-3,25 (м, 2Н), 3,52-3,70 (м, 2Н), 4,34 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,94-5,06 (м, 1Н), 6,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,88 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,14-7,24 (м, 3Н), 7,35 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
Пример А116.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 5-Метокси-Ы-метил-2-нитроанилин.
Смесь муравьиной кислоты (7,64 г) и уксусного ангидрида (16,9 г) перемешивали при 60°С в течение 2 ч, затем добавляли по каплям раствор (100 мл) 5-метокси-2-нитроанилина (9,30 г) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К раствору (200 мл) остатка в тетрагидрофуране при 0°С добавляли 1 М раствор (140 мл) комплекса боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси при 0°С добавляли метанол и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. После перемешивания добавляли 1н. соляную кислоту, чтобы установить рН 2. Реакционную смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали водной и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (6,30 г, 62%) в форме бесцветного масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 3,01 (д, 1=5,1 Гц, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,12 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,24 (дд, 1=9,6, 2,4 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 8,29 (ушир., 1Н).
(2) 6-Метокси-1-метил-1Н-бензоимидазол.
К раствору (200 мл) 5-метокси-Ы-метил-2-нитроанилина (6,30 г), синтезированного выше, в метаноле добавляли 10%-ный палладий/углерод (1 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи при температуре окружающей среды. Палладий/углерод отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Раствор (150 мл) остатка в муравьиной кислоте перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (25% этилацетат/петролейный эфир), получая целевое соединение (4,07 г, 60%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 3,78 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 6,81 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,91 (дд, 1=8,7,
2,4 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н).
(3) N-Метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид.
Смесь циклогексанкарбоновой кислоты (6,10 г), Ν,Ο-диметилгидроксиамин гидрохлорида (7,31 г), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорида (14,4 г), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (9,68 г), 4-диметиламинопиридина (600 мг) и метиленхлорида (150 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (7,57 г, 88%).
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,21-1,30 (м, 3Н), 1,42-1,50 (м, 2Н), 1,64-1,80 (м, 5Н), 2,65 (м, 1Н), 3,14 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н).
(4) Циклогексил(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метанон.
К раствору (100 мл) 6-метокси-1-метил-1Н-бензоимидазола (4,07 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране при -78°С добавляли 1,6 М раствор (30,1 мл) н-бутиллития в гексане и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. Добавляли раствор (50 мл) Ν-метокси-Ыметилциклогексанкарбоксамида (5,15 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Чтобы
- 199 019752 остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/петролейный эфир=1:5, объемная доля), получая целевое соединение (5,80 г, 85%) в форме белых кристаллов.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,23-1,33 (м, 1Н), 1,45-1,52 (м, 4Н), 1,64-1,72 (м, 1Н), 1,78-1,86 (м, 2Н), 1,96-2,01 (м, 2Н), 3,82-3,90 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 4,09 (с, 3Н), 6,77 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=9,0,
2,4 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н).
(5) 4-{[Циклогексил(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино}метилбензоат.
К смеси циклогексил(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метанона (1 г), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (611 мг), триэтиламина (4,10 мл) и метиленхлорида (20 мл) добавляли хлорид титана(1У) (482 мкл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, метиленхлорид упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество темно-коричневого цвета. К раствору (20 мл) полученного твердого вещества в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (1,05 мл) и цианоборгидрид натрия (461 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, тетрагидрофуран упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (625 мг, 42%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,02-1,34 (м, 5Н), 1,46-1,58 (м, 1Н), 1,59-1,84 (м, 4Н), 1,95-2,11 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,59 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,04 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,76 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(6) 4-{ [Циклогексил(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{ [циклогексил(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино}метилбензоата (625 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и 1н. соляную кислоту (5 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (600 мг, количественный выход) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,01-1,36 (м, 5Н), 1,40-1,53 (м, 1Н), 1,56-1,86 (м, 3Н), 1,98-2,19 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,59-4,69 (м, 1Н), 5,82-5,96 (м, 1Н), 6,68 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,78 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,91 (дд, 1=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
(7) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}этилпропаноата.
К смеси 4-{[циклогексил(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (270 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (158 мг), 1гидроксибензотриазол моногидрата (158 мг), триэтиламина (287 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (198 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 1н. соляной кислотой, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (60-100% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (151 мг, 45%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,03-1,35 (м, 8Н), 1,45-1,55 (м, 1Н), 1,58-1,85 (м, 3Н), 1,94-2,11 (м, 2Н), 2,58 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,66 (кв, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,14 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,56 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,90 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,58-6,67 (м, 3Н), 6,75 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,8 Гц, 1Н).
(8) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [циклогексил(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (151 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (124 мг, 87%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,96-1,30 (м, 5Н), 1,30-1,40 (м, 1Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,71-1,83 (м,
- 200 019752
1Н), 1,90-2,05 (м, 1Н), 2,12-2,23 (м, 1Н), 2,71 (т, Гц 1=5,4, 2Н), 3,72-3,84 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,57-4,66 (м, 1Н), 6,74 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,78 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,24-7,32 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
Пример А117.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
(1) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклогексил(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (270 мг), синтезированной в примере А116(6), 3-(метиламино)этилпропаноата (135 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (158 мг), триэтиламина (287 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (198 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 1н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (60-100% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (103 мг, 30%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 1,02-1,33 (м, 8Н), 1,45-1,55 (м, 1Н), 1,59-1,92 (м, 3Н), 1,92-2,13 (м, 2Н), 2,61 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,11 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,49-4,57 (м, 1Н), 4,75 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,76 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,8 Гц, 1Н).
(2) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [циклогексил(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (103 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (72,1 мг, 74%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 1,00-1,30 (м, 5Н), 1,31-1,41 (м, 1Н), 1,57-1,81 (м, 3Н), 1,88-2,03 (м, 1Н), 2,07-2,19 (м, 1Н), 2,69-2,81 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 3,73-3,82 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 4,54 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,77 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,20-7,28 (м, 2Н), 7,54 (д, 1=8,9 Гц, 1Н).
Пример А118.
3-{[(4-{[1 -(5-Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2ил)гептил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 1-(5 -Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)гептан- 1-он.
К смеси 5-метокси-3-метил-1-бензофурана (1,87 г), синтезированного в примере А104(2), гептаноилхлорида (2,14 мл) и нитрометана (20 мл) добавляли хлорид алюминия (3,07 г) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (7% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (2,34 г, 74%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,84-0,95 (м, 3Н), 1,24-1,48 (м, 6Н), 1,67-1,82 (м, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 2,96 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 7,00 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=9,1, 2,6 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=9,1 Гц, 1Н).
- 201 019752 (2) 4-{[1 -(5-Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)гептил]амино}метилбензоат.
К смеси 1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)гептан-1-она (1,18 г), синтезированного выше,
4-аминометилбензоата (715 мг), триэтиламина (4,79 мл) и метиленхлорида (20 мл) добавляли хлорид титана(1У) (566 мкл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, метиленхлорид упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К раствору (20 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (1,23 мл) и цианоборгидрид натрия (540 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-20% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,17 г, 66%) в форме светло-коричневого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,82-0,88 (м, 3Н), 1,18-1,40 (м, 8Н), 1,88-2,03 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,51 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,58-4,68 (м, 1Н), 6,56 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,82 (дд, 1=8,8,
2,5 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(3) 4-{[1-(5-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)гептил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{[1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)гептил]амино}метилбензоата (1,17 г), синтезированного выше, тетрагидрофурана (20 мл) и этанола (20 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и 1н. соляную кислоту (20 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (1,02 г, 90%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,80-0,92 (м, 3Н), 1,16-1,44 (м, 8Н), 1,90-2,03 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 4,65 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,84 (дд, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(4) 3-{[(4-{[1-(5 -Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)гептил] амино } фенил)карбонил] амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)гептил]амино}бензойной кислоты (300 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (175 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (175 мг), триэтиламина (318 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (219 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-100% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (320 мг, 85%) в форме бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,81-0,90 (м, 3Н), 1,17-1,44 (м, 11Н), 1,89-2,00 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,58 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,66 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,14 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,37-4,44 (м, 1Н), 4,554,66 (м, 1Н), 6,53-6,64 (м, 3Н), 6,82 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(5) 3-{[(4-{[1-(5 -Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2 -ил)гептил] амино } фенил)карбонил] амино } пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)гептил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (320 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (213 мг, 71%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,85 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,16-1,43 (м, 8Н), 1,85-2,03 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,63 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,60 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,64 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,23-7,27 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
- 202 019752
Пример А119.
3-{[(4-{[1 -(5-Метокси-3 -метил-1-бензофуран-2ил)гептил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
(1) 3-{ [(4-{[1-(5-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)гептил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)гептил]амино}бензойной кислоты (300 мг), синтезированной в примере А118(3), 3-(метиламино)этилпропаноата (150 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (175 мг), триэтиламина (318 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (219 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (289 мг, 75%) в форме бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕСЬ) δ ррт 0,86 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,17-1,45 (м, 11Н), 1,88-2,01 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,11 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,23-4,37 (м, 1Н), 4,54-4,63 (м, 1Н), 6,56 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,82 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=8,8 Гц, 1Н).
(2) 3-{[(4-{[1-(5 -Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2 -ил)гептил] амино } фенил)карбонил] (метил) амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)гептил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (289 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (153 мг, 56%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 0,85 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,16-1,44 (м, 8Н), 1,86-2,02 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,64 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,59 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,20-7,29 (м, 3Н).
Пример А120.
3-{[(4-{[1 -(5-Метокси-3 -метил-1-бензофуран-2-ил)-5(метилсульфанил)пентил] амино } фенил)карбонил] амино }пропановая кислота
(1) 5 -Хлор-1-(5 -метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)пентан- 1-он.
К смеси 5-метокси-3-метил-1-бензофурана (2 г), синтезированного выше в примере А104(2),
5-хлорвалерилхлорида (1,74 мл) и нитрометана (40 мл) при 0°С добавляли хлорид алюминия (2,47 г) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (5% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (2,63 г, 76%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС13) δ ррт 1,83-1,97 (м, 4Н), 2,58 (с, 3Н), 2,98-3,05 (м, 2Н), 3,56-3,63 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 7,00 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=9,0, 2,7 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=9,0 Гц, 1Н).
(2) 1 -(5-Метокси-3 -метил-1-бензофуран-2-ил)-5 -(метилсульфанил)пентан-1 -он.
К смеси 5-хлор-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)пентан-1-она (1,30 г), синтезированного выше, метанола (15 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) добавляли 15%-ный водный раствор (4,33 мл) метан
- 203 019752 тиолата натрия и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и при 50°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество метантиолата натрия (325 мг) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Снова добавляли дополнительное количество метантиолата натрия (325 мг) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали гексаном, получая целевое соединение (492 мг, 36%) в форме твердого вещества желтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ ррт 1,64-1,79 (м, 2Н), 1,79-1,92 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 2,51-2,62 (м, 5Н), 3,00 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 7,00 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=9,1, 2,5 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=9,1 Гц, 1Н).
(3) 4-{[1 -(5-Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-5 -(метилсульфанил)пентил]амино }метилбензоат.
К смеси 1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-5-(метилсульфанил)пентан-1-она (658 мг), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (375 мг), триэтиламина (2,50 мл) и метиленхлорида (10 мл) при 0°С добавляли 1 М раствор (2,70 мл) хлорида титана(1У) в метиленхлориде и смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 3,5 дней. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, метиленхлорид упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К раствору (10 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (647 мкл) и цианоборгидрид натрия (283 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (645 мг, 67%) в форме коричневого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,30-1,71 (м, 4Н), 1,91-2,08 (м, 5Н), 2,25 (с, 3Н), 2,46 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,52 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,59-4,70 (м, 1Н), 6,57 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(4) 4-{[1-(5-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-5-(метилсульфанил)пентил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{[1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-5-(метилсульфанил)пентил]амино}метилбензоата (1,01 г), синтезированного выше, тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и 1н. соляную кислоту (10 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (915 мг, 94%) в форме твердого вещества коричневого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,29-1,70 (м, 4Н), 1,93-2,09 (м, 5Н), 2,25 (с, 3Н), 2,46 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,65 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(5) 3-{ [(4-{[1-(5-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-5-(метилсульфанил)пентил]амино}фенил)карбонил] амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-5-(метилсульфанил)пентил]амино}бензойной кислоты (450 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (252 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (251 мг), триэтиламина (456 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (314 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (518 мг, 93%) в форме светло-желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,31-1,72 (м, 4Н), 1,91-2,10 (м, 5Н), 2,25 (с, 3Н), 2,42-2,50 (м, 2Н), 2,59 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,61-3,71 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,07-4,19 (м, 2Н), 4,38-4,45 (м, 1Н), 4,57-4,68 (м, 1Н), 6,54-6,66 (м, 3Н), 6,83 (дд, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(6) 3-{ [(4-{[1-(5-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-5-(метилсульфанил)пентил]амино}фенил)карбонил] амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{[1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-5-(метилсульфанил)пентил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (253 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали
- 204 019752 фильтрацией, получая целевое соединение (133 мг, 56%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 1,30-1,69 (м, 4Н), 1,90-2,04 (м, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,412,50 (м, 2Н), 2,63 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,62 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,65 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,22-7,28 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А121.
3-{[(4-{[1 -(5-Метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-5(метилсульфанил)пентил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
(1) 3-{ [(4-{[1-(5-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-5-(метилсульфанил)пентил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-5-(метилсульфанил)пентил]амино}бензойной кислоты (460 мг), синтезированной в примере А120(4), 3-(метиламино)этилпропаноата (219 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (256 мг), триэтиламина (464 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (320 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (514 мг, 88%) в форме светло-коричневого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,23 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,30-1,73 (м, 4Н), 1,88-2,10 (м, 5Н), 2,24 (с, 3Н), 2,41-2,50 (м, 2Н), 2,55-2,67 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,11 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,27-4,35 (м, 1Н), 4,54-4,65 (м, 1Н), 6,57 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,18-7,30 (м, 3Н).
(2) 3-{ [(4-{[1-(5-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-5-(метилсульфанил)пентил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{[1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-5-(метилсульфанил)пентил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (251 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (74,8 мг, 33%) в форме твердого вещества светлокоричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,30-1,69 (м, 4Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 2,06 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,46 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,66 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,60 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,84 (дд, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,21-7,30 (м, 3Н).
Пример А122.
3-{[(4-{[1 -(5-Метокси-3 -метил-1-бензофуран-2-ил)-5(метилсульфанил)пентил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
(1) 3-{[(4-{[1-(5-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пентил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат.
К раствору (10 мл) 3-{[(4-{[1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-5-(метилсульфанил)пентил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (263 мг), синтезированного в примере А121(1), в ацетоне при 0°С добавляли м-хлорпербензойную кислоту (содержащую воду, чистота 69-75%) (344 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Насыщенный водный раствор
- 205 019752 сульфита натрия добавляли, чтобы остановить реакцию, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), затем хроматографией на колонке с силикагелем ΝΉ (этилацетат), получая целевое соединение (104 мг, 37%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 1,24 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,34-1,69 (м, 2Н), 1,76-2,14 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 2,62 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,97 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,12 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,30 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,57-4,68 (м, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,85 (дд, 1=8,7,
2,5 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,19-7,31 (м, 3Н).
(2) 3-{ [(4-{ [ 1 -(5-Метокси-3 -метил-1-бензофуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пентил]амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{[1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пентил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (104 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (52,7 мг, 53%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 1,34-1,69 (м, 2Н), 1,76-2,13 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 2,66 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,96 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,59-4,66 (м, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,85 (дд, 1=9,1, 2,5 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,21-7,30 (м, 3Н).
Пример А123.
3-{ [(4-{ [5-Метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2ил)пентил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 5 -Метокси-1-(5 -метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2 -ил)пентан- 1-он.
К раствору (20 мл) 5-хлор-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)пентан-1-она (1,93 г), синтезированного в примере А120(1), в метаноле добавляли йодид натрия (1,54 г) и метилат натрия (1,86 г) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-20% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (797 мг, 42%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,62-1,75 (м, 2Н), 1,76-1,89 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 3,00 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 3,43 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 7,00 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=9,0 Гц, 1Н).
(2) 4-{[5-Метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)пентил]амино}метилбензоат.
К смеси 5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)пентан-1-она (797 мг), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (479 мг), триэтиламина (3,21 мл) и метиленхлорида (10 мл) при 0°С добавляли 1 М раствор (3,46 мл) хлорида титана(1У) в метиленхлориде и смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 3,5 дней. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К раствору (10 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (824 мкл) и цианоборгидрид натрия (362 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-40% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,07 г, 90%) в форме коричневого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт 1,27-1,67 (м, 4Н), 1,91-2,08 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 3,30 (с, 3Н), 3,313,37 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,51-4,56 (м, 1Н), 4,60-4,69 (м, 1Н), 6,56 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
- 206 019752 (3) 4-{[5 -Метокси-1-(5 -метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2 -ил)пентил] амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{ [5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)пентил]амино}метилбензоата (1,07 г), синтезированного выше, тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 1 дня и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (10 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (875 мг, 85%) в форме твердого вещества коричневого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 1,26-1,68 (м, 4Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 3,30 (с, 3Н), 3,35 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,66 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,84 (дд, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(4) 3-{ [(4-{ [5-Метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)пентил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)пентил]амино}бензойной кислоты (400 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (234 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (233 мг), триэтиламина (422 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (291 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 дней. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (40-80% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (489 мг, 97%) в форме светло-коричневого масла '|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,30-1,69 (м, 4Н), 1,88-2,08 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,55-2,62 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3,34 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,62-3,70 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,14 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,39-4,47 (м, 1Н), 4,57-4,68 (м, 1Н), 6,54-6,64 (м, 3Н), 6,82 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(5) 3-{[(4-{[5-Метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)пентил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[5 -метокси-1-(5 -метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)пентил] амино } фенил) карбонил]амино}этилпропаноата (489 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией и полученное твердое вещество растворяли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (453 мг, 98%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,27-1,67 (м, 4Н), 1,91-2,03 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,63 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3,35 (тд, 1=6,3, 1,2 Гц, 2Н), 3,60-3,69 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,61 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,66 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,22-7,27 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
Пример А124.
3-{ [(4-{ [5-Метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2ил)пентил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
(1) 3-{ [(4-{ [5-Метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)пентил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[5-метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)пентил]амино}бензойной кислоты (400 мг), синтезированной в примере А123(3), 3-(метиламино)этилпропаноата (199 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (233 мг), триэтиламина (422 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (291 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 дней. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (40-80% этилацетат/гексан), получая целевое соеди
- 207 019752 нение (460 мг, 89%) в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,24 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,30-1,67 (м, 4Н), 1,88-2,06 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,62 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,30 (с, 3Н), 3,35 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,71 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,12 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,27-4,36 (м, 1Н), 4,55-4,66 (м, 1Н), 6,57 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,8,
2,5 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,18-7,28 (м, 3Н).
(2) 3-{ [(4-{ [5-Метокси-1-(5-метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)пентил]амино}фенил)карбонил]- (метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[5 -метокси-1-(5 -метокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)пентил] амино } фенил) карбонил](метил)амино}этилпропаноата (460 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (428 мг, 99%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,27-1,67 (м, 4Н), 1,88-2,06 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,67 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,30 (с, 3Н), 3,35 (тд, 1=6,4, 1,0 Гц, 2Н), 3,70 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,61 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,21-7,30 (м, 3Н).
Пример А125.
-{[(4-{ [(5-Бром-3 -метилфуро [3,2-Ь]пиридин-2ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
(1) 3-(Бензилокси)-6-бромпиридин-2-карбонитрил.
К смеси 2-циано-3-гидроксипиридина (10 г), воды (40 мл) и ацетонитрила (200 мл) при 0°С добавляли Ν-бромсукцинимид (17,8 г) и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат. Раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета. К раствору (200 мл) полученного твердого вещества в ацетоне добавляли бензилбромид (11,9 мл) и карбонат калия (23,1 г) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником. Нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали метанолом и толуолом, получая целевое соединение (3,17 г, 13%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά) δ ррт 5,36 (с, 2Н), 7,32-7,50 (м, 5Н), 7,87 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=9,1 Гц, 1Н).
(2) 1-[3-(Бензилокси)-6-бромпиридин-2-ил]этанон.
К раствору (40 мл) 3-(бензилокси)-6-бромпиридин-2-карбонитрила (4 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли 1 М раствор (27,6 мл) метилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Добавляли дополнительное количество раствора 1 М (13,8 мл) метилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь далее перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем добавляли 1н. соляную кислоту (80 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (10-90% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,45 г, 34%) в форме твердого вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 2,65 (с, 3Н), 5,18 (с, 2Н), 7,25 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,28-7,46 (м, 5Н), 7,48 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).
(3) 1 -(6-Бром-3 -гидроксипиридин-2-ил)этанон.
К суспензии (30 мл) алюминий хлорида (3,96 г) в толуоле добавляли триметиламмоний хлорид (1,32 г) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К смеси добавляли раствор (30 мл) 1-[3-(бензилокси)-6-бромпиридин-2-ил]этанона (2,81 г), синтезированного выше, в толуоле и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор соли Рочелле и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-5% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,64 г, 83%) в форме твердого вещества желтого цвета.
- 208 019752 !Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,74 (с, 3Н), 7,23 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 11,77 (с, 1Н).
(4) (5-Бром-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метанон.
К смеси 1-(6-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)этанона (1,64 г), синтезированного выше, 2-бром-1циклогексилэтанона (2,34 г), синтезированного в примере А51(1), и Ν,Ν-диметилформамида (20 мл) добавляли карбонат калия (3,15 г) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали простым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (865 мг, 35%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,19-1,54 (м, 5Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 1,81-2,00 (м, 4Н), 2,63 (с, 3Н), 3,23-3,35 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).
(5) 4-{[(5-Бром-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}метилбензоат.
К смеси (5-бром-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метанона (1,46 г), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (753 мг), триэтиламина (5,05 мл) и метиленхлорида (15 мл) при 0°С добавляли 1 М раствор (5,44 мл) хлорида титана(1¥) в метиленхлориде и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К раствору (20 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (1,30 мл) и цианоборгидрид натрия (569 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-40% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,86 г, 90%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,00-1,35 (м, 5Н), 1,45-1,55 (м, 1Н), 1,63-2,00 (м, 4Н), 2,04-2,14 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 4,43-4,54 (м, 2Н), 6,55 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=9,0 Гц, 2Н).
(6) 4-{ [(5-Бром-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}бензойная кислота.
К раствору (20 мл) 4-{[(5-бром-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}метилбензоата (1,86 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране добавляли 2н. водный раствор гидроксида лития (10,2 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество 4н. водного раствора гидроксида лития (5,10 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем добавляли 4н. водный раствор гидроксида лития (5,10 мл) и этанол (20 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (40 мл) и 1н. соляную кислоту (61,2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (1,74 г, 96%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,95-1,41 (м, 6Н), 1,54-1,81 (м, 3Н), 1,87-2,02 (м, 1Н), 2,02-2,15 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 4,52-4,62 (м, 1Н), 6,63 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,90 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 12,01 (ушир.с, 1Н).
(7) 3-{ [(4-{ [(5-Бром-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил] амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[(5-бром-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}бензойной кислоты (300 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (157 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (156 мг), триэтиламина (283 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (196 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 дней. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (20-60% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (343 мг, 93%) в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,95-1,37 (м, 8Н), 1,44-1,55 (м, 1Н), 1,61-1,98 (м, 4Н), 2,02-2,13 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,58 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,61-3,70 (м, 2Н), 4,13 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,40-4,50 (м, 2Н), 6,55 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,63 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(8) 3-{ [(4-{ [(5-Бром-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
- 209 019752
К смеси 3-{ [(4-{ [(5-бром-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (343 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (307 мг, 94%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,94-1,30 (м, 5Н), 1,30-1,42 (м, 1Н), 1,53-1,82 (м, 3Н), 1,86-2,02 (м, 1Н), 2,03-2,15 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,41 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,29-3,41 (м, 2Н), 4,56 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,66 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,89 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,01 (т, 1=5,5 Гц, 1Н).
Пример А126.
-{[(4-{ [(5-Бром-3 -метилфуро [3,2-Ь]пиридин-2ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота
(1) 3-{ [(4-{ [(5-Бром-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[(5-бром-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}бензойной кислоты (300 мг), синтезированной в примере А125(6), 3-(метиламино)этилпропаноата (134 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (156 мг), триэтиламина (283 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (196 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 дней. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (20-60% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (317 мг, 84%) в форме светло-желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 0,94-1,38 (м, 8Н), 1,44-1,55 (м, 1Н), 1,59-2,00 (м, 4Н), 2,02-2,14 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,56-2,66 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,06-4,17 (м, 2Н), 4,27-4,34 (м, 1Н), 4,39-4,46 (м, 1Н), 6,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).
(2) 3-{ [(4-{ [(5-Бром-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [(5-бром-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (271 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (1 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (271 мг, 90%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 0,95-1,37 (м, 5Н), 1,44-1,55 (м, 1Н), 1,60-1,97 (м, 4Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,64 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,43 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,6 Гц, 1Н).
Пример А127.
-{[(4-{ [(5-Хлор-3 -метилфуро [3,2-Ь]пиридин-2ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
(1) 3 -(Бензилокси)-6-хлор-2-йодпиридин.
К водному раствору (100 мл) 2-хлор-5-гидроксипиридина (10 г) добавляли карбонат натрия (16,3 г) и йод (10,8 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 дней. Реакционную смесь подкисляли до рН 5 с помощью 1н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество желтого цвета. Полученное твердое вещество
- 210 019752 перекристаллизовывали из метанола, получая твердое вещество коричневого цвета. К раствору (200 мл) полученного твердого вещества в ацетоне добавляли бензилбромид (8,02 мл) и карбонат калия (15,5 г) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником. Нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-30% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (18,4 г, 69%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ ррт 5,17 (с, 2Н), 6,97 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,30-7,47 (м, 5Н).
(2) 1-[3-(Бензилокси)-6-хлорпиридин-2-ил]этанол.
К раствору (100 мл) 3-(бензилокси)-6-хлор-2-йодпиридина (17,4 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при -45°С добавляли раствор 1 М (60,2 мл) изопропилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли уксусный альдегид (10,2 мл) и смесь перемешивали при -45°С в течение 30 мин, затем при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, тетрагидрофуран упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-30% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (6,82 г, 52%) в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,46 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 3,95 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,06-5,18 (м, 3Н), 7,14 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,31-7,44 (м, 5Н).
(3) 1-[3 -(Бензилокси)-6 -хлорпиридин-2-ил] этанон.
К смеси 1-[3-(бензилокси)-6-хлорпиридин-2-ил]этанола (7,04 г), синтезированного выше,
4-метилморфолин Ν-оксида (6,26 г) и ацетонитрила (140 мл) добавляли тетрапропиламмоний перрутенат (938 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-10% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (6,26 г, 90%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,66 (с, 3Н), 5,19 (с, 2Н), 7,27-7,47 (м, 7Н).
(4) 1 -(6-Хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)этанон.
К суспензии (80 мл) алюминий хлорида (14,3 г) в толуоле добавляли триметиламмоний хлорид (4,75 г) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К смеси добавляли раствор (80 мл) 1-[3-(бензилокси)-6-хлорпиридин-2-ил]этанона (8,66 г), синтезированного выше, в толуоле и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор соли Рочелле и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-5% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (4,89 г, 86%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,74 (с, 3Н), 7,31 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 11,77 (с, 1Н).
(5) (5-Хлор-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метанон.
К смеси 1-(6-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)этанона (4,89 г), синтезированного выше, 2-бром-1циклогексилэтанона (7,01 г), синтезированного в примере А51(1), и Ν,Ν-диметилформамида (50 мл) добавляли карбонат калия (11,8 г) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали простым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (5,78 г, 73%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,19-1,61 (м, 5Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 1,81-2,01 (м, 4Н), 2,63 (с, 3Н), 3,23-3,35 (м, 1Н), 7,39 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).
(6) 4-{[(5-Хлор-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}метилбензоат.
К смеси (5-хлор-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метанона (1 г), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (599 мг), триэтиламина (4,01 мл) и метиленхлорида (10 мл) при 0°С добавляли 1 М раствор (4,32 мл) хлорида титана(1У) в метиленхлориде и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К раствору (15 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (1,03 мл) и цианоборгидрид натрия (452 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом маг
- 211 019752 ния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-40% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,31 г, 81%) в форме твердого вещества оранжевого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ ррт 0,96-1,37 (м, 5Н), 1,45-1,56 (м, 1Н), 1,63-1,99 (м, 4Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 4,43-4,56 (м, 2Н), 6,54 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=9,0 Гц, 2Н).
