[go: up one dir, main page]

EA015131B1 - Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с - Google Patents

Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с Download PDF

Info

Publication number
EA015131B1
EA015131B1 EA200800476A EA200800476A EA015131B1 EA 015131 B1 EA015131 B1 EA 015131B1 EA 200800476 A EA200800476 A EA 200800476A EA 200800476 A EA200800476 A EA 200800476A EA 015131 B1 EA015131 B1 EA 015131B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
compounds
alkyl
group
Prior art date
Application number
EA200800476A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800476A1 (ru
Inventor
Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон
Херман Аугустинус Де Кок
Лили Ху
Сандрин Мари Элен Вендевилль
Абделлах Тахри
Доминик Луи Нестор Гилэйн Сюрлеро
Кеннет Алан Симмен
Карл Магнус Нильссон
Бенгт Бертил Самуэльссон
Оса Анника Кристина Росенквист
Владимир Иванов
Микаэль Пелькман
Анна Карин Гертруд Линнеа Бельфраге
Пер-Ола Микаэль Йоханссон
Original Assignee
Тиботек Фармасьютикалз Лтд.
Медивир Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37067620&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015131(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Тиботек Фармасьютикалз Лтд., Медивир Аб filed Critical Тиботек Фармасьютикалз Лтд.
Publication of EA200800476A1 publication Critical patent/EA200800476A1/ru
Publication of EA015131B1 publication Critical patent/EA015131B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к ингибиторам репликации HCV формулы (I) и их N-оксидам, солям и стереоизомерамгде каждая пунктирная линия представляет собой необязательную двойную связь; X представляет собой N, СН, и когда X образует двойную связь, он представляет собой С; Rпредставляет собой -OR, -NH-SOR; Rпредставляет собой водород, и когда X представляет собой С или СН, Rтакже может представлять собой Cалкил; Rпредставляет собой водород, Cалкил, СалкоксиСалкил, Сциклоалкил; Rпредставляет собой арил или Het; n равно 3, 4, 5 или 6; Rпредставляет собой галоген, Cалкил, гидрокси, Cалкокси, фенил или Het; Rпредставляет собой Cалкокси или диметиламино; Rпредставляет собой водород; арил; Het; Сциклоалкил, необязательно замещенный Cалкилом; или Cалкил, необязательно замещенный Сциклоалкилом, арилом или Het; Rпредставляет собой арил; Het; Сциклоалкил, необязательно замещенный Cалкилом; или Cалкил, необязательно замещенный Сциклоалкилом, арилом или Het; арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями; Het представляет собой 5- или 6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или полностью ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из атома азота, атома кислорода и атома серы, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями; предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), и способы получения соединений формулы (I). Кроме того, предлагаются биологически доступные комбинации ингибиторов HCV формулы (I) с ритонавиром.

Description

Настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям, обладающим ингибиторной активностью в отношении репликации вируса гепатита С (НСУ). Оно также относится к композициям, включающим указанные соединения в качестве активных ингредиентов, а также способам получения указанных соединений и композиций.
Вирус гепатита С является основной причиной распространенного во всем мире хронического заболевания печени, и данный вирус стал основным предметом серьезных медицинских исследований. НСУ является представителем семейства вирусов ИауМпбае рода гепацивирусов (йерасМгик) и тесно связан с родом флавивирусов (Πανίνίπΐδ). который включает ряд вирусов, вовлеченных в заболевания людей, такие как вирус лихорадки денге и вирус желтой лихорадки, и с семейством вирусов животных рекйуьгик, которое включает вирус вирусной диареи крупного рогатого скота (Ьоуше νΐιαΐ Фаггйеа νίπΐδ ВУЭУ). НСУ представляет собой вирус с кодирующей однонитевой линейной РНК с геномом из примерно 9600 оснований. Геном включает как 5', так и 3' нетранслируемые области, которые образуют вторичные структуры РНК, и центральную открытую рамку считывания, которая кодирует единственный полипротеин из примерно 3010-3030 аминокислот. Полипротеин кодирует десять генных продуктов, которые генерируются из предшественника полипротеина посредством ряда согласованных одновременных и посттрансляционных эндопротеолитических расщеплений, опосредуемых протеазами организмахозяина и вируса. Структурные белки вируса включают основной белок, представляющий собой нуклеокапсидный белок, и два оболочечных гликопротеина Е1 и Е2. Неструктурные (N8) белки отвечают за некоторые существенные ферментативные функции вируса (геликаза, полимераза, протеаза), а также представляют собой белки неизвестной функции. Репликация генома вируса опосредована РНКзависимой РНК-полимеразой, представленной неструктурным белком 5Ь (Ν85Β). Было показано, что помимо полимеразы функции геликазы и протеазы вируса, которые закодированы в бифункциональном N83 белке, являются существенными для репликации НСУ РНК. Помимо N83 сериновой протеазы, НСУ также кодирует металлопротеиназу в N82 области.
После первичной острой инфекции у большей части инфицированных пациентов развивается хронический гепатит, поскольку НСУ реплицируется предпочтительно в гепатоцитах, но не является непосредственно цитопатическим. В частности, оказалось, что отсутствие активной реакции Т-лимфоцитов и высокая предрасположенность вируса к мутации способствуют высокому показателю хронической инфекции. Хронический гепатит может развиться до фиброза печени, приводящего к циррозу, заболеванию печени последней стадии и гепатоклеточному раку (йера!осе11и1аг сагсшота - НСС), что делает его основной причиной трансплантаций печени.
Существует 6 основных генотипов и более 50 подтипов НСУ, которые отличаются географическим распространением. НСУ типа 1 является генотипом, преобладающим в Европе и США. Значительная генетическая гетерогенность НСУ имеет важные диагностические и клинические проявления, что, вероятно, объясняет трудности в разработке вакцины и невосприимчивость к терапевтическому лечению.
Передача НСУ может происходить через контакт с зараженной кровью или продуктами, полученными из такой крови, например после переливания крови или внутривенного применения лекарственных препаратов. Применение диагностических тестов при проверке крови привело к тенденции снижения посттрансфузионного заражении НСУ. Однако при медленном развитии заболевания печени до конечной стадии те инфекции, которые уже имеют место, будут представлять собой серьезную медицинскую и экономическую проблему в течение десятков лет.
Существующие в настоящее время терапевтические методы лечения НСУ основаны на (пегилированном) α-интерфероне (1Е№а) в сочетании с рибавирином. Данная комбинированная терапия приводит к получению устойчивого вирусологического ответа у более 40% пациентов, инфицированных вирусами генотипа 1, и приблизительно у 80% пациентов, инфицированных вирусами генотипов 2 и 3. Помимо ограниченной эффективности в отношении НСУ типа 1 такая комбинированная терапия дает значительные побочные эффекты и плохо переносится многими пациентами. Основные побочные эффекты включают симптомы, напоминающие симптомы заболевания гриппом, гематологические отклонения и невропсихиатрические симптомы. Такие образом, существует потребность в более эффективных, удобных и хорошо переносимых способах лечения.
В последнее время в качестве возможных клинических лекарственных средств привлекают внимание два пептидомиметических ингибитора протеазы НСУ, а именно В1Ь№2061, описанный в XVО 00/59929, и УХ-950, описанный в νθ 03/87092. Ряд аналогичных ингибиторов протеазы НСУ также был описан в периодических научных изданиях и патентной литературе. Стало очевидно, что постоянное введение В1Ь№2061 или УХ-950 приводит к появлению селективных мутантов НСУ, которые являются устойчивыми к соответствующему лекарственному средству, так называемых мутантов, ускользнувших от лекарственного средства. Эти мутанты, устойчивые к лекарственным средствам, содержат характеристические мутации в геноме протеазы НСУ, в частности Э168У, Ό168Α и/или А1568. Таким образом, существует потребность в дополнительных лекарственных средствах с разными моделями резистентности для обеспечения пациентов, испытывающих недостаток в лекарственных средствах, и поэтому комбинированная терапия с применением нескольких лекарственных средств, вероятно, в будущем
- 1 015131 будет нормой даже при лечении лекарственными средствами первого выбора.
Испытания с лекарственными средствами для лечения ВИЧ, в частности ингибиторами протеазы ВИЧ, также показали, что субоптимальные фармакокинетические свойства и сложные схемы приема лекарственных средств быстро приводят к случайным нарушениям режима приема. Это, в свою очередь, означает, что самое низкое значение 24-часовой концентрации (минимальная концентрация в плазме крови) для соответствующих лекарственных средств в режиме лечения ВИЧ зачастую выходит за предел нижнего значения 1С90 или ΕΌ90 в течение больших временных отрезков дня. Считается, что минимальное значение 24-часовой концентрации, равное, по меньшей мере, 1С50, точнее 1С90 или ΕΌ90, является существенным для замедления развития мутантов, резистентных к лекарственным средствам.
Наличие необходимых фармакокинетических свойств и нужного метаболизма лекарственных веществ для обеспечения нужных уровней минимальной концентрации в плазме является строгим ограничением для разработки лекарственных средств. Выраженная пептидомиметическая природа ингибиторов протеазы ИСУ предшествующего уровня техники с множеством пептидных связей приводит к фармакокинетическим ограничениям в эффективных схемах приема лекарственных средств.
Таким образом, существует потребность в ингибиторах НСУ, с помощью которых можно преодолеть трудности применения используемых в настоящее время терапевтических лекарственных средств для лечения НСУ, такие как побочные эффекты, ограниченная эффективность, развитие резистентности и неблагоприятные результаты вследствие случайного нарушения схемы приема лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится к ингибиторам НСУ более высокого качества по одному или нескольким из перечисленных далее связанных фармакологических свойств, то есть эффективности, сниженной цитотоксичности, улучшенным фармакокинетическим свойствам, улучшенному профилю резистентности, приемлемой дозировке и содержанию в таблетках (рШ Ьитбеи).
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению являются соединениями с относительно низкой молекулярной массой и легко синтезируются из исходных веществ, которые являются коммерчески доступными или могут легко синтезироваться согласно известным в данной области техники мето дикам синтеза.
В \νϋ 05/010029 описываются аза-пептидные макроциклические ингибиторы сериновой протеазы гепатита С, фармацевтические композиции, включающие вышеупомянутые соединения для введения субъекту, страдающему НСУ инфекцией, и способы лечения НСУ инфекции у субъекта введением фармацевтической композиции, включающей указанные соединения.
Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации НСУ, которые могут быть представлены формулой (I)
К5
О
и их Ν-оксидам, солям и стереоизомерам, где каждая пунктирная линия (изображенная как -—) означает необязательную двойную связь;
X представляет собой Ν, СН, и когда X образует двойную связь, он представляет собой С;
В1 представляет собой -ΘΒ7, -NН-§Ο2Β8;
В2 представляет собой водород, и когда X представляет собой С или СН, В2 также может представлять собой С1-6алкил;
В3 представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, С3-7 циклоалкил;
В4 представляет собой арил или Не!;
η равно 3, 4, 5 или 6;
В5 представляет собой галоген, С1-6алкил, гидрокси, С1-6алкокси, полигалогенС1-6алкил, фенил или Не!;
В6 представляет собой С1-6алкокси, моно- или диС1-6алкиламино;
В7 представляет собой водород; арил; Не!; С3-7циклоалкил, необязательно замещенный С1-6алкилом; или С1-6алкил, необязательно замещенный С3-7циклоалкилом, арилом или Не!;
В8 представляет собой арил; Не!; С3-7 циклоалкил, необязательно замещенный С1-6алкилом; или С1-6 алкил, необязательно замещенный С3-7циклоалкилом, арилом или Не!;
арил в качестве группы или части группы представляет собой фенил, необязательно замещенный
- 2 015131 одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, нитро, циано, карбоксильной группы, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, амино, моно- или ди-С1-6 алкиламино, азидо, меркапто, полигалогенС1-6алкила, полигалогенС1-6алкокси, С3-7циклоалкила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-С1-6алкилпиперазинила, 4-С1-6алкилкарбонилпиперазинила и морфолинила; где морфолинильная и пиперидинильная группы могут быть необязательно замещены одним или двумя С1-6алкильными радикалами;
Не! в качестве группы или части группы представляет собой 5- или 6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или полностью ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из атома азота, атома кислорода и атома серы, причем указанный гетероцикл является необязательно конденсированным с бензольным кольцом; и Не! в целом является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы заместителей, включающей галоген, гидрокси, нитро, циано, карбоксильную группу, С1-6 алкил, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-5алкил, С1-6алкилкарбонил, амино, моно- или ди-С1-6алкиламино, азидо, меркапто, полигалогенС1-6алкил, полигалогенС1-6алкокси, С3-7циклоалкил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-С1-6алкилпиперазинил, 4-С1-6алкилкарбонилпиперазинил и морфолинил; где морфолинильная и пиперидинильная группы могут быть необязательно замещены одним или двумя С1-6алкильными радикалами.
Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I), их Ν-оксидов, аддитивных солей, четвертичных аминов, комплексов с металлами и стереохимических изомерных форм, промежуточных продуктов и к применению промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I).
Изобретение относится к соединениям формулы (I), как таковым, их Ν-оксидам, аддитивным солям, четвертичным аминам, комплексам с металлами и стереохимическим изомерным формам для применения в качестве лекарственного средства. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим носитель и противовирусно эффективное количество соединения формулы (I), которые описаны выше. Фармацевтические композиции могут содержать комбинации упомянутых выше соединений с другими противо-НСУ средствами. Изобретение относится также к упомянутым фармацевтическим композициям для введения субъекту, страдающему НСУ инфекцией.
Изобретение относится также к применению соединения формулы (I) или его Ν-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлами или его стереохимически изомерных форм для производства лекарственного средства для ингибирования репликации НСУ. Или изобретение относится к способу ингибирования репликации НСУ в организме теплокровного животного, причем указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его пролекарства, Νоксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлами или стереохимически изомерных форм.
За исключением особо оговоренных случаев в представленном описании используются следующие определения.
Термин галоген представляет собой общее название фтора, хлора, брома и йода.
Термин полигалогенС1-6алкил, используемый для определения группы или части группы, например полигалогенС1-6алкоксигруппы, означает моно- или полигалогензамещенный С1-6алкил, в частности С1-6алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или большим количеством атомов галогена, такой как метил или этил, содержащий один или несколько атомов фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Данный термин включает также перфторС1-6алкильные группы, например пентафторэтил. В случае, когда к алкильной группе, определенной термином полигалогенС1-6алкил, присоединено более одного атома галогена, атомы галогена могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
Термин С1-4алкил, используемый для определения группы или части группы, означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил; термин С1-6алкил включает С1-4алкильные радикалы и их высшие гомологи, содержащие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1пентил, 3-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил и т.п. Среди групп, определенных термином С1-6алкил, особый интерес представляет С1-4алкил.
Термин С2-6алкенил, используемый для определения группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие насыщенные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну двойную связь и включающие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-бутенил, 2метил-2-пентенил и т.п. Среди групп, определенных термином С2-6алкенил, особый интерес представляет С2-4алкенил.
Термин С2-6алкинил, используемый для определения группы или части группы, означает углево
- 3 015131 дородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие насыщенные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну тройную связь и включающие в себя от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил и т.п. Среди групп, определенных термином С2-6алкинил, особый интерес представляет С2-4алкинил.
Термин С3-7циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин С1-6алкандиил означает двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, этилен, 1,3пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и т.п. Среди групп, определенных термином С1-6алкандиил, особый интерес представляет С1-4алкандиил.
Термин С1-6алкокси означает С!-6алкилокси, в котором С1-6алкил представляет собой группу, определенную выше.
Использованный выше в описании элемент (=О) или оксо образует карбонильный фрагмент, когда указанный элемент присоединен к атому углерода, сульфоксидный фрагмент, когда данный элемент присоединен к атому серы, и сульфонильный фрагмент, когда два указанных элемента присоединены к атому серы. Всякий раз, когда цикл или циклическая система замещены оксогруппой, атом углерода, к которому присоединена оксогруппа, является насыщенным атомом углерода.
Радикал, обозначенный как Не!, представляет собой гетероцикл, который определен в данном описании и формуле изобретения. Предпочтительными среди Не!-радикалов являются моноциклические радикалы.
Примеры Не! включают, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазинолил, изоотиазинолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил), тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, триазинил и т. п. Среди групп, определенных термином Не!, интерес представляют ненасыщенные радикалы, в особенности радикалы, обладающие ароматическими свойствами. Особый интерес представляют Не!-радикалы, содержащие один или два атома азота.
Каждый из Не!-радикалов, упомянутых в данном и следующих абзацах, может быть необязательно замещен заместителями, число и вид которых указаны в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I). Некоторые из Не!-радикалов, упомянутых в данном и следующих далее абзацах, могут быть замещены одним, двумя или тремя гидроксильными заместителями. Такие гидроксизамещенные циклы могут существовать в виде таутомерных форм, содержащих кетогруппы. Например, 3-гидроксипиридазиновый фрагмент может существовать в его таутомерной форме как 2Н-пиридазин-3-он. Когда Не! представляет собой пиперазинил, он предпочтительно является замещенным в положении 4 заместителем, присоединенным к атому азота через атом углерода, например, 4С1-6алкилом, 4-полигалогенС1-6алкилом, С1-6алкоксиС1-6алкилом, С1-6алкилкарбонилом, С3-7циклоалкилом.
Не!-радикалы, представляющие интерес, включают, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразолил, триазинил, или любой из таких гетероциклов, конденсированный с бензольных кольцом, такой как индолил, индазолил (в частности, 1Н-индазолил), индолинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил (в частности, 1,2,3,4тетрагидрохинолинил), изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (в частности, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил), хиназолинил, фталазинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензофуранил, бензотиенил.
Не!-радикалы пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 4замещенный пиперазинил предпочтительно присоединены через атом азота (т.е. представляют собой 1пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-тиоморфолинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил, 4-замещенный 1пиперазинил).
Следует отметить, что положения используемых в определениях радикалов на любом фрагменте молекул могут быть произвольными до тех пор, пока при этом молекула является химически стабильной.
За исключением особо оговоренных случаев радикалы, используемые в определениях переменных, включают все возможные изомеры. Например, термин пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4пиридил; термин пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.
Когда любая переменная встречается более одного раза в любой составляющей, каждое определение является независимым.
Подразумевается, что всякий раз, когда далее используется термин соединения формулы (I) , термин настоящие соединения или аналогичные термины, они включают соединения формулы (I), их пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически
- 4 015131 изомерные формы. Один вариант осуществления изобретения включает соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), описанную в изобретении, а также их Ν-оксиды, соли в качестве возможных стереоизомерных форм. Другой вариант осуществления изобретения включает соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), описанную в изобретении, а также их соли в качестве их возможных стереоизомерных форм.
Соединения формулы (I) содержат несколько центров хиральности и существуют в виде стереохимически изомерных форм. Термин стереохимически изомерные формы, когда используется в данном описании, означает все возможные соединения, образованные такими же атомами, соединенными в такой же последовательность, но имеющие отличные друг от друга трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми и которыми могут обладать соединения формулы (I).
Что касается примеров, в которых для описания абсолютной конфигурации хирального атома в заместителе используются символы (К) или (8), при таком описании принимается во внимание все соединение, а не отдельно заместитель.
За исключением особо оговоренных случаев химическое обозначение соединения включает все возможные стереохимически изомерные формы, которыми могло обладать указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений согласно настоящему изобретению как в чистой форме, так и в форме смесей, включены в объем настоящего изобретения.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, которые упомянуты в описании, определены как изомеры, по существу, свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм такой же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин стереоизомерно чистые относится к соединениям или промежуточным продуктам со стереомерным избытком по меньшей мере от 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) до 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), предпочтительно к соединениям или промежуточным продуктам со стереоизомерным избытком от 90 до 100%, более предпочтительно со стереизомерным избытком от 94 до 100% и наиболее предпочтительно со стереоизомерным избытком от 97 до 100%. Термин энантиомерно чистые и диастереомерно чистые следует понимать аналогично, но в отношении энантиомерного избытка и диастеремерного избытка соответственно данной смеси.
Чистые стереизомерные формы соединений и промежуточных продуктов согласно настоящему изобретению могут быть получены с применением методик, известных в данной области техники. Например, энантиомеры могут разделяться селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примерами таких кислот являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. Альтернативно, энантиомеры могут разделяться хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если желательно получение специфического стереоизомера, указанное соединение будет синтезироваться стереспецифическими способами получения. В данных способах полезно будет применение энантиомерно чистых исходных веществ.
Диастереомерные рацематы соединений формулы (I) могут быть получены отдельно удобными способами. Подходящими способами физического разделения, которые могут успешно применяться, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.
Для некоторых соединений формулы (I), их пролекарств, Ν-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов или комплексов с металлами и промежуточных продуктов, используемых при их получении, абсолютная стереохимическая конфигурация не была установлена экспериментально. Специалист данной области техники может определить абсолютную конфигурацию таких соединений, используя методы, известные в данной области техники, например дифракцию рентгеновских лучей.
Подразумевается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают атомы с таким же атомным числом, но другими массовыми числами. В качестве общего примера, но без ограничения данным примером, можно привести изотопы водорода, которые включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.
Термин пролекарство, когда используется в данном описании, означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, продукт биологического превращения которых ίη νίνο представляет собой активное лекарственное средство, которое определено в описании соединений формулы (I). Общее определение пролекарств дано Оообшап и Сбтап в монографии: Т11С Рйагтасо1од1са1 Вамк οί Тйегареибск, 8'1' еб, МеСга\\-НШ. Ση!. Еб. 1992, ΒίοΙπιηδίοηηαΙίοη οί Игидк, р. 13-15 - которая введена в данное описание в виде ссылки. Предпочтительно, пролекарства обладают прекрасной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и легко метаболизируются в активные ингибиторы ίη νίνο. Пролекарста соединений согласно настоящему изобретению могут быть полу
- 5 015131 чены модификацией функциональных групп настоящего соединения таким образом, что полученные модифицированные соединения расщепляются либо в результате простой манипуляции, либо в условиях ίη νίνο с получением исходного соединения.
Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложноэфирные пролекарства, которые могут гидролизоваться ίη νίνο и которые получены из соединений формулы (I), содержащих гидроксильную или карбоксильную группу. Способный гидролизоваться ίη νίνο сложный эфир представляет собой сложный эфир, который подвергается гидролизу в организме человека или животного с получение исходной кислоты или исходного спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбоксисоединений включают С1-6алкоксиметиловые эфиры, например метоксиметиловый эфир, С1-6алканоилоксиметиловые эфиры, например пивалоилоксиметиловый, фталидиловый эфиры, С3-8циклоалкоксикарбонилоксиС1-6алкиловые эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый эфир; 1,3диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый эфир; и С1-6 алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтиловый эфир, который может быть получен на любой карбоксильной группе в соединениях согласно настоящему изобретению.
Способный гидролизоваться ίη νίνο сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидроксильную группу, включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфаты, и простые αацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате гидролиза сложного эфира ίη νίνο разлагаются с получением исходной гидроксильной группы. Примеры простых αацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметоксиэфир и 2,2-диметилпропионилоксиметоксиэфир. Примеры групп, образующих с гидроксильной группой способный гидролизоваться ίη νίνο сложный эфир, включают алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенные бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (для получения сложных карбонатов), диалкилкарбамоил и №(диалкиламиноэтил)-№ алкилкарбамоил (для получения карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей в составе бензоила включают морфолино и пиперазино, присоединенные через атом азота цикла с помощью метиленовой группы в положении 3 или 4 бензоильного кольца.
Солями соединений формулы (I), подходящими для терапевтического применения, являются соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и фармацевтически не приемлемые, включены в объем настоящего изобретения.
Подразумевается, что фармацевтически приемлемые кислотно- и основно-аддитивные соли, которые упомянуты выше, включают терапевтически активные нетоксичные кислотно- и основноаддитивные солевые формы, которые могут образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены стандартным способом обработкой основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например соляная кислота или бромисто-водородная кислота, серную, азотную, фосфорную и т. п. кислоты или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксибутандиовая), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и т.п. кислоты.
И наоборот, указанные солевые формы могут превращаться в форму свободного основания при обработке подходящим основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также могут превращаться в нетоксичные аддитивные солевые формы металлов или амино-аддитивные солевые формы при обработке подходящими органическими или неорганическими основаниями. Подходящие основные солевые формы включают, например, аммониевые соли, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например бензатином, Ν-метил-Э-глюкамином, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т. п.
Термин аддитивная соль, который упомянут выше, также включает сольваты, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.
Термин четвертичный амин, который использовался в описании выше, означает четвертичные аммониевые соли, которые соединения формулы (I) могут образовывать в результате взаимодействия основного азота в соединении формулы (I) и соединения, способствующего образованию четвертичного соединения, такого как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилйодид или бензилйодид. Могут также использоваться другие реагенты с легко удаляемыми группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонат. Четвертичный амин содержит положительно заряженный атом азота.
Термин фармацевтически приемлемые противоионы включает хлор, бром, йод, трифторацетат и
- 6 015131 ацетат. Выбранный противоион может вводиться с использованием ионно-обменных смол.
Подразумевается, что Ν-оксидные формы настоящих соединений включают соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.
Следует принять во внимание, что соединения формулы могут обладать способностью связывания металлов, а также хелатообразующими и комплексообразующими свойствами и, следовательно, могут существовать в виде комплексов с металлами или хелатов с металлами. Подразумевается, что такие металлсодержащие производные соединений формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.
Некоторые соединения формулы (I) также могут существовать в таутомерной форме. Подразумевается, что такие формы, хотя подробно не показаны на приведенной выше формуле, включены в объем настоящего изобретения.
Как указывалось выше, соединения формулы (I) содержат несколько асимметрических центров. Для более удобной ссылки на каждый из этих асимметрических центров будет использоваться система нумерации, которая показана на представленной ниже структурной формуле
Асимметрические центры находятся в положениях 1, 4 и 6 макроцикла, а также при атоме углерода в положении 3' в 5-членном цикле, при атоме углерода в положении 2', когда Я2 заместитель представляет собой С1-6алкил, и при атоме углерода в положении 1', когда X представляет собой СН. Каждый из этих асимметрических центров может существовать в Я или 8 конфигурации.
Стереохимия при атоме в положении 1 предпочтительно соответствует стереохимии конфигурации Ь-аминокислоты, т.е. Ь-пролина.
Когда X представляет собой СН, 2 карбонильные группы, расположенные в положениях 1' и 5' циклопентанового цикла, предпочтительно находятся в транс-конфигурации. Карбонильный заместитель в положении 5' предпочтительно находится в конфигурации, которая соответствует конфигурации Ьпролина. Карбонильные группы, расположенные в положениях 1' и 5', предпочтительно располагаются, как показано ниже на представленной структурной формуле
Соединения формулы (I) включают циклопропильную группу, как показано на структурном фрагменте, представленном ниже
где С7 представляет собой атом углерода в положении 7, и атомы углерода в положениях 4 и 6 являются асимметрическими атомами углерода циклопропанового кольца.
Несмотря на другие возможные асимметрические центры на других участках соединений формулы (I), присутствие этих двух асимметрических центров означает, что соединения могут существовать в виде смесей диастереомеров, таких как диастереомеры соединений формулы (I), в которых атом углерода в положении 7 находится либо в син-конфигурации по отношению к карбонилу или в син-конфигурации по отношению к амидогруппе, как показано ниже.
- 7 015131
О
С7 в син-положении относительно карбонила
О
ήό7
С7 в син-положении относительно карбонила
С7 в син-положении относительно амида
С7 в син-положении относительно амида
Один вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых атом углерода в положении 7 находится в син-конфигурации относительно карбонила. Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых конфигурация при атоме углерода в положении 4 представляет собой К-конфигурацию. Особую подгруппу соединений формулы (I) составляют соединения, в которых атом углерода в положении 7 находится в син-конфигурации относительно карбонила, и конфигурация при атоме углерода в положении 4 представляет собой Кконфигурацию.
Соединения формулы (I) могут также включать пролиновый остаток (когда X представляет собой Ν), либо циклопентильный или циклопентенильный остаток (когда X представляет собой СН или С). Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых заместитель в положении 1 (или 5') и заместитель в положении 3' находится в транс-конфигурации. В частности интерес представляют соединения формулы (I), где положение 1 соотвеиствует конфигурации Ь-пролина и заместитель в положении 3' находится в транс-конфигурации относительно положения 1. Предпочтительно соединения формулы (I) имеют стереохимию, представленную ниже на структурах формул Да) и ДЬ)
(ι-а) (1-Ь)
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формулы Да) или любой подгруппе соединений формулы (I), которые соответствую одному или нескольким из следующих условий:
(a) К2 представляет собой водород;
(b) X представляет собой атом азота;
(c) двойная связь находится между атомами углерода в положениях 7 и 8.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формул Да), ДЬ) или любой подгруппе соединений формулы (I), которые соответствуют одному или нескольким из следующих условий:
(a) К2 представляет собой водород;
(b) X представляет собой СН;
(c) двойная связь находится между атомами углерода в положениях 7 и 8.
Особую подгруппу соединений формулы (I) составляют соединения, представленные следующими структурными формулами:
- 8 015131
1 (•-с) (Ι-φ
Среди соединений формулы (Ι-с) и (Ι-ά) соединения, имеющие стереохимическую конфигурацию соединений формул (1а) и (1Ь), соответственно, представляют особый интерес.
Двойная связь между атомами углерода в положениях 7 и 8 в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) может иметь цис- или транс-конфигурацию. Предпочтительно двойная связь между атомами углерода в положениях 7 и 8 имеет цис-конфигурацию, как показано на формулах (Ι-с) и (Ι-ά).
Двойная связь между атомами углерода в положениях 1' и 2' может присутствовать в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I), как показано в формуле (Ι-е), представленной ниже
Еще одну особую подгруппу соединений формулы (I) составляют соединения, представленные приведенными ниже структурными формулами
о о
7 (1-0 (Н)
(ЬЬ)
- 9 015131
Среди соединений формулы (Ι-ί), (Ι-д) или (Ι-й) соединения, имеющие стереохимическую конфигурацию соединений формул (1а) и (1й), соответственно, представляют особый интерес.
В формулах (1а), (1й), (1с), (Ι6), (1е), (Ιί), (1д) и (1й), когда это применимо, X, п, К1, В2, В3, В4, В5 и В6 принимают значения, указанные в определениях соединений формулы (Ι) или любой из подгрупп соединений формулы (Ι), специально определенных в описании.
Следует представлять, что, как подразумевается, определенные выше подгруппы соединений формул (Ια), (Ιό). (В), (И) , (В), (Ιί), (Ιβ) или (Ш), а также любая другая подгруппа, определенная в описании, включает также любые Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы таких соединений.
Когда в соединениях формулы (Ι) или любой подгруппе соединений формулы (Ι) п равно 2, фрагмент -СН2-, заключенный в скобки с индексом п, соответствует этандиилу. Когда в соединениях формулы (Ι) или любой подгруппе соединений формулы (Ι) п равно 3, фрагмент -СН2-, заключенный в скобки с индексом п, соответствует пропандиилу. Когда в соединениях формулы (Ι) или любой подгруппе соединений формулы (Ι) п равно 4, фрагмент -СН2-, заключенный в скобки с индексом п, соответствует бутандиилу. Когда в соединениях формулы (Ι) или любой подгруппе соединений формулы (Ι) п равно 5, фрагмент -СН2-, заключенный в скобки с индексом п, соответствует пентандиилу. Когда в соединениях формулы (Ι) или любой подгруппе соединений формулы (Ι) п равно 6, фрагмент -СН2-, заключенный в скобки с индексом п, соответствует гександиилу. Особую подгруппу соединений формулы (Ι) составляют соединения, в которых п равно 4 или 5.
Вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (Ι) или любой из подгрупп соединений формулы (Ι), в которых (а) В1 представляет собой -ОВ7, в частности, где В7 представляет собой С1-6алкил, такой как метил, этил или трет-бутил (или изобутил), и наиболее предпочтительно где В7 представляет собой водород;
(й) В1 представляет собой -ΝΗ$(=0)2β8, в частности, где В8 представляет собой С1-6алкил, С3-7 циклоалкил или арил, например, где В8 представляет собой метил, циклопропил или фенил; или (с) В1 представляет собой ^Н§(=О)2В8, в частности, где В8 представляет собой С3-7циклоалкил, замещенный С1-6алкилом, предпочтительно, где В8 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых является замещенным С1-4алкилом, то есть метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, трет-бутилом или изобутилом.
Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (Ι) или любой из подгрупп соединений формулы (Ι), где В1 представляет собой -N^(=0)^, в частности, где В8 представляет собой циклопропил, замещенный С1-4алкилом, то есть метилом, этилом, пропилом или изопропилом.
Дополнительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (Ι) или любой из подгрупп соединений формулы (Ι), где В1 представляет собой -МН§(=О)2В8, в частности, где В8 представляет собой 1-метилциклопропил.
Дополнительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (Ι) или любой из подгрупп соединений формулы (Ι), в которых (а) В2 представляет собой водород;
(й) В2 представляет собой С1-6алкил, предпочтительно метил. Вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (Ι) или любой из подгрупп соединений формулы (Ι), в которых (а) X представляет собой Ν, С (где X присоединен через двойную связь) или СН (где X присоединен через одинарную связь) и В2 представляет собой водород;
(й) X представляет собой С (где X присоединен через двойную связь) и В2 представляет собой С1-6 алкил, предпочтительно метил.
Дополнительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (Ι) или любой из подгрупп соединений формулы (Ι), в которых (а) В3 представляет собой водород;
(й) В3 представляет собой С1-6алкил;
(с) В3 представляет собой С1-6алкоксиС1-6алкил или С3-7циклоалкил.
Предпочтительными вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (Ι) или любой из подгрупп соединений формулы (Ι), в которых В3 представляет собой водород или С1-6алкил, более предпочтительно водород или метил.
Вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (Ι) или любой из подгрупп соединений формулы (Ι), в которых В4 представляет собой арил или Не), каждый из которых независимо необязательно замещен любым из заместителей Не) или арила, упомянутых в определениях соединений формулы (Ι) или любой из подгрупп соединений формулы (Ι); или конкретно указанный арил или Не), каждый независимо, является необязательно замещенным С1-6алкилом, галогеном, амино, моноили ди-С1-6алкиламино, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, 4-С1-6алкилпиперазинилом; или в которых морфолинильная и пиперидинильная группы могут быть необязательно замещены одним или двумя С1-6алкильными радикалами.
- 10 015131
Вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых В4 представляет собой радикал
или, в частности, в которых В4 выбран из группы, включающей
(4-1) (4'2) (Ч-З) (д-4) где, когда это возможно, атом азота может нести на себе В4а заместитель или связь с остатком молекулы; каждый В4а в любом из В4 заместителей может выбираться из заместителей, перечисленных в качестве возможных заместителей для Не!, как указано в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I);
точнее, каждый В4а может представлять собой водород, атом галогена, С1-6алкил, амино, или моноили ди-С1-балкиламино, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-С1-балкилпиперазинил; где морфолинилльная и пиперидинильная группы могут быть необязательно замещены одним или двумя С1-6алкильными радикалами;
точнее, каждый В4а независимо представляет собой водород, атом галогена, С1-6алкил, амино, моноили ди-С1-6алкиламино;
где В4а замещен по атому азота и предпочтительно представляет собой заместитель, содержащий атомы углерода, который присоединен к атому азота через атом углерода или один из его атомом углерода; и где в данном случае В4а предпочтительно представляет собой С1-6алкил.
Вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), где В4 представляет собой фенил или пиридил (в частности, 4пиридил), каждый из которых может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из заместителей, перечисленных для арила в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I). В частности, указанный фенил или пиридил является замещенным 1-3 (или 1-2 или одним) заместителями, которые выбраны из галогена, С1-6алкила или С1-6алкокси.
Вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых В5 представляет собой атом галогена или С1-6алкил, предпочтительно метил, этил, изопропил, трет-бутил, фтор, хлор или бром, включая полигалогенС1-6алкил.
Вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых В6 представляет собой С1-6алкокси или диС1-6алкиламино; предпочтительно В6 представляет собой метокси или диметиламино; более предпочтительно В6 представляет собой метокси.
Соединения формулы (I) состоят из трех структурообразующих блоков Р1, Р2 и Р3. Структурообразующий блок Р1 дополнительно содержит хвостовую часть Р1'. Карбонильная группа, помеченная звездочкой в соединении (Кс), представленном ниже, может составлять часть структурообразующего блока Р2 или структурообразующего блока Р3. По химическим соображениям структурообразующий блок Р2 соединений формулы (I), в которых X представляет собой С, содержит карбонильную группу, присоединенную в положении 1'.
Соединение структурообразующих блоков Р1 с Р2, Р2 с Р3, Р2 с Р' (когда В1 представляет собой -ПН-§О2В8 или -ОВ7) включает образование амидной связи. Соединение блоков Р1 и Р3 включает образование двойной связи. Соединение структурообразующих блоков Р1, Р2 и Р3 с получением соединений (Σ-ΐ) или (I-)) может выполняться в любой последовательности. Одна из стадий включает циклизацию, посредством которой образуется макроцикл.
Представленные ниже соединения (И) представляют собой соединения формулы (I), в которых атомы углерода С7 и С8 соединены двойной связью, а соединения (I-)) представляют собой соединения формулы (I), в которых атомы углерода С7 и С8 соединены одинарной связью. Соединения формулы (I-)) могут быть получены из соответствующих соединений формулы (Ы) восстановлением двойной связи в макроцикле.
- 11 015131
(1-ί) (Η)
Следует отметить, что в соединениях формулы (Ι-с) образование амидной связи между блоками Р2 и Р3 может проходить по двум положениям карбамоильного фрагмента. В образовании первой амидной связи принимает участие атом азота пироллидинового цикла и соседний карбонил (помеченный звездочкой). В образовании альтернативной амидной связи протекает с участием помеченного звездочкой карбонила и -ΝΗΚ3 группы. Осуществимо образование обеих амидных связей между стандартными блоками Р2 и Р3.
Подразумевается, что методики синтеза, описанные далее, в равной степени применимы для рацематов, стереохимически чистых промежуточных или конечных продуктов и для любых стереоизомерных смесей. Рацематы или стереохимические смеси могут разделяться на стереоизомерные формы на любой стадии методик синтеза. В одном варианте осуществления изобретения промежуточные и конечные продукты имеют стерехимию, точно определенную выше в описаниях соединений формулы (1а) и (1Ь).
Для простоты структурного изображения соединений формулы (I) или промежуточных продуктов группа
представлена как К9, а пунктирная линия представляет собой связь, присоединяющую указанную группу, представленную как К9, к остальной части молекулы.
В одном варианте осуществления изобретения соединения (Ι-ί) получают посредством образования сначала амидных связей и последующим образованием мостиковой двойной связи между Р3 и Р1 с одновременной циклизацией и получением макроцикла.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения, в которых двойная связь между С- и С8 представляет собой двойную связь и которые представляют собой соединения формулы (Iί), как определено выше, могут быть получены в соответствии со следующей схемой реакции:
(1-0 (1а)
Образование макроцикла может проводиться через реакцию олефинового метатезиса в присутствии подходящего металлического катализатора, такого как, например, катализатора на основе Ки, описанного в публикациях МШег, 8Д., В1аск\уе11 Η.Ε., СгиЬЬк, К.Н. 1. Ат. Сйет. 8ос. 118, (1996), 9606-9614; Κίη§8Ьигу, 18., Наггйу, 1.Р.А., Вош!а!еЬи8, Ρ.Ι, Ноуеуба, А.Н., 1. Ат. Сйет. 8ос. 121, (1999), 791-799; и Ниапд е1 а1., 1. Ат. Сйеш. 8ос. 121, (1999), 2674-2678; например катализатора Ховейды-Краббса.
Могут использоваться стабильные на воздухе катализаторы на основе рутения, такие как хлорид бис(трициклогексилфосфин)-3-фенил-1Н-инден-1-илиденрутения (№о1у§! М1®) или дихлорид бис(трициклогексилфосфин)(фенилтиометилен)рутения (IV). Другими катализаторами, которые могут применяться, являются катализаторы Граббса первого и второго поколения, т.е. бензилиден
- 12 015131 бис(трициклогексилфосфин)дихлоррутений и (1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден) дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений соответственно. Особый интерес представляют катализаторы Ховейды-Граббса первого и второго поколения, которыми являются дихлор(оизопропоксифенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений (II) и 1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2имидазолидинилиден)дихлор-(о-изопропоксифенилметилен)рутений соответственно. Для указанной реакции также могут использоваться и другие катализаторы, содержащие другие переходные металлы, такие как Мо.
Реакция метатезиса может проводиться в подходящем растворителе, таком как, например, простые эфиры, например ТГФ, диоксан; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, СНС13, 1,2дихлорэтан и т.п., углеводороды, например толуол. В предпочтительном варианте осуществления изобретения реакция метатезиса проводится в толуоле. Данные реакции проводятся при повышенных температурах в атмосфере азота.
Соединения формулы (I), в которых связь между С7 и С8 в макроцикле представляет собой одинарную связь, т.е. соединения формулы (I-)) могут быть получены из соединений формулы (4-ί) восстановлением двойной связи С7-С8 в соединениях формулы Β-ί). Такое восстановление может проводиться посредством каталитического гидрирования водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как, например, Ρΐ, Рй, Рй, Ки или никель Ренея. Интерес представляют катализаторы Рй на алюминии. Реакция гидрирования предпочтительно проводится в растворителе, таком как, например, спирт, в частности метанол, этанол, или простой эфир, такой как ТГФ, или их смеси. К указанным растворителям или смесям растворителей может также добавляться вода.
К1 группа может присоединяться к структурообразующему блоку Р1 на любой стадии синтеза, т.е. до или после циклизации либо до или после циклизации и восстановления, как описано выше. Соединения формулы (I), в которых К1 представляет собой -ХН8О2К8. т.е. соединения, представленные формулой ^-к-й), могут быть получены присоединением группы К1 к Р1 посредством образования амидной связи между обоими фрагментами. Аналогично, соединения формулы (I), в которых К1 представляет собой -ОК7, т.е. соединения (Вк-2), могут быть получены присоединением группы К1 к Р1 с образованием сложноэфирной связи. В одном варианте осуществления изобретения группы -ОК5 вводятся на последней стадии синтеза соединений (I), как показано на приведенных далее схемах реакции, где О представляет собой группу
Промежуточное соединение (2а) может соединяться с амином (2й) посредством реакции образования амида, такой как любая реакция образования амидной связи, методики которых описаны ниже. В частности, (2а) может подвергаться обработке конденсирующим реагентом, например Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (Ν,Ν'-карбонилдиимидазол - СОЦ ЕЕЭО, ПЭО, ЕЭСЧ или гексафторфосфатом бензотриазол-1илокси-трис-пирролидинофосфония (коммерчески доступен как РуВОР®), в растворителе, таком как простой эфир, например ТГФ, или галогенированный углеводород, например дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, и подвергается взаимодействию с желательным сульфонамидом (2й) предпочтительно после взаимодействия (2а) с конденсирующим реагентом. Реакции (2а) с (2й) предпочтительно проводятся в присутствии основания, например триалкиламина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ). Промежуточное соединение (2а) может также подвергаться превращению в активированную форму, например в активированную форму общей формулы О-СО-Ζ, где Ζ представляет собой атом галогена, или остаток активного сложного эфира, например Ζ, представляет собой арилоксигруппу, такую как фенокси, п-нитрофенокси, пентафторфенокси, трихлорфенокси, пентахлорфенокси и т.п.; или Ζ может представлять собой остаток смешанного ангидрида. В одном ва
- 13 015131 рианте осуществления изобретения С-СО-Ζ представляет собой хлорангидрид (С-СО-С1) или смешанный ангидрид кислоты (С-СО-О-СО-Я или С-СО-О-СО-ОЯ, где в последней формуле Я представляет собой, например, С1-4алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, или бензил). Активированная форма С-СО-Ζ подвергается взаимодействию с сульфонамидом (2Ь).
Активация группы карбоновой кислоты в (2а), как описано в представленных выше реакциях, может приводить к реакции внутренней циклизации с получением промежуточного азалактона формулы
где X, Я2, Я3, Я9, η принимают значения, описанные выше, и где стереогенные центры могут иметь стереохимическую конфигурацию, описанную выше, например конфигурацию (1а) или (1Ь). Промежуточные соединения (2а-1) могут выделяться из реакционной смеси с использованием стандартной методологии, и выделенное промежуточное соединение (2а-1) затем подвергается взаимодействию с (2Ь), или реакционная смесь, содержащая (2а-1), может подвергаться дальнейшему взаимодействию с (2Ь) без выделения (2а-1). В одном варианте осуществления настоящего изобретения, где взаимодействие с конденсирующим агентом проводится в растворителе, не смешивающимся с водой, реационная смесь, содержащая (2а-1), может промываться водой или слабо подщелоченной водой для удаления всех растворимых в воде побочных продуктов. Полученный таким образом промытый раствор может затем подвергаться взаимодействию с (2Ь) без дополнительных стадий очистки. С другой стороны, выделение промежуточных продуктов (2а-1) может обеспечить некоторые преимущества в том, что выделенный продукт после необязательной дополнительной очистки может подвергаться взаимодействию с (2Ь) с получением меньшего количества побочных продуктов и более легкой обработки реакционной смеси.
Промежуточный продукт (2а) может подвергаться связыванию со спиртом (2с) посредством реакции образования сложного эфира (реакции этерификации). Например, (2а) и (2с) подвергаются взаимодействию с удалением воды физическим способом, например азеотропной отгонкой воды, или химическим способом посредством применения дегидратирующего агента. Промежуточное соединение (2а) может также превращаться в активированную форму С-СО-Ζ, такую как упомянутые выше активированные формы, и последовательно подвергаться взаимодействию со спиртом (2с). Реакции этерификации предпочтительно проводятся в присутствии основания, такого как карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, например гидрокарбонат натрия или калия, или третичного амина, такого как амины, перечисленные при описании реакций образования амидов, в частности триалкиламина, например триэтиламина. Растворители, которые могут применяться в реациях этерификации, включают простые эфиры, такие как ТГФ; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, СН2С12; углеводороды, такие как толуол; полярные апротонные растворители, такие как ДМФА, ДМСО, ДМА; и т.п. растворители.
Соединения формулы (I), в которых Я3 представляет собой водород, то есть соединения (1-1), могут быть получены удалением защитной группы РС из соответствующего промежуточного продукта (3а), содержащего группу, защищающую атом азота, как показано на приведенной далее схеме реакции. Защитная группа РС, в частности, представляет собой любую группу из групп, применяющихся для защиты атома азота, которые описаны далее, и может удаляться с использованием методик, также описанных далее.
Исходные соединения (3 а) в описанной выше реакции могут быть получены в соответствии с методиками получения соединений формулы (I), но при использовании промежуточных соединений, в которых группа Я3 представляет собой РС.
- 14 015131
Соединения формулы (I) также могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения (4а) с промежуточным соединением (4Ь), как представлено на приведенной далее схеме реакции, где различные радикалы принимают значения, описанные выше
он
7 (4а)
Υ в (4Ь) представляет собой гидроксильную или удаляемую группу ЬС, такую как галогенид, например бромид или хлорид, или арилсульфонильную группу, например мезилат, трифторметансульфонат или тозилат и т.п.
В одном варианте осуществления изобретения взаимодействие (4а) с (4Ь) представляет собой реакцию О-арилирования, и Υ представляет собой удаляемую группу. Данная реакция может проводиться в соответствии с методиками, описанными в публикации Е.М. διηίΐΐι е! а1., 1. Меб. СЬет. (1988), 31, 875885. В частности, данная реакция проводится в присутствии основания, предпочтительно сильного основания, в инертном по отношению к реакции растворителе, например одном из растворителей, рекомендованных для реакции образования амидной связи.
В варианте осуществления изобретения, заслуживающем особого внимания, исходное соединение (4а) подвергается взаимодействию с (4Ь) в присутствии основания, которое является достаточно сильным для того, чтобы отщепить водород из гидроксильной группы, например, гидрида щелочного металла, такого как ЫН или гидрид натрия, или алкоксида щелочного металла, такого как метоксид или этоксид натрия или калия, трет-бутоксид калия, в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как полярный апротонный растворитель, например ДМА, ДМФ и т.п. Образующийся алкоголят подвергается взаимодействию с арилирующим агентом (4Ь), где Υ представляет собой подходящую удаляемую группу, как указано выше. Превращение (4а) в (I) с использованием реакции О-арилирования данного типа не изменяет стереохимической конфигурации при атоме углерода, несущем гидроксильную группу.
Альтернативно, взаимодействие (4а) с (4Ь) также может проводиться посредством реакции Мицунобу (МйбипоЬи, 1981, §уи!йе818, 1аииагу, 1-28; Капо е! а1., Тейайебгоп Ье!!., 1995, 36, 22, 3779-3792; КгсЬпак е! а1., Тейайебгоп Ье!!., 1995, 36, 5, 6193-6196; Кюй!ег е! а1., Тейайебгоп Ье!!., 1994, 35, 27, 47054706). Данная реакция включает обработку промежуточного соединения (4а) с помощью (4Ь), где Υ представляет собой гидроксильную группу, в присутствии трифенилфосфина и активирующего агента, такого как диалкилазокарбоксилат, например диэтилазодикарбоксилат (б1е!Ьу1 а/об1сагЬоху1а1е ΌΕΑΌ), диизопропилазодикарбоксилат (бпборгору1 а/об1сагЬоху1а1е - ОАЭ) и т.п. Реакция Мицунобу изменяет стереохимическую конфигурацию при атоме углерода, несущем гидроксильную группу.
В соответствии с другой альтернативой для получения соединений формулы (I) сначала проводится реакция получения амидной связи между структурообразующими блоками Р2 и Р1 и последовательно присоединением структурообразующего блока Р3 к фрагменту Р1 в Р1-Р2 и образованием карбаматной или сложноэфирной связи между Р3 и фрагментом Р2 в Р2-Р1-Р3 с одновременным замыканием цикла.
В соответствии с еще одной альтернативной методикой синтеза проводится реакция образования амидной связи между стандартными блоками Р2 и Р3 с последующим присоединением стандартного блока Р1 к фрагменту Р3 в Р3-Р2 и образованием последней амидной связи между Р1 и Р2 в Р1-Р3-Р2 с одновременным замыканием цикла.
Структурообразующие блоки Р1 и Р3 могут соединяться с образованием Р1-Р3 последовательности. Если это необходимо, двойная связь, соединяющая Р1 и Р3, может подвергаться восстановлению. Полученная таким образом последовательность Р1-Р3, восстановленная или невосстановленная, может присоединяться к структурообразующему блоку Р2, и полученная таким образом последовательность Р1-Р3Р2 затем подвергается циклизации через образование амидной связи.
Структурообразующие блоки Р1 и Р3 в любом из описанных выше подходов могут соединяться посредством образования двойной связи, например, с помощью реакции олефинового метатезиса, описанной далее, или реакции Виттига. Если нужно, образованная таким образом двойная связь может подвергаться восстановлению, аналогично превращению (Ы) в (I-)), описанному выше. Двойная связь также может восстанавливаться на более поздней стадии, т.е. после присоединения третьего стандартного блока или после образования макроцикла. Структурообразующие блоки Р2 и Р1 соединяются посредством образования амидной связи, и Р3 и Р2 соединяются посредством образования фрагмента карбамата или сложного эфира.
Хвостовой фрагмент Р1' может присоединяться к структурообразующему блоку Р1 на любой стадии
- 15 015131 синтеза соединений формулы (I), например, до или после соединения структурообразующих блоков Р2 и Р1; до или после присоединения стандартного блока Р3 к Р1; либо до или после замыкания цикла.
Сначала могут быть получены отдельные структурообразующие блоки, и затем полученные блоки могут соединяться вместе, или, альтернативно, предшественники структурообразующих блоков могут соединяться вместе и модифицироваться на более поздней стадии синтеза с получением молекулы желательного строения.
Функциональные группы, находящиеся в каждом из структурообразующих блоков, могут защищаться для предотвращения побочных реакций.
Образование амидных связей может осуществляться с использованием стандартных методик, которые применялись, например, для соединения аминокислот в синтезе пептидов. Последний включает в себя связывание карбоксильной группы одного реагента с аминогруппой другого реагента с образованием мостиковой амидной связи. Образование амидной связи может проводиться взаимодействием исходных веществ в присутствии конденсирующего агента или посредством превращения карбоксильной функциональной группы в активную форму, такую как активированный сложный эфир, смешанный ангидрид или хлорангидрид или бромангидрид карбоновой кислоты. Общее описание таких реакций конденсации и реагентов, используемых в них, приводится в стандартных учебниках по химии пептидов, таких как, например, М. Войапхкку, Рерййе Скетщйу, 2'1 геу. ей., 8ргшдег-Уег1ад, Вег1ш, Ссгтапу. (1993).
Примеры реакций конденсации с образованием амидной связи включают азидный метод, метод с использованием смешанного ангидрида угольной и карбоновой кислоты (изобутилхлорформиата), метод с использованием карбодиимида (дициклогексилкарбодиимида, диизопропилкарбодиимида или растворимого в воде карбодиимида, такого как №этил-И'-[(3-диметиламино)пропил]карбодиимида), метод с использованием активированного сложного эфира (например, п-нитрофенилового, п-хлорфенилового, трихлорфенилового, пентахлорфенилового, пентафторфенилового, Ν-гидроксисукцинимидо- и т.п. сложных эфиров), метод с использованием К-реагента Вудварда, метод с использованием 1,1карбонилдиимидазола (СЭ! или Ν,Ν'-карбонилдиимидазола), методы с использованием фосфорсодержащих реагентов или окислительно-восстановительные методы. Эффективность некоторых из этих методов может быть повышена добавлением подходящих катализаторов, например, в карбодиимидном способе добавлением 1-гидроксибензотриазола, ΌΒυ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) или 4-ΌΜΑΡ. Дополнительными конденсирующими агентами являются гексафторфосфат (бензотриазол-1илокси)трис-(диметиламино)фосфония - сам по себе или в присутствии 1-гидроксибензотриазола или 4ΌΜΑΡ; или тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Н,Х№,№-тетраметилурония или гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,Х№№-тетраметилурония. Такие реакции конденсации могут проводиться в растворе (в жидкой фазе) или на твердой фазе.
Предпочтительно образование амидной связи проводится с применением №этилоксикарбонил-2этилокси-1,2-дигидрохинолина (ΈΕΌΟ) или №изобутилоксикарбонил-2-изобутилокси-1,2дигидрохинолина (ΗΌΟ). В отличие от классической методики с применением ангидрида при применении ЕЕЭр и ПЭР не требуются ни основание, ни низкие температуры реакции. Обычно методика синтеза включает в себя взаимодействие эквимолярных количеств карбоксильного и аминного компонентов в органическом растворителе (может применяться большой перечень растворителей). Затем добавляется избыток ΕΕΌΟ или ΠΌΟ и смесь перемешивается при комнатной температуре.
Реакции конденсации предпочтительно проводятся в инертном растворителе, таком как галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, поляроные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, ДМСО, НМРТ, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ).
Во многих примерах реакции конденсации проводились в присутствии подходящего основания, такого как третичный амин, например триэтиламин, диизопропилэтиламин (ΌΓΡΕΑ), Ν-метилморфолин, Νметилпирролидин, 4-ΌΜΑΡ или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ). Температура реакции может находиться в интервале от 0 до 50°С и время реакции может находиться в интервале от 15 мин до 24 ч.
Функциональные группы в структурообразующих блоках, соединенных вместе, могут защищаться для предупреждения образования нежелательных связей. Подходящие защитные группы, которые могут применяться, приведены, например, в изданиях Степе, РгсЛесЕуе Сгоирк ί Огдашс СЬетуйгу, ЛоНп ^11еу & 8опч №\ν Уогк (1999); и Т1е Рерййек: Лпакчч 8у!ке5Щ, Вш1оду, Уо1. 3, Лсайеппс Ргекк, №\ν Уогк (1987).
Карбоксильные группы могут защищаться посредством образования группы сложного эфира, которая может расщепляться с получением карбоновой кислоты. Защитные группы, которые могут использоваться, включают: 1) сложные алкиловые эфиры, такие как метиловый, триметилсилиловый и третбутиловый; 2) сложные арилалкиловые эфиры, такие как бензиловый и замещенный бензиловый; или 3) сложные эфиры, которые могут расщепляться под действием мягкого основания или мягких восстановителей, таких как сложные трихлорэтиловый и фенациловый эфиры.
Аминогруппы могут защищаться различными Ν-защитными группами, такими как:
1) ацильные группы, например формил, трифторацетил, фталил и п-толуолсульфонил;
- 16 015131
2) ароматические карбаматные группы, такие как бензилоксикарбонил (СЬх или Ζ) и замещенные бензилоксикарбонилы, и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Етос);
3) алифатические карбаматные группы, например трет-бутилоксикарбонил (Вос), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил;
4) циклические алкилкарбаматные группы, например циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил;
5) алкильные группы, например трифенилметил, бензил или замещенный бензил, например 4метоксибензил;
6) триалкилсилил, например триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил; и
7) тиолсодержащие группы, например фенилтиолкарбонил и дитиасукциноил.
Защитными группами аминогруппы, представляющими особый интерес, являются Вос и Етос.
Предпочтительно защитная группа аминогруппы отщепляется перед следующей стадией конденсации. Удаление Ν-защитных групп может проводиться в соответствии с известными в данной области техники методиками. Когда используется Вос-группа, такими способами удаления являются обработка трифторуксусной кислотой, чистой или в дихлорметане, или НС1 в диоксане или в этилацетате. Образующаяся аммониевая соль затем подвергается нейтрализации либо перед конденсацией, либо непосредственно с помощью основных растворов, таких как водные буферы, или третичные амины в дихлорметане, ацетонитриле или диметилформамиде. Когда используется группа Етос, такими реагентами являются пиперидин или замещенный пиперидин в диметилформамиде, но может использоваться любой вторичный амин. Удаление защиты проводится при температуре в интервале от 0°С до комнатной температуры, обычно приблизительно 15-25°С или 20-22°С.
Другие функциональные группы, которые могут затрагиваться в реакциях конденсации структурообразующих блоков, также могут защищаться. Например, гидроксильные группы могут защищаться с образованием незамещенных или замещенных простых бензиловых эфиров, например 4метоксибензилового эфира, сложного незамещенного или замещенного бензоилового эфира, например 4нитробензоилового эфира, или введением триалкилсилильных групп (например, триметилсилильной или трет-бутилдиметилсилильной).
Дополнительные аминогруппы также могут защищаться защитными группами, которые могут подвергаться селективному расщеплению. Например, когда в качестве α-аминозащитной группы используется Вос, подходящими защитными группами боковых цепей являются следующие группы: птолуолсульфонильные (тозильные) фрагменты могут применяться для защиты дополнительных аминогрупп; простые бензиловые (Вп) эфиры могут применяться для защиты гидроксильных групп; и сложные бензиловые эфиры могут использоваться для защиты дополнительных карбоксильных групп. Или, когда для защиты α-аминогрупп выбрана Етос, приемлемыми обычно являются производные трет-бутильных групп. Например, Вос может использоваться для дополнительных аминогрупп; простые трет-бутиловые эфиры для гидроксильных групп; и сложные трет-бутиловые эфиры для дополнительных карбоксильных групп.
Любая из защитных групп может удаляться на любой стадии методики синтеза, но предпочтительно защитные группы любой из функциональностей, не задействованных в реакционных стадиях, удаляются после завершения образования макроцикла. Удаление защитных групп может осуществляться любым способом, который определяется выбором защитных групп и которые хорошо известны специалисту данной области техники.
Промежуточные продукты формулы (1а), где X представляет собой Ν, то есть промежуточные продукты, представленные формулой (1а-1), могут быть получены исходя из промежуточных соединений (5а), которые подвергаются взаимодействию с алкенамином (5Ь) в присутствии карбонилирующего агента, как показано на представленной далее схеме реакции
Карбонилирующие (СО) агенты включают фосген или производные фосгена, такие как карбонилдиимидазол (СОЦ и т.п. В одном варианте осуществления изобретения (5а) подвергается взаимодействию с реагентом введения СО группы в присутствии подходящего основания и растворителя, которые
- 17 015131 могут представлять собой основание и растворители, используемые в реакциях образования амидной связи, как описано выше. В варианте осуществления изобретения, представляющем особый интерес, основание представляет собой гидрокарбонат, например №1НСО3. или третичный амин, такой как триэтиламин и т.п., и растворитель представляет собой простой эфир или галогенированный углеводород, например ТГФ, СН2С12, СНС13 и т.п. После этого к полученным таким образом промежуточным соединениям (1а-1) добавляется амин (5Ь), как показано на представленной выше схеме. Альтернативный способ, в котором используются аналогичные условия реакций, включает сначала взаимодействие реагента введения СО группы с алкенамином (5Ь) и затем взаимодействие полученного таким образом промежуточного продукта с (5а).
Альтернативно, промежуточные соединения (1а-1) могут быть получены следующим образом:
РО1 является О-защитной группой, которая может представлять собой любую из групп, указанных выше, и в частности представляет собой бензоильную или замещенную бензоильную группу, такую как 4-нитробензоил. В последнем случае данная группа может удаляться взаимодействием с гидроксидом щелочного металла (ЫОН, ИаОН, КОН), в особенности, когда РО1 представляет собой 4-нитробензоил, с помощью ЫОН в водной среде, включающей в себя воду и растворимый в воде органический растворитель, такой как алканол (метанол, этанол) и ТГФ.
Промежуточные соединения (6а) подвергаются взаимодействию с (5Ь) в присутствии карбонилирующего агента, аналогичного описанным выше соединениям, и данное взаимодействие приводит к получению промежуточных соединения (6с). Из полученных соединений удаляются защитные группы, в частности, с использованием условий реакций, описанных выше. Полученный спирт (66) подвергается взаимодействию с промежуточными продуктами (4Ь), как определено выше при описании взаимодействия (4а) с (4Ь), и указанное взаимодействие приводит к получению промежуточных продуктов (1а-1).
Промежуточные соединения формулы (1а), в которых X представляет собой С, то есть соединения, представленные формулой (1а-2), могут быть получены с помощью реакции образования амида, исходя из промежуточных соединений (7а), которые подвергаются взаимодействию с амином (5Ь), как показано на представленной далее схеме реакции, с использованием условий реакций получения амидов, которые описаны выше.
Альтернативно, промежуточные соединения (1 а-1) могут быть получены следующим образом:
- 18 015131
РС1 является О-защитной группой, как описано выше. Могут использоваться условия реакций, описанные выше: образование амида, как описано выше, удаление РС1, как описано при определении защитных групп, и введение К9 согласно реакциям (4а) с реагентами (4Ь).
