EA016199B1 - Соединения и композиции как ингибиторы активирующей канал протеазы - Google Patents
Соединения и композиции как ингибиторы активирующей канал протеазы Download PDFInfo
- Publication number
- EA016199B1 EA016199B1 EA200900920A EA200900920A EA016199B1 EA 016199 B1 EA016199 B1 EA 016199B1 EA 200900920 A EA200900920 A EA 200900920A EA 200900920 A EA200900920 A EA 200900920A EA 016199 B1 EA016199 B1 EA 016199B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- compounds
- compound according
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 204
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 43
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title description 15
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 title description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims abstract description 31
- 102100037942 Suppressor of tumorigenicity 14 protein Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims abstract description 20
- 108010091175 Matriptase Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims abstract 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 claims description 5
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 4
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000025678 Ciliary Motility disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009266 primary ciliary dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 48
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract description 25
- 101000798702 Homo sapiens Transmembrane protease serine 4 Proteins 0.000 abstract description 7
- 102100032471 Transmembrane protease serine 4 Human genes 0.000 abstract description 7
- 101000897856 Homo sapiens Adenylyl cyclase-associated protein 2 Proteins 0.000 abstract description 5
- 101000836079 Homo sapiens Serpin B8 Proteins 0.000 abstract description 5
- 101000836075 Homo sapiens Serpin B9 Proteins 0.000 abstract description 5
- 101000661807 Homo sapiens Suppressor of tumorigenicity 14 protein Proteins 0.000 abstract description 5
- 108010059081 Cathepsin A Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000005572 Cathepsin A Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 abstract description 2
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 abstract description 2
- 102100022046 Brain-specific serine protease 4 Human genes 0.000 abstract 1
- 101000896891 Homo sapiens Brain-specific serine protease 4 Proteins 0.000 abstract 1
- 101000598054 Homo sapiens Transmembrane protease serine 11B Proteins 0.000 abstract 1
- 101000637855 Homo sapiens Transmembrane protease serine 11E Proteins 0.000 abstract 1
- 101000798707 Homo sapiens Transmembrane protease serine 13 Proteins 0.000 abstract 1
- 101000638154 Homo sapiens Transmembrane protease serine 2 Proteins 0.000 abstract 1
- 101000798700 Homo sapiens Transmembrane protease serine 3 Proteins 0.000 abstract 1
- 101100069392 Mus musculus Gzma gene Proteins 0.000 abstract 1
- 102100029500 Prostasin Human genes 0.000 abstract 1
- 102100037023 Transmembrane protease serine 11B Human genes 0.000 abstract 1
- 102100032001 Transmembrane protease serine 11E Human genes 0.000 abstract 1
- 102100032467 Transmembrane protease serine 13 Human genes 0.000 abstract 1
- 102100031989 Transmembrane protease serine 2 Human genes 0.000 abstract 1
- 108010031970 prostasin Proteins 0.000 abstract 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- -1 C1-C 6 alkyl Chemical group 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 6
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 5
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 4
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 3
- 229910017976 MgO 4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Chemical group 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 3
- ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazole;dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003837 Epithelial Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000140 Epithelial Sodium Channels Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 2
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 2
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 2
- 208000027720 dry mucous membrane Diseases 0.000 description 2
- 210000004955 epithelial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKGJLIXNRPNPCH-UHFFFAOYSA-N (2,5-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(Cl)=CC=C1Cl AKGJLIXNRPNPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(O)=O BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- AGNHQKAXUWFRGP-QORCZRPOSA-N (3s)-3-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-[[(2s)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 AGNHQKAXUWFRGP-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2r)-2-[2-[1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCOC(C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFWPFKNTEJDCFO-UHFFFAOYSA-N 5-(methylamino)thiophene-2-carbonitrile Chemical compound CNC1=CC=C(C#N)S1 BFWPFKNTEJDCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101100027896 Arabidopsis thaliana OCP3 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710152983 Beta-2 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 101100324465 Caenorhabditis elegans arr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000870363 Oryctolagus cuniculus Glutathione S-transferase Yc Proteins 0.000 description 1
- 101710180319 Protease 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710137710 Thioesterase 1/protease 1/lysophospholipase L1 Proteins 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-BZQJJPTISA-N [(1s,5r)-8-methyl-8-propan-2-yl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H](C2)[N+]1(C)C(C)C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-BZQJJPTISA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OOMGRWNPCPICJN-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-3-yl) carbonate Chemical compound C1C(=O)NC(=O)C1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OOMGRWNPCPICJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229950010713 carmoterol Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960004342 cetirizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010054346 cholecystokinin pentapeptide Proteins 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 229960002689 clemastine fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124750 glucocorticoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M thiocyanate group Chemical group [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
В изобретении приведены соединения и содержащие их фармацевтические композиции, которые применимы для модулирования активирующих канал протеаз, и способы применения таких соединений для лечения, улучшения протекания или предупреждения патологического состояния, связанного с активирующей канал протеазой, включая, но не ограничиваясь только ими, простазин, PRSS22, TMPRSS11 (например, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), матриптазу (MTSP-1), CAP2, САР3, трипсин, катепсин А и нейтрофильную эластазу.
Description
Простазин является трипсиноподобной серинпротеазой, которая содержится в различных тканях млекопитающих. Он является закрепленной на мембране протеазой, которая экспрессируется на внеклеточной мембране клеток, но которая также может выделяться в жидкости организма, такой как сперма, моча и жидкость, находящаяся на поверхности дыхательных путей. Простазин (РР888) вместе с протеазами, такими как матриптаза, САР2, САР3, трипсин, РЕ8822, ТМРВ8811. катепсин А и нейтрофильная эластаза, могут стимулировать активность чувствительного к амилориду эпителиального натриевого канала (Е№1С). Ингибирование этих ферментов может включать изменения переноса ионов в эпителии и тем самым влиять на равновесие переноса через эпителиальные мембраны. Например, полагают, что ингибирование САР в почках стимулирует диурез, тогда как ингибирование САР в дыхательных путях стимулирует выведение слизи и мокроты из легких. Поэтому ингибирование САР в почках можно использовать терапевтически для лечения гипертензии. Ингибирование САР в дыхательных путях предупреждает накопление выделений из органов дыхания, которые в противном случае могут привести к вторичным бактериальным инфекциям у пациента.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам применения таких соединений для модулирования активирующих канал протеаз (САР). Например, соединения и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для модулирования простазина, РВ8822, ТМРВ8811 (например, ТМРВ8811В, ТМРВ8811Е), ТМРВ882, ТМРВ883, ТМРЕ884 (МТ8Р-2), матриптазы (МТ8Р-1), САР2, САР3, трипсина, катепсина А и нейтрофильной эла стазы.
Одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (1)
или их фармацевтически приемлемые соли, в которой О-(СВ2)р-Я2 обозначает заместитель в любом положении кольца А;
обозначает 5-12-членное моноциклическое или конденсированное карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8, арильное или гетероарильное кольцо при условии, что 1 не обозначает триазолил;
(СК2)„
В обозначает к у н I или (СВ2)к-К5;
Υ обозначает связь, -8О2-, -ΝΗί'Ό- или -О-(СО)-;
В1 обозначает галоген, -(ΟΒ2)ΓΝΒ6Β7, -^Β2)ΓΝΒ^=ΝΒ)-ΝΒ6Β7, -(СВЩ-С^В)^^7,
-С(О)-(СΒ2)1-NΒ6Β7, -(СΒ2)1-NΒ-8О2Β6, -(СΒ2)1-NΒ-С(О)-Β6, -(СΒ2)1-8О2NΒ6Β7, или -^Β^ι-ΘΒ6, или необязательно замещенные С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил или С2-С6-алкинил или необязательно замещенное карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил или гетероарил;
Β3 обозначает С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил или -(ΟΒ2)ι-Β5; альтернативно, ΝΗ-Υ-Β3 вместе образуют ΝΗ2;
Β2, Β4 и Β5 независимо обозначают необязательно замещенное 5-12-членное карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил или гетероарил или
Β4 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил или -ΟΒ= , где Р обозначает С или Ν и кольцо Е вместе с Р образует необязательно замещенное 5-12-членное моноциклическое или конденси рованное кольцо;
Β6 и Β7 независимо обозначают Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил или -(ΟΒ2)ρΒ5; каждый Β обозначает Н или С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил или С2-С6-алкинил;
равно 0-6;
к, т, η и р независимо равны 1-6;
х равно 0-4;
- 1 016199 при условии, что К4 обозначает пиперидинил, если ΝΗ-Υ -К3 вместе образуют ΝΗ2; и также при условии, что К5 обозначает пиперидинил, если В обозначает (СК2)к-К5.
В приведенной выше формуле (1) 1 может обозначать тиофенил, тиазолил, фенил, пиридил, индазо лил, пиперидинил или пирролидинил.
В других примерах К2 может обозначать фенил или циклогексил, каждый из которых необязательно может содержать в качестве заместителей галоген, §О2(С1-С6-алкил) или необязательно замещенный С1-С6-алкил или С1-С6-алкоксигруппу, такие как необязательно галогенированный С1-С6-алкил или С1 -С6-алкоксигруппа.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (2)
в которой К2 и 1 независимо обозначают необязательно замещенный 6-членный арил;
К3 обозначает С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил или -(СК2)ГК5 или
ΝΗ-Υ-К3 вместе образуют ΝΗ2;
каждый К в (СК2) обозначает Н или С1-С6-алкил и т, η и р независимо равны 1-2.
В приведенных выше формулах (1) и (2) Υ может обозначать связь, §О2 или -О-(СО)-.
В других примерах К1 обозначает галоген, С1-С6-алкил, СР3, ОСР3, фенил, -(СК2)1-НЕ6К7, -(СК+-С(\К)-\К'К . -С(О)-(СК;)-\К6К . -(СК;)-\К-8О;К6. -(СК2)^К-С(О)-К6, -(СК;).-8О;\К'К или -(СК2)1-ОК6, где каждый 1 равен 0-1; и К, К6 и К7 независимо обозначают Н или С1-С6-алкил.
В приведенных выше формулах (1) и (2) К4 может обозначать необязательно замещенное 5-6членное карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил, гетероарил или -СК= Θ , где Р обозначает С или N и кольцо Е вместе с Р образует необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое кольцо. Например, К4 может обозначать необязательно замещенный пиперидинил, циклогексил, А-СН=/ ) -£-ΟΗ=ν ΝΗ фенил, \—/ или е \—/ .
В предпочтительных примерах К3 в формуле (2) обозначает С1-С6-алкил или необязательно замещенный бензил. В некоторых примерах Υ обозначает §О2. В других примерах К4 обозначает необязательно замещенный пиперидинил. В других примерах 1 и К2 независимо обозначают необязательно замещенный фенил. Например, 1 может быть замещен с помощью 1-3 К1 (т.е. когда х равно 1-3) и К2 необязательно может быть замещен галогеном.
Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (1) или (2) и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
Настоящее изобретение также относится к способам модулирования активирующей канал протеазы, включающим введение в систему или млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, описывающегося формулой (1) или (2), или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций и тем самым проведение модулирования указанной активирующей канал протеазы.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования активирующей канал протеазы, включающему введение в систему клеток или ткани или млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, описывающегося формулой (1) или (2) или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций; где указанной активирующей канал протеазой является простазин, РК8822, ТМРК8811 (например, ТМРК8811В, ТМРК8811Е), ТМРК882, ТМРК883, ТМРК884 (МТ8Р-2), матриптаза (МТ8Р-1), САР2, САР3, трипсин, катепсин А или нейтрофильная эластаза, и тем самым ингибирование указанной активирующей канал протеазы. В предпочтительных примерах настоящее изобретение относится к способу ингибирования простазина.
Другим объектом настоящего изобретения является способ улучшения протекания или лечения патологического состояния, опосредуемого активирующей канал протеазой, включающий введение в систему клеток или ткани или млекопитающему эффективного количества соединения, описывающегося формулой (1) или (2), или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством; где указанной активирующей канал протеазой является простазин, РК8822, ТМРК8811 (например, ТМРК8811В, ТМРК8811Е), ТМРК882, ТМРК883, ТМРК884 (МТ8Р-2), матриптаза (МТ8Р-1), САР2, САР3, трипсин, катепсин А или нейтрофильная эластаза, и тем самым лечение указанного патологического состояния.
- 2 016199
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1) или (2), предназначенным для применения для лечения патологического состояния, опосредуемого активирующей канал протеазой. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (1) или (2) необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния, опосредуемого активирующей канал протеазой.
В предпочтительных примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения патологического состояния, опосредуемого простазином. В одном варианте осуществления второе терапевтическое средство может представлять собой противовоспалительное, бронхолитическое, антигистаминное, противокашлевое средство, антибиотик или ДНКазу и его вводят до, одновременно или после соединения формулы (1) или (2). В некоторых примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в эпителиальные клетки бронхов, предпочтительно в эпителиальные клетки бронхов человека.
Примеры патологических состояний, протекание которых можно улучшать или которые можно лечить с использованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, патологическое состояние, связанное с перемещением жидкости через переносящие ионы эпителии или с накоплением слизи и мокроты на тканях органов дыхания, или с их комбинацией. В некоторых примерах патологическим состоянием, которое можно опосредовать с использованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, является муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, карцинома легких, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, астма или инфекция дыхательных путей.
Определения
Алкил означает фрагмент и структурный элемент других групп, например галогензамещенного алкила и алкоксигруппы, и он может обладать линейной или разветвленной цепью. Необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил при использовании в настоящем изобретении может быть необязательно галогенирован (например, СР3) или содержащиеся в нем один или большее количество атомов углерода могут быть замещены или заменены гетероатомом, таким как ΝΚ, О или 3 (например, -ОСН2СН2О-, алкилтиолы, тиоалкоксигруппа, алкиламины и т.п.).
Арил означает моноциклическое или конденсированное бициклическое ароматическое кольцо, содержащее атомы углерода. Например, арил может представлять собой фенил или нафтил. Арилен означает двухвалентный радикал, образованный из арильной группы.
Гетероарил при использовании в настоящем изобретении является таким, как определенный выше арил, в котором один или большее количество элементов кольца представляет собой гетероатом. Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются только ими, пиридил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензоимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил и т. п.
Карбоциклическое кольцо при использовании в настоящем изобретении означает насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое, конденсированное бициклическое или мостиковое полициклическое кольцо, содержащее атомы углерода, которые необязательно могут быть замещены, например, с помощью =0. Примеры карбоциклических колец включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилен, циклогексанон и т.п.
Гетероциклическое кольцо при использовании в настоящем изобретении является таким, как определенное выше карбоциклическое кольцо, в котором один или большее количество кольцевых атомов углерода представляет собой гетероатом. Например, гетероциклическое кольцо может содержать Ν, О, 3, -Ν=, -3-, -3(0), -3(0)2- или -ΝΚ-, где В может обозначать водород, С1-С4-алкил или защитную группу. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются только ими, морфолиновую группу, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8азаспиро[4,5]дец-8-ил и т.п.