(7) 4-{ [(5-Хлор-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{ [(5-хлор-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}метилбензоата (1,31 г), синтезированного выше, этанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (20 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (40 мл) и 1н. соляную кислоту (20 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией и полученное твердое вещество растворяли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали простым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (1,21 г, 96%) в форме твердого вещества светложелтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,96-1,42 (м, 6Н), 1,54-1,82 (м, 3Н), 1,87-2,03 (м, 1Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 4,53-4,64 (м, 1Н), 6,64 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,99 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 12,02 (ушир.с, 1Н).
(8) 3-{ [(4-{ [(5-Хлор-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[(5-хлор-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}бензойной кислоты (300 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (174 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (173 мг), триэтиламина (315 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (217 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 дней. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (383 мг, количественный выход) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,96-1,37 (м, 8Н), 1,45-1,56 (м, 1Н), 1,61-1,99 (м, 4Н), 2,02-2,14 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,54-2,62 (м, 2Н), 3,60-3,69 (м, 2Н), 4,13 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,40-4,50 (м, 2Н), 6,55 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,62 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).
(9) 3-{ [(4-{ [(5-Хлор-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [(5-хлор-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (383 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (328 мг, 93%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,95-1,30 (м, 5Н), 1,30-1.41 (м, 1Н), 1,55-1,82 (м, 3Н), 1,87-2,01 (м, 1Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,42 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,26-3,42 (м, 2Н), 4,56 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,68 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,93-8,06 (м, 2Н).
Пример А128.
3-{ [(4-{ [(5-Хлор-3 -метилфуро [3,2-Ь]пиридин-2ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота
(1) 3-{ [(4-{ [(5-Хлор-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)- карбонил] (метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[(5-хлор-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}бензойной кислоты (300 мг), синтезированной в примере А127(7), 3-(метиламино)этилпропаноата (148 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (173 мг), триэтиламина (315 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (217 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 дней. Чтобы остановить реакцию, добавляли
- 212 019752 насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (332 мг, 86%) в форме светло-желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,96-1,38 (м, 8Н), 1,44-1,56 (м, 1Н), 1,61-1,99 (м, 4Н), 2,03-2,15 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,06-4,17 (м, 2Н), 4,29-4,36 (м, 1Н), 4,39-4,47 (м, 1Н), 6,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).
(2) 3-{ [(4-{ [(5-Хлор-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [(5-хлор-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (332 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (3 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (3 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (278 мг, 89%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 0,94-1,38 (м, 5Н), 1,44-1,56 (м, 1Н), 1,61-1,98 (м, 4Н), 2,02-2,15 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,62 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,43 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).
Пример А129.
3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[(фенилкарбонил)амино]-1-бензофуран-2ил}метил)амино] фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
К раствору (10 мл) 3-{[(4-{[(5-амино-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (280 мг), синтезированного в примере А110(5), в Ν,Ν-диметилацетамиде добавляли бензоилхлорид (99 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая светло-красное масло. К смеси полученного масла, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (303 мг, 94%) в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,93-1,38 (м, 5Н), 1,46-1,58 (м, 1Н), 1,60-1,99 (м, 4Н), 2,03-2,16 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 2,44-2,60 (м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 3,49-3,64 (м, 2Н), 4,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,13-7,33 (м, 4Н), 7,39-7,56 (м, 3Н), 7,80 (с, 1Н), 7,85-7,92 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н).
Пример А130.
3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[(фенилсульфонил)амино]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метил-5-[(фенилсульфонил)амино] -1 -бензофуран-2-ил}метил)амино] фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат.
- 213 019752
К раствору (10 мл) 3-{[(4-{[(5-амино-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (254 мг), синтезированного в примере А110(5), в Ν,Ν-диметилацетамиде добавляли бензолсульфонилхлорид (99 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (312 мг, 96%) в форме бесцветного масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,95-1,34 (м, 8Н), 1,41-1,54 (м, 1Н), 1,58-1,95 (м, 4Н), 2,04-2,12 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,56-2,68 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,28-4,39 (м, 2Н), 6,51-6,58 (м, 3Н), 6,78 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,14-7,24 (м, 4Н), 7,37-7,46 (м, 2Н), 7,48-7,56 (м, 1Н), 7,68-7,74 (м, 2Н).
(2) 3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[(фенилсульфонил)амино]-1-бензофуран-2- ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота.
К смеси 3-[({4-[(циклогексил{ 3 -метил-5-[(фенилсульфонил)амино] -1 -бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноата (312 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (240 мг, 80%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,89-1,37 (м, 5Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 1,58-1,97 (м, 4Н), 2,02-2,13 (м, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 2,62 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,34 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,79 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,84-6,98 (м, 1Н), 7,11-7,25 (м, 4Н), 7,34-7,42 (м, 2Н), 7,45-7,53 (м, 1Н), 7,67-7,74 (м, 2Н).
Пример А131.
3-[{ [4-({ [5-(Бензиламино)-3-метил-1-бензофуран-2ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3-[{ [4-({ [5-(Бензиламино)-3-метил-1-бензофуран-2-ил](циклогексил)метил}амино)фенил] карбонил} (метил)амино] этилпропаноат.
К смеси 3-{[(4-{[(5-амино-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (322 мг), синтезированного в примере А110(5), бензальдегида (100 мкл) и этанола (10 мл) добавляли уксусную кислоту (56 мкл) и цианоборгидрид натрия (61,6 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (354 мг, 93%) в форме бесцветного масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,92-1,37 (м, 8Н), 1,47-1,96 (м, 5Н), 2,01-2,12 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 2,56-2,67 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,66-3,77 (м, 3Н), 4,06-4,18 (м, 2Н), 4,29-4,39 (м, 4Н), 6,51-6,64 (м, 4Н), 7,14-7,43 (м, 8Н).
(2) 3-[{[4-({[5-(Бензиламино)-3-метил-1-бензофуран-2-ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К смеси 3-[{[4-({[5-(бензиламино)-3-метил-1-бензофуран-2-ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноата (354 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (310 мг, 92%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,92-1,34 (м, 5Н), 1,47-1,58 (м, 1Н), 1,60-1,97 (м, 4Н), 2,01-2,12 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 2,67 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,65-3,73 (м, 2Н), 4,30-4,36 (м, 3Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,59 (дд, 1=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 6,63-6,67 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,20-7,42 (м, 7Н).
- 214 019752
Пример А132.
3-[({4-[(Циклогексил{5-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
(1) 5-Фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-бензофуран-2-метилкарбоксилат.
К раствору (25 мл) 2-метоксиэтанола (2,74 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде при 0°С добавляли гидрид натрия (60%, масляный, 835 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. После перемешивания добавляли при 0°С раствор (25 мл) 3-(бромметил)-5-фтор-1-бензофуран-2метилкарбоксилата (5 г), синтезированного в примере А47(2), в Ν,Ν-диметилформамиде. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч, затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-40% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,54 г, 31%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 3,40 (с, 3Н), 3,57-3,62 (м, 2Н), 3,66-3,72 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 5,11 (с, 2Н), 7,14-7,22 (м, 1Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,60-7,65 (м, 1Н).
(2) {5-Фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил] -1 -бензофуран-2-ил}метанол.
К смеси 5-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-бензофуран-2-метилкарбоксилата (1,54 г), синтезированного выше, хлорида кальция (1,21 г), этанола (15 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (825 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (1,34 г, 97%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 3,38 (с, 3Н), 3,55-3,60 (м, 2Н), 3,63-3,68 (м, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 4,76 (ушир.с, 2Н), 6,95-7,04 (м, 1Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 7,33-7,40 (м, 1Н).
(3) 5-Фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-бензофуран-2-карбальдегид.
К смеси {5-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-бензофуран-2-ил}метанола (2,65 г), синтезированного выше, 4-метилморфолин Ν-оксида (2,44 г) и ацетонитрила (50 мл) добавляли тетрапропиламмоний перрутенат (366 мг) и смесь перемешивали в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-30% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,33 г, 51%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 3,41 (с, 3Н), 3,58-3,64 (м, 2Н), 3,72-3,77 (м, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 7,21-
7,29 (м, 1Н), 7,48-7,57 (м, 2Н), 10,09 (с, 1Н).
(4) Циклогексил{5-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-бензофуран-2-ил}метанон.
К раствору (20 мл) 5-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-бензофуран-2-карбальдегида (1,33 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли 1 М раствор (7,91 мл) циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране и смеси перемешивали в течение 2 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-40% этилацетат/гексан), получая светло-желтое масло. К смеси полученного масла, 4-метилморфолин Ν-оксида (933 мг) и ацетонитрила (20 мл) добавляли тетрапропиламмоний перрутенат (140 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-20% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (881 мг, 50%) в форме бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 1,17-1,55 (м, 5Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,24-3,37 (м, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 3,57-3,63 (м, 2Н), 3,66-3,72 (м, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 7,14-7,23 (м, 1Н), 7,41-7,48 (м, 1Н), 7,647,70 (м, 1Н).
(5) 4-[(Циклогексил{5-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил] -1 -бензофуран-2-ил}метил)амино] метилбензоат.
К смеси циклогексил{5-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-бензофуран-2-ил}метанона (881 мг), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (440 мг), триэтиламина (2,93 мл) и метиленхлорида (10 мл) добавляли 1 М раствор (3,16 мл) хлорида титанаДУ) в метиленхлориде и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали
- 215 019752 этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество темно-коричневого цвета. К раствору (10 мл) полученного твердого вещества в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (301 мкл) и цианоборгидрид натрия (331 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-40% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (482 мг, 39%) в форме коричневого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 0,96-1,35 (м, 5Н), 1,41-1,51 (м, 1Н), 1,58-1,85 (м, 3Н), 1,86-2,01 (м, 1Н), 2,01-2,13 (м, 1Н), 3,43 (с, 3Н), 3,53-3,60 (м, 2Н), 3,60-3,67 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 4,46-4,72 (м, 3Н), 4,99 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,88-6,98 (м, 1Н), 7,13-7,19 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 1Н), 7,78 (д, 1=9,0 Гц, 2Н).
(6) 4-[(Циклогексил{5-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил] -1 -бензофуран-2-ил}метил)амино] бензойная кислота.
К смеси 4-[(циклогексил{5-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил] -1 -бензофуран-2-ил}метил)амино] метилбензоата (482 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (5 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (437 мг, 93%) в форме твердого вещества светло-красного цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 0,99-1,35 (м, 5Н), 1,40-1,53 (м, 1Н), 1,59-1,85 (м, 3Н), 1,86-2,14 (м, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 3,52-3,70 (м, 4Н), 4,49-4,73 (м, 3Н), 6,62 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,91-7,00 (м, 1Н), 7,14-7,20 (м, 1Н), 7,29-7,36 (м, 1Н), 7,84 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
(7) 3-[({4-[(Циклогексил{5-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]этилпропаноат.
К смеси 4-[(циклогексил{5-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил] -1 -бензофуран-2ил}метил)амино]бензойной кислоты (200 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (101 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (101 мг), триэтиламина (184 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (126 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (216 мг, 89%) в форме светложелтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 1,00-1,34 (м, 8Н), 1,41-1,52 (м, 1Н), 1,60-2,01 (м, 4Н), 2,03-2,13 (м, 1Н), 2,58 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 3,54-3,69 (м, 6Н), 4,13 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,45-4,53 (м, 1Н), 4,57 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,65 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,87 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,56-6,65 (м, 3Н), 6,88-6,98 (м, 1Н), 7,14-7,20 (м, 1Н), 7,28-7,34 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(8) 3-[({4-[(Циклогексил{5-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
К смеси 3-[({4-[(циклогексил{ 5 -фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил] -1 -бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]этилпропаноата (216 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (69,6 мг, 34%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 0,99-1,35 (м, 5Н), 1,40-1,51 (м, 1Н), 1,59-1,85 (м, 3Н), 1,84-2,00 (м, 1Н), 2,01-2,12 (м, 1Н), 2,63 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 3,54-3,69 (м, 6Н), 4,49 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,56 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,64 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,53-6,67 (м, 3Н), 6,88-6,99 (м, 1Н), 7,12-7,20 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А133.
3-[({4-[(Циклогексил{5-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
- 216 019752 (1) 3-[({4-[(Циклогексил{5-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-бензофуран-2-ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат.
К смеси 4-[(циклогексил{5-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил]-1-бензофуран-2-ил}метил)амино]бензойной кислоты (200 мг), синтезированной в примере А132(6), 3-(метиламино)этилпропаноата (86,4 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (101 мг), триэтиламина (184 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (126 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (175 мг, 70%) в форме светлокоричневого масла !Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,00-1,37 (м, 8Н), 1,42-1,53 (м, 1Н), 1,59-2,00 (м, 4Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,61 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 3,54-3,75 (м, 6Н), 4,11 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,42-4,51 (м, 1Н), 4,59 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,65 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,71 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,89-6,98 (м, 1Н), 7,16-7,23 (м, 3Н), 7,28-7,34 (м, 1Н).
(2) 3-[({4-[(Циклогексил{5-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил] -1 -бензофуран-2-ил}метил)амино] фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота.
К смеси 3-[({4-[(циклогексил{ 5 -фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метил] -1 -бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноата (175 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл), 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (143 мг, 82%) в форме твердого вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,99-1,35 (м, 5Н), 1,40-1,51 (м, 1Н), 1,60-2,00 (м, 4Н), 2,02-2,15 (м, 1Н), 2,64 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 3,54-3,75 (м, 6Н), 4,47 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,59 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 4,66 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,89-6,99 (м, 1Н), 7,16-7,25 (м, 3Н), 7,28-7,35 (м, 1Н).
Пример А134.
-{[(4-{ [2-Этил-1 -(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)бутил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
(1) 2-Этил-1 -(3 -метил-1-бензотиофен-2-ил)бутан-1 -он.
К смеси 3-метил-1-бензотиофена (1 г), 2-этилбутирилхлорида (1,02 мл) и нитрометана (10 мл) при 0°С добавляли хлорид алюминия (1,35 г) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-10% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,65 г, 99%) в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,51-1,67 (м, 2Н), 1,75-1,92 (м, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 2,97-3,08 (м, 1Н), 7,40-7,53 (м, 2Н), 7,81-7,91 (м, 2Н).
(2) 4-{ [2-Этил-1-(3 -метил-1 -бензотиофен-2-ил)бутил]амино}метилбензоат.
К смеси 2-этил-1-(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)бутан-1-она (1,65 г), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (1,15 г), триэтиламина (7,47 мл) и метиленхлорида (15 мл) добавляли 1 М раствор (8,04 мл) хлорида титана(1У) в метиленхлориде и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, метиленхлорид упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К смеси полученного масла, 4-аминометилбензоата (506 мг), триэтиламина (7,47 мл) и метиленхлорида (30 мл) добавляли хлорид титана(1У) (882 мкл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К раствору (30 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (797 мкл) и цианоборгидрид натрия (842 мг) и смесь перемешивали при температуре
- 217 019752 окружающей среды в течение 1,5 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический растворитель выпаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (10-40% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (580 мг, 23%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,84-0,99 (м, 6Н), 1,33-1,56 (м, 3Н), 1,67-1,84 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 4,45 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,81-4,89 (м, 1Н), 6,52 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,61-7,66 (м, 1Н), 7,67-7,71 (м, 1Н), 7,77 (д, 1=9,0 Гц, 2Н).
(3) 4-{ [2-Этил-1-(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)бутил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{[2-этил-1-(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)бутил]амино}метилбензоата (580 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и 1н. соляную кислоту (10 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (529 мг, 95%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,87-0,99 (м, 6Н), 1,32-1,56 (м, 3Н), 1,67-1,83 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 4,46-4,54 (м, 1Н), 4,82-4,91 (м, 1Н), 6,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,22-7,30 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,65 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
(4) 3-{ [(4-{ [2-Этил-1-(3 -метил-1 -бензотиофен-2ил)бутил] амино } фенил)карбонил] амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[2-этил-1-(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)бутил]амино}бензойной кислоты (250 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (157 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (156 мг), триэтиламина (284 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (196 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 дней. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (330 мг, количественный выход) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,86-0,97 (м, 6Н), 1,24 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,33-1,55 (м, 3Н), 1,67-1,83 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,54-2,60 (м, 2Н), 3,60-3,68 (м, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,35 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,79-4,86 (м, 1Н), 6,50-6,61 (м, 3Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,31-7,37 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,61-7,66 (м, 1Н), 7,66-7,71 (м, 1Н).
(5) 3-{ [(4-{ [2-Этил-1-(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)бутил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[2-этил-1-(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)бутил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (330 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (272 мг, 91%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,86-0,97 (м, 6Н), 1,32-1,56 (м, 3Н), 1,66-1,83 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н),
2,60 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,57-3,66 (м, 2Н), 4,82 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,47-6,58 (м, 3Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,317,38 (м, 1Н), 7,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=7,9 Гц, 1Н).
Пример А135.
-{[(4-{ [2-Этил-1 -(3 -метил-1 -бензотиофен-2ил)бутил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота
(1) 3-{ [(4-{ [2-Этил-1-(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)бутил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[2-этил-1-(3-метил-1-бензотиофен-2-ил)бутил]амино}бензойной кислоты (250 мг), синтезированной в примере А134(3), 3-(метиламино)этилпропаноата (134 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (156 мг), триэтиламина (284 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (196 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды 2,5 дня. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным соле
- 218 019752 вым раствором и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (253 мг, 77%) в форме бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,87-0,97 (м, 6Н), 1,22 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,32-1,54 (м, 3Н), 1,67-1,82 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,60 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,10 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,23 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,76-4,83 (м, 1Н), 6,51 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,317,38 (м, 1Н), 7,61-7,66 (м, 1Н), 7,68-7,72 (м, 1Н).
(2) 3-{[(4-{ [2-Этил-1-(3 -метил-1 -бензотиофен-2 -ил)бутил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } - пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [2-этил-1 -(3 -метил-1-бензотиофен-2-ил)бутил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноата (253 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (225 мг, 95%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,84-0,99 (м, 6Н), 1,30-1,56 (м, 3Н), 1,66-1,81 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,64 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,80 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,64 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,5 Гц, 1Н).
Пример А136.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метилтиено[2,3-с]пиридин-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
(1) 3 -Метилтиено [2,3-с] пиридин-2-этилкарбоксилат.
К раствору (120 мл) 3-хлорпиридин-4-карбонитрила (10,3 г) в тетрагидрофуране добавляли в атмосфере азота при 0°С 3 М раствор (49,8 мл) метилмагний хлорида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл), затем к реакционной смеси добавляли 10%-ную серную кислоту (100 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Карбонат натрия добавляли, чтобы подкислить раствор до рН 9, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, получая бесцветное масло (6,10 г). К смеси полученного масла (6 г), этилмеркаптоацетата (11,6 мл) и безводного Ν,Ν-диметилформамида (100 мл) при 5°С за 30 мин добавляли гидрид натрия (60%, масляный, 4 г) и смесь перемешивали при 5°С в течение 20 мин, затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь лили в воду. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и перекристаллизовывали из смеси петролейный эфир/этилацетат, получая целевое соединение (5,12 г, 31%) в форме твердого вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,42 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,76 (с, 3Н), 4,41 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,69 (дд, 1=5,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 9,14 (д, 1=0,6 Гц, 1Н).
(2) 3 -Метилтиено [2,3-с] пиридин-2-карбальдегид.
К смеси 3-метилтиено[2,3-с]пиридин-2-этилкарбоксилата (2 г), синтезированного выше, хлорида кальция (2,01 г), этанола (30 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (1,37 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество светло-желтого цвета. К раствору (40 мл) полученного твердого вещества в тетрагидрофуране добавляли активный диоксид марганца (8,10 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение 8 ч. Диоксид марганца отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (1,39 г, 87%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,81 (с, 3Н), 7,75 (дд, 1=5,5, 1,1 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,20 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 10,41 (с, 1Н).
(3) Циклогексил(3-метилтиено[2,3-с]пиридин-2-ил)метанон.
К раствору (30 мл) 3-метилтиено[2,3-с]пиридин-2-карбальдегида (1,39 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли 1 М раствор (15,7 мл) циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, тетрагидрофуран упаривали в испарителе и остаток экстрагировали
- 219 019752 этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая твердое вещество светло-желтого цвета. К смеси полученного твердого вещества, 4-метилморфолин Ν-оксида (680 мг) и ацетонитрила (20 мл) добавляли тетрапропиламмоний перрутенат (113 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-40% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (628 мг, 31%) в форме бесцветного масла.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,22-1,62 (м, 5Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 1,82-1,94 (м, 2Н), 1,95-2,06 (м, 2Н), 2,73 (с, 3Н), 2,97-3,09 (м, 1Н), 7,71 (дд, 1=5,5, 1,1 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,16 (д, 1=1,1 Гц, 1Н).
(4) 4-{ [Циклогексил(3-метилфуро[2,3-с]пиридин-2-ил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси циклогексил(3-метилтиено[2,3-с]пиридин-2-ил)метанона (628 мг), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (402 мг), триэтиламина (2,70 мл) и метиленхлорида (10 мл) добавляли хлорид титана(ГУ) (318 мкл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темнокоричневое масло. К раствору (30 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (277 мкл) и цианоборгидрид натрия (304 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический растворитель выпаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая твердое вещество оранжевого цвета. К смеси полученного твердого вещества, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 1н. соляную кислоту (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (40-100% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (202 мг, 22%) в форме твердого вещества желтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ ррт 1,07-1,34 (м, 5Н), 1,40-1,93 (м, 5Н), 2,01-2,16 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 4,58-4,69 (м, 2Н), 6,51 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,52 (дд, 1=5,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,49 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1=0,9 Гц, 1Н).
(5) 3-{[(4-{[Циклогексил(3-метилтиено[2,3-с]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклогексил(3-метилфуро[2,3-с]пиридин-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (202 мг), синтезированной выше, 3-(метиламино)этилпропаноата (104 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (122 мг), триэтиламина (222 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (152 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 дня. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-100% этилацетат/гексан, затем 0-10% метанол/уксусная кислота), получая целевое соединение (151 мг, 58%) в форме светло-желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,06-1,36 (м, 8Н), 1,53-1,88 (м, 5Н), 2,03-2,16 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н),
2,60 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,10 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,35 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,58 (дд, 1=7,3, 5,7 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=5,7, 1,1 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,95 (д, 1=1,1 Гц, 1Н).
(6) 3-{[(4-{[Циклогексил(3-метилтиено[2,3-с]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [циклогексил(3-метилтиено[2,3-с]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (151 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (80,2 мг, 56%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,04-1,34 (м, 5Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,63-1,88 (м, 4Н), 2,02-2,14 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,53-2,68 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,58-3,74 (м, 2Н), 4,57 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,47 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,94 (с, 1Н).
- 220 019752
Пример А137.
3-{[(4-{[Циклогексил(3-метилтиено[2,3-с]пиридин-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 3-{[(4-{[Циклогексил(3-метилтиено[2,3-с]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклогексил(3-метилфуро[2,3-с]пиридин-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (201 мг), синтезированной в примере А136(4), гидрохлорида этилового эфира β-аланина (122 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (121 мг), триэтиламина (220 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (152 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (60-100% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (209 мг, 83%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,06-1,37 (м, 8Н), 1,53-1,89 (м, 5Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,56 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,59-3,68 (м, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,50 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,58-4,64 (м, 1Н), 6,50 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,61 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=5,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,47 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,93 (д, 1=1,1 Гц, 1Н).
(2) 3-{[(4-{[Циклогексил(3-метилтиено[2,3-с]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [циклогексил(3-метилтиено[2,3-с]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (209 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (169 мг, 86%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,04-1,36 (м, 5Н), 1,49-1,89 (м, 5Н), 2,02-2,14 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,59 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,51-3,77 (м, 2Н), 4,59 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,47 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,85 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,48-7,60 (м, 3Н), 8,42 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н).
Пример А138.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метилтиено[3,2-с]пиридин-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 3 -Метилтиено [3,2-с]пиридин-2-этилкарбоксилат.
К 4-хлорникотиновой кислоте (22,4 г) добавляли тионилхлорид (100 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. К раствору (300 мл) остатка в метиленхлориде добавляли Ν,Ο-диметилгидроксиламингидрохлорид (13,8 г) и триэтиламин (60 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К раствору (300 мл) остатка в тетрагидрофуране при -78°С добавляли раствор 3 М (54 мл) метилмагний хлорида в простом эфире и смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 10 ч. Реакционную смесь подкисляли водным раствором карбоната натрия до рН 9 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая бесцветное масло. К смеси полученного масла, этилмеркаптоацетата (21 мл) и безводного Ν,Ν-диметилформамида (200 мл) при 5°С за 30 мин добавляли гидрид натрия (60%, масляный, 7,34 г) и смесь перемешивали при 5°С в течение 20 мин, затем при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси петролейный эфир/этилацетат, получая целевое соединение (5,45 г, 17%) в форме твердого вещества белого цвета.
- 221 019752 '|| ЯМР (300 МГц, ССС1;) δ ррт 1,43 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 4,42 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,74 (дд, 1=5,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 9,14 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
(2) 3 -Метилтиено [3,2-с]пиридин-2-карбальдегид.
К смеси 3-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-этилкарбоксилата (3,40 г), синтезированного выше, хлорида кальция (3,42 г), этанола (30 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (2,33 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая светло-желтое масло. К раствору (60 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли активный диоксид марганца (14,4 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Диоксид марганца отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали простым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (1,54 г, 56%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, ССС1;) δ ррт 2,89 (с, 3Н), 7,79 (дд, 1=5,5, 0,8 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,21 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 10,35 (с, 1Н).
(3) Циклогексил(3-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-ил)метанон.
К раствору (40 мл) 3-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-карбальдегида (1,87 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли 1 М раствор (21,2 мл) циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество 1 М раствора (10 мл) циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь далее перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-90% этилацетат/гексан), получая твердое вещество светложелтого цвета. К смеси полученного твердого вещества, 4-метилморфолин Ν-оксида (1,24 мг) и ацетонитрила (30 мл) добавляли тетрапропиламмоний перрутенат (164 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (10-50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (864 мг, 31%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 1,19-1,61 (м, 5Н), 1,69-1,80 (м, 1Н), 1,81-1,92 (м, 2Н), 1,93-2,04 (м, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,93-3,05 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=5,7, 1,0 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 9,17 (д, 1=1,0 Гц, 1Н).
(4) 4-{ [Циклогексил(3-метилфуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси циклогексил(3-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-ил)метанона (864 мг), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (553 мг), триэтиламина (3,71 мл) и метиленхлорида (20 мл) при 0°С добавляли хлорид титана(1У) (439 мкл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К раствору (20 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (268 мкл) и цианоборгидрид натрия (419 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды, размешиваемой в течение 1,5 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая твердое вещество светло-коричневого цвета. К смеси полученного твердого вещества, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником. Добавляли дополнительное количество тетрагидрофурана (5 мл), этанола (5 мл) и 1н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 2,5 ч и добавляли этилендиамин (1 мл). Смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подкисляли 1н. соляной кислотой до рН 4 и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (50-100% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (432 мг, 34%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 1,04-1,37 (м, 5Н), 1,53-1,90 (м, 5Н), 2,03-2,15 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 4,55-4,66 (м, 2Н), 6,51 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,63 (дд, 1=5,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,39 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,97 (д, 1=1,1 Гц, 1Н).
(5) 3-{[(4-{[Циклогексил(3-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат.
- 222 019752
К смеси 4-{[циклогексил(3-метилфуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (211 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (128 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (128 мг), триэтиламина (233 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (160 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (60-100% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (214 мг, 80%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,05-1,37 (м, 8Н), 1,53-1,91 (м, 5Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,50-2,63 (м, 5Н), 3,58-3,70 (м, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,42 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,52-4,62 (м, 1Н), 6,51 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,59 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н).
(6) 3-{[(4-{[Циклогексил(3-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [циклогексил(3-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (186 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (186 мг, 93%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 1,05-1,36 (м, 5Н), 1,55-1,64 (м, 1Н), 1,65-1,90 (м, 4Н), 2,03-2,15 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,52-3,67 (м, 1Н), 3,73-3,89 (м, 1Н), 4,56 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,48 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,89-6,99 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,96 (с, 1Н).