Промежуточные продукты формулы (2а) могут быть получены циклизацией открытого амида (9а) с получением макроциклического сложного эфира (9Ь), который, в свою очередь, подвергается превращению в (2а), согласно следующей схеме:
РС2 является защитной группой корбоксильной группы, например одной из защитных групп карбонильной группы, перечисленных выше, в частности группой сложного С1-4алкилового или бензилового эфира, например метилового, этилового или трет-бутилового эфира. Реакция превращения (9а) в (9Ь) представляет собой реакцию метатезиса и проводится, как описано выше. Группа РС2 удаляется в соответствии с методиками, также описанными выше. Когда РС1 представляет собой группу сложного С1-4 алкилового эфира, она удаляется щелочным гидролизом, например добавлением Ν;·ιϋΗ или предпочтительно ЫОН, в водном растворителе, например в смеси С1-4алканол/вода. Бензильная группа может удаляться посредством каталитического гидрирования.
В альтернативном синтезе промежуточные продукты (2а) могут быть получены следующим образом:
- 19 015131
Группа РС1 выбирается таким образом, что она селективно расщепляется с получением группы РС2. РС2 может представлять собой, например, сложный метиловый или этиловый эфир, который может удаляться обработкой гидроксидом щелочного металла в водной среде, когда РС1 представляет собой, например, трет-бутил или бензил. РС2 может представлять собой сложные трет-бутиловые эфиры, которые могут удаляться в слабых кислотных условиях, или РС1 может представлять собой сложные бензиловые эфиры, которые могут удаляться с помощью сильной кислоты или посредством каталитического гидрирования, в двух последних случаях РС1 представляет собой, например, сложный эфир бензойной кислоты, такой как эфир 4-нитробензойной кислоты.
Сначала промежуточные соединения (10а) подвергаются циклизации с получением макроциклических сложных эфиров (10Ь), из последних удаляется защитная группа РС1 с получением (10с), которые подвергаются взаимодействию с промежуточными соединениями (4Ь) с последующим удалением РС2 (защитной группы карбоксильной группы). Циклизация, удаление защитных групп РС1 и РС2 и связывание с (4Ь) проводятся в условиях, описанных выше.
Группы В1 могут вводиться на любой стадии синтеза, то есть на последней стадии, как описано выше, или на более ранней стадии до образования макроцикла. На представленной ниже схеме группы В1 показан способ введения групп В1, которые представляют собой -ХН-§О2В8 или -ОВ7 (которые точно определены выше)
На представленной выше схеме РС2 принимает значения, определенные выше, и Ь1 представляет собой группу Р3
О к3 (Ь), где η и В3 принимают значения, определенные выше, и когда X представляет собой Ν, Ь1 также может
- 20 015131 представлять собой азот-защитную группу (РС, как определено выше), когда X представляет собой С, Ь1 также может представлять собой группу СООРС2а, где группа РС2а представляет собой защитную группу карбоксильной группы, аналогичную РС2, но где группа РС2а селективно расщепляется с получением группы РС2. В одном варианте осуществления группа РС2а представляет собой трет-бутил, и РС2 представляет собой метил или этил.
Промежуточные соединения (11с) и (114), где Ь1 представляет собой группу (Ь), соответствуют промежуточным соединениям (1а) и могут подвергаться дальнейшим превращениям, как описано выше.
Конденсация структурообразующих блоков Р1 и Р2.
Структурообразующие блоки Р1 и Р2 конденсируют с использованием реакции получения амида в соответствии с методиками, описанными выше. Структурообразующий блок Р1 может содержать защитную группу карбоксильной группы РС2 (как в (12Ь)), или он может быть присоединен к Р1' группе (как в (12с)). Ь2 представляет собой Ν-защитную группу (РС) или группу (Ь), которая подробно описана выше. Ь3 представляет собой гидроксильную группу, -ОРС1 или группу -О-К9, которые подробно описаны выше. Когда в любой из приведенных далее схем реакций Ь3 представляет гидроксильную группу, перед каждой реакционной стадией она может защищаться с образованием группы -ОРС1 и, если это желательно, последующим удалением защиты с получением свободной гидроксильной функциональной группы. Аналогично, как описано выше, гидроксильная функция может превращаться в группу -О-К9.
В методике представленной выше схемы циклопропильная аминокислота (12Ь) или (12с) конденсируется с кислотной функциональной группой структурообразующего блока Р2 (12а) с образованием амидного мостика с соответствии с методиками, описанными выше. Таким образом получают промежуточные продукты (124) или (12е). Когда в указанных промежуточных продуктах Ь2 представляет собой группу (Ь), образующиеся продукты представляют собой последовательности Р3-Р2-Р1, которые содержат некоторые из промежуточных продуктов (11с) или (114), полученные в соответствии с представленной ранее схемой реакции. Удаление группы, защищающей кислотную группу в (124) с использованием условий, подходящих для используемой защитной группы, с последующим связыванием с амином Η2Ν8О2К8 (2Ь) или с НОК7 (2с), как описано выше, снова приводит к получению промежуточных продуктов (12е), в которых -СОК1 представляет собой амидные или сложноэфирные группы. Когда Ь2 представляет собой Ν-защитную группу, он может удаляться с получением промежуточных продуктов (5а) или (6а). В одном варианте осуществления изобретения РС в данной реакции представляет собой ВОС группу, и РС2 представляет собой метил или этил. Когда дополнительная группа Ь3 представляет собой гидроксильную группу, исходное соединение (12а) представляет собой Вос-Ь-гидроксипролин. В варианте осуществления изобретения, представляющем особый интерес, РС представляет собой ВОС, РС2 представляет собой метил или этил и Ь3 представляет собой -О-К8. В еще одном варианте осуществления изобретения Ь2 представляет собой группу (Ь), и указанные реакции включают присоединение Р1 к Р2-Р3, что приводит к получению промежуточных продуктов (1а-1) или (1а), описанных выше. В еще одном варианте осуществления изобретения Ь2 представляет собой Ν-защитную группу РС, которая точно описана выше, и реакция связывания приводит к получению промежуточных продуктов (124-1) или (12е-1), из которых группа РС может удаляться с использованием условий реакции, описанных выше, с получением промежуточных продуктов (12-Т) или (12-д) соответственно, которые включают промежуточные продукты (5а) и (6а), которые описаны выше
- 21 015131
1? |3
В одном варианте осуществления изобретения группа Ь3 в представленных выше схемах представляет собой группу -О-РС1, которая может вводиться в исходное соединение (12а), где Ь3 представляет собой гидроксильную группу. В данном случае РС1 выбирается таким образом, что она может селективно расщепляться, чтобы группа Ь2 представляла собой РС.
Аналогично, структурообразующие блоки Р2, в которых X представляет собой С и которые представляют собой циклопентан или производные циклопентена, могут присоединяться к структурообразующим блокам Р1, как показано на приведенной далее схеме, где К1, К2, Ь3 принимают значения, определенные выше, и РС2 и РС2а представляют собой защитные группы карбоксильной группы. РС2а обычно выбирается таким образом, чтобы она могла селективно расщепляться с образованием группы РС2. Удаление РС2а группы в (13с) приводит к получению промежуточных продуктов (7а) или (8а), которые могут подвергаться взаимодействию с (5Ь), как описано выше.
В представляющем особый интерес варианте осуществления изобретения, где X представляет собой С, К2 представляет собой Н и где X и атом углерода, несущий К2, соединены одинарной связью (Р2 представляет собой циклопентановый фрагмент), РС2а и Ь3 вместе образуют связь, и структурообразующий блок Р2 представлен формулой
Бициклическая кислота (14а) подвергается взаимодействию с (12Ь) или (12с) аналогично тому, как описано выше для (14Ь) и (14с) соответственно, где лактоновый цикл раскрывается с получением промежуточных (14с) и (14е). Раскрытие лактоновых циклов может осуществляться с использованием методик гидролиза сложных эфиров, например с использованием условий реакции, описанных выше для щелочного удаления группы РС1 в (9Ь), в частности с использованием основных условий, таких как гидроксид щелочного металла, например №ОН, КОН, в особенности ЫОН.
- 22 015131
Промежуточные продукты (14с) и (14е) могут подвергаться дальнейшему превращению, как описано ниже.
Конденсация структурообразующих блоков Р3 и Р2.
Для стандартных блоков Р2, которые содержат пирролидиновый фрагмент, структурообразующие блоки Р3 и Р2 или Р3 и Р2-Р1 соединяются с использованием реакции образования карбамата в соответствии с методиками, описанными выше для конденсации (5а) с (5Ь). Общая методика присоединения Р2 блоков, содержащих пирролидиновый фрагмент, показана на приведенной далее схеме реакций, где Ь3 принимает значения, определенные выше, и Ь4 представляет собой группу -О-РС2, группу
В одном варианте осуществления изобретения, где Ь4 в (15а) представляет собой группу -ОРС2, -РС2 группа может удаляться и полученная кислота может соединяться с циклопропиламинокислотами (12а) или (12Ь) с получением промежуточных продуктов (12ά) или (12е), в которых Ь2 представляет собой радикал (ά) или (е).
Общая методика соединения Р3 блоков с Р2 блоком или с Р2-Р1 блоком, где Р2 представляет собой 34 циклопентан или циклопентен, показана на приведенной далее схеме, где Ь и Ь принимают значения, определенные выше.
В варианте осуществления изобретения, представляющем особый интерес, Ь3 и Ь4 вместе могут образовывать лактоновый мостик, как в (14а), и присоединение блока Р3 к блоку Р2 осуществляется следующим образом:
- 23 015131
Бициклический лактон (14а) подвергается взаимодействию с (5Ь) в соответствии с реакцией образования амида с получением амида (16с), в которой лактоновый мостик расщепляется с получением (166). Условия реакций образования амида и расщепления лактона описаны выше или далее. Промежуточный продукт (166), в свою очередь, может присоединяться к Р1 группе, как описано выше.
Реакции, представленные на приведенных выше схемах, проводятся в соответствии с методиками, описанными выше для взаимодействий (5а), (7а) или (8а) с (5Ь) и, в частности, описанные выше взаимодействия, где Ь4 представляет собой группу (6) или (е), соответствуют взаимодействиям (5а), (7а) или (8а) с (5Ь), как описано выше.
Структурообразующие блоки Р1, Р1', Р2 и Р3, используемые для получения соединений формулы (I), могут быть получены исходя из известных в данной области промежуточных продуктов. Ряд таких методов синтеза описан далее более подробно.
В частности, сначала могут быть получены отдельные структурообразующие блоки, которые затем могут соединяться вместе, или, альтернативно, предшественники стандартных блоков могут соединяться вместе и подвергаться модификации на более поздней стадии с получением молекулы желательного строения.
Для предотвращения побочных реакций функциональности в каждом из стандартных блоков могут быть защищены.
Синтез структурообразующих блоков Р2.
Структурообразующие блоки Р2 содержат пирролидиновый, циклопентановый или циклопентеновый фрагмент, замещенный группой -О-В4.
Структурообразующие блоки Р2, содержащие пирролидиновый фрагмент, могут быть получены из коммерчески доступного гидроксипролина.
Получение структурообразующих блоков Р2, которые содержат циклопентановое кольцо, может осуществляться в соответствии с представленной ниже схемой.
ΟΡΘ' ОРО1
Бициклическая кислота (17Ь) может быть получена, например, из 3,4-бис(метоксикарбонил)циклопентанона (17а), как описано в публикации Во5Спс.|Ш51 с1 а1., Ас1а Скет. 8саи6. 46 (1992) 1127-1129. Первая стадия данной методики включает восстановление кето-группы с помощью восстановителя, такого как борогидрид натрия, в растворителе, таком как метанол, с последующим гидролизом сложных эфиров и, наконец, замыканием цикла с получением бициклического лактона (17Ь) в соответствии с методиками получения лактонов, в частности с применением уксусного ангидрида в присутствии слабого основания, такого как пиридин. Функциональная группа карбоновой кислоты в (17Ь) затем может защищаться введением подходящей защитной группы карбоксила, такой как группа РО2, которая определена выше, с получением, таким образом, бициклического сложного эфира (17с). В частности, группа РО2 является кислотно-лабильной, такой как трет-бутильная группа, и вводится, например, посредством обработки изобутеном в присутствии кислоты Льюиса или ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого как третичный амин, например диметиламинопиридил или триэтиламин, в растворителе, таком
- 24 015131 как дихлорметан. Раскрытие лактона в (17с) с использованием условий реакции, описанной выше, в частности гидроксида лития, приводит к получению кислоты (176), которая может далее использоваться в реакциях конденсации со структурообразующими блоками Р1. Свободная кислотная группа в (176) также может быть защищена, предпочтительно защитной группой для кислоты РС2а, которая может селективно расщепляться с получением РС2, и гидроксильная функция может подвергаться превращению в группу -ОРС1 или в группу -О-Я9. Продуктами, полученными в результате удаления группы РС2, являются промежуточные продукты (17д) и (171), которые соответствуют промежуточным продуктам (13а) или (16а), описанным выше.
Промежуточные продукты со специфической стереохимией могут быть получены разделением промежуточных продуктов в описанной выше последовательности реакции. Например, (17Ь) может разделяться согласно известным в данной области техники методикам, например образованием солевой формы с оптически активным основанием или хиральной хроматографией, и полученные стереоизомеры могут подвергаться дальнейшим превращениям, как описано выше. Группы ОН и СООН в (176) находятся в цис-положении. Транс-аналоги могут быть получены инверсией стереохимии на атоме углерода, несущем ОН функцию, с помощью специфических реагентов в реакциях введения ОРС1 или О-Я9, которые инвертируют стереохимию, например применением реакции Мицунобу.
В одном варианте осуществления изобретения промежуточные продукты (176) соединяются с блоками Р1 (12Ь) или (12с), и данные реакции сочетания соответствуют реакции присоединения (13а) или (16а) с такими же блоками Р1 в этих же условиях. Последовательное введение -О-Я9, как описано выше, и затем удаление защитной группы кислоты РС2 приводит к получению промежуточных продуктов (8а1), которые представляют собой подгруппу промежуточных продуктов (7а) или часть промежуточных продуктов (16а). Продукты реакции удаления РС2 могут далее подвергаться реакции конденсации со структурообразующим блоком Р3. В одном варианте осуществления изобретения РС2 в (176) представляет собой трет-бутил, который может удаляться в кислотных условиях, например, с помощью трифторуксусной кислоты
Ненасыщенный структурообразующий блок Р2, т. е. циклопентеновое кольцо, может быть получен,
Реакция бромирования-элиминирования 3,4-бис(метоксикарбонил)циклопентанона (17а) в соответствии с методикой, описанной в публикации Эо1Ьу е! а1., 1. Огд. Сйет. 36 (1971) 1277-1285, с последующим восстановлением кето-функциональности таким восстановителем, как борогидрид натрия, приводит к получению циклопентенола (19а). Селективный гидролиз сложного эфира с использованием, например, гидроксида лития в растворителе, таком как смесь диоксана и воды, приводит к получению гидроксизамещенного сложного моноэфирного циклопентенола (19Ь).
Ненасыщенный структурообразующий блок Р2, в котором Я2 может быть отличным от атома водорода, может быть получен, как показано на схеме, представленной ниже.
- 25 015131
Окисление коммерчески доступного 3-метил-3-бутен-1-ола (20а), в частности, с помощью окислителя, такого как хлорхромат пиридиния, приводит к получению (20Ь), который подвергается превращению в соответствующий сложный метиловый эфир, например, обработкой ацетилхлоридом в метаноле, и последующему бромированию бромом с получением сложного α-бром эфира (20с). Сложный эфир (20е) предпочтительно представляет собой трет-бутиловый эфир, который может быть получен из соответствующей коммерчески доступной кислоты (206), например, обработкой ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин.
Промежуточный (20е) подвергается обработке основанием, таким как диизопропиламид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и подвергается взаимодействию с (20с) для получения сложного алкенилового диэфира (20ί). Циклизация (20ί) реакцией олефинового метатезиса, проводимая как описано выше, приводит к получению циклопентенового производного (20д). Стереоселективное эпоксидирование (20д) может проводиться с использованием метода асимметрического эпоксидирования Джакобсена для получения эпоксида (2011). И, наконец, реакция раскрытия эпоксида в основных условиях, например, добавлением основания, в частности ΌΒΝ (1,5-диазабицикло-[4.5.0]нон-5-ена), приводит к получению спирта (201). Двойная связь в промежуточном (201) может необязательно подвергаться восстановлению, например, каталитическим гидрированием с использованием катализатора, такого как палладий на углероде, с получением соответствующего циклопентанового соединения. Группа сложного трет-бутилового эфира может удаляться с получением соответствующей группы кислоты, которая затем присоединяется к структурообразующему блоку Р1.
Группа -В9 может вводиться в пирролидиновое, циклопентановое или циклопентеновое кольца на любой удобной стадии синтеза соединений согласно настоящему изобретению. В одном варианте сначала в указанные циклы вводится группа -В9 и затем добавляются другие желательные структурообразующие блоки, т.е. Р1 (необязательно с Р1'-хвостом) и Р3, с последующим образованием макроцикла. В другом варианте сначала соединяются структурообразующие блоки Р2, не содержащие -О-В9 заместителя, с каждым из Р1 и Р3 и затем присоединяется -В9 группа до или после образования макроцикла. В последней методике фрагменты Р2 содержат гидроксильную группу, которая может быть защищена с помощью защищающей гидроксильную группу группы РО1.
Группа -В9 может вводиться в структурообразующие блоки Р2 взаимодействием гидроксизамещенных (21а) или (21Ь) с промежуточными (4Ь), как описано выше в синтезе (I) исходя из (4а). Данные реакции представлены на схемах ниже, где Ь2 принимает значения, указанные выше, и Ь5 и Ь5а независимо представляют собой гидроксильную группу, группу -ОРО2 или -ОРО2а, защищающую карбоксильную группу, или Ь5 может также представлять собой группу Р1, такую как группа (6) или (е), которые описаны выше, или Ь5а также может представлять собой группу Р3, такую как группа (Ь), которая описана выше. Группы РО2 и РО2а представляют собой группы, описанные выше. Когда группы Ь5 и Ь5а представляют собой РО2 или РО2а, они могут подбираться таким образом, чтобы каждая группа была способна селективно расщепляться с получением другой. Например, одна из групп Ь5 и Ь5а может представлять собой метильную или этильную группу, а другая - бензильную или трет-бутиловую группу.
В одном варианте осуществления изобретения в (21а) Ь2 представляет собой РО и Ь5 представляет собой -ОРО2, или в (216) Ь5а представляет собой -ОРО2 и Ь5 представляет собой -ОРО2, и группы РО2 удаляются, как описано выше.
- 26 015131
Альтернативно, при обработке гидроксизамещенного циклопентанового аналога хинолиновый заместитель может вводиться через аналогичную реакцию Мицунобу взаимодействием гидроксильной группы соединения (2а') с подходящим спиртом (3Ь) в присутствии трифенилфосфина и активирующего агента, такого как диэтилазодикарбоксилат (ОЕАЭ), диизопропилазодикарбоксилат (ΌΙΛΩ) и т.п.
В другом варианте осуществления изобретения группа Ь2 представляет собой ВОС, Ь5 представляет собой гидроксильную группу и исходное соединение (21а) представляет собой коммерчески доступный ВОС-гидроксипролин или его любая другая стереоизомерная форма, например ВОС-Ь-гидроксипропил, в частности его транс-изомер. Когда Ь5 в (21Ь) представляет собой защитную группу карбоксильной группы, она может удаляться в соответствии с методиками, описанными выше, с получением (21с). В еще одном варианте осуществления РС в (21Ь-1) представляет собой Вос и РС2 представляет собой сложный низший алкиловый эфир, в частности сложный метиловый или этиловый эфир. Гидролиз последнего сложного эфира до кислоты может проводиться в соответствии со стандартными методиками, например, кислотным гидролизом с помощью соляной кислоты в метаноле или с помощью гидроксида щелочного металла, такого как ΝηΟΗ, в особенности ЫОН. В еще одном варианте осуществления изобретения гидроксизамещенные циклопентановый или циклопентеновый аналоги (216) подвергаются превращению в (21 е), который, когда Ь5 и Ь5а представляют собой -ОРС2 или -ОРС2а, может превращаться в соответствующие кислоты (21Г) удалением группы РС2. Удаление РС2а в (21е-1) приводит к получению аналогичных промежуточных продуктов.
Промежуточные соединения Υ-К3 (4Ь) могут быть получены в соответствии с известными в данной области техники способами с использованием известных исходных веществ. Ряд способов синтеза таких промежуточных продуктов будет описан более подробно далее. Например, получение упомянутых выше промежуточных хинолинов показано на приведенной ниже схеме.
- 27 015131
(22е) ОН (22ΐ)ίΟ
Ацилирование согласно реакции Фриделя-Крафтса подходящего замещенного анилина (22а), который является доступным в качестве коммерческого продукта или может быть получен согласно извест ным методикам, с использованием ацилирующего агента, такого как ацетил хлорид и т. п., в присутствии одной или нескольких кислот Льюиса, такой как трихлорид бора и трихлорид алюминия, в растворителе, таком как дихлорметан, приводит к получению (22Ь). Присоединение (22Ь) к карбоновой кислоте (22с), предпочтительно в основных условиях, например в пиридине, в присутствии активирующего агента карбоксилатной группы, например РОС13, с последующим замыканием цикла и дегидратацией в основных условиях, таких как добавление трет-бутоксида калия в трет-бутаноле, приводит к получению хинолинового производного (22е). Последний может подвергаться превращению в (22ί), в котором ЬС представляет собой удаляемую группу, например, взаимодействием (22е) с галогенирующим агентом, например фосфорилхлоридом или т.п., или с арилсульфонилхлоридом, например тозилхлоридом. Хинолинпроизводное (22е) может повергаться связыванию со спиртом в реакции Мицунобу, как описано выше, или хинолин (22Г) может подвергаться взаимодействию в реакции О-арилирования, как описано выше.
Различные карбоновые кислоты с общей структурой (22с) может применяться в описанном выше синтезе. Такие кислоты являются доступными либо как коммерческие продукты или могут быть получены в соответствии с известными методиками. Пример получения производных 2(замещенного)аминокарбоксиаминотиазола (23а-1) в соответствии с методикой, описанной в публикации ВегФкЫиа е! а1., Сйеш. Не!егосус1. Сошрб. (Еид1. Тгаи§1.) (1991), 427-433, показан на приведенной далее схеме реакции, которая иллюстрирует получение 2-карбокси-4-изопропилтиазола (22с-1):
Этилтиооксамат (23а) подвергается взаимодействию с β-бромкетоном (23Ь) с получением сложного тиазолилового эфира карбоновой кислоты (23с), который гидролизуется до соответствующей кислоты (25с-1). Группа сложного этилового эфира в этих промежуточных продуктах может заменяться другими карбоксилзащищающими группами РС2, как определено выше. В приведенной выше схеме В4а принимает значения, определенные выше, и в частности представляет собой С1-4алкил, точнее изопропил.
Бромкетон (23Ь) может быть получен из 3-метилбутан-2-он (ΜΙΚ) с силилирующим агентом (таким как ТМ8С1), в присутствии подходящего основания (в частности, ЫНМЭЗ) и бром.
Синтез других карбоновых кислот (22с), в частности замещенных аминотриазолкарбоновых кислот (25а-2), представлен ниже
Тиомочевина (24с), содержащая различные заместители В4а, которые, в частности, представляют собой С1-6алкил, может быть получена взаимодействием подходящего амина (24а) с третбутилизотиоцианатом в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, с последующим удалением трет-бутильной группы в кислотных условиях. Последующая конденсация производного тиомочевины (24-с) с 3-бромпировиноградной кислотой приводит к получению тиазолкарбоновой кислоты (22с-2).
Синтез структурообразующих блоков Р1.
- 28 015131
Циклопропанаминокислота, используемая в получении Р1 фрагмента, является коммерчески доступной или может быть получена в соответствии с известными в данной области техники методиками.
В частности, аминовинилциклопропилэтиловый эфир (12Ь) может быть получен в соответствии с методикой, описанной в νθ 00/9543, или, как показано на приведенной далее схеме, где РС2 представляет собой защитную группу карбоксильной группы, как определено выше
Обработка имина (25а), который доступен в качестве коммерческого продукта или может быть легко получен, 1,4-дигалогенбутеном в присутствии основания приводит к получению (25Ь), гидролиз которого дает циклопропиламинокислоту (12Ь), содержащую аллильный заместитель, син-ориентированный относительно карбоксильной группы. Разделение энантиомерной смеси (12Ь) приводит к получению (12Ь-1). Разделение проводится с использованием известных методик, таких как ферментативное разделение; кристаллизация с хиральной кислотой; химическая дериватизация; или хиральная колоночная хроматография. Промежуточные продукты (12Ь) или (12Ь-1) могут присоединяться к подходящим производным Р2, как описано выше.
Структурообразующие блоки Р1 для получения соединений согласно общей формуле (I), где В1 представляет собой -ОВ7 или -ΝΗ-8Ο2Β8, могут быть получены взаимодействием аминокислот (23а) с подходящим спиртом или амино соответственно в стандартных условиях образования сложного эфира или амида.
Циклопропиламинокислоты (23а) получают введением Ν-защитной группы РС и удалением РС2, и аминокислоты (а) подвергают превращению в амиды (12с-1) или сложные эфиры (12с-2), которые представляют собой подгруппы промежуточных продуктов (12с), как показано на приведенной далее схеме реакций, где РС принимает значения, определенные выше.
Взаимодействие (26а) с амином (2Ь) проходит в соответствии с методикой образования амида. Аналогичное взаимодействие с (2с) представляет собой реакцию образования сложных эфиров. Оба этих взаимодействия могут проводиться в соответствии с методиками, описанными выше. Такая реакция приводит к получению промежуточных продуктов (26Ь) или (26с), аминозащитная группа из которых удаляется в соответствии со стандартными способами, например, описанными выше. Это, в свою очередь, приводит к получению целевого промежуточного соединения (12-с). Исходные вещества (26а) могут быть получены из описанных выше промежуточных соединений (12Ь) введением сначала Ν-защитной групп РС и последующим удалением группы РС2.
В одном варианте осуществления изобретения взаимодействие (26а) с (2Ь) проводится обработкой аминокислоты конденсирующим агентом, например Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом (СШ) и т.п., в растворителе, таком как ТГФ, с последующим взаимодействием с (2Ь) в присутствии основания, такого как 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ЭВИ). Альтернативно, аминокислота может обрабатываться (2Ь) в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, с последующей обработкой конденсирующим агентом, таким как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфония (коммерчески
- 29 015131 доступным как РуВОР®) для введения сульфонамидной группы.
Промежуточные продукты (12с-1) или (12с-2), в свою очередь, могут подвергаться конденсации с получением подходящих пролин-, циклопентан- или циклопентенпроизводных, как описано выше.
Синтез структурообразующих блоков Р3.
Структурообразующие блоки Р3 являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с методами, известными специалистам данной области техники. В одном их таких методов показанном на схеме, приведенной ниже, используются моноацилированные амины, такие как трифтор-
В приведенной выше схеме В вместе с СО-группой образует Ν-защитную группу, в частности В представляет собой трет-бутокси, трифторметил; В3 и η принимают значения, определенные выше, и ЬС представляет собой удаляемую группу, в частности галоген, например хлор или бром.
Моноацилированные амины (27а) подвергаются обработке сильным основанием, таким как гидрид натрия, и, следовательно, реагируют с ЬС-С5-8алкенилом (27Ь), в частности галогенС5-8алкенилом, с образованием соответствующим образом защищенных аминов (27с). Удаление защиты из (27с) приводит к получению (5Ь), которые представляют собой структурообразующие блоки Р3. Способ удаления защиты будет зависеть от функциональной группы В, то есть если В представляет собой трет-бутокси, удаление защиты из соответствующим образом Вос-защищенного амина может проводиться посредством обработки кислотой, например трифторуксусной кислотой. Альтернативно, когда В представляет собой, например, трифторметил, удаление В группы проводится с помощью основания, например гидроксида натрия.
Следующая схема иллюстрирует еще один способ получения структурообразующего блока Р3, а именно синтез первичных С5-8алкениламинов согласно методу Габриэля, который может осуществляться обработкой фталимида (28а) основанием, таким как №1ОН или КОН, и (27Ь), которые определены выше, с последующим гидролизом промежуточного Ν-алкенилимида с получением первичного С5-8алкениламина (5Ь-1).
О
1. основание (5Ь-1)
(28а) О (27Ь)
где η принимает значения, определенные выше.
Соединения формулы (I) могут превращаться друг в друга в соответствии с известными реакциями превращения функциональных групп. Например, аминогруппы могут подвергаться Ν-алкилированию, нитрогруппы могут восстанавливаться до аминогрупп, атом галогена может заменяться атомом другого галогена.
Соединения формулы (I) могут подвергаться превращению в соответствующие Ν-оксидные формы в соответствии с известными методиками превращения трехвалентного атома азота в его Ν-оксидную форму. Указанная реакция Ν-окисления обычно может проводиться посредством взаимодействия исходного вещества формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолпероксикарбоновая кислота и галогензамещенная бензолпероксикарбоновая кислота, например 3-хлорбензолпероксикарбоновая кислота, алкановые пероксикислоты, например пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например третбутилгидропероксид.
Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т. п. углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и их смеси.
Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены в соответствии с известными в данной области техники методиками. Диастереомеры могут разделяться физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматографические методы, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и т.п.
Соединения формулы (I) могут быть получены в виде рацемических смесей энантиомеров, которые
- 30 015131 могут разделяться в соответствии с известными методиками разделения. Рацемические соединения формулы (I), которые являются достаточно основными или достаточно кислотными, могут подвергаться превращению в соответствующие диастереомерные солевые формы посредством взаимодействия с подходящей хиральной кислотой или хиральным основанием соответственно. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяются, например, селективной или фракционной кристаллизацией, после чего энантиомеры высвобождаются из них с помощью щелочи или кислоты. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы также могут быть получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если необходимо получить специфический стереоизомер, указанное соединение может синтезироваться стереоспецифическими способами получения. Эти способы могут преимущественно включать применение энантиомерно чистых исходных веществ.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено выше, или соединение любой из подгрупп соединений формулы (I), как описано выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для профилактического действия, стабилизации или снижения вирусной инфекции, в частности НСУ инфекции, у инфицированных субъектов или субъектов из группы риска инфицирования. В соответствии с еще одним аспектом, данное изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как определено в описании, который включает тщательное смешение фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), как определено в описании, или соединения из любой из подгрупп соединений формулы (I), как определено в описании.
Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению или любая из подгрупп таких соединений, могут вводиться в различные фармацевтические препаративные формы с целью более удобного введения. В качестве подходящих композиций могут быть перечислены все композиции, обычно применяемые для систематического введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли или комплекса с металлом, в качестве активного ингредиента объединяется в тщательно перемешанной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, где носитель может принимать самые разные формы в зависимости от формы препарата, желательного для введения. Такие фармацевтические композиции желательно представлены в виде стандартной лекарственной формы, подходящей, в частности, для перорального, ректального, чрескожного введения или введения парентеральной инъекцией. Например, для получения композиции в дозированной форме для перорального введения может использоваться любая из стандартных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т. п. в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, вещества, улучшающие скольжение, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т. п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют наиболее часто применяемые стандартные лекарственные формы для перорального введения, в которых, как очевидно, применяются твердые фармацевтические носители. Носители композиций для парентерального введения обычно включают стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут включаться и другие растворители, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает раствор соли, раствор глюкозы или смесь раствора соли и раствора глюкозы. Могут быть получены суспензии для инъекций, в которых могут применяться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т. п. Композиции согласно настоящему изобретению включают также препараты твердых форм, которые предназначены для превращения непосредственно перед применением в препараты жидкой формы. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает добавку, повышающую проникновение в кожу и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, которые не оказывают значительного неблагоприятного эффекта на кожу.