Если не указано иное, то, когда заместитель указан как необязательно замещенный, это означает, что заместитель представляет собой группу, которая может быть замещена одной или большим количеством групп, по отдельности и независимо выбранных из группы, включающей, например, необязательно галогенированный алкил, алкенил, алкинил, алкоксигруппу, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, алкинил, амидную группу, аминогруппу, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, арил, арилоксигруппу, арилтиогруппу, карбонил, карбоциклил, цианогруппу, циклоалкил, галоген, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил, гетероциклил, гидроксигруппу, изоцианатную группу, изотиоцианатную группу, меркаптогруппу, нитрогруппу, О-карбамил, Ν-карбамил, О-тиокарбамил, Ν-тиокарбамил, С-амидную группу, Ν-амидную группу, 3-сульфонамидную группу, Ν-сульфонамидную группу, С-карбоксигруппу, О-карбоксигруппу, пергалогеналкил, перфторалкил, силил, сульфонил, тиокарбонил, тиоцианатную группу, тригалогенметансульфонил и их производные, содержащие защитные группы. Защитные группы, которые могут образовывать соединения, защищенные по указанным выше заместителям, известны специалистам в данной области техники и описаны в литературе, в таких публи
- 3 016199 кациях, как Огеепе апб ХУиК РгсИеебуе Огоирк ίη Огдаше 8уп1йе818, 3гб Еб., ίοΐιη \УПеу & 8опк, Ναν Уогк, ΝΥ, 1999, и Коаепккц РгсИссПус Огоирк, ТЫете Уег1ад, Ναν Уогк, ΝΥ, 1994, которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Термины совместное введение или комбинированное введение и т.п. при использовании в настоящем изобретении означают введение выбранных терапевтических средств одному пациенту и включают режимы лечения, при которых выбранные терапевтические средства необязательно вводят одним и тем же путем или в одно и то же время.
Термин фармацевтическая комбинация при использовании в настоящем изобретении означает препарат, который получен смешиванием или объединением более одного активного ингредиента и включает и фиксированные, и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (1) и дополнительное средство, оба, вводят пациенту одновременно в виде одного препарата или дозированной формы.
Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (1) дополнительное средство, оба, вводят пациенту в виде отдельных препаратов одновременно, по отдельности или последовательно без наложения специальных ограничений по времени, и при таком введении в организме пациента создаются терапевтически эффективные уровни активных ингредиентов. Последнее также относится к смешанному лечению, например с введением 3 или большего количества активных ингредиентов.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое вызывает биологический или медицинский ответ в клетке, ткани, органе, системе, у животного или человека, который необходим исследователю, ветеринару, врачу или дру гому клиницисту.
Термин введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, следует понимать как доставку соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, включая пролекарство соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, индивидууму, нуждающемуся в лечении.
При использовании в настоящем изобретении термины лечение, лечить означают способ облегчения протекания или ослабление болезни и/или сопровождающих ее симптомов.
Простазин также можно назвать как активирующая канал протеаза человека (ЙСАР); активирующая канал протеаза-1 и РК888, МЕКРОР8 ГО 801.159.
Способы осуществления настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам применения таких соединений для модулирования активирующих канал протеаз (САР).
Одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (1)
или их фармацевтически приемлемые соли, в которой О-(СК.2)р-К.2 обозначает заместитель в любом положении кольца А;
обозначает 5-12-членное моноциклическое или конденсированное карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8, арильное или гетероарильное кольцо, при условии, что 1 не обозначает триазолил;
Т (СК2)га
В обозначает *3~γ“ΰ г или (СП^Х-К5;
Υ обозначает связь, -8Ο2-, -ΝΗί.Ό- или -О-(СО)-;
К1 обозначает галоген, -(СКУ-УКК , -(СК.2)ГМКС(=МК)4УК6К.7, -(СЮгС^НК)^6^7,
-С(ОнСКУ-\К'К , -(СК2)1-МК-8О2В6, -(СРДгНЕ-СЩуР6, -(СКуУОЛ'КК , или -(СКДрОК6, или необязательно замещенные С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил или С2-С6-алкинил, или необязательно замещенное карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил или гетероарил;
К3 обозначает С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил или -(СК2)1-К5; альтернативно, ΝΗ-Υ-К3 вместе образуют ΝΗ2;
К2, К4 и К5 независимо обозначают необязательно замещенное 5-12-членное карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил или гетероарил или
К4 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил или -СК= , где Р обозначает С или Ν и кольцо Е вместе с Р образуют необязательно замещенное 5-12-членное моноциклическое или конден сированное кольцо;
К6 и К7 независимо обозначают Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил или -(СК2)1-К5;
- 4 016199 каждый К обозначает Н или С1-С6-алкил, С2-Сб-алкенил или С2-С6-алкинил;
равно 0-6;
к, т, η и р независимо равны 1-6;
х равно 0-4;
при условии, что К4 обозначает пиперидинил, если ΝΗ-Υ -К3 вместе образуют ΝΗ2; и также при условии, что К5 обозначает пиперидинил, если В обозначает (СК2)к-К5.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (2)
в которой К2 и 1 независимо обозначают необязательно замещенный 6-членный арил;
К3 обозначает С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил или -(СК2)1-К5 или
ΝΗ-Υ-К3 вместе образуют ΝΗ2;
каждый К в (СК2) обозначает Н или С1-С6-алкил и т, η и р независимо равны 1-2.
Альтернативно, к, т, η и р в приведенных выше формулах (1) и (2) могут независимо равняться 0-6. В предпочтительных примерах к в формуле (1) равно 2-3 и 1 обозначает гетероарил, такой как тиофенил. В других альтернативных вариантах осуществления Υ в формулах (1) и (2) может обозначать -СО-.
В каждой из приведенных выше формул 1 также может быть выбран из группы, включающей
где один или большее количество Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6 и Ζ7 обозначает гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, ΝΒ, О и 8, где К обозначает Н или С1-С6-алкил, и другие Ζ1-Ζ7 обозначают СН.
В некоторых примерах по меньшей мере два из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6 и Ζ7 обозначают гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, ΝΕ.. О и 8, где К обозначает Н или С1-С6-алкил, и другие Ζ1-Ζ7 обозначают СИ.
В приведенных выше формулах (1) и (2), в которых каждый необязательно замещенный фрагмент может содержать в качестве заместителей галоген, =О, аминогруппу, гуанидинил, амидиновую группу, необязательно замещенную С1-С6-алкоксигруппу; С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил или С2-С6-алкинил, каждый из которых необязательно может быть галогенирован или необязательно может содержать атом углерода, который может быть замещен или заменен посредством Ν, О или 8; СО2К8, -О-(СК2)1-С(О)-К8; -(СК2)1-К8, -(СК2)1-С(О)-К8 или -(СК2)1-8О2-К8; или их комбинации, где каждый К8 обозначает Н, С1-С6алкил или необязательно замещенное карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил или гетероарил.
Настоящее изобретение также относится ко всем подходящим изотопозамещенным вариантам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемым солям. Изотопозамещенный вариант соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли определяется как такой, в котором по меньшей мере один атом заменен на атом, обладающий таким же атомным номером, но атомной массой, отличающейся от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли, включают, но не ограничиваются только ими, изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 358, 18Р и 36С1. Некоторые изотопозамещенные варианты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемых солей, например, такие, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н или 14С, применимы в лекарственных средствах и/или для исследовании распределения в соответствующих тканях. В предпочтительных примерах изотопы 3Η и 14С можно использовать вследствие легкости их приготовления и обнаружения. В других примерах замещение изотопами, такими как 2Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличением периода полувыведения ίη νίνο или уменьшением необходимой дозы. Изотопозамещенные варианты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли обычно можно получить по стандартным методикам с использованием соответствующих изотопозамещенных вариантов подходящих реагентов.
- 5 016199
Соединения и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для модулирования активирующей канал протеазы. Примеры активирующих канал протеаз, которые можно модулировать с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, простазин, РК8822, ТМРК8811 (например, ТМРК8811В, ТМРК8811Е), ТМРВ882, ТМРВ883, ТМРВ884 (МТ8Р-2), матриптазу (МТ8Р-1), САР2, САР3, трипсин, катепсин А и нейтрофильную эластазу. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут ингибировать активность протеаз, которые стимулируют активность ионных каналов, таких как эпителиальный натриевый канал, и их можно использовать для лечения связанных с САР заболеваний.
Фармакология и применение.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, модулируют активность активирующей канал протеазы, в частности трипсиноподобных серинпротеаз, таких как простазин, и как таковые они применимы для лечения заболеваний или нарушений, при которых простазин, например, способствует патологии и/или симптоматике заболевания.
Заболевания, опосредуемые ингибированием активирующей канал протеазы, в частности трипсиноподобной серинпротеазой, такой как простазин, включают заболевания, связанные с регулированием объемов жидкостей, проходящих через эпителиальные мембраны. Например, объем жидкости, находящейся на поверхности дыхательных путей, является ключевым регулятором мукоцилиарного клиренса и поддержания легких в здоровом состоянии. Ингибирование активирующей канал протеазы будет стимулировать накопление жидкости на слизистой стороне эпителия дыхательных путей и тем самым стимулировать удаление слизи и предупреждать накопление слизи и мокроты на тканях дыхательных путей (включая дыхательные пути легких). Такие заболевания включают заболевания органов дыхания, такие как муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких. Заболевания, опосредуемые ингибированием активирующих канал протеаз, также включают заболевания, не представляющие собой заболевания органов дыхания, которые связаны с аномальным регулированием перемещения жидкости через эпителий, возможно, включая аномальные физиологические характеристики защитных жидкостей, находящихся на их поверхности, например ксеростомию (сухость слизистой оболочки рта) или сухой кератоконъюнктивит (сухость слизистой оболочки глаз). Кроме того, регулирование ЕИаС посредством САР в почках можно использовать для стимулирования диуреза и тем самым вызывать гипотензивный эффект.
Хроническое обструктивное заболевание легких включает хронический бронхит или связанную с ним одышку, а также осложнение гиперреактивности дыхательных путей вследствие лечения другими лекарственными средствами, в частности применения другой ингаляционной лекарственной терапии. Настоящее изобретение также относится к лечению бронхита любого типа или генеза, включая, например, острый, арахиновый, катаральный, крупозный, хронический или гнойный туберкулезный бронхит.
Астма включает наследственную астму (неаллергическую) и приобретенную (аллергическую) астму, слабую, средней тяжести, тяжелую астму, бронхиальную астму, астму напряжения, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией. Астма также включает патологическое состояние, называющееся бронхит младенцев, которое наблюдается у субъектов, например, в возрасте менее 4 или 5 лет, у которых наблюдается свистящее дыхание и которым поставлен или может быть поставлен диагноз бронхит младенцев, установившаяся категория пациентов, вызывающих большую обеспокоенность медиков, которых в настоящее время часто называют страдающими от зарождающейся астмы или ранней стадии астмы.
Применимость ингибитора активирующей канал протеазы, такого как ингибитор простазина, для лечения заболевания, опосредуемого ингибированием активирующей канал протеазы, можно исследовать путем определения ингибирующего воздействия ингибитора активирующей канал протеазы по методикам, описанным ниже, и по методикам, известным в данной области техники.
В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения любого из заболеваний или нарушений, описанных выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и этот способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) или (2) или его фармацевтически приемлемой соли. Для любого из указанных случаев применения необходимая доза меняется в зависимости от пути введения, конкретного подвергающегося лечению патологического состояния и необходимого эффекта (см. ниже Введение и фармацевтические композиции).
- 6 016199
Введение и фармацевтические композиции.
Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в терапевтически эффективных количествах посредством любого из обычных и приемлемых путей, известных в данной области техники, по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством терапевтических средств.
Ингибиторы активирующей канал протеазы, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы в качестве совместно применяющихся терапевтических средств, предназначенных для использования в комбинации с другим лекарственным веществом. Например, ингибитор активирующей канал протеазы можно использовать в комбинации с противовоспалительным, бронхолитическим, антигистаминным или противокашлевым средством, антибиотиком или ДНКазой. Ингибитор активирующей канал протеазы и другое терапевтическое средство могут находиться в одной или разных фармацевтических композициях. Ингибитор активирующей канал протеазы можно смешать с другим терапевтическим средством в фиксированной фармацевтической композиции или можно вводить отдельно, до, одновременно или после другого терапевтического средства. Комбинацию можно использовать, в частности, для лечения муковисцидоза или обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указанные выше в настоящем изобретении, например, в качестве средств, усиливающих терапевтическую активность таких лекарственных средств, или в качестве средств, обеспечивающих снижение необходимой дозы или ослабление возможных побочных эффектов таких лекарственных средств.
Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности глюкокортикостероиды, такие как будезонид, бекламетазон дипропионат, флутиказон пропионат, циклезонид или мометазонфуроат, или стероиды, описанные в АО 02/88167, АО 02/12266, АО 02/100879, АО 02/00679 (в частности, примеры 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), АО 03/35668, АО 03/48181, АО 03/62259, АО 03/64445, АО 03/72592, АО 04/39827 и АО 04/66920; нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как описанные в БЕ 10261874, АО 00/00531, АО 02/10143, АО 03/82280, АО 03/82787, АО 03/86294, АО 03/104195, АО 03/101932, АО 04/05229, АО 04/18429, АО 04/19935 и АО 04/26248; антагонисты ЬТВ4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы РБЕ4, такие как циломиласт (АРИФЛО® 61ахо8тййК1ше), РОФЛУМИЛАСТ® (Вук Ои1беп),У-11294А (Иарр), ΒΑΥ19-8004 (Вауег), 8СН-351591 (8е11еппд-Р1о1щ11). АРОФИЛЛИН® (А1тгга11 Ртобеккатта), РБ189659/РБ168787 (Ратке-Баук), ААБ-12-281 (А§1а Меб1са), СБС-801 (Се1депе), 8е1С1Б(ТМ) СС-10004 (Се1депе), УМ554/ИМ565 (УетпаШ), Т-440 (ТапаЬе), КА-4490 (Куо^а Накко Коду о), и описанные в АО 92/19594, АО 93/19749, АО 93/19750, АО 93/19751, АО 98/18796, АО 99/16766, АО 01/13953, АО 03/104204, АО 03/104205, АО 03/39544, АО 04/000814, АО 04/000839, АО 04/005258, АО 04/018450, АО 04/018451, АО 04/018457, АО 04/018465, АО 04/018431, АО 04/018449, АО 04/019944, АО 04/019945, АО 04/045607 и АО 04/037805; и антагонисты аденозинового рецептора А2В, такие как описанные в АО 02/42298, которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Подходящие бронхолитические лекарственные средства включают агонисты бета-2адренорецептора, такие как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол фенотерол, прокатерол, формотерол, кармотерол, или их фармацевтически приемлемые соли; и соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (1), описанные в АО 00/75114, соединение формулы но он соединения формулы (1), описанные в АО 04/16601 (в свободной форме или в форме соли или сольвата), и соединения, описанные в ЕР 1440966, 1Р 05025045, АО 93/18007, АО 99/64035, И8 2002/0055651, АО 01/42193, АО 01/83462, АО 02/66422, АО 02/70490, АО 02/76933, АО 03/24439, АО 03/42160,
АО 03/42164, АО 03/72539, АО 03/91204, АО 03/99764, АО 04/16578, АО 04/22547, АО 04/32921,
АО 04/33412, АО 04/37768, АО 04/37773, АО 04/37807, АО 04/39762, АО 04/39766, АО 04/45618,
АО 04/46083 и АО 04/80964 или их фармацевтически приемлемые соли, которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Подходящие бронхолитические лекарственные средства также включают антихолинергические или антимускариновые средства, в частности ипатропийбромид, окситропийбромид, тиотропиевые соли и СНЕ 4226 (СЫещ), и гликопирролат, а также описанные в ЕР 424021, И8 3714357, И8 5171744, АО 01/04118, АО 02/00652, АО 02/51841, АО 02/53564, АО 03/00840, АО 03/33495, АО 03/53966, АО 03/87094, АО 04/018422 и АО 04/05285, которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
- 7 016199
Подходящие обладающие двойным действием противовоспалительные и бронхолитические лекарственные средства включают обладающие двойным действием агонисты бета-2адренорецептора/антагонисты мускарина, такие как раскрытые в И8 2004/0167167, XVО 04/74246 и АО 04/74812.
Подходящие антигистаминные лекарственные средства включают цетиризингидрохлорид, ацетаминофен, клемастин фумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и фексофенадингидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также раскрытые в 1Ρ 2004107299, АО 03/099807 и АО 04/026841, которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Подходящие антибиотики включают макролидные антибиотики, например тобрамицин (ΤΟΒΙ™).