Пример А139.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метилтиено[3,2-с]пиридин-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
(1)
3-{[(4-{ [Циклогексил(3 -метилтиено [3,2-с] пиридин-2 -ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклогексил(3-метилфуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (209 мг), синтезированной в примере А138(4), 3-(метиламино)этилпропаноата (108 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (126 мг), триэтиламина (229 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (158 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (60-100% этилацетат/гексан, затем 0-10% метанол/этилацетат), получая целевое соединение (180 мг, 66%) в форме бесцветного масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,04-1,38 (м, 8Н), 1,52-1,94 (м, 5Н), 2,02-2,16 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н),
2,60 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,10 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,27-4,39 (м, 1Н), 4,494,59 (м, 1Н), 6,49 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н).
(2) 3-{[(4-{[Циклогексил(3-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [циклогексил(3-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (180 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (1 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (136 мг, 80%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,03-1,32 (м, 5Н), 1,52-1,63 (м, 1Н), 1,63-1,89 (м, 4Н), 2,03-2,15 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,58-2,74 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,62-3,79 (м, 2Н), 4,54 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,48 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н).
- 223 019752
Пример А140.
3-{ [(4-{[1-(5-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)гептил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
(1) 1-(5-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)гептан-1-он.
К раствору (10 мл) 1-(5-хлор-1Н-индол-2-ил)гептан-1-она (1 г), синтезированного в примере А106(2), в Ν,Ν-диметилформамиде при 0°С добавляли гидрид натрия (60%, масляный, 182 мг) и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 30 мин. После перемешивания добавляли метилйодид (354 мкл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали гексаном, получая целевое соединение (367 мг, 35%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,85-0,94 (м, 3Н), 1,24-1,46 (м, 6Н), 1,68-1,81 (м, 2Н), 2,90-2,98 (м, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 7,19 (с, 1Н), 7,28-7,31 (м, 2Н), 7,63-7,66 (м, 1Н).
(2) 4-{[1-(5-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)гептил]амино}метилбензоат.
К смеси 1-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)гептан-1-она (1,05 г), синтезированного выше,
4-аминометилбензоата (629 мг), триэтиламина (4,21 мл) и метиленхлорида (10 мл) при 0°С добавляли 1 М раствор (4,54 мл) хлорида титана(1У) в метиленхлориде и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды в атмосфере аргона. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество темно-коричневого цвета. К раствору (10 мл) полученного твердого вещества в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (1,08 мл) и цианоборгидрид натрия (475 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-30% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,15 г, 74%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,83-0,91 (м, 3Н), 1,21-1,53 (м, 8Н), 1,88-2,08 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,25 (д, 4=7,1 Гц, 1Н), 4,60-4,70 (м, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,55 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,13 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
(3) 4-{[1-(5-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)гептил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{[1-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)гептил]амино}метилбензоата (1,15 г), синтезированного выше, тетрагидрофурана (15 мл) и этанола (15 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (15 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (30 мл) и 1н. соляную кислоту (15 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (1,09 г, 98%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,86 (т, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,11-1,51 (м, 8Н), 1,79-2,04 (м, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 4,49-4,63 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,42 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,05-7,17 (м, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=8,3 Гц, 2Н).
(4) 3-{ [(4-{[1-(5-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)гептил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[1-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)гептил]амино}бензойной кислоты (300 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (174 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (173 мг), триэтиламина (158 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (217 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (349 мг, 93%) в форме светложелтого масла.
- 224 019752 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,88 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,18-1,55 (м, 11Н), 1,87-2,10 (м, 2Н), 2,60 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,61-3,76 (м, 5Н), 4,06-4,23 (м, 3Н), 4,57-4,69 (м, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,57 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,64 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,11-7,16 (м, 1Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 7,50 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,5 Гц, 2Н).
(5) 3-{[(4-{[1-(5-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)гептил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{[1-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)гептил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (349 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (302 мг, 92%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,86 (т, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,17-1,55 (м, 8Н), 1,84-2,05 (м, 2Н), 2,62 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,58-3,72 (м, 5Н), 4,60 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,69 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 1=9,0, 2,1 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А141.
3-{[(4-{[1 -(5-Хлор-1-метил-1Н-индол-2ил)гептил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
(1) 3-{ [(4-{[1-(5-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)гептил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[1-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)гептил]амино}бензойной кислоты (300 мг), синтезированной в примере А140(3), 3-(метиламино)этилпропаноата (148 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (173 мг), триэтиламина (158 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (217 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (235 мг, 61%) в форме светложелтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 0,87 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,17-1,53 (м, 11Н), 1,89-2,06 (м, 2Н), 2,63 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,65-3,79 (м, 5Н), 4,02 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,12 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,54-4,65 (м, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,55 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,13 (дд, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).
(2) 3-{ [(4-{[1-(5-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)гептил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{[(4-{[1-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)гептил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (235 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (211 мг, 95%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
‘Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ ррт 0,87 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,16-1,54 (м, 8Н), 1,84-2,05 (м, 2Н), 2,63 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,62-3,76 (м, 5Н), 4,59 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,53 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,12 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).
Пример А142.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метилтиено[2,3-Ь]пиридин-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 3 -Метилтиено [2,3-Ь] пиридин-2-этилкарбоксилат.
К раствору (300 мл) 2-хлорпиридин-3-карбонитрила (15 г) в тетрагидрофуране при -78°С добавляли 3 М раствор (72,5 мл) метилмагний хлорида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при температуре
- 225 019752 окружающей среды в течение 10 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и затем добавляли 10%-ную серную кислоту (100 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Карбонат натрия добавляли, чтобы подкислить реакционную смесь до рН 9, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, получая бесцветное масло (7,68 г). К смеси полученного масла (7 г), этилмеркаптоацетата (13 мл) и безводного Ν,Ν-диметилформамида (200 мл) при 5°С за 30 мин добавляли гидрид натрия (60%, масляный, 4,68 г) и смесь перемешивали при 5°С в течение 20 мин, затем при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь лили в воду. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и перекристаллизовывали из смеси петролейный эфир/этилацетат, получая целевое соединение (6,14 г, 29%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ррт 1,45 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,78 (с, 3Н), 4,43 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,38-7,40 (м, 1Н), 8,11-8,13 (м, 1Н), 8,70-8,72 (м, 1Н).
(2) 3-Метилтиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбальдегид.
К смеси 3-метилтиено[2,3-Ь]пиридин-2-этилкарбоксилата (3 г), синтезированного выше, хлорида кальция (3,02 г), этанола (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (2,06 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета. К раствору (50 мл) полученного твердого вещества в тетрагидрофуране добавляли активный диоксид марганца (12,5 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Диоксид марганца отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали простым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (2,07 г, 86%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 2,79 (с, 3Н), 7,39 (дд, 1=8,2, 4,5 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 1=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,72 (дд, 1=4,5, 1,6 Гц, 1Н), 10,36 (с, 1Н).
(3) Циклогексил(3 -метилтиено [2,3-Ь] пиридин-2-ил)метанон.
К раствору (60 мл) 3-метилтиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбальдегида (2,07 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли 1 М раствор (17,6 мл) циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (10-50% этилацетат/гексан), получая твердое вещество желтого цвета. К смеси полученного твердого вещества, 4-метилморфолин Ν-оксида (1,81 г) и ацетонитрила (40 мл) добавляли тетрапропиламмоний перрутенат (238 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-30% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,50 г, 85%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,18-1,62 (м, 5Н), 1,69-1,80 (м, 1Н), 1,81-1,91 (м, 2Н), 1,95-2,06 (м, 2Н), 2,73 (с, 3Н), 2,95-3,07 (м, 1Н), 7,37 (м, 1=8,2, 4,4 Гц, 1Н), 8,13 (дд, 1=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,70 (дд, 1=4,4, 1,6 Гц, 1Н).
(4) 4-{ [Циклогексил(3 -метилфуро [2,3-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}метилбензоат.
К смеси циклогексил(3-метилтиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метанона (1 г), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (642 мг), триэтиламина (4,31 мл) и метиленхлорида (20 мл) при 0°С добавляли хлорид титанаЦУ) (508 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение
1,5 дней в атмосфере аргона. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество темно-коричневого цвета. К раствору (20 мл) полученного твердого вещества в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (442 мкл) и цианоборгидрид натрия (485 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (975 мг, 64%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,00-1,35 (м, 5Н), 1,48-1,96 (м, 5Н), 2,02-2,19 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н),
3,81 (с, 3Н), 4,54-4,70 (м, 2Н), 6,51 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,59 (дд, 1=7,6, 5,7 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,22 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,63 (д, 1=5,7 Гц, 1Н).
- 226 019752 (5) 4-{[Циклогексил(3-метилфуро[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{[циклогексил(3-метилфуро[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}метилбензоата (975 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл), добавляли 1н. соляную кислоту (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (701 мг, 75%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,01-1,39 (м, 5Н), 1,53-1,92 (м, 5Н), 2,07-2,20 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 4,60 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,21-7,31 (м, 1Н), 7,82 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,87 (дд, 1=8,1, 1,3 Гц, 1Н), 8,47 (дд, 1=4,4, 1,3 Гц, 1Н).
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3 -метилтиено [2,3-Ь]пиридин-2(6) ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклогексил(3-метилфуро[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (300 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (181 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (181 мг), триэтиламина (329 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (226 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-100% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (335 мг, 89%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,02-1,38 (м, 8Н), 1,54-1,90 (м, 5Н), 2,08-2,21 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,56 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,40 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,53-4,61 (м, 1Н), 6,48-6,64 (м, 3Н), 7,21-7,30 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,86 (дд, 1=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 1=4,5,
1,5 Гц, 1Н).
(7) 3-{[(4-{[Циклогексил(3-метилтиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [циклогексил(3-метилтиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (335 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (281 мг, 89%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,00-1,34 (м, 5Н), 1,51-1,87 (м, 5Н), 2,06-2,19 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,52-2,64 (м, 2Н), 3,53-3,68 (м, 2Н), 4,55 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,71 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,23-7,31 (м, 1Н), 7,49 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,88 (дд, 1=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 1=4,5, 1,1 Гц, 1Н).
Пример А143. 3-{[(4-{[Циклогексил(3-метилтиено[2,3-Ь]пиридин-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
(1) 3-{[(4-{[Циклогексил(3-метилтиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклогексил(3-метилфуро[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (300 мг), синтезированной в примере А142(5), 3-(метиламино)этилпропаноата (155 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (181 мг), триэтиламина (329 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (226 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (40-100% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (333 мг, 85%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,00-1,37 (м, 8Н), 1,52-1,89 (м, 5Н), 2,07-2,21 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н),
2,60 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,02-4,17 (м, 2Н), 4,32 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,49-4,58
- 227 019752 (м, 1Н), 6,52 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,22-7,31 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 8,438,50 (м, 1Н).
(2) 3-{[(4-{[Циклогексил(3-метилтиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [циклогексил(3-метилтиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (333 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (275 мг, 88%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,02-1,35 (м, 5Н), 1,54-1,88 (м, 5Н), 2,07-2,19 (м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,58-2,70 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,54 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,27 (дд, 1=8,1, 4,7 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,47 (дд, 1=4,7, 1,6 Гц, 1Н).
Пример А144.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 3 -Метилтиено [3,2-Ь]пиридин-2-этилкарбоксилат.
К раствору (100 мл) 3-хлорпиридин-2-карбонитрила (10 г), в тетрагидрофуране добавляли 3 М раствор (48 мл) метилмагний бромида в простом диэтиловом эфире и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 2н. соляную кислоту (300 мл), тетрагидрофуран упаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая светло-желтое масло. К смеси полученного масла, этилмеркаптоацетата (4,23 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (60 мл) добавляли карбонат калия (16 г) и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Чтобы остановить реакцию, добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, получая целевое соединение (6,75 г, 79%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ ррт 1,44 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,87 (с, 3Н), 4,44 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,37 (дд, 1=8,3, 4,4 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,78 (дд, 1=4,4, 1,5 Гц, 1Н).
(2) 3 -Метилтиено [3,2-Ь]пиридин-2-карбальдегид.
К смеси 3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-этилкарбоксилата (3 г), синтезированного выше, хлорида кальция (3,02 г), этанола (30 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (2,06 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета. К раствору (50 мл) полученного твердого вещества в тетрагидрофуране добавляли активный диоксид марганца (12,2 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Диоксид марганца отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (2,24 г, 93%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,90 (с, 3Н), 7,40 (дд, 1=8,2, 4,6 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 1=8,2, 1,4 Гц, 1Н),
8,79 (дд, 1=4,6, 1,4 Гц, 1Н), 10,43 (с, 1Н).
(3) Циклогексил(3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанон.
К раствору (50 мл) 3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбальдегида (2,24 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли 1 М раствор (18,9 мл) циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (10-50% этилацетат/гексан), получая светло-желтое масло. К смеси полученного масла, 4-метилморфолин Ν-оксида (1,81 г) и ацетонитрила (40 мл) добавляли тетрапропиламмоний перрутенат (238 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-30% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,38 г, 79%) в форме бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,19-1,65 (м, 5Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 1,82-1,94 (м, 2Н), 1,94-2,08 (м, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 3,01-3,15 (м, 1Н), 7,37 (дд, 1=8,2, 4,4 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 1=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,78 (дд, 1=4,4,
- 228 019752
1.5 Гц, 1Н).
(4) 4-{ [Циклогексил(3 -метилтиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}метилбензоат.
К смеси циклогексил(3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанона (1,38 г), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (884 мг), триэтиламина (5,94 мл) и метиленхлорида (30 мл) при 0°С добавляли хлорид титанаДУ) (700 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение
3.5 дней в атмосфере аргона. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К раствору (30 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (607 мкл) и цианоборгидрид натрия (666 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (10-50% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,31 г, 62%) в форме твердого вещества коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 1,07-1,37 (м, 5Н), 1,55-1,90 (м, 5Н), 2,03-2,16 (м, 1Н), 2,59 (с, 3Н),
3,79 (с, 3Н), 4,56 (д, 4=5,8 Гц, 1Н), 4,63-4,72 (м, 1Н), 6,51 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,16 (дд, 1=8,1, 4,6 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,98 (дд, 1=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 8,64 (дд, 1=4,6, 1,2 Гц, 1Н).
(5) 4-{ [Циклогексил(3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{[циклогексил(3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}метилбензоата (1,31 г), синтезированного выше, тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием с обратным холодильником. Добавляли дополнительное количество 1н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл) и смесь далее перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 7 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и 1н. соляную кислоту (15 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией и полученное твердое вещество коричневого цвета растворяли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали простым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (804 мг, 64%) в форме твердого вещества коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 1,07-1,36 (м, 5Н), 1,55-1,91 (м, 5Н), 2,02-2,15 (м, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 4,52-4,74 (м, 2Н), 6,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,17 (дд, 1=8,0, 4,6 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,99 (дд, 1=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,66 (дд, 1=4,6, 1,4 Гц, 1Н).
(6) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклогексил(3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (300 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (181 мг),
1-гидроксибензотриазол моногидрата (181 мг), триэтиламина (329 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (226 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 дня. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (60-100% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (330 мг, 87%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 1,07-1,36 (м, 8Н), 1,56-1,90 (м, 5Н), 2,02-2,16 (м, 1Н), 2,52-2,63 (м, 5Н), 3,59-3,68 (м, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,49 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,62-4,69 (м, 1Н), 6,52 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,59 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,1, 4,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,99 (дд, 1=8,1, 1,4 Гц, 1Н), 8,64 (дд, 1=4,6, 1,4 Гц, 1Н).
(7) 3-{[(4-{[Циклогексил(3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [циклогексил(3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноата (330 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (291 мг, 94%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 1,07-1,36 (м, 5Н), 1,55-1,89 (м, 5Н), 2,03-2,14 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н),
2,63 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,55-3,77 (м, 2Н), 4,64 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,78 (т, 1=6,0 Гц, 1Н),
7,19 (дд, 1=8,0, 4,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,01 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,64 (дд, 1=4,6, 1,5 Гц, 1Н).
- 229 019752 ример А145.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
=Ν со,н со,н (1) 3-{[(4-{[Циклогексил(3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 4-{[циклогексил(3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}бензойной кислоты (300 мг), синтезированной в примере А144(5), 3-(метиламино)этилпропаноата (155 мг),
1-гидроксибензотриазол моногидрата (181 мг), триэтиламина (329 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (226 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 дня. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (50-100% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (325 мг, 84%) в форме светло-желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 1,07-1,36 (м, 8Н), 1,54-1,92 (м, 5Н), 2,01-2,16 (м, 1Н), 2,51-2,68 (м, 5Н), 2,99 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,10 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,58-4,67 (м, 1Н), 6,51 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,13-7,23 (м, 3Н), 8,00 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=4,4 Гц, 1Н).
(2) 3-{[(4-{[Циклогексил(3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [циклогексил(3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (325 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (277 мг, 90%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,06-1,34 (м, 5Н), 1,55-1,88 (м, 5Н), 2,03-2,15 (м, 1Н), 2,58 (с, 3Н),
2,66 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,62 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,157,25 (м, 3Н), 8,01 (дд, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,66 (дд, 1=4,5, 1,5 Гц, 1Н).
Пример А146.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-6-(трифторметил)тиено[3,2-Ь]пиридин-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота (1) 3 -Метил-6-(трифторметил)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-этилкарбоксилат.
К раствору (50 мл) 3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила (5 г) в тетрагидрофуране при 0°С добавляли 3 М раствор (16,1 мл) метилмагний бромида в простом диэтиловом эфире и смесь перемешивали в течение 3 ч в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли 1н. соляную кислоту (300 мл), чтобы подкислить раствор до рН 3-4, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-10% этилацетат/гексан), получая твердое вещество светло-желтого цвета. К смеси полученного твердого вещества, этилмеркаптоацетата (1,61 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (30 мл) добавляли карбонат калия (5,56 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение 10 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, получая целевое соединение (3,76 г, 54%) в форме твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,45 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 4,45 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 8,39-8,45 (м, 1Н), 8,94-9,02 (м, 1Н).
(2) 3 -Метил-6-(трифторметил)тиено [3,2-Ь]пиридин-2-карбальдегид.
К смеси 3-метил-6-(трифторметил)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-этилкарбоксилата (3,69 г), синтезированного выше, хлорида кальция (2,84 г), этанола (40 мл) и тетрагидрофурана (40 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (1,94 г) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над
- 230 019752 сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета. К раствору (60 мл) полученного твердого вещества в тетрагидрофуране добавляли активный диоксид марганца (16,3 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Диоксид марганца отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (2,88 г, 92%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С11С1;) δ ррт 2,93 (с, 3Н), 8,47-8,50 (м, 1Н), 9,00 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 10,46 (с, 1Н).
(3) Циклогексил[3-метил-6-(трифторметил)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]метанон.
К раствору (15 мл) 3-метил-6-(трифторметил)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбальдегида (1,44 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране при 0°С добавляли 1 М раствор (8,81 мл) циклогексилмагний бромида в тетрагидрофуране и смесь перемешивали в течение 1 ч в атмосфере аргона. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (10-50% этилацетат/гексан), получая желтое масло. К смеси полученного масла, 4-метилморфолин Ν-оксида (817 мг) и ацетонитрила (20 мл) добавляли тетрапропиламмоний перрутенат (108 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-10% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (805 мг, 42%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт 1,19-1,65 (м, 5Н), 1,70-1,81 (м, 1Н), 1,82-2,07 (м, 4Н), 2,86 (с, 3Н), 3,01-3,15 (м, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н).
(4) 4-({Циклогексил[3-метил-6-(трифторметил)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]метил}амино)метилбензоат.
К смеси циклогексил[3-метил-6-(трифторметил)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]метанона (805 мг), синтезированного выше, 4-аминометилбензоата (410 мг), триэтиламина (2,75 мл) и метиленхлорида (10 мл) при 0°С добавляли хлорид титана(1У) (323 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 дня в атмосфере аргона. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая темно-коричневое масло. К раствору (10 мл) полученного масла в тетрагидрофуране добавляли уксусную кислоту (282 мкл) и цианоборгидрид натрия (309 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-40% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (775 мг, 68%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт 1,05-1,36 (м, 5Н), 1,53-1,91 (м, 5Н), 2,02-2,15 (м, 1Н), 2,62 (с, 3Н),
3,79 (с, 3Н), 4,58 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,66-4,74 (м, 1Н), 6,50 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,23 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,87 (д, 1=1,3 Гц, 1Н).
(5) 4-({Циклогексил[3-метил-6-(трифторметил)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]метил}амино)бензойная кислота.
К смеси 4-({циклогексил[3-метил-6-(трифторметил)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]метил}амино)метилбензоата (775 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (10 мл) и этанола (10 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали в течение 1 дня с нагреванием с обратным холодильником и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл) и 1н. соляную кислоту (10 мл) добавляли при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (671 мг, 87%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт 1,07-1,38 (м, 5Н), 1,53-1,93 (м, 5Н), 2,00-2,14 (м, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 4,55-4,80 (м, 2Н), 6,50 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,23 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,88 (д, 1=1,3 Гц, 1Н).
(6) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-6-(трифторметил)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]метил}амино)фенил] карбонил}(метил)амино] этилпропаноат.
К смеси 4-({циклогексил[3-метил-6-(трифторметил)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]метил}амино)бензойной кислоты (343 мг), синтезированной выше, 3-(метиламино)этилпропаноата (151 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (176 мг), триэтиламина (321 мкл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (221 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 дней. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентриро
- 231 019752 вали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (310 мг, 72%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 1,08-1,35 (м, 8Н), 1,54-1,92 (м, 5Н), 2,01-2,13 (м, 1Н), 2,51-2,68 (м, 5Н), 2,99 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,10 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,37-4,46 (м, 1Н), 4,60-4,68 (м, 1Н), 6,49 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н).
(7) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-6-(трифторметил)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]метил}амино)фенил]карбонил} (метил)амино] пропановая кислота.
К смеси 3-[{[4-({циклогексил[3-метил-6-(трифторметил)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноата (310 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл), 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение (284 мг, 96%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ ррт 1,07-1,35 (м, 5Н), 1,53-1,89 (м, 5Н), 2,00-2,12 (м, 1Н), 2,54-2,69 (м, 5Н), 3,00 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,64 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н).
Пример А147.
3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[2-(метилтио)этокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
(1) Циклогексил{ 3 -метил-5-[2-(метилсульфанил)этокси] -1 -бензофуран-2-ил}метанон.
Циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанон (0,76 г), синтезированный в примере А82(3), растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли
2- (метилтио)этанол (0,26 мл), трибутилфосфин (1,5 мл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,46 г). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. К смеси добавляли гексан (15 мл) и осадок фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (0,73 г, 76%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ ррт 1,18-2,01 (м, 10Н), 2,24 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 2,92 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,25-3,40 (м, 1Н), 4,21 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,03-7,41 (м, 3Н).
(2) Циклогексил{ 3 -метил-5-[2-(метилсульфанил)этокси] -1 -бензофуран-2-ил}метанол.
Циклогексил{3-метил-5-[2-(метилсульфанил)этокси]-1-бензофуран-2-ил)метанон (0,73 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (5 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 0,18 г). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь снова охлаждали льдом, аккуратно добавляли воду (1 мл) и 1н. соляную кислоту (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (0,67 г, 91%) в форме светложелтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ ррт 0,86-1,99 (м, 11Н), 2,19 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,91 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,20 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,51 (дд, 1=8,5, 6,0 Гц, 1Н), 6,79-6,98 (м, 2Н), 7,31 (д, 1=9,0 Гц, 1Н).
(3) 3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метил-5-[2-(метилсульфанил)этокси] -1 -бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат.
Циклогексил{3-метил-5-[2-(метилсульфанил)этокси]-1-бензофуран-2-ил}метанол (0,34 г), синтезированный выше на стадии (2), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,13 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (5 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,23 г), карбонат натрия (0,15 г) и
3- {[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,25 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток
- 232 019752 очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,33 г, 59%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,00-2,00 (м, 15Н), 2,05 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,89 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,00-4,20 (м, 4Н), 4,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,78-6,94 (м, 2Н), 7,14-7,25 (м, 3Н).
(4) 3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[2-(метилтио)этокси]-1-бензофуран-2- ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метил-5-[2-(метилсульфанил)этокси] -1 -бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат (0,33 г), синтезированный выше на стадии (3), растворяли в этаноле (2 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1,5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (0,20 г, 63%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,88-2,11 (м, 12Н), 2,15 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,40-2,46 (м, 2Н), 2,76-2,96 (м, 5Н), 3,50 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,15 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 4,37 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,80 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).
Пример А148.
3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[2-(метилтио)этокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
Циклогексил{ 3 -метил-5-[2-(метилсульфанил)этокси] -1 -бензофуран-2-ил}метанол, синтезированный в примере А147(2), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,13 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (5 мл), добавляли йодид натрия (0,23 г), карбонат натрия (0,15 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,25 г), синтезированный в примере 1(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,38 г, 69%) в форме желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (2 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1,5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (0,18 г, 49%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,88-2,10 (м, 12Н), 2,15 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,42 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,84 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,47-3,55 (м, 2Н), 4,15 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,41 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,49-6,64 (м, 3Н),
6,79 (дд, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,99 (т, 1=5,5 Гц, 1Н).
Пример А149.
3-[{[4-({Циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино]пропановая кислота
К раствору (15 мл) циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]метанола (0,86 г), синтезированного в примере А79(3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли
- 233 019752 тионилхлорид (0,35 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (15 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,61 г), карбонат натрия (0,41 г) и
3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,64 г), синтезированный в примере 1(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}амино]этилпропаноат (0,62 г, 43%) в форме желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (5 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (0,54 г, 91%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,93-2,13 (м, 12Н), 2,21 (с, 3Н), 2,66 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 3,58-3,71 (м, 2Н), 3,76 (дд, 1=5,6, 4,1 Гц, 2Н), 4,14 (дд, 1=5,7, 4,1 Гц, 2Н), 4,38 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,57-6,65 (м, 3Н), 6,80-6,98 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А150. 3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфанил)пропокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
(1) Циклогексил{ 3 -метил-5-[3 -(метилсульфанил)пропокси] -1 -бензофуран-2-ил}метанон.
Циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанон (2,4 г), синтезированный в примере А82(3), растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли
2-(метилтио)пропанол (1 мл), трибутилфосфин (4,7 мл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (4,7 г). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. К смеси добавляли гексан (50 мл) и осадок фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (3,1 г, 95%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,18-2,01 (м, 12Н), 2,14 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,72 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,25-3,40 (м, 1Н), 4,08-4,20 (м, 2Н), 7,03-7,42 (м, 3Н).
(2) Циклогексил{ 3 -метил-5-[3 -(метилсульфанил)пропокси] -1 -бензофуран-2-ил}метанол.
Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфанил)пропокси]-1-бензофуран-2-ил}метанон (3,1 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и метаноле (10 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 0,73 г). Ванну со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли воду (5 мл) и 1н. соляную кислоту (25 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (3 г, 95%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 1,18-2,01 (м, 14Н), 2,13 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,72 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,11 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,40-4,55 (м, 1Н), 6,80-7,42 (м, 3Н).
(3) 3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфанил)пропокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат.
Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфанил)пропокси]-1-бензофуран-2-ил}метанол (1,5 г), синтезированный выше на стадии (2), растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,56 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в
- 234 019752
Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,95 г), карбонат натрия (0,63 г) и
3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (1,1 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (1,4 г, 56%) в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СПС13) δ ррт 1,00-2,00 (м, 17Н), 2,12 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,52-2,79 (м, 4Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,00-4,36 (м, 5Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,78-6,94 (м, 2Н), 7,14-7,25 (м, 3Н).
(4) 3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфанил)пропокси]-1-бензофуран-2- ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота.
3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфанил)пропокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат (0,37 г), синтезированный выше на стадии (3), растворяли в этаноле (5 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (2 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (0,28 г, 79%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СПС13) δ ррт 0,89-2,10 (м, 14Н), 2,12 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,52-2,81 (м, 4Н), 3,04 (с, 3Н), 3,70 (кв, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,09 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,776,96 (м, 2Н), 7,20-7,26 (м, 3Н).
Пример А151.
3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфанил)пропокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
(1) 3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфанил)пропокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]этилпропаноат.
Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфанил)пропокси]-1-бензофуран-2-ил}метанол (1,5 г), синтезированный в примере А150(2), растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,56 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,95 г), карбонат натрия (0,63 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (1 г), синтезированный в примере 1(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (1,8 г, 77%) в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СПС13) δ ррт 1,00-2,00 (м, 17Н), 2,12 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,52-2,79 (м, 4Н), 3,66 (кв 1=6,0 Гц, 2Н), 4,00-4,60 (м, 5Н), 6,56 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,58 (ушир.с, 1Н), 6,78-6,94 (м, 2Н), 7,20-7,60 (м, 3Н).
(2) 3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфанил)пропокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфанил)пропокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]этилпропаноат (0,25 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в этаноле (5 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (2 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (0,07 г, 31%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СПС13) δ ррт 0,82-2,16 (м, 14Н), 2,22 (с, 3Н), 2,52-2,81 (м, 4Н), 3,66 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,08 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,38 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,43-6,66 (м, 3Н), 6,74-6,96 (м, 2Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=8,9 Гц, 2Н).
- 235 019752
Пример А152.
3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метил-5-[3 -(метилсульфонил)пропокси] -1 -бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат.
3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфанил)пропокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат (0,61 г), синтезированный в примере А150(3), растворяли в метаноле (15 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли воду (2 мл), оксон (2,1 г) и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,48 г, 75%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,94-2,01 (м, 17Н), 2,21 (с, 3Н), 2,28-2,42 (м, 2Н), 2,61 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,20-3,36 (м, 2Н), 3,70 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,04-4,19 (м, 2Н), 4,26-4,44 (м, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,74-6,91 (м, 2Н), 7,15-7,25 (м, 3Н).
(2) 3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метил-5-[3 -(метилсульфонил)пропокси] -1 -бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота.
3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат (0,48 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в этаноле (5 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1,5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (0,35 г, 78%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,87-2,15 (м, 12Н), 2,21 (с, 3Н), 2,25-2,45 (м, 2Н), 2,67 (ушир.с, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 3,04 (с, 3Н), 3,17-3,36 (м, 2Н), 3,69 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,13 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,70-6,93 (м, 2Н), 7,16-7,26 (м, 3Н).
Пример А153.
3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
(1) 3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метил-5-[3 -(метилсульфонил)пропокси] -1 -бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]этилпропаноат.
3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфанил)пропокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]этилпропаноат (0,16 г), синтезированный в примере А151(1), растворяли в ацетоне (5 мл), к раствору при охлаждении льдом добавляли метахлорпербензойную кислоту (0,2 г) и смесь перемешивали в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,11 г, 68%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,89-1,92 (м, 17Н), 2,22 (с, 3Н), 2,25-2,44 (м, 2Н), 2,58 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 3,14-3,35 (м, 2Н), 3,66 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,13 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,38 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,43-6,64 (м, 3Н), 6,73-6,90 (м, 2Н), 7,16-7,25 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
(2) 3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метил-5-[3 -(метилсульфонил)пропокси] -1 -бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[3-(метилсульфонил)пропокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]этилпропаноат (0,11 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в этаноле (3 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и кон
- 236 019752 центрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (0,9 г, 80%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,90-2,14 (м, 14Н), 2,22 (с, 3Н), 2,26-2,42 (м, 2Н), 2,60-2,72 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 3,17-3,33 (м, 2Н), 3,66 (кв, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,13 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,38 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,476,62 (м, 3Н), 6,74-6,90 (м, 2Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А154.
3-[{[4-({[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) [5-(Бензилокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] (циклогексил)метанол.
1-[5-(Бензилокси)-2-гидроксифенил]этанон (1,5 г), синтезированный в примере А82(2), растворяли в тетрагидрофуране (25 мл) и метаноле (5 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 0,36 г). Ванну со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом и аккуратно добавляли воду (5 мл) и 1н. соляную кислоту (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (1,4 г, 95%) в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,81-2,00 (м, 12Н), 2,18 (с, 3Н), 4,51 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 6,87-7,06 (м, 2Н), 7,29-7,58 (м, 6Н).
(2) 3-[{[4-({ [5-(Бензилокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] (циклогексил)метил}амино)фенил] карбонил}(метил)амино] этилпропаноат.
[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил](циклогексил)метанол (1,5 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,57 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (15 мл), добавляли йодид натрия (0,98 г), карбонат натрия (0,65 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (1,1 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (1,8 г, 72%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,86-2,00 (м, 15Н), 2,21 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,27-4,43 (м, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,797,01 (м, 2Н), 7,13-7,24 (м, 3Н), 7,30-7,59 (м, 5Н).
(3) 3-[{[4-({ [5-(Бензилокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] (циклогексил)метил}амино)фенил] карбонил} (метил)амино] пропановая кислота.
3-[{[4-({[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,2 г), синтезированный выше на стадии (2), растворяли в этаноле (5 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1,5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (0,18 г, 94%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,79-2,14 (м, 12Н), 2,21 (с, 3Н), 2,63 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,80-7,03 (м, 2Н), 7,13-7,52 (м, 8Н).
- 237 019752
Пример А155.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3-{[(4-{[Циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
3-[{[4-({[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (2,46 г), синтезированный в примере А154(2), растворяли в этаноле (50 мл) и к раствору добавляли оксид платины (0,33 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и остаток промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (1,64 г, 79%) в форме желтого масла.
‘Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,91-1,91 (м, 15Н), 2,18 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,02-4,18 (м, 2Н), 4,28-4,41 (м, 1Н), 4,86 (с, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,66-6,87 (м, 2Н), 7,14-7,25 (м, 3Н).
(2) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)фенил] карбонил} (метил)амино] этилпропаноат.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,23 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли
2-пиридинметанол (62 мг), трибутилфосфин (0,21 мл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,21 г). Ванну со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч, затем к смеси добавляли гексан (15 мл) и осадок фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,19 г, 70%) в форме светло-желтого масла.
‘Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 0,88-1,95 (м, 15Н), 2,21 (с, 3Н), 2,54-2,72 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,01-4,21 (м, 2Н), 4,22-4,54 (м, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,80-7,05 (м, 2Н), 7,21 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,28-7,40 (м, 2Н), 7,79 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н).
(3) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)фенил] карбонил} (метил)амино] пропановая кислота.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,19 г), синтезированный выше на стадии (2), растворяли в этаноле (5 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (0,11 г, 41%) в форме твердого вещества желтого цвета.
‘Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,92-2,16 (м, 12Н), 2,20 (с, 3Н), 2,62 (ушир.с, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,65 (ушир.с, 2Н), 4,34 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 6,54 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,75-6,98 (м, 2Н), 7,11-7,30 (м, 4Н), 7,35-7,52 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,50-8,70 (м, 2Н).
Пример А156.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(пиридин-3-илметокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(пиридин-3-илметокси)-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)фенил] карбонил}(метил)амино] этилпропаноат.
-{[(4-{ [Циклогексил(5-гидрокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат (0,23 г), синтезированный в примере А155(1), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли 3-пиридинметанол (62 мг), трибутилфосфин
- 238 019752 (0,21 мл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,21 г). Ванну со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч, затем к смеси добавляли гексан (5 мл) и осадок фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,13 г, 49%) в форме светло-желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 0,85-1,95 (м, 15Н), 2,19 (с, 3Н), 2,61 (ушир.с, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,2, 2,8 Гц, 2Н), 4,25-4,45 (м, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,84-7,02 (м, 2Н), 7,13-7,30 (м, 4Н), 7,55 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,67-7,82 (м, 1Н), 8,48-8,71 (м, 1Н).
(2) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(пиридин-3-илметокси)-1-бензофуран-2- ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(пиридин-3-илметокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,13 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в этаноле (5 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (0,08 г, 95%) в форме твердого вещества светложелтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 0,83-2,13 (м, 12Н), 2,18 (с, 3Н), 2,50-2,75 (ушир.с, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,64 (ушир.с, 2Н), 4,35 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,79-7,09 (м, 2Н), 7,12-7,25 (м, 3Н), 7,45-8,01 (м, 3Н), 8,66 (ушир.с, 1Н).
Пример А157.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(пиридин-4-илметокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(пиридин-4-илметокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,23 г), синтезированный в примере А155(1), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли
4-пиридинметанол (62 мг), трибутилфосфин (0,21 мл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,21 г). Ванну со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч, затем к смеси добавляли гексан (5 мл) и осадок фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,18 г, 64%) в форме светло-желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 0,89-1,97 (м, 15Н), 2,20 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,06-4,18 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,74 (д, Гц 1=4,0, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,82-6,99 (м, 2Н), 7,14-7,31 (м, 3Н), 7,38 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,60-8,69 (м, 2Н).
(2) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(пиридин-4-илметокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(пиридин-4-илметокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,17 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в этаноле (5 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (0,13 г, 77%) в форме твердого вещества светложелтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,81-2,13 (м, 12Н), 2,19 (с, 3Н), 2,50-2,75 (ушир.с, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,60-3,75 (м, 2Н), 4,34 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 6,53 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,78-6,97 (м, 2Н), 7,12-7,31 (м, 3Н), 7,44 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 8,60 (д, 1=5,8 Гц, 2Н).
- 239 019752
Пример А158.
3-({[4-({[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
(1) 3-({[4-({ [5-(Бензилокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] (циклогексил)метил}амино)фенил] карбонил}амино)этилпропаноат.
[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил](циклогексил)метанол (1 г), синтезированный в примере А154(1), растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,38 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (20 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,65 г), карбонат натрия (0,43 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,68 г), синтезированный в примере 1(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,78 г, 48%) в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,92-1,98 (м, 15Н), 2,21 (с, 3Н), 2,58 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,48 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,66 (кв, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,11 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,30-4,54 (м, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 6,57-6,62 (м, 3Н), 6,82-7,02 (м, 2Н), 7,18-7,60 (м, 8Н).
(2) 3-[{[4-({ [5-(Бензилокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] (циклогексил)метил}амино)фенил] карбонил} (метил)амино] пропановая кислота.
3-({[4-({[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}амино)этилпропаноат (0,78 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в этаноле (5 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (0,70 г, 94%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,81-2,10 (м, 12Н), 2,17 (с, 3Н), 2,50 (ушир.с, 2Н), 3,55 (ушир.с, 2Н), 4,32 (ушир.с, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 6,51 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,68 (ушир.с, 1Н), 6,81-6,99 (м, 2Н), 7,23-7,59 (м, 8Н).
Пример А159.
3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-3метилбутил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 5-(Бензилокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-этилкарбоксилат.
К раствору (200 мл) 1-[5-(бензилокси)-2-гидроксифенил]этанона (15,3 г), синтезированного в примере А82(1), в Ν,Ν-диметилформамиде при температуре окружающей среды добавляли карбонат калия (13,1 г) и этилбромацетат (7,7 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток снова растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) и к раствору добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (12,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывали смесью этанол-простой изопропиловый эфир, получая целевое соединение (3,3 г, 17%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,44 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 4,45 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,12 (с,
2Н), 7,01-7,21 (м, 2Н), 7,30-7,60 (м, 6Н).
- 240 019752 (2) [5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]метанол
К раствору (50 мл) 5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-этилкарбоксилата (3,3 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли литий-алюминийгидрид (0,42 г) при охлаждении льдом. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом, по каплям последовательно добавляли воду (1,1 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (5,5 мл) и воду (1,1 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (2,8 г, количественный выход) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,70-1,90 (ушир.с, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 4,73 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,88-7,06 (м, 2Н), 7,28-7,56 (м, 6Н).
(3) 5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегид.
К раствору (30 мл) [5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]метанола (2,8 г), синтезированного выше на стадии (2), в толуоле добавляли диоксид марганца (5 г) и смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, катализатор фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (2,68 г, 94%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, С11С1;) δ ррт 2,58 (с, 3Н), 5,12 (с, 2Н), 7,06-7,25 (м, 2Н), 7,32-7,57 (м, 6Н), 10,00 (с, 1Н).
(4) 3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-3-метилбутил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат.
К раствору (15 мл) 5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегида (1,2 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране добавляли по каплям при охлаждении льдом изобутилмагний бромид (1 М, раствор в тетрагидрофуране). Ванну со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин и водный раствор хлорида аммония добавляли, чтобы остановить реакцию. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая 1-[5-(бензилокси)3-метил-1-бензофуран-2-ил]-3-метилбутан-1-ол (0, 82 г, 56%) в форме светло-желтого масла. Это масло растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,35 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (15 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,56 г), карбонат натрия (0,38 г) и
3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,63 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,46 г, 33%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,76-1,05 (м, 6Н), 1,11-1,90 (м, 6Н), 2,24 (с, 3Н), 2,47-2,69 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,56-3,80 (м, 2Н), 3,95-4,32 (м, 3Н), 4,56-4,78 (м, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,807,02 (м, 2Н), 7,12-7,53 (м, 8Н).
(5) 3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-3-метилбутил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-3-метилбутил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,46 г), синтезированный выше на стадии (4), растворяли в этаноле (5 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1,5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (0,45 г, количественный выход) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,90 (д, 3Н, 1=6,0 Гц), 0,99 (д, 3Н, 1=6,0 Гц), 1,25-2,00 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 2,67 (ушир.с, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,71 (ушир.с, 2Н), 4,20-4,40 (м, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 6,59-7,05 (м, 4Н), 7,31-7,57 (м, 8Н).
- 241 019752
Пример А160.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,50 г), синтезированный в примере А155(1), растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли тетрагидротиопиран-4-ол (142 мг), трибутилфосфин (0,45 мл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,45 г). Ванну со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч, затем к смеси добавляли гексан (10 мл) и осадок фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (0,14 г, 23%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт0,91-2,14 (м, 18Н), 2,20 (с, 3Н), 2,46-2,99 (м, 6Н), 3,01 (с, 3Н), 3,333,49 (м, 1Н), 3,70 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,25-4,40 (м, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,786,94 (м, 2Н), 7,16-7,30 (м, 3Н).
(2) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,14 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в этаноле (3 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=3:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,06 г, 46%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,86-2,15 (м, 16Н), 2,21 (с, 3Н), 2,41-2,95 (м, 6Н), 3,06 (с, 3Н), 3,72 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,21-4,46 (м, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,76-6,95 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, 3Н).
Пример А161.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) Циклогексил(4-фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метанон.
К раствору (50 мл) 1-(2-фтор-6-гидроксифенил)этанона (2,5 г) в Ν,Ν-диметилформамиде при температуре окружающей среды добавляли карбонат калия (6,7 г) и 2-бром-1-циклогексилэтанон (4 г), синтезированный в примере А51(1), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток снова растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл), к раствору добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,6 мл) и смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч с нагреванием. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь гасили 1н. соляной кислотой и реакционную смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и осажденное соединение перекристаллизовывали из смеси простой диизопропиловый эфир-гексан, получая целевое соединение (2,6 г, 62%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,20-2,07 (м, 10Н), 2,73 (с, 3Н), 3,20-3,36 (м, 1Н), 6,92 (ддд, 1=10,0,
7,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,27-7,44 (м, 2Н).
- 242 019752 (2) Циклогексил(4-фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метанол.
Циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанон (2,6 г), синтезированный выше на стадии (1) , растворяли в тетрагидрофуране (40 мл) и метаноле (4 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 0,83 г). Ванну со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли воду (5 мл) и 1н. соляную кислоту (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (2,5 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,72-2,22 (м, 12Н), 2,35 (с, 3Н), 4,50 (дд, 1=8,6, 6,1 Гц, 1Н), 6,86 (ддд, 1=10,1, 7,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,11-7,24 (м, 2Н).
(3) 3-{[(4-{[Циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
Циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанол (0,52 г), синтезированный выше на стадии (2) , растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,27 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,45 г), карбонат натрия (0,30 г) и
3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,45 г), синтезированный в примере 1(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-{[(4{[циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,12 г, 13%) в форме желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (3 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,11 г, 95%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,85-2,18 (м, 12Н), 2,37 (с, 3Н), 2,54 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,41-3,75 (м, 2Н), 4,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,44-6,64 (м, 3Н), 6,72-6,89 (м, 1Н), 7,02-7,19 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=8,5 Гц, 2Н).
Пример А162.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
р
Циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанол (520 мг), синтезированный в примере А161(2), растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,27 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,45 г), карбонат натрия (0,30 г) и
3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,50 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3{[(4-{[циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,15 г, 15%) в форме желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (3 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,14 г, 95%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,88-2,16 (м, 12Н), 2,38 (с, 3Н), 2,65 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н),
- 243 019752
3,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,35 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,75-6,91 (м, 1Н), 7,03-7,18 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А163.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
Е (1) Циклогексил(5,7-дифтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метанон.
К раствору (50 мл) 1-(3,5-дифтор-2-гидроксифенил)этанона (2,8 г) в Ν,Ν-диметилформамиде при температуре окружающей среды добавляли карбонат калия (6,7 г) и 2-бром-1-циклогексилэтанон (4 г), синтезированный в примере А51(1), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток снова растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл), к раствору добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,6 мл) и смесь перемешивали в 110°С 1 ч с нагреванием. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь гасили 1н. соляной кислотой и реакционную смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и осажденное соединение перекристаллизовывали из смеси простой диизопропиловый эфир-гексан, получая целевое соединение (3,1 г, 70%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,09-2,09 (м, 10Н), 2,56 (с, 3Н), 3,17-3,47 (м, 1Н), 6,93-7,16 (м, 2Н).
(2) Циклогексил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанол.
Циклогексил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанон (3,1 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и метаноле (5 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 0,93 г). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли воду (5 мл) и 1н. соляную кислоту (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (3,1 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,83-2,00 (м, 12Н), 2,20 (с, 3Н), 4,52 (дд, 1=8,5, 6,8 Гц, 1Н), 6,796,93 (м, 2Н).
(3) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота.
Циклогексил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанол (0,56 г), синтезированный выше на стадии (2), растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,26 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,45 г), карбонат натрия (0,30 г) и
3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,45 г), синтезированный в примере 1(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-{ [(4-{ [циклогексил(4-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,17 г, 17%) в форме желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (3 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,16 г, 95%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,87-2,14 (м, 12Н), 2,21 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,63 (кв, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,39 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,45-6,64 (м, 3Н), 6,67-6,81 (м, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
- 244 019752
Пример А164.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
р
Циклогексил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2~ил)метанол (0,56 г), синтезированный в примере А163(2), растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,26 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,45 г), карбонат натрия (0,30 г) и
3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,50 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-{ [(4-{ [циклогексил(4-фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат (0,17 г, 17%) в форме желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (3 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,15 г, 93%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,88-2,16 (м, 12Н), 2,21 (с, 3Н), 2,67 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н),
3,70 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,38 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,75-6,88 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А165. 3-({[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил]этил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
(1) 1-[5 -(Бензилокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] этанон.
К раствору (120 мл) 1-[5-(бензилокси)-2-гидроксифенил]этанона (6,4 г), синтезированного в примере А82(1), в Ν,Ν-диметилформамиде при температуре окружающей среды добавляли карбонат калия (10,8 г) и бромацетон (4,8 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток снова растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (120 мл) и к раствору добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (5,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывали смесью этанол-простой изопропиловый эфир, получая целевое соединение (2,5 г, 34%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,56 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 5,12 (с, 2Н), 7,11 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,30-7,55 (м, 6Н).
(2) 1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]этанол.
1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]этанон (0,53 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (1 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 0,16 г). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли воду (1 мл) и 1н. соляную кислоту (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (0,53 г, количественный выход) целевого соединения в форме светложелтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,62 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,91 (ушир.с, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 4,95-5,21 (м, 3Н), 6,87-7,07 (м, 2Н), 7,28-7,58 (м, 6Н).
- 245 019752 (3)
3-({[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]этил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]этанол (0,27 г), синтезированный выше на стадии (2), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,13 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,21 г), карбонат натрия (0,14 г) и
3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,23 г), синтезированный в примере 1(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-({[4-({1-[5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]этил}амино)фенил]карбонил}амино)этилпропаноат (0,15 г, 31%) в форме желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (3 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,13 г, 88%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,62 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,69 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,57-3,76 (м, 2Н), 4,65-4,88 (м, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 6,59-6,75 (м, 3Н), 6,82-7,04 (м, 2Н), 7,29-7,62 (м, 8Н).
Пример А166.
3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил]этил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]этанол (0,27 г), синтезированный в примере А165(2), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,13 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,21 г), карбонат натрия (0,14 г) и
3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,24 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-{ [(4-{ [циклогексил(4-фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат (0,10 г, 20%) в форме желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (3 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,09 г, 90%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,63 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,69 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,79 (кв, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 6,60 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,84-7,02 (м, 2Н), 7,27-7,51 (м, 8Н).
Пример А167.
3-[({4-[(Циклогексил{5-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]-3-метил-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота он '—о (1) 3-{[(4-{ [Циклогексил(5 -гидрокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метил] амино } фенил)карбонил] - амино}этилпропаноат.
- 246 019752
3-[{[4-({[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}амино]этилпропаноат (5,6 г), синтезированный в примере А158(1), растворяли в этаноле (100 мл) и к раствору добавляли оксид платины (0,50 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и остаток промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (3,2 г, 68%) в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,94-1,94 (м, 14Н), 2,16 (с, 3Н), 2,59 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,66 (кв, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,03-4,14 (м, 2Н), 4,26-4,56 (м, 2Н), 5,57 (ушир.с, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,61-6,68-6,71 (м, 1Н), 6,73 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
(2) 3-[({4-[(Циклогексил{5-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]-3-метил-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]этилпропаноат.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,36 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли 2-фтор-4пиридинметанол (114 мг), трибутилфосфин (0,35 мл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,34 г). Ванну со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч, затем к смеси добавляли гексан (5 мл) и осадок фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (0,23 г, 54%) в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,90-2,00 (м, 14Н), 2,22 (с, 3Н), 2,58 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,66 (кв, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,15 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,30-4,54 (м, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 6,57-6,75 (м, 3Н), 6,83-6,96 (м, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 7,18-7,32 (м, 2Н), 7,55 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,22 (д, 1=5,1 Гц, 1Н).
(3) 3-[({4-[(Циклогексил{5-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]-3-метил-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
3-[({4-[(Циклогексил{5-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]-3-метил-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]этилпропаноат (0,24 г), синтезированный выше на стадии (2), растворяли в этаноле (3 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,17 г, 75%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,83-2,13 (м, 12Н), 2,20 (с, 3Н), 2,52-2,77 (м, 2Н), 3,52-3,77 (м, 2Н), 4,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 6,38-6,93 (м, 5Н), 7,04 (с, 1Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,21 (д, 1=5,3 Гц, 1Н).
Пример А168.
3-[({4-[(Циклогексил{5-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]-3-метил-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота
(1) 3-[({4-[(Циклогексил{5-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]-3-метил-1-бензофуран-2- ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,35 г), синтезированный в примере А155(1), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и 2-фтор-4-пиридинметанол (108 мг), трибутилфосфин (0,32 мл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,32 г) к раствору при охлаждении льдом добавляли. Ванну со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч, затем к смеси добавляли гексан (5 мл) и осадок фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (0,27 г, 62%) в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,94-1,99 (м, 14Н), 2,21 (с, 3Н), 2,61 (ушир.с, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,24-4,49 (м, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 6,56 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,83-6,95 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 7,21-7,28 (м, 4Н), 8,22 (д, 1=5,1 Гц, 1Н).
- 247 019752 (2) 3-[({4-[(Циклогексил{5-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]-3-метил-1-бензофуран-2- ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота.
3-[({4-[(Циклогексил{5-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]-3-метил-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат (0,27 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в этаноле (3 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,21 г, 82%) в форме бесцветного твердо го вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,86-2,14 (м, 12Н), 2,21 (с, 3Н), 2,67 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н),
3,70 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,79-6,96 (м, 2Н), 7,05 (с,
1Н), 7,20-7,35 (м, 4Н), 8,21 (д, 1=5,3 Гц, 1Н).
Пример А169.
-{[(4-{ [{5-[(6-Хлорпиридин-3 -ил)метокси] -3 -метил-1 -бензофуран-2ил}(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
(1) 3-{[(4-{ [{5-[(6-Хлорпиридин-3 -ил)метокси] -3 -метил-1-бензофуран-2ил}(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}этилпропаноат.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,35 г), синтезированный в примере А167(1), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли 6-хлор-3пиридинметанол (0,13 г), трибутилфосфин (0,33 мл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,33 г). Ванну со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч, затем к смеси добавляли гексан (5 мл) и осадок фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (0,31 г, 65%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С0С1;) δ ррт 0,95-2,13 (м, 14Н), 2,22 (с, 2Н), 2,58 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,65 (кв, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,29-4,54 (м, 1Н), 4,71 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 6,48-6,68 (м, 3Н), 6,77-7,03 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,24-7,40 (м, 2Н), 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,68-7,76 (м, 1Н), 8,34-8,47 (м, 1Н).
(2) 3-{ [(4-{ [{5-[(6-Хлорпиридин-3 -ил)метокси] -3 -метил-1 -бензофуран-2-ил}(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота.
-{[(4-{ [{5-[(6-Хлорпиридин-3 -ил)метокси] -3 -метил-1 -бензофуран-2-ил}(циклогексил)метил] амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,31 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в этаноле (3 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,22 г, 74%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, С0С1;) δ ррт 0,88-2,13 (м, 12Н), 2,21 (с, 3Н), 2,62 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,45-3,77 (м, 2Н), 4,37 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 6,43-6,64 (м, 3Н), 6,75-6,99 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,76 (дд, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).
Пример А170.
-{[(4-{ [{5-[(6-Хлорпиридин-3 -ил)метокси] -3 -метил-1 -бензофуран-2ил}(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
(1) 3-{[(4-{ [{5-[(6-Хлорпиридин-3 -ил)метокси] -3 -метил-1 -бензофуран-2-ил}(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат.
-{[(4-{ [Циклогексил(5-гидрокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,39 г), синтезированный в примере А155(1), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), к раствору при охлаждении льдом добавляли 6-хлор-3-пиридинметанол (140 мг), трибутилфосфин (0,35 мл) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,36 г). Ванну со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч, затем к смеси добавля
- 248 019752 ли гексан (5 мл) и осадок фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (0,32 г, 66%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,95-2,13 (м, 14Н), 2,22 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н),
3,70 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,25 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,29-4,71 (м, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,777,03 (м, 2Н), 7,10-7,40 (м, 4Н), 7,68-7,76 (м, 1Н), 8,34-8,47 (м, 1Н).
(2) 3-{ [(4-{ [{5-[(6-Хлорпиридин-3 -ил)метокси] -3 -метил-1 -бензофуран-2-ил}(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота.
-{[(4-{ [{5-[(6-Хлорпиридин-3 -ил)метокси] -3 -метил-1 -бензофуран-2-ил}(циклогексил)метил] амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,32 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в этаноле (3 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,26 г, 85%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ ррт 0,86-2,15 (м, 12Н), 2,21 (с, 3Н), 2,52-2,77 (м, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,71-7,00 (м, 2Н), 7,14-7,26 (м, 3Н), 7,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).
Пример А171.
3-({[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
(1) 3-({[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)фенил]карбонил}амино)этилпропаноат.
1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропан-1-ол (1 г), синтезированный в примере А85(2), растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,43 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (15 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,74 г), карбонат натрия (0,50 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (0,76 г), синтезированный в примере 1(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,43 г, 25%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ ррт 0,91 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,25 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,16-2,34 (м, 4Н), 2,58 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,66 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,15 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,25-4,54 (м, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 6,48-6,66 (м, 3Н), 6,80-7,04 (м, 2Н), 7,20-7,48 (м, 6Н), 7,55 (д, 1=9,0 Гц, 2Н).
(2) 3-({[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
3-({[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}амино)этилпропаноат (0,43 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в этаноле (10 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (2 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,36 г, 89%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,93 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,13 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 2,10-2,40 (м, 4Н), 2,67 (ушир.с, 2Н), 3,66 (ушир.с, 2Н), 4,35 (ушир.с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 6,44-6,69 (м, 3Н), 6,79-7,68 (м, 10Н).
- 249 019752
Пример А172.
3-[{[5-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)пиридин-2ил] карбонил}(метил)амино] пропановая кислота
(1) 5-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)пиридин-2метилкарбоксилат.