Композиции согласно настоящему изобретению также могут вводиться пероральной ингаляцией или инсуффляцией посредством способов и препаратов, применяемых в данной области для введения лекарственного средства указанными способами. Таким образом, обычно композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, причем предпочтительным является раствор. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством пероральной ингаляции или инсуффляции, подходит для введения соединений согласно настоящему изобретению.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, приспособленную для введения ингаляцией или инсуффляцией через рот и включающую соединение фор
- 31 015131 мулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению вводятся ингаляцией раствора в распыленных с помощью распылителя или аэрозолизированных дозах.
Особенно благоприятно вводить описанные выше фармацевтические композиции в стандартную лекарственную форму для простоты введения и однородности дозировки. Термин стандартная лекарственная форма, когда используется в описании, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве стандартных доз, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного ингредиента, количественно определенное, для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, в смеси с необходимым фармацевтическим носителем. Примеры таких стандартных лекарственных форм включают таблетки (в том числе не содержащие покрытия или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, свечи, порошки в пакетиках, вафли, растворы или суспензии для инъекций и т.п. и их сочетания.
Соединения формулы (I) проявили антивирусные свойства. Вирусные инфекции и связанные с ними заболевания, которые можно лечить с использованием соединений и способов согласно настоящему изобретению, включают инфекции, вызванные НСУ и другими патогенными флавивирусами, такие как желтая лихорадка, лихорадка Денге (типов 1-4), американский энцефалит, японский энцефалит, австралийский энцефалит (энцефалит долины Муррея), заболевание, вызванное вирусом Западного Нила (Аек! №1е νίιυκ) и вирусом Кунжина (Киицп гигук). Заболевания, связанные с НСУ, включают прогрессирующий фиброз печени, воспаление и некроз, приводящие к циррозу, конечную стадию поражения печени и гепатоклеточную карциному (НСС); и заболевания, вызванные другими патогенными флавивирусами, включают желтую лихорадку, лихорадку Денге, геморрагическую лихорадку и энцефалит. Более того, ряд соединений согласно настоящему изобретению являются активными в отношении мутированных штаммов НСУ. Многие соединения согласно настоящему изобретению показали благоприятный фармакокинетический профиль и обладают привлекательными свойствами с точки зрения биологической доступности, включая приемлемый период полураспада, ЛИС (игеа ипбег сигме - площадь под кривой) и пиковые значения, отсутствие неблагоприятных проявлений, таких как недостаточно быстрое начало действия и удерживание их тканями.
Противовирусная активность соединений формулы (I) в отношении НСУ ίη νίίτο испытывалась в клеточной системе репликации НСУ, основанной на публикации Εοΐιιηηηη е! а1. (1999), 8с1еисе 285:110113, с дополнительными видоизменениями, описанными в публикации Кпедег е! а1. (2001), ίοιΐΓη;·ι1 οί νίΓο1ο§ν 75: 4614-4624, которая дополнительно описана в разделе примеров. Данная модель, хотя и не является полной моделью инфекции для НСУ, широко применяется в качестве наиболее четкой и эффективной модели автономного репликона РНК НСУ, доступной в настоящее время. Соединения, проявляющие анти-НСУ активность в данной клеточной модели, рассматриваются как кандидаты для дальнейшего исследования с целью применения для лечения НСУ инфекций у млекопитающих. Следует представлять, как важно различать соединения, которые специфически влияют на функции НСУ, от соединений, которые проявляют цитотоксическое или цитостатическое действие на модель репликона и, как следствие, вызывают снижение концентрации РНК НСУ и связанных с ней репортерных ферментов (герсйег еηζуте сοηсеηΐ^аΐ^οη). В данной области техники известны методы оценки клеточной токсичности, основанные на активности митохондриальных ферментов, использующих флуорогенные редокскрасители, такие как ресазурин. Кроме того, существуют методы отбора клеток для оценки неселективного ингибирования связанного репортерного гена, такого как ген люциферазы светлячка. Получение клеток подходящих типов может осуществляться стабильной трансфекцией репортерным геном люциферазы, экспрессия которого зависит от нерегулируемо активного промотора генов, и такие клетки могут использоваться в отборе клеток для исключения неселективных ингибиторов.
Благодаря противовирусным свойствам, в частности их анти-НСУ свойствам, соединения формулы (I) или любой их подгруппы, их пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы применимы для лечения пациентов, страдающих вирусной инфекцией, в частности НСУ инфекцией, и для профилактики таких инфекций. Обычно соединения согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения теплокровных животных, инфицированных вирусами, в частности флавивирусами, такими как НСУ.
Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению или любой их подгруппы могут применяться в качестве лекарственных средств. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает системное введение субъектам, инфицированным вирусом, или субъектам, чувствительным к вирусным инфекциям, количества, эффективного для борьбы с состояниями, связанными с вирусной инфекцией, в частности НСУ инфекцией.
Настоящее изобретение относится также к применению соединений согласно настоящему изобретению или любой подгруппы таких соединений для производства лекарственного средства для лечения или предотвращения вирусных инфекций, в частности НСУ инфекции.
Далее настоящее изобретение относится также к способу лечения теплокровного животного, инфицированного вирусом, или подверженного риску инфицирования вирусом, в частности НСУ, указанный способ включает введение противовирусно эффективного количества соединения формулы (I), как опре
- 32 015131 делено в описании, или соединения любой из подгрупп соединений формулы (Ι), как определено в описании.
Кроме того, в комбинированной терапии может применяться сочетание известного ранее анти-НСУ соединения, такого как, например, интерферон-α (ΙΕΝ-α), пегилированный интерферон-α и/или рибавирин, и соединения формулы (Ι) в качестве лекарственного средства. Термин комбинированная терапия относится к препарату, содержащему, обязательно, (а) соединение формулы (Ι) и (й), необязательно, другое анти-НСУ соединение, используемому в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения НСУ инфекций, в частности для лечения НСУ инфекций.
Соединения, обладающие антивирусной активностью в отношении НСУ, включают соединения, выбранные из ингибитора НСУ полимеразы, ингибитора НСУ протеазы, ингибитора другой мишени в жизненном цикле НСУ и иммуномодулятора, противовирусного средства и их комбинаций.
Ингибиторы НСУ полимеразы включают, но без ограничения, ΝΜ283 (валопицитабин), В803, ЕТК109, 1ΤΚ-003, НСУ-371, НСУ-086, НСУ-796 и В-1479.
Ингибиторы НСУ протеаз (Ν82-Ν83 ингибиторы и Ν83-Ν84Ά ингибиторы) включают, но без ограничения, соединения, описанные в ХАО 02/18369 (см., например, стр. 273 строки 9-22 и со стр. 274 строки 4 до стр. 276 строки 11); ΒΙΕΝ-22061, УX-950, 68-9132 (АСН-806), 8СН-5030234 и 8СН-6. Другими соединениями, которые могут использоваться, являются соединения, описанные в XVО 98/17679, XVО 00/056331 (УегеТех); АО 98/22496 (Восйе); АО 99/07734 (Воейппдег Ш^еВет), АО 2005/073216, АО 2005073195 (МебМг) и структурно аналогичные соединения.
Ингибиторы других мишеней в жизненном цикле НСУ включают Ν83 геликазы; ингибиторы металлопротеазы; ингибиторы олигонуклеотидов антисмыслового гена, такие как Ι8Ι8-14803, АУТ-4065 и т.п.; 81РНК, такие как 8IКР^ЕX-140-N и т.п.; вектор-кодированную РНК короткой шпильки (уесТогепсобеб кйогТ йа1грт ВNА - 8ЙВNА; ДНК ферменты; НСУ-специфические рибозимы, такие как гептазим, ΒΡΙ.13919 и т.п.; ингибиторы проникновения, такие как НереХ-С, НиМах-НерС и т.п.; ингибиторы αглюкозидазы, такие как целгосивир, ИТ-23Ш и т.п.; КРЕ-02003002 и ΒΓΫΝ 401.
Иммуномодуляторы включают, но без ограничения, соединения, представляющие собой изоформы природного и рекомбинантного интерферона, включая α-интерферон, β-интерферон, γ-интерферон, ωинтерферон и т.п., такие как Еигоп А®, ВоТегоп-А®, СаиГегоп-А300®, АбуаГегоп®, ВГегдеп®, НитоТегоп®, 8игаТГегоп МР®, А1ГаГегопе®, ΙΕΝ-β®, Еегоп® и т.п.; полиэтиленгликолевые производные (пегилированные) интерферона, такие как ПЭГ интерферон-а-2а (Редакук®), ПЭГ интерферон-α- 2й (РЕОИпТтоп®), пегилированный ΙΕΝ-α-^πΙ и т.п.; препараты длительного действия и производные интерфероновых соединений, такие как альбумин-конденсированный интерфероновый альбуферон-α и т.п.; соединения, которые стимулируют синтез интерферона в клетках, такие как резиквимод и т.п.; интерлейкины; соединения, которые повышают развитие ответа кооперирующих Т-лимфоцитов 1 типа, такие как 8СУ-07 и т.п.; агонисты ТОЬЕ-подобных рецепторов, такие как Ср6-10101 (актилон), исаторибин и т.п.; тимозин α-1; АNА-245; АNА-246; дигидрохлорид гистамина; пропагерманий; тетрахлордекаоксид; амплиген; ΙΜΕ^Ε ΚΡΝ-7000; антитела, такие как ауаси·, ΥΤΕ-ί^κΧ и т.п.; и профилактические и терапевтические вакцины, такие как Iηηо Уас С, НСУ Е1Е2/МЕ59 и т.п.
Другие противовирусные средства включают, но без ограничения, рибавирин, амантадин, вирамидин, нитазоксанид; телвивудин; NΟУ-205; тарибавирин, ингибиторы проникновения внешних рибосом; ингибиторы широкого спектра вирусов, такие как ШРЭН ингибиторы (например, соединения, описанные в патентах США №№ 5807876, 6498178, 6344465, 6054472, а также в АО 97/40028, АО 98/40381, АО 00/56331, и микофенольная кислота и ее производные, включая, но без ограничения, УК-950, меримеподиб (УX-497), УК-148 и/или УК-944); или их сочетания.
Таким образом, для контроля или лечения НСУ инфекций соединения формулы (Ι) могут вводиться в комбинации, например, с интерфероном-α (ΙΕΝ-α), пегилированным интерфероном-α и/или рибавирином, а также с терапевтическими средствами на основе антител против НСУ эпитопов, слабо интерферирующими РНК (81РНК), рибозимами, ДНК ферментами, антисмысловой РНК, низкомолекулярными антагонистами, например, М83 протеазы, Ν83 геликазы и Ν85Β полимеразы.
Соответственно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Ι) или любой его подгруппы, которые определены выше, для производства лекарственного средства, применимого для ингибирования активности НСУ в организме млекопитающего, инфицированном НСУ вирусами, где указанное лекарственное средство применяется в комбинированном терапевтическом лечении и указанное комбинированное терапевтическое лечение предпочтительно включает соединение формулы (Ι) и другое НСУ-ингибиторное соединение, например (пегилированный) ΙΕΝ-α и/или рибавирин.
В соответствии с еще одним аспектом, предоставлены комбинации соединения формулы (Ι), как определено в описании, и анти-ВИЧ соединения. Последнее предпочтительно представляет собой ингибитор ВИЧ, который обладает положительным действием на метаболизм лекарственного средства и/или фармакокинетические свойства, которые улучшают биологическую доступность. Примером такого ВИЧингибитора является ритонавир.
- 33 015131
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет комбинации, включающие ингибитор НСУ Ν83/4η протеазы (I) или его фармацевтически приемлемую соль; и (В) ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединение ритонавир и его фармацевтически приемлемые соли, а также способы его получения описаны в XV О 94/14436. Получение предпочтительных лекарственных форм ритонавира описано в патенте США № 6037157 и публикациях, упоминающихся в нем: в патенте США №№ 5484801, в заявке на патент США № 08/402690, а также в патентных публикациях \УО 95/07696 и \УО 95/09614. Ритонавир имеет следующую формулу:
В другом варианте осуществления изобретения комбинации включает (а) ингибитор НСУ 83/4а протеазы формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль; (Ь) ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль; а также дополнительное соединение, обладающее противовирусным действием в отношении НСУ (анти-НСУ соединение), выбранное из соединений, описанных выше.
В еще одном варианте осуществления изобретения предоставлен способ получения комбинации, описанной выше, включающий стадию объединения ингибитора НСУ Ν83/4η протеазы формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и ритонавира или его фармацевтически приемлемой соли. Альтернативный вариант осуществления данного изобретения предоставляет способ, где комбинация включает одно или несколько дополнительных средств, которые описаны выше.
Комбинации согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве лекарственных средств. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает системное введение НСУ-инфицированным субъектам количества, эффективного для контроля состояний, связанных с НСУ или другими патогенными флави- и пестивирусами. Таким образом, комбинации согласно настоящему изобретению могут применяться для производства лекарственного средства для лечения, предотвращения или контроля инфекции или заболевания, связанного с НСУ инфекцией в организме млекопитающего, в частности, для лечения состояний, связанных с НСУ или другими патогенными флави- или пестивирусами.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, включающая комбинацию согласно любому из вариантов осуществлений изобретения, описанных выше, и фармацевтически приемлемый наполнитель. В частности, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую (а) терапевтически эффективное количество ингибитора НСУ N83/4а протеазы формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, (Ь) терапевтически эффективное количество ритонавира или его фармацевтически приемлемой соли и (с) фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтическая композиция необязательно включает дополнительное средство, выбранное из ингибитора НСУ полимеразы, ингибитора НСУ протеазы, ингибитора другой мишени в жизненном цикле НСУ и иммуномодулятора, антивирусного средства и их сочетаний.
Композиция может быть введена в подходящие фармацевтические лекарственные препараты, такие как лекарственные препараты, описанные выше. Каждый из активных ингредиентов может вводиться в отдельный препарат, и препараты могут вводиться совместно, или может быть получен один препарат, содержащий оба активных ингредиента, и, если это желательно, дополнительные активные ингредиенты.
Подразумевается, что термин композиция, который используется в описании, относится к изделию, включающему перечисленные ингредиенты, а также любому продукту, который является результатом, непосредственно или опосредованно, сочетания указанных специфических ингредиентов.
В одном варианте осуществления изобретения комбинации, представленные в изобретении, могут быть представлены в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении ВИЧ. В этом случае соединение общей формулы (Г) или любой ее подгруппы вводится в фармацевтическую композицию, содержащую другие фармацевтически приемлемые наполнители, а ритонавир вводится отдельно в фармацевтическую композицию, содержащую другие фармацевтически приемлемые наполнители. В результате, две отдельных фармацевтических композиции могут составлять часть набора для одновременного, раздельного или последовательного применения.
Таким образом, отдельные компоненты комбинации согласно настоящему изобретению могут вводиться раздельно в различное время в течение курса терапевтического лечения или одновременно в виде формы, разделенной на несколько небольших доз, вводимых через определенные промежутки времени,
- 34 015131 или в виде комбинированных форм разового введения. Следовательно, следует представлять, что настоящее изобретение охватывает все такие схемы одновременного или чередующегося лечения, и термин введение следует интерпретировать соответственно. В предпочтительном варианте осуществления изобретения отдельные лекарственные формы вводятся примерно одновременно.
В одном варианте осуществления изобретения комбинация согласно настоящему изобретению содержит количество ритонавира или его фармацевтически приемлемой соли, которое является достаточным для клинического улучшения биологической доступности сочетания ингибитора НСУ Ν33/4η протеазы формулы (I) относительно его биологической доступности, когда вводится один указанный ингибитор НСУ/4а протеазы формулы (I).
В другом варианте осуществления изобретения комбинация согласно настоящему изобретению содержит количество ритонавира или его фармацевтически приемлемой соли, которое является достаточным для повышения по меньшей мере одной из фармакокинетических переменных ингибитора НСУ Ν33/4η протеазы формулы (I), выбранных из ΐ1/2, С^ Стах, С33, ЛИС в течение 12 ч, ЛИС в течение 24 ч, относительно указанной по меньшей мере одной фармакокинетической переменной при введении одного ингибитора НСУ Ν33/4η протеазы формулы (I).
Еще один вариант осуществления изобретения относится к способу улучшения биологической доступности ингибитора НСУ Ν33/4η протеазы, способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком улучшении, сочетания, которое определено в описании, включающего терапевтически эффективного количества каждого компонента указанного сочетания.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к применению ритонавира или его фармацевтически приемлемой соли в качестве компонента, улучшающего по меньшей мере одну из фармакокинетических переменных ингибитора НСУ Ν33/4η протеазы формулы (I), выбранную из ΐι/2, Стт, Стах, С33, ЛИС в течение 12 ч, ЛИС в течение 24 ч, при условии, что указанное применение не осуществлено на практике в организме человека или животного.
Термин пациент, когда используется в описании, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин биологическая доступность означает часть введенной дозы, достигающую системного циркулирования. Символ ΐι/2 означает период полураспада или время, необходимое для того, чтобы концентрация в плазме снизилась до значения, составляющего половину его исходного значения. Символ С33 означает концентрацию в состоянии динамического равновесия, т.е. концентрацию, при которой скорость введения лекарственного средства равна скорости его выведения. Символ Стш означает низшую (минимальную) из концентраций, определенных в перерыве между введением доз. Символ Стах означает высшую (максимальную) из концентраций, определенных в перерыве между введением доз. ЛИС означает площадь под кривой время-концентрация в течение указанного периода времени.
Комбинации согласно настоящему изобретению могут вводиться людям в дозах, находящихся в некоторых интервалах значений, определенных для каждого компонента, включенного в указанные комбинации. Компоненты, включенные в указанные комбинации, могут вводиться вместе или раздельно. Ингибиторы НСУ Ν33/4η протеазы формулы (I) или любой ее подгруппы и ритонавир или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир могут иметь уровни дозировок порядка от 0,02 до 5,0 г/день.
Когда ингибитор НСУ Ν33/4η протеазы формулы (I) и ритонавир вводятся в комбинации, массовое соотношение ингибитора НСУ Ν33/4η протеазы формулы (I) и ритонавира приемлемо находится в интервале от примерно 40:1 до примерно 1:15, от примерно 30:1 до примерно 1:15, от примерно 15:1 до примерно 1:15, обычно от примерно 10:1 до примерно 1:10, более предпочтительно от примерно 8:1 до примерно 1:8. Применимы также массовые соотношения ингибитора НСУ Ν33/4η протеазы формулы (I) и ратиновира в интервале от примерно 6:1 до примерно 1:6, от примерно 4:1 до примерно 1:4, от примерно 3:1 до примерно 1:3, от примерно 2:1 до примерно 1:2 или от примерно 1,5:1 до примерно 1:1,5. В одном варианте осуществления изобретения масса ингибиторов НСУ Ν33/4η протеазы формулы (I) равна или больше массы ритонавира, где массовое соотношение ингибитора НСУ Ν33/4η протеазы формулы (I) и риторавира подходящим образом находится в интервале от примерно 1:1 до примерно 15:1, обычно от примерно 1:1 до примерно 10:1, более предпочтительно от примерно 1:1 до примерно 8:1. Применимы также массовые соотношения ингибитора НСУ Ν33/4η протеазы формулы (I) к ритонавира в интервале от примерно 1:1 до примерно 6:1, или от примерно 1:1 до примерно 5:1, или от примерно 1:1 до примерно 4:1, или от примерно 3:2 до примерно 3:1, или от примерно 1:1 до примерно 2:1 или от примерно 1:1 до примерно 1,5:1.
Термин терапевтически эффективное количество, когда используется в описании, означает количество активного соединения, компонента или фармацевтического средства, вызывающее биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, которого добивался, в свете настоящего изобретения, исследователь, ветеринар, или доктор, или другой врач-клиницист, причем указанный ответ включает облегчение симптомов заболевания, подлежащего лечению. Поскольку настоящее изобретение относится к комбинациям, включающим два или несколько лекарственных средств, термин
- 35 015131 терапевтически эффективное количество означает количество, которое вместе составляют лекарственные средства, так что объединенный эффект вызывает желаемый биологический или медицинский ответ. Например, терапевтически эффективное количество композиции, включающей (а) соединение формулы (I) и (Ь) ритонавир, должно представлять количество соединения формулы (I) и количество ритонавира, которые вместе обеспечивают объединенный эффект, который является терапевтически эффективным.
Обычно подразумевается, что антивирусное эффективное суточное количество должно составлять от 0,01 до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг массы тела. Очевидно, что необходимо вводить указанную дозу как поделенную на две, три, четыре или большее количество меньших доз с подходящими интервалами в течение дня. Указанные меньшие дозы могут быть представлены в виде лекарственных препаратов стандартной дозы, например, содержащих от 1 до 1000 мг, в частности от 5 до 200 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.
Точная дозировка и частота введения зависит от применяемого конкретного соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, массы тела, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также других лекарственных средств, которые пациент может применять, как хорошо известно специалисту данной области техники. Далее очевидно, что указанное эффективное суточное количество может снижаться или повышаться в зависимости от ответа подлежащего лечению субъекта и/или в зависимости от оценки лечащего врача, прописывающего соединения согласно настоящему изобретению. Поэтому интервалы эффективных суточных количеств, указанные выше, приведены только в качестве руководящих указаний.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения ингибитор ΗΟν Ν83/4;·ι протеазы формулы (I) и ритонавир могут вводиться совместно один или два раза в день, предпочтительно перорально, где количество соединений формулы (I) на дозу составляет от примерно 1 до примерно 2500 мг и количество ритонавира на дозу составляет от 1 до примерно 2500 мг. В еще одном варианте совместно вводимые один или два раза в день количества составляют для соединений формулы (I) от примерно 50 до примерно 1500 мг на дозу, для ритонавира - от примерно 150 до примерно 1500 мг на дозу. В еще одном варианте осуществления изобретения совместно вводимые один или два раза в день количества составляют для соединений формулы (I) от примерно 100 до примерно 1000 мг на дозу, для ритонавира - от примерно 100 до примерно 800 мг на дозу. В еще одном варианте осуществления изобретения совместно вводимые один или два раза в день количества составляют для соединений формулы (I) от примерно 150 до примерно 800 мг на дозу, для ритонавира - от примерно 100 до примерно 600 мг на дозу. В еще одном варианте осуществления изобретения совместно вводимые один или два раза в день количества составляют для соединений формулы (I) от примерно 200 до примерно 600 мг на дозу, для ритонавира - от примерно 100 до примерно 400 мг на дозу. В еще одном варианте осуществления изобретения совместно вводимые один или два раза в день количества составляют: для соединений формулы (I) от примерно 200 до примерно 600 мг на дозу, для ритонавира - от примерно 20 до примерно 300 мг на дозу. В еще одном варианте осуществления изобретения совместно вводимые один или два раза в день количества составляют для соединений формулы (I) от примерно 100 до примерно 400 на дозу, для ритонавира - от примерно 40 до примерно 100 мг на дозу.
Типичные примеры доз в комбинациях соединение формулы (I) (мг)/ритонавир (мг) для введения один раз или два раза в день включают 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200 и 1200/1200. Другие примеры доз в сочетаниях соединение формулы (I) (мг)/ритонавир (мг) для введения один раз или два раза в день включают 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50 и 200/50.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен продукт производства, включающий композицию, эффективную для лечения ΗСV инфекции или для ингибирования N83 протеазы Ηί'ν; и материал упаковки, содержащий этикетку, которая показывает, что композиция может применяться для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С; где композиция содержит соединение формулы (I) или ее любой подгруппы, или сочетание, которое описано в изобретении.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к набору или контейнеру, содержащему соединение формулы (I) или ее любой подгруппы или сочетание согласно изобретению, содержащее ингибитор ΗСV Ν83/4;·ι проитеазы формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для применения в качестве стандарта или реагента в исследовании или испытании для определения способности потенциальных фармацевтических средств ингибировать ΗСV Ν83/4;·ι протеазу, рост ΗСV или проявлять оба этих свойства. Данный аспект изобретения может найти применение в программе фармацевтических исследований.
Соединения и комбинации согласно настоящему изобретению могут применяться в высокоэффек
- 36 015131 тивных целевых аналитических исследованиях, таких как определение эффективности указанной комбинации в лечении НСУ.
Примеры
Приведенные далее примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, но никоим образом не ограничивают его объем.
Пример 1. Получение представленных промежуточных продуктов.
Синтез 4-гидрокси-7-метокси-8-метил-2-(тиазол-2-ил)хинолина (4).
Стадия А.
2 О
Раствор ВС1з (1,0М в СН2С12, 194 мл) по каплям с помощью канюли добавляют в течение 20 мин в атмосфере аргона при 0°С к раствору 3-метокси-2-метиланилина (25,4 г, 185 ммоль) в ксилоле (300 мл). Температуру в процессе добавления поддерживают в интервале от 0 до 10°С. Затем смесь выдерживают в течение дополнительных 30 мин при 0°С, после чего к смеси в атмосфере аргона по каплям добавляют ацетонитрил (12,6 мл, 241 ммоль). Смесь выдерживают в течение 30 мин при 0°С, полученную суспензию переносят в капельную воронку и разбавляют СН2С12 (40 мл). Смесь добавляют в атмосфере аргона в течение 20 мин к суспензии А1С13 (25,9 г, 194 ммоль) в СН2С12 (40 мл). Полученную суспензию оранжевого цвета в атмосфере азота нагревают на масляной бане до 70°С и выдерживают при данной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют ледяную воду и СН2С12. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Спустя 12 ч смесь охлаждают до 0°С и значение рН доводят до 3 с помощью 6н. №-1ОН. Раствор экстрагируют СН2С12, промывают последовательно водой, 1н. №ЮН и раствором соли. Органический слой сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают при комнатной температуре в диизопропиловом эфире (50 мл) в течение 0,5 ч. Затем суспензию охлаждают до 0°С, фильтруют и промывают небольшим количеством диизопропилового эфира и сушат в высоком вакууме, получая 15,4 г (46%) желаемого продукта 2: т/х=180 (М+Н)+.
Стадия В.
К раствору 2 (200 мг, 1,12 ммоль) в СН2С12 (10 мл) и сухом ДМФА (1 мл) при перемешивании добавляют ЕЭС1 (257 мг, 1,34 ммоль) и НОА! (152 мг, 1,12 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем реакционную смесь распределяют между СН2С12 и 1н. NаНСО3. Органический слой промывают последовательно 1н. N4^1 и водой, сушат (№28О4) и упаривают. Очистка флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: АсОЕЕгептан, от 10:90 до 50:50) приводит к получению 62 мг (19%) желаемого продукта: т/х=291 (М+Н)+.
Стадия С.
К суспензии ацетофенона 3 (62 мг, 0,213 ммоль) в !ВиОН (5 мл) добавляют !ВиОК (50 мг, 0,448 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 80°С в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют АсОЕ!, подкисляют КН8О4 и промывают последовательно водой и раствором соли. Органический слой сушат (№28О4) и упаривают, получая 43 мг (74%) целевого продукта в виде порошка белого цвета: т/х=273 (М+Н)+.
Синтез (гекс-5-енил)(метил)амина (21).
- 37 015131
Стадия А.
Гидрид натрия (1,05 экв.) при 0°С медленно добавляют к раствору Ν-метилтрифторацетамида (25 г) в ДМФА (140 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем к смеси по каплям добавляют раствор бромгексена (32,1 г) в ДМФА (25 мл), смесь нагревают до 70°С и выдерживают при данной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют эфиром (4x50 мл), сушат (Мд§О4), фильтруют и упаривают, получая 35 г желаемого продукта 20 в виде масла желтого цвета, которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В.
Раствор гидроксида натрия (187,7 г) в воде (130 мл) по каплям добавляют к раствору 20 (35 г) в метаноле (200 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют эфиром (4x50 мл), сушат (Мд§О4), фильтруют и эфир отгоняют при атмосферном давлении. Полученное масло очищают перегонкой в вакууме (давление 13 мм Нд, 50°С), получая 7,4 г (34%) указанного в заголовке продукта 21 в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 5,8 (м, 1Н), 5 (ддд, 1=17,2 Гц, 3,5 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 2,5 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,08 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 1,4(м, 4Н), 1,3 (ушир.с, 1Н).
Пример 2. Получение 17-[7-метокси-8-метил-2-(тиазол-2-ил)хинолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.04,6] октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (29).
Стадия А
К смеси НАТи (1,34 г, 3,52 ммоль) и №метилгекс-5-ениламина (435 мг, 3,84 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0°С добавляют 3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоновую кислоту 22 (500 мг, 3,2 ммоль) в 4 мл ДМФА с последующим добавлением ΌΙΡΕΑ. Смесь перемешивают сначала в течение 40 мин при 0°С, затем при комнатной температуре в течение 5 ч. После этого растворитель выпаривают, остаток растворяют в ЕЮАс (70 мл) и промывают насыщенным раствором №1НС.'О3 (10 мл). Водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x25 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным Ναί'Ί (20 мл), сушат (Ν28Ο4) и упаривают. Очистка флэш-хроматографией (ЕЮАс/петролейный эфир, 2:1) приводит к получению 550 мг (68%) желаемого продукта 23 в виде бесцветного масла: т/х=252 (М+Н)+.
Стадия В.
Раствор ЬЮН (105 мг в 4 мл воды) добавляют при 0°С к лактонамиду 23. Спустя 1 ч конверсия завершается (согласно ВЭЖХ). Смесь подкисляют до рН 2-3 с помощью 1н. НС1, экстрагируют АсОЕГ сушат (Мд§О4), упаривают, несколько раз подвергают совместному упариванию с толуолом и сушат в высоком вакууме в течение ночи, получая 520 мг (88%) желаемого продукта 24: т/х=210 (М+Н)+.
Стадия С.
Гидрохлорид этилового эфира 1-(амино)-2-(винил)циклопропанкарбоновой кислоты 25 (4,92 г, 31,7 ммоль) и НАТИ (12,6 г, 33,2 ммоль) добавляют к 24 (8,14 г, 30,2 ммоль). Смесь охлаждают на ледяной бане в атмосфере аргона и затем последовательно добавляют ДМФА (100 мл) и ΩΙΡΕΛ (12,5 мл, 11,5 ммоль). Смесь выдерживают в течение 30 мин при 0°С, затем перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 3 ч. После этого реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и водой, промывают последовательно 0,5н. НС1 (20 мл) и насыщенным Ναί'Ί (2x20 мл) и сушат (№28О4). Очистка флэш-хроматографией (АсОЕ1/СН2С12/петролейный эфир, 1:1:1) приводит к получению 7,41 г (60%) желаемого продукта 26 в виде бесцветного масла: т/г=407 (М+Н)+.
- 38 015131
Стадия Ό.
ΌΙΛΌ (218 мкл, 1,11 ммоль) при -20°С в атмосфере азота добавляют к раствору 26 (300 мг, 0,738 ммоль), хинолина 4 (420 мг, 1,03 ммоль) и трифенилфосфина (271 мг, 1,03 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл). Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Спустя 1,5 ч растворитель выпаривают и сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: петролейный эфир/СН2С12/эфир, от 3:1,5:0,5 до 1:1:1), получая желаемый продукт 27: т/х=661 (М+Н)+.
Стадия Е.
Раствор 27 (200 мг, 0,30 ммоль) и катализатора Ховейды-Граббса 1-го поколения (18 мг, 0,030 ммоль) в сухом и дегазированном 1,2-дихлорэтане (300 мл) нагревают до 70°С в атмосфере азота и выдерживают смесь при данной температуре в течение 12 ч. Затем растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/СН2С12/Е!2О; 3:1:1), получая желаемый продукт 28: 1П//6+3 (М+Н)+.
Стадия Е.
Раствор ЫОН (327 мг) в воде (3 мл) при перемешивании добавляют к раствору 28 (150 мг, 0,237 ммоль) в ТГФ (15 мл) и МеОН (10 мл). Спустя 48 ч растворитель выпаривают и остаток распределяют между водой и эфиром. Водный слой подкисляют (рН 3) и экстрагируют ЛсОЕ1. сушат (Мд§О4) и упаривают. Остаток кристаллизуют из эфира, получая желаемое соединение 29: т/х=605 (М+Н)+.
Пример 3. Получение №[17-[7-метокси-8-метил-2-(тиазол-2-ил)хинолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.04,6] октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамида (30).
- 39 015131
Смесь 29 (85 мг, 0,14 ммоль) и СЭ1 (47 мг, 0,29 ммоль) в сухом ТГФ (7 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере азота. ЖХМС анализ показывает один пик промежуточного продукта (ВТ=5,37). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к смеси добавляют циклопропилсульфонамид (52 мг, 0,43 ммоль). Затем добавляют ИВИ (50 мкл, 0,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем при 55°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между АсОЕ1 и подкисленной водой (рН 3). Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (АсОЕ1/СН2С12/петролейный эфир, 1:1:1). Остаток кристаллизуют в Е12О, фильтруют, получая желаемый продукт, загрязненный циклопропилсульфонамидом. Продукт растирают в 3 мл воды, фильтруют, промывают водой и сушат в течение ночи в высоком вакууме, получая целевое соединение 30 в виде порошка белого цвета: т/х=108 (М+Н)+.
Пример 4. Получение 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (46).
Синтез 4-гидрокси-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолина (36).
Стадия 1. Синтез №(трет-бутилоксикарбонил)-3-метокси-2-метиланилина (32).
К суспензии 3-метокси-2-метилбензойной кислоты (45,6 г, 274 ммоль) в сухом толуоле (800 мл) добавляют триэтиламин (42,4 мл, 302 ммоль). Получают прозрачный раствор. Затем к смеси медленно добавляют 6рра (65,4 мл, 302 ммоль) в толуоле (100 мл). Смесь выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем последовательно выдерживают при 50°С в течение 0,5 ч, при 70°С в течение 0,5 ч и при 100°С в течение 1 ч. К полученному раствору при 100°С добавляют ΐ-ВиОН (30,5 г, 411 ммоль) в толуоле (40 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, затем промывают последовательно водой, 0,5н. НС1, 0,5н. №ЮН и раствором соли, сушат (№28О4) и упаривают, получая 67 г желаемого продукта: т/х=237 (М)+.
Стадия 2. Синтез 3-метокси-2-метиланилина (33).
К раствору №(трет-бутилоксикарбонил)-3-метокси-2-метиланилина в дихлорметане (500 мл) добавляют ТФУК (40,7 мл, 548 ммоль). Смесь выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего добавляют ТФУК (40,7 мл, 548 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Летучие компоненты выпаривают. Остаток растирают с толуолом (100 мл) и диизопропилэфиром (250 мл), отфильтровывают и промывают диизопропиловым эфиром (100 мл), получая 56,3 г указанного в заголовке продукта в виде ТФУ-соли: т/х=138 (М+Н)+. ТФУ-соль превращают в свободный анилин обработкой NаНСОз.
Стадия 3. Синтез (2-амино-4-метокси-3-метилфенил)(метил)кетона (34).
34 О
Раствор ВС13 (1,0М, 200 мл, 200 ммоль) в СН2С12 медленно добавляют в атмосфере азота к раствору 3-метокси-2-метиланилина (26,0 г, 190 ммоль) в ксилоле (400 мл). Температуру в процессе добавления поддерживают ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 0,5 ч. Затем к смеси при 5°С добавляют сухой ацетонитрил (13 мл, 246 ммоль). Смесь выдерживают в течение 0,5 ч при 5°С, затем переносят в капельную воронку и медленно добавляют при 5°С к суспензии А1С13 (26,7 г, 200 ммоль)
- 40 015131 в СН2С12 (150 мл). Смесь выдерживают в течение 45 мин при 5°С, затем нагревают до 70°С в атмосфере азота. После испарения СН2С12 температура реакционной смеси снижается до 65°С. Смесь выдерживают в течение 12 ч при 65°С, затем охлаждают до 0°С, выливают в лед (300 г), медленно нагревают до температуры кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Смесь выдерживают в течение 2 дней при комнатной температуре, после чего добавляют 6н. ЫаОН (50 мл). Значение рН полученного раствора равно 2-3. Ксилоловый слой декантируют. Органический слой экстрагируют СН2С12. Ксилоловый и СН2С12 слои объединяют, промывают последовательно водой, 1н. ЫаОН и раствором соли, сушат (Ыа28О4) и упаривают. Остаток растирают в диизопропиловом эфире при 0°С, отфильтровывают и промывают диизопропиловым эфиром, получая 13,6 г (40%) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества желтого цвета: ш/х=180 (М+Н)+.
Стадия 4. Синтез 2'-[[(4-изопропилтиазол-2-ил)(оксо)метил]амино]-4'-метокси-3'-метилацетофденона (35).
Раствор (2-амино-4-метокси-3-метилфенил)(метил)кетона (18,6 г, 104 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляют в атмосфере азота к суспензии 4-изопропилтиазол-2-карбонилхлорида в диоксане (250 мл). Смесь выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем концентрируют досуха. После этого остаток распределяют между водным раствором ЫаНСОз и АсОЕ!, органический слой промывают раствором соли, сушат (Ыа28О4) и упаривают. Остаток растирают в диизопропиловом эфире, отфильтровывают и промывают диизопропиловым эфиром, получая 30,8 г (90%) указанного в заголовке продукта 35.
Стадия 5. Синтез 4-гидрокси-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолина (36).
трет-Бутоксид калия (21,8 г, 195 ммоль) добавляют к суспензии 2'-[[(4-изопропилтиазол-2ил)(оксо)метил]амино]-4'-метокси-3'-метилацетофенона (35, 30,8 г, 92,7 ммоль) в трет-бутаноле. Полученную реакционную смесь нагревают до 100°С и выдерживают при данной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют эфиром (100 мл). Осадок отфильтровывают и промывают Е!2О, получая порошок (фракция А). Маточный раствор концентрируют в вакууме, растирают в эфире, отфильтровывают и промывают эфиром, получая порошок (фракция 2). Фракции 1 и 2 смешивают и переносят в воду (250 мл). Значение рН полученного раствора доводят до 67 (контроль с помощью рН-бумажки) с помощью 1н. НС1. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Затем твердый продукт растирают в диизопропилэфире, отфильтровывают и сушат, получая 26 г (88%) указанного в заголовке продукта 36 в виде твердого вещества коричневатого цвета: ш/х=315 (М+Н)+.
Синтез (гекс-5-енил)(метил)амина (38).
Стадия А.
Гидрид натрия (1,05 экв.) медленно при 0°С добавляют к раствору Ν-метилтрифторацетамида (25 г) в ДМФА (140 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем к смеси по каплям добавляют раствор бромгексена (32,1 г) в ДМФА (25 мл), полученную смесь нагревают до 70°С и выдерживают при данной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют эфиром (4x50 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают, получая 35 г желаемого продукта 37 в виде масла желтого цвета, которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В.
Раствор гидроксида натрия (187,7 г) в воде (130 мл) по каплям добавляют к раствору 37 (35 г) в метаноле (200 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную
- 41 015131 смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют эфиром (4x50 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и эфир отгоняют при атмосферном давлении. Полученное масло очищают перегонкой в вакууме (давление 13 мм Нд, 50°С), получая 7,4 г (34%) указанного в заголовке продукта 38 в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС1з): δ 5,8 (м, 1Н), 5 (ддд, 1=17,2 Гц, 3,5 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 2,5 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,08 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 1,4 (м, 4Н), 1,3 (ушир.с, 1Н).
Получение 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.04,6] октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (46).
3-Оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоновую кислоту 39 (500 мг, 3,2 ммоль) в 4 мл ДМФА добавляют при 0°С к НАТи (1,34 г, 3,52 ммоль) и №метилгекс-5-ениламину (435 мг, 3,84 ммоль) в ДМФА (3 мл) с последующим добавлением ОГРЕА. Смесь перемешивают в течение 40 мин при 0°С, затем при комнатной температуре в течение 5 ч. После этого растворитель выпаривают, остаток растворяют в Е!ОАс (70 мл) и промывают насыщенным №1НСО3 (10 мл). Водный слой экстрагируют Е!ОАс (2x25 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным №1С1 (20 мл), сушат (Ыа28О4) и упаривают. Очистка остатка флэш-хроматографией (Е!ОАс/петролейный эфир, 2:1) приводит к получению 550 мг (68%) желаемого продукта 40 в виде бесцветного масла: ш/х=252 (М+Н)+.
Стадия В.
Раствор Ь1ОН (105 мг в 4 мл воды) добавляют при 0°С к лактонамиду 40. По истечении 1 ч реакция завершается (согласно ВЭЖХ). Смесь подкисляют до рН 2-3 с помощью 1н. НС1, экстрагируют АсОЕ!, сушат (Мд8О4), упаривают, несколько раз подвергают совместному упариванию с толуолом и сушат в высоком вакууме в течение ночи, получая 520 мг (88%) желаемого продукта 41: т/х=270 (М+Н)+.
Стадия С.
Гидрохлорид этилового эфира 1-(амино)-2-(винил)циклопропанкарбоновой кислоты 42 (4,92 г, 31,7 ммоль) и НАТИ (12,6 г, 33,2 ммоль) добавляют к 41 (8,14 г, 30,2 ммоль). Смесь охлаждают на ледяной бане в атмосфере аргона, затем последовательно к смеси добавляют ДМФА (100 мл) и ЭФЕА (12,5 мл, 11,5 ммоль). Смесь выдерживают в течение 30 мин при 0°С, затем перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 3 ч. После этого реакционную смесь распределяют между Е!ОАс и водой, промывают последовательно 0,5н. НС1 (20 мл) и насыщенным №1С1 (2x20 мл) и сушат (№ь8О4). Очистка флэш-хроматографией (АсОЕ!/СН2С12/петролейный эфир, 1:1:1) приводит к получению 7,41 г (60%) желаемого продукта 43 в виде бесцветного масла: т/х=407 (М+Н)+.
Стадия Ό.
ΩΜΩ (1,02 мл, 5,17 ммоль) при -15°С в атмосфере азота добавляют к раствору 43 (1,5 г, 3,69
- 42 015131 ммоль), хинолина 36 (1,39 г, 4,4 3 ммоль) и трифенилфосфина (1,26 г, 4,80 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл). Смесь выдерживают в течение 4,5 ч при -15°С, затем распределяют между ледяной водой и АсОЕ!, сушат (№28О4) и упаривают. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: петролейный АсОЕ!/СН2С12, от 1:9 до 2:8), получая 1,45 г (56%) желаемого продукта 44: 111//.703 (М+Н)+.
Стадия Е.
Раствор 44 (1,07 г, 1,524 ммоль) и катализатора Ховейды-Граббса 1-го поколения (33 мг, 0,03 экв.) в сухом и дегазированном 1,2-дихлорэтане (900 мл) нагревают до 75°С в атмосфере азота и выдерживают в указанных условиях в течение 12 ч. Затем растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле (25% Е!ОАс в СН2С12). Получают 620 мг (60%) чистого макроцикла 45, т/х=674 (М+Н)+.
1Н ЯМР (СБС1з): 1,18-1,39 (м, 12Н), 1,59 (м, 1Н), 1,70-2,08 (м, 5Н), 2,28 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,62 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 2,83 (м, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 3,19 (септ., 1=6,7 Гц, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 4,09 (м, 2Н), 4,65 (тд, 1=4 Гц, 14 Гц, 1Н), 5,19 (дд, 1=4 Гц, 10 Гц, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 5,65 (тд, 1=4 Гц, 8 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=9 Гц, 1Н).
Стадия Е.
К раствору сложного эфира 45 (620 мг, 0,920 ммоль) в ТГФ (30 мл) и МеОН (20 мл) при перемешивании добавляют раствор гидроксида лития (1,65 г, 38,53 ммоль) в воде (15 мл).
Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем гасят насыщенным раствором ИН4С1, концентрируют при пониженном давлении, подкисляют до рН 3 с помощью 1н. НС1, экстрагируют СН2С12, сушат (Мд8О4) и упаривают, получая 560 мг (88%) карбоновой кислоты 46: т/х=647 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБС13): 1,11-1,40 (м, 8Н), 1,42-1,57 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 1,88-2,00 (м, 2Н), 2,13 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,59 (м, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 2,81 (м, 1Н), 2,97 (с, 3Н), 3,19 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 4,56 (дт, 1=4 Гц, 12 Гц, 1Н), 5,23 (м, 2Н), 5,66 (м, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=10 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=10 Гц, 1Н).
Стадия О.
- 43 015131
Раствор 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты 46 (138,3 мг, 0,214 ммоль), полученной в соответствии с методикой, описанной выше, и карбонилдиимидазола (96,9 мг, 0,598 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между Е!ОАс и 1н. НС1, органический слой промывают раствором соли, сушат (№28О4) и упаривают. Затем твердый остаток растирают в ί-Рг-эфире, получая 46' в виде белого порошка: т/х=629 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СОС13): 0,99-1,00 (м, 1Н), 1,20-1,35 (м, 2Н), 1,39 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 1,55-1,7 (м, 1Н), 1,9-2 (м, 2Н), 2,15-2,25 (м, 2Н), 2,3-2,60 (м, 4Н), 2,68 (с, 3Н), 2,71-2,82 (м, 1Н), 2,82-2,9 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 3,4-3,5 (м, 1Н), 3,65-3,71 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 4,28-4,4 (м, 1Н), 5,32-5,46 (м, 2Н), 5,85-5,95 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=9,2 Гц, 1Н).
Пример 5. Получение №[17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамида (47).
Раствор 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты 46 (560 мг, 0,867 ммоль), полученной в соответствии с методикой примера 4, и карбонилдиимидазола (308 мг, 1,90 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к смеси добавляют циклопропилсульфонамид (400 мг, 3,301 ммоль) и ΌΒυ (286 мг, 1,881 ммоль). Полученный раствор нагревают до 50°С и выдерживают при данной температуре в течение 15 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между СН2С12 и 1н. НС1, органический слой промывают раствором соли, сушат (Мд8О4) и упаривают. Очистка остатка флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: Е!ОАс в СН2С2; от 0 до 25%) приводит к получению 314 мг твердого вещества не совсем белого цвета, которое дополнительно промывают водой, затем изопропиловым эфиром и сушат в вакуумной печи, получая 282 мг (40%) чистого указанного в заголовке соединения 47 в виде белого порошка: т/х=750 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБС13): 0,99-1,52 (м, 14Н), 1,64-2,05 (м, 4Н), 2,77 (м, 1Н), 2,41 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 2,92 (м, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,19 (м, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 4,60 (т, 1=13 Гц, 1Н), 5,04 (т, 1=11 Гц, 1Н), 5,37 (м, 1Н), 5,66 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=10 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=10 Гц, 1Н), 10,82 (ушир.с, 1Н).
Пример 6. Получение №[17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил]( 1 -метилциклопропил)сульфонамида (48).
Раствор карбоновой кислоты 46 (240 мг, 0,38 ммоль) и карбонилдиимидазола (2 экв.) в сухом ТГФ (5 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакци
- 44 015131 онную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1-метилциклопропилсульфонамид (2 экв.) и ΌΒυ (2 экв.). Полученный раствор нагревают до 50°С и выдерживают при данной температуре в течение 15 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между СН2С12 и 1н. НС1, органический слой промывают раствором соли, сушат (Мд8О4) и упаривают. Очистка остатка флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: ЕΐОΑс в СН2С12; от 0 до 25%) приводит к получению 170 мг (58%) указанного в заголовке соединения 48 в виде твердого вещества не совсем белого цвета, которое далее промывают водой, затем изопропиловым эфиром и сушат в вакуумной печи: т/х=764 (М+Н)+.
Ή ЯМР (ацетон-й6): 0,86 (м, 2Н), 1,15-1,78 (м, 19Н), 1,87 (м, 2Н), 2,13-2,54 (м, 3Н), 2,57-2,71 (м, 4Н), 2,96-3,25 (м, 4Н), 3,54 (м, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 4,58 (т, 1=13 Гц, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 5,46 (м, 1Н), 5,62 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=13 Гц, 1Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 11,44 (ушир.с, 1Н).
Пример 7. Получение 17-[8-хлор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (25).
Стадия А. Синтез (2-амино-3-хлор-4-метоксифенил)(метил)кетона (50).
С1
Раствор ВС13 (1,0М, 138 мл, 138 ммоль) в СН2С12 медленно добавляют в атмосфере азота к раствору 2-хлор-3-метоксианилин 49 (20,6 г, 131 ммоль) в ксилоле (225 мл). Температуру отслеживают и поддерживают ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 0,5 ч. Затем при 5°С добавляют сухой ацетонитрил (9,0 мл, 170 ммоль). Смесь выдерживают в течение 0,5 ч при 5°С, затем переносят в капельную воронку и медленно при 5°С добавляют к суспензии Л1С13 (18,4 г, 138 ммоль) в СН2С12 (80 мл). Смесь выдерживают в течение 45 мин при 5°С, затем нагревают до 70°С в атмосфере азота. После выпаривания СН2С12 температура реакционной смеси снижается до 65°С. Смесь выдерживают в течение 12 ч при 65°С, охлаждают до 0°С, выливают в лед (200 г), медленно нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. После выдерживания смеси в течение 2 дней при комнатной температуре к смеси добавляют 6н. №ОН (25 мл) и СН2С12 (100 мл).
Смесь фильтруют, фильтр промывают СН2С12. Органический слой декантируют и промывают последовательно водой, 1н. №1ОН и раствором соли, сушат (№ь8О4) и упаривают. Остаток растирают в диизопропиловом эфире при 0°С, отфильтровывают и промывают диизопропиловым эфиром, получая 19,0 г (73%) указанного в заголовке продукта 50 в виде твердого белого вещества: т/х=200 (М+Н)+.
Стадия В. Синтез 2'-[[(4-изопропилтиазол-2-ил)(оксо)метил]амино]-3'-хлор-4'-метоксиацетофенон (51).
О
Указанное в заголовке соединение 51 получают (79%) из (2-амино-3-хлор-4-метоксифенил)(метил) кетона (50) в соответствии с методикой, приведенной для получения 2'-[[(4-изопропилтиазол-2ил)(оксо)метил]амино]-4'-метокси-3'-метилацетофенона (35): т/х=353 (М+Н)+.
Стадия С. Синтез 8-хлор-4-гидрокси-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолина (52).
Указанное в заголовке соединение 52 получают (58%) из 2'-[[(4-изопропилтиазол-2-ил)(оксо)метил] амино]-3'-хлор-4'-метоксиацетофенона (51) в соответствии с методикой, приведенной для получения 4гидрокси-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолина (36): т/х=335 (М+Н)+.
Стадия Ό. Получение соединения 53.
- 45 015131
Соединение 53 получают из спирта 43 и 8-хлор-4-гидрокси-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7метоксихинолина (52) в соответствии с методикой, описанной для получения 44: т/х=723 (М+Н)+.
Стадия Е. Получение соединения 54.
Соединение 54 получают из соединения 53 в соответствии с методикой, описанной для получения 45: т/х=695 (М+Н)+.
Стадия Е. Получение соединения 55.
К раствору сложного эфира 54 (1,64 г, 2,36 ммоль) в ТГФ (55 мл) и МеОН (40 мл) при перемешивании добавляют раствор гидроксида лития (3,85 г, 90,1 ммоль) в воде (30 мл). Смесь выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем добавляют еще одну порцию ЫОН (1,0 г). Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем реакцию гасят насыщенным раствором ΝΉ4Ο, смесь концентрируют при пониженном давлении, подкисляют до рН 5 с помощью 1н. НС1, экстрагируют ЕЮАс, сушат (Мд§О4) и упаривают, получая 1,37 г (87%) карбоновой кислоты 55; т/х=667 (М+Н)+.
Пример 8. Получение №[17-[8-хлор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамида (56).
- 46 015131
С1
С1
Раствор карбоновой кислоты 55 (1,7 г, 2,52 ммоль) и карбонилдиимидазола (2 экв.) в сухом ТГФ (75 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют циклопропилсульфонамид (2 экв.) и ΌΒυ (2 экв.). Полученный раствор нагревают до 50°С и выдерживают при данной температуре в течение 36 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между ЕЮАс и 1н. НС1, органический слой промывают раствором соли, сушат (Мд§О4) и упаривают. Очистка остатка флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: ЕЮАс в СН2С12; от 0 до 25%) приводит к получению 880 мг (55%) указанного в заголовке соединения 56 в виде твердого, вещества не совсем белого цвета: т/х=770 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СОС13, основной ротамер): 0,93-1,52 (м, 13Н), 1,60-2,07 (м, 5Н), 2,21-2,64 (м, 5Н), 2,92 (м,
2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,19 (м, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 4,60 (т, 1=13 Гц, 1Н), 5,04 (т, 1=11 Гц, 1Н), 5,37 (м,
1Н), 5,66 (м, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,24 (д, .19 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,05 (д, .19 Гц, 1Н), 10,81 (ушир.с, 1Н).
Пример 9. Получение №[17-[8-хлор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](1-метилциклопропил)сульфонамида (57).
Раствор карбоновой кислоты 55 (49 мг, 0,073 ммоль) и карбонилдиимидазола (2 экв.) в сухом ТГФ (5 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1-метилциклопропилсульфонамид (2 экв.) и ΌΒυ (2 экв.). Полученный раствор нагревают до 50°С и выдерживают при данной температуре в течение 15 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между ЕЮАс и 1н. НС1, органический слой промывают раствором соли, сушат (Мд§О4) и упаривают. Очистка остатка флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: ЕЮАс в 1н. ДХМ; от 0 до 25%) приводит к получению 10 мг (20%) указанного в заголовке соединения 57: т/х=784 (М+Н)+.
Пример 10. Получение 17-[2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (65).
Стадия 1. Синтез этил-4-гидрокси-7-метокси-8-метилхинолин-3-карбоксилаты (58).
Диэтилэтоксиметиленмалонат (17,2 г, 79,6 ммоль) добавляют к 2-метил-м-анизидину (8,4 г, 61,2 ммоль) (экзотермическая реакция). После этого добавляют диэтиловый эфир (100 мл) и смесь перемеши
- 47 015131 вают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток снова растворяют в 1н. эфире (50 мл), фильтруют, промывают гептаном и сушат, получая 12 г промежуточного продукта. Полученный промежуточный продукт добавляют небольшими порциями к дифениловому эфиру (50 мл), предварительно нагретому до 230°С. Реакционную смесь нагревают до 250°С и выдерживают при этой температуре в течение 1,5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют гептаном (200 мл). Осадок отфильтровывают и последовательно промывают гептаном и эфиром, получая 9,2 г (57,5%) желаемого продукта 58 в виде порошка желтого цвета: т/х=262 (М+Н)+.
Стадия 2. Синтез 4-гидрокси-7-метокси-8-метилхинолина (59).
Суспензию этил-4-гидрокси-7-метокси-8-метилхинолин-3-карбоксилата (58, 9,2 г, 35,2 ммоль) в 5н. №-1ОН (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч (до получения прозрачного раствора). Затем раствор охлаждают до 0°С и рН раствора доводят до 2-3 с помощью концентрированной НС1. Твердый осадок отфильтровывают и промывают последовательно водой, ацетоном и эфиром. Полученный порошок добавляют небольшими порциями к дифенилэфиру (40 мл), предварительно нагретому до 250°С. По истечении 20 мин полученная суспензия превращается в раствор (наблюдается выделение СО2). Раствор выдерживают в течение 1 ч при 250°С, полученный раствор коричневого цвета охлаждают до комнатной температуры и разбавляют гептанами (200 мл). Осадок отфильтровывают и промывают гептанами и эфиром, получая 6,4 г (96%) желаемого продукта 59 в виде порошка желтого цвета: т/х=190 (М+Н)+.
Стадия 3. Синтез 4-хлор-7-метокси-8-метилхинолина (60).
Раствор 4-гидрокси-7-метокси-8-метилхинолин (59, 6,4 г, 33,8 ммоль) в РОС13 (17,2 г, 111,6 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. Затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и избыток РОС13 выпаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между ледяным 1н. №ЮН и АсОЕ!. Органический слой сушат (№28О4) и упаривают. Остаток очищают фильтрацией через силикагель (АсОЕ!/СН2С12/гептан, 4:4:2), получая 6,5 г (92,5%) желаемого продукта 60 в виде игл желтого цвета: т/х=208 (М+Н)+.
Стадия 4. Синтез №оксида 4-хлор-7-метокси-8-метилхинолина (61).
Метахлорбензойную кислоту (90,2 г, 366,0 ммоль) небольшими порциями в течение 3 ч добавляют к раствору 4-хлор-7-метокси-8-метилхинолина (60, 15,2 г, 73, ммоль) в СНС13 (1 л). Затем раствор распределяют между ледяным 1н. раствором №ЮН и СН2С12 (8 последовательных экстракций). Органические слои объединяют, сушат (№28О4) и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: АсОЕ!/СН2С12, от 1:2 до 1:0), получая 3,0 г (18,3%) указанного в заголовке продукта 61 в виде порошка бледно-желтого цвета: т/х=224 (М+Н)+.
Стадия 5. Синтез №оксида 4-бензилокси-7-метокси-8-метилхинолина (62).
NаН (973 мг, 60% в минеральном масле, 24,3 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере добавляют к бензиловому спирту (2,96 мл, 28,6 ммоль) в ДМФА (10 мл). Смесь выдерживают в течение 5 мин при 0°С, после чего раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры. Смесь выдерживают в течение 10 мин при комнатной температуре, затем к смеси одной порцией добавляют 4-хлор-7-метокси8-метилхинолин-№оксид (61, 3,2 г, 14,3 ммоль). Полученный раствор черного цвета перемешивают при
- 48 015131 комнатной температуре в инертной атмосфере в течение дополнительных 30 мин, затем выливают в ледяную воду и экстрагируют 4 раза АсОЕ!. Объединенные органические слои сушат (Ыа28О4) и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: АсОЕ!/СН2С12, от 1:1 до 1:0, затем АсОЕ!/МеОН 9:1), получая 2,5 г (59%) желаемого продукта 62 в виде порошка желтого цвета: щ/х=296 (М+Н)+.
Стадия 6. Синтез 4-бензилокси-2-хлор-7-метокси-8-метилхинолина (63).
РОС1з добавляют к 4-бензилокси-7-метокси-8-метилхинолину Ν-оксиду (62, 2,5 г, 8,47 ммоль) в инертной атмосфере при -78°С. После этого реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем нагревают до температуры кипения. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 35 мин, затем раствор охлаждают до комнатной температуры и избыток РОС13 выпаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между ледяной водой и АсОЕ!, сушат (Ыа28О4) и раствор упаривают. Остаток растирают в 1н. эфире, затем фильтруют и последовательно промывают небольшими порциями метанола и эфира, получая 2,4 г (90,4%) желаемого продукта 63 в виде белого порошка: щ/х=314 (М+Н)+.
Стадия 7. Синтез 4-гидрокси-2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолина (64).
Смесь 4-бензилокси-2-хлор-7-метокси-8-метилхинолина (63, 1,00 г, 3,19 ммоль) и 3изопропилпиразола нагревают до 155°С и выдерживают при данной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь распределяют между АсОЕ! и водой, сушат (Ыа28О4) и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (АсОЕ!/СН2С12, 1:1), получая 900 мг (95%) желаемого продукта 64 в виде порошка желтого цвета: щ/х=298 (М+Н)+.
Стадия 8. Синтез 17-[2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-
2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (65).
Указанное в заголовке соединение получают из 4-гидрокси-2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7метокси-8-метилхинолина (64) и промежуточного продукта 26 в соответствии с методиками стадий Ό-Ε, представленными выше в примере получения 17-[7-метокси-8-метил-2-(тиазол-2-ил)хинолин-4-илокси]13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (29): щ/х=630 (М+Н)+.
Пример 11. Получение Ы-[17-[2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]13 -метил-2,14-диоксо-3,13 -диазатрицикло [13.3.0.04,6] октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамида (66).
- 49 015131
Указанное в заголовке соединение получают из 17-[2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (65) и циклопропилсульфонамида в соответствии с методикой получения №[17-[8-хлор-2(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамида (56): т/х=733 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБС13): 0,80-1,50 (м, 12Н), 1,65-1,78 (м, 1Н), 1,79-2,05 (м, 4Н), 2,15-2,31 (м, 1Н), 2,32-2,48 (м, 2Н), 2,49-2,63 (м, 5Н), 2,84-2,96 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,05-3,14 (м, 1Н), 3,33-3,42 (м, 2Н), 3,61-3,70 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 4,60 (т, 1=12,3 Гц, 1Н), 5,04 (т, 1=10,6 Гц, 1Н), 5,26-5,46 (м, 1Н), 5,61-5,69 (м, 1Н), 6,32 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,37 (ушир.с, 1Н), 7,13 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 10,88 (ушир.с, 1Н).
Пример 12. Получение 17-[8-этил-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (70).
Стадия 1. Синтез №[2-(1-гидроксизтил)-3-метоксифенил]пивалоиламида (66).
К раствору №(3-метоксифенил)пивалоиламида при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляют раствор Ν-бутиллития (2,5М 1н. гексаны, 4,4 мл, 11,1 ммоль). Смесь выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до -78°С. После этого к смеси добавляют раствор ацетальдегида (544 мкл, 9,64 ммоль) в ТГФ (1 мл). Спустя 10 мин реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Затем реакционную смесь распределяют между АсОЕ! и водой, сушат (№28О4) и упаривают, получая 500 мг (45%) желаемого продукта 66 в виде твердого вещества желтого цвета: т/х=252 (М+Н)+.
Стадия 2. Синтез №[2-этил-3-метоксифенил]пивалоиламида (67).
Смесь №[2-(1-гидроксиэтил)-3-метоксифенил]пивалоиламида (66,42 г, 167 ммоль), Рб/С (10%, 2,00 г) и Н28О4 (10 мл) в уксусной кислоте (400 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем полученную реакционную смесь гидрируют в течение 4 дней, после чего катализатор удаляют фильтрацией через кизельгур. Фильтрат концентрируют до 300 мл, затем выливают в 1,0 л воды. Твердый осадок отфильтровывают, промывают водой, получая желаемый продукт 67 в виде твердого вещества желтого цвета: т/х=226 (М+Н)+.
Стадия 3. Синтез 2-этил-м-анизидина (68).
Раствор №[2-этил-3-метоксифенил]пивалоиламида (67,167 ммоль) и 37% НС1 (700 мл) в Е!ОН (700 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении (до 1/3 исходного объема). Полученный раствор выдерживают при 5°С в течение 6 ч. Твердый осадок отфильтровывают и промывают диизопропиловым эфиром, получая 22,35 г желаемого продукта в виде НС1 соли. Свободное основание получают
- 50 015131 обработкой продукта К2СО3, получая 20,85 г (83%) желаемого продукта 68: ш/х=152 (М+Н)+.
