EA013969B1

EA013969B1 - Фармацевтическая полимерная композиция для перорального введения тербуталина сульфата с контролируемым высвобождением

Info

Publication number: EA013969B1
Application number: EA200701525A
Authority: EA
Inventors: Мейас Ол-Римеви; Эднан Бэдван
Original assignee: Те Иорданиэн Фармасьютикал Мэньюфекчуринг Ко.
Priority date: 2005-01-19
Filing date: 2005-12-29
Publication date: 2010-08-30
Also published as: BRPI0519622A2; US20080206334A1; KR20070100364A; DE602005000675D1; EP1685831A1; ES2284088T3; ATE355833T1; NO20073850L; WO2006076951A1; EP1838299A1; CA2592269A1; EA200701525A1; DE602005000675T2; EP1685831B1; CN101102756A; ZA200705660B

Abstract

Настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением, обеспечивающую длительное высвобождение основного лекарственного препарата тербуталин сульфата, упомянутая композиция содержит, по меньшей мере, тербуталин сульфат или его производное в качестве активного агента и также содержит неактивную матрицу, причем упомянутая матрица содержит смесь гидрофильных полисахаридных полимеров, причем упомянутая смесь содержит хитозан или его производное и дополнительно содержит ксантановую смолу или ее производное, где соотношение ксантановой смолы и хитозана в упомянутой смеси находится в интервале от около 1:10 до около 10:1, причем упомянутая композиция, при необходимости, содержит бикарбонат натрия.

Description

Настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением, обеспечивающую длительную доставку основного лекарственного препарата тербуталина сульфата, причем упомянутая композиция содержит гидрофильную полисахаридную смесь полимеров хитозана и ксантановой смолы и также содержит натрий бикарбонат.

Уровень техники

Полимеры, которые гидратируются в водной среде и образуют гелевую структуру, известны как гидрофильные полимеры, такие как хитозан и ксантановая смола. Эти полимеры по химической природе являются либо катионными (как хитозан), либо анионными (как ксантан). Бинарная смесь этих полимеров приводит к образованию слоя геля на поверхности таблетки, который обеспечивает медленное высвобождение активного материала из таблетки. В результате достигается пролонгирование высвобождения лекарственного средства.

Когда твердая лекарственная форма вступает в контакт с кислотной средой, которая, например, находится в желудке, гидрофильные полимеры разбухают, образуя гель. Бикарбонат натрия действует как буферный агент, который поддерживает микросреду таблетки при рН 6-7. При этом уровне рН между катионным хитозаном и анионной ксантановой смолой протекает реакция поперечного сшивания. Таким образом, на поверхности таблетки образуется слой сложного коацервата (слой гидрогеля). Лекарственное средство, которое должно выделиться из таблетки, должно пересечь этот слой гидрогеля. Гидрогелевый барьер замедляет истечение лекарственного средства из таблетки, приводя к замедлению высвобождения. Другой механизм для замедления высвобождения лекарственного средства обеспечивается бикарбонатом натрия. Бикарбонат натрия выделяет газообразный диоксид углерода (СО₂) внутрь слоя геля. Плотность таблетки понижается и образуется плавающая таблетка. Пузырьки СО₂, прикрепленные к гелю, действуют как барьер для высвобождения лекарственного средства. Другим преимуществом образования газообразного СО2 является образование плавающей системы. Эта система увеличивает время пребывания таблетки внутри желудочно-кишечного тракта.

Как ранее было описано в ЕР 03019532.5, было найдено, что соотношение хитозана и ксантановой смолы 1:1 является подходящей универсальной композицией с контролируемым высвобождением основных лекарственных средств с соотношением смесей лекарственного средства к полимеру от 1:3 до 1:10.

Тербуталин сульфат является одним из примеров водорастворимого основного лекарственного средства. Растворимость в воде >20 мг/мл и опубликованные значения константы диссоциации (рК_а) 8,8, 10,1 и 11,2. Значение К_а=10,1 может быть связано с аминогруппой. Два других значения рК_а 8,8 и 11,2 могут быть приписаны ароматическим гидроксильным группам (8. А1ш)а апй 1. Акйтап, ТегЬи1а1ше 8и1Га1е. 1п: Апа1уйеа1 РгоГПех о! Эгад 8иЬ51апее5, К. Б1отеу (ей.), Уо1. 19, Аеайет1е Рте§5, 1990, рр. 603625). Здесь тербуталин сульфат был выбран в качестве модельного лекарственного средства.

Тербуталин сульфат является бета-2 адренергическим агонистом, который используется в качестве бронходилататора. Расслабляя бронхиолы, тербуталин предупреждает и лечит свистящее дыхание, одышку и дыхательные проблемы, вызванные астмой. Он также расслабляет мышцы матки и, соответственно, было предложено его применение для преждевременных родов. Тербуталин сульфат обычно прописывают в форме пилюль (2.5 или 5 мг пилюли с 3-, 4- или 6-часовыми интервалами), вводят подкожным вливанием (например, шприцем дозами по меньшей мере по 3 мг за 24 ч) или получают аэрозольной ингаляцией. Последний способ приема дает самый быстрый терапевтический эффект. Однако при некоторых показаниях предпочтительно, чтобы лекарственное средство действовало более монотонно. При пероральном приеме тербуталин сульфат имеет достаточно короткий биологический период полураспада (около 3,6 ч). Его приготовление в форме системы с контролируемым высвобождением будет преимуществом для преодоления этого недостатка (8. А1ш)а апй 1. Акйтап, см. выше).

Следовательно, задачей данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, приготовленной для перорального введения основного лекарственного средства тербуталина сульфата с его контролируемым высвобождением.

Раскрытие изобретения

Задачу данного изобретения решают получением фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей, по меньшей мере, тербуталин сульфат в качестве активного агента или его производное и также содержащей неактивную матрицу, причем упомянутая матрица содержит смесь гидрофильных полисахаридных полимеров, причем упомянутая смесь содержит хитозан или его производное и также содержит ксантановую смолу или ее производное, где соотношение ксантановой смолы и хитозана в упомянутой смеси находится в интервале от около 1:10 до около 10:1.

В одном воплощении соотношение ксантановой смолы и хитозана находится в интервале от около 1:2 до около 2:1.

В предпочтительном воплощении соотношение ксантановой смолы и хитозана составляет 1:1.

В одном воплощении соотношение тербуталина сульфата и смеси гидрофильных полисахаридных полимеров находится в промежутке от около 1:1 до около 1:5.

В предпочтительном воплощении соотношение тербуталина сульфата и смеси гидрофильных поли

- 1 013969 сахаридных полимеров составляет 1:3.

В одном воплощении фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением при необходимости содержит по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый наполнитель.

В предпочтительном воплощении фармацевтически приемлемый наполнитель выбирают из группы, содержащей гидрофосфат кальция, маннит, Λνίοοί РН 101, бикарбонат натрия и подобные.

В другом предпочтительном воплощении фармацевтически приемлемым наполнителем является генерируемый диоксид углерода и/или рН контролирующий наполнитель.

В особенно предпочтительном воплощении фармацевтически приемлемым наполнителем является бикарбонат натрия.

В одном воплощении процент фармацевтически приемлемого наполнителя находится в промежутке от около 5 до около 20% от общего веса.

В предпочтительном воплощении процент фармацевтически приемлемого наполнителя составляет 12,5% от общего веса.

В одном воплощении процент фармацевтически приемлемого наполнителя вместе со смесью гидрофильных полисахаридных полимеров находится в промежутке от около 70 до около 90% от общего веса.

В предпочтительном воплощении процент фармацевтически приемлемого наполнителя вместе со смесью гидрофильных полисахаридных полимеров составляет 83% от общего веса.

В одном воплощении соотношение тербуталина сульфата и фармацевтически приемлемого наполнителя, с одной стороны, и смеси гидрофильных полисахаридных полимеров, с другой стороны, находится в промежутке от около 1:1 до около 1:5.

В предпочтительном воплощении соотношение тербуталина сульфата и фармацевтически приемлемого наполнителя, с одной стороны, и смеси гидрофильных полисахаридных полимеров, с другой стороны, составляет 1:5.