1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропан-1-ол (1 г), синтезированный в примере А58(2), растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,43 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (15 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,74 г), карбонат натрия (0,50 г) и 5-аминопиридин-2-метилкарбоксилат (0,50 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,22 г, 15%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,93 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,16-2,40 (м, 4Н), 3,91 (с, 3Н), 4,35 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,65 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 6,72-7,03 (м, 3Н), 7,18-7,53 (м, 6Н), 7,89 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=2,6 Гц, 1Н).
(2) 3-[{ [5-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)пиридин-2ил] карбонил}(метил)амино] этилпропаноат.
5-({ 1-[5-(Бензилокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] -2-метилпропил}амино)пиридин-2метилкарбоксилат (0,22 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в этаноле (5 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин, давали охладиться до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (0,17 г), 1-гидроксибензотриазол-моногидрат (0,14 г) и 3-(метиламино)этилпропаноат (0,10 г) и смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,15 г, 56%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,93 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,14 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,16-2,36 (м, 4Н), 2,60-2,80 (м, 2Н), 3,80 (ушир.с, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,22-4,48 (м, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,79-7,05 (м, 3Н), 7,24-7,51 (м, 7Н), 7,93 (ушир.с, 1Н).
(3) 3-[{ [5-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)пиридин-2ил] карбонил} (метил)амино] пропановая кислота.
3-[{ [5-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)пиридин-2ил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,15 г), синтезированный выше на стадии (2), растворяли в этаноле (3 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,14 г, количественный выход) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,93 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,27-2,39 (м, 1Н), 2,82 (ушир.с, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 3,77 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,31 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 6,85-7,03 (м, 3Н), 7,29-7,61 (м, 7Н), 8,04 (ушир.с, 1Н).
- 250 019752
Пример А173.
3-[{[4-({1-[5-(2-Метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 1-[5-(2-Метоксиэтокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] -2-метилпропан-1 -он.
К раствору (10 мл) 1-[2-гидрокси-5-(2-метоксиэтокси)фенил]этанона (0,55 г), синтезированного в примере А79(1), в Ν,Ν-диметилформамиде при температуре окружающей среды добавляли карбонат калия (1,1 г) и 1-бром-3-метилбутан-2-он (0,56 г), синтезированный в примере А75(1), и смесь перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром (2x10 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,41 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, добавляли 1н. соляную кислоту (10 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром (2x10 мл). Экстракт промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,71 г, 98%) в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,23 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,57 (с, 3Н), 3,48 (с, 3Н), 3,56 (квинт., 1=6,8 Гц, 1Н), 3,74-3,85 (м, 2Н), 4,10-4,24 (м, 2Н), 7,05 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=9,0 Гц, 1Н).
(2) 1-[5-(2-Метоксиэтокси)-3 -метил-1-бензофуран-2-ил] -2-метилпропан-1 -ол.
1-[5-(2-Метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропан-1-он (0,71 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (0,5 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 0,21 г). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли воду (1 мл) и 1н. соляную кислоту (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (0,70 г, количественный выход) целевого соединения в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,82 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,96 (ушир.с, 1Н), 2,12-2,33 (м, 4Н), 3,47 (с, 3Н), 3,70-3,85 (м, 2Н), 4,10-4,23 (м, 2Н), 4,46 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,79-7,01 (м, 2Н),
7,30 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).
(3) 3-[{ [4-({1-[5-(2-Метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)фенил]карбонил} (метил)амино] пропановая кислота.
1-[5-(2-Метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропан-1-ол (0,70 г), синтезированный выше на стадии (2), растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,34 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (10 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,56 г), карбонат натрия (0,38 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,63 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({1-[5-(2-метоксиэтокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,10 г, 8%) в форме желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (3 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,05 г, 52%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,91 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,23-2,36 (м, 1Н), 2,67 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,46 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,73-3,84 (м, 2Н), 4,15 (дд, 1=5,7, 3,8 Гц, 2Н), 4,32 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,76-6,98 (м, 2Н), 7,15-7,25 (м, 3Н).
- 251 019752
Пример А174.
3-[{[4-({Циклогексил[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) (5-Бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метанон.
1-[5-Бром-2-гидроксифенил]этанон (13,4 г) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (300 мл). К реакционной смеси при температуре окружающей среды добавляли карбонат калия (25,8 г) и 2-бром-1циклогексилэтанон (19 г), синтезированный в примере А51(1) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром (2x100 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (150 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (9,3 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, добавляли 1н. соляную кислоту (70 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром (2x100 мл). Экстракт промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок промывали простым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (15,4 г, 77%) в форме твердого вещества светложелтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,16-2,05 (м, 10Н), 2,56 (с, 3Н), 3,20-3,36 (м, 1Н), 7,40 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).
(2) (5-Бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метанол.
(5-Бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метанон (7,5 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и метаноле (15 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 1,9 г). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли воды (10 мл) и 1н. соляную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (7,4 г, количественный выход) целевого соединения в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,83-2,11 (м, 11Н), 2,19 (с, 3Н), 3,62-3,85 (м, 1Н), 4,51 (ушир.с, 1Н), 7,27-7,59 (м, 3Н).
(3) 3-{ [(4-{ [(5-Бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
(5-Бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метанол (7,5 г), синтезированный выше на стадии (2), растворяли в тетрагидрофуране (150 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (3,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (75 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (100 мл), к раствору добавляли йодид натрия (5,2 г), карбонат натрия (3,5 г) и
3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (5,8 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (6 г, 47%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,88-1,97 (м, 14Н), 2,22 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,99-4,17 (м, 2Н), 4,23-4,47 (м, 2Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,11-7,37 (м, 4Н), 7,54 (д, 1=1,7 Гц, 1Н).
- 252 019752 (4) 3-[{[4-({Циклогексил[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-бензофуран-2- ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (5 мл) 3-{[(4-{[(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (0,25 г), синтезированного выше на стадии (3), в Ν,Ν-диметилацетамиде добавляли (6-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,14 г), карбонат калия (0,13 г) и тетракис-трифенилфосфинпалладий (0,05 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит и остаток промывали простым диэтиловым эфиром. К фильтрату добавляли воду и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[5-(6метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,15 г, 58%) в форме светло-желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (1 мл), при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,12 г, 85%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
‘Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 1,27-2,19 (м, 12Н), 2,29 (с, 3Н), 2,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 4,41 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,197,26 (м, 2Н), 7,32-7,53 (м, 3Н), 7,81 (дд, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).
Пример А175.
3-{ [(4-{[1-(4-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2метилпропил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота
(1) 1 -(4-Фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1 -он.
К раствору (25 мл) 1-(2-фтор-6-гидроксифенил)этанона (1,3 г) в Ν,Ν-диметилформамиде при температуре окружающей среды добавляли карбонат калия (3,5 г) и 1-бром-3-метилбутан-2-он (1,7 г), синтезированный в примере А75(1), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток снова растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл), к смеси добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,3 М) и смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч с нагреванием. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь гасили 1н. соляной кислотой и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и осажденное соединение перекристаллизовывали из смеси простой диизопропиловый эфир-гексан, получая целевое соединение (1,4 г, 77%) в форме бесцветного твердого вещества.
‘Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ ррт 1,24 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,74 (с, 3Н), 3,50-3,66 (м, 1Н), 6,93 (дд, 1=10,2, 7,9 Гц, 1Н), 7,28-7,50 (м, 2Н).
(2) 1 -(4-Фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1 -ол.
1-(4-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-он (1,4 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и метаноле (2 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 0,53 г). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли воду (2 мл) и 1н. соляную кислоту (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (1,4 г, количественный выход) целевого соединения в форме светло-желтого масла.
‘Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ ррт 0,82 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,13 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,99 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 2,22 (дт, 1=8,3, 6,8 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 4,46 (дд, 1=8,3, 5,7 Гц, 1Н), 6,77-7,23 (м, 3Н).
(3) 3-{ [(4-{[1-(4-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
1-(4-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-ол (1,4 г), синтезированный выше на стадии (2), растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,84 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом
- 253 019752 магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (30 мл), к раствору добавляли йодид натрия (1,4 г), карбонат натрия (0,96 г) и
3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (1,6 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-{[(4-{[1 -(4-фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-2-метилпропил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат (0,20 г, 7%) в форме желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (2 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (2 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,06 г, 32%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,92 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,14 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 2,09-2,32 (м, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,69 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,31 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,76-7,19 (м, 3Н), 7,25 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А176.
3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метил-5-фенил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота он
К раствору (5 мл) 3-{[(4-{[(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (0,28 г), синтезированного в примере А174(3), в Ν,Ν-диметилацетамиде добавляли фенилбороновую кислоту (0,12 г), карбонат калия (0,14 г) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0,10 г) и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит и остаток промывали простым диэтиловым эфиром. К фильтрату добавляли воду и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-{[(4-{[циклогексил(3-метил-5-фенил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,15 г, 54%) в форме светло-желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (1 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,09 г, 67%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,97-2,16 (м, 11Н), 2,29 (с, 3Н), 2,69 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,72 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,41 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,23-7,66 (м, 10Н).
Пример А177.
3-[{[4-({Циклогексил[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота 'ОН
К раствору (15 мл) 3-{[(4-{[(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (0,53 г), синтезированного в примере А174(3), в
Ν,Ν-диметилацетамиде добавляли (2-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,29 г), карбонат калия (0,27 г) и тетракис-трифенилфосфинпалладий (0,05 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит и остаток промывали простым диэтиловым эфиром. К фильтрату добавляли воду и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[5-(2метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,50 г, 89%) в форме светло-желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (1 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия
- 254 019752 (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,47 г, количественный выход) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ ррт 0,97-2,15 (м, 11Н), 2,27 (с, 3Н), 2,49-2,65 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,65 (ушир.с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,39 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,97 (дд, 1=7,2, 4,9 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,66 (м, 4Н), 8,15 (дд, 1=5,1, 2,1 Гц, 1Н).
Пример А178. 3-[{[4-({Циклогексил[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-метил-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
К раствору (15 мл) 3-{[(4-{[(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (0,54 г), синтезированного в примере А174(3), в толуоле добавляли (3,5-диметилизоксазол-4-ил)бороновую кислоту (0,41 г) и 2н. водный раствор карбоната натрия (1,46 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,05 г) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,03 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит и остаток промывали простым диэтиловым эфиром. К фильтрату добавляли воду и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,13 г, 23%) в форме светло-желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (1 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,12 г, 96%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,93-2,19 (м, 11Н), 2,26 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,71 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,73 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,41 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,08 (дд, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,20-7,26 (м, 3Н), 7,42 (д, 1=8,3 Гц, 1Н).
Пример А179.
3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил] пропил}амино)фенил] карбонил} (метил)амино] пропановая кислота
(1) 1-[5 -(Бензилокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] пропан- 1-он.
К раствору (150 мл) 1-[5-(бензилокси)-2-гидроксифенил]этанона (7,8 г), синтезированного в примере 82(1), в Ν,Ν-диметилформамиде при температуре окружающей среды добавляли карбонат калия (13,2 г) и 1-бромбутан-2-он (5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток снова растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл), к раствору добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (4,9 мл) и смесь перемешивали при 110°С с нагреванием в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь гасили 1н. соляной кислотой и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и осажденное соединение перекристаллизовывали из смеси простой диизопропиловый эфир-гексан, получая целевое соединение (6,2 г, 66%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ ррт 1,22 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 3,01 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,12 (с,
2Н), 7,04-7,52 (м, 8Н).
- 255 019752 (2) 1-[5 -(Бензилокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] пропан-1 -ол.
1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]пропан-1-он (0,88 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и метаноле (1 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 0,25 г). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли воду (2 мл) и 1н. соляную кислоту (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (0,85 г, количественный выход) целевого соединения в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,92-2,03 (м, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 4,69-4,87 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 6,89-7,51 (м, 8Н).
(3) 3-[{[4-({1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]пропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
1-[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]пропан-1-ол (0,85 г), синтезированный выше на стадии (2), растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,40 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (15 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,67 г), карбонат натрия (0,45 г) и
3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,75 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({1-[5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил]пропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,15 г, 9%) в форме желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (2 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,10 г, 71%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,87-2,08 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,66 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,52 (дд, 1=8,3, 6,2 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,82-7,02 (м, 2Н), 7,18-7,51 (м, 8Н).
Пример А180.
-(Метил{ [4-({2-метил-1-[3 -метил-5 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1 -бензофуран-2ил]пропил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
(1) 1-(5-Г идрокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1 -он.
К раствору 1-[5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропан-1-она (11,4 г), синтезированного в примере А85(1), в этаноле (200 мл) при температуре окружающей среды добавляли комплекс палладий на угле-этилендиамин (1,1 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при температуре окружающей среды в течение 16 ч и катализатор отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (8 г, количественный выход) целевого соединения в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,24 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,55 (с, 3Н), 3,48-3,63 (м, 1Н), 6,95-7,40 (м, 3Н).
(2) 3 -(Метил{ [4-({2-метил-1-[3 -метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1 -бензофуран-2ил]пропил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота.
1-(5-Гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-он (1,1 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и метаноле (1 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 0,30 г). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли воду (5 мл) и 1н. соляную кислоту (15 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при
- 256 019752 пониженном давлении, получая 1-(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-ол (0,71 г, 65%) в форме светло-желтого масла. Полученное масло растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,30 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (15 мл), к смеси добавляли йодид натрия (0,52 г), карбонат натрия (0,35 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,58 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-(метил{[4-({2-метил-1-[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2ил]пропил}амино)фенил]карбонил}амино)этилпропаноат (0,54 г, 46%) в форме желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (3 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (3 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,53 г, 98%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 0,92 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,13 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,70-2,09 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 2,22-2,27 (м, 1Н), 2,67 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,56 (ддд, 1=11,5, 8,5, 3,4 Гц, 2Н), 3,70 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,91-4,08 (м, 2Н), 4,32 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,43 (тт, 1=7,9, 3,8 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,85 (дд, 1=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,19-7,26 (м, 3Н).
Пример А181. 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
К раствору (15 мл) 3-{[(4-{[(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (0,59 г), синтезированного в примере А174(3), в Ν,Ν-диметилацетамиде добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,44 г), карбонат калия (0,29 г) и тетракис-трифенилфосфинпалладий (0,06 г) и смесь перемешивали при 10°С в течение 24 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит и остаток промывали простым диэтиловым эфиром. К фильтрату добавляли воду и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[3-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,23 г, 39%) в форме светло-желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (1 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,04 г, 16%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ ррт 0,93-2,11 (м, 11Н), 2,27 (с, 3Н), 2,67 (ушир.с, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,38 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,29-7,39 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н).
Пример А182.
3-[{[4-({1-[5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
- 257 019752 (1) 1 -(5-Бром-3 -метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1 -он.
1-[5-Бром-2-гидроксифенил]этанон (8,4 г) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл). К реакционной смеси при температуре окружающей среды добавляли карбонат (16,2 г) и 1-бром-3-метилбутан-2он (8,4 г), синтезированный в примере А75(1) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром (2x50 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок промывали простым диизопропиловым эфиром, получая целевое соединение (10,2 г, 77%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ ррт 1,25 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,57 (с, 3Н), 3,48-3,70 (м, 1Н), 7,39 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).
(2) 3-{[(4-{[1-(5-Бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
1-(5-Бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-он (6,2 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и метаноле (10 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 1,8 г). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли воду (10 мл) и 1н. соляную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-ол (6,1 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла. Полученное масло растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (2,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (100 мл), к раствору добавляли йодид натрия (3,9 г), карбонат натрия (2,7 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (4,4 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (1,12 г, 12%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ ррт 0,91 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,13 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,18-1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,20-2,35 (м, 4Н), 2,61 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,01 (с, 4Н), 3,70 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,09-4,17 (м, 2Н), 4,24-4,41 (м, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,15-7,36 (м, 4Н), 7,55 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).
(3) 3-[{[4-({1-[5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)фенил] карбонил}(метил)амино] пропановая кислота.
К раствору (10 мл) 3-{[(4-{[1-(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (0,55 г), синтезированного выше на стадии (2), в
Ν,Ν-диметилацетамиде добавляли (6-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,33 г), карбонат калия (0,29 г) и тетракис-трифенилфосфинпалладий (0,12 г) и смесь перемешивали при 70°С в течение 24 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит и остаток промывали простым диэтиловым эфиром. К фильтрату добавляли воду и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({1-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-3метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,10 г) в форме светло-желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (1 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,06 г, 10%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,94 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,15-2,37 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,66 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 4,36 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,30-7,46 (м, 2Н), 7,53 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
- 258 019752
Пример А183.
3-[{[4-({1-[5-(2-Метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
К раствору (10 мл) 3-{[(4-{[1-(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (0,55 г), синтезированного в примере А182(2), в Ν,Ν-диметилацетамиде добавляли (2-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,33 г), карбонат калия (0,29 г) и тетракис-трифенилфосфинпалладий (0,12 г) и смесь перемешивали при 70°С в течение 24 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит и остаток промывали простым диэтиловым эфиром. К фильтрату добавляли воду и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({1-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-3метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,10 г) в форме светло-желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (1 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,18 г, 33%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,94 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 2,12-2,40 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,67 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 4,36 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,97 (дд, 1=7,2, 4,9 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,33-7,77 (м, 4Н), 8,16 (дд, 1=4,9, 1,9 Гц, 1Н).
Пример А184.
3-{ [(4-{[1-(5-Циклопропил-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2метилпропил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота
(1) 1 -(5-Циклопропил-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-он.
К раствору (20 мл) 1-(5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-она (1 г), синтезированного в примере А182(1), в толуоле добавляли циклопропанбороновую кислоту (0,92 г), 2н. водный раствор карбоната натрия (5,3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',6'диметоксибифенил (0,18 г) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,10 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит и остаток промывали простым диэтиловым эфиром. К фильтрату добавляли воду и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:10, объемная доля), получая целевое соединение (0,80 г, 93%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,59-1,08 (м, 4Н), 1,23 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,91-2,11 (м, 1Н), 2,35 (с, 1Н), 2,58 (с, 3Н), 7,07-7,51 (м, 3Н).
(2) 1 -(5-Циклопропил-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-ол.
1-(5-Циклопропил-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-он (0,80 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (1 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 0,34 г). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли воду (1 мл) и 1н. соляную кислоту (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (0,4 г, 50%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,63-0,75 (м, 2Н), 0,80 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,88-1,01 (м, 2Н), 1,11 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,93-2,03 (м, 1Н), 2,12-2,30 (м, 4Н), 4,46 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,3 Гц, 1Н).
- 259 019752 (3) 3-{[(4-{[1-(5-Циклопропил-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропил]амино}фенил)- карбонил] (метил)амино}пропановая кислота.
К раствору (5 мл) 1-(5-циклопропил-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-ола (0,40 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,22 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (5 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,373 г), карбонат натрия (0,25 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,41 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-{[(4-{[1-(5-циклопропил-3метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,25 г) в форме светло-желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (2 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,24 г, 32%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,62-0,73 (м, 2Н), 0,82-1,00 (м, 5Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,90-2,07 (м, 1Н), 2,14-2,32 (м, 4Н), 2,67 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,32 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,98 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,19-7,25 (м, 3Н).
Пример А185.
-{[(6-{ [Циклогексил(5,7-дифтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3 ил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
Р
Циклогексил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанол (0,52 г), синтезированный в примере А163(2), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,24 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (5 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,45 г), карбонат натрия (0,30 г), 6-аминопиридин-3-этилкарбоксилат (0,45 г) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 6-{[циклогексил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин3-этилкарбоксилат (0,10 г) в форме желтого масла. Полученное масло растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и этаноле (2 мл) и смесь перемешивали в присутствии 1н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл) при 100°С в течение 12 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл), к раствору добавляли 3-(метиламино)этилпропаноат (0,24 г), 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (0,48 г) и гидроксибензотриазол моногидрат (0,38 г) и смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, добавляли воду и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли этанол (5 мл) и 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали 1н. соляной кислотой (1 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракт упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (0,05 г, 6%) в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,00-1,93 (м, 11Н), 2,22 (с, 3Н), 2,68-2,75 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 3,703,80 (м, 2Н), 4,10-4,20 (м, 1Н), 6,36 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,69-6,94 (м, 2Н), 7,50-7,58 (м, 1Н), 8,15 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).
- 260 019752
Пример А186.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(морфолин-4-ил)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) 5 -Бром-3 -метил-1 -бензо фуран-2-метилкарбоксилат.
К раствору (200 мл) 1-(5-бром-2-гидроксифенил)этанона (25 г) в Ν,Ν-диметилформамиде при температуре окружающей среды добавляли карбонат калия (24 г) и метилбромацетат (11,5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали, к фильтрату добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (23,2 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и добавляли воду со льдом. Осадок промывали смесью этанол-вода, получая целевое соединение (16,8 г, 52%) в форме твердого вещества светло-красного цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,56 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 7,36-7,46 (м, 1Н), 7,49-7,60 (м, 1Н), 7,77 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).
(2) 3 -Метил-5 -(морфолин-4 -ил) -1 -бензофуран-2 -метилкарбоксилат.
К раствору (100 мл) 5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-метилкарбоксилата (5,4 г), синтезированного выше на стадии (1), в толуоле добавляли морфолин (5,2 мл), карбонат цезия (13 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,92 г) и 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (1,1 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (0,69 г, 13%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,57 (с, 3Н), 3,06-3,22 (м, 4Н), 3,83-3,94 (м, 4Н), 3,97 (с, 3Н), 7,02 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=9,0 Гц, 1Н).
(3) 3 -Метил-5 -(морфолин-4 -ил) -1 -бензофуран-2 -карбальдегид.
Раствор (2 мл) 3-метил-5-(морфолин-4-ил)-1-бензофуран-2-метилкарбоксилата (0,69 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (5 мл) литий-алюминийгидрида (0,25 г) в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (0,65 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (3,2 мл) и воду (0,65 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (0,48 г) [3-метил-5-(морфолин-4-ил)-1-бензофуран-2ил]метанол в форме светло-желтого масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле (5 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли тетрапропиламмоний перрутенат (0,07 г) и Ν-оксид Ν-метилморфолин (0,46 г) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (0,24 г, 40%) в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,59 (с, 3Н), 3,09-3,22 (м, 4Н), 3,79-3,98 (м, 4Н), 7,05 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 1=9,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 10,00 (с, 1Н).
(4) Циклогексил[3-метил-5-(морфолин-4-ил)-1-бензофуран-2-ил]метанол.
К раствору (5 мл) 3-метил-5-(морфолин-4-ил)-1-бензофуран-2-карбальдегида (0,24 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране добавляли по каплям при охлаждении льдом циклогексилмагний бромид (2 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая циклогексил[3-метил-5-(морфолин-4-ил)1-бензофуран-2-ил]метанол (0,39 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,07-2,01 (м, 12Н), 2,19 (с, 3Н), 3,11-3,21 (м, 4Н), 3,83-3,95 (м, 4Н), 4,50 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,90-7,01 (м, 2Н), 7,33 (д, 1=9,8 Гц, 1Н).
(5) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(морфолин-4-ил)-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)фенил]карбонил} (метил)амино] пропановая кислота.
К раствору (5 мл) циклогексил[3-метил-5-(морфолин-4-ил)-1-бензофуран-2-ил]метанола (0,39 г), синтезированного выше на стадии (4), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,13 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в
- 261 019752 течение 30 мин, затем охлаждали льдом и аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (5 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,23 г), карбонат натрия (0,15 г) и
3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,25 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 15 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3[{[4-({циклогексил[3-метил-5-(морфолин-4-ил)-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,25 г) в форме светло-желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (2 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,19 г, 33%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ ррт 0,90-2,16 (м, 11Н), 2,22 (с, 3Н), 2,68 (ушир.с, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,14 (ушир.с, 4Н), 3,58-3,77 (м, 2Н), 3,89 (ушир.с, 4Н), 4,36 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,84-7,02 (м, 2Н), 7,17-7,27 (м, 3Н).
Пример А187.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тиоморфолин-4-ил)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) Циклогексил[3-метил-5-(тиоморфолин-4-ил)-1-бензофуран-2-ил]метанон.
К раствору (15 мл) (5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-ил)(циклогексил)метанона (0,75 г), синтезированного в примере А174(1), в толуоле добавляли тиоморфолин (0,72 г), карбонат цезия (2,3 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,16 г) и 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (0,2 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали, получая сырой продукт (0,83 г, количественный выход) целевого соединения в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,37-2,01 (м, 10Н), 2,56 (с, 3Н), 2,70-2,88 (м, 4Н), 3,25-3,40 (м, 1Н), 3,42-3,70 (м, 4Н), 7,00-7,78 (м, 3Н).
(2) Циклогексил[3-метил-5-(тиоморфолин-4-ил)-1-бензофуран-2-ил]метанол.
Циклогексил[3-метил-5-(тиоморфолин-4-ил)-1-бензофуран-2-ил]метанон (0,83 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (1 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 0,2 г). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом и аккуратно добавляли воду (1 мл) и 1н. соляную кислоту (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (0,18 г, 22%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,81-1,93 (м, 11Н), 2,20 (с, 3Н), 2,70-2,91 (м, 4Н), 3,34-3,53 (м, 4Н), 4,50 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,99 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,90-7,40 (м, 3Н).
(3) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тиоморфолин-4-ил)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (5 мл) циклогексил[3-метил-5-(тиоморфолин-4-ил)-1-бензофуран-2-ил]метанола (0,18 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,07 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (5 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,15 г), карбонат натрия (0,10 г) и
3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,13 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 15 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток
- 262 019752 очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[{[4-({циклогексил[3-метил-5-(тиоморфолин-4-ил)-1-бензофуран-2-ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (0,08 г) в форме светло-желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (2 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,05 г, 18%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,88-2,17 (м, 11Н), 2,20 (с, 3Н), 2,59 (ушир.с, 2Н), 2,80-3,20 (м, 7Н), 3,50-3,70 (м, 6Н), 4,38 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,08-7,47 (м, 5Н).
Пример А188.
3-[({4-[(Циклогексил{5-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3-метил-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
(1) 5-[(2-Метоксиэтил)(метил)амино] -3 -метил-1 -бензофуран-2-метилкарбоксилат.
К раствору (50 мл) 5-бром-3-метил-1-бензофуран-2-метилкарбоксилата (2,7 г), синтезированного в примере А186(1), в толуоле добавляли 2-метокси-Н-метилэтанамин (2,7 г), карбонат цезия (9,8 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,69 г) и 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (0,87 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит, к фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4, объемная доля), получая целевое соединение (2,7 г, количественный выход) в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 2,55 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 3,40-3,70 (м, 4Н), 3,97 (с, 3Н), 6,77-7,15 (м, 3Н).
(2) 5-[(2-Метоксиэтил)(метил)амино] -3 -метил-1 -бензофуран-2-карбальдегид.
Раствор (10 мл) 5-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3-метил-1-бензофуран-2-метилкарбоксилата (2,7 г), синтезированного выше на стадии (1), в тетрагидрофуране добавляли к охлажденному льдом раствору (40 мл) литий-алюминийгидрида (0,38 г) в тетрагидрофуране. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом и последовательно добавляли по каплям воду (1 мл), 1н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и воду (1 мл), чтобы остановить реакцию. Остаток фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (0,41 г) {5-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3-метил-1бензофуран-2-ил}метанол в форме светло-желтого масла. Полученное масло растворяли в ацетонитриле (20 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли тетрапропиламмоний перрутенат (0,07 г) и Ν-оксид Ν-метилморфолин (0,46 г) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (0,09 г, 3%) в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 2,58 (с, 3Н), 3,02 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 3,47-3,66 (м, 4Н), 6,81 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 9,97 (с, 1Н).
(3) Циклогексил{5-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3-метил-1-бензофуран-2-ил}метанол.
К раствору (5 мл) 5-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3-метил-1-бензофуран-2-карбальдегида (0,09 г), синтезированного выше на стадии (2), в тетрагидрофуране добавляли по каплям при охлаждении льдом циклогексилмагний бромид (2 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране). После завершения добавления по каплям удаляли ванну со льдом и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2, объемная доля), получая целевое соединение (0,11 г, количественный выход) в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,99-1,96 (м, 12Н), 2,18 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 3,45-3,72 (м, 4Н), 4,49 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,77-7,30 (м, 3Н).