Стадия 4. Синтез 8-этил-4-гидрокси-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолина (69).
Указанное в заголовке соединение получают из 2-этил-м-анизидина (68) в соответствии с методикой (стадии 3-5) получения 4-гидрокси-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолина (36): ш/х=329 (М+Н)+.
Стадия 5. Синтез 17-[8-этил-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-
2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (70).
Указанное в заголовке соединение получают из 8-этил-4-гидрокси-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7метоксихинолина (69) и промежуточного продукта 43 в соответствии с методикой (стадии Ό-Ε) получения 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (46): ш/х=661 (М+Н)+.
Пример 13. №[17-[8-Этил-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси1-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.04,6] октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамида (71).
Указанное в заголовке соединение получают из 17-[8-этил-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (70) и циклопропилсульфонамида в соответствии с методикой получения №[17-[8-хлор-2(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13 -метил-2,14-диоксо-3,13 -диазатрицикло [13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамида (56): ш/х=764 (М+Н)+.
Пример 14. Получение 17-[8-фтор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (73).
Стадия 1. Синтез 8-фтор-4-гидрокси-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолина (72).
вии
Указанное в заголовке соединение получают из 2-фтор-3-метоксибензойной кислоты в соответстс методикой (стадии 1-5) получения 4-гидрокси-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8
- 51 015131 метилхинолина (36): ш/х=319 (М+Н)+.
Стадия 2. Синтез 17-[8-фтор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-
2,14-диоксо-3,13 -диазатрицикло [13.3.0.04,6] октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (73).
Указанное в заголовке соединение получают из 8-фтор-4-гидрокси-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7метоксихинолина (72) и спирта 43 в соответствии с методикой (стадии Ό-Ε) получения 17-[2-(4изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13 -метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (46): ш/х=651 (М+Н)+.
Пример 15. Ν-[ 17-[8-Фтор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-ил-окси]-13-метил-
2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0. 04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамид (74).
Указанное в заголовке соединение получают из 17-[8-фтор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,5]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (73) и циклопропилсульфонамида в соответствии с методикой получения Ы-[17-[8-хлор-2(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13 -метил-2,14-диоксо-3,13 -диазатрицикло [13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамида (56): ш/х=754 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБС13): Ή ЯМР (СБС13): 0,75-1,52 (м, 15Н), 1,64-2,05 (м, 4Н), 2,77 (м, 1Н), 2,41 (м, 2Н),
2,59 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 3,19 (м, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 4,60 (м, 1Н), 5,05 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 5,37 (м, 1Н), 5,66 (м, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 10,77 (ушир.с, 1Н).
Пример 16. Получение 18-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-2,15диоксо-3,14-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (80).
Стадия 1. Синтез Ы-(гепт-6-енил)фталимида (75).
Раствор фталимида калия (627 мг, 3,38 ммоль) и 7-бромгепт-1-ена в сухом ДМФА (10 мл) перемешивают при 100°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Затем реакционную смесь последовательно охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, разбавляют эфиром и снова фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая желаемый продукт 75 в виде масла, которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки: ш/х=244 (М+Н)+.
Стадия 2. Синтез 6-гептениламина (76).
Раствор Ы-(гепт-6-енил)фталимида (75, 66,2 г, 272 ммоль) и гидразингидрата (19,8 мл, 408 ммоль) в
- 52 015131
МеОН (1,0 л) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердый осадок удаляют фильтрацией. Фильтрат разбавляют эфиром и твердый осадок удаляют фильтрацией. Эфир выпаривают при пониженном давлении. Затем добавляют 5н. НС1 (50 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании. Спустя 45 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и образовавшийся твердый осадок удаляют фильтрованием. Значение рН фильтрата при 0°С доводят до 3 с помощью №ЮН. Затем реакционную смесь экстрагируют эфиром, сушат (№28О4) и упаривают. Сырой остаток очищают отгонкой, получая 34,57 г желаемого продукта 76 в виде масла: т/ζ =114 (М+Н)+.
Стадия 3. Синтез промежуточного продукта 77.
Указанное в заголовке соединение получают из 6-гептиламина (76) и 3-оксо-2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-карбоновой кислоты (22) в соответствии с методикой получения промежуточного продукта 23: ιη/ζ=252 (М+Н)+. Указанное в заголовке соединение также получают (82% выход после выделения) с использованием других условий реакции присоединения (ЕЭС1, НС1 (1,1 экв.), НОАТ (1,1 экв.) и диизопропилэтиламин в сухом ДМФА).
Стадия 4. Синтез промежуточного продукта 78.
Указанное в заголовке соединение получают (65%) из промежуточного продукта 77 и ЫОН в соответствии с методикой получения промежуточного продукта 24: ιη/ζ=270 (М+Н)+.
Стадия 5. Синтез промежуточного продукта 79.
Указанное в заголовке соединение получают (65%) из промежуточного продукта 78 и гидрохлорида этилового эфира 1-(амино)-2-(винил)циклопропанкарбоновой кислоты 25 в соответствии с методикой получения промежуточного продукта 26: ιη/ζ=407 (М+Н)+.
Стадия 6. Синтез 18-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-2,15диоксо-3,14-диазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (80).
Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного продукта 79 и хинолина 36 в соответствии с методикой (стадии Ό-Е) получения 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (46): ιη/ζ=647 (М+Н)+.
Пример 17. №18-[2-(4-Изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-2,15-диоксо-
3,14-диазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадец-7-ен-4-карбонил(циклопропил)сульфонамид (81).
- 53 015131
из 18-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8Указанное в заголовке соединение получают метилхинолин-4-илокси]-2,15-диоксо-3,14-диазатрицикло [14.3.0.04,6]нонадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (80) и циклопропилсульфонамида в соответствии с методикой получения №[17-[2-(4-изопропилтиазол-2ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13 -метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.04,6]октадец7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамида (47): т/х=750 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБС13): 0,90-0,96 (м, 1Н), 1,1-1,2 (м, 4Н), 1,39 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 1,4-1,55 (м, 5Н), 1,80-1,92 (м, 5Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 2,30-2,40 (м, 1Н), 2,45-2,55 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 2,85-2,92 (м, 1Н), 3,15-3,30 (м, 2Н), 3,45-3,55 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 4,09 (дд, 1=11,5 Гц, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,61 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,99 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,51-5,53 (м, 1Н), 5,71 (дд, 1=18,6 Гц, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 9,40 (ушир.с, 1Н).
Пример 18. №[[18-[2-[4-(Изопропил)тиазол-2-ил]-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-2,15диоксо-14-(4-метоксибензил)-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадец-7-ен-4-ил]карбонил](циклопропил)сульфонамид (90).
Вос-цис-гидрокси-Ь-пролина (500 мг, 2,04
769 мг, 2,04 ммоль), 4-гидрокси-2-[4ммоль) и 2-дифенилМетиловый эфир (изопропил)тиазол-2-ил]-7-метокси-8-метилхинолин (36, фосфанилпиридин (751 мг, 2,86 ммоль) сушат в высоком вакууме в течение 1 ч. Затем сухой ТГФ добавляют в атмосфере азота и полученную реакционную смесь охлаждают до -15°С. Затем по каплям добавляют ΌΙΑΌ. Смесь выдерживают в течение 1 ч при -5°С, после чего раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем распределяют между ледяной водой и АсОЕ1. Органический слой последовательно тщательно промывают 1М НС1 и раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и упаривают. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом: АсОЕ1/СН2С12, от 0:10 до 5:95) приводит к получению 940 мг (85%) желаемого продукта 82 в виде бесцветного масла: т/х=542 (М+Н)+.
Стадия В. Синтез промежуточного продукта 83.
- 54 015131
Раствор ЫОН (592 мг, 13,8 ммоль) в воде добавляют к раствору промежуточного продукта 82 (1,5 г, 2,77 ммоль) в МеОН/ТГФ 1:1. Реакционную смесь выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем подкисляют до рН 3-4 разбавленной НС1, экстрагируют АсОЕГ промывают раствором соли, сушат (Мд§О4) и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: АсОЕ1/СН2С12, от 1:9 до 4:6), получая 1,26 г (86%) указанного в заголовке продукта 83 в виде масла оранжевого цвета: т/х=528 (М+Н)+.
Стадия С. Синтез промежуточного продукта 84.
К раствору карбоновой кислоты 83 (1,26 г, 2,9 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) при перемешивании добавляют тозилат этилового эфира (1В,2§)-1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (860 мг, 2,63 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,04 мл, 5,98 ммоль). Затем к смеси при 0°С в атмосфере азота добавляют НАТИ (999 мг, 2,63 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют АсОЕГ Органические слои объединяют и последовательно промывают насыщенным раствором NаНСΟ3, водой и раствором соли, сушат (Мд§О4) и упаривают. Очистка колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: АсОЕ1/СН2С12, от 0:1 до 2:8) приводит к получению 1,4 4 г (90%) указанного в заголовке продукта 84 в виде твердого белого вещества: т/х=665 (М+Н)+.
Стадия Ό. Синтез промежуточного продукта 85.
К раствору Вос-защищенного производного пролина 84 (1,44 г, 2,16 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при перемешивании добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем концентрируют и остаток распределяют между насыщенным раствором NаНСΟ3 и СН2С12. Органический слой сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют, получая 1,0 г (81%) указанного в заголовке продукта 85 в виде бесцветного масла: т/х=565 (М+Н)+.
Стадия Е. Синтез №(гепт-6-енил)А-(4-метоксибензил)амина 86.
- 55 015131
Раствор гепт-6-ениламина (2,0 г, 13,4 ммоль) и анизалальдегида (1,79 мл, 14,7 ммоль) в Е!ОН (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем в атмосфере азота при 0°С добавляют №1ВН.-| (556 мг, 14,7 ммоль). Полученному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 4 ч. Затем реакционную смесь распределяют между ледяной водой и СН2С12, промывают раствором соли, сушат (№28О4) и упаривают. Остаток очищают хроматографией (элюирование с градиентом: АсОЕ!/СН2С12 от 0:1 до 2:8, затем СН2С12/МеОН 9:1), получая 1,8 г (34%) указанного в заголовке продукта 86 в виде бесцветного масла: т/х=234 (М+Н)+.
Стадия Р. Синтез промежуточного продукта 87.
К раствору пролин-производного 85 в ТГФ (50 мл) добавляют NаНСОз (1,0 г). Затем к раствору при 0°С в атмосфере азота добавляют фосген (4,7 мл, 20% раствор в толуоле). Смесь выдерживают в течение 1,5 ч, твердое вещество отфильтровывают и промывают ТГФ и СН2С12. Затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток снова растворяют в сухом дихлорметане (50 мл). К полученному раствору последовательно добавляют NаНСОз (1,0 г) и защищенный амин 86. Смесь выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюирование с градиентом: АсОЕ!/СН2С12, от 0:1 до 2:8), получая 1,36 г (90%) указанного в заголовке продукта 87: т/х=824 (М+Н)+.
Стадия О. Синтез промежуточного продукта 88.
Катализатор Ховейды-Граббса 1-го поколения (50 мг, 0,082 ммоль) добавляют к дегазированному раствору диена 87 (1,36 г, 1,65 ммоль) в толуоле (170 мл). Полученный раствор нагревают до 80°С и выдерживают раствор в атмосфере азота в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: АсОЕ!/СН2С12, от 0:1 до 2:8), получая 900 мг (65%) указанного в заголовке продукта 88 в виде коричневатой пены: т/х=196 (М+Н)+.
Стадия Н. Синтез промежуточного продукта 89.
- 56 015131
Раствор ЫОН (242 мг, 5,65 ммоль) в воде (20 мл) добавляют к раствору сложного эфира 88 (900 мг, 1,13 ммоль) в смеси МеОН/ТГФ (1:1). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, подкисляют до рН 3-4 разбавленной НС1 и экстрагируют АсОЕТ. Органические слои последовательно объединяют, промывают раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают, получая 840 мг (97%) указанного в заголовке продукта 89 в виде твердого вещества желтоватого цвета: т/х=768 (М+Н)+.
Стадия Ι. Синтез №[[18-[2-[4-(изопропил)тиазол-2-ил]-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-2,15диоксо-14-(4-метоксибензил)-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадец-7-ен-4-ил]карбонил](циклопропил)сульфонамида (90).
р о
90
Раствор карбоновой кислоты 65 (830 мг, 1,03 ммоль) и карбонилдиимидазола (333 мг, 2,06 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к смеси добавляют циклопропилсульфонамид (249 мг, 2,06 ммоль) и ΌΒυ (313 мг, 2,06 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 50°С в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют СН2С12, промывают разбавленной НС1, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (СН2С12/ЕТОАс, 80:20) и перекристаллизовывают из смеси СН2С12/эфир, получая 450 мг (50%) указанного в заголовке продукта 90 в виде белого порошка: т/х=871 (М+Н)+;
Ή-ЯМР (СОС13): 1,05-1,61 (м, 18Н), 2,00 (м, 1Н), 2,12-2,22 (м, 2Н), 2,59-2,70 (м, 5Н), 2,96 (м, 1Н),
3,15-3,20 (м, 3Н), 3,63 (с, 3Н), 3,71-3,78 (м, 2Н), 3,88-3,94 (м, 4Н), 4,54 (д, 1=15 Гц, 1Н), 5,08 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,16 (т, 1=9,4 Гц, 1Н), 5,38 (м, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 6,45 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,65 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 7,10 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,76 (ушир.с, 1Н), 10,15 (ушир.с, 1Н).
Пример 19. №[[18-[2-[4-(изопропил)тиазол-2-ил]-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-2,15диоксо-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадец-7-ен-4-ил]карбонил](циклопропил)сульфонамид (91).
- 57 015131
К раствору №[[18-[2-[4-(изопропил)тиазол-2-ил]-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-2,15диоксо-14-(4-метоксибензил)-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадец-7-ен-4-ил]карбонил](циклопропил)сульфонамида (90) в ДХМ (20 мл) добавляют ТФУК (10 мл). Смесь выдерживают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем в реакционную смесь добавляют воду (20 мл) и рН смеси доводят до 3-4 с помощью NаНСО3. Органический слой промывают раствором соли, сушат (№28О4), фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: МеОН/СН2С12, от 0:1 до 1:99, затем АсОЕ!/СН2С12 1:1), получая 313 мг (73%) указанного в заголовке продукта 91 в виде твердого вещества желтоватого цвета: тА=751 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС13): 0,88-1,64 (м, 16Н), 1,96 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,68 (м с, 5Н), 2,79-2,92 (м, 3Н), 3,18 (м, 1Н), 3,63-3,69 (м, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 4,34 (м, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,26 (ушир.с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 10,20 (ушир.с, 1Н).
Пример 20. №[[18-[8-Хлор-2-[4-(изопропил)тиазол-2-ил]-7-метоксихинолин-4-илокси]-2,15-диоксо-
3,14,16-триазатрицикло [14.3.0.04,6] нонадец-7-ен-4-ил] карбонил](циклопропил)сульфонамид (94).
Стадия А. Синтез 4,8-дихлор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолина (92).
Раствор 8-хлор-4-гидрокси-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолина (2,0 г, 5,97 ммоль) в РОС13 (10 мл) нагревают до 85°С и выдерживают при данной температуре в течение 30 мин. Далее реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток выливают в ледяную воду (20 мл), рН смеси доводят до 10 с помощью 50% №ЮН и экстрагируют СН2С12. Органический слой промывают раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают, получая 2,05 г (97%) указанного в заголовке соединения 92 в виде твердого вещества желтого цвета: т/х=353 (М+Н)+.
Стадия В. Синтез промежуточного продукта 93.
NаН (60% в минеральном масле, 679 мг, 17,0 ммоль) добавляют в атмосфере азота к раствору Востранс-гидрокси-Ь-пролин-ОН (2,0 г, 5,661 ммоль) в сухом ДМФА (50 мл). Смесь выдерживают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют раствор 4,8-дихлор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7метоксихинолина (92, 1,38 г, 5,94 ммоль) в сухом ДМФА и полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасят разбавленной НС1 до рН 2, экстрагируют два раза АсОЕ! и объединенные органические слои промывают раствором соли, сушат (Мд8О4) и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: АсОЕ!/СН2С12, от 0:1 до 1:1), получая 2,35 г (75%) указанного в заголовке соединения 93: т/х=548 (М+Н)+.
Стадия С. Синтез №[[18-[8-хлор-2-[4-(изопропил)тиазол-2-ил]-7-метоксихинолин-4-илокси]-2,15
- 58 015131 диоксо-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадец-7-ен-4-ил]карбонил](циклопропил)сульфонамида (94).
Указанное в заголовке соединение синтезируют из промежуточного продукта 93 в соответствии с методикой (стадии СЧ) получения №[[18-[2-[4-(изопропил)тиазол-2-ил]-7-метокси-8-метилхинолин-4илокси]-2,15-диоксо-14-(4-метоксибензил)-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадец-7-ен-4-ил]карбонил](циклопропил)сульфонамида (90) и №[[18-[2-[4-(изопропил)тиазол-2-ил]-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-2,15-диоксо-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.04,5]нонадец-7-ен-4-ил]карбонил](циклопропил)сульфонамида (91): т/х=771 (М)+;
Ή-ЯМР (СБС13): 0,93 (м, 1Н), 1,06-1,63 (м, 15Н), 1,92 (м, 3Н), 2,50 (м, 1Н), 2,64 (м, 2Н), 2,76 (м, 1Н), 2,87 (м, 2Н), 3,20 (м, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,77-3,87 (м, 1Н), 4,00 (дд, 1=4,0 Гц, 10,1 Гц, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 4,42 (м, 1Н), 4,59 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,05 (дд, 1=8,3 Гц, 9,9 Гц, 1Н), 5,51 (м, 1Н), 5,79 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=9,3 Гц, 1Н).
Пример 21. №[[18-Хлор-[2-[4-(изопропил)тиазол-2-ил]-7-метоксихинолин-4-илокси]-2,15-диоксо-
3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадец-7-ен-4-ил]карбонил](1-метилциклопропил)сульфонамид (95).
Указанное в заголовке соединение синтезируют из промежуточного продукта 93 и 1метилциклопропилсульфонамида в соответствии с методикой (стадии СЧ) получения Ν-[[18-[2-[4(изопропил)тиазол-2-ил]-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-2,15-диоксо-14-(4-метоксибензил)-
3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадец-7-ен-4-ил]карбонил](циклопропил)сульфонамида (90) и методикой получения Ν-[[ 18-[2-[4-(изопропил)тиазол-2-ил]-7 -метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-2,15- диоксо-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.04,6]нонадец-7-ен-4-ил]карбонил](циклопропил)сульфонамида (91): т/х=785 (М)+.
Ή-ЯМР (СБС13): 0,90 (м, 1Н), 1,12-1,60 (м, 16Н), 1,74 (м, 1Н), 1,90-1,99 (м, 4Н), 2,51 (м, 1Н), 2,652,78 (м, 3Н), 2,88 (м, 1Н), 3,20 (м, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,96-4,00 (м, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 4,46 (м, 1Н), 4,63 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 5,09 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 5,50 (м, 1Н), 5,79 (м, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 7,22 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 10,08 (ушир.с, 1Н).
Пример 22. {17-[2-(6-Метил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты (103).
- 59 015131
Стадия А. Синтез (6-ацетил-3-метокси-2-метилфенил)амида 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (96).
6-Метилпиколиновую кислоту (1,12 г, 8,167 ммоль) растворяют в сухом ДХМ (100 мл) и полученный раствор помещают на ледяную баню. Затем к раствору добавляют 6-ацетил-3-метокси-2метиланилин (1,48 г, 8,17 ммоль) и пиридин (6,6 мл, 0,082 ммоль) с последующим добавлением по каплям в течение 15 мин РОС13 (1,53 мл, 0,016 моль). Полученный раствор перемешивают при -5°С в течение 1 ч. Затем к смеси осторожно добавляют воду (100 мл), полученную смесь перемешивают в течение 5 мин, после чего последовательно к смеси по каплям добавляют №1ОН (40%, 20 мл) и органический слой отделяют. Водный слой три раза экстрагируют СН2С12 и объединенные органические слои промывают раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (гептан/АсОЕ!, 3:1), получая указанное в заголовке соединение (2,1 г, 86%): т/х=299 (М+Н)+.
Стадия В. Синтез 4-гидрокси-2-(6-метил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолина (97).
К раствору 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (6-ацетил-3-метокси-2-метилфенил)амида (96) в пиридине (15 мл) добавляют 2,5 экв. только что измельченного КОН в смеси с водой (200 мкл). Смесь обрабатывают микроволновым облучением при 150°С в течение 30 мин, затем 80-85% пиридина выпаривают при пониженном давлении. Остаток выливают в лед и нейтрализуют уксусной кислотой. Осадок отфильтровывают, затем сушат, получая указанное в заголовке соединение (1,8 г, 95%): т/х=299 (М+Н)+.
Стадия С. Синтез трет-бутилового эфира 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4[2-(6-метил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]циклопентанкарбоновой кислоты (98).
Раствор трет-бутилового эфира 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (500 мг, 1,5 ммоль), полученного в соответствии с методикой, описанной в АО 2005/073195, 4-гидрокси-2-(6-метил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолина (97, 504 мг, 1,8 ммоль) и трифенилфосфина (990 мг, 3,75 ммоль) перемешивают в сухом ТГФ (40 мл) при 0°С в течение 10 мин. Затем к раствору по каплям добавляют (0,74 мл, 3,75 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре в интервале от 0 до 22°С в течение ночи. После этого летучие компоненты выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом: СН2С12/АсОЕ!, от 1:0 до 95:5), получая 1,1 г (88%) указанного в заголовке соединения 98:
- 60 015131 щ/х=630 (М+Н)+.
Стадия Ό. Синтез 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(6-метил-2-пиридил)-
7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]циклопентанкарбоновой кислоты (99).
ТФУК (24 мл) при комнатной температуре добавляют к раствору трет-бутилового эфира 2-(1этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(6-метил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин4-илокси]циклопентанкарбоновой кислоты (98, 1,1 г, 1,7 5 ммоль) и триэтилсилана (510 мг, 2,5 экв.) в СН2С12 (24 мл). По истечении 2 ч концентрируют при пониженном давлении и затем подвергают совместному упариванию с толуолом. Остаток снова растворяют в АсОЕ! и раствор последовательно промывают раствором №НСО3 и раствором соли. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают, получая 800 мг (80%) указанного в заголовке соединения 99 (800 мг, 80%): щ//=574 (М+Н)+.
Стадия Е. Синтез этилового эфира 1-{2-(гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-[2-(6-метил-2-пиридил)-7метокси-8-метилхинолин-4-илокси]циклопентанкарбонил}амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (100).
О
Раствор 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(6-метил-2-пиридил)-7-метокси-
8-метилхинолин-4-илокси]циклопентанкарбоновой кислоты (99, 0,77 г, 1,344 ммоль), гидрохлорида метилгекс-5-ениламина (221 мг, 1,95 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,17 мл, 6,72 ммоль) в ДМФА (25 мл) перемешивают при 0°С в инертной атмосфере. Спустя 30 мин к смеси добавляют НАТИ (741 мг, 1,95 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Затем ДМФА выпаривают и остаток распределяют между АсОЕ! и раствором ЫаНСО3. Органический слой промывают последовательно водой и раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом: гептан/АсОЕ!; от 80:20 до 50:50), получая 735 мг (82%) указанного в заголовке соединения: щ//=669 (М+Н)+.
Стадия Е. Синтез этилового эфира 17-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (101).
101
Этиловый эфир 1-{2-(гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-[2-(6-метил-2-пиридил)-7-метокси-8метилхинолин-4-илокси]циклопентанкарбонил}амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (100, 250 мг, 0,37 ммоль) растворяют в сухом 1,2-дихлорэтане (250 мл). Затем через раствор в течение 30 мин барботируют газообразный азот, после чего в раствор добавляют катализатор Ховейды-Граббса 1-го поколения (25 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силика
- 61 015131 геле (элюирование с градиентом: АсОЕЙгептан, от 3:7 до 5:5), получая 139 мг (58%) указанного в заголовке соединения 101.
Стадия О. Синтез 17-[2-(6-метил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.04,6] октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (102).
К раствору этилового эфира 17-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (101, 27 мг, 0,042 ммоль) в смеси ТГФ:МеОН:Н2О (2:1:1, 6 мл) добавляют ЫОН (0,42 мл, 1М). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем рН раствора доводят до 6 с помощью уксусной кислоты. Реакционную смесь последовательно разбавляют водой, экстрагируют СН2С12, сушат (Мд§О4), фильтруют и упаривают, получая 17 мг (65%) указанного в заголовке соединения: т/х=613 (М+Н)+.
Стадия Н. Синтез {17-[2-(6-метил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил}амида циклопропансульфоновой кислоты (103).
Смесь 17-[2-(6-метил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13 -метил-2,14-диоксо-3,13диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (102, 28 мг, 0,046 ммоль) и Ста (15 мг, 0,092 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере азота. Ход реакции контролируют ЖХ-МС. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют циклопропилсульфонамид (17 мг, 0,137 ммоль). Затем добавляют ΌΒυ (16 мкл, 0,105 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 55°С. Реакционную смесь выдерживают в течение 24 ч, затем рН смеси доводят до 3 с помощью лимонной кислоты (5%). Затем растворитель выпаривают и остаток распределяют между АсОЕ! и водой. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получая 17 мг (52%) целевого соединения 103: т/х=716 (М+Н)+.
Пример 23. {17-[2-(6-Изопропил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил}амид циклопропансульфоновой кислоты (114).
Стадия А. Синтез 2-изопропилпиридин-Ы-оксида (104).
- 62 015131
о
104
Смесь изопропилпиридина (2,1 г, 17,75 ммоль) и м-СРВА (5,0 г, 1,3 экв.) в СН2С12 перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют СН2С12 (до удвоенного объема) и последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия (два раза) и раствором соли, сушат (№28О4) и упаривают, получая 2,0 г (85%) указанного в заголовке соединения 104.
Стадия В. Синтез 2-циано-6-изопропилпиридина (105).
Смесь 2-изопропилпиридин-№оксида (104, 1,33 г, 9,7 ммоль) и цианотриметилсилана (ТМ8-СК) (1,42 мл, 1,06 г, 11,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляют диэтилкарбамоилхлорид (Е!^СОС1, 1,23 мл, 9,7 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере. По истечении 2 дней добавляют водный раствор карбоната калия (10%) добавляют и перемешивание продолжают в течение 10 мин. Органический слой отделяют и водный слой дважды экстрагируют 1,2-дихлорэтаном. Объединенные органические слои промывают раствором соли, сушат (№-ь8О4) и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексаны/АсОЕ!, 3:1), получая 1,06 г (74%) указанного в заголовке соединения: т/х=147 (М+Н)+.
Стадия С. Синтез 6-изопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (106).
Раствор 2-циано-6-изопропилпиридина (105, 1,06 г, 7,3 ммоль) в 37% водном смеси НС1-МеОН (1:2) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем растворитель выпаривают и остаток выливают в насыщенный раствор КОН. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем раствор последовательно охлаждают до комнатной температуры и рН раствора доводят до 5 добавлением водной НС1. Полученную реакционную смесь последовательно экстрагируют хлороформом, промывают раствором соли, сушат (№-ь8О4) и упаривают, получая 0,97 г (81%) указанного в заголовке соединения 106: тА=166 (М+Н)+.
Стадия Ό. Синтез (6-ацетил-3-метокси-2-метилфенил)амида 6-изопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (107).
107 О
К раствору 6-изопропилпиридин-2-карбоновой кислоты (106, 1,43 г, 8,66 ммоль) и 6-ацетил-3метокси-2-метиланилина (1,55 г, 8,66 ммоль) в сухом пиридине (70 мл) РОС13 (0,88 мл, 9,53 ммоль) при -25°С по каплям в течение 5 мин в атмосфере азота добавляют РОС13 (0,88 мл, 9,53 ммоль). Полученный раствор перемешивают при -10°С в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь выливают в лед, нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют 3 раза АсОЕ!. Органические слои объединяют, промывают раствором соли, сушат (№28О4) и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (гексаны/АсОЕ!, 3:1) получая 3,54 г (72%) указанного в заголовке соединения 107: т/х=327 (М+Н)+.
Стадия Е. Синтез 4-гидрокси-2-(6-изопропил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолина (108).
108
К раствору (6-ацетил-3-метокси-2-метилфенил)амида 6-изопропилпиридин-2-карбоновой кислоты
- 63 015131 (107, 0,70 г, 2,14 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляют 2,5 экв. только что измельченного КОН с водой (50 мкл). Смесь обрабатывают микроволновым облучением при 133°С в течение 55 мин, затем 80-85% пиридина выпаривают при пониженном давлении. Остаток выливают в лед и нейтрализуют уксусной кислотой. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,62 г (95%) указанного в заголовке соединения 108 (1,8 г, 95%): т/ζ 309 (М+Н)+.
Стадия Р. Синтез трет-бутилового эфира 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4[2-(6-изопропилпиридин-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]циклопентанкарбоновой кислоты (109).
Указанное в заголовке соединение получают с общим выходом 62% из трет-бутилового эфира 2-(1этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты и 4гидрокси-2-(6-изопропил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолина (108) в соответствии с методикой получения трет-бутилового эфира 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(6-метил-2пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]циклопентанкарбоновой кислоты (98): ιη/ζ=658 (М+Н)+.
Стадия С. Синтез 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(6-изопропил-2пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]циклопентанкарбоновой кислоты (110).
К раствору трет-бутилового эфира 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(6изопропилпиридин-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]циклопентанкарбоновой кислоты (109, 590 мг, 0,90 ммоль) и триэтилсилана (280 мг, 2,5 экв.) в СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре добавляют ТФУК (5 мл). По истечении 2 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая целевой продукт 110, который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Н. Синтез этилового эфира 1-{2-(гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-[2-(6-изопропил-2пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]циклопентанкарбонил}амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (111).
Указанное в заголовке соединение 111 получают с общим выходом 70% от 2-(1-этоксикарбонил-2винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(6-изопропил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]циклопентанкарбоновой кислоты (110) в соответствии с методикой получения этилового эфира 1-{2-(гекс-5енилметилкарбамоил)-4-[2-(6-метил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]циклопентанкарбонил}амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (100): ιη/ζ=697 (М+Н)+.
Стадия I. Синтез этилового эфира 17-[2-(6-изопропил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин-4илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (112).
- 64 015131
112
Этиловый эфир 1-{2-(гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-[2-(6-изопропил-2-пиридил)-7-метокси-8метилхинолин-4-илокси]циклопентанкарбонил}амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (111, 438 мг, 0,50 ммоль) растворяют в сухом 1,2-дихлорэтане. Затем через раствор в течение 30 мин барботируют газообразный азот, после чего добавляют катализатор Ховейды-Граббса 1-го поколения (15 мг). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем добавляют еще одну порцию катализатора (20 мг). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и снова добавляют еще одну порцию (10 мг) катализатора. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. После этого добавляют поглотитель МР-ТМТ (Адгопаи! Тескпо1од1е§ 1пс.) (300 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Катализатор удаляют фильтрованием на силикагеле (элюирование с градиентом: СНС13/МеОН, от 1:0 до 98:2), получая 220 мг (66%) указанного в заголовке соединения 112: т/х=669 (М+Н)+.
Стадия I. Синтез 17-[2-(6-изопропил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-
2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (113).
О
113
Раствор ЫОН (40 мг) в воде (1,5 мл) добавляют к раствору этилового эфира 17-[2-(6-изопропил-2пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13 -диазатрицикло [13.3.0.04,6] октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (112, 220 мг, 0,33 ммоль) в смеси МеОН (3 мл) и ТГФ (1 мл). Полученный раствор нагревают до 55°С и выдерживают при данной температуре в течение 3 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После этого значение рН реакционной смеси доводят до 6 с помощью уксусной кислоты и добавляют воду (3 мл). Полученный раствор экстрагируют СНС13. Затем органический слой сушат (№28О4), фильтруют и упаривают, получая 200 мг (95%) указанного в заголовке соединения 113 в виде белого порошка: т/х=641 (М+Н)+.
Стадия К. Синтез {17- [2-(6-изопропил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-
2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил}амида циклопропансульфоновой кислоты (114).
О
114
Раствор 17-[2-(6-изопропил-2-пиридил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,5]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (113, 200 мг, 0,31 ммоль), ОМАР (76,5 мг, 0,62 ммоль) и ЕЭС (151 мг, 0,78 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (ацилирование кислоты отслеживают ЖХ-МС). Затем последовательно до
- 65 015131 бавляют циклопропилсульфонамид (191 мг, 1,56 ммоль) и ИВИ (228 мкл, 1,56 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем нейтрализуют уксусной кислотой и упаривают. Остаток снова растворяют в МеОН и очищают препаративной ВЭЖХ, получая 90 мг (39%) указанного в заголовке соединения 114: ιη/ζ=744 (М+Н)+.
Пример 24. {17-[2-(2-Циклогексилтиазол-4-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-
2,14-диоксо-3,13 -диазатрицикло [13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил}амид (68)-циклопропансульфоновой кислоты (123) и {17-[2-(2-циклогексилтиазол-4-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил}амид (6В)-циклопропансульфоновой кислоты (124).
Стадия А. Синтез амида циклогексанкарботиокислоты (115).
К суспензии циклогексанкарбоксамида (10 г, 78,6 ммоль) в диэтиловом эфире (300 мл) тремя порциями в течение 5 ч добавляют пентасульфид фосфора (9,0 г, 200 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем фильтруют. Маточный раствор упаривают, получая 5,5 г (49%) указанного в заголовке соединения 115.
Стадия В. Синтез этилового эфира 2-циклогексилтиазол-4-карбоновой кислоты (116).
116 °
Раствор амида циклогексанкарботиокислоты (115, 5,5 г, 38, ммоль) и этил-3-бромпирувате (90%, 8,3 г, 38,3 ммоль) в ТГФ (200 мл) нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в течение 12 ч. Затем растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: гептан/АсОЕ1, от 90:10 до 75:25), получая 6,8 г (74%) указанного в заголовке соединения 116 в виде прозрачной жидкости.
Стадия С. Синтез 2-циклогексилтиазол-4-карбоновой кислоты (117).
117 θ
К раствору этилового эфира 2-циклогексилтиазол-4-карбоновой кислоты (116, 6,8 г, 28,5 ммоль) в воде добавляют 1М ЫОН (50 мл). Раствор выдерживают при комнатной температуре и ход реакции контролируют с помощью ЖХ-МС. После завершения гидролиза реакционную смесь нейтрализуют соляной кислотой (тупаОс ас16) и экстрагируют этилацетатом и диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 5,0 г (83%) указанного в заголовке соединения 117: ιη/ζ=212 (М+Н)+.
Стадия Ό. Синтез (6-ацетил-3-метокси-2-метилфенил)амида 2-циклогексилтиазол-4-карбоновой кислоты (118).
О 118
К раствору 2-циклогексилтиазол-4-карбоновой кислоты (117, 1,5 г, 7,1 ммоль) и 2-ацетил-5метокси-6-метиланилина (1,27 г, 7,1 ммоль) в сухом пиридине (40 мл) при -35°С по каплям в течение 5 мин добавляют РОС13 (1,4 мл, 14,9 ммоль). Спустя 1 ч реакционную смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 2,5 ч, затем упаривают и нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия. Осадок отфильтровывают, промывают и сушат, получая 2,6 г (95%) указанного в заголовке соединения 118: ιη/ζ=313 (М+Н)+.
Стадия Е. Синтез 2-(2-циклогексилтиазол-4-ил)-4-гидрокси-7-метокси-8-метилхинолин (119).
- 66 015131
К раствору 6-ацетил-3-метокси-2-метилфениламида 2-циклогексилтиазол-4-карбоновой кислоты (118, 373 мг, 2 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляют только что измельченный КОН (2 ммоль, 112 мг). Смесь делят на несколько порций и каждую порцию обрабатывают облучением микроволнами при 150°С в течение 30 мин. Порции объединяют и пиридин упаривают. Остаток обрабатывают водной лимонной кислотой, получая суспензию, которую последовательно разбавляют небольшим количеством Е!ОН, затем распределяют между водой и СН2С12. Органический слой сушат (Ыа28О4) и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (элюирование с градиентом: СН2С12:МеОН, от 1:0 до 93:7), получая 1,8 г (72,5%) указанного в заголовке соединения 119 в виде белого порошка: т/х=355 (М+Н)+.
Стадия Р. Синтез этилового эфира 1-{[4-[2-(2-циклогексилтиазол-4-ил)-7-метокси-8-метилхинолин4-илокси]-2-(гекс-5-енилметилэтилкарбамоил)циклопентанкарбонил]амино}-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (120).
О
Указанное в заголовке соединение 120 получают с 42% выходом из этилового эфира 1-{[4-[2-(2циклогексилтиазол-4-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-2-(гекс-5-енилметилкарбамоил)циклопентанкарбонил] амино }-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (120) в соответствии с методикой получения этилового эфира 1-{2-(гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-[2-(6-изопропил-2-пиридил)-7-метокси-8метилхинолин-4-илокси]циклопентанкарбонил}амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (111): т/х=743 (М+Н)+.
Стадия С. Синтез этилового эфира 17-[2-(2-циклогексилтиазол-4-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (121).
О
121
Указанное в заголовке соединение 121 получают с 50% выходом из 2-(2-циклогексилтиазол-4-ил)-4гидрокси-7-метокси-8-метилхинолина (119) и трет-бутилового эфира 2-(1-этоксикарбонил-2винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты в соответствии с методикой получения этилового эфира 17-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (101): т/х=115 (М+Н)+.
Стадия Н. Синтез 17-[2-(2-циклогексилтиазол-4-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (122).
- 67 015131
К раствору этилового эфира 17-[2-(2-циклогексилтиазол-4-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (121) в МеОН (10 мл), ТГФ (20 мл) и воде (5 мл) добавляют водный раствор ЫОН (1М, 5 мл). Полученный раствор перемешивают при 50°С в течение 19 ч. Затем рН реакционной смеси доводят до 6 с помощью соляной кислоты (туйайс ас1б, 3М, 1,7 мл). Полученный раствор упаривают на оксиде кремния и очищают колоночной хроматографией (АсОЕ!/МеОН/АсОН, 74:25:1), получая 273 мг (95%) указанного в заголовке соединения 122 в виде белого порошка: ш/х=681 (М+Н)+.
Стадия I. Синтез {17-[2-(2-циклогексилтиазол-4-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло [13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил}амида (68)-циклопропансульфоновой кислоты (123) и {17-[2-(2-циклогексилтиазол-4-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил}амида (6В)-циклопропансульфоновой кислоты (124).
Раствор 17-[2-(2-циклогексилтиазол-4-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (122, 173 мг, 0,25 ммоль) и 0ΌΙ (81 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч (ход реакции контролируют с помощью ЖХ-МС). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к смеси последовательно добавляют циклопропилсульфонамид (91 мг, 0,75 ммоль) и ЭВЬ (8 мкл, 0,575 ммоль). Спустя 12 ч реакционную смесь нейтрализуют с помощью уксусной кислоты и упаривают. Остаток снова растворяют в воде и ацетонитриле, затем очищают препаративной ВЭЖХ, получая 21 мг (11%) указанного в заголовке соединения (123, первый изомер): т/х=790 (М+Н)+ и 35 мг (18%) второго изомера 124: 111//790 (М+Н)+.
Пример 25. Получение №[17-[2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]13 -метил-2,14-диоксо-3,13 -диазатрицикло [13.3.0.04,6] октадец-7-ен-4-карбонил][ 1-(метил)циклопропил] сульфонамида (125).
О
Указанное в заголовке соединение получают из 17-[2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (65) и 1-метилциклопропилсульфонамида в соответствии с методикой получения Ν-[17-[8хлор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатри
- 68 015131 цикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамида (56): т/х=747 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБС13): 0,79-0,92 (м, 2Н), 1,20-2,03 (м, 19Н), 2,20-2,32 (м, 1Н), 2,35-2,48 (м, 2Н), 2,52-2,64 (м, 5Н), 2,85-2,93 (м, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 3,05-3,14 (м, 1Н), 3,35-3,46 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 4,60 (тд, 1=13,2 Гц, 1=2,2 Гц, 1Н), 5,04 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 5,30-5,47 (м, 1Н), 5,61-5,69 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,32 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 10,9 (ушир.с, 1Н).
Пример 26. Получение 17-[2-(3-трет-бутилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (127).
Стадия 1. Синтез 4-гидрокси-2-(3-трет-бутилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолина (126).
Указанное в заголовке соединение получают из 4-бензилокси-2-хлор-7-метокси-8-метилхинолина (63) и 3-трет-бутилпиразола в соответствии с методикой получения 4-гидрокси-2-(3-изопропилпиразол1-ил)-7-метокси-8-метилхинолина (64): т/х=312 (М+Н)+.
Стадия 2. Синтез 17-[2-(3-трет-бутилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-
2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (127).
Указанное в заголовке соединение получают из 4-гидрокси-2-(3-трет-бутилпиразол-1-ил)-7метокси-8-метилхинолина (126) и промежуточного продукта 26 в соответствии с методикой (стадии Ό-Ε) получения 17-[7-метокси-8-метил-2-(тиазол-2-ил)хинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (29): т/х=644 (М+Н)+.
Пример 27. Получение Ы-[17-[2-(3-трет-бутилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]13 -метил-2,14-диоксо-3,13 -диазатрицикло [13.3.0.04,6] октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамида (128).
17-[2-(3 -трет-бутилпиразол-1 -ил)-7-метокси-8Указанное в заголовке соединение получают из метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (127) и циклопропилсульфонамида в соответствии с методикой получения Ν-[17-[8хлор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамида (56): т/х=147 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБС13): 0,95-1,12 (м,2Н), 1,13-1,30 (м, 2Н), 1,31-1,55 (м, 11Н), 1,63-2,05 (м, 4Н), 2,20-2,55 (м, 9Н), 2,80-2,98 (м, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 3,36-3,47 (м, 2Н), 3,61-3,70 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 4,60 (т, 1=12,2 Гц, 1Н), 5,04 (т, 1=10,3 Гц, 1Н), 5,26-5,46 (м, 1Н), 5,61-5,69 (м, 1Н), 6,35 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,42 (ушир.с, 1Н), 7,13 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 10,9 (ушир.с, 1Н).
Пример 28. Получение 17-[2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (130).
- 69 015131
Стадия 1. Синтез 4-гидрокси-2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолина (129).
Указанное в заголовке соединение получают из 4-бензилокси-2-хлор-7-метокси-8-метилхинолина (63) и 3,5-диметилпиразола в соответствии с методикой получения 4-гидрокси-2-(3-изопропилпиразол-1ил)-7-метокси-8-метилхинолина (64): т/х=284 (М+Н)+.
Стадия 2. Синтез 17-[2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-
2,14-диоксо-3,13 -диазатрицикло [13.3.0.04,6] октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (130).
О
Указанное в заголовке соединение получают из 4-гидрокси-2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-7-метокси8-метилхинолина (129) и промежуточного продукта 26 в соответствии с методикой (стадия Ό-Ρ) получения 17-[7-метокси-8-метил-2-(тиазол-2-ил)хинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13 -диазатрицикло [13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (29): ш/х=616 (М+Н)+.
Пример 29. Получение Ы-[17-[2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]13-метил-2,14-диоксо3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамида (131).
Указанное в заголовке соединение получают из 17-[2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-7-метокси-8метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (130) и циклопропилсульфонамида в соответствии с методикой получения Ы-[17-[8-хлор2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13 -метил-2,14-диоксо-3,13 -диазатрицикло [13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамида (56): ш/х=119 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СОС13): 0,70-0,96 (м, 1Н), 1,1-1,2 (м, 5Н), 1,4-1,55 (м, 2Н), 1,80-1,93 (м, 4Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 2,30-2,40 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 2,45-2,55 (м, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,80 (с, 3Н), 2,82-2,91 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,45-3,55 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 4,51-4,60 (м, 1Н), 4,99-5,1 (м, 1Н), 5,21-5,33 (м, 1Н), 5,51 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,10 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 10,80 (ушир.с, 1Н).
Пример 30.
Трет-бутиловый эфир 2-( 1 -этоксикарбонил-2-винил-циклопропилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (132).
- 70 015131
Βοс-защищенный пролин (4 г, 17,3 ммоль), НАТи (6,9 г, 18,2 ммоль) и этиловый эфир 1-амино-2винилциклопропанкарбоновой кислоты, полученный в соответствии с методикой, описанной в АО 03/099274, (3,5 г, 1,3 ммоль) растворяют в ДМФА (60 мл) и охлаждают до 0°С на ледяной бане. К смеси добавляют диизопропилэтиламин (ОГРЕА) (6 мл). Ледяную баню удаляют и смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют дихлорметан (~80 мл) и органическую фазу промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, лимонной кислотой, водой, раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очистка флэш-хроматографией (эфир^-7% метанол в эфире) приводит к получению чистого указанного в заголовке соединения (6,13 г, 96%).
Пример 31.
трет-Бутиловый эфир 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(4-нитробензоилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (133).
Соединение 132 (6,13 г, 16,6 ммоль), 4-нитробензойную кислоту (4,17 г, 25 ммоль) и РР113 (6,55 г, 25 ммоль) растворяют в ТГФ (130 мл). Раствор охлаждают до ~0°С и к полученной смеси медленной добавляют диизопропилазидокарбоксилат (5,1 г, 25 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и смесь оставляют на ночь при температуре окружающей среды. К смеси добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия (60 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном. Очистка флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: 2:1^пентан-эфир, 1:2^2% метанол в эфире), приводит к получению чистого указанного в заголовке соединения (6,2 г, 72%). Пример 32.
5-(1 -Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)пирролидин-3 -иловый эфир 4-нитробензойной кислоты (134).
Соединение 133 (6,2 г, 12 ммоль) растворяют в охлажденной на ледяной бане смеси трифторметансульфоновой кислоты (33%) в дихлорметане. Затем ледяную баню удаляют и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ~1,5 ч. Растворитель выпаривают, добавляют 0,25М раствор карбоната натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном. Упаривание смеси приводит к получению указанного в заголовке соединения (4,8 г, 95%) в виде порошка желтоватого цвета.
Пример 33.
5-(1-Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-1-[гепт-6-енил-(4-метоксибензил)карбамоил] пирролидин-3-иловый эфир 4-нитробензойной кислоты (135).
К раствору соединения 134 (4,5 г, 10,8 ммоль) в ТГФ (160 мл) добавляют NаНСО3 (1 столовая ложка) и фосген в толуоле (1,93М, 11,5 мл, 22 ммоль). Смесь энергично перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в СН2С12 (160 мл) и к раствору добавляют NаНСО3 (1 столовая ложка) и гепт-5-енил-(п-метоксибензил)амин (4,3 г, 18,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтруют и упаривают досуха. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом: Е!ОАс:толуол: от 25:75 до 40:60) приводит к получению указанного в заголовке соединения (6,59 г, 90%) в виде сиропа
- 71 015131 светло-коричневого цвета. Пример 34.
Этиловый эфир 18-гидрокси-14-(4-метоксибензил)-2,15-диоксо-3,14,16-триазатрицикло [14.3.0.0*4,6]нонадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (136).
Соединение 135 (1 г, 1,48 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане (2 л). Смесь дегазируют в течение 15 мин, используя поток аргона. Добавляют катализатор Ховейды-Граббса (II) (50 мг, 5 мол.%) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривают и сырой эфир растворяют в смеси тетрагидрофурана (100 мл), метанола (50 мл) и воды (50 мл). Смесь охлаждают до 0°С на ледяной бане. К смеси добавляют водный раствор гидроксида лития (20 мл, 1М) и смесь перемешивают при 0°С в течение 4 ч. К смеси добавляют воду, увеличивая объем смеси вдвое, и смесь подкисляют уксусной кислотой. Экстракция (дихлорметан) с последующей флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: метанол в эфире; от 1 до 5%) приводит к получению указанного в заголовке соединения (450 мг, 61%). МС (М+Н)+ 500.
Пример 35.
О
Этиловый эфир 18-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-14-(4метоксибензил)-2,15-диоксо-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.0*4,6*]нонадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (137).
Спирт 136 (230 мг, 0,460 ммоль), хинолинол 36 (218 мг, 0,690 ммоль), и трифенилфосфин (182 мг, 0,690 ммоль) растворяют в сухом ТГФ и смесь охлаждают до 0°С. К полученному раствору при 0°С при перемешивании по каплям в течение 30 мин добавляют ΌΙΆΌ (130 мкл, 0,690 ммоль), после чего раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем раствор перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают и сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (толуол/этилацетат 1:1), получая указанное в заголовке соединение (366 мг) (М+Н)+ вычислено: 796,4; найдено: 796,7.
Пример 36.
18-[2-(4-Изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси] -14-(4-метоксибензил)-2,15диоксо-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.0*4,6*]нонадец-7-ен-4-карбоновая кислота (138).
Этиловый эфир 137 (366 мг, 0,460 ммоль) растворяют в смеси ТГФ/МеОН/Н2О 2:1:1 (30 мл) и к полученной смеси по каплям при комнатной температуре в течение 5 мин добавляют 1М ЫОН (4,6 мл, 4,40 ммоль), после чего раствор перемешивают в течение ночи. Смесь подкисляют до рН 3-4 добавлением твердой лимонной кислоты и органические растворители выпаривают. Водную фазу разбавляют раствором соли (50 мл) и затем экстрагируют три раза ДХМ. Объединенные органические фазы промывают два раза раствором соли и затем сушат, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/метанол 7:1), получая указанное в заголовке соединение (212 мг,
- 72 015131
60%). (М+Н)+ вычислено: 768,3; найдено: 768,7. Пример 37.
[18-[2-(4-Изопролилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-14-(4-метоксибензил)-2,15диоксо-3.14.16-триазатрицикло[14.3.0.0*4.6*]нонадец-7-ен-4-карбонил]амид 1-метилциклопропансульфоновой кислоты (139).
К кислоте 138 (212 мг, 0,276 ммоль), растворенной в дихлорметане (7 мл), добавляют ЕЭС (69 мг, 0,359 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. По истечении 7 ч ТСХ и ЖХ-МС показывают, что исходные вещества полностью превратились в соответствующий оксазолидинон. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл) и органическую фазу промывают два раза водой, после чего органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в дихлорметане (5 мл) и к раствору добавляют циклопропилметилсульфонамид (53 мг, 0,394 ммоль) и ΌΒυ (78 мкл, 0,525 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном (30 мл) и органическую фазу промывают два раза 10% лимонной кислоты и один раз раствором соли. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (толуол/этилацетат 1:1, 1:2, этилацетат, этилацетат/метанол 9:1), получая указанное в заголовке соединение (108 мг, 44%) твердого бесцветного вещества. Чистота согласно ЖХ-МС: >95%. (М+Н)+ вычислено: 885,4; найдено: 885,7.
Пример 38.
{18-[2-(4-Изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-2,15-диоксо-3,14,16триазатрицикло[14.3.0.0*4,6*]нонадец-7-ен-4-карбонил}амид 1-метилциклопропансульфоновой кислоты (140).
К соединению 139 (106 мг, 0,120 ммоль), растворенному в дихлорметане (18 мл), добавляют триэтилсилан (38 мкл, 0,240 ммоль) и ТФУК (9 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители выпаривают и смесь дважды совместно упаривают с толуолом. Остаток растворяют в дихлорметане и органическую фазу промывают два раза насыщенным раствором NаΗСΟз. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют и сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (толуол/этилацетат 1:1), получая указанное в заголовке соединение (73 мг, 80%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Чистота согласно ЖХ-МС: >95%. (М+Н)+ вычислено: 765,3; найдено: 765,7.
Пример 39. Альтернативный способ получения соединения 34.
Стадия А. Синтез этилового эфира 4-амино-5-циано-2-гидрокси-3-метилбензойной кислоты (141).
К раствору этоксида натрия (1,3 л) (свежеприготовленному добавлением металлического натрия (7,9 г, 0,35 моль) в этаноле (1,3 л)) при 0°С добавляют этилпропионилацетат (25 г, 0,17 моль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученному раствору добавляют этоксиме
- 73 015131 тиленмалононитрил (21 г, 0,17 моль) при комнатной температуре и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, нейтрализуют до рН 7 добавлением 1,5н. НС1 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток разбавляют водой (100 мл) и фильтруют. Твердый продукт промывают водой и сушат в вакууме при 50°С, получая сырой продукт (27 г). Сырой продукт промывают 5% раствором этилацетата в петролейном эфире, получая чистое указанное в заголовке соединение (22,5 г, 59%). ТСХ: Е1ОАс/петролейный эфир, 3:7, ВГ=0,4.
Стадия В. Синтез 4-амино-5-циано-2-гидрокси-3-метилбензойной кислоты (142).
К раствору Ь1ОНхН2О (8,4 г, 0,2 моль) в смеси этанол/вода (1:1, 300 мл) добавляют соединение 74 (22 г, 0,1 моль) при комнатной температуре и затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, полученный остаток разбавляют водой (100 мл), промывают смесью петролейный эфир/этилацетат (1:1, 2x200 мл). Водный слой отделяют, подкисляют до рН 5 с помощью 1,5н. и образующийся твердый продукт отфильтровывают. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (2x300 мл), сушат и концентрируют, получая дополнительное количество продукта. Объединенные продукты промывают 5% этилацетатом в петролейном эфире, получая чистое указанное в заголовке соединение (19 г, >95%). ТСХ: МеОН/хлороформ, 1:4, ВГ= 0,2.
Стадия С. Синтез 2-амино-4-гидрокси-3-метилбензонитрила (143).
Смесь соединения 75 (19 г, 0,1 моль) и хинолина (50 мл) нагревают до 170°С и выдерживают при данной температуре в течение 2 ч (пока не прекратится процесс кипения). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к смеси добавляют раствор №ЮН (1Μ, 500 мл) с последующим добавлением петролейного эфира (500 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и водный слой отделяют. Водный слой дополнительно промывают петролейным эфиром (2x300 мл) для полного удаления хинолина. Водный слой подкисляют 1,5н. НС1 до рН 5, твердый продукт отфильтровывают и сушат в вакууме.
Полученный твердый продукт дополнительно промывают 5% раствором этилацетата в петролейном эфире, получая чистое указанное в заголовке соединение (12 г, 82%). ТСХ: ЕЮАс/петролейный эфир 3:7, ВГ=0,35.
Стадия Ό. Синтез 2-амино-4-метокси-3-метилбензонитрила (144).
Смесь соединения 76 (12 г, 0,08 моль) и К2СО3 (11 г, 0,08 моль) в сухом ДМФА (200 мл) перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. К смеси добавляют ΜеI (13,6 г, 0,096 моль) и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой (800 мл), экстрагируют 30% раствором этилацетата в петролейном эфире (3x300 мл). Объединенные органические слои промывают водой и раствором соли, сушат и концентрируют, получая сырой продукт. Сырой продукт промывают петролейным эфиром, получая чистое указанное в заголовке соединение (12 г, 93%).
ТСХ: петролейный эфир/ЕЮАс 7:3, ВГ=0,4.
Стадия Е. Синтез 1-(2-амино-4-метокси-3-метилфенил)этанона (34).
К раствору соединения 77 (12 г, 0,074 моль) в ТГФ (150 мл) по каплям при 0°С добавляют МеМдВг в диэтиловом эфире (3М, 100 мл, 0,296 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной темпе
- 74 015131 ратуре в течение 1 ч и затем при 55°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят охлажденной 1,5н. НС1 до прекращения кипения (рН 6). Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл), экстрагируют этилацетатом (2x300 мл). Объединенные органические слои промывают раствором соли, сушат и концентрируют, получая твердое вещество коричневого цвета. Сырой продукт в виде твердого вещества растворяют в этилацетате (150 мл), добавляют петролейный эфир (150 мл), пропускают через слой силикагеля для удаления окрашивающих примесей и концентрируют. Полученный твердый остаток промывают 5% раствором этилацетата в петролейном эфире, получая чистое указанное в заголовке соединение (9 г, 68%) в виде твердого вещества желтого цвета. ТСХ: петролейный эфир/Е!ОАс 7:3, К(=0,4.
Пример 40. Синтез трет-бутилового эфира 3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоновой кислоты (146).
ОМАР (14 мг, 0,115 ммоль) и ВОС2О (252 мг, 1,44 ммоль) добавляют к раствору соединения 145 (180 мг, 1,15 ммоль) в 2 мл, СН2С12 в инертной атмосфере аргона при 0°С с перемешиванием. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюирование с градиентом: толуол/этилацетат 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1), получая указанное в заголовке соединение (124 мг, 51%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 1,45 (с, 9Н), 1,90 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,10-2,19 (м, 3Н), 2,76-2,83 (м, 1Н), 3,10 (с, 1Н), 4,99 (с, 1Н);
13С-ЯМР (75,5 МГц, СЧНЮ) δ 27,1, 33,0, 37,7, 40,8, 46,1, 81,1, 81,6, 172,0, 177,7.
Альтернативный способ получения соединения 146.
Соединение 145 (13,9 г, 89 ммоль) растворяют в дихлорметане (200 мл) и затем охлаждают до примерно -10°С в атмосфере азота. Затем в раствор барботируют изобутилен до тех пор, пока общий объем не увеличится до примерно 250 мл, при этом раствор становится мутным. В раствор добавляют ВР3.Е!2О (5,6 мл, 44,5 ммоль, 0,5 экв.) и реакционную смесь выдерживают при приблизительно -10°С в атмосфере азота. По истечении 10 мин получают прозрачный раствор. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ (смесь Е!ОАс-толуол 3:2, подкисленная несколькими каплями уксусной кислоты, и гексан-Е!ОАс 4:1, окрашивание основным раствором перманганата калия). По истечении 70 мин остаются только следы соединения 145, к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор NаНСО3 (200 мл), после чего смесь энергично перемешивают в течение 10 мин. Органический слой промывают насыщенным NаНСО3 (3x200 мл) и раствором соли (1x150 мл), затем сушат сульфитом натрия, фильтруют и остаток упаривают до маслянистого остатка. При добавлении к остатку гексана продукт выпадает в осадок. Добавление дополнительного количества гексана и нагрев до температуры кипения приводит к получению прозрачного раствора, из которого кристаллизуется продукт. Кристаллы собирают фильтрацией и промывают гексаном (комнатная температура), затем сушат на воздухе в течение 72 ч, получая продукт в виде бесцветных иголок (12,45 г, 58,7 ммоль, 66%).
Синтез трет-бутилового эфира (1К,2К,48)-2-((1К,28)-1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (147).
ОН
Соединение 146 (56 мг, 0,264 ммоль) растворяют в смеси диоксан/вода 1:1, (5 мл) и смесь охлаждают до 0°С. К смеси добавляют 1М гидроксида лития (0,52 мл, 0,520 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин, после чего смесь нейтрализуют с помощью 1М соляной кислоты и упаривают, затем подвергают совместному упариванию с толуолом. Кристаллический остаток растворяют в ДМФА (5 мл) и к раствору добавляют гидрохлорид этилового эфира (1К,28)-1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (60 мг, 0,313 ммоль) и диизопропилэтиламин (ЭША) (138 мкл, 0,792 ммоль) и смесь охлаждают до 0°С. К смеси добавляют НАТи (120 мг, 0,316 ммоль) и смесь перемешивают в течение 0,5 ч при 0°С и в течение дополнительных 2 ч при комнатной температуре. После этого смесь
- 75 015131 упаривают и экстрагируют Е!ОАс, промывают раствором соли, сушат, фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографии (толуол/Е!ОАс 1:1) приводит к получению указанного в заголовке соединения (86 мг, 89%) в виде бесцветного масла, которое кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан.
Пример 41. Активность соединений формулы (I).
Определение активности с использованием репликона.
Соединения формулы (I) испытывают на активность в отношении ингибирования репликации НСУ РНК в анализе на клеточном уровне. Анализ показывает, что соединения формулы (I) проявляют ингибирующую активность в отношении репликонов НСУ в клеточной культуре. Анализ на клеточном уровне основан на конструкции бицистронной экспрессии, как описано в публикации Ωοΐιιηαηη е! а1. (1999), 8с1епсе νο1. 285. рр. 110-113, модификации анализа описаны в публикации Кпедег е! а1. (2001), 1оита1 о£ У1го1оду. 75: 4614-4624, в соответствии с многоцелевой стратегией скрининга. По существу, метод заключается в следующем.
В анализе используют стабильно трансфектированную клеточную линию Ний-7 Шс/псо (называемую далее Ний-Ьис). Эта клеточная линия содержит РНК, кодирующую конструкцию бицистронной экспрессии, включающую природные Ν83-Ν85Β области НСУ типа 1Ь, транслированные из участка внутренней посадки рибосомы (Шета! ВЬокоте ЕгИгу 8йе - IΒΕ8) от вируса энцефаломиокардита (енсерНа1отуосагйй18 νίπικ - ЕМСУ), которой предшествует часть репортера (люцифераза светляков) и часть селектируемого маркера (неоВ. ^отусте рйοкрйοί^апк£е^аке - неомицинфосфотрансфераза). Конструкт отделяет 5' и 3' №ГВ (нетранслируемые области) от НСУ типа 1Ь. Непрерывная культура клеток репликонов в присутствии С418 (неоВ) зависит от репликации РНК вируса гепатита С. Стабильно трансфектированные клетки репликона, экспрессирующие РНК НСУ, которая копирует, автономно и до высоких уровней, кодирующую, т!ег а11а, люциферазу, используются для скрининга соединений, обладающих противовирусной активностью.
Клетки репликона помещают в 384-луночные микропланшеты в присутствии испытываемых и контрольных соединений, добавляемых в различных концентрациях. После инкубирования в течение трех дней репликацию НСУ количественно определяют посредством анализа активности люциферазы (с использованием стандартных опытных субстратов люциферазы и реагентов, а также микропланшетного визуализатора Регкт Е1тег У1е^Ьих™ и1!гаНТ8). Клетки репликона в контрольных культурах в отсутствие любого ингибитора имеют высокую экспрессию люциферазы. Ингибиторную активность соединения в отношении активности люциферазы отслеживают в Нип-Ьис клетках, получая кривую доза - эффект для каждого исследуемого соединения. После этого вычисляют значения ЕС50, которые представляют количество соединения, необходимое для снижения на 50% уровня обнаруженной активности люциферазы, или, точнее, способность генетически связанного сопряженного РНК репликона НСУ к репликации.
Количественное определение ингибирования.
Целью данного анализа ίη νίΙΐΌ является количественное определение ингибирования комплексов НСУ Ν83/4Λ протеаза соединениями согласно настоящему изобретению. Данное испытание показывает, насколько эффективны соединения согласно настоящему изобретению в ингибировании протеолитической активности НСУ №3/4А.
Ингибирование полноразмерного фермента вируса гепатита Ο-Ν83 протеазы - количественно определяют, по существу, в соответствии с методикой публикации Рο1^акον, 2002 Рго! Ехргеккюн & Ршгйсайоп 25 363 371. Суть методики такова: гидролиз депсипептидного субстрата, Ас^Ε^(Εάапк)ΕΕАЬиψ[СОО]А8К(^аЬсу1)-NН2 (А^Брес, 8аη .Токе, США) количественно измеряют спектрофлуорометрически в присутствии пептидного кофактора, ККС8УУ[УСВТУк8СК (Аке Е^^ют, ОерайтегИ о£ Мейюа1 ВюскетИйу и МюгоЬю1оду, Иррка1а υшνе^кйу, Швеция) 1997 #Вюсйет
9340-9348]. Фермент (1 нМ) инкубируют в 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5, 10 мМ ОТТ, 40% глицерина, 0,1% н-октил-Э-глукозида) с 25 мкМ №4А кофактора и ингибитором при 30°С в течение 10 мин, после чего реакцию инициируют добавлением 0,5 мкМ субстрата. Ингибиторы растворяют в ДМСО, растворы обрабатывают ультразвуком в течение 30 с и интенсивно перемешивают. Между измерениями растворы хранят при -20°С.
Конечную концентрацию ДМСО в анализируемом образце доводят до 3,3%. Скорость гидролиза коррелирует с внутренними эффектами фильтра согласно методикам, описанным в публикации [Ьш, 1999, Аηа1у!^са1 ВюсйетИйу, 267 331-335]. Значения К1 определяют с помощью нелинейного регрессионного анализа (СгаРй, Егййасик 8ой^аге, 8!атек, МX, Великобритания) с использованием модели конкурентного ингибирования и фиксированного значения Кт (0,15 мкМ). Измерение в каждом опыте проводят, как минимум, два раза.
В приведенной далее табл. 1 приведен перечень соединений, которые были получены в соответствии с любым из приведенных выше примеров. В табл. 1 представлены также активности соединений, прошедших испытание.
- 76 015131
Таблица 1
Соединение № Структура ЕС^о (мкМ) Репликоновый тест Κΐ(μΜ) Ферментный тест
29 0 10
47 е 1___о 0.00618 0.00050
46 « и° сГт1л 0.91
91 8.54 х 10'3 5.00 х10’5
55 •А// 0.36743075 5.00 хЮ3
81 л. 10 1
82 * Хчн о 8.321539 9.40 х 10’3
56 Ύχ/^ ό 2.93 х 10’3 1.00 х 10-4
57 1.87 Х10’3 3.00 х 101
- 77 015131
94 4’7 £/ г» 3.26 x1ο·3 1.00x10*
48 2.33 χ 10’3 2.50 χ 104
95 4.04 χ 10'3 1.00x10*
75 5.75 χ ΙΟ'2
71 10
103 •уД0'· ΐ—> Ύ 6.30 χ 10’3
72 6.60 χ ΙΟ’2
66 0.0036
Пример 42. Исследование ίη у1уо влияния ритонавира на фармакокинетические свойства соединения № 47 в организме крысы.
Фармакокинетические свойства соединения № 47 и влияние на них используемого в качестве ускорителя ритонавира исследуют при пероральном введении самцам и самкам крыс вида 8ргадие-ОаМеу соединения № 47 в разовой дозе 10 мг/кг в виде препарата в 50% ПЭГ400/вода и ритонавира в разовой дозе 10 мг/кг.
Четырех самцов и четырех самок крыс 8ргадие-ОаМеу (8Ό) (с массой тела приблизительно 200-250 г) произвольно делят на 2 группы из 2 самцов и самок в каждой (ускоренная и неускоренная группы), исходя из массы тела. Масса отдельных животных не должна слишком значительно отличаться от среднего значения массы группы. Перед испытанием животных выдерживают в режиме голода в течение короткого периода. Питьевую воду оставляют доступной по желанию.
Крысам из группы, не получающей ускоритель, соединение № 47 вводят перорально в разовой дозе 10 мг/кг в виде препарата 3 мг/мл 50% ПЭГ400/вода с рН 8. Крысам из группы, получающей ускоритель, за 30 мин до перорального введения соединения № 47 в дозе 10 мг/кг перорально вводят ритонавир. Лекарственные препараты вводят с помощью перорального зонда.
У каждой крысы образец крови объемом 0,5 мл отбирают через 0,5, 1, 2, 4 и 8 ч после введения доз
- 78 015131 препаратов. Концентрации в плазме определяют с использованием ВЭЖХ-МС. Результаты, представленные в табл. 2 ниже, показывают, кратность изменения фармакинетического параметра ускоренной группы по сравнению с неускоренной.
Таблица 2
Фармакокинетический параметр Ритонавир
Соединение № 47 2,2
лис 2,5
Результаты, представленные в таблице, показывают, что ритонавир значительно повышает фармакокинетические свойства соединения № 47 в организме крысы при общем повышении экспозиций, выраженных как увеличение АИС, более чем в 2 раза.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    О его Ν-оксид, соль или стереоизомер, где каждая пунктирная линия (изображенная как -—) означает необязательную двойную связь;
    X представляет собой Ν, СН, и когда X образует двойную связь, он представляет собой С;
    В1 представляет собой -ОВ7, -МН-§О2В8;
    В2 представляет собой водород, и когда X представляет собой С или СН, В2 также может представлять собой С1-6алкил;
    В3 представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, С3-7 циклоалкил;
    В4 представляет собой арил или Не!;
    п равно 3, 4, 5 или 6;
    В5 представляет собой галоген, С1-6алкил, гидрокси, С!-6алкокси, полигалогенС1-6алкил, фенил или Не!;
    В6 представляет собой С1-6алкокси или диметиламино;
    В7 представляет собой водород; арил; Не!; С3-7циклоалкил, необязательно замещенный С1-6алкилом; или С1-6алкил, необязательно замещенный С3-7циклоалкилом, арилом или Не!;
    В8 представляет собой арил; Не!; С3-7 циклоалкил, необязательно замещенный С1-6алкилом; или С1.6 алкил, необязательно замещенный С3-7циклоалкилом, арилом или Не!;
    арил в качестве группы или части группы представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, нитро, циано, карбоксильной группы, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, амино, моно- или ди-С1-6 алкиламино, азидо, меркапто, полигалогенС1-6алкила, полигалогенС!-6алкокси, С3-7циклоалкила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-С1-6алкилпиперазинила, 4-С1-6алкилкарбонилпиперазинила и морфолинила; где морфолинильная и пиперидинильная группы могут быть необязательно замещены одним или двумя С1-6алкильными радикалами;
    Не! в качестве группы или части группы представляет собой 5- или 6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или полностью ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из атома азота, атома кислорода и атома серы, причем указанный гетероцикл является необязательно конденсированным с бензольным кольцом; где указанный Не! в целом является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы заместителей, включающей галоген, гидрокси, нитро, циано, карбоксильную группу, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, амино, моно- или ди-С1-6
    - 79 015131 алкиламино, азидо, меркапто, полигалогенС1-6алкил, полигалогенС1-6алкокси, С3-7циклоалкил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-С1-6алкилпиперазинил, 4-С1-6алкилкарбонилпиперазинил и морфолинил; где морфолинильная и пиперидинильная группы могут быть необязательно замещены одним или двумя С1-6алкильными радикалами.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (!-с). (!-б) или (Ье)
  3. 3. Соединение по любому из пп.1-2, в котором К4 выбран из группы, включающей фенил, пиридин4-ил где К4а, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, амино или моно- или диС1-6 алкиламино.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К5 представляет собой метил, этил, изопропил, трет-бутил, фтор, хлор или бром и К6 представляет собой метокси.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где (a) К1 представляет собой -О-К7, где К7 представляет собой С1-6алкил или водород;
    (b) К1 представляет собой -NН8(=О)2К8, где К8 представляет собой метил, циклопропил или фенил;
    или (с) К1 представляет собой -ИН8(=О)2К8, где К8 представляет собой циклопропил, замещенный метилом.
  6. 6. Соединение по п.5, где К1 представляет собой -NН8(=О)2К8, где К8 представляет собой метил,
    - 80 015131 циклопропил или фенил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где η равно 4 или 5.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где η равно 4.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где В3 представляет собой водород или С3-6алкил.
  10. 10. Соединение по п.9, где В3 представляет собой водород или метил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-2, где В4 представляет собой радикал где атом азота, там где это возможно, может содержать заместитель В4а или связь с остальной частью молекулы; каждый из В4а в любом из В4 заместителей может быть выбран из заместителей, указанных в
    п.1 в качестве возможных заместителей для Не!.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-2, где В4 выбран из группы, включающей (д-1) (д-2) (д-3) (д-4) где каждый В4а представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, амино, моно- или диС1-6алкиламино, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-С1-6алкилпиперазинил; и где морфолинильная и пиперидинильная группы могут быть необязательно замещены одним или двумя С1-6алкильными ради калами.
  13. 13. Соединение по п.12, где в радикалах (д-1), (ц-2), (д-3) или (д-4) каждый В4а независимо представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, амино или моно- или диС1-6алкиламино.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-13, где В6 представляет собой метокси.
  15. 15. Соединение по п.1, которое имеет структуру
    К5
    КК4 %
    (1-Ь)
  16. 16. Соединение по п.15, в котором В2 представляет собой водород и между атомами углерода 7 и 8 присутствует двойная связь.
  17. 17. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой
    - 81 015131
  18. 21. Соединение по любому из пп.1-20, которое не является Ν-оксидом или солью.
  19. 22. Соединение по любому из пп.1-21, которое не является Ν-оксидом.
  20. 23. Комбинация, включающая:
    (а) соединение по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемую соль и
    - 82 015131 (й) ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль.
  21. 24. Комбинация, включающая:
    (а) соединение по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемую соль и (й) интерферон-α, пегилированный интерферон-α и/или рибавирин.
  22. 25. Фармацевтическая композиция, включающая носитель и в качестве активного ингредиента противовирусно эффективное количество соединения по любому из пп.1-22.
  23. 26. Соединение по любому из пп.1-22 для применения в качестве лекарственного средства.
  24. 27. Соединение по любому из пп.1-22 для ингибирования репликации НСУ.
  25. 28. Способ получения соединения по любому из пп.1-22, включающий:
    (а) получение соединения формулы (Ι), в котором связь между С7 и С8 является двойной связью и которое представляет собой соединение формулы (Ι-ί), посредством образования двойной связи между Си С8 посредством реакции олефинового метатезиса с одновременной циклизацией в макроцикл, как показано на приведенной далее схеме реакции где в приведенной выше и приведенных далее схемах реакций В9 представляет собой радикал (й) превращение соединения формулы (Ι-ί) в соединение формулы (Ι), в котором связь между С7 и С8 в макроцикле представляет собой одинарную связь, т.е. в соединение формулы (Ι-|) (Ν) восстановлением С7-С8 двойной связи в соединениях формулы (Ι-_ί);
    (с) получение соединения формулы (Ι), где В1 представляет собой -NΗ8Ο2В8, причем указанное соединение представлено формулой (Ι-Β-1), посредством образования амидной связи между промежуточным соединением (2а) и сульфониламином (2й), или получение соединения формулы (Ι), где В1 представляет собой -ОВ7, то есть соединения (Ι-Β-2), посредством образования сложноэфирной связи между промежуточным соединением (2а) и спиртом (2с), как показано на приведенной далее схеме, где О представляет собой группу
    - 83 015131 (б) получение соединения формулы (I), где К3 представляет собой водород, указанное соединение представлено формулой (Ы), из соответствующего азот-защищенного промежуточного соединения (3а), где РС представляет собой защитную группу атома азота (е) взаимодействие промежуточного продукта (4а) с промежуточным продуктом (4Ь), как показано на приведенной далее схеме реакции где Υ в (Ь) представляет собой гидроксильную или удаляемую группу и где, когда Υ представляет собой гидроксильную группу, взаимодействие (4а) с (4Ь) представляет собой реакцию Мицунобу; а когда Υ представляет собой удаляемую группу, взаимодействие (4а) с (4Ь) представляет собой реакцию замещения;
    (ί) превращение соединений формулы (I) друг в друга посредством реакции трансформации функциональной группы или (д) получение солевой формы взаимодействием свободной формы соединения формулы (I) с кислотой или основанием.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800476A 2005-07-29 2006-07-28 Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с EA015131B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05107074 2005-07-29
EP05107417 2005-08-11
EP06101280 2006-02-03
PCT/EP2006/064820 WO2007014926A1 (en) 2005-07-29 2006-07-28 Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800476A1 EA200800476A1 (ru) 2008-08-29
EA015131B1 true EA015131B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=37067620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800476A EA015131B1 (ru) 2005-07-29 2006-07-28 Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с

Country Status (41)

Country Link
US (9) US8148399B2 (ru)
EP (3) EP1912999B1 (ru)
JP (1) JP4797067B2 (ru)
KR (1) KR101059419B1 (ru)
CN (3) CN101228169B (ru)
AP (1) AP2406A (ru)
AR (1) AR055359A1 (ru)
AT (1) ATE494288T1 (ru)
AU (1) AU2006274865B2 (ru)
BR (1) BRPI0614654B1 (ru)
CA (1) CA2616580C (ru)
CR (1) CR9783A (ru)
CY (3) CY1112006T1 (ru)
DE (1) DE602006019439D1 (ru)
DK (2) DK1912999T3 (ru)
EA (1) EA015131B1 (ru)
EC (1) ECSP088150A (ru)
ES (1) ES2555230T3 (ru)
GT (1) GT200600339A (ru)
HK (2) HK1116771A1 (ru)
HN (1) HN2008000134A (ru)
HR (2) HRP20110237T1 (ru)
HU (2) HUE027156T2 (ru)
IL (2) IL188227A (ru)
LU (1) LU92568I2 (ru)
ME (2) ME01231B (ru)
MY (1) MY144217A (ru)
NI (1) NI200800036A (ru)
NO (2) NO342393B1 (ru)
NZ (1) NZ564550A (ru)
PE (1) PE20070211A1 (ru)
PL (2) PL2322516T3 (ru)
PT (2) PT2322516E (ru)
RS (2) RS54473B1 (ru)
SG (1) SG163617A1 (ru)
SI (2) SI2322516T1 (ru)
SV (1) SV2008002642A (ru)
TW (1) TWI358411B (ru)
UY (1) UY29703A1 (ru)
WO (1) WO2007014926A1 (ru)
ZA (1) ZA200800857B (ru)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US7671032B2 (en) 2004-01-30 2010-03-02 Medivir Ab HCV NS-3 serine protease inhibitors
BRPI0614242A2 (pt) * 2005-07-29 2011-03-15 Medivir Ab inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, combinação e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como uso e processo para a preparação dos referidos inibidores
PE20070210A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
MY139988A (en) * 2005-07-29 2009-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070343A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
EP1912997B1 (en) 2005-07-29 2011-09-14 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
DK1913015T3 (en) 2005-07-29 2014-03-10 Janssen R & D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
JP5230415B2 (ja) * 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環状阻害剤
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20090004976A (ko) 2006-04-19 2009-01-12 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 아졸카르복사미드 유도체
ES2531315T3 (es) * 2006-07-07 2015-03-12 Gilead Sciences Inc Compuestos de fosfinato antivíricos
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20120220520A1 (en) * 2006-10-17 2012-08-30 Van T Klooster Gerben Albert Eleutherius Bioavailable combinations for hcv treatment
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2097402B1 (en) * 2006-11-17 2014-04-09 Janssen R&D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
BRPI0806945A2 (pt) * 2007-02-01 2014-05-06 Tibotec Pharm Ltd Formas polimórficas de um inibidor macrocíclico de hcv
AU2008209697B2 (en) * 2007-02-01 2014-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of HCV
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
MX2010004499A (es) * 2007-10-24 2010-05-20 Astellas Pharma Inc Compuesto de azolcarboxamida o sal de el.
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US8426360B2 (en) * 2007-11-13 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
US8263549B2 (en) 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2009085978A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Enanta Pharceuticals, Inc. Bridged carbocyclic oxime hepatitis c virus serine protease inhibitors
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
KR20100118991A (ko) * 2008-02-04 2010-11-08 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 매크로시클릭 세린 프로테아제 억제제
WO2009117594A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102046648A (zh) 2008-05-29 2011-05-04 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) * 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
WO2010033443A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin
AR073603A1 (es) * 2008-09-18 2010-11-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Combinaciones sinergicas de un inhibidor macrociclico del vhc y un nucleosido
WO2010031832A2 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2746834A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
EP2382198B1 (en) 2008-12-23 2013-07-10 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv
AU2009329917B2 (en) 2008-12-23 2016-03-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
SG194404A1 (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
AU2010219160B2 (en) * 2009-02-27 2015-12-10 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals Inc Amorphous salt of a macrocyclic inhibitor of HCV
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
CA2753657A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing sulfonyl quinolines
JP2012523419A (ja) * 2009-04-08 2012-10-04 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2461811B1 (en) 2009-08-05 2016-04-20 Idenix Pharmaceuticals LLC. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
PH12012500602A1 (en) * 2009-09-28 2017-08-23 Intermune Inc Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
EA201200650A1 (ru) 2009-10-30 2012-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
JP2013511561A (ja) * 2009-11-24 2013-04-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
AU2010330862B2 (en) 2009-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis C virus inhibitors
MX2012010678A (es) * 2010-03-16 2012-10-15 Janssen Pharmaceuticals Inc Procedimientos e intermediarios para preparar un inhibidor macrociclico de proteasa del virus de la hepatitis c.
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
PT2609923T (pt) 2010-03-31 2017-08-30 Gilead Pharmasset Llc Processo para a cristalização de 2-(((s)- (perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)-isopropilo
UY33312A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidato de nucleosido de purina
AU2011239974B2 (en) 2010-04-13 2015-12-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination of a macrocyclic inhibitor of HCV, a non-nucleoside and a nucleoside
EP2646453A1 (en) 2010-11-30 2013-10-09 Gilead Pharmasset LLC Compounds
MX2013007677A (es) 2010-12-30 2013-07-30 Abbvie Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa de hepatitis.
EA201390988A1 (ru) 2010-12-30 2014-04-30 Энанта Фармасьютикалз, Инк. Фенантридиновые макроциклические ингибиторы сериновой протеазы вируса гепатита c
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UY34314A (es) 2011-09-16 2013-04-30 Fovea Pharmaceuticals Derivados de anilina, su preparación y su aplicación terapéutica.
PE20141056A1 (es) 2011-09-16 2014-09-05 Gilead Pharmasset Llc Metodos para el tratamiento de vhc
EA201490675A1 (ru) 2011-09-22 2014-08-29 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Способы и промежуточные соединения для получения макроциклического ингибитора протеазы hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
JP5677646B2 (ja) 2011-10-21 2015-02-25 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖの治療に使用するためのｄａａの（例えばａｂｔ−０７２もしくはａｂｔ−３３３との）併用治療
PH12014500832A1 (en) 2011-10-21 2022-12-02 Abbvie Inc Methods for treating hcv
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8981082B2 (en) 2011-10-28 2015-03-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing an intermediate of the macrocyclic protease inhibitor TMC 435
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CN107964006A (zh) 2012-01-11 2018-04-27 艾伯维公司 用于制备hcv蛋白酶抑制剂的方法
CN103387509B (zh) * 2012-05-11 2016-06-08 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种hcv蛋白酶抑制剂中间体的制备方法
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
MX2015002684A (es) * 2012-08-31 2015-05-12 Janssen Pharmaceuticals Inc Combinacion de un inhibidor macrociclico de proteasas del vhc, un inhibidor del vhc no nucleosidico y ritonavir.
AU2013329514A1 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Abbvie Inc. Compounds useful for making HCV protease inhibitors
EP2909205B1 (en) 2012-10-19 2016-11-23 Bristol-Myers Squibb Company 9-methyl substituted hexadecahydrocyclopropa(e)pyrrolo(1,2-a)(1,4)diazacyclopentadecinyl carbamate derivatives as non-structural 3 (ns3) protease inhibitors for the treatment of hepatitis c virus infections
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914598B1 (en) 2012-11-02 2017-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
MX351816B (es) 2013-01-31 2017-10-30 Gilead Pharmasset Llc Formulacion de combinacion de dos compuestos antivirales.
EP2964664B1 (en) 2013-03-07 2017-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CA2902569A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus
PT3038601T (pt) 2013-08-27 2020-06-30 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais
UA117375C2 (uk) 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
EP3057976A1 (en) 2013-10-17 2016-08-24 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2015109925A1 (zh) * 2014-01-21 2015-07-30 杭州普晒医药科技有限公司 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
CN105308043B (zh) * 2014-05-29 2018-01-30 杭州普晒医药科技有限公司 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
CN105175406B (zh) * 2014-06-09 2019-06-04 深圳翰宇药业股份有限公司 Hcv抑制剂的中间体以及由其制备hcv抑制剂的方法
CN105237528B (zh) * 2014-06-09 2019-06-04 深圳翰宇药业股份有限公司 Hcv抑制剂的中间体以及由其制备hcv抑制剂的方法
CZ2015220A3 (cs) * 2015-03-27 2016-10-05 Zentiva, K.S. Amorfní sůl makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C
MA41812A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Procédés et intermédiaires pour la préparation d'un inhibiteur de protéase macrocyclique du vhc
WO2016177625A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Sandoz Ag Amorphous simeprevir potassium
WO2017064680A1 (en) * 2015-10-16 2017-04-20 Lupin Limited An improved process for the preparation of simeprevir sodium and intermediate thereof
CN105503851B (zh) * 2015-12-09 2017-06-23 重庆润生科技有限公司 一种烯基噻唑衍生物的制备方法
EP3448392A4 (en) 2016-04-28 2020-01-15 Emory University ALCYNE-CONTAINING NUCLEOTIDES AND NUCLEOSIDES THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CN108368105B (zh) * 2016-08-12 2021-06-29 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的喹啉化合物及其药物组合物及应用
US20220380801A1 (en) 2019-07-15 2022-12-01 Medimmune Limited Tripartite systems for protein dimerization and methods of use
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000059929A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
WO2005010029A1 (en) * 2003-07-03 2005-02-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2005073195A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2532939A1 (fr) * 1982-09-13 1984-03-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
CA1283906C (en) 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
GB8929070D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DK1090914T3 (da) 1992-12-29 2003-04-22 Abbott Lab Forbindelser, der inhiberer retroviral protease
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5831108A (en) * 1995-08-03 1998-11-03 California Institute Of Technology High metathesis activity ruthenium and osmium metal carbene complexes
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
BR9708735A (pt) 1996-04-23 1999-08-03 Vertex Pharma Derivados de uréia como inibidores da enzina impdh
UA79749C2 (en) 1996-10-18 2007-07-25 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DE69816280T2 (de) 1997-03-14 2004-05-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren des impdh-enzyms
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
IL134232A0 (en) 1997-08-11 2001-04-30 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptides
WO1999051613A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
US6038157A (en) 1998-05-28 2000-03-14 Inductotherm Corp. Fault tolerant power supply circuit
AU4393399A (en) 1998-06-24 2000-01-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hcv-derived rna polymerase gene
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
KR100652535B1 (ko) 1999-03-19 2006-12-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｉｍｐｄｈ 효소의 억제제
DE19915178A1 (de) 1999-04-03 2000-10-05 Univ Mainz Johannes Gutenberg Hepatitis C Virus Zellkultursystem
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
JP4806154B2 (ja) 2000-04-03 2011-11-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼのインヒビター
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AU2002248147B2 (en) 2000-11-20 2006-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C tripeptide inhibitors
MXPA04003825A (es) 2001-10-24 2004-07-08 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasa, en particular la ns3-ns4a proteasa del virus de hepatitis c, que incorpora un sistema de anillo fusionado.
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
KR20040077767A (ko) 2002-01-23 2004-09-06 쉐링 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스 감염 치료용 ｎｓ3-세린 프로테아제억제제로서의 프롤린 화합물
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6828301B2 (en) 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
KR20040099425A (ko) 2002-04-11 2004-11-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3-ｎｓ4프로테아제의 억제제
US6878722B2 (en) 2002-05-20 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl P1′ hepatitis C virus inhibitors
EP1506000B9 (en) 2002-05-20 2011-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
ES2361011T3 (es) 2002-05-20 2011-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores del virus de la hepatitis c.
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AUPS328002A0 (en) 2002-06-28 2002-07-18 Novapharm Research (Australia) Pty Ltd Water treatment
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
AU2003277891A1 (en) 2002-09-23 2004-04-08 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
EP1408031A1 (en) 2002-10-09 2004-04-14 3 D Gene Pharma Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
EP1558730B1 (en) 2002-10-29 2008-01-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitor-resistant hcv ns3 protease
US20050159345A1 (en) 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
WO2004072243A2 (en) 2003-02-07 2004-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CA2516016C (en) 2003-03-05 2012-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
WO2004101602A2 (en) 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY28240A1 (es) * 2003-03-27 2004-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Fases cristalinas de un potente inhibidor de la hcv
EA010013B1 (ru) 2003-04-02 2008-06-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтические композиции ингибиторов вирусной протеазы гепатита с
WO2004092203A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
JP4733023B2 (ja) 2003-04-16 2011-07-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスの大環状イソキノリンペプチド阻害剤
AU2004231987C1 (en) 2003-04-18 2010-09-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
MY143076A (en) 2003-05-21 2011-02-28 Boehringer Ingelheim Int Hepatitis c inhibitors compounds
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
MXPA06003141A (es) * 2003-09-22 2006-06-05 Boehringer Ingelheim Int Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c.
DE10344793A1 (de) 2003-09-26 2005-04-14 Rieter Automatik Gmbh Vorrichtung zum Granulieren thermoplastischer Kunststoffe
US7365092B2 (en) 2003-10-10 2008-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
SE0400199D0 (sv) * 2004-01-30 2004-01-30 Medivir Ab HCV Protease inhbitors
WO2006033878A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
MY139988A (en) 2005-07-29 2009-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
DK1913015T3 (en) 2005-07-29 2014-03-10 Janssen R & D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
EP1912997B1 (en) * 2005-07-29 2011-09-14 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
JP5230415B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環状阻害剤
JP5426164B2 (ja) 2005-07-29 2014-02-26 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド Ｃ型肝炎ウイルスの大環式インヒビター
EP1910347A2 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Medivir Ab Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
BRPI0614242A2 (pt) 2005-07-29 2011-03-15 Medivir Ab inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, combinação e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como uso e processo para a preparação dos referidos inibidores
PE20070210A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070343A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
BRPI0806945A2 (pt) 2007-02-01 2014-05-06 Tibotec Pharm Ltd Formas polimórficas de um inibidor macrocíclico de hcv
AU2011239974B2 (en) 2010-04-13 2015-12-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination of a macrocyclic inhibitor of HCV, a non-nucleoside and a nucleoside
US8402690B2 (en) 2010-09-09 2013-03-26 Sterling International Inc. Bedbug trap

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000059929A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
WO2005010029A1 (en) * 2003-07-03 2005-02-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2005073195A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
WO2005073216A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA200800476A1 (ru) 2008-08-29
TW200745117A (en) 2007-12-16
CN103030636A (zh) 2013-04-10
CN103030636B (zh) 2016-03-02
PT2322516E (pt) 2016-01-15
US20130217725A1 (en) 2013-08-22
CA2616580A1 (en) 2007-02-08
ES2555230T3 (es) 2015-12-29
RS51743B (en) 2011-10-31
NI200800036A (es) 2016-02-23
HRP20110237T1 (hr) 2011-05-31
EP2937339A1 (en) 2015-10-28
CN101228169B (zh) 2013-03-13
US8153800B2 (en) 2012-04-10
KR20080042084A (ko) 2008-05-14
SI1912999T1 (sl) 2011-05-31
HK1116771A1 (en) 2009-01-02
DK2322516T3 (en) 2015-12-14
BRPI0614654A2 (pt) 2011-04-12
CY1117392T1 (el) 2017-04-26
BRPI0614654B1 (pt) 2019-03-12
SV2008002642A (es) 2008-08-29
US20120171157A1 (en) 2012-07-05
US20150218153A1 (en) 2015-08-06
AU2006274865A1 (en) 2007-02-08
DK1912999T3 (da) 2011-04-18
JP2009502889A (ja) 2009-01-29
CY1112006T1 (el) 2015-11-04
RS54473B1 (en) 2016-06-30
CA2616580C (en) 2009-10-06
US20110295012A1 (en) 2011-12-01
HK1183872A1 (zh) 2014-01-10
PE20070211A1 (es) 2007-05-12
DE602006019439D1 (de) 2011-02-17
HRP20151326T1 (hr) 2016-01-29
EP1912999B1 (en) 2011-01-05
WO2007014926A1 (en) 2007-02-08
IL240244A0 (en) 2015-09-24
NZ564550A (en) 2010-06-25
HUE027156T2 (en) 2016-08-29
LU92568I2 (fr) 2015-10-29
TWI358411B (en) 2012-02-21
CN102627639A (zh) 2012-08-08
IL188227A (en) 2015-08-31
CR9783A (es) 2008-09-09
US8741926B2 (en) 2014-06-03
EP2322516B1 (en) 2015-09-23
HUS1400054I1 (hu) 2016-09-28
CN101228169A (zh) 2008-07-23
US9040562B2 (en) 2015-05-26
US20160235737A1 (en) 2016-08-18
AR055359A1 (es) 2007-08-22
MY144217A (en) 2011-08-15
US9623022B2 (en) 2017-04-18
SG163617A1 (en) 2010-08-30
UY29703A1 (es) 2007-05-31
US20090281140A1 (en) 2009-11-12
AU2006274865B2 (en) 2010-06-24
CN102627639B (zh) 2017-04-12
US8754106B2 (en) 2014-06-17
US8148399B2 (en) 2012-04-03
ZA200800857B (en) 2014-07-30
KR101059419B1 (ko) 2011-08-29
PL2322516T3 (pl) 2016-03-31
US8349869B2 (en) 2013-01-08
PL1912999T3 (pl) 2011-06-30
EP2322516A1 (en) 2011-05-18
EP1912999A1 (en) 2008-04-23
ATE494288T1 (de) 2011-01-15
NO20081073L (no) 2008-04-28
CY2014044I1 (el) 2016-04-13
ME02415B (me) 2016-09-20
IL188227A0 (en) 2008-03-20
ECSP088150A (es) 2008-02-20
SI2322516T1 (sl) 2016-02-29
US9353103B2 (en) 2016-05-31
US9856265B2 (en) 2018-01-02
US20140255347A1 (en) 2014-09-11
GT200600339A (es) 2007-09-05
AP2406A (en) 2012-05-02
JP4797067B2 (ja) 2011-10-19
NO2018037I1 (no) 2018-10-24
PT1912999E (pt) 2011-03-31
US20130089520A1 (en) 2013-04-11
US20170226111A1 (en) 2017-08-10
CY2014044I2 (el) 2016-04-13
HN2008000134A (es) 2010-11-03
ME01231B (me) 2013-06-20
NO342393B1 (no) 2018-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015131B1 (ru) Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
RU2437886C2 (ru) Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
JP5230417B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルスの大員環インヒビター
RU2436787C2 (ru) Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
EA013475B1 (ru) Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
EP1912981B1 (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
EA014646B1 (ru) Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
EA014293B1 (ru) Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
ES2360473T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
RU2486189C2 (ru) Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
MX2008001404A (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM BY KZ KG MD TJ TM