Подходящие терапевтические средства типа ДНКазы включают дорназу-альфа (ПУЛЬМОЗИМ™), а высокоочищенный раствор рекомбинантной дезоксирибонуклеазы I человека I (рчДНКазы), которая селективно расщепляет ДНК. Дорназу-альфа используют для лечения муковисцидоз.
Другими полезными комбинациями ингибиторов активирующей канал протеазы с противовоспалительными лекарственными средствами являются комбинации с антагонистами хемокиновых рецепторов, например ССК-1, ССК-2, ССК-3, ССК-4, ССК-5, ССК-6, ССК-7, ССК-8, ССК-9 и ССК-10, СХСК1, СХСК2, СХСК3, СХСК4, СХСК5, в особенности с антагонистами ССК-5, такими как выпускающиеся фирмой 8с11сппд-Р1о1щ11 антагонисты 8С-351125, 8СН-55700 и 8СН-Э, выпускающиеся фирмой Такеба антагонисты, такие как Ы-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5Н-бензоциклогептен-8ил]карбонил]амино]фенил]метил]тетрагидро-П,П-диметил-2Н-пиран-4-аминийхлорид (ТАК-770), и антагонисты ССК-5, описанные в И8 6166037, АО 00/66558, АО 00/66559, АО 04/018425 и АО 04/026873, которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Для лечения заболевания, опосредуемого ингибированием простазина, в контексте настоящего изобретения ингибитор активирующей канал протеазы, предлагаемый в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, можно вводить в виде фармацевтических композиций любым обычным путем, в частности энтерально, например перорально, например в виде таблеток или капсул или в жидкой форме, парентерально, например в виде растворов или суспензий для инъекций, или назально, например в виде аэрозоля или другой распыляемой композиции с использованием подходящего устройства введения в нос, например назального распылительного устройства, такого как известные в данной области техники, или путем ингаляции, в особенности для использования с устройством типа небулайзер.
Ингибитор активирующей канал протеазы можно вводить в фармацевтической композиции вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, такие композиции могут представлять собой сухие порошки, таблетки, капсулы и жидкости, а также растворы для инъекции, растворы для вливания или суспензии для ингаляции, которые можно приготовить с использованием других вспомогательных ингредиентов и методик, известных в данной области техники.
Дозировка ингибитора активирующей канал протеазы в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли может зависеть от различных факторов, таких как активность и длительность воздействия активного ингредиента, тяжесть подвергающегося лечению патологического состояния, путь введения, вид, пол, этническое происхождение, возраст и масса тела субъекта и/или конкретное патологическое состояние. Типичная суточная доза, например, для перорального введения теплокровному животному, в частности человеку, массой примерно 75 кг, по оценке составляет от примерно 0,7 до примерно 1400 мг, более предпочтительно от примерно 5 до примерно 200 мг.
Эту дозу можно вводить, например, в виде разовой дозы или нескольких разделенных доз, составляющих, например, от 5 до 200 мг.
Если композиция представляет собой аэрозольный препарат, то он может содержать в качестве пропеллента, например, гидрофторалкан (НЕА), такой как НЕА134а или НЕА227 или их смесь, и может содержать один или большее количество сорастворителей, известных в данной области техники, таких как этанол (до 20 мас.%), и/или одно или большее количество поверхностно-активных веществ, таких как олеиновая кислота или сорбитантриолеат, и/или одно или большее количество наполнителей, таких как лактоза. Если композиция представляет собой сухой порошкообразный препарат, то она может содержать, например, ингибитор активирующей канал протеазы, обладающий частицами диаметром до 10 мкм, необязательно совместно с разбавителем или носителем, таким как лактоза, обладающим желательным распределением частиц по размерам, и соединение, которое способствует защите от ухудшения характеристик продукта вследствие влажности, например стеарат магния. Если композиция представляет собой препарат для распыления, то она может содержать, например, ингибитор активирующей канал протеазы, растворенный или суспендированный в разбавителе, содержащем воду, сорастворитель, такой как этанол или пропиленгликоль, и стабилизатор, которым может являться поверхностно-активное вещество.
- 8 016199
В предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1) или (2) в пригодной для вдыхания форме, например в виде аэрозоля или другой распыляемой композиции или в виде вдыхаемого измельченного вещества, например в микронизированной форме. Настоящее изобретение также относится к предназначенному для вдыхания лекарственному средству, включающему соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме вместе с устройством для ингаляции; и устройство для ингаляции, содержащее соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме.
Способы получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, приведенным в примерах.
В описанных реакциях реакционноспособные функциональные группы, если они необходимы в конечном продукте (например, гидроксигруппа, аминогруппа, иминогруппа, тиогруппа или карбоксигруппа), чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях, могут быть защищены с помощью защитных групп, известных в данной области техники. В соответствии со стандартной практикой можно использовать обычные защитные группы, например, см. Т.У. Сгееие апф Р.С.М. Уи1к ίη РгоЮсРус Сгоирк ίη Огдаше Сйетщфу, ίοΐιη УФеу апф 8опк, 1991.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно получить в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой по реакции соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемую соль присоединения с основанием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно получить по реакции соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Альтернативно, соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить с использованием солей исходных веществ или промежуточных продуктов.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в форме свободной кислоты или свободного основания можно получить из соответствующей соли присоединения с основанием или соли присоединения с кислотой соответственно. Например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в форме соли присоединения с кислотой можно превратить в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и т.п.) Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в форме соли присоединения с основанием можно превратить в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.п.).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в неокисленной форме можно получить из Ν-оксидов соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, путем обработки восстановительным реагентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, трихлоридом, трибромидом фосфора и т. п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане и т.п.) при температуре от 0 до 80°С.
Пролекарственные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники (дополнительные подробности см., например, в публикации 8аи1шег е! а1. (1994), Вюогдаше апф МеФюша1 С11ет151гу ЬеФегк, νοί. 4, р. 1985). Например, подходящие пролекарства можно получить по реакции не являющегося производным соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с подходящим карбамилирующим реагентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом и т. п.).
Защищенные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники. Подробное описание методик, использующихся для образования защитных групп и их удаления, приведено в публикации Т.У. Сгеепе, Рго1есФпд Сгоирк ίη Огдаше Сйетщфу, 3гф еФйюп, ίοΐιη УФеу апф 8опк, 1пе., 1999.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно можно получить или сформировать способом, предлагаемым в настоящем изобретении, в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, обычно можно получить путем перекристаллизации из смеси водного/органического растворителей с использованием органических растворителей, таких как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить в виде отдельных стереоизомеров по реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим реагентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, с разделением диастереоизомеров и извлечением оптически чистых энантиомеров. Хотя разделение энантиомеров можно проводить с использованием ковалентных диастереоизомерных производных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительными являются диссоциирующие комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереоизомеры обладают разными физическими характеристиками (например, температурами плавления, температурами кипения, растворимостями, реакционными способностями и т. п.) и их можно легко разделить с использованием этих различий. Диастереоизомеры можно разделить с по- 9 016199 мощью хроматографии или по методикам разделения, основанных на различиях растворимостей. Затем оптически чистый энантиомер вместе с разделяющим реагентом извлекают по любой эффективной методике, которая не приводит к рацемизации. Более подробное описание методик, применимых для выделения стереоизомеров соединений из рацемической смеси, приведено в публикации 1еап 1асцнс5. Апбге Со11с1. 8атие1 Н. Убеп, Епапботегк, Касета!е8 и ВекоШИопк, 1о1ш Уйеу апб 8оп§, 1пс., 1981.
Можно заключить, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить так, как в качестве примеров описано в примерах, и соединения формул (1) и (2) можно получить способом, который включает:
(a) необязательное превращение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемую соль;
(b) необязательное превращение соли соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в несолевую форму;
(c) необязательное превращение неокисленной формы соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(б) необязательное превращение Ν-оксида соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в неокисленную форму;
(е) необязательное выделение отдельного изомера соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, из смеси изомеров;
(1) необязательное превращение не являющегося производным соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное и (д) необязательное превращение пролекарственного производного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в его форму, не являющуюся производным.
Хотя получение исходных веществ специально не описано, эти соединения являются известными или их можно получить по методикам, аналогичным известным в данной области техники, или так, как описано в приведенных ниже примерах. Специалист в данной области техники должен понимать, что указанные выше превращения являются только примерами методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и что также можно использовать другие хорошо известные методики. Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается приведенными ниже промежуточными продуктами (эталонные соединения) и примерами, которые иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Эталонное соединение 1
1-В: 4-Пиперидинэтанол (1-А) (5 г, 39,7 ммоль) растворяют в ТГФ (тетрагидрофуран) (120 мл). Добавляют триэтиламин (5,6 мл, 40 ммоль) и раствор охлаждают до 0°С. Добавляют Вос2О (9,59 г, 44 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный остаток растворяют в этилацетате (120 мл). Раствор промывают 0,1н. раствором НС1 (3x100 мл) и рассолом (1x100 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме и получают соединение 1-В в виде прозрачного масла.
1-С: К раствору спирта 1-В (2,39 г, 10,42 ммоль) в ДХМ (дихлорметан) добавляют трихлоризоциануровую кислоту (2,66 г, 11,46 ммоль) и раствор перемешивают и выдерживают при 0°С, затем добавляют каталитическое количество ТЕМРО. После добавления смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч и затем фильтруют через целит®. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором №2СО3, затем 1н. раствором НС1 и рассолом. Органический слой сушат (Мд§О4) и растворитель выпаривают и получают соединение 1-С.
- 10 016199
Ή-ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 9,72 (1Н, 8), 4,07-4,01 (2Н, т), 2,70-2,57 (2Н, т), 2,35-2,31 (2Н, т), 2,051,94 (1Н, т), 1,64-1,46 (2Н, т), 1,39 (9Н, 8), 1,30-1,02 (2Н, т).
1-Ό: К раствору триметилового эфира СЬх-а-фосфоноглицина (2,8 г, 8,45 ммоль) в ТГФ при -78°С добавляют 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (1,022 мл, 8,14 ммоль). Через 10 мин добавляют альдегид 1-С (1,76 г, 7,76 ммоль). Раствор помещают в баню со льдом и выдерживают при 0°С в течение 1 ч и затем раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 1 ч. Раствор разбавляют с помощью Е1ОАс, промывают 1 М раствором ИаН8О4, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан от 0 до 100%, и получают соединение 1-Ό в виде белого твердого вещества.
МС (масс-спектрометрия) т/ζ 333,2 (М+1).
Ή-ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 7,35-7,33 (5Н, т), 6,63 (1Н, 1, 1=8 Гц), 6,30 (1Н, Ь8), 5,12 (2Н, 8), 4,104,04 (2Н, т), 3,73 (3Н, 8), 2,67-2,62 (2Н, т), 2,14 (2Н, 1, 1=6,8 Гц), 1,63-1,46 (3Н, т), 1,43 (9Н, 8), 1,14-1,06 (2Н, т).
1-Е: В реактор Парра в атмосфере азота помещают соединение 1-Ό (1 г, 2,31 ммоль) и МеОН (100 мл). Раствор 3 раза вакуумируют и продувают азотом, затем добавляют катализатор, (Е,К)-этилИиРНО8-Вй(СОИ)трифлат (30 мг, 0,04 ммоль). Смесь выдерживают в атмосфере водорода под давлением, равным 60 фунт-сила/дюйм2, при комнатной температуре в течение 24 ч. Через 24 ч превращение в соединение 1-Е завершается с ЭИ (энантиомерный избыток) >99%, растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (гексаны/Е1ОАс).
1-Е: Промежуточный продукт 1-Е растворяют в МеОН. Раствор продувают азотом и добавляют Рб/уголь (5 вес.%, Иеди88а). Смесь помещают в атмосферу водорода под давлением, равным 50 фунтсила/дюйм2, при комнатной температуре и встряхивают в течение 24 ч. Смесь продувают азотом и фильтруют через целит®. Отфильтрованный осадок промывают с помощью МеОН и объединенные органические растворы концентрируют в вакууме. Добавляют гексаны и затем смесь выпаривают для азеотропной отгонки оставшегося метанола и получают соединение 1-Е в виде масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС т/ζ 201,4 (М+1 - Вос).
Ή-ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 4,06-3,97 (2Н, т), 3,63 (3Н, 8), 3,36-3,31 (1Н, т), 2,63-2,50 (2Н, т), 1,701,61 (1Н, т), 1,61-1,43 (3Н, т), 1,36 (3Н, 8), 1,55 (6Н, 8), 1,34-1,15 (3Н, т), 1,02-1,97 (2Н, т).
1-О: Неочищенное соединение 1-Е (0,6 г, 1,99 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и к раствору добавляют 2,4,6-коллидин (315 мг, 2,38 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,170 мл, 2,19 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью Е1ОАс (50 мл) и раствор промывают 1 М раствором №Н8О.-| (2x25 мл), рассолом (25 мл) и сушат (Мд8О4). Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, используя градиентный режим смеси гексанов и Е1ОАс, и получают соединение 1-О.
МС т/ζ 279,4 (М+1 - Вос).
Ή-ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 5,60-5,42 (1Н, т), 3,99-3,96 (3Н, т), 3,68 (3Н, 8), 2,86 (3Н, т), 2,60-2,54 (2Н, т), 1,79-1,77 (1Н, т), 1,60-1,45 (2Н, т), 1,35 (9Н, 8), 1,35-1,26 (3Н, т), 1,16-0,95 (2Н, т).
1-Н: Соединение 1-0 (0,70 г, 1,84 ммоль) растворяют в диоксане (7 мл) и добавляют ЫОН-Н2О (232 мг, 5,55 ммоль), растворенный в воде (4 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и остаток разбавляют с помощью Е1ОАс (25 мл) и промывают 1н. раствором №Н8О4 (25 мл) и рассолом (25 мл) и сушат (Мд8О4). Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиентный режим гексаны/Е1ОАс) и получают эталонное соединение 1 в виде белого твердого вещества.
МС т/ζ 265,4 (М+1 - Вос).
Ή-ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 8,97 (1Н, широкий 8), 5,44 (1Н, б, 1=8,8 Гц), 4,15-3,90 (3Н, т), 2,94 (3Н, 8), 2,77-2,55 (2Н, т), 1,88-1,87 (1Н, т), 1,78-1,58 (3Н), 1,42-1,37 (12Н, т), 1,16-0,94 (2Н, т).
Эталонное соединение 2
Вос
Промежуточный продукт 1-Е омыляют с помощью Ь1ОН-Н2О по той же методике, которая использована для получения соединения 1-Н.
МС т/ζ 421,5 (М+1).
Ή-ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 9,75 (1Н, широкий 8), 7,26-7,41 (5Н, т), 5,39 (1Н, 8), 5,10 (2Н, 8), 4,414,34 (1Н, т), 4,46-4,03 (2Н, т), 2,68-2,61 (2Н, т), 1,94-1,82 (1Н, т), 1,78-1,53 (3Н, т), 1,44 (9Н, 8), 1,441,19 (3Н, т), 1,09-1,03 (2Н, т).
- 11 016199
Эталонное соединение 3
3-В: Соединение 3-А (2 г, 9,28 ммоль) объединяют с СВг4 (4,46 г, 13,47 ммоль) и трифенилфосфином (3,28 г, 12,54 ммоль) в ТГФ (0,2 М) и раствор перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтруют и растворитель выпаривают. При медленном добавлении неочищенной смеси к большому объему эфира осаждается значительная часть трифенилфосфиноксида. После фильтрования и концентрирования остаток очищают с помощью хроматографии (градиентный режим ЕЮЛс:гексаны) и получают соединение 3-В.
1Н-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 4,05-3,99 (1Н, т), 3,83-3,78 (1Н, т), 3,27-3,24 (2Н, т), 2,84-2,77 (1Н, т), 2,66-2,59 (1Н, т), 1,91-1,74 (2Н, т), 1,67-1,56 (1Н, т), 1,42 (9Н, 8), 1,32-1,20 (2Н, т).