(4) 3-[({4-[(Циклогексил{ 5-[(2-метоксиэтил)(метил)амино] -3 -метил-1 -бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору (10 мл) циклогексил{5-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3-метил-1-бензофуран-2ил}метанола (0,11 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщен
- 263 019752 ный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (10 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,14 г), карбонат натрия (0,09 г) и 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,15 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая 3-[({4-[(циклогексил{5-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-3-метил-1-бензофуран-2-ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]этилпропаноат (0,03 г) в форме светло-желтого масла. Полученное масло растворяли в этаноле (2 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,02 г, 11%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,90-2,13 (м, 11Н), 2,21 (с, 3Н), 2,68 (ушир.с, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 3,41-3,62 (м, 4Н), 3,68 (ушир.с, 2Н), 4,35 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,676,88 (м, 2Н), 7,13-7,25 (м, 3Н).
Пример А189.
3-{ [(4-{ [Циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино } этилпропаноат
(1) 4-{ [(Е)-Циклопентил(5-фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метилиден]амино}метилбензоат.
К смеси циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанона (1,3 г), синтезированного в примере А67(3), 4-аминометилбензоата (798 мг), триэтиламина (5,88 мл) и дихлорметана (13 мл) при 0°С добавляли хлорид титанаДУ) (1 М раствор дихлорметана, 6,3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч в атмосфере азота. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество темно-коричневого цвета. К раствору полученного твердого вещества в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (657 мг) и уксусную кислоту (1,50 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 90:10), получая целевое соединение (1,27 г, 63%) в форме аморфного соединения желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,49-1,69 (м, 8Н), 2,26 (с, 3Н), 2,43-2,56 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 4,344,45 (м, 1Н), 4,55 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,86-6,98 (м, 1Н), 7,02-7,14 (м, 1Н), 7,23-7,35 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=9,0 Гц, 2Н).
(2) 4-{ [(Е)-Циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метилиден]амино}бензойная кислота.
К смеси 4-{[(Е)-циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метилиден]амино}метилбензоата (1,19 г), синтезированного выше, тетрагидрофурана (6 мл) и этанола (6 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (6 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 3,5 ч. К смеси добавляли дополнительное количество 1н. водного раствора гидроксида натрия (6 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (11 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (1,08 г, 94%) в бесцветной аморфной форме.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 1,39-1,76 (м, 8Н), 1,89-1,99 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,40-2,55 (м, 1Н), 4,40 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,82-6,98 (м, 1Н), 7,02-7,13 (м, 1Н), 7,03-7,11 (м, 1Н), 7,227,29 (м, 1Н), 7,81 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
- 264 019752 (3) 3-{ [(4-{ [Циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил]- амино}этилпропаноат.
Раствор 4-{[(Е)-циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метилиден]амино}бензойной кислоты (483 мг), синтезированной выше, гидрохлорида этилового эфира β-аланина (241 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (240 мг), триэтиламина (438 мкл) и 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорида (301 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-60:40, об./об.), получая целевое соединение (397 мг, 65%) в бесцветной аморфной форме.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС1;) δ ррт 1,21-1,31 (м, 3Н), 1,50-1,70 (м, 8Н), 1,92-2,01 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,42-2,55 (м, 1Н), 2,58 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,65 (кв, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,31-4,49 (м, 2Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 3Н), 6,84-6,98 (м, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 7,21-7,32 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А190.
3-{[(4-{ [Циклопентил(5 -фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метил] амино } фенил)карбонил] амино } пропановая кислота
он
3-{ [(4-{ [Циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат (363 мг), синтезированный в примере А189, растворяли в этаноле (1,5 мл) и тетрагидрофуране (1,5 мл), к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к смеси добавляли воду (4 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (283 мг, 83%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС1;) δ ррт 1,21-1,72 (м, 7Н), 1,91-2,04 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,47 (кв, 1=8,1 Гц, 1Н), 2,62 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,63 (кв, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,38 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,51-6,64 (м, 3Н), 6,86-6,97 (м, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,19-7,32 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А191.
3-{ [(4-{ [2-Этил-1 -(5 -фтор-3 -метил-1-бензофуран-2ил)бутил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
он
Раствор 4-{[2-этил-1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)бутил]амино}бензойной кислоты (180 мг), синтезированной в примере А71(4), гидрохлорида этилового эфира β-аланина (89 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрата (89 мг), триэтиламина (163 мкл) и 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорида (111 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-60:40, об./об.), получая бесцветное масло (159 мг). Полученное бесцветное масло (159 мг), растворяли в этаноле (1 мл) и тетрагидрофуране (1 мл), к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,66 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли воду (4 мл), нейтрализовали 1н. соляной кислотой при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (87 мг, 41%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС1;) δ ррт 0,85 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 0,94 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,14-1,68 (м, 4Н), 1,801,92 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,63 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,64 (кв, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,58 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,49-6,64 (м, 3Н), 6,92 (тд, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
- 265 019752
Пример А192.
3-{[(4-{[1 -(5-Фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-2метилпропил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота
(1) 1 -(5-Фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1 -он.
К раствору 5-фтор-3-метил-1-бензофурана (2 г), синтезированного в примере А67(2), и изобутирилхлорида (1,56 г) в нитрометане (40 мл) при 0°С добавляли алюминий хлорид (безводный) (2,66 г) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при температуре окружающей среды в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-90:10, об./об.), получая целевое соединение (1,933 г, 66%) в форме бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,24 (д, 1=7,2 Гц, 6Н), 2,57 (с, 3Н), 3,44-3,65 (м, 1Н), 7,11-7,33 (м, 2Н), 7,41-7,50 (м, 1Н).
(2) 1 -(5-Фтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1 -ол.
1-(5-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-он (11,66 г), синтезированный выше, растворяли в смеси метанол (4 мл)-тетрагидрофуран (20 мл) и к раствору при 0°С добавляли тетрагидроборат натрия (90%) (446 мг). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (1,193 г, 100%) в форме бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,82 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,99-2,06 (м, 1Н), 2,152,27 (м, 4Н), 4,43-4,52 (м, 1Н), 6,91-7,01 (м, 1Н), 7,11 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1Н).
(3) 3-{ [(4-{[1-(5-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
К раствору 1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-ола (1,128 г), полученного выше, в тетрагидрофуране (10 мл) при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,45 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая сырой 2-(1-хлор-2-метилпропил)-5-фтор-3метил-1-бензофуран (1,10 г). К полученному 2-(1-хлор-2-метилпропил)-5-фтор-3-метил-1-бензофурану (500 мг) добавляли 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (546 мг), полученный в примере 2(2), йодид натрия (623 мг), карбонат натрия (441 мг) и Ν,Ν-диметилформамид (5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 13 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-50:50, об./об.), получая аморфное соединение желтого цвета (287 мг). Полученное аморфное соединение (280 мг) растворяли в этаноле (2,4 мл) и тетрагидрофуране (2,4 мл) и к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли воду (4 мл), смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (1,2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (231 мг, 23%) в форме аморфного соединения желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,91 (д, 3Н), 1,13 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 2,18-2,30 (м, 4Н), 2,66 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,33 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,93 (тд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,22-7,32 (м, 3Н).
Пример А193.
3-{[(4-{[1-(5-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропил]амино}фенил)карбонил]амино}пропановая кислота
- 266 019752
К раствору 1-(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-ола (1,128 г), полученного в примере А192(2), в тетрагидрофуране (10 мл) при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,45 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая сырой 2-(1-хлор-2метилпропил)-5-фтор-3-метил-1-бензофуран (1,10 г). К полученному 2-(1-хлор-2-метилпропил)-5-фтор3-метил-1-бензофурану (485 мг) добавляли 3-{[(4-аминофенил)карбонил]амино}этилпропаноат (500 мг), полученный в примере 1(2), йодид натрия (599 мг), карбонат натрия (424 мг) и Ν,Ν-диметилформамид (5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 13 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-50:50, об./об.), получая бесцветное аморфное соединение (123 мг). Полученное аморфное соединение (123 мг) растворяли в этаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл), к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (4 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (1 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 20 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (97 мг, 11%) в форме аморфного соединения желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ ррт 0,91 (д, 3Н), 1,13 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,18-2,29 (м, 4Н), 2,64 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,65 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,35 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 3Н), 6,92 (тд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А194.
3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[(5-метилизоксазол-3-ил)метокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота он (1) [5-(Бензилокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] (циклогексил)метанол.
[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил](циклогексил)метанон (23,4 г), синтезированный в примере А82(2), растворяли в смеси метанол (40 мл)-тетрагидрофуран (400 мл) и к раствору при 0°С добавляли тетрагидроборат натрия (90%) (5,64 г). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (25,17 г, 100%) в форме бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт 0,88-1,40 (м, 7Н), 1,61-1,70 (м, 2Н), 1,75-1,92 (м, 2Н), 1,95-1,99 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 4,45-4,54 (м, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 6,94 (дд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,28-7,49 (м, 6Н).
(2) 5-(Бензилокси)-2-[хлор(циклогексил)метил] -3 -метил-1 -бензофуран.
К раствору [5-(бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил](циклогексил)метанола (25,17 г), синтезированного выше, в тетрагидрофуране (250 мл) при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (9,44 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, охлажденный до 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (25,39 г, 96%) в форме твердого вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ ррт 0,87-1,52 (м, 6Н), 1,58-1,71 (м, 4Н), 2,19 (с, 3Н), 2,29-2,38 (м, 1Н), 4,80 (д, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 6,94-7,02 (м, 2Н), 7,32-7,56 (м, 6Н).
(3) 3-[{[4-({ [5-(Бензилокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] (циклогексил)метил}амино)фенил] карбонил} (метил)амино] этилпропаноат.
К 5-(бензилокси)-2-[хлор(циклогексил)метил]-3-метил-1-бензофурану (8,48 г), полученному выше, добавляли 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (12,5 г), полученный в примере 2(2), йодид натрия (7,62 г), карбонат натрия (5,39 мг) и Ν,Ν-диметилацетамид (125 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-50:50, об./об.), получая целевое соединение (14,20 г,
- 267 019752
72%) в форме аморфного соединения желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,88-1,26 (м, 5Н), 1,50-2,09 (м, 7Н), 2,21 (с, 3Н), 2,56-2,73 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,06-4,18 (м, 2Н), 4,32-4,42 (м, 2Н), 4,32-4,39 (м, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,86-6,92 (м, 1Н), 6,97 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,17-7,53 (м, 8Н).
(4) 3-{[(4-{[Циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
3-[{[4-({[5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил](циклогексил)метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (10,11 г), полученный выше, растворяли в этаноле (200 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли 10%-ный палладий на угле (содержащий воду) (1 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при температуре окружающей среды в течение 24 ч и катализатор отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (8,98 г, 100%) в форме аморфного соединения коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,93-1,16 (м, 3Н), 1,22-1,27 (м, 5Н), 1,52 (д, Гц 1=12,5, 1Н), 1,651,95 (м, 4Н), 2,08-2,13 (м, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 2,62 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,72 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,054,17 (м, 2Н), 4,30-4,38 (м, 2Н), 5,58 (с, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,70 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,3 Гц, 2Н).
(5) 3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-5-[(5-метилизоксазол-3-ил)метокси]-1-бензофуран-2ил}метил)амино] фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота.
Раствор 3-{ [(4-{ [циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (300 мг), полученного выше, (5-метилизоксазол-3-ил)метанола (83 мг) и трибутилфосфина (308 мг) в тетрагидрофуране (30 мл) охлаждали до 0°С в ванне со льдом и к раствору добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (308 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч. Затем к смеси добавляли (5-метилизоксазол-3ил)метанол (83 мг), трибутилфосфин (154 мг) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (154 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли гексан (60 мл). Нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-50:50, об./об.), получая бесцветное аморфное соединение (105 мг). Полученное бесцветное аморфное соединение (105 мг) растворяли в этаноле (0,5 мл) и тетрагидрофуране (0,5 мл), к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,36 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (2 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (0,36 мл) при охлаждении льдом. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (72 мг, 21%) в бесцветной аморфной форме.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,01-1,25 (м, 5Н), 1,42-1,83 (м, 6Н), 2,07 (ушир.с, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 2,61-2,69 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,35 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 6,11 (с, 1Н), 6,55 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,87 (дд, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,19-7,26 (м, 3Н).
Пример А195. 3-[{[4-({Циклогексил[5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-3-метил-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
Раствор 3-{ [(4-{ [циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (300 мг), полученного в примере А194(4), изобутиленоксида (439 мг), карбоната калия (422 мг) и йодида натрия (457 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (6 мл) перемешивали при 80°С в течение 9 ч. Затем к смеси добавляли изобутиленоксид (2 г) и смесь перемешивали при 120°С в течение 14 ч. Затем к смеси добавляли изобутиленоксид (2 г) и смесь перемешивали при 120°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-50:50, об./об.), получая бесцветное масло (103 мг). Полученное бесцветное масло (103 мг) растворяли в этаноле (0,5 мл) и тетрагидрофуране (0,5 мл), к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,36 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (4 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (0,36 мл) при охлаждении льдом. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (88 мг, 26%) в форме бесцветного твердого вещества.
- 268 019752
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 0,85-1,27 (м, 6Н), 1,35 (с, 6Н), 1,47-1,91 (м, 5Н), 2,04-2,13 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,62 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,67 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 4,35 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,84 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=9,8 Гц, 2Н), 7,26-7,28 (м, 1Н).
Пример А196.
3-[({4-[(Циклогексил{ 3 -метил-5-[(3 -метилоксетан-3 -ил)метокси] -1 -бензофуран-2ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
он
Раствор 3-{ [(4-{ [циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (300 мг), полученного в примере А194(4), (3-метилоксетан-3ил)метанола (75 мг) и трибутилфосфина (308 мг) в тетрагидрофуране (30 мл) охлаждали до 0°С в ванне со льдом и к раствору добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (308 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли гексан (60 мл). Нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (ΝΉ силикагель, гексан-этилацетат 100:0-50:50, об./об.) и затем препаративной ВЭЖХ прибор: ΟίΓοη 1пс, система препаративной ВЭЖХ; колонка: Осус1о511 ΟΌ8-υ6-10, 8-5 мкм, 50x100 мм; растворитель: раствор А; вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты, раствор В; ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты (раствор А:раствор В=95:5-0:100); объемная скорость потока: 150 мл/мин; способ детекции: УФ 220 нм. Отделенную фракцию концентрировали и ацетонитрил выпаривали. Насыщенный водный раствор (0°С) гидрокарбоната натрия добавляли к водному слою и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая бесцветное масло (100 мг). Полученное бесцветное масло (100 мг) растворяли в этаноле (0,5 мл) и тетрагидрофуране (0,5 мл), к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,34 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (4 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (0,34 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (73 мг, 22%) в форме бесцветного твердого вещества.
‘Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 0,91-1,33 (м, 5Н), 1,45 (с, 3Н), 1,52-1,95 (м, 5Н), 2,09 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,55-2,74 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,65-3,76 (м, 3Н), 4,05 (с, 2Н), 4,36 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,47 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,64 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,80-6,89 (м, 1Н), 6,92 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,14-7,32 (м, 3Н).
Пример А197.
3-{[(4-{[{5-[(3 -Цианопиридин-2-ил)окси] -3 -метил-1 -бензофуран-2ил}(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат
Раствор 3-{ [(4-{ [циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (300 мг), полученного в примере А194(4), 2-хлор-3цианопиридина (126 мг) и карбоната калия (125 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-50:50, об./об.), получая целевое соединение (250 мг, 69%) в бесцветной аморфной форме.
‘Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт 0,99-1,31 (м, 6Н), 1,48-1,96 (м, 6Н), 2,06-2,14 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,62 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,31-4,44 (м, 2Н), 6,56 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,98-7,11 (м, 2Н), 7,19-7,25 (м, 3Н), 7,40 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 1=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 1=4,9, 1,9 Гц, 1Н).
- 269 019752
Пример А198.
3-{[(4-{[{5-[(3 -Цианопиридин-2-ил)окси] -3 -метил-1 -бензофуран-2ил}(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
он
3-{[(4-{[{5-[(3 -Цианопиридин-2-ил)окси] -3 -метил-1 -бензофуран-2ил}(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (234 мг), полученный в примере А197, растворяли в этаноле (1,5 мл) и тетрагидрофуране (1,5 мл), к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,78 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли воду (4 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (0,78 мл) при охлаждении льдом. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ прибор: СШоп 1пс, система препаративной ВЭЖХ; колонка: Осус1о5Й ΘΌ8-υ6-10, 8-5 мкм, 50x100 мм; растворитель: раствор А; вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты, раствор В; ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты (раствор А:раствор В=95:5-0:100); объемная скорость потока: 150 мл/мин; способ детекции: УФ 220 нм. К фракционированной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (73 мг, 33%) в бесцветной аморфной форме.
'|| ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ ррт 1,12 (ушир.с, 4Н), 1,42-1,91 (м, 6Н), 2,04 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,392,63 (м, 1Н), 2,89-3,03 (м, 3Н), 3,58 (м, 2Н), 4,37 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,94-7,10 (м, 2Н), 7,17-7,24 (м, 3Н), 7,37 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 1=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=3,4 Гц, 1Н).
Пример А199.
3-[({4-[(Циклогексил{5-[( 1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси] -3 -метил-1 -бензофуран-
2-ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота
он (1) 1,1-Диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил 4-метилбензолсульфонат.
К раствору тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил 4-метилбензолсульфоната (3 г) в уксусной кислоте (9 мл) добавляли 30%-ный пероксид водорода (3 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, к смеси добавляли воду (30 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой, получая целевое соединение (2,84 г, 85%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 2,26-2,36 (м, 4Н), 2,47 (с, 3Н), 2,84-3,00 (м, 2Н), 3,10-3,43 (м, 2Н), 4,74-4,86 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,81 (д, 1=8,3 Гц, 2Н).
(2) 3-[({4-[(Циклогексил{5-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-3-метил-1бензофуран-2-ил}метил)амино]фенил}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота.
Раствор 3-{ [(4-{ [циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (400 мг), полученного в примере А194(4), 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил 4-метилбензолсульфоната (593 мг), синтезированного выше, и трикалий фосфата (223 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 100°С в течение 14 ч. Затем к смеси добавляли 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, 4-метилбензолсульфонат (593 мг) и трикалий фосфат (112 мг) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, затем при 120°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат 100:0-34:66, об./об.), получая бесцветную аморфную форму (200 мг). Бесцветную аморфную форму (200 мг) растворяли в этаноле (1,5 мл) и тетрагидрофуране (1,5 мл) и к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,64 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (4 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (0,64 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (136 мг, 29%) в бесцветной аморфной форме.
- 270 019752 !Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,99-2,00 (м, 8Н), 2,21 (с, 3Н), 2,31-2,73 (м, 10Н), 2,86-2,99 (м, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 3,36-3,53 (м, 2Н), 3,65-3,76 (м, 2Н), 4,36 (д, 1=8,3 Гц, Н), 4,54-4,82 (м, 3Н), 6,55 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,78-6,87 (м 1Н), 6,93 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,17-7,30 (м, 3Н).
Пример А200.
3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(пиридин-2-илокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
он
Раствор 3-{ [(4-{ [циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2- ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (300 мг), полученного в примере А194(4), 2-фторпиридина (88 мг) и карбоната калия (126 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 8 ч, затем при температуре окружающей среды в течение 48 ч. К смеси добавляли 2-фторпиридин (88 мг) и смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч. К смеси добавляли 2-фторпиридин (352 мг) и смесь перемешивали при 120°С в течение 10 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-50:50, об./об.), получая бесцветное масло (35 мг). Полученное масло (35 мг) растворяли в тетрагидрофуране (0,5 мл) и к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,12 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (4 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (0,12 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (22 мг, 7%) в бесцветной аморфной форме.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,86-1,42 (м, 6Н), 1,51-1,96 (м, 5Н), 2,13 (ушир.с, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 2,36-2,69 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,54 (ушир.с, 2Н), 4,39 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,88-7,05 (м, 3Н), 7,12-7,24 (м, 3Н), 7,33 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,65-7,74 (м, 1Н), 8,09-8,20 (м, 1Н).
Пример А201.
-{[(4-{ [{5-[(5-Цианопиридин-2-ил)окси] -3 -метил-1 -бензофуран-2ил}(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат
< сн3
Раствор 3-{ [(4-{ [циклогексил(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (400 мг), полученного в примере А194(4), 2-хлор-5цианопиридина (167 мг) и карбоната калия (168 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) перемешивали при 80°С в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-50:50, об./об.), получая целевое соединение (340 мг, 70%) в бесцветной аморфной форме.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,01-1,30 (м, 8Н), 1,55-1,96 (м, 5Н), 2,09-2,15 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,62 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,04-4,18 (м, 2Н), 4,27-4,48 (м, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,90-7,07 (м, 2Н), 7,17 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).
- 271 019752
Пример А202.
-{[(4-{ [{5-[(5-Цианопиридин-2-ил)окси] -3 -метил-1 -бензофуран-2ил}(циклогексил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
он
3-{[(4-{[{5-[(5-Цианопиридин-2-ил)окси]-3-метил-1-бензофуран-2-ил}(циклогексил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (300 мг), полученный в примере А201, растворяли в тетрагидрофуране (4 мл) и к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,1 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (4 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (1,1 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (271 мг, 87%) в бесцветной аморфной форме.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,93-1,36 (м, 5Н), 1,52-2,11 (м, 7Н), 2,22 (с, 3Н), 2,61 (ушир.с, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,66 (ушир.с, 2Н), 4,39 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,91-7,08 (м, 2Н), 7,12-7,25 (м, 3Н), 7,39 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).
Пример А203.
-(Метил{ [4-({2-метил-1-[3 -метил-5 -(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илокси)-1 -бензофуран-2ил]пропил}амино)фенил]карбонил}амино)этилпропаноат
(1) 1-(5-Г идрокси-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)-2 -метилпропан- 1-он.
1- [5-(Бензилокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропан-1-он (4 г), синтезированный в примере А85(1), растворяли в этаноле (80 мл) и к раствору при температуре окружающей среды добавляли комплекс палладий на угле-этилендиамин (400 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при температуре окружающей среды в течение 9,5 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (2,82 г, 100%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,24 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,55 (с, 3Н), 3,48-3,63 (м, 1Н), 6,95-7,08 (м, 2Н), 7,32-7,40 (м, 1Н).
(2) 2-Метил-1-[3 -метил-5-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илокси)-1 -бензофуран-2-ил]пропан-1-он.
Раствор 1-(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-она (1 г), синтезированного выше, тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил 4-метилбензолсульфоната (2,99 г) и трикалий фосфата (1,26 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч, затем при 100°С в течение 14 ч. К смеси добавляли тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил 4-метилбензолсульфонат (2,99 г) и смесь перемешивали при 100°С в течение 20 мин. К смеси добавляли трикалий фосфат (600 мг) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, затем при 120°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-90:10, об./об.), получая целевое соединение (886 мг, 61%) в форме оранжевого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,23 (д, 1=6,8 Гц, 5Н), 1,82-2,29 (м, 4Н), 2,49-2,68 (м, 6Н), 2,88-3,00 (м, 2Н), 3,38-3,71 (м, 1Н), 4,25-4,50 (м, 1Н), 6,99-7,16 (м, 2Н), 7,40 (д, 1=9,5 Гц, 1Н).
(3) 2-Метил-1-[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илокси)-1-бензофуран-2-ил]пропан-1-ол.
2- Метил-1-[3 -метил-5-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илокси)-1 -бензофуран-2-ил]пропан-1 -он (849 мг), синтезированный выше, растворяли в смеси метанол (3 мл)-тетрагидрофуран (15 мл) и к раствору при 0°С добавляли тетрагидроборат натрия (90%) (202 мг). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-85:15, об./об.), получая целевое соединение (621 мг, 73%) в форме бесцветного масла.
- 272 019752 '|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,82 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,92-2,13 (м, 2Н), 2,162,27 (м, 6Н), 2,48-2,70 (м, 2Н), 2,89-3,01 (м, 2Н), 4,28-4,37 (м, 1Н), 4,46 (дд, 1=8,3, 6,0 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1Н), 6,96 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).
(4) 3-(Метил{[4-({2-метил-1-[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илокси)-1-бензофуран-2- ил]пропил}амино)фенил]карбонил}амино)этилпропаноат.
К раствору 2-метил-1-[3 -метил-5 -(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илокси)-1 -бензофуран-2-ил]пропан-1 ола (621 мг), полученного выше, в тетрагидрофуране (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,17 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая бесцветное масло (648 мг). К полученному бесцветному маслу (648 мг) добавляли 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (509 мг), полученный в примере 2(2), йодид натрия (581 мг), карбонат натрия (411 мг) и Ν,Ν-диметилацетамид (5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 19 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат 100:0-50:50, об./об.), получая целевое соединение (495 мг, 46%) в форме бесцветного масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,92 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,13 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,21-1,30 (м, 3Н), 1,952,09 (м, 2Н), 2,13-2,27 (м, 6Н), 2,49-2,67 (м, 4Н), 2,87-2,96 (м, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,074,16 (м, 2Н), 4,26-4,36 (м, 3Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,16-7,25 (м, 3Н).
Пример А204.
-(Метил{ [4-({2-метил-1-[3 -метил-5 -(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илокси)-1 -бензофуран-2ил]пропил}амино)фенил]карбонил}амино)пропановая кислота
он
-(Метил{ [4-({2-метил-1-[3 -метил-5 -(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илокси)-1 -бензофуран-2ил]пропил}амино)фенил]карбонил}амино)этилпропаноат (485 мг), синтезированный в примере А203, растворяли в этаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) и к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,96 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (4 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (1,96 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 30 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (421 мг, 91%) в бесцветной аморфной форме.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,91 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,96-2,07 (м, 2Н), 2,152,28 (м, 6Н), 2,48-2,71 (м, 5Н), 3,02 (с, 3Н), 3,62-3,75 (м, 2Н), 4,21-4,35 (м, 2Н), 4,55-4,73 (м, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,83 (дд, 1=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,20-7,26 (м, 3Н).
Пример А205.
-{Метил[(4-{ [2-метил-1 -(3 -метил-5 -{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1 -бензофуран-2ил)пропил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат
(1) 2-Метил-1-(3-метил-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1-бензофуран-2-ил)пропан-1-он.
Раствор 1-(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-она (900 мг), синтезированного в примере А203(1), 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (898 мг) и карбоната калия (854 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-90:10, об./об.), получая целевое соединение (1,23 г, 82%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,25 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,58 (с, 3Н), 3,47-3,71 (м, 1Н), 7,06 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,21-7,29 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н),
- 273 019752
8,43 (с, 1Н).
(2) 2-Метил-1-(3-метил-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1-бензофуран-2-ил)пропан-1-ол.
2-Метил-1-(3-метил-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1-бензофуран-2-ил)пропан-1-он (1,22 г), синтезированный выше, растворяли в смеси метанол (40 мл)-тетрагидрофуран (4 мл) и к раствору при 0°С добавляли тетрагидроборат натрия (90%) (253 мг). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (1,22 г, 100%) в форме бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,85 (д, 3Н), 1,13 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,98-2,04 (м, 1Н), 2,15-2,30 (м, 4Н), 4,50 (дд, 1=7,9, 3,8 Гц, 1Н), 6,94-7,09 (м, 2Н), 7,24 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н).
(3) 3-{Метил[(4-{ [2-метил-1-(3-метил-5-{ [5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1-бензофуран-2ил)пропил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат.
К раствору 2-метил-1-(3-метил-5-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1-бензофуран-2ил)пропан-1-ола (776 мг), полученного выше, в тетрагидрофуране (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,19 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. К полученному остатку добавляли 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (557 мг), полученный в примере 2(2), йодид натрия (636 мг), карбонат натрия (449 мг) и Ν,Ν-диметилацетамид (5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-50:50, об./об.), получая целевое соединение (436 мг, 34%) в форме аморфного соединения желтого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,94 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,21-1,29 (м, 3Н), 1,60 (с, 3Н), 2,20-2,31 (м, 4Н), 2,62 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,72 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,34 (д, 2Н), 6,58 (д, 2Н), 6,99 (тд, 1=5,8, 3,0 Гц, 2Н), 7,15-7,25 (м, 3Н), 7,39 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=2,6 Гц, 1Н).
Пример А206.