В одном воплощении одна доза тербуталина сульфата составляет от около 4 до 8% от общего веса.

Задачу данного изобретения также решают созданием способа приготовления фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей, по меньшей мере, тербуталин сульфат или его производное в качестве активного агента, причем упомянутый способ содержит следующие стадии:

(a) приготовление смеси, содержащей хитозан или его производное, ксантановую смолу или ее производное, тербуталин сульфат или его производное и, при необходимости, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель;

(b) прессование смеси, предпочтительно в таблетку.

В одном воплощении таблетка содержит от около 5 до около 7,5 мг тербуталина сульфата.

В предпочтительном воплощении таблетка содержит 5 мг тербуталина сульфата.

Задачу данного изобретения также решают применением фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей, по меньшей мере, тербуталин сульфат или его производное в качестве активного агента, для производства медикамента для индуцирования расслабления мышцы у животного, предпочтительно млекопитающего и наиболее предпочтительно у человека.

Задачу данного изобретения дополнительно решают способом лечения заболевания хронической природы, которое нуждается в таком лечении, который включает введение пациенту терапевтически активного агента, который является основанием по химической природе или солью основного лекарственного средства, такого как тербуталин сульфат, причем формула пролонгированного высвобождения содержит ксантановую смолу и хитозан в качестве смеси замедляющих высвобождение полимерных носителей и бикарбонат натрия в качестве буферного агента.

В одном воплощении соотношение ксантановой смолы (анионный полимер) к хитозану (катионный полимер) составляет 1:1 частей по весу.

В одном воплощении соотношение активного агента и буферного агента (тербуталина сульфата и натрия бикарбоната) и смеси полимерных носителей (хитозан и ксантановая смола) составляет 1:5.

В одном воплощении носитель для контролируемого высвобождения состоит, по существу, из бинарной полимерной смеси хитозана и ксантановой смолы и бикарбоната натрия в качестве буфера и модификатора высвобождения непосредственно для прессования препарата.

В одном воплощении таблетка содержит 5-7,5 мг тербуталина сульфата.

В одном воплощении носитель для контролируемого высвобождения составляет 70-90%, конкретно 83% от веса препарата.

В одном воплощении носитель для контролируемого высвобождения присутствует в соотношении 1:1 по весу.

В одном воплощении буферной системой является генерирующая диоксид углерода и контролирующая рН система, такая как бикарбонат натрия и основной наполнитель, имеющий похожее действие.

В одном воплощении буферная система составляет 5-20%, конкретно 12,5% по весу.

Задачу данного изобретения дополнительно решают способом введения тербуталина сульфата или

- 2 013969 любого основного лекарственного средства и его соли в лекарственной форме с контролируемым высвобождением пациенту, нуждающемуся в этом, причем упомянутый способ включает введение твердой единичной дозы терапевтически активного агента тербуталина сульфата и носителя для контролируемого высвобождения из ксантановой смолы и хитозана в количестве по меньшей мере 70% от веса упомянутого носителя, где носитель для контролируемого высвобождения присутствует в соотношении 1:1 частей по весу, причем отношение тербуталина сульфата или любого основного лекарственного средства или его соли, и буферной системы натрия бикарбоната к носителю для контролируемого высвобождения составляет 1:5.

В одном воплощении твердая лекарственная форма с контролируемым высвобождением предпочтительно изготовлена в легкосыпучей простой форме для прямого прессования. Однако гранулирование такой формы, как было найдено, не влияет на протекание контролируемого высвобождения.

В одном воплощении лекарственная форма с контролируемым высвобождением содержит от 4 до 8% тербуталина сульфата по весу.

В одном воплощении твердая лекарственная форма является более стабильной в условиях ускоренного тестирования стабильности по сравнению с коммерческим препаратом с контролируемым высвобождением.

В одном воплощении твердая лекарственная форма с контролируемым высвобождением получается простым смешиванием компонентов рецептуры и их прямым прессованием с использованием подходящего оборудования для прессования.

Термином контролируемое высвобождение, как используется в контексте данного изобретения, называется временный и/или пространственный контроль. Временный может обозначать длительное высвобождение или любое высвобождение, видоизменяющееся или модулированное по времени. Предпочтительно контролируемым высвобождением называют длительное высвобождение или пролонгированное высвобождение или замедление высвобождения. Пространственным (высвобождением) называется любая локализованная доставка.

Под активным агентом в этом контексте, обычно, понимают агент с фармакологическим, терапевтическим или любым другим воздействием, который может сам иметь воздействие или может становиться активным, например, после метаболизма эндогенными энзимами или конвертирования под действием конкретных реакционных условий ίη νίνο (например, при конкретном рН).

В соответствии с настоящим изобретением тербуталин сульфат может применяться в виде его любой фармацевтически приемлемой соли. Производные тербуталина также рассматриваются.

Под неактивной матрицей в этом контексте понимаются те компоненты фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, которые служат в качестве носителя для активного агента, сами не будучи фармацевтически, терапевтически или иным образом активными. Предпочтительно, когда активный агент смешивается с неактивными компонентами матрицы в процессе приготовления фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением таким образом, чтобы активный агент являлся диспергированным или иначе внедренным в неактивную матрицу.

Не считая хитозана, также могут рассматриваться другие гидрофильные полисахаридные полимеры, принадлежащие к группе хитина, их соли и производные.

Когда для указания процентного отношения используется термин % от веса, это означает общий вес композиции, если не указано иначе.

Соотношением как здесь указано, обычно, называется соотношение по весу, т.е. вес./вес. и вес.:вес. соответственно, если не указано иначе.

Предпочтительно, когда фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению предназначается для приготовления таблеток, получаемых прессованием, предпочтительно прямым прессованием. Под термином прямое прессование или прямое прессование понимают, что все компоненты, составляющие фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением, геометрически смешивают перед прессованием. Таким образом, прессование можно проводить на порошке. Однако любой процесс, например приготовление гранул, которые затем подвергаются прессованию, также рассматривается настоящим изобретением. Кроме того, также рассматривают применение фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для приготовления других твердых лекарственных форм, например капсул. Также принимается во внимание любое усовершенствование твердой лекарственной формы, например покрытие таблеток оболочкой. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению также может комбинироваться с другими устройствами для доставки, например пластырем для контролируемого высвобождения или диафрагменным пессарием.

Способность контролировать рН означает, что соединение способно поддерживать конкретный рН, т.е. является буферным агентом.

Одним примером основного наполнителя является бикарбонат натрия, который используется здесь как модифицирующий высвобождение наполнитель.

Носитель, контролирующий высвобождение является матрицей, контролирующей высвобождение.

- 3 013969

В заключении, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением, имеющую лучшие характеристики для доставки тербуталина сульфата по сравнению с композициями с контролируемым высвобождением, принадлежащим к существующему уровню техники.

Осуществление изобретения

Изобретение далее должно быть описано и проиллюстрировано следующими примерами со ссылками на сопутствующие фиг. 1-29. Все примеры приводятся в качестве примеров и не ограничивают объем изобретения.

Фиг. 1 показывает временную кривую высвобождения тербуталина сульфата из матрицы с контролируемым высвобождением (СН:ХС 1:1), содержащей различные наполнители (Ό/Ε:Ρ 1:3) в сравнении с 5 мг таблеткой Впсапу1.

Фиг. 2 показывает временную кривую высвобождения тербуталина сульфата из матрицы с контролируемым высвобождением (СН:ХС 1:1), содержащей ЫаНСО₃ в качестве модифицирующего высвобождение наполнителя при различных соотношениях Ό/Ε:Ρ в сравнении с 5 мг таблеткой Впсаиу1.

Фиг. 3 показывает временную кривую высвобождения тербуталина сульфата из матрицы с контролируемым высвобождением (СН:ХС 1:1) при различных соотношениях Ό:Ρ в сравнении с 5 мг таблеткой Вт1саиу1.

Фиг. 4 показывает временную кривую высвобождения тербуталина сульфата из таблеток (серия 81, называемая здесь Талин или Талин ХК) в сравнении с 5 мг таблетками Впсаиу1 (серия ЕА1536)

Фиг. 5 показывает профиль растворения, полученный ВЭЖХ анализом тербуталина сульфата в деионизированной воде по сравнению с 5 мг Вт1саиу1 Эиги1с5.

Фиг. 6 показывает профиль растворения, полученный ВЭЖХ анализом тербуталина сульфата в 0,1 М НС1 в сравнении с аналогичным для 5 мг Впсаиу1 Эиги1с5.

Фиг. 7 показывает профиль растворения, полученный ВЭЖХ анализом тербуталина сульфата в фосфатном буфере с рН 6,8, в сравнении с аналогичным для 5 мг Впсапу1 Эиги1с5.

Фиг. 8 показывает профиль растворения, полученный спектрофотометрическим анализом ИУ тербуталина сульфата, полученного в деионизированной воде в сравнении с 5 мг Впсапу1 ЭниОсх.

Фиг. 9 показывает термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) натрия бикарбоната, тербуталина сульфата и физической смеси тербуталина сульфата и натрия бикарбоната 1:1 (вес./вес.).

Фиг. 10 показывает Э8С термограммы стеарата магния, тербуталина сульфата и физической смеси тербуталина сульфата и стеарата магния 1:1 (вес./вес.).

Фиг. 11 показывает Э8С термограммы ксангановой смолы, тербуталина сульфата и физической смеси тербуталина сульфата и ксантановой смолы 1:1 (вес./вес.).

Фиг. 12 показывает Э8С термограммы хитозана, тербуталина сульфата и физической смеси тербуталина сульфата и хитозана 1:1 (вес./вес.).

Фиг. 13 показывает профиль растворения тербуталина сульфата из Впсаиу1 и талина ХК при комнатной температуре.

Фиг. 14 показывает профили растворения тербуталина сульфата из Впсаиу1 и талина ХК, которые хранили в следующих условиях: 40°С/75% КН, закрытые, в течение 3 месяцев.

Фиг. 15 показывает профили растворения тербуталина сульфата из Впсаиу1 и талина ХК, которые хранили в следующих условиях: 50°С/75% КН, закрытые, в течение 3 месяцев.

Фиг. 16 показывает профили растворения тербуталина сульфата из Впсаиу1 и талина ХК, которые хранили в следующих условиях: 40°С/75% КН, закрытые, в течение 6 месяцев.

Фиг. 17 показывает профили растворения тербуталина сульфата из Впсаиу1 и талина ХК, которые хранили в следующих условиях: 40°С/75 КН, открытые, в течение 3 месяцев.

Фиг. 18 показывает процентное уменьшение талина ХК и Впсапу1 при анализе после хранения при 40°С/75% относительной влажности (КН) в закрытых флаконах. Пунктирная линия показывает границы.

Фиг. 19 показывает процентное уменьшение талина ХК и Впсапу1 при анализе при хранения при 40°С/75% КН в открытых флаконах. Пунктирная линия показывает границы.

Фиг. 20 показывает процент общих примесей в талине ХК и Впсаиу1 при хранении при 40°С/75% КН в закрытых флаконах (В.Р. ограничения <0,4%).

Фиг. 21 показывает процент общих примесей в талине ХК и Впсаиу1 при хранении при 40°С/75% КН в открытых флаконах (В.Р. ограничения <0,4%).

Фиг. 22 показывает процент индивидуальных примесей в талине Тайп ХК при хранении при 40°С/75% КН в закрытых флаконах (В.Р. ограничения <0,2%).

Фиг. 23 показывает процент индивидуальных примесей Впсапу1 при хранении при 40°С/75% КН в закрытых флаконах (В.Р. ограничения <0,2%).

Фиг. 24 показывает процент индивидуальных примесей в талине Та1ш ХК при хранении при 40°С/75% КН в открытых флаконах (В.Р. ограничения <0,2%).

Фиг. 25 показывает процент индивидуальных примесей Впсапу1 при хранении при 40°С/75% КН в открытых флаконах (В.Р. ограничения <0,2%).

- 4 013969

Фиг. 26 показывает график изменения веса 40 репрезентативных таблеток талина ХЕ ΒΝ04.

Фиг. 27 показывает график твердости (Ν) 20 репрезентативных таблеток талина ХЕ ΒΝ04.

Фиг. 28 показывает график однородности состава 10 репрезентативных таблеток талина Тайп ХЕ ΒΝ04.

Фиг. 29 показывает профиль растворения талина ХЕ ΒΝ 04 по сравнению с 5 мг таблетками Βηсапу1.

Пример 1. Исследование характера контролируемого высвобождения полимерной комбинации. Приготовление таблетки с контролируемым высвобождением.

Система содержит 5 мг тербуталина сульфата и 15 мг модифицирующего высвобождение наполнителя (кислотного: винная кислота, или основного: бикарбонат натрия, или нейтрального: Ау1се1 ΡΗΙ01) и 60 мг полимеров, замедляющих высвобождение, на каждую отдельную матрицу. Полимерные смеси состоят из СН:ХС 1:1 (вес./вес.). Соотношение лекарственное средство/наполнитель к полимерной смеси составляет 1:3 (см. табл. 1). Таблетки по 7 мм в диаметре готовят методом прямого прессования. Компоненты каждой таблетки геометрически смешивают в фарфоровой ступке с пестиком в течение 10 мин перед прессованием. Бипланарные таблетки производят прессованием порошкообразных смесей, используя давление около 443 МПа в течение 15 с на гидравлическом прессе.

Ιη νΐΐΓο тест на растворение.

Используют ИЗР аппарат 1 (НаАсТ). Сосуды поместили на водяную баню, отрегулированную на поддержание температуры 37±0,5°С в течение теста. Для предотвращения любого испарения в процессе теста используют подходящие пробки. Все таблетки были обработаны 500 мл 0,1 М НС1 ИЗР раствора в течение 2 ч. Кислую среду декантировали и заменили 500 мл фосфатного буфера с рН 6,8 (ИЗЕ раствор) на оставшееся время растворения. Для теста на растворение была установлена скорость 100 об/мин. В определенные промежутки времени отбирают 6 мл аликвоты. В каждый промежуток времени для поддержания первоначального объема среды растворения каждый отобранный образец заменяется эквивалентным объемом. Указанные результаты по растворению являются средними для трех экспериментов.

Образцы проанализировали на ИУ спектрофотометре. Данные по оптической плотности измеряли при 235 нм, 2-я производная. Все расчеты производили относительно полученных калибровочных кривых (см. табл. 2).

Таблица 1

Сводные данные по различным составам, использованным для усовершенствования продукта тербуталин сульфата с контролированным высвобождением по сравнению с 5 мг таблеткой Βτκα^1

№ препарата Составляющие (мг/таблетка)	1	2	3	4*
Тербуталин сульфат	5	5	5	5
Ανΐοβΐ РН 200	15	0	0	0
Бикарбонат натрия	0	15	0	0
Винная кислота	0	0	15	да
Хитозан	30	30	30	0
Ксантановая смола	30	30	30	0
Общее	80	80	80	143

* Референсный продукт с контролируемым высвобождением (Β^^саηу1 Ииги1е8® 5 мг).

Коммерчески доступный Βπсаηу1 5 мг таблетка и Нисану! Ииги1е8 5 мг соответственно (произведен АЛга/епеса, З^ебеп; Серия № ЕА1563, Мап 2003-01, Ехр 2006-01) был использован в качестве референсного стандарта. Β^^саηу1® и Нисану! 1)иги1е8® являются зарегистрированными товарными знаками АЛга/епеса. Одна таблетка содержит 5 мг тербуталина сульфата и следующие наполнители: стеариловый спирт, этилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния, винную кислоту и поливинилхлорид в соответствии с УГОАЬ.

Таблица 2

Сводные данные по калибровочным кривым раствора тербуталин сульфата в 0,1 М НС1 и в фосфатном буфере, рН 6,8.

среда	Хтах (нм) второй производной (без сглаживания)	наклон	Отсекаемый отрезок	Интервал концентраций промежуток (мг/100мл)	К.2
0.1МНС1	235	0,0023	2Е-5	0,0811-5,00	0,9999
Фосфатный буфер, рН6,8	235	0,0024	1Е-6	0,04-2,50	0,9997

- 5 013969

Сравнение высвобождения лекарственного средства по сравнению с референсным коммерческим продуктом.

В качестве образца сравнения использовали профиль растворения 5 мг таблетки Впеапу1 от АДгаЕепееа (8^ебеп). Референсный профиль растворения сравнивают с образцами посредством фактора 12 8ПРАС (изменения при масштабировании и после утверждения), предложенного ΤΌΑ. Профили растворения референсных образцов оказываются подобными, когда 12 больше 50

100

Применение смесей СН/ХО приводит к лучшему контролируемому высвобождению, чем предыдущие комбинации (см. фиг. 1), особенно когда в препарате контролируемого высвобождения используется основной наполнитель (бикарбонат натрия). На основании подсчетов фактора подобия (12), ни один из этих препаратов не приводит к высвобождению, подобному Впеапу1, как показано в табл. 3. Но 12 показывает, что препарат 2 может быть лучшим среди них. Таким образом, дальнейшее усовершенствование необходимо проводить с препаратом 2. Единственным параметром, который можно модифицировать, является соотношение Ό/Ε:Ρ, которое необходимо увеличивать до получения характера высвобождения, подобного полученному для Впеапу1.

Таблица 3

Расчет факторов подобия для шести препаратов

№ препарата	Фактор подобия (12)
1	32,77
2	40,51
3	28,17
4	30,00
5	34,64
6	26,29

Пример 2. Скрининг соотношения Ό/Ε:Ρ полимерной смеси (Р) (хитозан/ксантан 1:1) и наполнителя (Е) бикарбоната натрия.

Система содержит 5 мг тербуталина сульфата и 15 мг модифицирующего высвобождение наполнителя (натрия бикарбоната), и замедляющей высвобождение полимерной смеси. Полимерная смесь является СН:ХО в соотношении 1:1. Соотношение лекарственного средства/наполнителя к полимерной смеси (Ό/Ε:Ρ) составляет 1:5, 1:6 и 1:8, как показано в табл. 4. Таблетки 7 мм диаметра приготавливают методом прямого прессования. Компоненты каждой таблетки геометрически смешивают в фарфоровой ступке с пестиком в течение около 10 мин перед прессованием. Бипланарные таблетки производят прессованием порошкообразных смесей, с применением давления около 443 МПа в течение 15 с на гидравлическом прессе. Условия растворения ΐη νΐΐΓΟ и методы анализа были подобными упомянутым в примере 1.

Таблица 4

Сводные данные по составам, использованным для усовершенствования продукта с контролируемым высвобождением тербуталина сульфата по сравнению с 5 мг таблеткой Впеапу1

№ состава	1	2	3	4	5	6*
Составляющие (мг/таблетку)
Тербуталин сульфат	5	5	5	5	5	5
Хитозан	15	15	15	0	0
Ксантиновая смола	50	60	80	37.5	75
Бикарбонат натрия	50	60	80	37.5	75
Итого	120	140	180	80	155	144
ϋ:Ρ соотношение				1:15	1:30
ϋ/Ε:Ρ соотношение	1:5	1:6	1:8

* Вг1еапу1 Эиги1е8® 5 мг.

Высвобождение из матричной системы СН/ХО в препаратах 1, 2 и 3 было подобным высвобождению из Вг1еапу1. Таким образом, увеличение Ό/Ε:Ρ от 1:3 до 1:5 приводит к системе высвобождения, более похожей на Впеапу1. Это также демонстрируют подсчетом фактора подобия 12, где в этих препаратах 12 выше, чем 50 (см. табл. 5). Высвобождение лекарственного средства из Впеапу1 зависит от механизма диффузии. Так как таблетка остается нетронутой без изменения ее размеров в течение всего процесса растворения, площадь поверхности является постоянной в течение процесса растворения. С другой стороны, таблетка талина ХК (для определения, см. пример 3 ниже) набухает и площадь поверхности увеличивается во время нахождения в кислой окружающей среде. В фосфатном буфере площадь поверхности, через которую диффундирует лекарственное средство, становится постоянной. Также, образуется систе- 6 013969 ма флотации в кислой среде благодаря присутствию бикарбоната натрия. Это является достоинством, так как это увеличивает время пребывания таблетки в пищеварительном канале.

Для иллюстрации преимущества использования бикарбоната натрия в качестве наполнителя в смеси СН/ΧΘ, препараты 4 и 5 исследуют с высокими соотношениями Ώ:Ρ 1:15 и 1:30 соответственно. Бикарбонат натрия не был включен в эти формулы. Замедление высвобождения лекарственного средства в этих формулах сильно уменьшается, хотя применяется очень высокая концентрация замедляющей полимерной смеси (см. фиг. 3). Фактор подобия 12 препаратов 4 и 5 был ниже 50, как показано в табл. 5. Это показывает, что характер высвобождения не был подобным Впеапу1. В конечном счете, применение небольших концентраций натрия бикарбоната увеличивает силу замедления системы СН/ΧΘ и приводит к системе с высвобождением лекарственного средства, подобным Впеапу1.

В результате, экономически эффективный состав, имеющий характер высвобождения, подобный Вг1еапу1, будет иметь ϋ/Ε:Ρ, равное 1:5. Этот состав должен быть получен в больших количествах для проведения полного исследования в маломасштабном эксперименте с использованием таблеточной машины с одним пуансоном. Затем, при подтверждении качества должна быть осуществлена программа по масштабированию.

Таблица 5

Расчеты факторов подобия для пяти формул

№ формулы	Фактор подобия (12)
1	66,48
2	68,89
3	60,63
4	35,08
5	47,24

Пример 3. Проведение маломасштабного эксперимента прямым прессование порошковой смеси с соотношением Ώ/Ε:Ρ 1:5 с использованием устройства для сжатия.

Система содержит 5 мг тербуталина сульфата и 15 мг модифицирующего высвобождения наполнителя (бикарбоната натрия) и полимерной смеси, замедляющей высвобождение, на каждую таблетку. Полимерная смесь является СН:ХС в соотношении 1:1. Соотношение лекарственное средство/наполнитель к полимерной матрице (Ώ/Ε:Ρ) составляет 1:5 (см. табл. 6). Компоненты каждой таблетки геометрически перемешивают в течение 10 мин перед прессованием. Бипланарные таблетки 7 мм диаметра приготавливают прямым прессованием с использованием таблеточной машины с одним пуансоном. Размер серии составляет 500 г, номер серии цитируется как 81. Предложенные непатентованные названия для серии таблеток 81 - талин, талин с продолжительным высвобождением и талин ХК. Пять таблеток были выбраны наугад из Впеапу1 Пиги1ез и талина ХК для физической характеризации (см. табл. 7 и 8 соответственно). Условия растворения ίη νίίτο и методы анализа были подобными упомянутым в примере 1.

Таблица 6 Сводные данные по составу (81), использованному для усовершенствования продукта тербуталина сульфата с контролируемым высвобождением (талина ХК) по сравнению с 5 мг таблеткой Впеапу1

Состав
Составляющие (мг/таблетку)
Тербуталин сульфат	5
Бикарбонат натрия	15
Ксантановая смола	49,5
Хитозан	49,5
Стеарат магния	1
Общее	120
ϋ/Ε:Ρ соотношение	1:5

Таблица 7

Физические свойства 5 мг таблетки Впеапу1 (серия ЕА1563)

№ таблетки	1	2	3	4	5	Среднее	Стандартное отклонение
Диаметр (мм)	7	7	7	7	7	7	0
Толщина (мм)	2,7	2,7	2,7	2,7	2,7	2,7	0
Вес (мг)	144,3	141,3	143,7	143,7	143	143,2	1,158
Твердость(Ν)	71	63	62	65	67	65,6	3,578

- 7 013969

Таблица 8

Физические свойства таблетки талина с контролируемым высвобождением (серия 81)

№ таблетки	1	2	3	4	5	Среднее	Стандартное отклонение
Диаметр (мм)	7		7	7	7	7	0
Толщина (мм)	2,39	2,37	2,25	2,35	2,31	2,334	0,55
Вес (мг)	118,8	115	118,9	120,2	120,3	118,64	2,152
Твердость (Ν)	85	80	81	87	80	82,6	3,209

Высвобождение (лекарственного средства) из матричной системы высвобождения талина ХК (серия 81) было подобным Вг1сапу1 (см. фиг. 4). Таким образом, соотношение Э/Е:Р 1:5 приводит к системе высвобождения, более похожей на Впсапу1 Пиги1е8. Это также продемонстрировали подсчетом фактора подобия 12, где 12 был более чем 50 (около 80) в этом препарате (см. табл. 9).

Применение градиентной среды растворения в две стадии является важным критерием для оценки высвобождения тербуталина сульфата. Применение градиентной среды растворения ίη νΐΐΓΟ, как было найдено, лучше коррелирует с данными ίη νίνο, чем простая среда растворения. Было установлено соотношение между ίη νΐνο/ΐη νίΐτο для времени 80% высвобождения лекарственного средства в градиентной ίη νίΐτο среде растворения и некоторыми ίη νίνο параметрами, такими как ЛИС и Стах (Э. Тоггез, С. Сагаа-Е^та, В. 8е1^, апб I. УПа-1аЮ, ВюрИагтасеийса1 Ενη1ιιηΙιοη οί М^с^οеηсар8υ1аΐеά ^шЕхсНа^е Кезтз ^η1Ηίηίη§ [ДсЫ'епас. Еиг. I. РКагт. ВюрИагт. 41, 127-131, 1995; С. Бы, Υ. Κπο, 8. СКеи, Т. 8ο^1οδΗ, апб М. 8Иеи, Ιη-νίΐτο 81иШе8 οί Μοίι^ 8οάшт Сοηΐ^ο11еά-Ке1еа8е Ма1пх ТаЫеК I. РКагт. РКагтасс)!. 47, 360-364, 1995; А. АЬи-МаИа41, Ιη-νίΐτο апб Ιη-νίνο Еνа1υаΐ^οη οί Μοώί'^ά Ке1еазе Ию^етс 8οάшт ϋοδаде Ροι-т (М.8с. ΐΗβδίδ). 8ирегу18е4 Ьу Эг. Кац ЫацЬ апб Иг. ΚΚου1ουά А1кЕат18. 8иЬтИ1ед ΐο 1Ке .Ιοτώιη ЕтуегзИу οί 8с^еηсе апб ТесИ^к^у, ΙΦίά, .ΙοπΚη, ίη ЭесетЬег 1999).

В конечном счете, было подтверждено сходство талина ХК и В^^саηу1 ΏυτυΚδ с использованием растворения с градиентом рН. Однако сходство должно сохраняться, если применяется простая среда для растворения, например в 0,1 М НС1, в фосфатном буфере, рН 6,8 и в воде. Этот результат также может быть важным, если требуются изменения после утверждения компетентным органом, как отмечено в Руководстве для промышленности по изменениям в составах согласно 8ИРАС-МК.

Таблица 9

Определение фактора подобия ί2 в соответствии с предписаниями РИА

Время (часы)	Отклик (референсный продукт)	Отклик (тестируемый продукт)	Разница	Разница 2
1	32,36	29,72	2,64	6,96
2	43,47	39,72	3,75	14,06
3	59,44	58,33	1,11	1,23
4'	70,00	67,64	2,36	5,57
5	76,11	74,58	1,53	2,33
6	81,11	79,86	1,25	1,56
8	93,33	92,08	1,25	1,56
10	98,06	100,70	-2,64	6,96
12	102,64	104,58	-1,94	3,78
14	104,17	105,56	-1,39	1,93

Сумма (разница 2)	45,97
((сумма (разница 2)/п)+1) 0.5	2,37
100/(сумма (разница)/п+1) 0.5	42,27
Е=50*Ьо§[100/сумма (разница 2)/п+1) 0.5)]=	81,30

Пример 4. Скорость в высвобождении между талином ХК и В^^саηу1 ΏυτυΚδ при использовании различных простых водных сред для растворения.

Условия растворения ίη νίΐτο были подобными упомянутым в примере 1. Однако использовали простые водные среды для растворения: 0,1 М НС1 и фосфатный буфер с рН 6,8.

Детали условий анализа представлены в табл. 10. Используемый способ анализа является апробированным в организации заявителя. Все расчеты для ВЭЖХ анализа проводились для среднего значения двух отдельных экспериментов. Стандартные образцы приготавливают в соответствии с теоретической концентраций, подразумевающей полное высвобождение активного лекарственного средства из матрицы в среду для растворения.

- 8 013969

Таблица 10

Условия ВЭЖХ-анализа растворяемого образца

Активный материал	Тербуталин сульфат
Подвижная фаза (М.Р.)	смесь 0,15 М ацетата аммония и ледяной уксусной кислоты (рН 4, 96:4, объем./объем.); мобильную фазу фильтруют и дегазируют ультразвуком перед использованием;
Скорость потока (мл/мин)	2 мл/мин
Объем петли (мкл) Колонка Длина волны (нм) Конечная конц., стандарт (мг %)	100 мкл Нурегзй 100 ΟΏ8, С1 8, 5 мкм, 10 см *4.6 мм внутр.диам. (8йапск)п, Еп§1ап4) 270 нм 1,0 мг %

Анализ Вг1сапу1 и талина ХК.

Двенадцать таблеток измельчали в ступке с пестиком. Аккуратно взвешенные количества измельченных таблеток, эквивалентные 15 мг тербуталина сульфата, перемешивают с 100 мл воды в течение 15 мин и центрифугируют. Отбирают 2 мл и объем доводят до 25 мл фосфатным буфером с рН 6,8. Окончательная концентрация образца составляет около 1,2 мг/100 мл. Образец анализируют с использованием метода ВЭЖХ в соответствии с табл. 10.

Стандарт приготовили из 75 мг тербуталина сульфата и 100 мл воды. Отбирают 5 мл и доводят до объема 25 мл водой. Отбирают 4 мл и доводят до объема фосфатным буфером с рН 6,8. Конечная концентрация стандарта составляет 1,2 мг/100 мл. Стандарт анализируют с использованием метода ВЭЖХ в соответствии с табл. 10. Для каждого образца и стандарта было сделано по два повтора, и среднее значение использовали для статистического анализа.

В случае воды гидрофильные полимеры будут растворяться в течение времени до тех пор, пока таблетка (талин ХК) полностью не исчезнет. Это не случается в гидрофобной матрице Вг1сапу1. Она остается нетронутой все время независимо от рН среды для растворения. Тем не менее, фактор подобия 12 показывает, что эти два препарата показывают сходный профиль высвобождения (12>50).

Профиль растворения, проанализированный на основе метода ВЭЖХ, показал, что около 80% выделяется через 12 ч растворения (см. фиг. 5). Подсчитанный 12 был больше чем 50, как показано в табл. 12. Это показывает подобность высвобождения. Талин ХК является подобным по высвобождению Вг1сапу1, если вода используется в качестве среды растворения.

Таблица 11

Анализ начального состояния тербуталина сульфата в Талине ХК и Вг1сапу1 Оиги1е8

Образец	Состояние	Вес 5 таблеток (мг)	Средний вес единицы (мг)	Вес образца (мг)	Конечная конц. (мг/100 мл)	Средний отклик	% Погрешность анализа (СУ%)
талин СК	начальное	603	120,6	180,2 180	1,201 1,201	160223 157673	97,4 (1,1)
Впсапу!	начальное	722	144,2	217 217	1,202 1,202	165992 166573	101.3 (0,3)

Таблица 12

Определение фактора подобия 12 в соответствии с предписаниями ΤΏΑ, полученное в соответствии с ВЭЖХ-анализом

Время (часы)	Отклик (референсный продукт)	Отклик (тестируемый продукт)	Разница	Разница 2
1	24,80	18,60	6,20	38,44
2	36,23	30,22	6,01	36,08
3	45,52	37,72	7,80	60,85
4	52,05	44,13	7,93	62,81
5	58,10	51,22	6,88	47,31
6	64,10	55,45	8,65	74,82
8	73,40	65,10	8,30	68,89
10	78,36	74,15	4,21	17,68
12	79,90	78,70	1,20	1,44

Сумма (разница 2) =	408,32
((сумма (разница 2)/п)+1) 0.5	6,81
100/(сумма (разница 2)/п+1) 0.5	14,69
Р=50*Ьо§[100/сумма (разница 2)/п+1) 0.5)]=	58,34

- 9 013969

Пример 5.

Целью этого примера является изучение сходства в высвобождении между талином ХК и Бпсапу1 Эигикз в трех различных простых средах для растворения (0,1 М НС1, вода, фосфатный буфер с рН 6,8).

Условия растворения и метод анализа являются подобными упомянутым в примере 1 и примере 4 соответственно.

Профиль растворения талина и Впсапу1 в 0,1 М НС1 среде показан на фиг. 6. Фактор подобия был >50, как показано в табл. 13. Таким образом, талин ХК является подобным Впсапу1 по высвобождению, если 0,1 М НС1 используется в качестве среды для растворения.

Фиг. 7 показывает профиль растворения талина ХК и Впсапу1 в фосфатном буфере с рН 6,8. Профили растворения являются сходными, как показывает фактор подобия (12>50; см. табл. 14). Фиг. 8 показывает профиль растворения талина ХК и Впсапу1 в воде. Профили растворения являются сходными, как показывает фактор подобия (12>50; см. табл. 15).

Таблица 13

Определение фактора подобия 12 в соответствии с предписаниями ΡΏΆ, полученного в ,соответствии с ВЭЖХ-анализом

Время (часы)	Отклик (референсный продукт)	Отклик (тестируемый продукт)	Разница	Разница 2
1	31,05	25,01	6,04	36,42
2	44,76	37,26	7,50	56,18
3	54,50	45,60	8,90	79,21
4	63,92	55,01	8,91	79,36
5	70,85	61,85	9,00	81,00
6	75,25	68,15	7,10	50,41
8	84,69	79,55	5,14	26,42
10	89,15	86,25	2,90	8,41
12	92,20	90,70	1,50	2,25

Сумма (разница 2) = ((сумма (разница 2)/п)+1) 0.5

100/(сумма (разница 2)/п+1) 0.5

Г=50*Ьо§[100/сумма (разница 2)/п+1) 0.5)]

419,66

6,90

14,49

58,05

Таблица 14

Определение фактора подобия 12 в соответствии с предписаниями ΡΏΆ, полученного в , соответствии с ВЭЖХ-анализом

Время (часы)	Отклик (референсный продукт)	Отклик (тестируемый продукт)	Разница	Разница 2
1	25,0625	23,0995	1,96	3,85
2	38,8195	35,815	3,00	9,03
3	49,4785	47,8625	1,62	2,61
4	60,0855	57,939	2,15	4,61
5	72,4345	72,715	-0,28	0,08
6	76,29	79,302	-3,01	9,07
8	82,6615	85,2795	-2,62	6,85
10	85,501	90,527	-5,03	25,26
12	86,9055	91,6545	-4,75	22,55

Сумма (разница 2) =	61,36
((сумма (разница 2)/п)+1) 0.5	2,80
100/(сумма (разница 2)/п+1) 0.5	35,76
Г=50*Ьод[100/сумма (разница 2)/п+1) 0.5)]=	77,67

- 10 013969

Таблица 15

Определение фактора подобия 12 в соответствии с предписаниями ΡΏΆ, полученного в соответствии с ВЭЖХ-анализом

Сумма (разница 2) =	408,32
((сумма (разница 2)/п)+1) 0.5	6,81
100/(сумма (разница 2)/п+1) 0.5	14,69
Г=50*Ьо§[100/сумма (разница 2)/п+1) 0.5)]=	58,34

Пример 6.

Целью данного изучения является проверка сочетаемости наполнителей оптимального препарата с использованием устройства для Э8С.

Образцы, изученные способом Э8С, суммированы в табл. 16. Образцы 5-10 мг по весу помещают в герметически закрытые Э8С контейнеры. Образцы сканируют со скоростью 10°С/мин и получают термограммы. Термальный анализатор (Э8С) калибруют индием перед использованием. Калибровочную процедуру повторяли многократно перед проведением Э8С.

Таблица 16

Сводные данные по серии Э8С, применяемой для изучения совместимости наполнителей

Фиг. 9-12 суммируют Э8С-термограммы, полученные от каждого наполнителя (модифицирующего высвобождение или не модифицирующего высвобождение) и смеси каждого наполнителя с тербуталином сульфатом в соотношении 1:1 (вес./вес.). Конечные термограммы смесей не показывают случайного поведения в процессе нагревательного сканирования. Эти сканы почти эквивалентны дополнительным термограммам, проходящим между лекарственным средством и каждым наполнителем. Это может показывать на совместимость наполнителей с тербуталином сульфатом. Таким образом, заключают, что наполнители являются совместимыми с тербуталином сульфатом в соответствии с результатами Э8С.

Пример 7.

Целью является ускоренное исследование стабильности талина ХК по сравнению с Вг1еапу1 Эигикз в условиях хранения 40°С/75% отн. влажн. в открытом состоянии, 40°С/75% отн. влажн. в закрытом состоянии, 50°С, в показателях анализа, родственных примесей и профилей растворения.

Талин ХК и Вг1еапу1 показывают сходные профили высвобождения при ίη νότο растворении при близких условиях, как показано на фиг. 13-16. Факторы подобия (12) для каждого условия хранения были больше 50 для образцов, хранящихся в закрытом состоянии, табл. 17-20. Это показывает сходство в характере высвобождения между 5 мг таблетками талина ХК и Вг1еапу1 при хранении в закрытом состоянии. С другой стороны, влажная среда показывает большое разнообразие в характере высвобождения (см. фиг. 17). Профиль высвобождения является несходным, так как 12 было <50 (см. табл. 21). Таким образом, таблетки талина, Вг1еапу1 и талина ХК должны храниться с защитой от влаги.

- 11 013969

Таблица 17

Определение фактора подобия 12 в соответствии с предписаниями ΡΏΆ при начальном состоянии

Время (часы)	Отклик (референсный продукт)	Отклик (тестируемый продукт)	Разница	Разница 2
1	26,465	22,385	4,08	16,65
2	39,355	34,585	4,77	22,75
3	52,975	51,67	1,31	1,70
5	66,04	67,555	-1,52	2,30
6	73,115	73,415	-0,30	0,09
8	82,35	82,97	-0,62	0,38
10	87,02	88,23	-1,21	1,46
12	89,865	91,75	-1,89	3,55

Сумма (разница 2) =	48,89
((сумма (разница 2)/п)+1) 0.5	2,67
100/(сумма (разница 2)/п+1) 0.5	37,50
Р=50*Ьо§[100/сумма (разница 2)/н+1) 0.5)]=	78,70

Таблица 18

Определение фактора подобия 12 в соответствии с предписаниями ΡΏΆ при условиях хранения 40°С/75% отн. влажн. в закрытом состоянии в течение 3 месяцев

Время (часы)	Отклик (референсный продукт)	Отклик (тестируемый продукт)	Разница	Разница 2
1	24,515	21,72	2,80	7,81
2	34,385	32,528	1,86	3,45
3	51,14	48,733	2,41	5,79
5	66,41	63,723	2,69	7,22
6	72,27	69,623	2,65	7,01
8	80,925	79,133	1,79	3,21
10	85,43	84,378	1,05	1,11
12	88,475	88,138	0,34	0,11

Сумма (разница 2) =	35,71
((сумма (разница 2)/п)+1) 0.5		2,34
100/(сумма (разница 2)/п+1) 0.5		42,78
Р=50*Ьо§[100/сумма (разница 2)/п+1) 0.5)]=		81,56

Таблица 19

Определение фактора подобия 12 в соответствии с предписаниями ΡΏΆ при условиях хранения 50°С в закрытом состоянии в течение 3 месяцев

Время (часы)	Отклик (референсный продукт)	Отклик (тестируемый продукт)	Разница	Разница 2
1	21,7385	21,984	-0,25	0,06
2	33,074	34,8905	-1,82	3,30
3	48,8545	51,57	-2,72	7,37
4	58,813	58,112	0,70	0,49
6	73,5365	74,2765	-0,74	0,55
8	82,816	84,0835	-1,27	1,61
10	86,5725	90,1365	-3,56	12,70
12	89,0095	93,258	-4,25	18,05

Сумма (разница 2) =	44,13
((сумма (разница 2)/п)+1) 0.5	2,55
100/(сумма (разница 2)/п+1) 0.5	39,17
Р=50*Ьо§[100/сумма (разница 2)/п+1) 0.5)]=	79,65

- 12 013969

Таблица 20

Определение фактора подобия 12 в соответствии с предписаниями ΕΏΆ при условиях хранения 40°С/75% отн. влажн. в закрытом состоянии в течение 6 месяцев

Время (часы)	Отклик (референсный продукт)	Отклик (тестируемый продукт)	Разница	Разница 2
1	20,362	18,368	-0,25	0,06
2	40,0745	32,0325	-1,82	3,30
3	54,039	47,1565	-2,72	7,37
4	67,5455	59,015	0,70	0,49
6	80,533	74,4095	-0,74	0,55
8	90,545	84,56	-1,27	1,61
10	94,129	92,4845	-3,56	12,70

Сумма (разница 2) =	264,81
((сумма (разница 2)/п)+1) 0.5	6,23
100/(сумма (разница 2)/п+1) 0.5	16,05
Р=50*Ьо§[100/сумма (разница 2)/п+1) 0.5)]=	60,27

Таблица 21 Определение фактора подобия 12 в соответствии с предписаниями ΕΏΆ при условиях хранения 40°С/75% отн. влажн. в открытом состоянии в течение 3 месяцев

Время (часы)	Отклик (референсный продукт)	Отклик (тестируемый продукт)	Разница	Разница 2
1	36,8125	17,5065	19,31	372,72
2	52,055	26,6785	25,38	643,97
3	61,116	36,719	24,40	595,21
4	72,8675	42,309	30,56	933,82
6	82,841	50,614	32,23	1038,58
8	87,3565	53,007	34,35	1179,89
10	91,184	54,9175	36,27	1315,26
12	91,7985	55,79	36,01	1296,61

Сумма (разница 2) =	7376,06
((сумма (разница 2)/п)+1) 0.5	30,38
100/(сумма (разница 2)/п+1) 0.5	3,29
Г=50*Ьо§[100/сумма (разница 2)/п+1) 0.5)]=	25,87

Табл. 22 суммирует результаты анализа талина ХК и Впсапу1 при хранении при различных условиях ускоренного испытания на стабильность, при анализе через 1, 3 и 6 месяцев. Процентное уменьшение в анализе было менее 5% для образцов, хранившихся закрытыми при условиях 40°С/75% отн. влажн. (см. фиг. 18). В противоположность, образцы, которые хранили в открытом виде при условиях 40°С/75% отн. влажн., показывают высокое уменьшение (>5%) (см. фиг. 19). Талин ХК также показывает высокое снижение (>5%) при хранении на дневном свете (см. табл. 22). Этот результат показывает, что образцы талина ХК и Впсапу1 должны храниться закрытыми, т.е. защищенными от влаги. Талин ХК должен быть защищен от дневного света.

Табл. 23 суммирует появление родственных примесей при хранении талина ХК и Впсапу1 при различных условиях ускоренного испытания на стабильность, при анализе через периоды 1, 3 и 6 месяцев. Процент общих примесей при хранении в закрытом состоянии был менее чем 0,4% (допустимый предел согласно В.Р. 2003) для обоих, талина ХК и Впсапу1, как показано на фиг. 20. Однако при хранении в открытом состоянии, оба, талин ХК и Впсапу1, не уложились в установленные пределы, как показано на фиг. 21. Таким образом, предел общих примесей показывает, что продукты следует защищать от влаги.

Предел индивидуальной примеси (установленный менее чем 0,2% в соответствии с В.Р. 2003) был менее 0,2% для талина ХК и выше 0,2% Впсапу1 при хранении в закрытом состоянии при условиях 40°С/75% отн. влажн. (см. фиг. 22 и 3, соответственно). Это показывает преимущество препарата талин ХК над препаратом Впсапу1. Таким образом, талин ХК проходит тест, в то время как Впсапу1 не прошел этот фармакопейный тест. С другой стороны, при хранении в открытом состоянии в условиях 40°С/75, оба, Тайп ХК и Впсапу1 не прошли тест на индивидуальные примеси (см. фиг. 24 и 25).

Табл. 24 суммирует различные тесты, использованные для сравнения Впсапу1 и талина ХК после 6месячного хранения. Соответственно, талин ХК обеспечивает более стабильную формулу, чем Впсапу1, при закрытых условиях хранения при температуре 40°С.

- 13 013969

Таблица 22

Суммированные результаты анализов талина и Впеапу1

Продукт	Талин ХК	Впсапу!
Условия	период	средний	СУ%	% снижения	средний	СУ%	% снижения
начальные	0	97	1.9		97.64	1.17	0
40/75 в открытом состоянии	1 месяц	88.1		-8.9	95.37		-2.27
3 месяца	62.5	3.39	-34.5	91.95	2.66	-5.69
6 месяцев				86.8	4.24	-10.8
40/75 в закрытом состоянии	1 месяц	92.8		-4.2	99.8		0
3 месяца	94.125	0.19	-2.875	92.475	0.42	-5.165
6 месяцев	93.4	1.69	-3.6	93.595	0.11	-4.045
50 в открытом состоянии	1 месяц	91.7		-5.3
3 месяца	96.69	0.13	-0.31	98.75	0.93	0
На дневном свету	6 месяцев	89.405	2.3	-7.595	99.03		0

Таблица 23

Родственные примеси талина и Вг1еапу1

продукт		талинХК	Впсапу!
условия	период	Прим. С	Неизв. 1.9	Неизв. 0.58	Прим. С	Неизв. 0.28	Неизв. 0.58	Неизв. 0.8
начальные	0	0.01			0	0.01	0.05
40/75 в открытом состоянии	1 месяц	0.05			0.1			0.47
3 месяца	0.05	0.36		0.18			0.8
6 месяцев
	1 месяц	0.01			0.02			0.1
40/75 в закрытом состоянии	3 месяца	0.02			0.04			0.2
6 месяцев	0.03		0.1	0.07			0.3
50С в закрытом состоянии	1 месяц	0.01
3 месяца	0.02
На дневном свету	6 месяцев	0	0		0.14		0.05

Таблица 24

Суммированные результаты анализов родственных примесей после 6 месяцев хранения

	Впсапу!	талин ХК
40/75 в открытом состоянии	40/75 в закрытом состоянии	На дневном свету	40/75 в открытом состоянии	40/75 в закрытом состоянии	На дневном свету
% разложения	(11%) неудовлетворительно	(4%) удовлетворительно	(0%) удовлетворительно	(>34%) неудовлетворительно	(3.6%) удовлетворительно	(7.6%) неудовлетворительно
Родственные, индивидуальные*	(0.39%, 2%) неудовлетворительно	(0.3%) неудовлетворительно	(0.14%) удовлетворительно	(>0.36) неудовлетворительно	(0.1%) удовлетворительно	(0%) удовлетворительно

Родственные, общие	(2.4%) неудовлетворительно	(0.37%) удовлетворительно	(0.19%) удовлетворительно	(>0.41%) неудовлетворительно	(0.13%) удовлетворительно	(0%) удовлетворительно
Внешний вид	удовлетворительно	удовлетворительно	неудовлетворительно (коричневатое окрашивание)	неудовлетворительно (черные точки)	удовлетворительно	удовлетворительно
Подобие профиля растворения				не сходный	сходный	сходный
Общий результат для каждого состояния	неудовлетворительно	неудовлетворительно	неудовлетворительно	неудовлетворительно	удовлетворительно	неудовлетворительно

* Было установлено самое высокое значение индивидуальной примеси.

Пример 8.

Целью данного изучения является оценка талина ХК с использованием высокоскоростной таблети- 14 013969 ровочной машины (Рейе ТаЫе! Рге§§ Масйше Р2100) для масштабированной серии таблеток талина 5 ХК (15 кг), содержащих по 5 мг тербуталина сульфата.

Табл. 25 показывает объемную плотность и ситовый анализ порошка талина 5 ХК, показывающий размер частиц <0,25 мм. Это является полезным в случае этих полимеров, так как было найдено, что больший размер частиц увеличивает упругое восстановление и уменьшает твердость таблетки. Порошок является сыпучим в диапазоне скоростей таблетировочной машины, и скорость таблетирования составляет >70000 таблеток/ч.

Таблица 25 Объемная плотность и ситовый анализ порошка талина 5 ХК

Позиция	Результат
Объемная плотность (г/см³)	0,53
Ситовый анализ (%)
1,0 мм	0
0,71 мин	0
0,50 мин	0
0,355 мм	1
0,25 мм	1
0,18+0,09 мм	83
0,06 мм	13
Пыль	2

Табл. 26 показывает единообразие распределения тербуталина сульфата в смеси после 10минутного перемешивания с использованием У-миксера. Результаты показывают близкую сходимость результатов по определению состава между УФ и ВЭЖХ методами.

Таблица 26 Единообразие состава смеси порошка талина ХК перед прессованием

Образец	Концентрация (мг/100 мл)	Содержание тербуталина сульфата (УФ спектр, метод) (%)	Содержание тербуталина сульфата (ВЭЖХ метод) (%)
Нижняя	7,01	100,38	101,65
часть	7,12	99,60	102,16
Средняя	7,06	100,48	99,69
часть	7,04	103,88	103,79
Верхняя	7,10	104,65	106,19
часть	7Д1	105,24	101,65

Фиг. 26 показывает график варьирования веса 40 таблеток, взятых наугад из серии (в качестве репрезентативного образца) талина ХК. График показывает, что индивидуальные веса таблеток находятся внутри границ приемки в соответствии с тестом варьирования веса ВР 2003.

Фиг. 27 показывает график твердости таблетки (Ν) по 20 таблеткам (репрезентативный образец) талина ХК. Плотности всех таблеток попадают внутрь предложенного интервала (40-100 Ν). Предполагаемая хрупкость 20 таблеток составляет 0,01%. Это является приемлемым, так как предел составляет <1%.

Фиг. 28 показывает единообразие содержания 10 таблеток (репрезентативный образец) талина ХК, показывающий, что эти таблетки являются приемлемыми в соответствии с ограничениями ВР 2003 (85115).

Фиг. 29 показывает профиль растворения талина ХК по сравнению с 5 мг таблеткой ВпсапуР Профиль показывает подобность высвобождения с Впсапу1, как также показано в табл. 27, где фактор подобия составляет 12>50.

При анализе талина ХК таблетки, взятые из различных частей серии, показывают гомогенность по результатам анализа, как показано в табл. 28. Анализ был 100% при использовании метода ВЭЖХ и 98% в случае УФ-метода. Эта разница может быть связана с методом анализа. Образец проходит аналитический тест согласно ВР 2003.

Три примеси оказались неизвестными: неизвестная примесь 1 (относительное время удерживания ККТ 0,6), неизвестная примесь 2 (ККТ 0,8) и примесь С (ККТ 0,76). Процент (%) в образце составил около 0,02% для каждой индивидуальной примеси. Предел согласно ВР 2003 для индивидуальной примеси составляет 0,2%. Предел общих примесей не должен быть более 0,4%. Следовательно, серия проходит тест на примеси согласно ВР тесту. В качестве заключения, данный состав является пригодным для крупномасштабных производственных машин.

- 15 013969

Таблица 27

Определение фактора подобия ί2 в соответствии с предписаниями ΕΏΑ,

	полученного в соответствии с ВЭЖХ-анализом
	Отклик	Отклик
Время (часы)	(референсный	(тестируемый	Разница	Разница 2
	продукт)	продукт)
1	17,14	24,32	-7,18	51,56 ,
2	27,48	34,75	-7,27	52,82
3	42,42	48,48	-6,05	36,64
4	53,12	57,13	-4,01	16,04
6	68,95	70,18	-1,23	1,52
8	78,58	79,43	-0,85	0,73
10	86,75	84,31	2,45	5,98
12	91,26	86,60	4,66	21,72

Сумма (разница 2) =	187,01
((сумма (разница 2)/п)+1) 0.5	4,94
100/(сумма (разница 2)/п+1) 0.5	20,25
Г=50*Ьо£[100/сумма (разница 2)/п+1) 0.5)]=	65,33

Таблица 28

Анализ (начальный) талина 5 ХК
Образец	Конечное содержание (мг/100 мл)	Конц. %
УФ спектр, метод	ВЭЖХ метод
образец 1 -	6,92	100,2278	104,2
нижняя часть
образец 2 -	6,87	94,80033	98,9
нижняя часть
образец 3 -	6,76	97,78688	101,6
нижняя часть
образец 1 средняя часть образец 2 средняя часть образец 1 —	6,93	98,04861	99,9
6,85	96,18543	98,6
6,91	96,05654	99,4
верхняя часть образец 2 -
6,98	100,7258	99,5
верхняя часть
Сцеднее(%СУ)	97.7 (2,3)	100,3 (2,0)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая, по меньшей мере, тербуталин сульфат или его производное в качестве активного агента и дополнительно содержащая неактивную матрицу, причем упомянутая матрица содержит смесь гидрофильных полисахаридных полимеров, упомянутая смесь содержит хитозан или его производное и дополнительно содержит ксантановую смолу или ее производное, где соотношение ксантановой смолы и хитозана в упомянутой смеси находится в интервале от около 1:10 до около 10:1.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где соотношение ксантановой смолы и хитозана находится в интервале от около 1:2 до около 2:1.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, где соотношение ксантановой смолы и хитозана составляет 1:1.
4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где соотношение тербуталина сульфата и смеси гидрофильных полисахаридных полимеров находится в интервале от около 1:1 до около 1:5 и предпочтительно составляет 1:3.
5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, при необходимости содержащая по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый наполнитель.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где фармацевтически приемлемый наполнитель выбирают из группы, содержащей гидрофосфат кальция, маннит, Ανίοβί РН 101, бикарбонат натрия и т.п.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5, 6, где фармацевтически приемлемым наполнителем является генерирующий диоксид углерода и/или рН контролирующий наполнитель.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-7, где фармацевтически приемлемым наполнителем является бикарбонат натрия.

- 16 013969
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-8, где процентное содержание фармацевтически приемлемого наполнителя находится в интервале от около 5 до около 20% от общего веса и предпочтительно составляет 12,5% от общего веса.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-9, где процентное содержание фармацевтически приемлемого наполнителя вместе со смесью гидрофильных полисахаридных полимеров находится в интервале от около 70 до около 90% от общего веса и предпочтительно составляет 83% от общего веса.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-10, где соотношение тербуталин сульфата и фармацевтически приемлемого наполнителя, с одной стороны, и смеси гидрофильных полисахаридных полимеров, с другой стороны, находится в интервале от около 1:1 до около 1:5 и предпочтительно составляет 1:5.
12. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где одна единица дозировки тербуталина сульфата составляет от около 4 до 8% от общего веса.
13. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-12, содержащей, по меньшей мере, тербуталин сульфат или его производное в качестве активного агента, причем упомянутый способ включает следующие стадии: (а) приготовление смеси, содержащей хитозан или его производное, ксантановую смолу или ее производное, тербуталин сульфат или его производное и, при необходимости, по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый наполнитель; (Ь) прессование смеси, предпочтительно в таблетку.
14. Способ по п.13, где таблетка содержит от около 5 до около 7,5 мг тербуталина сульфата и предпочтительно содержит 5 мг тербуталина сульфата.
15. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-12, содержащей, по меньшей мере, тербуталин сульфат или его производное в качестве активного агента для производства медикамента, индуцирующего мышечное расслабление у животного, предпочтительно млекопитающего и наиболее предпочтительно человека.