3-С: Смесь соединения 3-В (1 г, 3,6 ммоль) и КСЫ (281 мг, 4,3 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Остаток растворяют в ЕЮЛс (50 мл), последовательно промывают 1н. раствором ХаНБО4 (2x50 мл) и рассолом (2x50 мл) и сушат над Мд§О4. Растворитель выпаривают и неочищенное вещество очищают с помощью хроматографии (градиентный режим ЕЮЛс:гексаны) и получают соединение 3-С в виде масла.
!Н-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 3,83-3,78 (1Н, т), 3,78-3,69 (1Н, т), 2,87-2,73 (2Н, т), 2,28-2,15 (2Н, т), 1,84-1,72 (2Н, т), 1,61-1,52 (1Н, т), 1,42-1,15 (11Н, т).
3-Ό: К раствору соединения 3-С (750 мг, 3,34 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С добавляют ДИБАЛ (диизобутилалюминийгидрид) (1 М раствор в ТГФ, 5 мл). Этой смеси дают нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 0°С и последовательно добавляют воду (0,2 мл), 15% водный раствор ЫаОН (0,2 мл) и воду (0,5 мл). После добавления Мд§О4 смесь энергично перемешивают и фильтруют. Выпаривание растворителей дает соединение 3-Ό в виде бесцветного масла. Это соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
!Н-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 3,78-3,67 (1Н, т), 3,67-3,64 (1Н, т), 2,81-2,71 (1Н, т), 2,71-2,50 (1Н, т), 2,24-2,09 (2Н, т), 1,79-1,66 (2Н, т), 1,56-1,48 (1Н, т), 1,39-1,13 (11Н, т).
3-Е: Это соединение получают из соединения 3-Ό по методикам, аналогичным тем, которые описаны для получения эталонного соединения 1-Ό.
3-Е: Это соединение получают из соединения 3-Е по методикам, аналогичным тем, которые описаны для получения эталонного соединения 1-Е.
3-О: Это соединение получают из соединения 3-Е по методикам, аналогичным тем, которые описаны для получения эталонного соединения 1-О.
3-Н: Это соединение получают из соединения 3-0 по методикам, аналогичным тем, которые описаны для получения эталонного соединения 1-Н.
4-В: Гидрохлорид этилового эфира Ό-гомофениланилина (5,00 г, 20,5 ммоль) и ДИЭА (8,7 мл, 51,25 ммоль) растворяют в ТГФ (100 мл) и перемешивают при комнатной температуре. По каплям добавляют мезилхлорид (1,67 мл, 21,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. ТГФ выпаривают и неочищенный остаток растворяют в ЕЮЛс (100 мл), промывают водой (100 мл), 1н. раствором НС1 (2x100 мл) и рассолом (100 мл) и сушат (Мд§О4). Растворитель удаляют в вакууме и неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (гексаны:Е1ОАс) и
- 12 016199 получают этиловый эфир.
4-С: Этиловый эфир 4-В растворяют в диоксане (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Добавляют Ь1ОН-Н2О (1,00 мг, 24 ммоль), растворенный в воде (20 мл), и реакционную смесь перемешивают до исчезновения этилового эфира (по данным ТСХ (тонкослойная хроматография) и ЖХМС (жидкостная хроматография масс-спектрометрия)). Растворитель удаляют в вакууме и неочищенное вещество подвергают распределению между ЕЮЛс (50 мл) и 1н. раствором НС1 (50 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮЛс (2x50 мл) и объединенные органические фазы промывают 1 М раствором №1Н8О4 (2x50 мл) и рассолом (50 мл) и сушат над Мд§О4. Растворитель выпаривают и неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (градиентный режим Е1ОЛс:гексаны) и получают эталонное соединение 4 в виде белого порошкообразного вещества.
Эталонное соединение 5
снэ
Вос-Э-гомофениланилин (1,0 г, 3,58 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и к суспензии ΝαΗ (60% дисперсия в минеральном масле; 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл), в течение 20 мин по каплям добавляют воду (18 мкл, 0,72 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру равной 20°С. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин и в течение 20 мин добавляют диметилсульфат (1,05 мл, 6,44 ммоль), поддерживая температуру равной 20°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем в течение 10 мин реакцию останавливают 30% раствором гидроксида аммония (6 мл), поддерживая внутреннюю температуру равной 20°С. Перемешивание продолжают в течение еще 1 ч (для обеспечения полного разложения диметилсульфата). Смесь разбавляют с помощью ЕЮЛс (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (10 мл), сушат (Мд§О4) и выпаривают в вакууме и получают эталонное соединение 5 в виде белого твердого вещества.
Эталонное соединение 6
6-В: Гидрохлорид этилового эфира Ό-гомофениланилина (6-А) (25,0 г, 102,5 ммоль) растворяют в 10% водном растворе Е1ОН (500 мл). Добавляют каталитическое количество 5% Ρΐι/С и реакционную смесь помещают в атмосферу Н2 (1000 фунт-сила/дюйм2), перемешивают и нагревают до 50°С. Через 18 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, устройство подачи Н2 отсоединяют и давление в реакторе доводят до атмосферного. Катализатор фильтруют через целит® и растворитель удаляют в вакууме и получают гидрохлорид этилового эфира Ό-гомоциклогексиланилина в виде белого порошкообразного вещества.
6-С: Это соединение получают из соединения 6-В по методикам, аналогичным тем, которые описаны для получения эталонного соединения 4-В.
6-Ό: Это соединение получают из соединения 6-С по методикам, аналогичным тем, которые описаны для получения эталонного соединения 4-С.
Эталонное соединение 7
7-А: В круглодонную колбу, содержащую ТГФ (60 мл) и воду (20 мл), добавляют гидрохлорид этилового эфира Ό-гомоциклогексиланилина (3,83 г, 18,0 ммоль) и №(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (СЬ/-О8и) (4,49 г, 18,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре и добавляют Е)^ (10,1 мл, 72,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Прозрачный раствор разбавляют с помощью ЕЮАс (200 мл) и промывают 1н. раствором НС1 (3x100 мл) и рассолом (1x100 мл) и сушат над Мд§О4. Растворитель выпаривают в вакууме и получают искомый продукт в виде белого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
- 13 016199
7-В: Это соединение получают из соединения 7-А по методикам, аналогичным тем, которые описаны для получения эталонного соединения 4-С.
Эталонное соединение 8
8-В: Тонкоизмельченный ΚΌΗ (19,4 г, 0,346 моль) растворяют в ДМСО (диметилсульфоксид) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и затем охлаждают до 0°С. №Вос-транс-4Гидрокси-Ь-пролин (Вос-Нур-ОН, 8-А) (10 г, 43,3 ммоль) растворяют в ДМСО (10 мл) и добавляют к смеси и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение еще 10 мин. Затем добавляют 4-хлорбензилхлорид (33 г, 0,204 моль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение еще 15 мин. После этого баню со льдом удаляют и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в воду (300 мл) и реакционный сосуд промывают еще одной аликвотой воды (300 мл).
Объединенный водный слой экстрагируют эфиром (2x300 мл) и эфирный экстракт отбрасывают. Водный слой подкисляют до рН 2,3 с помощью 87% Н3РО4 и затем экстрагируют эфиром (3x300 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают водой (2x400 мл) и рассолом (2x400 мл) и затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью Е1ОЛс/гексаны (градиентный режим от 0 до 100%), и получают соединение
8-В в виде прозрачного масла.
МС т/ζ 256,1 (М+1 - Вос).
Ή-ЯМР (ДМСО-Э6, 400 МГц) δ 7,39-7,31 (4Н, т), 4,52-4,40 (2Н, т), 4,16-4,10 (2Н, т), 3,48-3,41 (2Н, т), 2,40-2,30 (1Н, т), 2,03-1,94 (1Η, т), 1,39-1,34 (9Н, т).
8-С: К соединению 8-В добавляют раствор ТФК (трифторуксусная кислота) в дихлорметане (50/50) и смесь перемешивают до полного удаления группы Вос. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и неочищенный остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС т/ζ 256,1 (М+1).
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8,32 (1Н, широкий 8), 7,16-6,93 (4Н, т), 4,41-4,12 (4Н, т), 4,10-3,75 (2Н, т), 3,70-3,53 (1Η, т), 3,51-3,30 (1Η, т), 2,38-2,24 (1Η, т), 2,06-1,88 (1Н, т).
8-Ό: Промежуточный продукт 8-С растворяют в 200 мл раствора смеси 1,4-диоксан/Н2О (1:1). Добавляют Ν;·ιΗίΌ3 (17,9 г, 0,213 моль), затем Ртос-С1 (12 г, 46,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи. Затем раствор подкисляют 1н. раствором Ηί'Ί и осадок отфильтровывают и сушат (Мд8О4) и получают соединение 8-Ό в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8,11 (1Η, широкий 8), 7,77-7,66 (2Н, т), 7,58-7,52 (2Н, т), 7,42-7,21 (8Н, т), 4,54-4,26 (4Н, т), 4,24 (1Η, 1, 1=7,2 Гц), 4,23-4,10 (1Η, т), 3,69-3,61 (2Н, т), 2,50-2,38 (1Η, т), 2,24-2,12 (1Н, т).
Эталонное соединение 9
Для осуществления приведенной выше схемы реакций используют следующие реагенты:
(a) 8ОС12 (3,0 экв.), МеОН, 0°С, 100%;
(b) мезилхлорид (1,2 экв.), Ε13Ν (3,0 экв.), каталитическое количество ДМАП, ТГФ, 23°С, 79%;
(c) катализатор реакции обмена Ηονονά;·ι-ΟπΛ№ (8 мол.%), Ы-Вос-4-метиленпиперидин (3,0 экв.), ДХМ, 40°С, 51%;
(6) МОЩ диоксаны, Н2О, 23°С, 100%.
- 14 016199
9-А: Ό-Аллилглицин (5,03 г, 43,73 ммоль, 1,0 экв.) суспендируют в метаноле (70 мл) в бане с водой и льдом. В течение 10 мин по каплям добавляют тионилхлорид (9,6 мл, 131,19 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и степень завершения реакции оценивают с помощью ЖХ/МС. Растворитель выпаривают и полученное белое твердое вещество, соединение 9-А, непосредственно используют на следующей стадии.
9-В: Гидрохлорид метилового эфира Ό-аллилглицина (9-А, 7,20 г, 43,73 ммоль), Εΐ3Ν (18 мл, 131,19 ммоль, 3,0 экв.) и ДМАП (4-диметиламинопиридин) (10 мг, каталитическое количество) растворяют в ТГФ (110 мл) и перемешивают при комнатной температуре. По каплям добавляют мезилхлорид (4,0 мл, 52,48 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. ТГФ выпаривают и неочищенный остаток растворяют в ЕЮАс (100 мл) и промывают водой (100 мл), 1н. раствором НС1 (2x100 мл) и рассолом (100 мл) и сушат (Мд304). Растворитель удаляют в вакууме и неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (гексаны:ЕЮАс) и получают соединение 9-В в виде желтого масла.
9-С: К соединению 9-В (2,15 г, 10,37 ммоль, 1,0 экв.) с помощью шприца добавляют безводный дихлорметан (10 мл, 0,1 М) и в атмосфере азота катализатор реакции метатезиса Ноуеуба-СгиЬЬк 2-го поколения, [(1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(о-изопропоксифенилметилен)рутений(11)дихлорид (510 мг, 0,815 ммоль, 8 мол.%)]. С помощью шприца добавляют №Вос-4метилетпиперидин (6 мл, 31,11 ммоль, 3,0 экв.) и к реакционному сосуду присоединяют обратный холодильник и смесь нагревают при 40°С в течение 12 ч. После окончания реакции по данным ЖХ/МС реакционную смесь непосредственно очищают с помощью системы автоматической очистки на силикагеле (0-100% этилацетат в гексанах) и получают соединение 9-С в виде темно-зеленого масла.
МС т/ζ 277,2 (М-Вос+1).
Эталонное соединение 9: Омыление соединения 9-С проводят по методике, описанной выше для получения эталонного соединения 4.
Эталонное соединение 10
Эталонное соединение 10 получают по методикам, аналогичным тем, которые описаны для получения эталонного соединения 8.
Пример 1
1-А: Загрузка смолы РАЬ: 5-Циано-2-метиламинотиофен (3 экв.) добавляют к раствору смолы (1 мэкв./г) в ДМФ (диметилформамид) в присутствии АсОН (8 экв.). Смесь встряхивают в течение 1 ч,
- 15 016199 затем добавляют №1Н(АсО)3 (3 экв.) и смеси дают реагировать в течение ночи. Затем смолу промывают с помощью ДМФ (х2), ДХМ (х2), МеОН (х2) и ДХМ (х2).
1-В: Аминокислоту 8-Ό с защитной группой Ртос (3 экв.) добавляют к 200 мг смолы 1-А в ДМФ в присутствии НОВ! (1-гидроксибензотриазол) (3,5 экв.) и ДИК (диизопропилкарбодиимид) (3,5 экв.). Смесь встряхивают в течение 3 ч. Смолу промывают с помощью ДМФ (х2), ДХМ (х2), МеОН (х2) и ДХМ (х2).
1-С: Смолу встряхивают в течение 30 мин в 20% растворе пиперидина в ДМФ и промывают с помощью ДМФ (х2) и ДХМ (х2).
1-Ό: Аминокислоту вводят в реакцию сочетания со смолой 1-С по методике, аналогичной методике 1-В.
1-Е: Раствор гидроксиламингидрохлорида (40 экв.) и ДИЭА (диизопропилэтиламин) (40 экв.) в ДМФ добавляют к смоле 1-Ό и смесь встряхивают в течение ночи. Смолу промывают с помощью ДМФ (х2), ДХМ (х2), МеОН (х2) и ДХМ (х2).
1-Р: К раствору смолы 1-Е в ДХМ добавляют уксусный ангидрид (10 экв.). Смесь встряхивают в течение 2 ч и затем промывают с помощью ДХМ (х2), ДМФ (х2) и ДХМ (х2).
1-С. Смолу 1-Р промывают безводным ТГФ (х2). Затем в атмосфере азота добавляют раствор 8т12 (0,1 М в ТГФ). Смесь встряхивают в течение 2 ч и смолу промывают с помощью ДМФ (х2), МеОН (х2) ДМФ (х2) и ДХМ (х2).
1-Н: Конечное соединение 1-Н получают путем отщепления от смолы в присутствии раствора ТФК/ДХМ/Н2О (45:45:10). Фильтрат концентрируют в вакууме, растворяют в ацетонитриле и очищают с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с обращенной фазой (градиентный режим Н2О-АСЫ). После лиофилизации получают соль соединения 1-Н с ТФК в виде белого порошкообразного вещества.
МС т/ζ 639,5 (М+1).
Ή-ЯМР (С1);С\. 400 МГц) δ 9,30 (1Н, 8), 7,89 (1Н, 8), 7,72 (1Н, б, 1=4 Гц), 7,36-7,26 (4Н, т), 7,09 (1Н, б, 1=4 Гц), 6,06 (1Н, б, 1=8 Гц), 4,60-4,41 (5Н, т), 4,33-4,21 (1Н, т), 4,11-4,05 (1Н, т), 3,82-3,65 (2Н, т), 3,29-3,27 (2Н, т), 2,86 (3Н, 8), 2,86-2,76 (2Н, т), 2,46-2,36 (1Н, т), 2,15-2,07 (1Н, т), 1,75-1,68 (2Н, т), 1,63-1,46 (2Н, т), 1,46-1,31 (2Н, т), 1,31-1,27 (3Н, т).
Примеры 2-31.
Соединения примеров 2-31 синтезируют по методикам, аналогичным тем, которые описаны для синтеза соединения примера 1.