-{Метил[(4-{ [2-метил-1 -(3 -метил-5 -{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1 -бензофуран-2ил)пропил] амино } фенил)карбонил] амино}пропановая кислота
ИзС
1 г° / -сн3
чЧ -о
сн3 н Ν—·, О н/ 'А'
он
-{Метил[(4-{ [2-метил-1 -(3 -метил-5 -{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1 -бензофуран-2ил)пропил]амино}фенил)карбонил]амино}этилпропаноат (425 мг), синтезированный в примере А205, растворяли в тетрагидрофуране (4 мл), к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,4 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (4 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (1,4 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 20 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (378 мг, 94%) в бесцветной аморфной форме.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,93 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,14 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 2,16-2,30 (м, 4Н), 2,52 (ушир.с, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,62 (ушир.с, 2Н), 4,34 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,89-7,05 (м, 2Н), 7,14-7,25 (м, 3Н), 7,37 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н).
Пример А207.
3-{[(4-{[Циклопентил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино}этилпропаноат
- 274 019752 (1) (2-Ацетил-4,6-дифторфенокси)уксусная кислота.
Раствор 3',5'-дифтор-2'-гидроксиацетофенона (5 г), метилбромацетата (4,89 г) и карбоната калия (6,01 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Нерастворимый материал отфильтровывали, к фильтрату добавляли 1н. соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая коричневое масло. К полученному маслу добавляли тетрагидрофуран (60 мл), этанол (60 мл) и 1н. водный раствор гидроксида натрия (60 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, добавляли 1н. соляную кислоту (60 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (6,67 г, 100%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,67 (с, 3Н), 4,81 (с, 2Н), 7,01-7,12 (м, 1Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 9,19 (ушир.с, 1Н).
(2) 5,7 -Дифтор-3 -метил-1 -бензофуран.
Смесь (2-ацетил-4,6-дифторфенокси)уксусной кислоты (6,60 г), полученной выше, ацетата натрия (11,76 г) и уксусного ангидрида (40 мл) перемешивали при 110°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, к смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (ΝΉ силикагель, гексан), получая целевое соединение (2,42 г, 50%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 2,21 (с, 3Н), 6,70-6,90 (м, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н).
(3) Циклопентил(5,7-дифтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метанон.
К раствору 5,7-дифтор-3-метил-1-бензофурана (1 г), синтезированного выше, и циклопентанкарбонилхлорида (867 мг) в нитрометане (20 мл) при 0°С добавляли алюминий хлорид (безводный) (1,19 г) и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-95:5, об./об.), получая целевое соединение (1,25 г, 80%) в форме бесцветного твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ ррт 1,62-2,16 (м, 8Н), 2,57 (с, 3Н), 3,66-3,85 (м, 1Н), 6,90-7,05 (м, 1Н), 7,10 (дд, 1=7,3, 2,8 Гц, 1Н).
(4) Циклопентил(5,7-дифтор-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил)метанол.
Циклопентил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанон (1,24 г), синтезированный выше, растворяли в смеси метанол (4 мл)-тетрагидрофуран (20 мл) и к раствору при 0°С добавляли тетрагидроборат натрия (90%) (355 мг). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (1,18 г, 100%) в форме желтого масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ ррт 1,04-1,22 (м, 1Н), 1,43-1,75 (м, 6Н), 1,93-2,03 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,40-2,63 (м, 1Н), 4,56 (дд, 1=9,0, 6,4 Гц, 1Н), 6,72-6,85 (м, 1Н), 6,87-6,95 (м, 1Н).
(5) 3-{ [(4-{ [Циклопентил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К раствору циклопентил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метанола (1,1 г), полученного выше, в тетрагидрофуране (10 мл) при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,46 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем к смеси добавляли тионилхлорид (0,46 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. К полученному остатку добавляли 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (1,09 г), полученный в примере 2(2), йодид натрия (1,24 г), карбонат натрия (875 мг) и Ν,Ν-диметилацетамид (10 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-50:50, об./об.), получая целевое соединение (252 мг, 12%) в форме аморфного соединения желтого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ ррт 1,24 (дт, 1=9,4, 7,1 Гц, 3Н), 1,46-1,79 (м, 7Н), 1,91-2,02 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,42-2,67 (м, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,04-4,16 (м, 2Н), 4,31-4,41 (м, 2Н), 6,56 (д,
- 275 019752
1=8,7 Гц, 2Н), 6,68-6,79 (м, 1Н), 6,88 (дд, 1=8,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,3 Гц, 2Н).
Пример А208.
3-{[(4-{[Циклопентил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота
3-{[(4-{[Циклопентил(5,7-дифтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (240 мг), синтезированный в примере А207, растворяли в смеси этанол (1 мл)-тетрагидрофуран (1 мл), к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,96 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (4 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (0,96 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 15 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (185 мг, 82%) в бесцветной аморфной форме.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,16-1,39 (м, 1Н), 1,43-1,75 (м, 7Н), 1,86-2,06 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,38-2,56 (м, 1Н), 2,66 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,37 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,68-6,80 (м, 1Н), 6,88 (дд, 1=7,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
Пример А209. 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота
(1) Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-1-бензофуран-2-ил]метанон.
Раствор 1-(5-гидрокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-2-метилпропан-1-она (300 мг), синтезированного в примере А203(1), тетрагидрофурфурилбромида (230 мг), карбоната калия (240 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч, затем при 120°С в течение 4 ч. К смеси добавляли тетрагидрофурфурил бромид (230 мг) и смесь перемешивали при 120°С в течение 60 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат 100:0-90:10, об./об.), получая целевое соединение (275 мг, 69%) в форме бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 1,20-1,51 (м, 5Н), 1,68-2,17 (м, 9Н), 2,56 (с, 3Н), 3,20-3,39 (м, 1Н), 3,76-3,98 (м, 2Н), 4,02 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,24-4,37 (м, 1Н), 7,03 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).
(2) Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-1-бензофуран-2-ил]метанол.
Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-1-бензофуран-2-ил]метанон (260 мг), синтезированный выше, растворяли в смеси метанол (0,5 мл)-тетрагидрофуран (2,5 мл) и к раствору при 0°С добавляли тетрагидроборат натрия (90%) (64 мг). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая целевое соединение (235 мг, 90%) в форме бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт 0,77-1,46 (м, 8Н), 1,61-1,69 (м, 2Н), 1,72-2,01 (м, 6Н), 2,18 (с, 3Н), 3,78-3,89 (м, 1Н), 3,92-4,05 (м, 3Н), 4,22-4,39 (м, 1Н), 4,50 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,87-6,92 (м, 1Н), 6,94 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=9,1 Гц, 1Н).
(3) 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-1-бензофуран-2ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота.
К раствору циклогексил[3-метил-5-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-1-бензофуран-2-ил]метанола (220 мг), полученного выше, в тетрагидрофуране (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (70 мкл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. К полученному остатку добавляли 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (168 мг), полученный в примере 2(2),
- 276 019752 йодид натрия (192 мг), карбонат натрия (136 мг) и Ν,Ν-диметилацетамид (3 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-0:100, об./об.), получая бесцветную аморфную форму (120 мг). Полученную бесцветную аморфную форму (120 мг) растворяли в смеси этанол (1 мл)тетрагидрофуран (1 мл), к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,44 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (1 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (0,44 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 10 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (97 мг, 80%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,93-1,29 (м, 5Н), 1,47-2,14 (м, 11Н), 2,20 (с, 3Н), 2,54-2,72 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,67 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,77-3,90 (м, 1Н), 3,91-4,03 (м, 3Н), 4,19-4,32 (м, 1Н), 4,35 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,79-6,95 (м, 2Н), 7,16-7,25 (м, 3Н).
Пример А210.
3-[{[6-({ 1-[5-(Циклопропилметокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] -2-метилпропил}амино)пиридин3 -ил] карбонил} (метил)амино] этилпропаноат
сн3 (1) 6-({ 1-[5-(Циклопропилметокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] -2-метилпропил}амино)пиридин-3 метилкарбоксилат.
К раствору 1-[5-(циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропан-1-ола (1,41 г), полученного в примере А75(3), в тетрагидрофуране (10 мл) при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,45 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, охлажденный льдом до 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая бесцветное твердое вещество (1,42 г). К полученному бесцветному твердому веществу (710 мг) добавляли 6-аминопиридин-3-метилкарбоксилат (411 мг), йодид натрия (770 мг), карбонат натрия (545 мг) и Ν,Ν-диметилацетамид (6 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 22 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат 100:0-50:50, об./об.), получая целевое соединение (265 мг, 25%) в форме коричневого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСГ) δ ррт 0,33-0,39 (м, 2Н), 0,60-0,69 (м, 2Н), 0,88-0,95 (м, 3Н), 1,10 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,82-3,88 (м, 4Н), 5,01 (т, 1Н), 5,40 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,85-6,95 (м, 2Н), 7,21-7,27 (м, 1Н), 7,91 (дд, 1=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).
(2) 6-({ 1-[5-(Циклопропилметокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] -2-метилпропил}амино)пиридин-3 карбоновая кислота.
К смеси 6-({1-[5-(циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)пиридин-3-метилкарбоксилата (260 мг), полученного выше, тетрагидрофурана (1,2 мл) и этанола (1,2 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 5 ч. К смеси добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 16 ч. К смеси добавляли 8н. водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и смесь далее перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (4 мл) и к смеси при охлаждении льдом добавляли 1н. соляную кислоту (10,8 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (145 мг, 58%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,31-0,37 (м, 2Н), 0,61-0,66 (м, 2Н), 0,94 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,21-1,37 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,31-2,48 (м, 1Н), 3,82 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,66 (ушир.с, 1Н), 6,36 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,79-6,92 (м, 2Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 8,05 (дд, 1=9,1, 1,9 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).
- 277 019752 (3) 3-[{[6-({1-[5-(Циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)- пиридин-3 -ил] карбонил}(метил)амино] этилпропаноат.
Смесь 6-({1-[5-(циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)пиридин3-карбоновой кислоты (145 мг), синтезированной выше, 3-(метиламино)этилпропаноата (58 мг),
1-гидроксибензотриазол-моногидрата (67 мг), триэтиламина (122 мкл), 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорида (84 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-0:100, об./об.), получая целевое соединение (104 мг, 56%) в бесцветной аморфной форме.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,26-0,49 (м, 2Н), 0,58-0,70 (м, 2Н), 0,86-1,00 (м, 3Н), 1,04-1,15 (м, 3Н), 1,18-1,31 (м, 4Н), 2,18-2,30 (м, 4Н), 2,63 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 3,73 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,82 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,13 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,94 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,18 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,79-6,91 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н).
Пример А211.
3-[{[6-({ 1-[5-(Циклопропилметокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] -2-метилпропил}амино)пиридин3 -ил] карбонил} (метил)амино] пропановая кислота
3-[{[6-({ 1-[5-(Циклопропилметокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] -2-метилпропил}амино)пиридин3-ил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (100 мг), синтезированный в примере А210, растворяли в смеси этанол (0,5 мл)-тетрагидрофуран (0,5 мл), к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,4 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (0,5 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (0,4 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 20 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (77 мг, 80%) в форме бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт 0,30-0,43 (м, 2Н), 0,57-0,69 (м, 2Н), 0,92 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,23-1,35 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,30-2,43 (м, 1Н), 2,66 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 3,70-3,77 (м, 2Н), 3,82 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,43 (ушир.с, 1Н), 6,38 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,80-6,91 (м, 2Н), 7,26-7,30 (м, 1Н), 7,57 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 8,10 (ушир.с, 1Н).
Пример А212.
3-[{[5-({ 1-[5-(Циклопропилметокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] -2-метилпропил}амино)пиридин-
2-ил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат
(1) 5-({ 1-[5-(Циклопропилметокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] -2-метилпропил}амино)пиридин-2метилкарбоксилат.
К раствору 1-[5-(циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропан-1-ола (1,41 г), полученного в примере А75(3), в тетрагидрофуране (10 мл) при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,45 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, охлажденный льдом до 0°С, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая бесцветное твердое вещество (1,42 г). К полученному бесцветному твердому веществу (710 мг) добавляли 5-аминопиридин-2-метилкарбоксилат (411 мг), йодид натрия (770 мг), карбонат натрия (545 мг) и Ν,Ν-диметилацетамид (6 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (гексанэтилацетат 100:0-50:50, об./об.), получая целевое соединение (424 мг, 40%) в форме коричневого масла.
- 278 019752
Ή ЯМР (300 МГц, ССС1;) δ ррт 0,29-0,40 (м, 2Н), 0,60-0,69 (м, 2Н), 0,93 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,20-2,31 (м, 4Н), 3,82 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,34 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,65 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,81-6,91 (м, 3Н), 7,23 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
(2) 5-({1-[5-(Циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)пиридин-2карбоновая кислота.
К смеси 5-({1-[5-(циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)пиридин-2-метилкарбоксилата (410 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (2 мл) и этанола (2 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали с нагреванием с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (4 мл), 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 20 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (323 мг, 80%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ССС1;) δ ррт 0,35 (кв, 2Н), 0,60-0,68 (м, 2Н), 0,94 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,24-1,35 (м, 1Н), 2,18-2,38 (м, 4Н), 3,82 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,35 (ушир.с, 1Н), 4,98 (ушир.с, 1Н), 6,82-6,90 (м, 2Н), 6,96 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,20-7,28 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,08 (ушир.с, 1Н).
(3) 3-[{[5-({1-[5-(Циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)пиридин-2-ил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат.
Смесь 5-({1-[5-(циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2-метилпропил}амино)пиридин2-карбоновой кислоты (311 мг), синтезированной выше, 3-(метиламино)этилпропаноата (131 мг),
1- гидроксибензотриазол-моногидрата (145 мг), триэтиламина (265 мкл), 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорида (182 мг) и Ν,Ν-диметилформамида (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат 100:0-0:100, об./об.), получая целевое соединение (291 мг, 73%) в бесцветной аморфной форме.
Ή ЯМР (300 МГц, ССС1;) δ ррт 0,31-0,39 (м, 2Н), 0,64 (кв, 1=6,1 Гц, 2Н), 0,92 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,14 (д, 3Н), 1,22-1,31 (м, 3Н), 1,63 (с, 3Н), 2,17-2,30 (м, 4Н), 2,62-2,75 (м, 2Н), 3,71-3,93 (м, 4Н), 4,01-4,18 (м, 3Н), 4,24-4,36 (м, 1Н), 4,40-4,47 (м, 1Н), 6,75-6,92 (м, 3Н), 7,20-7,25 (м, 1Н), 7,53 (ушир.с, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н).
Пример А213.
3-[{[5-({ 1-[5-(Циклопропилметокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] -2-метилпропил}амино)пиридин-
2- ил] карбонил} (метил)амино] пропановая кислота
он
3-[{[5-({ 1-[5-(Циклопропилметокси)-3 -метил-1 -бензофуран-2-ил] -2-метилпропил}амино)пиридин2-ил]карбонил}(метил)амино]этилпропаноат (280 мг), синтезированный в примере А212, растворяли в смеси этанол (1 мл)-тетрагидрофуран (1 мл), к раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (2 мл) и смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой (1,1 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 30 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение (238 мг, 90%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ ррт 0,28-0,41 (м, 2Н), 0,57-0,68 (м, 2Н), 0,91 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,12 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 2,18-2,31 (м, 4Н), 2,77 (ушир.с, 2Н), 3,06 (ушир.с, 3Н), 3,68-3,77 (м, 2Н), 3,80-3,85 (м, 2Н), 4,29 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,66 (ушир.с, 1Н), 6,80-7,00 (м, 3Н), 7,24 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,61 (ушир.с, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н).
Пример А214.
3-{[(4-{[Циклогексил(5-фтор-3-метокси-1-бензофуран-2ил)метил] амино } фенил)карбонил] (метил)амино } пропановая кислота
(1) Циклогексил(5-фтор-3-гидрокси-1-бензофуран-2-ил)метанон.
- 279 019752
1-(5-Фтор-2-гидроксифенил)этанон (4 г) растворяли в ацетонитриле (80 мл). К реакционной смеси при температуре окружающей среды добавляли карбонат калия (4,8 г) и 2-бром-1-циклогексилэтанон (7,3 г), синтезированный в примере А51(1), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл), к раствору добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (5,3 мл) и смесь перемешивали с нагреванием при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь гасили 1н. соляной кислотой и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и осажденное соединение перекристаллизовывали из смеси простой диизопропиловый эфир-этанол, получая целевое соединение (4,7 г, 76%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,03-2,12 (м, 10Н), 3,00-3,26 (м, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 7,14-7,50 (м, 3Н).
(2) Циклогексил(5-фтор-3-метокси-1-бензофуран-2-ил)метанон.
Циклогексил(5-фтор-3-гидрокси-1-бензофуран-2-ил)метанон (3 г), синтезированный выше на стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл). Реакционную смесь охлаждали льдом, к раствору добавляли гидрид натрия (0,69 мг) и смесь перемешивали в течение 15 мин. К смеси добавляли диметилсульфат (1,6 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и осадок перекристаллизовывали из смеси простой диизопропиловый эфир-гексан, получая целевое соединение (2 г, 63%) в форме бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,16-2,03 (м, 10Н), 3,23 (тт, 1=11,2, 3,1 Гц, 1Н), 4,26 (с, 3Н), 7,207,54 (м, 3Н).
(3) Циклогексил(5-фтор-3-метокси-1-бензофуран-2-ил)метанол.
Циклогексил(5-фтор-3-метокси-1-бензофуран-2-ил)метанон (2 г), синтезированный выше на стадии (2), растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и метаноле (3 мл) и к раствору при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 0,59 г). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем снова охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли воду (2 мл) и 1н. соляную кислоту (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт (1,9 г, количественный выход) целевого соединения в форме желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,86-2,19 (м, 12Н), 3,97 (с, 3Н), 4,61 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,98-7,33 (м, 3Н).
(4) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-фтор-3-метокси-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К раствору (15 мл) циклогексил(5-фтор-3-метокси-1-бензофуран-2-ил)метанола (1,9 г), синтезированного выше на стадии (3), в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды добавляли тионилхлорид (0,48 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали льдом и к смеси аккуратно добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилацетамиде (15 мл), к раствору добавляли йодид натрия (0,98 г), карбонат натрия (0,65 г) и
3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,90 г), синтезированный в примере 2(2), и смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1, объемная доля), получая целевое соединение (0,30 г, 16%) в форме светло-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,91-2,19 (м, 14Н), 2,61 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,11 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,30-4,46 (м, 2Н), 6,63 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,93-7,25 (м, 5Н).
(5) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(5-фтор-3-метокси-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
3-{ [(4-{[Циклогексил(5-фтор-3-метокси-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат (0,30 г), синтезированный выше на стадии (4), растворяли в этаноле (5 мл), к раствору при температуре окружающей среды добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Этанол выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1н. соляную кислоту (1 мл). Осадок промывали водой, получая целевое соединение (0,15 г, 52%) в форме бесцветного твердого вещества.
- 280 019752 !Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,94-2,20 (м, 11Н), 2,70 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,46 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,94 (тд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,147,31 (м, 4Н).
Пример А215.
-{[(4-{ [Циклогексил(6-метокси-2-метил-1 -бензофуран-3 -ил)метил]амино}фенил)карбонил] (метил)амино}пропановая кислота
(1) Циклогексил(6-метокси-2-метил-1 -бензофуран-3 -ил)метанон.
К смеси 6-метокси-2-метил-1-бензофурана (1,50 г), циклогексанкарбонилхлорида (1,36 мл) и нитрометана (15 мл) при 0°С добавляли хлорид алюминия (1,85 г) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-10% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (1,18 г, 47%) в форме желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 1,20-1,62 (м, 5Н), 1,69-1,81 (м, 1Н), 1,82-2,02 (м, 4Н), 2,73 (с, 3Н), 2,95-3,09 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 6,93 (дд, 1=8,7, 2,2 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).
(2) Циклогексил(6-метокси-2-метил-1 -бензофуран-3 -ил)метанол.
К смеси циклогексил(6-метокси-2-метил-1-бензофуран-3-ил)метанона (1,18 г), синтезированного выше, метанола (1 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (246 мг) и смесь перемешивали в течение 30 мин. 1н. соляную кислоту добавляли, чтобы остановить реакцию, органический растворитель выпаривали в испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (906 мг, 76%) в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,76-0,97 (м, 1Н), 0,99-1,38 (м, 4Н), 1,37-1,50 (м, 1Н), 1,51-1,72 (м, 2Н), 1,74-2,00 (м, 2Н), 2,11-2,24 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,50 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).
(3) 3-[Хлор(циклогексил)метил] -6-метокси-2-метил-1 -бензофуран.
К раствору (10 мл) циклогексил(6-метокси-2-метил-1-бензофуран-3-ил)метанола (499 мг), синтезированного выше, в толуоле добавляли тионилхлорид (159 мкл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь лили в охлажденный льдом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение (530 мг, 99%) в форме светло-желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,72-0,92 (м, 1Н), 0,97-1,40 (м, 4Н), 1,44-1,72 (м, 3Н), 1,76-1,89 (м, 1Н), 2,05-2,22 (м, 1Н), 2,29-2,46 (м, 4Н), 3,83 (с, 3Н), 4,74 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).
(4) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(6-метокси-2-метил-1-бензофуран-3-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноат.
К смеси 3-[хлор(циклогексил)метил]-6-метокси-2-метил-1-бензофурана (530 мг), синтезированного выше, 3-{[(4-аминофенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (498 мг), синтезированного в примере 2(2), и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) добавляли йодид натрия (408 мг) и карбонат натрия (288 мг) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Чтобы остановить реакцию, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (30-70% этилацетат/гексан), получая целевое соединение (781 мг, 85%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ ррт 0,91-1,37 (м, 8Н), 1,54-1,96 (м, 5Н), 1,99-2,12 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,60 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,69 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,11 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,19-4,32 (м, 2Н), 6,47 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,79 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).
(5) 3-{ [(4-{ [Циклогексил(6-метокси-2-метил-1-бензофуран-3-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота.
К смеси 3-{ [(4-{ [циклогексил(6-метокси-2-метил-1-бензофуран-3-ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}этилпропаноата (781 мг), синтезированного выше, тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл) и 1н. соляную кислоту (2 мл) добавляли при 0°С. Полученный осадок собирали
- 281 019752 фильтрацией, получая целевое соединение (702 мг, 95%) в форме твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт 0,91-1,36 (м, 5Н), 1,57-1,97 (м, 5Н), 1,99-2,11 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,64 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,68 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,24 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,47 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,79 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).
Экспериментальный пример 1.
Ингибирующее действие соединения согласно настоящему изобретению на связывание глюкагона было оценено следующим способом.
(1) Клонирование человеческого гена рецептора глюкагона.
Человеческий ген рецептора глюкагона клонировали реакцией ПЦР, используя кДНК поджелудочной железы человека МагаШоп-геайу (С1оп1есН) в качестве матрицы и следующий набор праймеров.
ССК-И:
5'-ААТАСААТТСАТСССССССТСССАСССАСАС-3' (8ЕС ΙΌ ΝΟ: 1).
ССК-Ь: 5'-СТААССССССССТСАСААСССССТСТСАСССААТСТ-3' (8ЕС ГО ΝΟ: 2).
Реакцию ПЦР проводили, используя полимеразу Айтап1аде 2 (С1оп1есй) и согласно приложенному протоколу. Полученный продукт ПЦР подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%). Фрагмент ДНК размером приблизительно 1,4 килобаз, содержащий ген рецептора глюкагона, рекуперировали из геля и расщепляли рестрикционными ферментами ЕсоК! и ΝοίΙ. ДНК, обработанную рестрикционными ферментами, подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%). Фрагмент ДНК размером приблизительно 1,4 килобаз рекуперировали и лигировали в плазмиду рМ8Капео, расщепленную рестрикционными ферментами ЕсоК1 и №Й, чтобы сконструировать ДНК-плазмиду экспрессии рецептора глюкагона человеческого типа рМ8Кш1ео/11СССВ. Последовательность оснований встроенного фрагмента подтверждали и было подтверждено, что последовательность оснований соответствует целевой последовательности.
(2) Получение мембранного белка рецептора глюкагона.
Рецептор глюкагона человеческого типа экспрессировали, используя систему экспрессии Егее81у1е СНО Е.хргеАоп 8у51ет (1пу11годеп). Транзиторную экспрессию в клетках СНО Егее81у1е осуществляли, используя ДНК-плазмиду экспрессии рецептора глюкагона человеческого типа рМ8Е(/.пео/11СССК и согласно руководству, приложенному к системе экспрессии Егее81у1е СНО Е.хргеАоп 8у51ет. Вышеуказанную ДНК трансфицировали и культивировали при взбалтывании в течение 2 дней (37°С, 8% СО2, 125 об/мин). 2400 мл среды центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 мин и клетки собирали. Собранные клетки промывали РВ8, суспендировали в гомогенизирующем буфере [10 мМ №НСО3 (рН 7,4), 1 мМ ЕЭТА, Сотр1е1е ЕЭТА-Ггее (КосНе, 1 таблетка/50 мл)] и разрушали с помощью политронного прибора для разрушения клеток (Ктетайса АС). Раствор разрушенных клеток центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 мин и супернатант собирали. Супернатант центрифугировали при 35000 об/мин в течение 60 мин и осадок суспендировали в буфере [20 мМ ТП5-НС1 (рН 7,4), 5 мМ ЕЭТА, Сотр1е1е ЕЭТА-Ггее (КосНе, 1 таблетка/50 мл)], получая мембранный белок рецептора глюкагона (452 мг).
(3) Измерение ингибирующей активности в отношении связывания глюкагона.
В каждую лунку 96-луночного планшета (Согшпд 1псогрога1ей) добавляли 25 мкл тестируемого соединения (содержащего 0,4% ДМСО), 50 мкл мембранного белка рецептора глюкагона, разбавленного реакционным буфером [50 мМ ТЙ8-НС1 (рН 7,4), 5 мМ ЕСТА, 5 мМ хлорида магния, 0,1% В8А, 0,005% Т\гееп 20] до 100 мкг/мл и 25 мкл радиоактивно меченого глюкагона ([1251]-Кесер1ог Сгайе С1исадоп; Регкт Е1тег 1пс.), разбавленного реакционным буфером до 200 пМ, в результате чего реакция начиналась. Планшет выдерживали в течение 90 мин при температуре окружающей среды. Реакционный раствор переносили из реакционного планшета в 96-луночный планшет ишййег СЕ/С (Регкзп Е1тег 1пс.) с использованием харвестера клеток (Регкзп Е1тег 1пс.) и мембранную фракцию собирали на фильтре путем отсасывания. Фильтр замачивали в 2 мг/мл полиэтиленимина, чтобы предотвратить неспецифическую адсорбцию меченого лиганда. Фильтр промывали 4 раза реакционным буфером и высушивали в течение 2 ч при 42°С. К каждой лунке добавляли 25 мкл сцинтилляционного счетчика (М1сго8ст10; Регкт Е1тег 1пс.), и флюоресценцию количественно измеряли, используя сцинтилляционный счетчик для микропланшетов (ТорСоип! NXТ™; Регкзп Е1тег 1пс.). Ингибирующую активность в отношении связывания глюкагона (значение 1С50) лунки, в которую было добавлено тестируемое соединение (содержащее 0,4% ДМСО), вычисляли, используя скорость реакции в лунке, в которую было добавлено только 0,4% ДМСО, как степень ингибирования 0%, и скорость реакции в лунке, в которую был добавлен немеченный глюкагон (конечная концентрация 1 мкМ) как степень ингибирования 100%. Результаты показаны в табл. 1.
- 282 019752 тестируемое соединение
Пример 8
Пример 41
Пример 61
Пример АЗ
Пример А7
Пример А12
Пример А17
Пример А4 9
Пример А53
Пример А73
Пример А78
Пример А83
Таблица 1
1С5о (НМ)
410
2300
320
1700
1800
210
230
640
570
900
280
Кроме того, степень ингибирования (%) лунки, в которую добавлено тестируемое соединение (10 мкМ; содержащее 0,4% ДМСО), вычисляли, используя скорость реакции лунки, в которую было добавлено только 0,4% ДМСО, как степень ингибирования 0%, и скорость реакции в лунке, в которую был добавлен немеченный глюкагон (конечная концентрация 1 мкМ), как степень ингибирования 100%. Результаты показаны в табл. 2.
Таблица 2 тестируемое соединение степень ингибирования (%) при 10 мкМ
Пример 1 73
Пример 2 72
Пример 3 74
Пример 4 77
Пример 5 73
Пример 6 75
Пример 7 72
Пример 8 75
Пример 9 74
Пример 10 76
Пример 11 73
Пример 12 74
Пример 13 71
Пример 14 71
Пример 15 72
Пример 16 63
Пример 17 80
- 283 019752
Пример 18 72
Пример 19 80
Пример 20 79
Пример 21 77
Пример 22 61
Пример 23 71
Пример 24 73
Пример 25 78
Пример 26 72
Пример 27 70
Пример 28 71
Пример 29 77
Пример 30 75
Пример 31 67
Пример 32 59
Пример 33 75
Пример 34 79
Пример 35 75
Пример 36 69
Пример 37 70
Пример 38 53
Пример 41 60
Пример 43 54
Пример 44 69
Пример 45 60
Пример 46 71
Пример 47 66
Пример 48 63
Пример 50 68
Пример 51 60
Пример 52 63
Пример 54 62
Пример 56 76
Пример 58 69
Пример 59 61
- 284 019752
Пример 60 71
Пример 61 75
Пример 62 68
Пример 63 72
Пример 64 70
Пример 65 64
Пример 66 74
Пример 67 72
Пример 68 66
Пример 7 0 75
Пример 71 71
Пример 72 51
Пример 7 3 59
Пример 75 61
Пример 7 6 68
Пример 7 7 55
Пример 78 69
Пример 7 9 67
Пример 81 82
Пример 82 78
Пример 83 78
Пример 84 76
Пример 85 68
Пример 8 6 76
Пример 8 7 64
Пример 8 8 71
Пример 8 9 62
Пример 90 66
Пример 91 71
Пример 92 56
Пример А1 76
Пример А2 64
Пример АЗ 55
Пример А4 66
Пример А5 77
- 285 019752
Пример А6 87
Пример А7 60
Пример А8 78
Пример А9 67
Пример А10 ео
Пример АН 74
Пример А12 72
Пример А13 85
Пример А14 73
Пример А15 72
Пример А16 74
Пример А17 72
Пример А19 71
Пример А2 0 72
Пример А21 62
Пример А22 66
Пример А23 77
Пример А24 70
Пример А25 60
Пример А26 64
Пример Ά27 80
Пример А28 62
Пример А2 9 77
Пример АЗО 76
Пример А31 62
Пример АЗ2 72
Пример АЗЗ 76
Пример АЗ4 75
Пример АЗ5 71
Пример АЗ6 73
Пример АЗ7 78
Пример АЗ8 56
Пример АЗ9 78
Пример А41 86
Пример Ά43 80
- 286 019752
Пример А4 4 82
Пример А4 6 78
Пример А47 67
Пример А48 66
Пример А49 86
Пример А51 71
Пример А52 64
Пример А53 83
Пример А54 52
Пример А55 90
Пример А56 76
Пример А57 85
Пример А59 77
Пример А60 85
Пример А62 81
Пример АбЗ 90
Пример А64 84
Пример А65 79
Пример А68 82
Пример А69 89
Пример А72 79
Пример А73 87
Пример А7б 83
Пример А78 90
Пример А79 73
Пример А80 92
Пример А82 89
Пример А83 93
Пример А85 82
Пример А86 89
Пример А88 75
Пример А89 80
Пример А90 77
Пример А91 79
Пример А92 76
- 287 019752
Пример А93 70
Пример А94 57
Пример А96 76
Пример А97 76
Пример А98 78
Пример А99 80
Пример А100 78
Пример А101 76
Пример А102 68
Пример А103 66
Пример А104 68
Пример А105 67
Пример А106 69
Пример А107 74
Пример А108 58
Пример А109 58
Пример А111 70
Пример А112 85
Пример А113 68
Пример А114 70
Пример А115 53
Пример А116 58
Пример А118 70
Пример А119 70
Пример А120 73
Пример А121 59
Пример А123 71
Пример А124 51
Пример А125 69
Пример А126 68
Пример А127 71
Пример А128 83
Пример А129 82
Пример А130 76
Пример А131 87
- 288 019752
Пример А132 83
Пример А133 80
Пример А134 82
Пример А135 76
Пример А136 62
Пример А137 75
Пример А138 85
Пример А139 76
Пример А140 83
Пример А141 86
Пример А142 87
Пример А143 75
Пример А144 82
Пример А145 76
Пример А146 77
Пример А147 99
Пример А148 94
Пример А149 69
Пример А150 81
Пример А151 78
Пример А152 76
Пример А153 74
Пример А154 82
Пример А155 81
Пример Ά156 80
Пример А157 80
Пример А158 79
Пример А159 74
Пример А160 92
Пример А161 84
Пример А162 79
Пример А163 87
Пример А164 85
Пример А165 85
Пример А166 75
- 289 019752
Пример А167 86
Пример А168 90
Пример А169 86
Пример А17 0 89
Пример Ά171 86
Пример А172 82
Пример А173 74
Пример А174 98
Пример А175 68
Пример А176 96
Пример А177 90
Пример А178 86
Пример А17 9 84
Пример А180 83
Пример А181 88
Пример А182 95
Пример А183 88
Пример А184 74
Пример А185 71
Пример А186 85
Пример А187 90
Пример А188 77
Пример А190 86
Пример А191 82
Пример А192 72
Пример А193 80
Пример А194 88
Пример А195 84
Пример А196 87
Пример А198 87
Пример А199 88
Пример А200 89
Пример А202 86
Пример А204 86
Пример Ά2 0 6 70
Пример А208 83
Пример А209 90
Пример А211 70
Пример А213 70
Пример А214 75
Пример А215 72
Как указанно выше, было показано, что соединение согласно настоящему изобретению имеет превосходную ингибирующую активность в отношении связывания глюкагона.
Экспериментальный пример 2.
Тест на подавляющее действие в отношении индуцированного глюкагоном повышения глюкозы в крови (крыса).
Получающих полное кормление крыс 8Ό (самцы, возрастом от 7 до 9 недель) лишали пищи, перорально вводили суспензию 0,5% метилцеллюлозы, содержащую тестируемое соединение (10 мг/кг массы тела) (группа, получающая соединение, 5 крыс на группу) или суспензию 0,5% метилцеллюлозы (группа, не получающая соединение, 12 крыс на группу), и 60 мин спустя подкожно вводили глюкагон (15 мкг/кг массы тела, Νονο ΝοΓάΥΚ Рйагта Ый.). В момент времени 20 мин от момента введения глюкагона пробы крови собирали из хвостовой вены крыс и глюкозу крови измеряли, используя набор для самостоятельного измерения глюкозы ЛССИ-СНЕК (Росйс ΩίαβηοδΙχδ К.К.). Кроме того, в качестве группы, не получающей лечения (5 крыс на группу), глюкозу крови крыс (группа, не получающая лечения соединением),
- 290 019752 которым не вводили глюкагон, измеряли тем же самым образом, как описано выше.
Вычисляли различие между глюкозой крови группы, не получавшей соединение, или группы, получавшей соединение, и глюкозы крови группы, не получавшей лечение. Процент различия между глюкозой крови группы группы, получавшей соединение, и глюкозой крови группы, не получавшей лечение получали как степень повышения глюкозы крови (% контроля), где различие между глюкозой крови группы, не получавшей соединение, и глюкозой крови группы, не получавшей лечение, составляет 100%.
Результаты показаны в табл. 3.
Таблица 3
Тестируемое соединение Вводимая доза Степень повышения глюкозы в крови (% от контроля)
соединения (мг/кг)
Пример А41 10 16, 6
Пример А53 10 27,4
Пример А73 10 24,2
Пример А78 10 26, 3
Пример А83 10 43,0
Как указанно выше, было показано, что соединение согласно настоящему изобретению демонстрирует превосходное подавляющее действие в отношении повышения глюкозы в крови.
Пример состава 1 (получение капсулы).
1), 2), 3) и 4) смешивали и заполняли в желатиновую капсулу. Пример состава 2 (получение таблетки).
1) соединение Примера 1 30 г
2) лактоза 50 г
3) кукурузный крахмал 15 г
4) кальций карбоксиметилцеллюлоза 44 г
5) стеарат магния 1 г
1000 таблеток Всего 140 г
1) соединение Примера 1 30 мг
2) тонкоизмельченная целлюлоза 10 мг
3) лактоза 19 мг
4) стеарат магния 1 1 мг
Всего 60 мг
Общее количество 1), 2) и 3) и 30 г 4) пластицировали с водой, высушивали в вакууме и просеивали. К этому просеянному порошку добавляли 14 г 4) и 1 г 5) и смесь таблетировали с использованием таблетирующего механизма. Таким образом получали 1000 таблеток, содержащих 30 мг/таблетку соединения примера 1.
Промышленная применимость
Соединение согласно настоящему изобретению имеет глюкагон-антагонистическое действие и может быть использовано для профилактики или лечения диабета и т.п.
Это изобретение основано на заявках на патент 2008-055250 и 2009-025511, поданных в Японии, содержание которых полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
- 291 019752

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (ΙΑ) о
    в которой кольцо АА представляет собой бензольное кольцо или пиридин;
    кольцо АВ представляет собой пиррол, тиофен, фуран, имидазол или пиразол, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) С1-6алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкокси, в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси, (b) С3-10циклоалкила, (c) С6-14арила, в случае необходимости имеющего 1-3 С!-6алкильные группы, в случае необходимости замещенные 1-3 атомами галогена, (б) цианогруппы, (е) С1-6алкокси и (ί) атома галогена;
    кольцо АС представляет собой:
    (1) бензольное кольцо, в случае необходимости замещенное 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) С1-6алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена, (b) С3-10циклоалкила, (c) С1-6алкокси, в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
    (ί) С1-6алкокси, (ίί) С3-6циклоалкила, (ίίί) оксазолила, изоксазолила или пиридила, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
    (ί') атома галогена и (ίί') С1-6алкила, (ίν) оксетанила или тетрагидрофурила, каждый из которых может быть замещен 1-3 С1-6алкилами, (ν) С1-6алкилсульфонила, (νί) С1-6алкилтио и (νίί) гидроксильной группы, (б) атома галогена, (е) С7-13аралкилокси, (ί) тетрагидропиранилокси, тетрагидротиопиранилокси или 1,1 диоксидотетрагидротиопиранилокси, (д) пиридилокси, в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
    (ί) С1-6алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена, и (ίί) цианогруппы, (И) С6-14арила, (ί) оксазолила, изоксазолила, пиразолила или пиридила, каждый из которых может быть замещен
    1-3 заместителями, выбранными из:
    (ί) С1-6алкила и (ίί) С1-6алкокси, (ί) морфолино или тиоморфолино, (k) С7-13аралкила, (l) цианогруппы, (т) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:
    (ί) С1-6алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 С!-6алкокси, (ίί) С1-6алкилкарбонила, (ίίί) С1-6алкилсульфонила, (ίν) карбамоила, в случае необходимости моно- или дизамещенного С1-6алкилом, (ν) С6-14арилкарбонила, (νί) С6-14арилсульфонила и (νίί) С7-13аралкила, (п) С6-14арилсульфонила, или (2) пиридин, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (а) С1-6алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена,
    - 292 019752 (b) С3-10циклоалкила, (c) С1-6алкокси, в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
    (ί) С4-6алкокси и (ίί) С3-6циклоалкила, (ά) атома галогена, (е) С7-13аралкилокси и (ί) тетрагидропиранилокси;
    КА3 обозначает:
    (1) С1-6алкил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) С1-6алкокси, в случае необходимости замещенного 1-3 С4-6алкокси, (b) С6-44арилокси, (c) С7-13аралкилокси, (ά) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной С1-6алкилом, (е) пиперидила или морфолинила, (ί) С4-6алкилсульфонила, (д) С6-44арилсульфонила и (11) С1-6алкилтио, (2) С3-10циклоалкил, (3) пиридил, пиперидил, тетрагидротиопиранил, 1-оксидотетрагидротиопиранил или 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил, каждый из которых может быть замещен 1-3 С6-14арильными группами; или
    КА4 обозначает атом водорода и
    КА5 обозначает -ИКА6-(СН2)2-СООКА11, где КА6 обозначает атом водорода или метил и КА11 обозначает атом водорода, метил или этил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором кольцо АА представляет собой бензольное кольцо или пиридин;
    кольцо АВ представляет собой пиррол, тиофен, фуран, имидазол или пиразол, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) метила или этила, в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из метокси и этокси, в случае необходимости замещенного 1-3 метокси, (b) циклогексила, (c) фенила, в случае необходимости имеющего 1-3 метила, в случае необходимости замещенных 1-3 атомами фтора, (ά) цианогруппы, (е) метокси и (ί) атома брома;
    кольцо АС представляет собой:
    (1) бензольное кольцо, в случае необходимости замещенное 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) метила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора, (b) циклопропила или циклогексила, (c) метокси, этокси, пропокси или изобутокси, в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
    (ί) метокси, (ίί) циклопропила, (ш) оксазолила, изоксазолила или пиридила, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
    (1') атома фтора или хлора и (ίί') метила, (ίν) оксетанила или тетрагидрофурила, каждый из которых может быть замещен 1-3 метилами, (ν) метилсульфонила, (νί) метилтио и (νίί) гидроксильной группы, (ά) атома фтора или хлора, (е) бензилокси, (ί) тетрагидропиранилокси, тетрагидротиопиранилокси или 1,1диоксидотетрагидротиопиранилокси, (д) пиридилокси, в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
    (ί) метила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора, и (ίί) цианогруппы, (1) фенила, (ί) оксазолила, изоксазолила, пиразолила или пиридила, каждый из которых может быть замещен
    - 293 019752
    1-3 заместителями, выбранными из:
    (ΐ) метила и (ίί) метокси, (ί) морфолино или тиоморфолино, (k) бензила, (l) цианогруппы, (т) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:
    (ί) метила или этила, в случае необходимости замещенного 1-3 метокси, (ίί) ацетила, (ш) метилсульфонила, (ίν) карбамоила, в случае необходимости моно- или дизамещенного этилом, (ν) бензоила, (νί) бензолсульфонила и (νίί) бензила, (п) бензолсульфонила, или (2) пиридин, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) метила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора, (b) циклогексила, (c) метокси или этокси, в случае необходимости замещенного 1-3 заместителями, выбранными из:
    (ί) метокси и (ίί) циклопропила, (б) атома фтора, хлора или брома, (е) бензилокси и (ί) тетрагидропиранилокси;
    КА3 обозначает:
    (1) метил, этил, бутил, гексил, изопропил, изобутил или 1-этилпропил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) метокси, этокси или пропокси, в случае необходимости замещенного 1-3 метокси, (b) фенилокси, (c) бензилокси, (б) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной метилом, (е) пиперидила или морфолинила, (ί) метилсульфонила или изопропилсульфонила, (д) бензолсульфонила и (к) метилтио, (2) циклопентил или циклогексил, (3) пиридил, пиперидил, тетрагидротиопиранил, 1-оксидотетрагидротиопиранил или 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил, в случае необходимости замещенный 1-3 фенилами; или
    КА4 обозначает атом водорода и
    КА5 обозначает -ЫКА6-(СН2)2-СООКА11, где КА6 обозначает атом водорода или метил и КА11 обозначает атом водорода, метил или этил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором формула (1А) представляет собой следующую формулу:
  4. 4. 3-{ [(4-{ [Циклогексил(3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. 3-{[(6-{ [Циклогексил(5-фтор-3 -метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-3 ил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. 3-{[(4-{ [2-Этил-1 -(5 -фтор-3 -метил-1-бензофуран-2ил)бутил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. 3-[{[4-({1-[5-(Циклопропилметокси)-3-метил-1-бензофуран-2-ил]-2метилпропил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. 3-[{[4-({Циклогексил[3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1-бензофуран-2
    - 294 019752 ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. 3-{[(5-{[Циклогексил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)метил]амино}пиридин-2ил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. 3-{ [(4-{ [Циклопентил(5-фтор-3-метил-1-бензофуран-2ил)метил]амино}фенил)карбонил](метил)амино}пропановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение формулы (I'), (I'') или (I''') в котором кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридин;
    К1 обозначает:
    (1) С1-6алкил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена, (b) С6-14арила и (c) С1-6алкокси, (2) С6-14арил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена, (b) С1-6алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена, и (c) С1-6алкокси, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена, или (3) пиридил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена, (b) С1-6алкила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена, и (c) С1-6алкокси, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами галогена;
    К2 обозначает:
    (1) С1-6алкил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена, (b) С6-14арила, (c) С1-6алкокси и (ά) морфолино, (2) С1-6алкокси, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена, (b) С6-14арила и (c) С1-6алкокси, или (3) С3-10циклоалкила;
    К3 обозначает:
    (1) С1-6алкил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) С1-6алкокси, в случае необходимости замещенного 1-3 С1-6алкокси, (b) С6-14арилокси, (c) С7-13аралкилокси, (ά) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной С1-6алкилом, (е) пиперидила или морфолинила, (ί) С1-6алкилсульфонила и (д) С6-14арилсульфонила, (2) С3-10циклоалкил; или
    К4 обозначает атом водорода и
    К5 обозначает -ХК6-СН2-СК9К10-СООК11, где К6 обозначает атом водорода или метил, К9 обозначает атом водорода, метил или этил, К10 обозначает атом водорода, метил или этил, К11 обозначает атом водорода, метил или этил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.11, в котором кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридин;
    К1 обозначает:
    (1) метил или 1,1-диметилпропил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома фтора, (b) фенила и (c) метокси,
    - 295 019752 (2) фенил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома фтора или хлора, (b) метила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора, и (c) метокси или этокси, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора, или (3) пиридил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома фтора или хлора, (b) метила, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора, и (c) метокси, в случае необходимости замещенного 1-3 атомами фтора;
    К2 обозначает:
    (1) метил, этил, трет-бутил, н-пропил или изопропил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома фтора или хлора, (b) фенила, (c) метокси и (й) морфолино, (2) метокси или изопропокси, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома фтора или хлора, (b) фенила и (c) метокси, или (3) циклопропил или циклогексил;
    К3 обозначает:
    (1) изобутил или 1-этилпропил, в случае необходимости замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) метокси, этокси или пропокси, в случае необходимости замещенного 1-3 метокси, (b) фенилокси, (c) бензилокси, (й) аминогруппы, в случае необходимости моно- или дизамещенной метилом, (е) пиперидила или морфолинила, (ί) метилсульфонила или изопропилсульфонила и (д) бензолсульфонила, (2) циклогексил; или
    К4 обозначает атом водорода и
    К5 обозначает -ЫК6СН2-СК9К10-СООК11, где К6 обозначает атом водорода или метил, К9 обозначает атом водорода, метил или этил, К10 обозначает атом водорода, метил или этил, К11 обозначает атом водорода, метил или этил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. 3-[({4-[(Циклогексил{3-метил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил}метил)амино]фенил}карбонил)амино]пропановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. 3-[{[4-({Циклогексил[1-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. 3-[{ [4-({Циклогексил[ 1 -(3 -метоксифенил)-4-метил-1Н-пиразол-3 ил]метил}амино)фенил]карбонил}(метил)амино]пропановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Лекарственное средство, включающее соединение по п.1 или 11, которое является антагонистом глюкагона.
  17. 17. Лекарственное средство, включающее соединение по п.1 или 11, которое является средством, подавляющим продукцию сахара.
  18. 18. Лекарственное средство, включающее соединение по п.1 или 11, которое является средством для профилактики или лечения диабета.
  19. 19. Способ подавления продукции сахара у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения по п. 1 или 11.
  20. 20. Способ профилактики или лечения диабета у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения по п. 1 или 11.
  21. 21. Применение соединения по п. 1 или 11 для получения лекарственного средства для подавления продукции сахара.
  22. 22. Применение соединения по п.1 или 11 для получения средства для профилактики или лечения диабета.
EA201071032A 2008-03-05 2009-03-04 Гетероциклическое амидное соединение и его применение для лечения/профилактики диабета EA019752B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008055250 2008-03-05
JP2009025511 2009-02-06
PCT/JP2009/054095 WO2009110520A1 (ja) 2008-03-05 2009-03-04 複素環化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071032A1 EA201071032A1 (ru) 2011-06-30
EA019752B1 true EA019752B1 (ru) 2014-06-30

Family

ID=41056073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071032A EA019752B1 (ru) 2008-03-05 2009-03-04 Гетероциклическое амидное соединение и его применение для лечения/профилактики диабета

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8436043B2 (ru)
EP (1) EP2251326A4 (ru)
JP (1) JP5465658B2 (ru)
KR (1) KR101616140B1 (ru)
CN (1) CN102015641B (ru)
AU (1) AU2009220615B2 (ru)
BR (1) BRPI0912245A2 (ru)
CA (1) CA2717138A1 (ru)
CO (1) CO6321238A2 (ru)
CR (1) CR11688A (ru)
DO (1) DOP2010000267A (ru)
EA (1) EA019752B1 (ru)
EC (1) ECSP10010526A (ru)
GE (1) GEP20135844B (ru)
IL (1) IL207757A (ru)
MA (1) MA32171B1 (ru)
MX (1) MX2010009736A (ru)
MY (1) MY158982A (ru)
NZ (1) NZ588011A (ru)
WO (1) WO2009110520A1 (ru)
ZA (1) ZA201006511B (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2210876B1 (en) 2007-11-01 2015-05-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound as glucagon antagonist
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP5535931B2 (ja) 2008-10-27 2014-07-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
PE20120357A1 (es) 2009-03-10 2012-05-03 Takeda Pharmaceutical Derivados de benzofurano
WO2011027849A1 (ja) * 2009-09-04 2011-03-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
NZ599298A (en) 2009-11-27 2014-11-28 Boehringer Ingelheim Int Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
US8642770B2 (en) * 2010-01-06 2014-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole derivative
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
MX366325B (es) 2010-05-05 2019-07-05 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion.
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP3366304B1 (en) 2010-06-24 2020-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
RU2013127611A (ru) 2010-12-23 2015-01-27 Пфайзер Инк. Модуляторы глюкагонового рецептора
JP5562495B2 (ja) 2011-02-08 2014-07-30 ファイザー・インク グルカゴン受容体モジュレーター
PL3517539T3 (pl) 2011-07-15 2023-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Podstawiona dimeryczna pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia cukrzycy typu I i II
WO2013014569A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN104350040B (zh) * 2012-03-29 2016-06-01 武田药品工业株式会社 芳环化合物
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
HRP20220232T1 (hr) * 2017-01-24 2022-05-13 Alphala Co., Ltd. Amidni spojevi i njihova upotreba
KR102021114B1 (ko) * 2017-01-24 2019-09-11 주식회사 엘지화학 페놀의 정제 방법
GB201909191D0 (en) 2019-06-26 2019-08-07 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201909190D0 (en) 2019-06-26 2019-08-07 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
EP3766879A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 Basf Se Pesticidal pyrazole derivatives
IL317705A (en) * 2022-06-22 2025-02-01 Ptc Therapeutics Inc Compounds for the treatment of spinocerebellar ataxia type 3

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004098528A2 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors
JP2005511683A (ja) * 2001-12-03 2005-04-28 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規なグルカゴンアンタゴニスト
JP2006500325A (ja) * 2002-06-27 2006-01-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規なグルカゴンアンタゴニスト
JP2006528687A (ja) * 2003-05-09 2006-12-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ベンズイミダゾール、こうした化合物を含有する組成物および使用方法
WO2007106181A2 (en) * 2005-11-17 2007-09-20 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4793717A (en) 1982-05-06 1988-12-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for visually indicating a pressure or temperature condition
US7015218B1 (en) 1999-02-10 2006-03-21 Mitsubishi Pharma Corporation Amide compounds and medicinal use thereof
CZ20013767A3 (cs) * 1999-05-17 2002-04-17 Novo Nordisk A/S Sloučenina, farmaceutický prostředek, pouľití sloučeniny a způsob léčení
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
ATE479429T1 (de) 2000-04-28 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
EP1394154A4 (en) 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical FIVE-GLASS HETEROCYCLIC ALKANIC ACID DERIVATIVE
US20060148858A1 (en) 2002-05-24 2006-07-06 Tsuyoshi Maekawa 1, 2-Azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
DE10228103A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
WO2004045616A1 (en) 2002-11-21 2004-06-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinone-5-carboxamide derivates and related compounds as antibacterial agents
US7572922B2 (en) 2003-01-27 2009-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
ATE395338T1 (de) 2004-06-04 2008-05-15 Merck & Co Inc Pyrazolderivate, zusammensetzungen, die solche verbindungen enthalten, und anwendungsverfahren
WO2006000020A1 (en) 2004-06-29 2006-01-05 European Nickel Plc Improved leaching of base metals
US7649009B2 (en) * 2004-07-07 2010-01-19 Merck & Co., Inc. Pyrazole amide derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
AU2005269792B9 (en) * 2004-07-22 2008-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
JP2006112549A (ja) 2004-10-15 2006-04-27 Jtekt Corp 自在継手
EP1863755A1 (en) 2005-03-21 2007-12-12 Merck & Co., Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives
EP2308839B1 (en) 2005-04-20 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
ES2360232T3 (es) 2005-06-29 2011-06-02 Compumedics Limited Conjunto sensor con puente conductor.
JP5577006B2 (ja) 2005-07-01 2014-08-20 味の素株式会社 迅速スクリーニング方法及び該方法で得られた微生物
US7799820B2 (en) 2005-09-30 2010-09-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Heterocycle-substituted indole derivatives for treating diabetes and associated conditions
WO2007089031A1 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists
TW200821284A (en) 2006-10-03 2008-05-16 Merck & Co Inc Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
EP2210876B1 (en) 2007-11-01 2015-05-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound as glucagon antagonist
WO2010000020A1 (en) 2008-06-30 2010-01-07 Cathrx Ltd A catheter

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005511683A (ja) * 2001-12-03 2005-04-28 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規なグルカゴンアンタゴニスト
JP2006500325A (ja) * 2002-06-27 2006-01-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規なグルカゴンアンタゴニスト
WO2004098528A2 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors
JP2006528687A (ja) * 2003-05-09 2006-12-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ベンズイミダゾール、こうした化合物を含有する組成物および使用方法
WO2007106181A2 (en) * 2005-11-17 2007-09-20 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses

Also Published As

Publication number Publication date
EP2251326A4 (en) 2011-08-31
CN102015641B (zh) 2014-01-01
CR11688A (es) 2010-12-08
CA2717138A1 (en) 2009-09-11
JP5465658B2 (ja) 2014-04-09
AU2009220615A1 (en) 2009-09-11
IL207757A (en) 2015-07-30
AU2009220615B2 (en) 2013-12-19
JPWO2009110520A1 (ja) 2011-07-14
DOP2010000267A (es) 2010-09-30
US20120053173A1 (en) 2012-03-01
MX2010009736A (es) 2010-09-30
US8436043B2 (en) 2013-05-07
KR101616140B1 (ko) 2016-04-27
GEP20135844B (en) 2013-06-10
CO6321238A2 (es) 2011-09-20
EA201071032A1 (ru) 2011-06-30
MA32171B1 (fr) 2011-03-01
KR20100126470A (ko) 2010-12-01
NZ588011A (en) 2012-06-29
EP2251326A1 (en) 2010-11-17
MY158982A (en) 2016-11-30
WO2009110520A1 (ja) 2009-09-11
BRPI0912245A2 (pt) 2019-09-24
AU2009220615A2 (en) 2010-11-11
US20120270865A2 (en) 2012-10-25
IL207757A0 (en) 2010-12-30
ZA201006511B (en) 2011-11-30
CN102015641A (zh) 2011-04-13
ECSP10010526A (es) 2010-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8436043B2 (en) Heterocyclic compound
JP5450083B2 (ja) 複素環化合物
CA2864990C (en) Benzofuran and benzothiophene compounds for the inhibition of ghrelin o-acyltranferase (goat)
US20100029619A1 (en) Fused heterocyclic compound
US20090286791A1 (en) Amide Compounds
EP2118066A1 (en) Fused ring compounds as partial agonists of ppar-gamma
CN103025716B (zh) 二环化合物衍生物及其作为acc抑制剂的用途
JPWO2007119833A1 (ja) 含窒素複素環化合物
JP2010248183A (ja) 複素環化合物
JP2009196966A (ja) ピラゾリジンジオン誘導体
EP2450352A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for cancer
JP2010265216A (ja) 複素環化合物
US9073864B2 (en) Aromatic ring compound
TWI475018B (zh) 雜環化合物
UA102540C2 (ru) Пятичленные гетероциклы, их конденсированные производные и их применение в лечении диабета

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU