CN102188399B - 托拉塞米胃漂浮片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种托拉塞米胃漂浮片及其制备方法，本发明属于药物新技术领域，涉及托拉塞米一种新剂型，该新剂型由于含有多种亲水性高分子凝胶，于体温与胃液接触后，表面水化成凝胶，而使体积膨胀，此时片子的重量小于胃液的浮力，使片子漂浮于胃液之上，得经延长胃内滞留时间。

Description

托拉塞米胃漂浮片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制造领域，涉及托拉塞米的一种新剂型，具体涉及一种托拉塞米胃漂浮片及其制备方法。

背景技术

托拉塞米是新一代高效髓袢利尿剂。1993年首次在比利时上市。其后相继在意大利、比利时、美国和英国等国家获准上市。2003年12月进入我国。2004年我国SFDA批准生产国内第一个托拉塞米水针制剂(特苏尼)，填补了该药在国内临床中的空白。用于治疗充血性心力衰竭、肾脏绒肝脏疾病所致的水肿。亦可用于治疗高血压病，既可口服，也可静注。与其它利尿剂如呋塞米(furosemide)相比。本品利尿作用强。生物利用度高。作用持久，不良反应较少。患者耐受性良好。

1.药理作用

托拉塞米有利尿、排Na⁺和排C1^-作用，但不显著改变肾小球滤过率、肾血浆流量和酸碱平衡。作用于髓袢升支粗段，干扰管腔细胞膜的Na⁺、K⁺、2C1^-同向转运体系，抑制Cl^-和Na⁺的重吸收，使管腔液NaCl的浓度增高，渗透压增大，肾髓质间液的NaCl减少，渗透压梯度降低，从而干扰尿的浓缩过程，使尿Na⁺，Cl^-和水的排泄增加。人体研究也证实本品作用于该部位，对肾单元其他部位的影响尚不明确。本品的抗高血压机制与其他利尿剂一样尚未完全了解，可能是由于其降低了总外周阻力。

利尿作用：人体试验证实，10mg托拉塞米的利尿作用与20～40mg呋塞米(furosemide)和1mg布美他尼(bumetanide)相当，其利尿阈剂量2.5mg。口服后40min至数小时内利尿作用明显，尿量呈剂量依赖性增加，4h内达利尿高峰，随后药效减弱，但降压速度明显慢于呋塞米。健康人静脉和口服用药，作用可维持6～8h。

排Na⁺作用：托拉塞米抑制亨氏袢对Na⁺和Cl^-的重吸收，而远端肾段不能完全代偿，故产生排Na⁺和利尿作用。排Na⁺的阈剂量为2.5mg。治疗剂量范围内，尿Na⁺和托拉塞米的排泄速率之间呈对数一线性反应曲线。本品20mg显著增加各时间段和24h的总排Na⁺量，而本品10mg或呋塞米40mg仅在前4h内明显增加排Na⁺量。健康志愿者静注20mg托拉塞米，1h内开始排Na⁺，l～2h达高峰，6h内Na⁺排出最多，此后排Na⁺减少，低于基础排Na⁺量

排K⁺作用：托拉塞米的排K⁺作用弱于其他袢利尿剂。托拉塞米缺乏在近曲小管对磷或糖类的重吸收活动，而K⁺的重吸收也在近曲小管，由此推测排K⁺量减少。另一方面，也可能与本品的抗醛固酮作用有关，其排K⁺作用相对弱于其排Na⁺作用，因此尿Na⁺/K⁺增加。呋塞米的排K⁺作用是本品的3倍。但在临床上监测血K⁺及尿排K⁺量，托拉塞米与呋塞米没有显著差异。

其他作用：用托拉塞米长期治疗血Mg²⁺无临床意义的变化，服药后24h内Mg²⁺的变化直接与排K⁺有关，因此，目前对Mg²⁺的作用尚无定论。在托拉塞米作用期间内，尿Ca²⁺和尿Cl^-的丢失与尿Na⁺的排泄平行。24h内尿Ca²⁺和C1^-的排泄率在托拉塞米10.20mg和呋塞米40mg之间无显著差异，血Ca²⁺和血Cl^-无变。对尿酸、尿素、肌酐的排出亦无明显影响。

2药动学

口服托拉塞米的生物利用度约80％，起效迅速，静脉用药10分钟即可起效，达峰时间为1～2小时，与食物共进，选峰时间稍延后，以药物原形随尿排泄20％，其余在肝内代谢。血浆半衰期布美他尼1～1.5h、呋塞米2h，该药可达3～4h。给药1次/d，肝肾功能不全者通常也不产生蓄积。量效关系稳定：在相当大的剂量范围内可保持良好的量效关系。独特的醛固酮拮抗作用，使K⁺等电解质排泄量明显减少，临床上对Mg²⁺、尿酸、糖和脂类无明显影响。长期应用不易产生利尿抵抗，患者耐受性好。

3临床应用

托拉塞米用于充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾脏疾病所致的水肿患者；也可用于原发性高血压患者。主要成分为托拉塞米，化学名为：1-异丙基-3-[(4-间甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲，为磺酰脲吡啶类利尿药，其作用于亨利氏髓袢升支粗段，抑制Na⁺/K⁺/2Cl^-载体系统，使尿中Na⁺、K⁺、Cl^-和水的排泄增加，但对肾小球滤过率、肾血浆流量或体内酸碱平衡无显著影响。可引起的低钾可加重强心甙类的不良反应。可加强盐和糖皮质类固醇和轻泻剂的钾消耗作用。非甾体类抗炎药(如消炎痛)和丙磺舒可降低本品的利尿和降压作用。可加强抗高血压药物的作用。连续用药或开始与一种血管紧张素转换酶抑制剂合并用药可能会使血压过度降低。可降低抗糖尿病药物的作用。在高剂量使用时可能会加重氨基糖甙类抗生素(如卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素)、顺铂类制剂、头孢类的耳毒性与肾毒性。可加强箭毒样肌松药和茶碱类药物的作用。可降低去甲肾上腺素和肾上腺素的作用。当病人使用大剂量水杨酸盐类时本品可增加水杨酸盐类的毒性。

常见不良反应有头痛、眩晕、疲乏、食欲减退、肌肉痉挛、恶心呕吐、高血糖、高尿酸血症、便秘和腹泻；长期大量使用可能发生水和电解质平衡失调。治疗初期和年龄较大的患者常发生多尿，个别患者由于血液浓缩而引起低血压、精神紊乱、血栓性并发症及心或脑缺血引起心律紊乱、心绞痛、急性心肌梗塞或昏厥等，低血钾可发生在低钾饮食、呕吐、腹泻、过多使用泻药和肝功能异常的患者。个别患者可出现皮肤过敏，偶见瘙痒、皮疹、光敏反应，罕见口干、肢体感觉异常、视觉障碍。肾功能衰竭无尿患者，肝昏迷前期或肝昏迷患者，对本品及磺酰脲类过敏患者，低血压、低血容量、低钾或低钠血症患者，严重排尿困难(如前列腺肥大)患者禁用本品。

目前国内托拉塞米的剂型有片剂、胶囊、软胶囊、注射用粉针、注射液、粉针等剂，但此类药物均存在代谢过快，需要多次给药，增加了血药浓度的波动，放大了托拉塞米的不良反应。因此研制开发一种以0级速率释放的胃漂浮片迫在眉捷。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种稳定性好，质量高，疗效显著，不良反应小的以托拉塞米为主药制成的片剂及其制备方法，应用该方法制成的托拉塞米胃漂浮片其特征在于该胃漂浮片由于含有多种亲水性高分子凝胶，于体温与胃液接触后，表面水化成凝胶，而使体积膨胀，此时片子的重量小于胃液的浮力，使片子漂浮于胃液之上，得经延长胃内滞留时间。本发明的一种含有托拉塞米的胃漂浮片由下述组分组成：

本发明的一种含有托拉塞米的胃漂浮片是通过以下技术方案实现的：将处方量的托拉塞米、壳聚糖、山嵛酸甘油酯、碳酸钙、碳酸镁、甘露醇混合均匀后，80目筛匀，加入处方量的微粉硅胶、十二烷基硫酸钠混合均匀，干法直接压片，即得。

附图说明

图1为实施例1托拉塞米胃漂浮片中的托拉塞米在水、在盐酸(pH＝1.0)、磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)、醋酸盐缓冲液(pH＝5.0)中释放曲线图。

具体实施方式

本发明得到的含有托拉塞米的胃漂浮片具有方法简单、稳定性好、质量高的特点。以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1：批量10000片

处方：

制法：将处方量的托拉塞米、壳聚糖、山嵛酸甘油酯、碳酸钙、碳酸镁、甘露醇混合均匀后，80目筛匀，加入处方量的微粉硅胶、十二烷基硫酸钠混合均匀，干法直接压片，即得。

托拉塞米胃漂浮片的释放度考察：对制成的托拉塞米胃漂浮片进行释放度测定。

溶出试验方法：释放度测定：取托拉塞米胃漂浮片，采用中国药典2010版二部附录XD释放度测定法第二法，分别以盐酸溶液(pH＝1.0)、水、醋酸盐缓冲液(pH＝5.0)、磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)1000ml为溶剂，转速为75rpm，分别于1h、2h、4h、8h、12h取溶液10ml，同时补加相同温度、相同体积的释放介质，所取样品立即滤过，取续滤液作为供试品溶液，另取托拉塞米对照品，加流动相配成5μg/ml的对照品溶液，照高效液相色谱法，以KromasilC18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)为色谱柱，流动相为0.02mol/L磷酸二氢钾(pH3.0)∶乙腈(体积比3∶1)，流速为1.0ml/min；检测波长为291nm进行测定。测定结果见表1、图1。

表1 托拉塞米胃漂浮片释放度考察表

	1h	2h	4h	8h	12h
						水	21.7％	31.5％	59.6％	78.6％	99.5％
醋酸盐缓冲液(pH＝5.0)	14.2％	26.4％	55.5％	75.6％	96.5％
						盐酸溶液(pH＝1.0)	20.5％	33.9％	61.8％	81.4％	98.3％
磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)	17.4％	28.9％	57.8％	80.2％	97.5％

Claims (3)

1.一种托拉塞米胃漂浮片，其特征是：该胃漂浮片是以托拉塞米为主要成分制成的制剂，该胃漂浮片由于含有多种亲水性高分子凝胶，于体温与胃液接触后，表面水化成凝胶，而使体积膨胀，此时片子的重量小于胃液的浮力，使片子漂浮于胃液之上，得经延长胃内滞留时间；该胃漂浮片由下述组分组成：

2.根据权利要求1所述的托拉塞米胃漂浮片，其特征是：该胃漂浮片组方为：

3.权利要求2所述的托拉塞米胃漂浮片的制备方法，其特征是：制备方法包括以下步骤，将处方量的托拉塞米、壳聚糖、山嵛酸甘油酯、碳酸钙、碳酸镁、甘露醇混合均匀后，80目筛匀，加入处方量的微粉硅胶、十二烷基硫酸钠混合均匀，干法直接压片，即得。

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