Пример 32
стадия Е
н3с' Н
Реагент 32-А получают из бензиламина и смолы Ра1 по методикам, аналогичным тем, которые описаны для получения соединения примера 1-А. Промежуточный продукт 32-В получают из иммобилизированного соединения 32-А по методикам, аналогичным тем, которые описаны для получения соединения примера 1-В. Промежуточные продукты 32-С и 32-Ό получают из связанных с подложкой соединений 32-В и 32-С соответственно по методикам, аналогичным тем, которые описаны для получения со
- 16 016199 единений примеров 1-С и 1-Ό соответственно. Конечное соединение 32-Е получают путем отщепления соединения 32-Ό от смолы по методикам, аналогичным тем, которые описаны для получения соединения примера 1-Н.
Примеры 33-54.
Соединения примеров 33-54 синтезируют по методикам, аналогичным тем, которые описаны для синтеза соединения примера 32.
Пример 55
55-А: К раствору гидрохлорида метилового эфира 8-С (1,6 г, 5,2 ммоль), РуВОР (бензотриазол-1илокси-трис-(пирролидино)фосфонийгексафторфосфат) (3,79 г, 7,28 ммоль) и ДИЭА (2,7 мл, 15,6 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляют соединение 1-Н (1,9 г, 5,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, затем промывают 1 М раствором ЫаН8О4 (2x50 мл), насыщенным раствором ЫаНСО3 (2x50 мл) и рассолом (1x50 мл). Органическую фазу сушат над Мд§04 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (гексаны:Е1ОАс) и получают соединение 55-А в виде белого твердого вещества.
МС т/ζ 616,2 (М+1).
55-В: Метиловый эфир 55-А (2,2 г, 3,72 ммоль) растворяют в диоксане (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Добавляют Ь1ОН-Н2О (467 мг, 11,12 ммоль), растворенный в воде (50 мл), и реакционную смесь перемешивают до исчезновения метилового эфира (по данным ТСХ и ЖХМС). Раствор подкисляют с помощью добавления 1 М раствора ЫаН§04 и экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом (50 мл) и сушат над Мд§О4. Растворитель выпаривают и получают соединение 55-В в виде белого порошкообразного вещества.
МС т/ζ 602,2 (М+1).
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,33 (2Н, б, 1=8,4 Гц ), 7,22 (2Н, б, 1=8,4 Гц ), 5,87 (1Н, б, 1=9,6 Гц ), 4,43-4,57 (4Н, т), 4,29-4,32 (1Н, т), 3,95-4,17 (4Н, т), 3,87-3,93 (1Н, т), 3,60-3,64 (1Н, т), 2,89 (3Н, 8), 2,58-2,64 (2Н, т), 2,45-2,51 (1Н, т), 2,15-2,51 (1Н, т), 1,48-1,70 (3Н, т), 1,44 (9Н, 8), 1,22-1,35 (2Н, т), 0,95-1,10 (2Н, т).
55-С: К раствору соединения 55-В (60 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют НАТи (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат) (55 мг, 0,14 ммоль), ДИЭА (0,035 мл, 0,2 ммоль) и 2,5-дихлорбензиламин (23 мг, 0,13 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем последовательно промывают 1 М раствором ЫаН8О4 (10 мл), насыщенным раствором ЫаНСО3 (10 мл) и рассолом (10 мл). Раствор сушат над Мд§О4, фильтруют, выпаривают и непосредственно используют на следующей стадии.
МС т/ζ 659,2 (М+1 - Вос).
55-Ό: К раствору соединения 55-С в ДХМ медленно добавляют 50% раствор ТФК в ДХМ. Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем растворители выпаривают и остаток растворяют в ацетонитриле и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. После лиофилизации растворителей получают соль соединения 55-Ό с ТФК в виде белого порошкообразного вещества.
МС т/ζ 659,2 (М+1).
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 9,30 (1Н, Ь8), 8,56 (1Н, Ь8), 7,31 (1Н, б, 1=2 Гц ), 7,07-7,27 (6Н, т), 5,88 (1Н, б, 1=8,4 Гц ), 4,26-4,57 (6Н, т), 3,93-4,02 (1Н, т), 3,77-3,86 (1Н, т), 3,47-3,86 (1Н, т), 3,21-3,34 (5Н, т), 2,74 (3Н, 8), 2,49-2,88 (4Н, т), 2,17-2,36 (2Н, т), 1,18-1,73 (9Н, т).
- 17 016199
Примеры 56-70.
Соединения примеров 56-70 синтезируют по методикам, аналогичным тем, которые описаны для синтеза соединения примера 55.
В таблице приведены соединения формулы (1), описанные в примерах 1-70.
| Структура | Физические характеристики МС (т/ζ), элементный анализ и Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-ф,) | |
| 1 | УДс! N ν УэХ °=;δ-Ν 0 НЭС Н | МС т/ζ 639,5 (М + 1); 'н ЯМР (СО3СЫ, 400 МГц) б 9,30 (1Н, в), 7,89 (1Н, з), 7,72 (1Н, 4, ί = 4 Гц), 7,36-7,26 (4Н, т), 7,09 (1Н, 4, ,Т = 4 Гц), 6,06 (1Н, 4,1 = 8 Гц), 4,60-4,41 (5Н, т), 4,33-4,21 (1Н, т), 4,11-4,05 (1Н, т), 3,82-3,65 (2Н, т), 3,29-3,27 (2Н, т), 2,86 (ЗН, з), 2,86-2,76 (2Н, т), 2,46-2,36 (1Н, т), 2,15-2,07 (1Н, т), 1,75-1,68 (2Н, т), 1,63-1,46 (2Н, т), 1,46-1,31 (2Н, т), 1,31-1,27 (ЗН, т). |
| 2 | п и ДУ’ Ч Чих 0;5-Ν О Н3С н | МС т/ζ 701,2 (М + 1); Анализ: Рассчитано для С34Н,цВтГц)МбО1]52 (3 ГФК): С, 39,13; Н, 3,96; Ν, 8,21; Найдено: С, 39,24; Н, 4,25; Ν, 8,21; 1Н ЯМР (СОзСИ, 400 МГц) δ 9,99 (1Н, з), 7,95-7,74 (2Н, т), 7,74 (1Н, 4,1 = 4 Гц), 7,42-7,32 (ЗН, т), 7,11 (1Н, 4,1 = 4 Гц), 6,13 (1Н, 4,1 = 8,4 Гц), 4,59-4,35 (5Н, т), 4,15-4,08 (1Н, т), 4,15-4,02 (ΙΗ, т), 3,84-3,68 (2Н, т), 3,31-3,28 (2Н, т), 2,87-2,79 (5Н, т), 2,45-2,38 (1Н, т), 2,18-2,10 (1Н, т), 1,76-1,69 (2Н, т), 1,69-1,49 (2Н, т), 1,49-1,39 (2Н, т), 1,39-1,29 (ЗН, т). |
| 3 | Р. 'Д\-Вг 0 Гу'н г'ЧЧ ΝΗ2 Οΐ3-Ν О Н3С Н | МС ηι/ζ 352 [(М + 1)/2] |
- 18 016199
| МС т/ζ 683,1 (Μ + 1); Анализ: Рассчитано для СздЕЕцБгР^МбО] 182 (3 ТФК): С, 39,81; Н, 4,13; Ν, 8,19; | |||||
| н ЛУ | Найдено: С, 40,48; Н, 4,34; Ν, 8,46; ’н | ||||
| ЯМР (СО3СЫ, 400 МГц) δ 9,81 (ΙΗ, δ), | |||||
| <ί | 7,92-7,77 (2Н, ш), 7,71 (ΙΗ, 4, Д = 4 Гц), | ||||
| 4 | ί | Λ | ΝΗ | 7,49 (2Н, 4,1 - 8,4 Гц), 7,23 (2Н, 4, Д = 8 | |
| Ν'γ'*' | '3' | νη2 | Гц), 7,08 (1Н, й, Д = 4 Гц), 6,16-6,02 (1Н, | ||
| ο, -7 '>. 0 | т), 4,55-4,43 (5Н, т), 4,28 (1Н, з), 4,12- | ||||
| н3с η | 4,05 (1Н, т), 3,80-3,69 (2Н, т), 3,273,24 (2Н, т), 2,84-2,70 (5Н, т), 2,422,33 (1Н, т), 2,11-2,03 (1Н, т), 1,761,62 (2Н, т), 1,62-1,46 (2Н, т), 1,461,39 (2Н, т), 1,38-1,18 (ЗН, т). | ||||
| МС т/ζ 673,2 (М + 1); *Н ЯМР (СО3С1М, 400 МГц) δ 10,07 (1Н, з), 7,72 (1Н, 4, Д = | |||||
| α4 | 4 Гц), 7,63-7,55 (2Н, т), 7,52 (1 Η, а, 1 = | ||||
| η χΛ | -С1 | 2 Гц), 7,46 (2Н, 4, Д = 8 Гц), 7,37 (1Н, | |||
| οΖ | 44, Д = 8 Гц, 2 Гц), 7,14 (1Н, 4, Д = 4 Гц), | ||||
| 5 | Λ- | ΝΗ | 5,88 (1Н, 4, 1 = 9,2 Гц), 4,68-4,50 (4Н, | ||
| νη2 | т), 4,46 (1Н, 1, Д = 7,6 Гц), 4,38 (1Н, 5), | ||||
| _ ° >—0 | 4,18-4,05 (1Н, т), 3,86-3,73 (2Н, т), | ||||
| Οϊ·θ_θ | 3,31-3,28 (2Н, т), 2,85-2,76 (5Н, т), | ||||
| Η3Ο Η | 2,50-2,43 (1Н, т), 2,22-2,12 (1Н, т), 1,81-1,66 (2Н, т), 1,65-1,48 (2Н, т), 1,48-1,39 (2Н, т), 1,39-1,23 (ЗН, т). | ||||
| Ρ. η ЛЭ /ΝΛ ο | --С1 | ||||
| 6 | 1 η <- ΝΛγΝ | МС т/ζ 657,2 (Μ + 1) | |||
| η ° ο | νη2 | ||||
| °*8-Ν 0 Н3С Η |
- 19 016199
н3с Η
МС т/ζ 619,3 (Μ + 1); ’н ЯМР (СОзСЫ, 400 МГц) δ 10,01 (1Н, а), 7,73 (ΙΗ, ά, Л = 4 Гц), 7,69-7,55 (2Н, т), 7,17-7,24 (4Н, т), 7,12 (1Н, Ф, 1 = 4 Гц), 5,97 (1Н, 4,1 = 9,2 Гц), 4,56-4,40 (5Н, т), 4,30 (1Н, 5), 4,14-4,09 (1Н, т), 3,82-3,70 (2Н, т), 3,30-3,24 (2Н, т), 2,85-2,77 (5Н, т), 2,43-2,34 (1Н, т), 2,34 (ЗН, 8), 2,17-2,08 (1Н,т), 1,79-1,71 (2Н, т), 1,68-1,50 (2Н, т), 1,50-1,39 (2Н, т), 1,35-1,26 (ЗН, т).
МС т/ζ 672,7 (Μ + 1)
н3с н
МС т/ζ 673,1 (М + 1); Анализ:
Рассчитано для Сз4Н4зС12Е91ЯбО1282 (3 ТФК, 1 Н2О): С, 39,50; Н, 4,19; Ν, 8,13; Найдено: С, 39,54; Н, 4,30; Ν, 7,89; 'н ЯМР (СОзСЧ 400 МГц) δ 10,02 (1Н, з), 7,70 (ΙΗ, ά, Ί = 4 Гц), 7,51 (2Н, а, I = 8 Гц), 7,23 (1Н, аа, Л = 8 Гц, 2 Гц), 7,12 (1Н, а, ί = 4 Гц), 5,86-5,78 (1Н, ш), 4,594,39 (5Н, т), 4,34-4,29 <1Н, т), 4,134,02 (1Н, т), 3,84-3,65 (2Н, т), 3,343,23 (2Н, т), 2,88-2,76 (5Н, т), 2,452,36 (1Н, т), 2,7-2,07 (ΙΗ, т), 1,81-1,67 (2Н, т), 1,67-1,46 (2Н, т), 1,46-1,36 (2Н, т), 1,36-1,24 (ЗН, т).
- 20 016199
| 11 | Α-α Η < _/ ж <Γ^ ν Ск и ху/н /=\ г Ν -γΝ 5 ΝΗ2 μ 0 0 Η | МС т/ζ 695,3 (Μ + 1); !Η ЯМР (Οϋ3σΝ, 400 МГц) δ 9,82 (1Η, в), 7,69 (ΙΗ, 4, Д = 4 Гц), 7,53-7,45 (2Η, т), 7,43-7,49 (9Н, т), 7,10 (ΙΗ, ά, Д = 4 Гц), 6,22-6,14 (1Н, т); 5,06-4,87 (2Н, т), 4,60-4,44 (5Н, т), 4,32-4,18 (2Н, т), 3,88-3,72 (2Н, т), 3,35-3,24 (2Н, т), 2,92-2,77 (2Н, т), 2,45-2,34 (ΙΗ, т), 2,24-2,11 (1Н, т), 1,86-1,51 (4Н, т), 1,50-1,21 (5Н, т). |
| 12 | /Г%-осе3 Η ν Ьж Н3С Η | МС т/ζ 689,2 (М + 1);); 1II ЯМР (СОзСИ, 400 МГц) δ 10,05 (1Н, в), 7,867,81 (ЗН, т), 7,43 (1Н, <1,1 = 4 Гц), 7,43 (2Н, 4, Д = 8 Гц), 7,29 (2Н, 4,1 = 8 Гц), 7,11 (1Н, 4, Д = 4 Гц), 6,13 (Ш, 4,1 = 9,2 Гц), 4,61-4,43 (5Н, т), 4,33 (1 Η, 5), 4,194,11 (1Н, т), 3,86-3,70 (2Н, т), 3,293,27 )2Н, т), 2,85 (ЗН, δ), 2,89-2,80 (2Н, т), 2,45-2,36 (1Н, т), 2,19-2,09 (1Н, т), 1,81-1,64 <2Н, т), 1,64-1,50 (2Н, т), 1,50-1,43 (2Н, ш), 1,43-1,30 (ЗН). |
| 13 | Ε. XVе Η л Ο Η Ο-/Η ο ° / +η 0 °=5-Ν Ο Н3С Η | МС т/ζ 641,2 (М + 1); *Н ЯМР (0Ο30Ν, 400 МГц) δ 9,79 (1Н, в), 7,80 (1Н, в), 7,73 (1Н, 4, Д = 4 Гц), 7,67-7,52 (2Н, т), 7,51-7,38 (1Н, т), 7,12 (1Н, 4, Д = 4 Гц), 7,02-6,93 (2Н, т), 6,03 (1Н, 4, Д = 9,2 Гц), 4,62-4,48 (4Н, т), 4,43 (1Н, 1, Д = 7,6 Гц), 4,34 (1Н, в), 4,15-4,09 (1Н, т), 3.86- 3,82 (2Н, т), 3,32-3,29 (2Н, т), 2.86- 2,80 (5Н, т), 2,44-2,34 (1Н, т), 2,19-2,10 (1Н, т), 1,83-1,70 )2Н, т), 1,70-1,50 (2Н, т), 1,50-1,34 (2Н, т), 1,34-1,25 (ЗН, т). |
| 14 | ρ\ Βγ Ζ-ΝΗ X СиХМн ’ / Τ 8 νη2 ο7? 0 Οΐ3-Ν 0 Η30 Η | МС т/ζ 703,1 (М+1) |
- 21 016199
| МС ш/ζ 639,2 (Μ + 1); ’н ЯМР (СОзСИ, | ||||
| 400 МГц) δ 9,48 (ΙΗ, з), 8,15 (ΙΗ, δ), | ||||
| И ζ-О' | 7,84 (ΙΗ, 5), 7,62-7,59 (ΙΗ, т), 7,46-7,25 | |||
| Λ ' | (6Η, т), 6,05 (ΙΗ, 4,1 = 8,8 Гц), 4,74- | |||
| 15 | ДД н | ίΧ | ΖΝΗ | 4,09 (5Η, т), 4,32 (1Н, т), 4,14-4,09 (1Н, |
| 4 У/' | νη2 | т), 3,87-3,70 (2Н, т), 3,32-3,24 (2Н, т), | ||
| Ο ° №. о °»8-Ν 0 н3с Η | 2,91-2,78 (5Н, т), 2,49-2,36 (1Н, т), 2,16-2,08 (1Н, т), 1,83-1,68 (2Н, т), 1,67-1,51 (2Н, т), 1,49-1,41 (2Н, т), 1,38-1,29 (ЗН, т). | |||
| МС т/ζ 695,3 (М + 1); ’н ЯМР (СОзСЫ, | ||||
| ο ] | 400 МГц) δ 9,47 (1Н, з), 8,12 (1Н, з), | |||
| γΓ | \=Д | 7,83 (1Н, з), 7,70-7,67 (1Н, т),7,47 (1Н, | ||
| з), 7,40-7,25 (9Н, т), 6,40 (1Н, 4, 3 = 6,8 | ||||
| 16 | н ? | Гц), 5,03-4,76 (2Н, т), 4,60-4,39 (5Н, т), | ||
| νη£ | 4,32-4,18 (2Н, т), 3,35-3,24 (2Н, т), | |||
| 2,91-2,75 (2Н, т), 2,48-2,38 (1Н, т), | ||||
| '—Ο Η | 2,17-2,05 (1Н, т), 1,81-1,52 (4Н, т), 1,52-1,97 (5Н, ш). | |||
| МС т/ζ 640,2 (М + 1); Анализ: Рассчитано для СззН^ОРд^ОцЗз (3 ТФК): С, 40,35; Н, 4,21; N, 9,98;' ' | ||||
| η ЛУ | Найдено: С, 40,39; Н, 4,10; Ν, 10,00; ’н | |||
| ЯМР (СОзСИ, 400 МГц) б 9,80 (1Н, з), | ||||
| / Λ ό | 8,43 (1Н, з), 8,17-7,80 (2Н, т), 7,72-7,61 | |||
| 17 | Д ДД Η | Ι>- | ΝΗ | 1Н, т), 7,40-7,12 (4Н, т), 5,87 (1Н, 4,1 |
| \гЧ^ о Д ~V ° 0-5-ν 0 Н3С Η | -№%Γ | νη2 | = 9,2 Гц), 4,64-4,43 (5Н, т), 4,34-4,25 (1Н, т), 4,14-4,05 (1Н, т), 3,86-3,70 (2Н, т), 3,37-3,23 (2Н, т), 2,90-2,77 (5Н, т), 2,49-2,38 (1Н, т), 2,18-2,05 (1Н, т), 1,81-1,67 (2Н, т), 1,66-1,49 (2Н, т), 1,49-1,37 (2Н, т), 1,35-1,19 (ЗН, т). | |
| К η ДД ί ϋ ° | -Вг | |||
| 18 | ДД η | ΓΎ | “^νη2 | МС т/ζ 682,4 (Μ + 1) |
| 4 \-\-Ν | ||||
| 4 0 Οϊ3-Ν 0 | ||||
| НаС Η |
- 22 016199
| 19 | /ГЛу-С! | ΝΗ ΝΗ£ | МС т/ζ 637,2 (Μ + 1) | ||
| Η '--' /ΝΛ ς чФ °=3-Ν 0 +,0 Η | Η 0 | гу | |||
| МС т/ζ 664,2 (Μ + 1); ’н ЯМР (СО3СЫ, | |||||
| θ' | -Вг | 400 МГц) δ 7,55-7,26 (8Η, т), 6,03-5,91 | |||
| /К гГ | (ΙΗ, т), 4,58-4,40 (ЗН, т), 4,39-4,23 | ||||
| '^νη2 | (ЗН, т), 4,09-4,04 (ЗН, т), 3,84-3,70 | ||||
| 20 | ', Ν' ο ° сЛ °*3-Ν 0 | Η | Μ | (2Н, т), 3,34-3,27 (2Н, т), 2,86-2,79 | |
| (5Н, т), 2,46-2,38 (1Н, т), 2,14-2,06 | |||||
| (1Н, т), 1,83-1,67 (2Н, т), 1,67-1,48 | |||||
| Η30 Η | (2Н, т), 10,48-1,42 (2Н, т), 1,42-1,25 (ЗН, т). | ||||
| ό °-' | Ο | -С1 | |||
| νη2 | |||||
| 21 | ΙΛ | 1 Π . ,Α^Ν | МС т/х(М + 1) | ||
| 0° ’4Ο | 0 | ||||
| Ог5-Ы 0 н3с Η | |||||
| МС т/ζ 611,3 (М + 1); Анализ: Рассчитано для СззНзгРД^бОц^ (2 ТФК, 2 Н2О): С, 43,93; Н, 5,99; Ν, 9,61; Найдено: С, 43,80; Н, 5,60; Ν, 9,17; ’н | |||||
| н г> | ЯМР (СО3С14, 400 МГц) δ 9,34(1 Н, з), | ||||
| /У < | 7,87-7,81 (2Н, т), 7,72 (1Н, 4, Ч = 3,6 | ||||
| 22 | 1 Й | ,ΝΗ | Гц), 7,60-7,34 (2Н, т), 7,10 (1Н, з, Ч = | ||
| 4 | 3,2 Гц), 6,07-5,98 (1Н, т), 4,56-4,47 (2Н, | ||||
| О 4 | 0 | т), 4,37 (1Н, 1, Ч = 7,6 Гц), 4,12-4,02 | |||
| °=5-Ν 0 Н3С Η | (2Н, т), 3,79-3,61 (2Н, т), 3,35-3,32 (2Н, т), 3,27-3,18 (2Н, т), 2,91-2,82 (5Н, т), 2,36-2,26 (1Н, т), 2,09-1,98 (1Н, т), 1,84-1,81 (2Н, т), 1,75-1,64 (6Н, т), 1,58-1,10 (ЮН, т), 0,95-0,83 (2Н, т). |
- 23 016199
| 23 | А | МС т/ζ 661,3 (Μ+ 1) | |||
| О., \г о θ -Ά °*8-Ν 0 Н3С Н | н Ο-νχ О | ХУ^'З | ын νη2 | ||
| -О | -С1 | ||||
| 24 | н ζΝΛ О | Ί н | ον | ΝΗ | МСт/г(М+ 1) |
| Ν' | -О^м | νη2 | |||
| η2ν с | ) | ||||
| МС т/ζ 683,2 (Μ + 1); ’н ЯМР (ΟΡ^Ν, 400 МГц) δ 10,19(1Η, β), 7,93 (2Η, 0, ί = | |||||
| 0 | 8,4 Гц), 7,73 (ΙΗ, ά, 1 = 4 Гц), 7,58 (2Η, | ||||
| ГУ | ^-сН3 | ά, 1 = 8,4 Гц), 7,52-7,40 (2Η, т), 7,15 | |||
| о | (1Н, а, I = 4 Гц), 5,81-5,73 (1Н, т). 4,74- | ||||
| 25 | н | ХУ | ΝΗ νη2 | 4,61 (2Н, т), 4,57 (2Н, 6,1 = 5,2 Гц), 4,46 (1Н, 1, 1 = 7,6 Гц), 4,39-4,34 (1Н, | |
| о | т), 4,15-4,06 (1Н, т), 3,86-3,26 (2Н, т), | ||||
| °'3~Ν О | 3,35-3,26 (2Н, т), 3,09 (ЗН, в), 2,89-2,77 | ||||
| Н3С к | (5Н, т), 2,49-2,39 (1Н, т), 2,22-2,11 (1Н, т), 1,82-1,70 (2Н, т), 1,77-1,50 (2Н, га), 1,50 (2Н, т), 1,38-1,21 (ЗН, т). | ||||
| О' | XI | ||||
| /О 0 | |||||
| 26 | н ч N | |Л- | ΝΗ | МС т/ζ 638,2 (Μ + 1) | |
| о Ά | 0 | νη2 | |||
| °=δ“Ν о Н3С н |
- 24 016199
- 25 016199
| 32 | Η ζΝΛ 0 α * 1 °=8- Н3С | Ε. | МС т/ζ 653,2 (Μ + 1) | |||
| 0, - ГГ 7~к Ν 0 Η | Η 0 | X) | ||||
| Ε4 | ||||||
| Η | ГУ | -Вг | ||||
| 0 | ХС| | |||||
| 33 | Η | МС т/ζ 687,3 (М +1) | ||||
| - \τ | <-Ν4 | ж | ||||
| Ο Α II °-δ- | Οο | 0 | ||||
| н3с | Η | |||||
| Ε4 | ГУ | -Вг | ||||
| Η | ||||||
| <5 | ||||||
| 34 | Η | МС т/ζ 668,3 (Μ + 1) | ||||
| -, Ν'' | Ото | |||||
| 0 л 11 0-5- | -νΗ | 0 | Γ>ν | |||
| Н3С | Η | |||||
| Й | Ρ4 | О' | -Βί | |||
| ς | ||||||
| 35 | Η | о | МС т/ζ 659,3 (Μ + 1) | |||
| - Ν' | 3 | |||||
| Ο | λΑ | 0 | ||||
| °'5 | Ν 0 | |||||
| Н3С | Η | |||||
| г | ||||||
| Η Ν-^ | о | -Вг | ||||
| Ώ | ||||||
| 36 | 1 н | гггр | МС т/ζ 671,2 (М+ 1) | |||
| -> Ν | 40 | |||||
| ο | 0 | |||||
| 0=3 | -Ν 0 | |||||
| н3с | Η |
- 26 016199
| 37 | Е, УЛг-Вг н 0.. Ъдрлэс ο=ϊ-/Α 0 Н3С н | МС т/ζ 689,2 (Μ + 1) |
| 38 | Е. УЛг-Вг N / Ч. О'-гг-^^М о ° хА_ ° р θ'δ-Ν 0 Н3С н | МС т/ζ 689,2 (Μ + 1) |
| 39 | Еч ЧЧу-Вг Н ч О¥чч1С| о ° /_Ч. 0 Ог8-Ы 0 н3с ’н | МС т/ζ 687,2 (М+ 1) |
| 40 | Е. УЧ-Вг N / ’Х Ч 0γ№.ΧΧρ3 ОдСгХо 0 Н3С н | МС т/ζ 721,3 (Μ + 1) |
| 41 | Е< <А-^БГ ч О^мЧСХ о θ ^А. о °^8-Ν О Н3С Н | МСт/ζ 667,3 (М+ 1) |
- 27 016199
| 42 | ΥΧ-Βί | МС т/ζ 683,3 (М +1) | ||
| Н г—-1 /ΝΛ о Ν> 0 л—У о^-г/чэ н3с н | н о | -''-ΌΟΗ, | ||
| р\ | ||||
| н | гу | -Вг | ||
| Ν-_ / | ||||
| / Д 0 | ||||
| 43 | У, Ν' | н | XI | МС т/ζ 737,3 (М+ 1) |
| 0 лУ. Г»^1’ ' Χχ Οώ3-Ν 0 | 0 | |||
| н,с н | ||||
| г | ||||
| н | ГУ | -Вг | ||
| ΑΑ | 0 а | МС т/ζ 731.2 СМ + 1) | ||
| Г V | н | уу | ||
| η ° '—». | о | Вг | ||
| НЭС н | ||||
| Е, | ||||
| н | Гу | -Вг | ||
| Ν-~_ / | ||||
| / Д 9 | ||||
| 45 | Н | МС т/ζ 667,3 (Μ + 1) | ||
| У Ν' | УлМ. | |||
| о Гх | О | |||
| °=8-Ν 0 | ||||
| Н3С н | ||||
| е. | ||||
| к | ГУ | -Вг | ||
| / Д 9 | ||||
| 46 | 1 н | п | МС т/ζ 737,3 (Μ + 1) | |
| У, Ν | Γ,ν. | |||
| °-ε-Ν о | О | ОСЕ3 | ||
| Н3С н |
- 28 016199
| Ρχ Η | ГУ | Βγ | ||
| 47 | Лд Γ Н3С Η | Η 0 | χ) СЕ3 | МС т/ζ 721,3 (Μ + 1) |
| ρ4 Η ζνΑ (Γ | θ' | Βγ | ||
| 48 | οΧ/Α> н3с Ή | .γί!. ο | χ) С1 | МС т/ζ 687,3 (Μ + 1) |
| 49 | Ε4 Η /Ν~Λ Ο Ν' ο ° Ο*5~Ν Ο Η3Ο Η | θ' Η к-ьц ο | -Βγ гф Ρ | МС т/ζ 671,3 (М+ 1) |
| Ρ4 Η ΖΝ-Λ С | θ' | -Βγ | ||
| 50 | <4-<·Λ н3с Ή | Сй. ο | С1 | МС т/ζ 721,2 (М + 1) |
| Ε4 6 г | ο | -Βγ | ||
| 51 | I Η 4.Ν | Хк | МСт/ζ 731,2 (Μ + 1) | |
| ° УА Λ ιι * °*5“Ν 0 Н3С Η | ο |
- 29 016199
| 52 | Η ζΝΛ 0 ΓΊ 6 °β5- н3с | Ρχ ς ·> гЦ. Ν 0 Η | θ' Η χΝ Ο | Вг | 3 | ^Р ''С! | МС т/ζ 705,3 (Μ + 1) |
| Ρ4 | |||||||
| Η Ν-~, | οζ | θ' | Вг | ||||
| 53 | Η | ΓΊι | МСт/ζ 701,3 (М + 1) | ||||
| ЧЗ1 | ^С1 | ||||||
| 0 0*3- | /Λ | 0 | |||||
| Н3С | Η | ||||||
| Η | Ε4 | ΓΎ | -Вг | ||||
| <3 | |||||||
| 54 | Η | Γ^Ίΐ | МСт/ζ 701,3 (М +1) | ||||
| кА | 'οι | ||||||
| 0 | /— | ο | |||||
| °=8- | -Η 0 | ||||||
| Н3С | Η | ||||||
| θ' | -С1 | МС т/ζ 659,2 (Μ + 1), ‘н ЯМР (СОС13, | |||||
| Η ζΝΆ | ο | С1 | 400 МГц) 6 9,30 (1Н, Ье), 8,56 (1Н, Ье), 7,31 (1 Η, ά, 1 = 2 Гц ), 7,07-7,27 (6Н, т), | ||||
| 55 | Η | ό | 5,88 (ΙΗ, ά, 1 = 8,4 Гц ), 4,26-4,57 (6Н, | ||||
| Ν' | >ΖΝ'· | кА | т), 3,93-4,02 (1Н, т), 3,77-3,86 (1Н, т), | ||||
| 0 о-Д | г-ζ. | 0 | С1 | 3,47-3,86 (1Н, т), 3.21-3,34 (5Н, т), | |||
| Н3С | -Ν Ο Η | 2,74 (ЗН, з), 2,49-2,88 (4Н, т), 2,17-2,36 | |||||
| (2Н, т), 1,18-1,73 (9Н, т). | |||||||
| Η | Ο | -с | |||||
| /ΝΛ | οζ | ||||||
| 56 | 1 η | с | МС т/ζ 625,2 (Μ + 1) | ||||
| -> Ν' | Ж/ | ΌΙ | |||||
| 0 °%5 | -Ν^δ | ο | |||||
| н3с | Η |
- 30 016199
| н ЛЭ | -С1 | ||
| 57 | 4 νλτν Ο^-ν^Α) 0 Н3С Η | ни? | МС т/ζ 620,2 (Μ + 1) |
| Η Λ-Ο ζΝ~Λ ο. | -С1 | ||
| 58 | λ7 ΛΊ η 4 \ΛγΝ Ο ° °*5-Ν 0 Н3С Η | 1Ο^ΝΗ2 | МС т/ζ 620,2 (Μ+ 1) |
| η <Ό | -01 01 | ||
| 59 | ΛΊ η 4 ыАЛ Ο- Лп ° °=5-Ν Ο Н3С Η | Λ | МС т/ζ 639,2 (Μ+1) |
| Η Л> <ί | -С1 Ζ^ΝΗ | ||
| 60 | 4 \ΛΥΝ 0-° 'Л 0 °'5-Ν θ Н3С Η | МС т/ζ 598,2 (Μ + 1) | |
| η л> ζΝΛ <Γ^ | -С1 | ||
| 61 | /~Ί η Α ν^υν л $ ° °«ε-Ν ο Н3С Η | ЛЛ Χ_^ΝΗ | МС т/ζ 612,2 (Μ + 1) |
- 31 016199
| 62 | ΖΊτ01 Η /АС ( ч, СМСА . 9 /—о ί, °=5~Ν 0 νΗ2 Ме Η | МС Ι11/Ζ 654,3 (М+ 1) |
| 63 | /%ГС1 Ο 0 А А, уОСА 0Д /~к 0 Р °=я-ц 0 Ме Н | МСго/ζ 643,2 (М+ 1) |
| 64 | ΓΊτ01 н /АА Ч СО.,АЗ ОД /А. 0 г Ог8-Ц 0 Ме Н | МС т/ζ 687,2 (Μ + 1) |
| 65 | АгС1 Н /-¼ / (С 0 А ч соси о° <4 ° 0=8-М 0 Ме И | МС т/ζ 669,2 (Μ + 1) |
| 66 | /Чга н <Ά. Л О ς А ч ^х^йси о4-/А ° 0 НН2 Ме Н | МС т/ζ 668,3 (Μ + 1) |
- 32 016199
| 67 | эй. 9 /-Л о Ч.-з'-сн °*3-Ν О N *СН3 Ме' Н Н ° | МС т/ζ 732,3 (Μ + 1) |
| 68 | эй ί? Й О ЧА Οϊ:3-Ν О N Ме Ме Н Н | МС т/ζ 696,3 (Μ + 1) |
| 69 | А Й _ 2 йА о ОзЧ °=3-ν о □ νη2 Ме Н | МС т/ζ 704,2 (Μ + 1) |
| 70 | ойМ ° Чн Ме и | МС т/ζ 655,3 (М+ 1) |
Анализы.
Применимость ингибитора активирующей канал протеазы, такого как ингибитор простазина, для лечения заболевания, опосредуемого ингибированием активирующей канал протеазы, можно исследовать путем определения ингибирующего воздействия ингибитора активирующей канал протеазы на: (1) нативную, выделенную, очищенную или рекомбинантную активирующую канал протеазу с помощью подходящего биохимического анализа по методике, описанной в публикации 8Ыр^ау е! а1., Вюсйеш1са1 апб Вюр11у81са1 Ве8еагсН Соттишса1гоп8. 2004; 324(2):953-63; и/или (2) перенос ионов через ионные каналы в подходящих изолированных клетках или в слитом эпителии по методикам, описанным в публикациях Впбде8 е! а1., Атепсап 1оигпа1 о£ Рйу81о1о§у Ьипд Се11 Мо1еси1аг Рйу81о1о§у. 2001; 281(1):Ь16-23 и Эопа1б8оп е! а1.; 1оита1 о£ Вю1ощса1 СНе1Ш81гу. 2002; 277(10):8338-45.
Биохимические исследования.
Рекомбинантный простазин человека и матриптазу и простазин морских свинок получают по методикам, описанным в публикации 8Ыр^ау е! а1., ВюсНет. апб Вюр11у8. Ве8. Соттип. 2004; 324(2):953-63. Рекомбинантные ферменты инкубируют в электролитном буфере, содержащем исследуемые соединения или растворитель в подходящем многолуночном планшете для исследований, таком как 96- или 384луночный планшет. Через определенный промежуток времени после смешивания фермента с соединением или растворителем к исследуемой смеси добавляют подходящий флуоресцентный пептидный субстрат. После расщепления субстрата активным ферментом усиливается флуоресценция (определяемого с помощью подходящего устройства считывания планшетов, регистрирующего флуоресценцию), и можно определить скорость преобразования субстрата (т.е. активность фермента) и тем самым ингибирующее воздействие любого исследуемого соединения. Эффективность исследуемых соединений выражают в виде концентрации, которая приводит к уменьшению активности фермента (К1) на 50%.
Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать значениями К1, равными от 0,1 нМ до 5 мкМ. В некоторых примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать значениями К1, равными от 0,1 до 500 нМ; от 0,1 до 50 нМ; от 0,1 до 5 нМ или от 0,1 до 0,5 нМ. В предпочтительных примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать значениями К1, равными от 0,1 до 0,5 нМ; от 0,5 до 5 нМ; от 5 до 50 нМ; от 50 до 500 нМ или от 500 нМ до 5 мкМ. В других примерах соединения могут обладать значениями К1, равными менее 0,1 нМ или более 5 мкМ.
- 33 016199
Перенос ионов через эпителий.
Эпителиальные клетки бронхов человека выращивают по методикам, описанным в публикации ЭапаЪау е! а1., Ат. I. РйузюБ Ьипд Се11 Мо1. РБузюБ 2002; 282(2):Б226-36. После протекания дифференциации до необходимой степени (через 14-21 день после образования границы раздела апикальная сторона-воздух) эпителиальные клетки в течение 90 мин обрабатывают растворителем, апротинином (200 мкг/мл) или исследуемым соединением. Затем эпителий помещают в камеры, как это описано в публикации Папаках е! а1., см. выше, поддерживая концентрацию растворителя, апротинина или исследуемого соединения на апикальной стороне эпителия. Затем измеряют ток короткого замыкания (ТКЗ) путем подключения к эпителию клемм, присоединенных к потенциалу 0 мВ. Затем путем нанесения амилорида (10 мкМ) на апикальную поверхность эпителия измеряют чувствительный к амилориду ТКЗ. Активность исследуемого соединения выражают в виде концентрации, которая приводит к уменьшению на 50% полного чувствительного к апротинину компонента ТКЗ, чувствительного к амилориду.
Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать значениями 1С\0, равными от 1 нМ до 10 мкМ. В некоторых примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать значениями 1С50, равными от 1 нМ до 1 мкМ или более предпочтительно от 1 до 100 нМ. В других примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать значениями 1С50, равными от 100 нМ до 1 мкМ или от 1 до 10 мкМ. В других примерах соединения могут обладать значениями 1С50, равными менее 1 нМ или более 10 мкМ.
Падение потеницала на трахее (т νΐνϋ).
Морских свинок анестезируют с помощью ингаляционного анестезирующего средства кратковременного действия, такого как галотан и Ν2Θ. Во время кратковременной анестезии в трахею ротоглоточным путем вводят иглу для искусственного питания. Через находящуюся в трахее иглу в дыхательные пути вводят небольшой объем (50-200 мкл) растворителя или исследуемого соединения в подходящем разбавителе на водной основе. Животным дают восстановиться и остальные действия проводят амбулаторно.
Альтернативно, исследуемые соединения можно вводить животным в виде аэрозоля или сухого порошка. Через определенное время после введения животных хирургически анестезируют с использованием подходящего анестезирующего средства, такого как кетамин и ксилазин. Затем вскрывают трахею и в ее просвет вводят пластмассовый агаровый мостиковый электрод. Кроме того, в слои мышц шеи животного вводят электрод сравнения. Затем падение потеницала на трахее измеряют с помощью подходящего вольтметра с высоким входным сопротивлением, как это описано в публикации ТакайазЫ е! а1., Тох1со1 Арр1 Рйагтасо1. 1995; 131(1):31-6. Активность исследуемого соединения выражают в виде дозы, приводящей к уменьшению на 50% чувствительного компонента падения потеницала на трахее.
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, приведены только для иллюстрации и что с их учетом специалисты в данной области техники могут предложить различные модификации и изменения и они должны быть включены в сущность и объем настоящего изобретения и объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитированные в настоящем изобретении, включены в него в качестве ссылки для всех объектов.
Claims (25)
1. Соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемые соли, в которой О-(СК2)р-К2 обозначает заместитель в любом положении кольца А;
I обозначает , пиридил или пиперидинил;
где один или более из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, Ζ6 и Ζ7 обозначает гетероатом, выбранный из Ν, ΝΚ, О или 8, а другие атомы Ζ1-Ζ7 обозначают СН при условии, что I не обозначает триазолил;
В обозначает или (СК2)к-К5;
Υ обозначает связь, -8О2-, ЖНСО- или -О-(СО)-;
- 34 016199
К1 обозначает галоген, С1-С6-алкил, СЕ3, ОСЕ3, фенил, -(СК2)1-ЫК6К7, -(СК2)1-С(=ИК)-ИК6К7, -С(О)-(СК2)1-ИК6К7, -(СК2)1-ИК-§О2К6, -(СК2)1-ИК-С(О)-К6, -(СК2)1-§О2ИК6К7 или -(СК2)1-ОК6;
К2 обозначает фенил или циклогексил, каждый из которых является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из галогена, 8О2(С!-6алкила), незамещенного С!-6алкила, галогенированного С1-6алкила, незамещенного С1-6алкоксила или галогенированного С1-6алкоксила;
К3 обозначает С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил или -(СК2)1-К5;
альтернативно, ИН-У-К3 вместе образуют ИН2;
Я4 обозначает пиперидинил, циклогексил, фенил, °Η==\ΖΖ> или СН=\У1Н.
К5 обозначает арил или К5 обозначает пиперидинил, если В обозначает (СК2)к-К5;
К, К6 и К7 независимо обозначают Н или С1 -С6-алкил;
к равно 2-3;
1 равно 0-1;
р равно 1;
т и п независимо равны 1-2;
х равно 0-3;
при условии, что К4 обозначает пиперидинил, если ИН-Υ -К3 вместе образуют ИН2.
2. Соединение по п.1, в котором 1 обозначает тиофенил, тиазолил, фенил, пиридил, индазолил или пиперидинил.
3. Соединение по п.1, в котором Υ обозначает связь, -§О2- или -О-(СО)-.
4. Соединение по п.1 формулы (2) в которой К2 обозначает незамещенный фенил, фенил, замещенный галогеном, §О2(С1-6алкилом), незамещенным галогенированным С1-6алкилом, замещенным галогенированным С1-6алкилом или С1-6алкоксилом;
1 обозначает фенил;
К3 обозначает С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил или -(СК2)1-К5 или
ΝΠ-Υ-К3 вместе образуют ИН2;
каждый К в (СК2) обозначает Н или С1-С6-алкил;
т и п независимо равны 1-2;
р равно 1;
значения К1, К4, К5, К, Υ и х определены в п.1;
или его фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение по п.4, в котором х равно 1-2.
6. Соединение по п.4, в котором Υ обозначает §О2.
7. Соединение по п.4, в котором К2 обозначает фенил или фенил, замещенный галогеном.
8. Соединение по п.4, в котором К3 обозначает С1-С6-алкил или бензил.
9. Соединение по п.4, в котором К4 обозначает пиперидинил.
- 35 016199
10. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
- 36 016199
- 37 016199
- 38 016199 или его фармацевтически приемлемые соли.
11. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемые соли.
12. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемые соли.
13. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемые соли.
14. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемые соли.
15. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемые соли.
- 39 016199
16. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемые соли.
17. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-16 в терапевтически эффективном количестве.
18. Соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемые соли и второе терапевтическое средство, выбранное из противовоспалительного, бронхолитического, антигистаминного, противокашлевого средства, антибиотика и ДНКазы.
19. Применение соединений по любому из пп.1-16 для ингибирования активирующей канал протеазы в клетках или системе тканей или у млекопитающего, в котором указанная активирующая канал протеаза представляет собой простазин, матриптазу (МТ8Р-1) или трипсин.
20. Применение соединений по любому из пп.1-16 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния, опосредуемого активирующей канал протеазой в системе клеток или тканей или у млекопитающего, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством, в котором указанная активирующая канал протеаза представляет собой простазин, матриптазу (МТ8Р-1) или трипсин.
21. Применение соединений по п.20, в котором указанное патологическое состояние связано с перемещением жидкости через переносящие ионы эпителии или с накоплением слизи и мокроты на тканях органов дыхания либо с их комбинацией.
22. Применение соединений по п.20, в котором указанным патологическим состоянием является муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, карцинома легких, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, астма или инфекция дыхательных путей.
23. Применение соединений по п.20, в котором указанное второе терапевтическое средство представляет собой противовоспалительное, бронхолитическое, антигистаминное, противокашлевое средство, антибиотик или ДНКазу и вводится до, одновременно или после соединения по любому из пп.1-16.
24. Применение соединений по п.19 или 20, где указанная активирующая канал протеаза представляет собой простазин.
25. Применение соединений по п.19 или 20, где указанная система клеток или тканей включает эпителиальные клетки бронхов.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88433407P | 2007-01-10 | 2007-01-10 | |
| US89147407P | 2007-02-23 | 2007-02-23 | |
| PCT/US2007/085366 WO2008085608A1 (en) | 2007-01-10 | 2007-11-21 | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200900920A1 EA200900920A1 (ru) | 2010-02-26 |
| EA016199B1 true EA016199B1 (ru) | 2012-03-30 |
Family
ID=39148650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200900920A EA016199B1 (ru) | 2007-01-10 | 2007-11-21 | Соединения и композиции как ингибиторы активирующей канал протеазы |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080176901A1 (ru) |
| EP (2) | EP2279777A2 (ru) |
| JP (1) | JP2010515729A (ru) |
| KR (1) | KR101084787B1 (ru) |
| AR (1) | AR064841A1 (ru) |
| AT (1) | ATE493174T1 (ru) |
| AU (1) | AU2007342223B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0720799A2 (ru) |
| CA (1) | CA2673803A1 (ru) |
| CL (1) | CL2008000060A1 (ru) |
| CO (1) | CO6190626A2 (ru) |
| CU (1) | CU23762B7 (ru) |
| CY (1) | CY1111340T1 (ru) |
| DE (1) | DE602007011670D1 (ru) |
| DK (1) | DK2104535T3 (ru) |
| EA (1) | EA016199B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP099517A (ru) |
| GT (1) | GT200900196A (ru) |
| HN (1) | HN2009001282A (ru) |
| HR (1) | HRP20110201T1 (ru) |
| MA (1) | MA31037B1 (ru) |
| MX (1) | MX2009007476A (ru) |
| NO (1) | NO20092817L (ru) |
| NZ (1) | NZ577939A (ru) |
| PE (1) | PE20081566A1 (ru) |
| PL (1) | PL2104535T3 (ru) |
| PT (1) | PT2104535E (ru) |
| RS (1) | RS51644B (ru) |
| SV (1) | SV2009003330A (ru) |
| TN (1) | TN2009000294A1 (ru) |
| TW (1) | TW200845981A (ru) |
| WO (1) | WO2008085608A1 (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007137080A2 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
| JP5208963B2 (ja) | 2007-01-10 | 2013-06-12 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | キマーゼ阻害剤としてのスルホンアミド誘導体 |
| EA016327B1 (ru) | 2007-02-09 | 2012-04-30 | Айрм Ллк | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы |
| AU2010251050A1 (en) | 2009-05-18 | 2011-11-03 | Orion Corporation | Protease inhibitors |
| US10399940B2 (en) * | 2016-10-07 | 2019-09-03 | Abbvie S.Á.R.L. | Substituted pyrrolidines and methods of use |
| GB201805174D0 (en) * | 2018-03-29 | 2018-05-16 | Univ Leeds Innovations Ltd | Compounds |
| US11584714B2 (en) | 2018-05-29 | 2023-02-21 | Omeros Corporation | MASP-2 inhibitors and methods of use |
| CN117964683A (zh) | 2018-05-29 | 2024-05-03 | 奥默罗斯公司 | Masp-2抑制剂和使用方法 |
| EP3941462A4 (en) * | 2019-03-22 | 2023-04-05 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COMPLEMENT-MEDIED DISEASES |
| CN114650819A (zh) | 2019-09-17 | 2022-06-21 | 美莱奥生物制药第四有限公司 | 用于治疗移植物排斥、闭塞性细支气管炎综合征和移植物抗宿主病的阿维来司他 |
| KR20220110529A (ko) | 2019-12-04 | 2022-08-08 | 오메로스 코포레이션 | Masp-2 억제자 및 사용 방법 |
| JP7721142B2 (ja) * | 2019-12-04 | 2025-08-12 | オメロス コーポレーション | Ｍａｓｐ－２阻害剤および使用方法 |
| AU2020396565C1 (en) | 2019-12-04 | 2025-05-15 | Omeros Corporation | MASP-2 inhibitors and methods of use |
| AU2020398241B2 (en) | 2019-12-04 | 2025-03-20 | Omeros Corporation | MASP-2 inhibitors and methods of use |
| PT4106757T (pt) | 2020-04-16 | 2023-11-17 | Mereo Biopharma 5 Inc | Métodos que envolvem o inibidor da elastase neutrofílica alvelestat para o tratamento de doenças respiratórias mediadas pela deficiência de alfa 1 antitripsina |
| JP2024540952A (ja) | 2021-10-20 | 2024-11-06 | メレオ バイオファーマ ４ リミテッド | 線維化の治療における使用のための好中球エラスターゼ阻害剤 |
| WO2023183405A2 (en) * | 2022-03-22 | 2023-09-28 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040186060A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-09-23 | Dendreon Corporation | Matriptase inhibitors and methods of use |
| WO2006108643A2 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (106)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1219606A (en) | 1968-07-15 | 1971-01-20 | Rech S Et D Applic Scient Soge | Quinuclidinol derivatives and preparation thereof |
| JPS6235216A (ja) | 1985-08-09 | 1987-02-16 | Noritoshi Nakabachi | 不均質物質層の層厚非破壊測定方法および装置 |
| GB8923590D0 (en) | 1989-10-19 | 1989-12-06 | Pfizer Ltd | Antimuscarinic bronchodilators |
| PT100441A (pt) | 1991-05-02 | 1993-09-30 | Smithkline Beecham Corp | Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso |
| WO1993018007A1 (fr) | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Tokyo Tanabe Company Limited | Nouveau derive de carbostyrile |
| JP3192424B2 (ja) | 1992-04-02 | 2001-07-30 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物 |
| AU3924993A (en) | 1992-04-02 | 1993-11-08 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor |
| NZ251092A (en) | 1992-04-02 | 1996-12-20 | Smithkline Beecham Corp | 4-cyano-cyclohexane derivatives; medicaments; used in treating asthma |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| IL112795A (en) * | 1994-03-04 | 2001-01-28 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives as antithrombic agents their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| GB2299455B (en) * | 1995-03-31 | 1999-12-22 | Motorola Inc | Self phased antenna element with dielectric and associated method |
| US5863929A (en) * | 1996-06-25 | 1999-01-26 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| GB9622386D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US6166037A (en) | 1997-08-28 | 2000-12-26 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity |
| AU9281298A (en) | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Benzodioxole derivatives |
| US6541669B1 (en) | 1998-06-08 | 2003-04-01 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
| EP1098923B1 (en) | 1998-06-30 | 2004-11-17 | Dow Global Technologies Inc. | Polymer polyols and a process for the production thereof |
| GB9913083D0 (en) | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SK286968B6 (sk) | 1999-05-04 | 2009-08-06 | Schering Corporation | Piperidín-piperidinyl ako CCR5 antagonista, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie |
| WO2000066558A1 (en) | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Schering Corporation | Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists |
| US6683115B2 (en) | 1999-06-02 | 2004-01-27 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| SK287231B6 (sk) | 1999-08-21 | 2010-04-07 | Nycomed Gmbh | Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora |
| OA11558A (en) | 1999-12-08 | 2004-06-03 | Advanced Medicine Inc | Beta 2-adrenergic receptor agonists. |
| KR20020093083A (ko) | 2000-04-27 | 2002-12-12 | 베링거 잉겔하임 파르마 카게 | 신규한 완효성 베타모사체, 이의 제조방법 및 약제로서의이의 용도 |
| AU2001266100B9 (en) | 2000-06-27 | 2005-10-06 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | Carbamates derived from arylalkylamines |
| GB0015876D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10038639A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-21 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
| PT2348032E (pt) | 2000-08-05 | 2015-10-14 | Glaxo Group Ltd | Éster s-fluorometílico do ácido 6.alfa.,9.alfa.-difluoro- 17.alfa.-'(2-furanilcarboxil)oxi]-11.beta.-hidroxi-16.alfa.- metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico como um agente anti-inflamatório |
| GB0028383D0 (en) | 2000-11-21 | 2001-01-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PL362989A1 (en) | 2000-12-22 | 2004-11-15 | Almirall Prodesfarma Ag | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists |
| EE05404B1 (et) | 2000-12-28 | 2011-04-15 | Almirall Prodesfarma Ag | Kinuklidiini derivaat, selle saamine ja kasutamine ravimi valmistamiseks, mis on ette nhtud respiratoorsete, kuseelundite v?i mao-soolte haiguste ravimiseks, ning seda sisaldav ravimkompositsioon |
| GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JP2004526720A (ja) | 2001-03-08 | 2004-09-02 | グラクソ グループ リミテッド | βアドレナリン受容体のアゴニスト |
| EP1370521B1 (en) | 2001-03-22 | 2007-12-19 | Glaxo Group Limited | Formanilide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists |
| CA2445839A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha |
| EP1395604B1 (en) | 2001-06-12 | 2008-06-25 | Glaxo Group Limited | Novel anti inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.-carbothioate androstane derivatives |
| DK2327767T3 (en) | 2001-06-21 | 2015-07-27 | Basf Enzymes Llc | nitrilases |
| CA2462200A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Palatin Technologies, Inc. | Peptidomimetics of biologically active metallopeptides |
| AU2002326026B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-04-28 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases |
| WO2003033495A1 (en) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Ucb, S.A. | Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors |
| GB0125259D0 (en) | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| MY130622A (en) | 2001-11-05 | 2007-07-31 | Novartis Ag | Naphthyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitors |
| US6653323B2 (en) | 2001-11-13 | 2003-11-25 | Theravance, Inc. | Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists |
| TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
| AU2002356759A1 (en) | 2001-12-01 | 2003-06-17 | Glaxo Group Limited | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents |
| RS52522B (sr) | 2001-12-20 | 2013-04-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivati 1-alkil-1-azoniabiciklo/2.2.2./oktan karbamata i njihova upotreba kao antagonista muskarinskih receptora |
| WO2003072592A1 (en) | 2002-01-15 | 2003-09-04 | Glaxo Group Limited | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents |
| AU2003201693A1 (en) | 2002-01-21 | 2003-09-02 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents |
| GB0202216D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0204719D0 (en) | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| AU2003230700A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-10-13 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| PL373043A1 (en) | 2002-03-26 | 2005-08-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| US7282591B2 (en) | 2002-04-11 | 2007-10-16 | Merck & Co., Inc. | 1h-benzo{f}indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators |
| ES2206021B1 (es) | 2002-04-16 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de pirrolidinio. |
| ES2298511T3 (es) | 2002-04-25 | 2008-05-16 | Glaxo Group Limited | Derivados de fenetanolamina. |
| US6747043B2 (en) | 2002-05-28 | 2004-06-08 | Theravance, Inc. | Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists |
| ES2201907B1 (es) | 2002-05-29 | 2005-06-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| US7186864B2 (en) | 2002-05-29 | 2007-03-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| DE10224888A1 (de) | 2002-06-05 | 2003-12-24 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinderivate |
| US7074806B2 (en) | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| DE10225574A1 (de) | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Merck Patent Gmbh | Aryloxime |
| DE10227269A1 (de) | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Merck Patent Gmbh | Thiazolderivate |
| EP1517895B1 (en) | 2002-06-25 | 2007-03-14 | Merck Frosst Canada Ltd. | 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors |
| WO2004005258A1 (en) | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Merck Frosst Canada & Co. | Di-aryl-substituted-ethane pyridone pde4 inhibitors |
| ES2204295B1 (es) | 2002-07-02 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
| WO2004005229A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-15 | Pfizer Products Inc. | Modulators of the glucocorticoid receptor |
| GB0217225D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| AR040962A1 (es) | 2002-08-09 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto |
| WO2004018450A1 (en) | 2002-08-10 | 2004-03-04 | Altana Pharma Ag | Piperidine-n-oxide-derivatives |
| CN1671695A (zh) | 2002-08-10 | 2005-09-21 | 奥坦纳医药公司 | 用作pde4抑制剂的吡咯烷二酮取代的哌啶－2,3－二氮杂萘酮化合物 |
| AU2003255376A1 (en) | 2002-08-10 | 2004-03-11 | Altana Pharma Ag | Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors |
| US20060167001A1 (en) | 2002-08-10 | 2006-07-27 | Sterk Jan G | Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors |
| RS20050116A (sr) | 2002-08-17 | 2007-11-15 | Altana Pharma Ag., | Novi fenantridini |
| RS20050117A (sr) | 2002-08-17 | 2007-06-04 | Altana Pharma Ag., | Novi benzonaftiridini |
| SE0202483D0 (sv) | 2002-08-21 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1532113B1 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| CN1688544A (zh) | 2002-08-23 | 2005-10-26 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 作为蕈毒碱受体拮抗剂的含氟代和磺酰氨基的3,6－二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物 |
| DE60310576T2 (de) | 2002-08-29 | 2007-10-31 | Altana Pharma Ag | 2-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4-hemmer |
| JP4587295B2 (ja) | 2002-08-29 | 2010-11-24 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｐｄｅ４インヒビターとしての３−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン |
| CA2496580A1 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 3-(sulfonamidoethyl)-indole derivaties for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases |
| GB0220730D0 (en) | 2002-09-06 | 2002-10-16 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| KR20050057408A (ko) | 2002-09-18 | 2005-06-16 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체 및 이를 유효 성분으로하는 약제 |
| JP2006096662A (ja) | 2002-09-18 | 2006-04-13 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 |
| US20050245588A1 (en) | 2002-09-20 | 2005-11-03 | Amjad Ali | Octahydro-2-h-naphtho[1,2-f]indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators |
| JP2004107299A (ja) | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Japan Energy Corp | 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 |
| DE10246374A1 (de) | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1440966A1 (en) | 2003-01-10 | 2004-07-28 | Pfizer Limited | Indole derivatives useful for the treatment of diseases |
| DE60320439T2 (de) | 2002-10-11 | 2009-05-20 | Pfizer Inc. | INDOLDERIVATE ALS ß2-AGONISTEN |
| EP1554264B1 (en) | 2002-10-22 | 2007-08-08 | Glaxo Group Limited | Medicinal arylethanolamine compounds |
| AP2021A (en) | 2002-10-23 | 2009-08-03 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd | Novel tricyclic compounds useful for the treatmentof inflammatory and allergic disorders: Process f or their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2503588A1 (en) | 2002-10-28 | 2004-05-06 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases |
| GB0225030D0 (en) | 2002-10-28 | 2002-12-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| GB0225287D0 (en) | 2002-10-30 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0225535D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| GB0225540D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| DE10253282A1 (de) | 2002-11-15 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung |
| DE10253220A1 (de) | 2002-11-15 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10253426B4 (de) | 2002-11-15 | 2005-09-22 | Elbion Ag | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10261874A1 (de) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
| CA2512987C (en) | 2003-01-21 | 2011-06-14 | Merck & Co., Inc. | 17-carbamoyloxy cortisol derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators |
| PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
| EP1460064A1 (en) | 2003-03-14 | 2004-09-22 | Pfizer Limited | Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists |
-
2007
- 2007-11-21 DK DK07854747.8T patent/DK2104535T3/da active
- 2007-11-21 BR BRPI0720799-9A patent/BRPI0720799A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-11-21 AT AT07854747T patent/ATE493174T1/de active
- 2007-11-21 EP EP10013675A patent/EP2279777A2/en not_active Withdrawn
- 2007-11-21 NZ NZ577939A patent/NZ577939A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-11-21 EP EP07854747A patent/EP2104535B9/en active Active
- 2007-11-21 HR HR20110201T patent/HRP20110201T1/hr unknown
- 2007-11-21 AU AU2007342223A patent/AU2007342223B2/en not_active Ceased
- 2007-11-21 WO PCT/US2007/085366 patent/WO2008085608A1/en not_active Ceased
- 2007-11-21 KR KR1020097014455A patent/KR101084787B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-21 DE DE602007011670T patent/DE602007011670D1/de active Active
- 2007-11-21 US US11/943,845 patent/US20080176901A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-21 PL PL07854747T patent/PL2104535T3/pl unknown
- 2007-11-21 CA CA002673803A patent/CA2673803A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-21 JP JP2009545545A patent/JP2010515729A/ja not_active Ceased
- 2007-11-21 RS RS20110129A patent/RS51644B/sr unknown
- 2007-11-21 MX MX2009007476A patent/MX2009007476A/es active IP Right Grant
- 2007-11-21 PT PT07854747T patent/PT2104535E/pt unknown
- 2007-11-21 EA EA200900920A patent/EA016199B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-10 PE PE2008000105A patent/PE20081566A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-01-10 TW TW097101044A patent/TW200845981A/zh unknown
- 2008-01-10 AR ARP080100104A patent/AR064841A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-01-10 CL CL200800060A patent/CL2008000060A1/es unknown
-
2009
- 2009-06-30 MA MA32060A patent/MA31037B1/fr unknown
- 2009-07-08 HN HN2009001282A patent/HN2009001282A/es unknown
- 2009-07-08 GT GT200900196A patent/GT200900196A/es unknown
- 2009-07-08 TN TNP2009000294A patent/TN2009000294A1/fr unknown
- 2009-07-10 CU CU20090122A patent/CU23762B7/es not_active IP Right Cessation
- 2009-07-10 SV SV2009003330A patent/SV2009003330A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-13 CO CO09072488A patent/CO6190626A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-15 EC EC2009009517A patent/ECSP099517A/es unknown
- 2009-08-10 NO NO20092817A patent/NO20092817L/no not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-03-14 CY CY20111100283T patent/CY1111340T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040186060A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-09-23 | Dendreon Corporation | Matriptase inhibitors and methods of use |
| WO2006108643A2 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA016199B1 (ru) | Соединения и композиции как ингибиторы активирующей канал протеазы | |
| RU2419625C2 (ru) | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы | |
| EA016327B1 (ru) | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы | |
| CA3094022A1 (en) | N-heterocyclic five-membered ring-containing capsid protein assembly inhibitor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof | |
| JP2010518097A (ja) | チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物 | |
| CZ52893A3 (en) | 1-£2-(arylsulfonylamino)-1-oxoethyl|piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| JP2016526023A (ja) | Ｓｔａｔ６阻害剤 | |
| US5312826A (en) | N,3-disubstituted alaninamide derivatives | |
| US8193218B2 (en) | Aroyl-piperidine derivatives and method of treating disorders induced by substance P | |
| US4587250A (en) | Thiazaspirane derivatives, process for their preparation, and medicaments | |
| AU7650291A (en) | Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity | |
| US20250109171A1 (en) | Compounds and compositions for targeted therapy of renal diseases | |
| ES2358857T3 (es) | Compuestos y composiciones como inhibidores de proteasas activadoras de canales. | |
| JP2926168B2 (ja) | 含硫黄化合物 | |
| KR101131238B1 (ko) | 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물 | |
| CN101578120A (zh) | 作为通道活化蛋白酶抑制剂的化合物和组合物 | |
| HK1129860B (en) | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors | |
| HK1148703A (en) | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors | |
| CN101443349A (zh) | 作为通道活化蛋白酶抑制剂的化合物和组合物 | |
| JPWO1991009851A1 (ja) | １、３、２―ジオキサチオラン オキシド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |