[go: up one dir, main page]

EA003509B1 - Сульфонамидные производные в качестве пролекарств, ингибиторов аспартилпротеаз - Google Patents

Сульфонамидные производные в качестве пролекарств, ингибиторов аспартилпротеаз Download PDF

Info

Publication number
EA003509B1
EA003509B1 EA200000703A EA200000703A EA003509B1 EA 003509 B1 EA003509 B1 EA 003509B1 EA 200000703 A EA200000703 A EA 200000703A EA 200000703 A EA200000703 A EA 200000703A EA 003509 B1 EA003509 B1 EA 003509B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
compound
mammal
composition according
mmol
Prior art date
Application number
EA200000703A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000703A1 (ru
Inventor
Роджер Д. Танг
Майкл Р. Хейл
Кристофер Т. Бейкер
Эрик Стивен Ферфайн
Иштван Кальдор
Веслав Мечислав Казмерский
Эндрю Спалтенштейн
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25544691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA003509(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of EA200000703A1 publication Critical patent/EA200000703A1/ru
Publication of EA003509B1 publication Critical patent/EA003509B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65844—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a five-membered ring which may be condensed with another ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к пролекарствам класса сульфонамидов, которые представляют собой ингибиторы аспартилпротеаз. В одном из воплощений данное изобретение относится к новому классу пролекарств, являющихся ингибиторами аспартилпротеаз ВИЧ, характеризующихся хорошей водорастворимостью, высокой биологической доступностью при пероральном применении и легким воспроизведением in vivo активного компонента. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные пролекарства. Пролекарство и фармацевтические препараты по данному изобретению являются наиболее подходящими для снижения лекарственной нагрузки и большего удобства пациентов. Данное изобретение также относится к способам лечения млекопитающих данными пролекарствами и фармацевтическими композициями .

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к пролекарствам класса сульфонамидов, которые представляют собой ингибиторы аспартилпротеаз. В одном из воплощений данное изобретение относится к новому классу пролекарств, являющихся ингибиторами аспартилпротеаз ВИЧ, характеризующихся хорошей водорастворимостью, высокой биологической доступностью при пероральном применении и легким воспроизведением ίη νίνο активного компонента. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные пролекарства. Пролекарство и фармацевтические препараты по данному изобретению, являются особенно хорошо подходящими для снижения лекарственной нагрузки и большего удобства пациентов. Данное изобретение также относится к способам лечения млекопитающих данными пролекарствами и фармацевтическими композициями.
Предпосылки изобретения
Ингибиторы аспартилпротеаз рассматривают как наиболее эффективное существующее лекарство против ВИЧ-инфекции. Однако данные ингибиторы должны обладать определенными физико-химическими свойствами для достижения хорошей эффективности против фермента. Одним из данных свойств является высокая гидрофобность. К сожалению, данное свойство выражается в плохой водорастворимости и низкой биологической доступности при пероральном применении.
В патенте США 5585397 описан класс сульфонамидных соединений, представляющих собой ингибиторы аспартилпротеаз. Данные соединения иллюстрируют недостатки, присущие фармацевтическим композициям, содержащим гидрофобные ингибиторы аспартилпротеаз.
Например, УХ-478 (4-амино-Ы-((2-син,38)2-гидрокси-4-фенил-3((8)-тетрагидрофуран-3ил-оксикарбониламино)-бутил-Ы-изобутилбензолсульфонамид) является ингибитором аспартилпротеаз, описанным в патенте 5585397. Он обладает относительно низкой водорастворимостью. Хотя биологическая доступность при пероральном применении данного ингибитора в виде растворов является превосходной, дозировка УХ-478 в данном виде является строго ограниченной количеством присутствующей жидкости в отдельной жидкой дозированной форме, например, инкапсулированной в мягкую желатиновую капсулу. Более высокая водорастворимость позволит увеличить количество лекарства в разовой дозированной форме УХ-478.
В настоящее время препараты в виде растворов УХ-478 обеспечивает верхний предел дозировки 150 мг УХ-478 в каждой капсуле. При необходимой терапевтической дозе в 2400 мг/сутки УХ-478, использование данной формы вынудит пациента принимать 16 капсул в сутки.
Подобная высокая лекарственная нагрузка будет, вероятно, приводить к неудобству для пациента, таким образом приводя к субоптимальной терапевтической пользе лекарства. Высокая лекарственная нагрузка также сдерживает увеличение количества лекарства, принимаемого в сутки пациентом. Другой недостаток лекарственной нагрузки и сопутствующей проблемы участия пациента проявляется при лечении детей, инфицированных ВИЧ.
Более того, данные препараты в виде растворов, такие как мезилатный препарат, содержат насыщенный раствор УХ-478. Это создает реальную возможность кристаллизации лекарственного вещества из раствора при различных условиях хранения и/или транспортировки. Это, в свою очередь, вероятно, будет приводить к некоторому уменьшению биологической доступности при пероральном применении, достигаемой при применении УХ-478.
Одним путем решения данных проблем является создание стандартной твердой дозированной формы, такой как таблетка или капсула, или суспензионной формы. К сожалению, подобные твердые дозированные формы обладают гораздо более низкой биологической доступностью при пероральном применении лекарства.
Таким образом, существует необходимость в усовершенствовании лекарственной нагрузки на единицу дозированной формы для ингибиторов аспартилпротеаз. Подобная усовершенствованная дозированная форма будет снижать лекарственную нагрузку и увеличивать участие пациента в лечении. Также будет обеспечиваться возможность увеличения количества лекарства, принимаемого пациентом в сутки.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым пролекарствам, класса сульфонамидных соединений, которые являются ингибиторами аспартилпротеаз, в частности, аспартилпротеаз ВИЧ. Данные пролекарства характеризуются превосходной водорастворимостью, повышенной биологической доступностью и легко метаболизируются в активные ингибиторы ίη νίνο. Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные пролекарства, и способам лечения ВИЧ-инфекции млекопитающих с помощью данных пролекарств и фармацевтических композиций на их основе.
Данные пролекарства могут применяться отдельно или в сочетании с другими терапевтическими или профилактическими средствами, такими как противовирусные средства, антибиотики, иммуномодуляторы или вакцины, для лечения или профилактики вирусной инфекции.
Основным объектом настоящего изобретения являются новые пролекарства класса сульфонамидных соединений, которые являются ингибиторами аспартилпротеаз, в частности, ингибиторами аспартилпротеаз ВИЧ. Данный новый класс сульфонамидов представлен формулой
где В7 выбран из -РО32-Ыа2+, -РО32-К2+. -РО3 2-М§2+,
-РОЛСа2*,
н
Объектом данного изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие сульфонамидные производные, указанные выше, и способы их применения в качестве ингибиторов аспартилпротеаз ВИЧ.
Подобное описание изобретения
Для того чтобы описываемое здесь изобретение было более понятно, представлено следующее подробное описание. В описании используют следующие сокращения:
Обозначения Реагент или фрагмент
Ас ацетил
Ме метил
Εΐ этил
Βζΐ бензил
Тритил трифенилметил
Азп Б- или Ь-аспарагин
11е Б- или Ь-изолейцин
РЬе Б- или Ь-фенилаланин
Уа1 Б- или Ь-валин
Вос трет-бутоксикарбонил
ΟΕζ бензилоксикарбонил(карбобензилокси)
Гшос 9-флуоренилметоксикарбонил
ДЦК дициклогексилкарбодиимид
ДИК диизопропилкарбодиимид
ЕБС 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид
ΗΟΒΐ 1-гидроксибензотриазол
НО8и 1-гидроксисукцинимид
ТФК трифторуксусная кислота
ДИЭА диизопропилэтиламин
ДБУ 1,8-диазобицикло (5.4.0)-ундец-7-ен
ЕЮАс этилацетат
Здесь используются следующие термины.
Если не указано иного, термины -8О2- и -8(О)2-, используемые здесь, относятся к сульфону или производному сульфона (т.е. обе группы присоединены к 8), а не к сложному сульфинатному эфиру.
Для соединений указанной формулы и промежуточных соединений стереохимию группы ОВ7 определяют относительно бензильной группы на соседнем атоме углерода, когда молекулу изображают в виде вытянутого зигзага. Если оба они, и ОВ7, и бензильная группа, располагаются по одну сторону от плоскости, определяемой вытянутым скелетом соединения, то стереохимия ОВ7, несущего атом углерода, будет относиться к син. Если ОВ7 и бензильная группа располагаются по разные стороны плоскости, стереохимия ОВ7, несущего атом углерода, будет относиться к анти.
Термины протеаза ВИЧ и аспартилпротеаза ВИЧ являются взаимозаменяемыми и относится к аспартилпротеазе, кодируемой вирусом иммунодефицита человека типа 1 или 2. В предпочтительном воплощении данного изобретения данные термины относятся к аспартилпротеазе вируса иммунодефицита человека типа 1.
Термин фармацевтически эффективное количество относится к количеству, эффективному при лечении ВИЧ-инфекции у пациента.
Термин профилактически эффективное количество относятся к количеству, эффективному для предупреждения ВИЧ-инфекции у пациента. Используемый здесь термин пациент относится к млекопитающему, включая человека.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или адъювант относится к нетоксичному носителю или адъюванту, который может быть введен пациенту вместе с соединением по данному изобретению и который не нарушает фармакологической активности данного соединения.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примерами подходящих кислот являются хлористо-водородная, бромистоводородная, серная, азотная, надхлорная, фумаровая, малеиновая, фосфорная, гликолевая, молочная, салициловая, янтарная, п-толуолсульфоновая, винная, уксусная, лимонная, метансульфоновая, муравьиная, бензойная, малоновая, 2-нафталинсульфоновая и бензолсульфоновая кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая, хотя и не являются сами фармацевтически приемлемыми, могут применяться для образования солей, используемых в качестве промежуточных соединений для получения соединений изобретения и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия), щелочно-земельных металлов (например, магния), аммония и Ы-(С1-4алкил)4+ соли.
Термин тиокарбаматы относится к соединениям, содержащим функциональную группу Ы-8О2-О.
Соединения по данному изобретению содержат один или несколько асимметричных атомов углерода, и, таким образом, существуют в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, смесей диастереомеров и отдельных диастереомеров. Все подобные изомерные формы данных соединений несо5 мненно включены в настоящее изобретение. Каждый стереогенный атом углерода может иметь К- или 8-конфигурацию. Точно указанный гидроксил также предпочтительно находится в форме син относительно Ό, в вытянутой зигзагообразной конформации между атомами азота, показанными в соединениях формулы I.
Комбинациями заместителей и переменных, представленными в данном изобретении, являются только такие, которые приводят к образованию устойчивых соединений. Термин устойчивый, используемый здесь, относится к соединениям, которые обладают необходимой стабильностью, позволяющей изготавливать и вводить их млекопитающему методами, известными специалистам в данной области. Обычно подобные соединения устойчивы при температуре 40°С или ниже, при отсутствии влажности или других химически реакционноактивных условиях, по крайней мере, в течение недели.
Соединения по настоящему изобретению могут использоваться в виде солей, полученных из неорганических или органических кислот. Подобные соли кислот включают, например, следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензилсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
Данное изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, описываемых здесь. Основный азот может быть кватернизован с помощью любых агентов, известных специалистам в данной области, включая, например, низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, включающие диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и аралкилгалогениды, включающие бензил- и фенэтилбромиды. Водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты могут быть получены в результате подобной кватернизации.
Новые сульфонамиды по данному изобретению представлены формулой I
где К7 выбран из -РО32-Ыа2+, -РО32-К2+,
-РО3 2-Мд2+,
-РО3 2'Са2*,
О о?ч н
Предпочтительными являются соединения, где К7 выбран из -РОз2-Ыа2+, -РОз2-К2+ или -РОз2-Са2+.
Более предпочтительными являются соединения, где К7 представляет собой -РО3 2-Са2+.
Пролекарства по настоящему изобретению могут быть синтезированы с помощью традиционных синтетических методик.
В патенте США 5585397 описан синтез соединений формулы
I в
Α—(Β)χ-Ν—С—2—С—Ν—ЗО-Е «Э)х ОН (У где А, В, х, Ό, Ό' и Е имеют значения, указанные выше. Пролекарства формулы (I) по настоящему изобретению могут быть легко синтезированы из соединений 5585397 с помощью традиционных методик. Специалисту в данной области хорошо известны обычные реагенты синтеза для преобразования -ОН группы соединений 5585397 в желаемую -ОК7 по настоящему изобретению, где К7 имеет значение, указанное выше. Относительная легкость, с которой соединения по данному изобретению могут быть синтезированы, представляет огромное преимущество для широкомасштабного производства данных соединений.
Например, УХ-478, соединение, описанное в патенте США 5585397, может быть легко преобразованно в соответствующее бис-фосфатное производное сложного эфира, как показано ни же
Альтернативно, если требуется сложный монофосфатный эфир УХ-478, то схема синтеза может быть легко адаптирована с помощью замены исходного соединения 4-нитрофенильным производным УХ-478, как показано ниже
Нд, Рб/С
ЕЮАс.
фунтовЛсв. дюйм
гексаыетилдисилазан бис(триметнл)пероксмд 120°С, 2 ч
Примеры конкретных соединений, помимо
УХ-478, которые могут быть преобразованы в пролекарства по данному изобретению с помоΊ щью подобных методов (и синтезы таких промежуточных соединений в соединения по настоящему изобретению) описаны в XV О 94/05639 и νθ 96/33184, включенных сюда в качестве ссылки.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению легко могут быть получены с помощью известных способов. Например, динатриевая соль монофосфатного эфира, изображенная выше, может быть получена, как показано ниже
о)Лиофплнзация
Соединения по данному изобретению могут быть модифицированы с помощью присоединения подходящих функциональных групп для усиления отдельных биологических свойств. Подобные модификации известны в данной области и включают такие, которые увеличивают биологическое проникновение в данные биологические системы (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), увеличивают биологическую доступность при пероральном применении, увеличивают растворимость, позволяющую производить инъекционное введение, изменяют метаболизм и изменяют скорость выведения.
Не ограничиваясь конкретной теорией, авторы предположили, что два различных механизма вовлечены в преобразование пролекарств по данному изобретению в активное лекарство в зависимости от структуры пролекарства. Первый механизм включает ферментативное или химическое преобразование пролекарственных частиц в активную форму. Второй механизм включает ферментативное или химическое расщепление функциональной группы пролекарства с получением активного соединения.
Химическое или ферментативное преобразование можно провести в виде переноса функциональной группы (т.е. К7) с одного гетероатома на другой гетероатом в пределах молекулы. Данный перенос продемонстрирован в химических реакциях, показанных ниже
Механизм расщепления продемонстрирован реакцией, приведенной ниже, в которой пролекарство с фосфоэфирной группой преобразуется в активную форму лекарства с помощью удаления фосфатной группы.
Данные ингибиторы протеаз и их применение в качестве ингибиторов аспартилпротеаз описаны в патенте США 5585397, включенном сюда в качестве ссылки.
Пролекарства по настоящему изобретению характеризуются неожиданно высокой водной растворимостью. Такая растворимость способствует введению более высоких доз пролекарства, что приводит к большему содержанию лекарства на разовую дозу. Пролекарства по настоящему изобретению также характеризуются легким гидролитическим расщеплением с высвобождением активного ингибитора аспартилпротеазы ίη νίνο. Высокая водорастворимость и незатруденный метаболизм ίη νίνο приводят к большей биологической доступности лекарства. В результате лекарственная нагрузка на пациента существенно уменьшается.
Пролекарства по данному изобретению могут применяться обычным образом для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ или вирус человеческого Т-клеточного лейкоза, которые содержат аспартилпротеазы, необходимые для обязательных стадий в ходе их жизненного цикла. Подобные способы лечения, уровни дозировок и требования могут подбираться специалистами в данной области, исходя из доступных способов и технологий. Например, пролекарство по данному изобретению может быть объединено с фармацевтически приемлемым адъювантом для введения инфицированному вирусом пациенту фармацевтически приемлемым способом и в количестве, эффективном для снижения тяжести вирусной инфекции.
Альтернативно, пролекарства по данному изобретению могут применяться в виде вакцин и способов защиты человека от вирусной инфекции в течение длительного периода времени. Пролекарства могут применяться в подобных вакцинах как отдельно, так и с другими соединениями по данному изобретению согласно обычному способу применения вакцин с ингибиторами протеаз. Например, пролекарство по данному изобретению можно сочетать с фармацевтически приемлемым адъювантом, обычно применяемым в вакцинах, и вводить в профилактичеки эффективных дозах для защиты человека в течение длительного периода времени от ВИЧ-инфекции. Также новые ингибиторы протеаз по данному изобретению могут вводиться в качестве препаратов для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у млекопитающих.
Пролекарства по данному изобретению могут вводиться здоровым или ВИЧинфицированным пациентам как в виде отдельного препарата, так и в сочетании с другими противовирусными препаратами, которые препятствуют репликации ВИЧ. При введении соединений данного изобретения с другими противовирусными препаратами, имеющими мишенью различные стадии в жизненном цикле вируса, потенциируется терапевтический эффект данных соединений. Например, совместно вводимыми противовирусными препаратами могут служить препараты, влияющие на ранние стадии жизненного цикла вируса, такие как внедрение в клетку, обратная транскрипция и встраивание вирусной ДНК в ДНК клетки. Противовирусные препараты, влияющие на ранние стадии жизненного цикла, включают диданозин (66Ι), альцитабин (66С), 64Т, зидовудин (ΑΖΤ), полисульфатированные полисахариды, кТ4 (растворимый СИ4), ганикловир, дидезоксицитидин, тринатриевый фосфоноформиат, эфлорнитин, рибавирин, ацикловир, альфаинтерферон и трименотрексат. Кроме того, могут применяться ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как ΤΙΒΟ или невирапин, для потенциирования эффекта соединений по данному изобретению, а также ингибиторы декапсидации вируса, ингибиторы транс-активирующих белков, таких как 1а1 или теу или ингибиторы вирусной интегразы.
Совместная терапия согласно данному изобретению оказывает синергический эффект на ингибирование репликации ВИЧ, поскольку каждый входящий препарат воздействует на различные точки репликации ВИЧ. Применение подобных комбинаций также благоприятно уменьшает дозу принимаемого обычного противовирусного препарата, требующуюся для достижения желаемого терапевтического или профилактического эффекта, при сравнении с введением данного препарата в виде монотерапии. Данные комбинации могут уменьшать или устранять побочные эффекты лечения одним обычным противовирусным препаратом, не влияя при этом на противовирусную активность данных препаратов. Данные комбинации уменьшают возможность устойчивости к терапии отдельным препаратом, при этом минимизируя любую сопутствующую токсичность. Данные комбинации также могут увеличивать эффективность обычного препарата без увеличения сопутствующей токсичности. В частности, авторами открыто, что данные пролекарства действуют синергично на предотвращение репликации ВИЧ в Т-клетках человека. Предпочтительные схемы совместной терапии включают введение пролекарства по данному изобретению с ΑΖΤ, 661, 66С или 64Т.
Альтернативно, пролекарства по данному изобретению также могут вводиться вместе с друими ингибиторами ВИЧ протеаз, такими как Во 31-8959 (Воске), Ь-735,524 (Мегск), ХМ 323 (Ии-Роп1 Мегск) и Α-80,987 (АЬЬок) для увеличения эффекта лечения или профилактики про тив различных мутантов вируса или вирусов других сходных с ВИЧ видов.
Авторы считают предпочтительным введение пролекарств по данному изобретению в виде отдельных препаратов или в сочетании с ингибиторами ретровирусной обратной транскриптазы, такими как производные ΑΖΤ или другими ингибиторами аспартилпротеазы ВИЧ. Авторы полагают, что совместное введение соединений по данному изобретению с ингибиторами ретровирусной обратной транскриптазы или ингибиторами аспартилпротеазы ВИЧ может оказывать существенный синергитический эффект, таким образом предотвращая, существенно уменьшая или полностью устраняя вирусную инфекцию и связанные с ней симптомы.
Пролекарства по данному изобретению также можно вводить в сочетании с иммуномодуляторами (например, бромпиримином, антителами против альфа-интерферона человека, 1Ь2, СМ-С8Р, метионинэнкефалином, альфаинтерфероном, диэтилдитиокарбаматом, фактором некроза опухоли, налтрексоном и гЕРО); и антибиотиками (например, пентамидинизетиоратом) для предотвращения или борьбы с инфекцией и болезнями, связанными с ВИЧинфекцией, такими как СПИД и АВС.
Если пролекарства по данному изобретению вводятся в сочетании с другими препаратами, то введение пациенту можно проводить последовательно или одновременно. Альтернативно, фармацевтические или профилактические комбинации согласно данному изобретению могут включать сочетание пролекарства по данному изобретению и другого терапевтического или профилактического препарата.
Хотя данное изобретение сконцентрировано на применении описываемых здесь пролекарств для предупреждения и лечения ВИЧинфекции, соединения по данному изобретению также могут применяться в качестве ингибиторов, действующих на другие вирусы, находящиеся в зависимости от участия подобных аспартилпротеаз в обязательных стадиях их жизненного цикла. Данные вирусы включают, не ограничиваясь, также как и СПИД-подобные заболевания, вызванные ретровирусами, такими как вирусы иммунодефицита обезьян, вирусы человеческого Т-клеточного лейкоза Ι и ΙΙ. Кроме того, соединения по данному изобретению можно применять для ингибирования других аспартилпротеаз и, в частности, других аспартилпротеаз человека, включая ренин- и аспартилпротеазы, которые процессируют предшественники эндотелина.
Фармацевтические композиции по данному изобретению включают в себя любые соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли с любым фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или растворителем. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и разбавители, которые могут применяться в фармацевтических препаратах по данному изобретению, включают, не ограничиваясь этим, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, (полиэтиленполиоксипропилен)блокполимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть введены перорально, парентерально, в виде ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или посредством имплантированного депо. Авторы считают предпочтительным пероральное введение или инъекционное введение. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут содержать любые обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые основы, адъюванты или разбавители. Термин парентеральный, применяемый здесь, включает подкожный, внутрикожный, внутривенный, внутримышечный, внутрисуставный, внутрисиновиальный, внутристернальный, внутриоболочечный, внутриочаговый и внутричерепной инъекционные пути введения или инфузионные способы.
Фармацевтические композиции могут существовать в виде стерильного инъекционного раствора, например, в виде стерильной инъекционной водной или масляно-водной суспензии. Данная суспензия может быть приготовлена согласно известным в данной области способам, применяя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты (такие как, например, Тчееи 80) и суспендирующие агенты. Стерильный инъекционный препарат также может существовать в виде стерильного инъекционного раствора или суспензии в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые разбавители и растворители, которые могут быть использованы, включают маннит, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, обычно в качестве растворителя или суспендирующей среды применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая моно- и диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицериновые производные являются пригодными для приготовления инъекционных форм, как натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных формах. Данные масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечные спиртовые разбавители или диспергирующие агенты, такие как РН. Ней. или сходный спирт.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут вводиться перорально в виде любой перорально приемлемой дозированной формы, включая, но не ограничиваясь этим, капсулы, таблетки и водные суспензии и растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемыми основами являются лактоза и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в виде капсул применяют наполнители, включающие лактозу и сухой кукурузный крахмал. При пероральном введении водных суспензий активное вещество смешивают с эмульгирующими и суспендирующими агентами. Если требуется, то могут быть добавлены определенные подсластители и/или ароматизаторы и/или красители.
Фармацевтические композиции по данному изобретению также можно вводить в виде ректальных суппозиториев. Данные препараты можно приготовить смешиванием соединения по данному изобретению с подходящей не вызывающей раздражения лекарственной основой, которая является твердой при комнатной температуре, но жидкой при ректальной температуре, и поэтому будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением активных компонентов. Подобные вещества включают, не ограничиваясь, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Местное применение фармацевтических композиций по данному изобретению особенно приемлемо, когда желаемая обработка включает поверхности или органы, легко поддающиеся местной обработке. Для местного применения на коже фармацевтическая композиция может быть изготовлена в виде подходящей мази, содержащей активное вещество, суспендированное или растворенное в основе. Основами для местного применения соединений по данному изобретению могут служить, не ограничиваясь, минеральное масло, вазелиновое масло, медицинский вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленовое полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и вода. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть изготовлена в виде лосьона или крема, содержащего активное вещество, суспендированное или растворенное в основе. Подходящими основами могут быть, не ограничиваясь, минеральное масло, сорбитмоностеарат, полисорбат 60, цетиловый эфирный воск, цетеариловый спирт, 2октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно также местно применять в нижних отделах кишечного тракта в виде ректальных суппозиториев или в форме клизмы. В данном изобретении также рассматривается чрескожное введение.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить в виде назальных аэрозолей или ингаляций. Подобные препараты получают согласно хорошо известным в области фармации способам и могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе, используя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, активаторы абсорбции для усиления биологической доступности, фторуглероды и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, известные в данной области.
Уровни дозировки активного соединения, находящиеся между 0,01 и 100 мг/кг массы в сутки, предпочтительно между 0,5 и 50 мг/кг массы в сутки, являются подходящими для профилактики и лечения вирусной инфекции, включая ВИЧ-инфекцию. Обычно фармацевтические препараты по данному изобретению будут вводиться приблизительно от 1 до 5 раз в сутки или, напротив, путем непрерывного вливания. Подобное введение может применяться для хронического или острого лечения. Количество активного вещества, которое может сочетаться с веществами основы для получения отдельной дозированной формы, будет изменяться в зависимости от подвергаемого лечению пациента и конкретного способа введения. Обычный препарат будет содержать приблизительно от 5 до 95% активного соединения (мас./мас.). Предпочтительно, подобные препараты содержат приблизительно от 20 до 80% активного соединения.
При улучшении состояния пациента может вводиться, при необходимости, поддерживающая доза соединения, препарата или их сочетание по данному изобретению. Следовательно, доза или частота введения или они оба, как функция симптомов, могут быть уменьшены до уровня, при котором достигается лучшее состояние, а когда симптомы ослабляются до желаемого уровня, лечение будет прекращено. Однако пациентам может требоваться прерывистое лечение в течение длительного периода на основании любых возвратных симптомов болезней.
Как понятно специалисту в данной области, могут потребоваться меньшие или большие дозы, чем перечисленные выше. Специальная дозировка и схемы лечения для любого отдельного пациента будут зависеть от множества факторов, включающих активность применяемого специфического соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, скорость выведения, сочетание лекарств, тяжесть и течение инфекции, подверженность пациента инфекции и мнение лечащего врача.
Для более полного понимания данного изобретения представлены следующие примеры. Данные примеры предназначены исключительно для иллюстративных целей и не должны истолковываться как какое-либо ограничение объема изобретения.
Пример 1.
Основные условия:
(A) Аналитическая ЖХВД 0-100%В/30 мин, 1,5 мл/мин, А=0,1% ТФК в воде, В=0,1% ТФК в ацетонитриле. Определение при 254 и 220 нм, С18 обращенная фаза Ууйае. 1о=2,4 мин (B) 1/3 об./об. ЕЮАс/гексан (C) 1/2 об./об. ЕЮАс/гексан (Ό) Аналитическая ЖХВД 0-100%В/10 мин, 1,5 мл/мин, А=0,1% ТФК в воде, В=0,1%
ТФК в ацетонитриле. Определение при 254 и 220 нм, С18 обращенная фаза Ууйас, 10=2,4 мин.
Смесь, состоящую из 2,0 г (3,7 ммоль) соединения 197 и 3,0 г (16 ммоль) пдинитрофенилкарбоната в 10 мл диметилформамида обрабатывали при 25° 4 мл (4 ммоль) Р4фосфазенового основания (Ийка, 1М в гексане). Смесь перемешивали в течение 6 ч при 25° до тех пор, когда весь исходный спирт не был израсходован. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1н. хлористо-водородной кислотой. Органическую фазу промывали 1н.
гидроксидом натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Титрование дихлорметаном давало желаемый смешанный карбонат (1,2 г фракция 1 и 0,6 г фракция 2) в виде тонкоизмельченного порошка. Объединенный выход: 69%. Κί=0,13 (1/3 ЕЮАс/гексан, условия В), Ш=0,40 (1/2 ЕЮАс/гексан, условия С), ΐ (время удерживания) ЖХВД=23,83 мин (А), М8 (Е8+) 701 (М+1).
’Н-ЯМР (СИС13): 0,82 (6Н, дд), 1,9 (2Н, м),
2,15 (1Н, м), 2,8 (1Н, м), 3,0 (4Н, м), 3,5 (2Н, м),
3,6 (1Н, м), 3,8 (4Н, м), 4,3 (1Н, ушир.с), 4,8 (1Н, м), 5,17 (2Н, м), 7,7 (7Н, м), 7,95 (2Н, д), 8,35 (4Н, м).
13С (СИС13): 155,2, 152,2, 149,9, 145,6,
135,9, +129,0, +128,8, +128,5, +127,2, +125,4, +124,4, +121,8, +78,1, +75,8, -73,1, -66,9, -56,5, +52,7, -48,2, -35,9, -35,9, 32,6, -+26,4, + 19,9, +19,8.
Пример 2.
198
Пример 4.
-ί
198
К 0,20 г (0,286 ммоль) соединения 198, растворенного в 3 мл ТГФ, добавляли 0,11 г (1,14 ммоль) 1-метилпиперидина и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Все растворители затем выпаривали и твердый остаток распределяли между ЕЮАс и водой. Летучие компоненты удаляли и остаток обрабатывали 1:1 ТФК/ОСМ в течение 30 мин при комнатной температуре для удаления Вос защитной группы. Продукт растворяли в 0,25 мл ТФК и 1,5 мл ТГФ. Желаемое соединение получали гидрированием в течение 10 ч в присутствии 30 мг 10% Рй/С. Окончательную очистку проводили на препаративной с обращенной фазой С18, используя условия примера 1, кроме скорости элюции, равной 18 мл/мин.
С, Η, Ν: вычислено: 49,27, 5,57, 8,25, найдено 49,15, 5,76, 8,29 С31Н45^О781-1,9 СЕзСООН
ЬС/М8 (Е8+) 632 (М+1) 1 пик при 4,71 мин Аналитическая ЖХВД (А) ί=Ν/Α мин
Ή: 0,71 (3Н, д), 0,74 (3Н, д), 1,80 (2Н, м), 2,03 (1Н, м), 2,63 (2Н, м), 2,74 (1Н, м), 2,82 (3Н, с), 2,92 (2Н, м), 3,20 (4Н, м), 3,42 (3Н, м), 3,62 (2Н, м), 3,75 (1Н, м), 4,05 (3Н, м), 4,97 (2Н, м),
6,2 (1Н, ушир. с), 6,60 (2Н, м), 7,22 (5Н, м), 7,40 (3Н, м), 13С (ДМСО): 156,4, 154,0, 153,8, 138,8,
129,6, 129,5, 128,3, 126,5, 123,7, 112,7, 74,8, 72,9,
66.7, 58,2, 54,0, 53,1, 49,3, 42,3, 40,8, 36,0, 33,3,
25.8, 20,4, 20,3.
Пример 3.
198 200
Синтез соединения 200 из соединения 198 проводили, как описано в примере 1, за исключением того, что вместо п-динитрофенилкарбоната использовали Ν,Ν-диметиламиноэтанол.
Ή-ЯМР (ацетон-й6): 0,82 (6Н, дд), 1,83 (2Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,64 (2Н, м), 2,82 (6Н, с),
2,90 (2Н, м), 3,19 (1Н, м), 3,38 (4Н, м), 3,63 (2Н, м), 3,76 (1Н, м), 4,17 (2УН, м), 4,40 (1Н, м), 4,56 (1Н, м), 4,96 (1Н, м), 5,06 (1Н, м), 6,06 (1Н, д),
6,68 (2Н, д), 7,23 (5Н, м), 7,47 (2Н, д).
13С-ЯМР (ацетон-й6): 20,2, 20,3, 27,5, 33,4,
35,6, 43,8, 50,1, 54,2, 56,4, 58,5, 63,1, 67,4, 73,6,
76,2, 79,9, 114,2, 118,3, 127,4, 129,2, 130,1, 130,3,
139,3, 153,4, 157,0.
ЬС/М8: 1 пик, 621 (МН+).
Синтез соединения 201 из соединения 198 проводили, как описано в примере 1, за исключением того, что вместо п-динитрофенилкарбоната применяли Ν-ацетилэтилендиамин.
С, Н, Ν: вычисл.: 49,66, 5,64, 8,83, найдено
49,76, 5,98, 8,93 С30Н43Н5О881-1,4 СЕ3СООН.
ЬС/М8 (Е8+) 634 (М+1) 1 пик при 5,08 мин.
Аналитическая ЖХВД(А) 1=15,92 мин.
!Н: й3-ацетонитрил: 0,88 (6Н, дд), 1,92 (3Н, с), 1,94 (2Н, м), 2,17 (1Н, м), 2,72 (2Н, м), 2,96 (2Н, м), 3,07 (3Н, м), 3,29 (1Н, м), 3,42 (3Н, м),
3,69 (1Н, м), 3,77 (1Н, м), 3,82 (1Н, м), 4,133 (1Н, м), 4,40 (1Н, ушир.с), 5,05 (2Н, м), 5,80 (1Н, м),
6,10 (1Н, д), 6,78 (2Н, д), 6,83 (1Н, ушир.с), 7,28 (5Н, м), 7,58 (2Н, д).
13С (й3-ацетонитрил): 157,1, 157,0, 153,2,
139,6, +130,3, +130,2, +129,2, +127,2, 126,2, +114,2, +76,0, +75,4, -73,6, -67,4, -58,2, +54,9, -50,2, -41,6, -39,8, -35,9, -33,4, +27,3, +23,1, +20,4, +20,2.
Пример 5.
198
202
Синтез соединения 202 из соединения 198 проводили, как описано в примере 1, за исключением того, что вместо п-динитрофенилкарбоната использовали Ν-Вос-пиперазин.
С, Н, Ν: вычисл.: 48,28, 5,68, 8,41, найдено:
48,28, 5,36, 8,28 С30Н43^О78Г2 СЕ3СООН
ЬС/М8 (Е8+) 618 (М+1) 1 пик при 4,36 мин.
Аналитическая ЖХВД(А) 1=14,84 мин.
1Н: й6-ДМСО: 0,72 (3Н, д), 0,77 (3Н, д), 1,78 (2Н, м), 2,09 (1Н, м), 2,64 (2Н, м), 2,73 (1Н, м), 2,80 (1Н, м), 3,08 (4Н, м), 3,32 (2Н, м), 3,41 (1Н, м), 3,50 (4Н, м), 3,54 (1Н, м), 3,63 (1Н, м),
3,70 (1Н, м), 3,98 (1Н, м), 4,89 (1Н, м), 4,97 (1Н, м), 6,61 (2Н, д), 7,23 (5Н, м), 7,42 (3Н, м), 8,88 (2Н, ушир.с).
13С: (ДМСО): 155,7, 153,6, 153,0, 138,4, +129,1, +129,0, +128,1, +126,1, 123,2, +112,7, +75,2, +74,4, -72,5, -66,2, -56,9, +53,1, -48,8, -42,5, -40,8, -35,0, -32,2, +26,2, +20,0, +19,8.
Пример 6.
19® 203
Синтез соединения 203 из соединения 198 проводили, как описано в примере 1, за исключением того, что вместо п-динитрофенилкарбоната использовали Ν-Вос-моноэтилендиамин.
С, Η, Ν: вычисл.: 46,89, 5,29, 8,54, найдено:
46,50, 5,51, 8,54 С28Н41^О78Г2 СР3СООН.
ЬС/М8 (Е8+) 592 (М+1) 1 пик при 4,32 мин.
Аналитическая ЖХВД(А) 1=14,69 мин.
'Н: б.-ДМСО: 0,77 (6Н, д), 1,82 (2Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,57 (2Н, м), 2,82 (4Н, м), 2,97 (1Н, м), 3,30 (5Н, м), 3,55 (1Н, м), 3,65 (1Н, м), 3,70 (1Н, м), 3,95 (1Н, м), 4,88 (1Н, м), 4,95 (1Н, м),
6,62 (2Н, д), 7,20 (6Н, м), 7,39 (3Н, м), 7,78 (3Н, ушир. с).
13С (ДМСО): 155,9, 152,9, 138,5, 129,2,
128,9, 128,1, 126,1, 122,9, 112,7, 74,7, 74,5, 72,6,
66,2, 57,2, 53,2, 49,4, 38,8, 37,94, 35,1, 32,1, 26,3, 20,0, 19,8.
Пример 7.
Синтез соединения 204 из соединения 198 проводили, как описано в примере 1, за исключением того, что вместо п-динитрофенилкарбоната использовали моно-1,33-диамино-3-№ Вос-пропан.
С, Н, Ν: вычисл.: 49,07, 5,64, 8,89, найдено:
48,95, 6,00, 8,92 С29Н43^О78Г1,6 СР3СООН ЬС/М8 (Е8+) 605 (М+1) 1 пик на 4,27 мин. Аналитическая ЖХВД(А) 1=14,72 мин.
'Н: б6-ДМСО: 0,78 (6Н, дд), 1,64 (2Н, м),
1.83 (2Н, м), 2,03 (1Н, м), 2,57 (1Н, м), 2,78 (4Н, м), 2,94 (1Н, м), 3,03 (2Н, м), 3,32 (2Н, м), 3,58 (1Н, м), 3,63 (1Н, м), 3,73 (1Н, м), 3,87 (1Н, м),
4.84 (1Н, м), 4,92 (1Н, м), 6,61 (2Н, д), 7,22 (6Н, м), 7,36 (1Н, д), 7,28 (2Н, д), 7,76 (3Н, суж.с).
13С (ДМСО): 155,8, 155,7, 138,5, +129,1, +129,0, +128,0, +126,1, 122,9, +112,7, +74,6, +74,3, -72,7, -66,2, -57,2, +53,6, -49,5, -37,4, -36,7, -35,5, -32,1, -27,6, +26,2, +20,0, +19,8.
Пример 8.
Чз
198
Синтез соединения 205 из соединения 198 проводили, как описано в примере 1, за исключением того, что вместо п-динитрофенилкарбоната использовали 1,4-диамино-4-№Восбутан.
С, Н, Ν: вычисл.: 48,17, 5,59, 8,26, найдено: 48,02, 5,96, 8,24 С30Н45^О78Г2 СР3СООН
ЬС/М8 (Е8+) 620 (М+1) 1 пик на 4,36 мин. Аналитическая ЖХВД(А) 1=14,93 мин.
'Н: б.-ДМСО: 0,77 (6Н, дд), 1,43 (4Н, м), 1,82 (2Н, м), 2,03 (1Н, м), 2,77 (4Н, м), 2,95 (3Н, м), 3,31 (2Н, м), 3,56 (1Н, м), 3,63 (1Н, м), 3,70 (1Н, ушир.к), 3,82 (1Н, м), 4,85 (1Н, м), 4,92 (1Н, м), 6,62 (2Н, д), 7,2 (7Н, м), 7,38 (2Н, д), 7,72 (3Н, ушир.с).
13С: 155,7, 152,9, +138,6, +129,1, +129,0, +128,0, +126,1, +123,0, +112,7, +74,4, +74,3, -72,7, -66,2, -57,2, +53,7, -49,7, -38,6, -38,5, -35,4, -32,1, -26,3, +26,2, -24,4, +20,1, +19,9.
Пример 9.
Синтез соединения 206 из соединения 198 проводили, как описано в примере 1, за исключением того, что вместо п-динитрофенилкарбоната использовали (3К)-(+)-3-Вос-аминопирролидин.
С, Н, Ν: вычисл: 48,28, 5,36, 8,28, найдено: 47,89, 5,53, 8,57 С30Н4з^О78г2 ТФК
ЬС/М8 (Е8+) 618 (М+1) 1 пик на 4,32 мин.
Аналитическая ЖХВД(А) 1=14,31 мин.
1Н и 13С ЯМР: сложные и перекрывающиеся смеси ротомеров.
Пример 10.
198
Синтез соединения 207 из соединения 198 проводили, как описано в примере 1, за исключением того, что вместо п-динитрофенилкарбоната использовали (38)-(-)-3-Вос-аминопирролидин.
ЬС/М8 (Е8+) 618 (М+1) 1 пик на 4,19 мин. Аналитическая ЖХВД(А) 1=14,75 мин.
1 Н и 13С ЯМР: сложные и перекрывающиеся смеси ротомеров. Пример 11.
а —
308
Синтез соединения 308 из соединения 198 проводили, как описано в примере 1, за исключением того, что вместо п-динитрофенилкарбоната использовали №трифенилметил-^№диметилэтандиамин.
!Н-ЯМР: 0,76 (6Н, дд), 1,65 (2Н, м), 1,95 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,7 (2Н, м), 2,75 (3Н, с),
2,95 (3Н, м), 3,45 (2Н, м), 3,7 (4Н, м), 4,2 (2Н, ушир.м), 5,05 (2Н, ушир.д), 6,62 (2Н, д), 7,2 (5Н,
м), 7,5 (2Н, д).
БС/М8: 1 пик, 620 (МН+).
Пример 12.
Основные процессы.
Ацилирование:
197 208
К 200 мг (0,37 ммоль) соединения 197, растворенного в 5 мл СН2С12, добавили 183 мг (0,41 ммоль) Н-СВх-Е-бензилтирозина. затем 231 мг (1,12 ммоль) ДЦК, затем 29 мг (0,23 ммоль) ДМАП. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Образовавшийся осадок удаляли с помощью фильтрации. Фильтрат затем концентрировали в вакууме. Конечное соединение очищали на препаративной колонке с обращенной фазой С18 с помощью ЖХВД С18 Аа1сг5 Бе11а Ргер 3000 Со1итп: УМС-Раск ОБ8 АА 12805-2520АТ 250x20 мм 1.Б. 8-5 мм, 120А, 0-100% В в течение 1/2 ч, скорость элюции = 18 мл/мин, наблюдение при 220 нм, В=0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле, А=0,1% трифторуксусная кислота в воде. Аналитическая колонка: УМС-Раек ОБ8 АА1 2805-2520АТ 250x4,6 мм Ι.ϋ. 8-5 мм, 120А, 0-100% В при 1,5 мл/мин, в течение 1/2 ч, наблюдение при 220 нм, В=0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле, А=0,1% трифторуксусная кислота в воде.
Водную фазу лиофилизовали с получением 59 мг, (16,3%) 6А431896Х, (И11484-72-10) 1жХВд=11,71 мин., МА=966,04,
ЬС/М8=МН+967.
Восстановление фунциональных нитрогрупп:
209
Взвесь соединения 209 (170 мг) и 10 мг 10% Рб.С в 95% ЕЮН продували током водорода в сцинтилляционной пробирке, снабженной перегородкой и механической мешалкой. Продолжавшееся в течение ночи гидрирование с помощью баллона с водородом привело к полному преобразованию. Неочищенный препарат далее отделяли от катализатора фильтрованием и очищали на ВР С18 ЖХВД (Ргер Νονα-Раск С186 ит, 60 А, градиент 0-100% В в течение 30 мин. Желаемый продукт собирали и лиофилизовали, получая белый твердый порошок (50 мг, 30,8%).
Пример 13.
Соединение 211 получали следующими способами ацилирования и восстановления по примеру 12.
е8+ 669,2 (М+1), 1жХВд = 8,06 мин (Б), 13С ЯМР (ДМСО) 168,9, 156,9, 155,7, 153,1,
138,1, 130,5, 129,2, 129,1, 128,1, 126,2, 124,7,
122,5, 112,8, 76,2, 74,5, 72,5, 66,1, 58,0, 53,6,
52,6, 49,2, 33,6, 32,1, 26,6, 25,3, 20,0.
1ЖХВд = 11,71 мин (Б), Е8+ 967 (М+1).
Пример 14.
197 212
Соединение 212 получали с помощью реакций примера 12.
1ЖХВД = 9,45 мин (Б), Е8+ 592,2 (М+1).
13С ЯМР (ДМСО) 171,5, 155,8, 148,9, 137,8,
129,5, 129,3, 128,5, 126,7, 115,2, 75,2, 73,8, 73,1,
68,3, 67,0, 58,7, 57,1, 53,3, 49,2, 35,4, 32,4, 26,7,
20.1, 19,8.
'Н (СБС13, 399,42 кГц): 8,33 (2Н, д, 1=8,8),
7,95 (2Н, д, 1=8,8), 7,23 (5Н, м), 5,22 (м, 2Н), 5,08 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,80-3,45 (7Н, м), 3,41 (3Н, с), 2,98 (м, 3Н), 2,66 (м, 1Н), 2,57 (м, 2Н), 2,10 (с, 1Н), 1,93 (2Н, м), 0,82 (3Н, д), 0,78 (3Н, д).
Е8+ 622 (М+1), 644 (М+№)
1жхвд =10,29 мин (Б).
13С ЯМР (СБС13): 171,3, 155,5, 149,9, 145,6,
136,9, 129,2, 128,6, 128,5, 126,8, 124,4, 76,7, 75,3,
73.2, 72,9, 68,2, 66,9, 58,7, 55,9, 53,1, 48,3, 35,3,
32,7, 26,3, 19,9, 19,8.
Пример 15.
Соединение 213 получали с помощью реакций примера 12.
1ЖХВд = 9,21 мин (Б); Е8+ 622 (М+1).
13С ЯМР (СБС13): 170,54, 156,2, 148,6,
136,8, 129,4, 129,2, 128,6, 126,6, 115,7, 76,7, 74,6,
73,2, 71,8, 70,6, 68,2, 66,9, 58,9, 57,3, 53,8, 49,4,
36,2, 33,1, 26,8, 19,8, 19,5.
Промежуточно: 1жхВд = 10,05 мин (Б);
Е8+= 652 (М+Н) 674 (М+№). Пример 16.
Соединение 214 получали с помощью реакций примера 12.
Е8+ 634,4 (М+1); 1ЖХВД = 7,17 мин (Ό).
13С (ДМСО): 169,3, 155,8, 153,1, 138,0,
129,1, 129,0, 128,1, 126,3, 122,6, 112,8, 94,3, 75,6, 74,6, 72,4, 66,1, 57,8, 52,7, 52,0, 49,3, 38,4, 34,7,
32,2, 29,1, 26,6, 21,4, 20,1, 20,0.
Пример 17.
И? 215
Соединение 215 получали с помощью реакций примера 12.
1жхвд = 9,12 мин (Ό).
Ή (ДМСО) все сигналы широкие: 7,38 (3Н, ушир.м), 7,20 (5Н, ушир.м), 6,62 (2Н, ушир.м), 5,15 (1Н, ушир.м), 4,92 (1Н, ушир.м), 4,00 (3Н, м), 3,7-3,0 (16Н, м), 2,78 (2Н, м), 2,57 (3Н, м), 2,04 (м, 1Н), 1,78 (м, 2Н), 0,77 (6Н, м).
13С (ДМСО) 170,6, 156,3, 153,7, 139,1,
129,8, 128,4, 126,7, 123,7, 113,3, 79,8, 79,2, 77,3,
76,1, 75,4, 75,2, 73,0, 71,9, 52,3, 51,8, 48,2, 46,7,
39,9, 38,7, 25,8, 22,6.
Промежуточно:
1ЖХВд = 10,18 мин (Ό); Е8+ 696,3 (М+1). Пример 18.
Соединение 216 получали с помощью реакций примера 12.
Ή-ЯМР: 0,97 (6Н, т), 1,95 (2Н, м), 2,20 (1Н, м), 2,9 (2Н, м), 2,96 (6Н, с), 3,00 (3Н, с),
3,38 (1Н, м), 3,42 (3Н, м), 3,36 (1Н, м), 3,6 (2Н, м), 3,7 (6Н, м), 3,98 (2Н, м), 4,2 (2Н, дд), 5,1 (1Н, ушир.с), 5,4 (1Н, м), 6,8 (2Н, д), 7,4 (5Н, м), 7,6 (2Н, д).
ЬС-М8: 1 пик, 692 (МН+).
Пример 19.
218. 219
Смесь из 0,5 г (1 ммоль) (38)-тетрагидро-3фурфурил-И-((18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3(№изобутил-4-аминобензолсульфонамидо) пропил)карбамата, 0,4 г (1,5 ммоль) Вое-(8)-3пиридилаланина, 0,29 г (1,5 ммоль) ЕЭС1 и 0,1 г 4-диметиламинопиридина в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Летучие примеси удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и 1н. хлористо-водородной кислотой. Органическую фазу промывали 1н. гидроксидом натрия и солевым раствором, сушили с помощью сульфата магния и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на 2-дюймовой колонке с силикагелем (1:1 этилацетат:гексан) с получением желаемого Ν-ацилированного вещества. Удаление защитных групп обработкой 50 мл трифторуксусной кислотой с последующим выпариванием оставшейся кислоты с метанолом приводило к получению желаемого пролекарства в виде белой пены (0,2 г, 26%).
Ή-ЯМР (ацетонитрил-О3): 0,95 (6Н, дд), 2,0 (2Н, м), 2,25 (1Н, м), 2,8-3,1 (5Н, м), 3,6-4,0 (7Н, м), 4,25 (1Н, м), 4,75 (1Н, м), 5,18 (1Н, м),
5,45 (1Н, м), 7,0 (2Н, д), 7,4 (5Н, м), 7,75 (2Н, д),
8,2 (1Н, м), 8,8 (1Н, д), 8,85 (1Н, д), 9,15 (1Н, с).
ЬС/М8: 1 пик, 654 (МН+).
Пример 21.
218 220
Соединение 220 получали, применяя основную реакцию по примеру 20.
1 Н-ЯМР (ацетон-66/метанол-б4): 0,95 (6Н, т), 2,0 (2Н, м), 2,2 (1Н, м), 2,90 (1Н, дд), 2,95 (2Н, д), 3,12 (1Н, дд), 3,4 (2Н, м), 3,6 (1Н, д), 3,8 (5Н, м), 4,4 (2Н, ушир.м), 6,82 (2Н, д), 7,20 (1Н, с), 7,4 (5Н, м), 7,65 (2Н, д), 8,0 (1Н, с).
ЬС/М8: 1 пик, 643 (МН+).
Соединение 217 получали с помощью реакций примера 12.
Ή-ЯМР (СОС13): 0,78 (6Н, дд), 1,9 (2Н, м),
2,1 (1Н, м), 2,3 (3Н, с), 2,9 (8Н, м), 2,9 (2Н, м),
3,15 (1Н, м), 3,35 (1Н, м), 3,5 (1Н, м), 3,75 (4Н, м), 4,06 (2Н, с), 4,15 (2Н, м), 4,9 (1Н, дд), 5,05 (1Н, ушир.с), 5,2 (1Н, ушир.с), 6,63 (2Н, д), 7,2 (5Н, м), 7,55 (2Н, д), 8,0 (2Н, м).
Е8М8Р: 676 (МН+).
Пример 20. Основная реакция получения Ν-ацилированных соединений.
Пример 22.
218 221
Соединение 221 получали, применяя основную реакцию по примеру 20.
Ή-ЯМР (ДМСО б6): 0,76 (6Н, т), 1,80 (2Н,
м), 2,10 (1Н, м), 3,7 (4Н, м), 3,75 (3Н, с), 3,2 (5Н,
м), 3,58 (2Н, с), 3,7 (4Н, м), 4,97 (1Н, ушир.м),
5,18 (1Н, ушир.с), 6,7 (2Н, д), 7,22 (5Н, м), 7,45 (2Н, д).
ЬС/МЗ: 1 пик, 646 (МН+).
Пример 23.
222
218
Соединение 222 получали, применяя основную реакцию по примеру 20.
1Н ЯМР (ацетонитрил-63): 1,0 (6Н, т), 2,0 (2Н, м), 2,2 (1Н, м), 3,00 (6Н, с), 3,02 (3Н, с), 3,1 (4Н, м), 3,5 (3Н, м), 3,8 (8Н, м), 4,4 (2Н, с), 5,15 (1Н, ушир.с), 7,4 (5Н, м), 7,97 (2Н, д), 8,04 (2Н, д).
ЬС/МЗ: 1 пик, 692 (МН+).
Пример 24.
218 223
Соединение 223 получали, применяя основную реакцию по примеру 20.
1жхвд = 9,22 мин (Ό); ЕЗ+ 622 (М+1).
'Н ЯМР 66-ДМСО: 0,76 (6Н, дд), 1,0-1,8 (15Н, м), 2,03 (1Н, м), 2,58 (2Н, м), 2,79 (2Н, м),
3,11 (1Н, м), 3,28 (3Н, с), 3,3-3,5 (12Н, м), 3,94 (1Н, м), 4,08 (1Н, м), 4,94 (1Н, м), 5,14 (1Н, м), 6,61 (2Н, д), 7,22 (5Н, м), 7,40 (3Н, м).
13С (ДМСО) 169,7, 165,9, 152,9, 138,4,
129.2, 129,1, 128,1, 126,2, 123,1, 112,8, 74,4, 74,1,
72,5, 71,2, 69,8, 66,1, 58,1, 57,1, 52,9, 47,5, 33,4,
33.2, 26,3, 24,5, 18,9, 18,8.
Пример 25.
218
Соединение 224 получали, применяя основную реакцию по примеру 20.
Пример 26. Ο,Ν-диацилированные пролекарства.
Основную реакцию получения Ν,Οдиацилированных соединений проводили согласно протоколу, изложенному выше в примере 20, за исключением того, что применяли пятикратный избыток реагентов относительно исходного вещества.
218 225
1ЖХВд = 9,26 мин (Ό); ЕЗ+ 738 (М+1) 760 (Μ+Να).
13С (ДМСО): 170,2, 169,8, 156,4, 143,4,
138,8, 129,5, 128,8, 128,5, 126,8, 119,7, 74,9, 74,2,
73,7, 71,6, 70,7, 70,3, 68,0, 67,2, 59,3, 57,6, 53,8,
49,6, 35,7, 33,8, 27,1, 20,4.
'Н (ДМСО): 10,1 (1Н, с), 7,84 (д, 2Н, 1=8,5), 7,76 (д, 1=8,7, 2Н), 7,40 (1Н, д, 1=9,2),
7,22 (м, 5Н), 5,14 (1Н, м), 4,95 (1Н, м), 4,1 (м, 8Н), 3,7-3,3 (м, 13Н), 3,28 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н),
2,86 (м, 2Н), 2,73 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 1,83 (м, 2Н), 0,78 (м, 6Н).
Пример 27.
192 226
К смеси соединения 197 (2,93 г, 5,47 ммоль) и фосфорной кислоты (Λΐάποίι. 2,2 экв., 12,03 ммоль, 987 мг) в 20 мл пиридина добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (А16псй, 2,1 экв., 11,49 ммоль, 2,37 г) и реакционную смесь нагревали до 60°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток обрабатывали 200 мл 0,1н. водного бикарбоната натрия и перемешивали 1 ч при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали, фильтрат подкисляли до рН 1,5 добавлением конц. НС1 и экстрагировали этилацетатом (3-100 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3,15 г (96%) желаемого продукта 226, который непосредственно использовали в следующей реакции. ЖХВД: Е1 = 8,91 мин (96%), МЗ (ΑΡ+) 600,5 (М+1).
Пример 28.
226 227
Суспензию соединения 226 (~5,47 ммоль) в 18 мл гексаметилдисилазана перемешивали при 120°С до гомогенного состояния с последующим добавлением бис(триметилсилил) пероксида (Се1е8!, 1пс., 2,3 экв., 12,58 ммоль, 2,24 г, 2,71 мл). Через час смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли в вакууме, остаток смешивали со 100 мл метанола, растворитель удаляли в вакууме, остаток смешивали со 100 мл 0,1н. водного бикарбоната натрия, подкисляли до рН 1,5 добавлением конц. НС1, обрабатывали насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом (3-100 мл). Смешанные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2,98 г (88%) желаемого продукта 227, который непосредственно использовали в следующей реакции. ЖХВД: Ж = 9,28 мин (90%), М8 (АР+)
616,5 (М+1).
Альтернативно, 227 может быть синтезирован из 197. В данном способе 197 растворяли в пиридине (300 мл). Полученный раствор концентрировали в вакууме до приблизительно 150 мл при 50-55°С. Далее раствор охлаждали в атмосфере Ν2 до 5°С, и обрабатывали РОС13 (6,5 мл, 1,24 экв.) в течение 2 мин. Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Далее раствор охлаждали до 5°С и добавляли воду (300 мл) в течение 30 мин.
Полученную смесь экстрагировали 4метилпентан-2-оном (М1ВК, 2x150 мл). Смешанные экстракты промывали 2н. НС1 (2x250 мл). Кислый промывной раствор вновь экстрагировали М1ВК (60 мл), затем смешанные М1ВК растворы обрабатывали 2н. НС1 (150 мл). Двухфазную смесь быстро перемешивали и нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, разделяли фазы и М1ВК раствор промывали насыщенным солевым раствором (150 мл). Продукт 227 выделяли, обезвоживая раствор над сульфатом магния, фильтруя осушитель и концентрируя в вакууме при 40°С с получением продукта в виде бледножелтой пены (31 г, 90% выхода).
Пример 29.
222 228
Раствор 227 (2,98 г, 4,84 ммоль) в 50 мл этилацетата обрабатывали 10%-м палладием на углероде (А1бпе11. 300 мг) и помещали под давлением водорода 35 фунтов на квадратный дюйм в аппарат Парра на 15 ч. Катализатор удаляли с помощью фильтрации и растворитель удаляли в вакууме с получением 2,66 г (94%) желаемого продукта 228. ЖХВД: К1 = 7,23 мин (92%), М8 (Е8+) 586,3 (М+1).
Пример 30.
228
Твердое соединение 228 (2,66 г, 4,54 ммоль) помещали в 10 мл водного бикарбоната натрия (Вакег, 3,0 экв., 13,63 ммоль, 1,14 г) и наносили на колонку со смолой [МйкиЫкЫ Каке! Согр., МС1-де1, СНР-20). Через колонку пропускали дистиллированную воду до тех пор, пока элюент не становился нейтральным, и затем элюировали продукт 1% ацетонитрилом в воде. Очищенные фракции смешивали и лиофилизовали с получением 918 мг очищенной динатриевой соли 229.
Альтернативно, 7 г 228 растворяли в 100 мл ЕЮАс с нагреванием и раствор экстрагировали 100 мл водного 250 ммоль бикарбоната триэтиламмония (ТЕАВС) (2х). Водные экстракты смешивали и разбавляли до 1500 мл водой. Данный раствор наносили на 300 мл ΌΕΑΕ52 колонку (ΧνΐιαΙιηαη)- которую уравновешивали 50 мМ ТЕАВС. Колонку промывали 8 л 50 мМ ТЕАВС и соль ТЕА элюировали 2 л 250 мМ ТЕАВС. Раствор выпаривали в вакууме до 100 мл, далее лиофилизовали с получением соли ТЕА (1,5 ТЕА эквивалента). Соль ТЕА (5,8 г) растворяли в 200 мл воды, добавляли 300 мл 1н.
НС1 и смесь экстрагировали ЕЮАс (3 х 200 мл). Раствор этилацетата сушили над Мд8О4, затем выпаривали в вакууме с получением 4 г свободной кислоты. Два грамма свободной кислоты растворяли в 50 мл ацетонитрила и добавляли раствор 573 мг №1НС’О3 в 200 мл воды. Смесь лиофилизовали с получением 2,1 г динатриевой соли (соединение 229).
Пример 31.
0,53 г (3,0 ммоль) 2-[2-(2-метоксиэтокси) этокси]уксусной кислоты добавляли в смешанный раствор 1,2 г (3,15 ммоль) НАТИ 0,2 г (1,47 ммоль) НОА1 0,4 г (4,0 ммоль) NММ в 10 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида. Смесь пе ремешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли 0,5 г (1 ммоль) (38)-тетрагидро-3-фурфурил-№((18,2В)-1бензил-2-гидрокси-3-(№изобутил-4-аминобензолсульфонамидо)пропил)карбамата одной порцией. Смесь перемешивали при 20°С в течение одного часа, затем при 50°С дополнительно в течение 12 ч. Затем охлаждали до 20°С, добав ляли 50 мл эфира и раствор трижды промывали водой. Водную фазу промывали эфиром и затем смешанные органические фазы сушили с помощью безводного сульфата магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением желаемых моно-^)ацилированных (102 мг, 15%) и бис-(О,К1)-ацилированных (262 мг, 32%) соединений.
Моно-^)-ацилированные: 1 Н-ЯМР (СБС13): 0,85 (дд, 6Н), 1,85 (м, 2Н), 2,08 (м, 1Н),
2,8-3,1 (м, 7Н), 3,33 (с, 3Н), 3,55 (м, 3Н), 3,70-
3,90 (м, 8Н), 4,1 (с, 2Н), 5,0 (д, 1Н), 5,08 (ушир.с, 1Н), 7,2 (м, 5Н), 7,70 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 9,09 (с, 1Н).
М8(ЕАВ+): 666 (М+1).
Бис-(О^)-ацилированные: 1Н-ЯМР (СБС13): 0,77 (м, 6Н), 1,81 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н),
2,05 (м, 1Н), 2,6-3,0 (м, 6Н), 3,2 (м, 1Н), 3,332 (с, 3Н), 3,338 (с, 3Н), 3,5-3,8 (м, 18Н), 4,1 (с, 2Н),
4,14 (с, 2Н), 4,17 (м, 1Н), 5,05 (м, 2Н), 5,25 (ушир.с, 1Н), 7,2 (м, 5Н), 7,69 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 9,06 (с, 1Н).
М8 (РАВ+): 826 (М+1), 848 (М+Ыа). Пример 32.
Растворяли 0,521 г (1 мМ) 1273^94 в 5 мл ТГФ, затем охлаждали до -78°С в атмосфере азота и добавляли 1,56 мл (2,5 мМ) 1,6 М раствора н-ВиМ в гексане. После 20 мин при -78°С добавляли 105 мкл (1,1 мМ) этилхлоркарбамата и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры с последующим добавлением других 105 мкл этилхлоркарбамата.
После перемешивания дополнительно в течение 4 ч реакционную смесь охлаждали водой и выпаривали органический растворитель. Часть неочищенного продукта очищали на силикагеле (КТ=0,69 (1:2 этилацетат: гексан)), получая 0,131 г продукта.
С, Н, Ν: вычисл.: 46,06, 4,97, 5,88, найдено: 45,90, 4,97, 5,88
С23Н33Ы5О58г2,2 ТФК
ЬС/М8 (Е8+) 594 (М+1) 1 пик на 6,96 мин. Аналитическая ЖХВД(А) ΐ=24,57 мин.
13С (СЭС13): 155,8, 154,4, 149,9, 145,7,
136,8, +129,2, +128,7, +126,8, +124,2, 80,1, +76,9, -64,3, -56,2, -52,5, -48,7, -36,2, +28,1, +26,4, +20,0, +19,8, +14,3.
карбоната в 4 мл ЭСМ и далее добавляли 4 мл ТФК. Затем растворители удаляли после выдерживания 45 мин при комнатной температуре, с получением вышеуказанного соединения.
1Н (ДМСО): 8,37 (2Н, д, 1=7,2), 8,15 (2Н, м), 8,00 (2Н, д, 1=7,0), 7,37 (5Н, м), 5,04 (1Н, д, 1=6,9), 4,06 (2Н, к, 1=7,0), 3,82 (1Н, м), 3,35 (2Н, м), 2,95 (4Н, м), 1,82 (1Н, м), 1,20 (3Н, т, 1=7,0), 0,72 (перекрывающиеся дубли, 6Н, 1=6,2).
ЬС/М8 1 пик на 4,76 мин.
Е8+ 497,3 (М+1).
Пример 34. Ο,Ν-Ацилоксиперегруппировка.
N02
233
С, Н, Ν: вычисл.: 53,26, 6,14, 7,57, найдено: 53,22, 6,14, 7,57 С23Н33Ы5О58Г0,8 ТФК
ЬС/М8 (Е8+) 594 (М+1) 1 пик на 6,96 мин. Аналитическая ЖХВД(А) ΐ=24,57 мин.
1Н (ДМСО): 8,34 (2Н, д, 1=8,7), 8,02 (2Н, д, 1=8,0), 7,19 (5Н, м), 6,98 (1Н, д, 1=7,2), 5,00 (1Н, м), 3,83 (2Н, ς), 3,50 (2Н, м), 3,06 (м, 2Н), 2,96 (2Н, м), 2,43 (1Н, м), 1,97 (1Н, м), 1,02 (3Н, ΐ), 0,84 (3Н, д), 0,82 (3Н, д).
13С (ДМСО): 156,2, 150,1, 145,7, 140,0, +129,7, +129,2, +128,5, +126,3, +125,0, +71,8, -60,0, +56,2, -56,0, -51,8, -36,0, +26,3, +20,3, +20,1, +14,6.
Пример 35.
Синтез соединения 235 выполняли аналогично данному в примере 1.
Выход 15,2%; 1ЖХВд=25,2 мин (А).
Κί=0,54 (В); Е8+ 687,3 (М+1).
1Н (СОС13): 8,34 (перекрывающиеся д+д, 4Н), 7,97 (д, 2Н, 1=8,9), 7,35 (7Н, м), 5,09 (1Н, м), 4,56 (1Н, д, 1=8,4), 4,20 (1Н, м), 3,54 (1Н, м), 3,00 (3Н, м), 2,82 (1Н, м), 1,84 (1Н, м), 1,37 (9Н, з), 0,84 (3Н, д), 0,82 (3Н, д).
Пример 36.
Растворяли 150 мг 235 в 3 мл безводного диоксана, добавляли 0,35 мл 8(+)-3-ОН-ТТФ и 0,14 мл триэтиламина. Смесь осторожно нагревали в колбе с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 дней. Преобразование в 236 было количественное. Растворитель удаляли и соединение очищали на силикагеле (В).
1ЖХВд=22,98 мин (А); Е8+ 636,2 (М+1).
1Н ЯМР (СЭС13): 8,29 (2Н, д), 7,91 (2Н, д),
7,22 (5Н, м), 5,13 (1Н, м), 4,96 (1Н, м), 4,52 (1Н,
д), 4,02 (1Н, м), 3,84 (2Н, м), 3,44 (1Н, м), 3,36 (1Н, м), 3,10 (3Н, м, перекрывание), 2,88 (2Н, м),
2,64 (1Н, м), 2,14 (1Н, м), 2,05 (1Н, м), 1,84 (1Н,
м), 1,27 (9Н, δ), 0,78 (6Н, два перекрывающихся д).
Пример 37. Пролекарство на основе угле-
Смесь 0,54 г (1 ммоль) (38)-тетрагидро-3фурфурил-Ы-(( 18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3(Ы-изобутил-4-аминобензолсульфонамидо) пропил)карбамата, 0,46 г (2 ммоль) 5-диметилтрет-бутисилилоксипентановой кислоты, 0,346 г (1,8 ммоль) ЕЭС1 и 0,556 мл (4 ммоль) триэтиламина в 10 мл диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли другие 3 ммоль каждого из кислоты, ΕΌΟΙ и триэтиламина и продолжали перемешивание дополнительно в течение 96 ч. Добавляли третью порцию кислоты и ΕΌΟΙ (3 ммоль каждого) и смесь перемешивали 72 ч до завершения реакции.
Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали 1н. хлористоводородной кислотой, насыщали бикарбонатом натрия и промывали водой. Выпаривание растворителя и очистка на силикагеле (30% этилацетат-гексан) давало желаемый продукт (500 мг) в виде воскообразного твердого продукта.
ЬСМ8: 1 пик, 772,5 (М+Ыа) 'Н ЯМР (СБС13): 0,01 (6Н, с), 0,78 (6Н, дд), 0,95 (9Н, с), 1,4-1,8 (6Н, м), 1,9 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,3 (2Н, м), 2,65 (1Н, м), 2,95 (2Н, м), 3,22 (1Н, м), 3,4 (1Н, м), 3,6 (2Н, м), 3,75 (3Н, м), 4,8 (1Н, д), 5,1 (1Н, ушир.с), 5,2 (1Н, ушир.с), 7,2 (5Н, м), 7,95 (2Н, д), 8,36 (2Н, д).
450 мг соединения 238 растворяли в 30 мл тетрагидрофурана и обрабатывали 20 мл воды и 50 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривали. Титрование гексаном давало желаемый спирт (290 мг) в виде белого твердого вещества.
Смесь 0,15 г (0,24 ммоль) спирта, полученного выше по предыдущей реакции, 0,205 г (0,5 ммоль) тетраацетилглюкозилбромида и 0,191 г (0,7 ммоль) карбоната серебра в 3 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли дополнительно 150 мг глюкозилбромида и 150 мг карбоната серебра и смесь перемешивали при ком натной температуре в течение ночи. Смесь помещали на колонку с силикагелем и элюировали 30% этилацетат/гексаном с получением желаемого защищенного углеводородного пролекарства в виде белой пены (200 мг).
ЬСМ8: 1 пик, 966 (М+Н) !Н-ЯМР (СОС13): 0,78 (6Н, дд), 1,9 (2Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,02 (3Н, с), 2,05 (3Н, с), 2,06 (3Н, с), 2,1 (2Н, м), 2,3 (2Н, м), 2,7 (1Н, м), 2,94 (3Н, ушир.д), 3,35 (2Н, м), 3,45 (2Н, м), 3,8 (5Н, м),
4,1 (3Н, м), 4,5 (1Н, д), 4,9 (1Н, ушир.с), 4,95 (1Н, т), 5,08 (4Н, м), (2Н, д), 8,35 (2Н, д).
Пример 38.
<Т° «Αγ н
5ОзН
192 239
1,5 г (9,4 ммоль) комплекса 8О3-Ру добавляли к перемешиваемому раствору 1 г (1,87 ммоль) 197 в 25 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и ос таток переносили на колонку с силикагелем и элюировали ЕЮАс (неразбавленный), далее ЕЮАс:ЕЮН (4:1) с получением 471 мг (47%) 239 в виде бесцветной пены.
!Н-ЯМР (СБС13): 0,80 (м, 6Н), 1,8-2,1 (м,
3Н), 4,15 (ушир.с, 1Н), 4,8 (т, 1Н), 5,04 (ушир.с, 1Н).
М8(Е8-): 614 (М-1).
ЗОэН
239
8О3Н
240
100 мг (0,162 ммоль) 239 растворяли в 15 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли к раствору 200 мг Р6/Ва8О4 (5%). Смесь перемешивали при атмосферном давлении водорода в течение 8 ч и затем отфильтровывали катализатор. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, затем высушивали в вакууме (~1 мм рт.ст., 48 ч) с получением 80 мг (81%) 240 в виде бесцветной пены.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): 0,85 (дд, 6Н), 0,90 (м, 1Н), 2,05 (м, 2Н), 2,58 (м, 3Н), 2,84 (дд, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 3,55-3,80 (м, 6Н), 4,20 (т, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 4,93 (ушир.с, 1Н), 6,09 (с, 2Н), 6,70 (д, 2Н),
6,80 (д, 1Н), 7,15-7,40 (м, 4Н), 7,51 (д, 2Н).
М8 (Е8-): 584 (М-1).
Пример 39.
780 мг (3 ммоль) 2-хлор-1,3,2-диоксафосфолана добавляли к перемешиваемому раствору
1,07 г (2 ммоль) 197 и 0,7 мл (4 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина в 25 мл дихлорметана при 0°С. Смесь нагревали до комнатной темпе31 ратуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С и добавляли 1,5 г (9,3 ммоль) брома в 5 мл дихлорметана. Смесь перемешивали в течение часа при 20°С с последующим выпариванием при пониженном давлении. К остатку добавляли водный раствор (50%) 15 мл триметиламина и смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч.
Растворители удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли 50 мл ЕЮАс:ЕЮН (9:1). Твердое вещество отфильтровывали, промывали ЕЮ Ас: ЕЮН (9:1), затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на 3дюймовой колонке силикагеля, используя этилацетат (неразбавленный), затем метанол (неразбавленный) в качестве элюентов с получением 1,15 г (82%) 241 в виде не совсем белого твердо го вещества.
'Н ЯМР (СБС13): 0,60 (дд, 6Н), 1,70 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,8-3,2 (м, 6Н),
3,4 (ушир.с, 9Н), 5,09 (ушир.с, 1Н), 7,25 (м, 5Н), 7,83 (д, 2Н), 8,28 (д, 2Н).
М8 (Е8+): 701 (М+1), 184 (фосфотидилхолин+);
Пример 40.
250 мг Рб/С (10%) добавляли к раствору 250 мг (0,35 ммоль) 241 в 10 мл метанола, смесь перемешивали при атмосферном давлении водорода в течение 4 ч при 20°С. Смесь фильтровали и фильтрат концетрировали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в 10 мл воды и лиофилизовали с получением 174 мг (74%) 242 в виде твердого белого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): 0,82 (дд, 6Н), 1,802,00 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 2,80 (м, 3Н), 3,00 (м, 2Н), 3,2 (ушир.с, 9Н), 4,0-4,3 (м, 4Н), 4,91 (ушир.с, 1Н), 6,08 (ушир.с, 2Н), 6,67 (д, 2Н),
7,30 (м, 5Н), 7,48 (д, 2Н), 8,12 (д, 1Н).
М8 (Е8+): 671 (М+1), 184 (фосфотидилхо лин+).
Пример 41.
0,175 мл (2 ммоль) трихлорида фосфора добавляли к перемешиваемому раствору 1,07 г (2 ммоль) 197 и 0,35 мл (2 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина в 25 мл дихлорметана при 20°С. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 20°С, затем добавляли 1 мл воды и переме шивали дополнительно в течение 12 ч при 20°С. К смеси добавляли 3 г безводного сульфата магния и перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя ЕЮАс:гексан (4:1), затем ЕЮАс:ЕЮН (1:1), с получением 402 мг (48%) 226 и 427 мг (36%) 243.
226:
'Н ЯМР (ДМСО-б6): 0,82 (дд, 6Н), 1,84 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,68 (дд, 1Н), 2,9-
3,2 (м, 4Н), 3,6-3,8 (м, 3Н), 3,94 (т, 1Н), 4,30, (ушир.с, 1Н), 4,97 (ушир.с, 1Н), 7,30 (м, 5Н),
8,14 (д, 2Н), 8,43 (д, 2Н).
М8(Е8-): 598 (М-1).
243: (1:1 смесь диастереомеров):
'Н ЯМР (СБС13): 0,80 (м, 6Н), 1,8-2,1 (м, 4Н), 2,8-3,2 (м, Н), 3,7-3,9 (м, 4Н), 4,15 (м, 1Н),
4,8-5,15 (м, 2Н), 5,57, 5,72 ((д,д), 1Н), 7,25 (м, 5Н), 7,95 (дд, 2Н), 8,35 (м, 2Н).
М8(Е8-): 580 (М-1), 598 ((М+Н2О)-1).
Пример 42.
Восстановление проводили, как описано в примере 40; (выход 79%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6): 0,81 (дд, 6Н), 1,82 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 2,6-3,15 (м, 6Н),
3,6-3,75 (м, 3Н), 4,03 (т, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,96 (ушир.с, 1Н), 6,07 (с, 2Н), 6,65 (д, 2Н), 7,25 (м, 5Н), 7,42 (д, 2Н).
М8 (Е8-): 568 (М-1).
Пример 43.
Восстановление проводили, как описано в примере 40; (выход 98%).
(1:1 смесь диастереомеров):
'Н ЯМР (ДМСО-б6): 0,82 (м, 6Н), 1,75-2,0 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 2,6-3,2 (м, 6Н), 3,55-3,8 (м, 4Н), 4,02, 4,22 (м, т, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,90, 5,01 ((д,д), 1Н), 6,12 (с, 1Н), 6,68 (д, 2Н), 7,30 (м, 5Н),
7,49 (д, 2Н).
М8 (Е8-): 550 (М-1), 568 ((М+Н2О)-1).
Пример 44. Фармакокинетика у крыс 8ргадие-Эач1еу после приема одной пероральной дозы.
Для изучения фармакокинетики пролекарств по данному изобретению авторы вводили отдельные пероральные дозы серии как пролекарств данного соединения, так и УХ-478, самцам и самкам крыс 8ргадие-Эач1еу. Исследовали введение молярных эквивалентов ряда пролекарств по данному изобретению в различных фармацевтических носителях.
Отдельные группы самцов и самок крыс 8ргадие-0а^1еу (3/пол/группа) получали пероральные дозы соединения 229 в виде пероральной формы в различных носителях в одинаковом эквиваленте дозы (40 мг/кг молярного эквивалента УХ-478). Различными носителями соединения 229 являлись: 1) вода; 2) 5/4/1; 3) ПЭГ 400; 4) ТРС8/ПЭГ 400; и 5) ПЭГ. Носителями для УХ-478 являлись: 1) 33% ТРС8/ПЭГ400/ ПЭГ; и 2) 12,5 % ТРС8/ПЭГ 400/ПЭГ.
Собирали образцы крови после введения в различные промежутки времени и анализировали на наличие соединения 229 и его метаболита, УХ-478, с помощью методов ЖХВД и МС. Результаты данного исследования представлены ниже в виде табл. 1.
Таблица 1
Соединение 229 229 229 229 УХ-478 УХ-478
Носитель Н2О Н2О:РС:Е1ОН 5:4:1 ПЭГ 400 ТРС8/ПЭГ 400/РС 33% ТРС8/ПЭГ 400/РС- 12,5% ТРС8/ПЭГ 400/РС
Количество крыс 3 3 3 3 6 >3
Молярная эквивалентная доза/доза 478, мг/кг 40 РО 40 РО 40 РО 40 РО 41 РО 50 РО
АИС, мкг-ч/мл 11,7 ± 4,8 10,6 ± 7,4 7,4 ± 1,8 8,2 ± 1,6 29,6 ± 5,8 16,2 ± 1,8
Стах, мкМ 7,1 ± 1,7 3,3 ± 0,6 3,1 ± 0,3 3,0 ± 0,7 14,0 ± 2,2 6,0 ± 1,0
Время полужизни, ч 1,7* 3,4* 2,8* 2,8* 2,5 ± 0,9 2,2 ± 1,0
Относительная доступность УХ-478 39,5 90,2 35,8 81,8 25,0 57,1 27,7 63,3 контроль контроль
- доза 50 мг/кг соединения 229 является равной 40 мг/кг УХ-478.
- соединение 229 не обнаруживалось в плазме на 15 мин (первая точка данных) *- Представляет среднее гармоническое
Относительная доступность УХ-478 по сравнению с образцом клинического исследования
Относительная доступность УХ-478 по сравнению с образцом токсикологического исследования
Авторы проводили подобное исследование на собаках, применяя твердую капсульную форму соединения 229 и форму в виде этанол/метилцеллюлозного раствора, по сравнению с формой УХ-478 в виде ТРС8-содержащего раствора. Результаты исследования представлены ниже в табл. 2.
Таблица 2
Соединение 229 229 УХ-478
Носитель Твердая капсула Метилцеллюлоза в 5% ЕЮН/вода 22% ТРС8/ПЭГ 400/РС
Количество собак 2 2 > 2
Молярная экв. доза/доза 478, мг/кг 17 РО 17 РО 17 РО
ЛИС, мкг-ч/мл 16,7 ± 2,7 14,2 ± 3,2 23,5 ± 7,4
Стах, мкг/мл 6,1 ± 1,7 6,3 ± 0,3 6,8 ± 1,1
Ттах, ч 2,3 ± 0,6 0,5 ± 0,5 1,0 ± 0,8
Относительная доступность УХ-478, % 71,1 60,4 контроль
Результаты показали, что пероральное введение соединения 229 в виде водного раствора приводит к улучшению биологической доступности по сравнению с другими исследованными носителями. Также после введения соединения 229, оно не обнаруживается в образце крови на первой временной точке (или более поздних образцах), что предполагает первый метаболический переход в УХ-478. Сравнение водной дозы соединения 229 с двумя неводными препаратами, применяемыми для УХ-478, показало равнозначность в доставки, что иллюстрируется обнаруженным интервалом биологической доступности.
Пример 45.
122 400
Добавляли 0,28 мл (3,0 ммоль) РОС13 к перемешиваемому раствору 1,07 г (2,0 ммоль) соединения 197 в 10 мл безводного пиридина при 5°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 0°С, и резко охлаждали 10 мл воды. Растворители удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в 100 мл этилацетата и промывали 20 мл 1 М раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали. Хроматографиче ская очистка (8Ю2, ЕЮАс) давала 280 мг соединения 400 (выход 23%).
1Н ЯМР (ДМСО б6): 0,86 (дд, 6Н), 2,05 (м, 2Н), 2,84 (д, 2Н), 2,95 (дд, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,50-3,70 (м, 4Н), 4,20 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 5Н), 7,9-8,1 (м, 2Н), 8,40 (м, 2Н).
Соединение 400 преобразовывали в соединение 401 с помощью стандартного способа гидрирования, описанного выше, применяя Н2/Рб.С(10%), атмосферное давление, 4 ч при комнатной температуре, растворитель: МеОНН2О (5:1). Выход 401 = 68%.
1Н ЯМР (ДМСО б6): 0,85 (дд, 6Н), 2,0 (м, 2Н), 2,6-3,1 (м, 4Н), 4,15 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н),
6.1 (ушир.с, 1Н), 6,61 (м, 2Н), 7,2-7,5 (м, 7Н).
М8(Е8-): 566 (М-1).
Пример 46.
В Ί 350А η · 2. А » н 350В п=3,Н=Н 350С η χ 2. Я = -С(«МН)ННС&2
218
Добавляли 1,0 г (2,8 ммоль) Να-1-Вос-пбС^-Ь-орнитина к перемешиваемому раствору
1.2 г (3,15 ммоль) НАТИ, 0,2 г (1,47 ммоль) НОЛЕ 0,4 г (4,0 ммоль) NММ в 10 мл ДМФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, далее добавляли 0,5 г (1,0 ммоль) соединения 218 и раствор перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 100 мл эфира и экстрагировали 5x50 мл воды. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан-ЕЮАс (1:1), затем ЕЮАс (неразбавленный)) с выходом 410 мг (48%) соединения 350.
Соединение 350А.
'Н ЯМР (СБС13): 0,85 (дд, 6Н), 1,41 (с, 3Н),
1.45 (с, 6Н), 1,60 (м, 4Н), 1,90 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,75-3,25 (м, 6Н), 3,60-3,90 (м, 6Н), 5,15 (дд, 2Н), 7,2-7,4 (м, 10Н), 7,68 (дд, 4Н).
М8 (Е8-): 852 (М-1).
М8 (Е8+): 854 (М+1).
Соединение 350В.
'Н ЯМР (СБС13): 0,81 (дд, 6Н), 1,39 (с, 9Н), 1,40-2,10 (м, 9Н), 2,70-3,20 (м, 8Н), 3,60-3,90 (м, 6Н), 4,10 (м, 1Н), 4,80 (д, 1Н), 5,04 (ушир.с, 2Н), 7,1-7,3 (м, 10Н), 7,61 (с, 4Н).
М8 (Е8-): 866 (М-1).
М8 (Е8+): 868 (М+1).
Соединение 350С.
'Н ЯМР (СБС13): 0,86 (дд, 6Н), 1,40 (с, 3Н),
1.46 (с, 6Н), 1,60-2,10 (м, 7Н), 2,70-3,15 (м, 6Н),
3,60 (д, 1Н), 3,70-4,10 (м, 6Н), 4,81 (д, 1Н), 5,05-
5,30 (м, 7Н), 7,18-7,4 (м, 17Н), 7,55 (д, 2Н).
М8 (ЕАВ+): 1030 (М+1), 1052 (М+№).
Соединения 350А, 350В и 350С преобразовывали в соединения 402, 403 и 404, соответственно, применяя стандартный способ гидрировали, рассматриваемый выше: Н2/Рб.С(10%), атмосферное давление, 4 ч, комнатная температура, растворитель: ЕЮН, Выход: 81%.
Соединение 402.
' Н ЯМР (СБС13): 0,80 (дд, 6Н), 1,38 (с, 9Н),
1,8 (м, 6Н), 2,10 (м, 2Н), 2,75-3,30 (м, 8Н), 3,504,00 (м, 7Н), 4,55 (ушир.с, 1Н), 7,2 (м, 5Н), 7,60 (д, 2Н), 7,81 (д, 2Н).
М8 (Е8+): 720 (М+1).
Соединение 403.
' Н ЯМР (СБС13): 0,87 (дд, 6Н), 1,45 (с, 9Н),
1.50- 2,00 (м, 8Н), 2,08 (м, 1Н), 2,75-3,15 (м, 8Н),
3,60 (д, 1Н), 3,75-3,90 (м, 5Н), 4,28 (ушир.с, 1Н),
4,92 (д, 1Н), 5,11 (м, 1Н), 5,27 (ушир.с, 1Н), 7,28-
7,35 (м, 5Н), 7,70 (с, 4Н).
М8 (Е8+): 734 (М+1).
Соединение 404.
' Н ЯМР (СБС13): 0,80 (дд, 6Н), 1,32 (с, 9Н),
1.50- 2,10 (м, 7Н), 2,60-3,20 (м, 8Н), 3,40-3,80 (м, 5Н), 5,0 (ушир.с, 1Н), 7,05-7,2 (м, 5Н), 7,50-7,80 (м,4Н).
М8 (Е8+): 762 (М+1).
Пример 47.
Добавляли 5 мл ТФК к перемешиваемому раствору 260 мг (0,3 ммоль) соединения 350А, 350Β или 350С в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре и затем растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл дихлорметана, 2 мл (11 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина и 1 мл (10 ммоль) уксусного ангидрида добавляли к реакционной смеси. Раствор перемешивали в течение одного часа, затем растворители удаляли. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: ЕЮАс-ЕЮН (9:1)) с получением 170 мг (71%) соединения 351 А, 351В или 351С соответственно.
Соединение 351 А.
'Н ЯМР (СБС13): 0,85 (дд, 6Н), 1,60 (м, 3Н), 1,80-2,00 (м, 3Н), 2,06 (2, 3Н), 2,75 (дд, 1Н),
2,80-3,20 (м, 5Н), 3,60-3,90 (м, 7Н), 4,85 (д, 2Н),
5,10 (м, 3Н), 6,46 (д, 1Н), 7,25 (м, 10Н), 7,67 (с, 4Н), 9,30 (с, 1Н).
М8 (Е8+): 796 (М+1), 818 (М+№).
Соединение 351В.
Ή ЯМР (СИС13): 0,80 (дд, 6Н), 1,38 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 2,00 (с, 3Н), 2,70 (дд, 1Н), 2,75-3,20 (м, 7Н), 3,55 (д, 1Н), 3,75 (м, 6Н), 4,45 (к, 1Н), 4,83 (д, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 5,03 (ушир.с, 3Н), 6,46 (д, 1Н), 7,20 (м, 10Н), 7,61 (с, 4Н), 9,29 (с, 1Н).
М8 (Е8+): 810 (М+1), 832 (М+Ыа).
Соединение 351 С.
Ή ЯМР (СИС13): 0,85 (дд, 6Н), 1,70-2,00 (м, 6Н), 2,07 (с, 3Н), 2,70 (дд, 1Н), 2,80-3,00 (м, 3Н), 3,10 (дд, 1Н), 3,60 (д, 1Н), 3,65-4,00 (м, 6Н),
4,1 (м, 1Н), 4,62 (к, 1Н), 4,82 (д, 1Н), 5,00-5,30 (м, 5Н), 7,10-7,40 (м, 15Н), 7,55 (д, 2Н), 7,65 (м, 3Н), 9,18 (ушир.с, 1Н), 9,45 (ушир.с, 1Н), 9,56 (ушир.с, 1Н).
М8 (ИАВ+): 972 (М+1), 994 (М+Ыа).
ЗЛСп-г.А.-а-ННт 405П-2.К-Н
406 П = 3,Й«Н
407 η » 2. К -С(«МН)НН2
Преобразование соединений 351 А, 351В и 351С в 405, 406 и 407, соответственно, достигали путем стандартного гидрирования, используя Н2/Рй.С (10%), атмосферное давление, 4 ч при комнатной температуре, растворитель: ЕЮН, выход = 46%.
Соединение 405.
Ή ЯМР (ДМСО й6): 0,85 (дд, 6Н), 1,62 (м, 3Н), 1,81 (м, 2Н), 1,94 (с, 3Н), 2,00-2,2 (м, 2Н), 2,75-3,00 (м, 5Н), 3,10 (м, 2Н), 3,50-3,80 (м, 5Н),
4,54 (м, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 5,11 (д, 1Н), 7,2-7,4 (м, 5Н), 7,80-8,00 (м, 5Н), 10,72 (с, 1Н).
М8 (Е8+): 662 (М+1).
Соединение 406.
Ή ЯМР (ДМСО й6): 0,80 (дд, 6Н), 1,30-1,80 (м, 7Н), 1,85 (с, 3Н), 1, 95-2,10 (м, 2Н), 2,70 (м, 4Н), 2,99 (м, 2Н), 3,30 (м, 5Н), 3,40-3,80 (м, 4Н),
4,35 (м, 1Н), 4,90 (с, 1Н), 5,00 (д, 1Н), 7,08-7,25 (м, 5Н), 7,50 (ушир.с, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 7,79 (д, 2Н), 10,54 (с, 1Н).
М8 (Е8+): 676 (М+1).
Соединение 407.
Ή ЯМР (ДМСО й6): 0,80 (дд, 6Н), 1,40-1,60 (м, 4Н), 1,75 (м, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 2,00 (м, 2Н),
2,75 (дт, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 3,10 (к, 2Н), 3,40-3,70 (м, 5Н), 4,39 (к, 1Н), 4,92 (ушир.с, 1Н), 5,01 (д, 1Н), 7,20 (м, 5Н), 7,70 (д+м, 3Н), 7,81 (д, 2Н),
8,30 (д, 1Н), 10,60 (с, 1Н).
М8 (Е8+) : 704 (М+1).
Пример 48.
252
122
Добавляли 1,0 г (7,5 ммоль) метанфосфонилдихлорида к перемешиваемому раствору 2,14 г (4,00 ммоль) соединения 197 в 20 мл толуола, содержащего 10% пиридина. Смесь пе ремешивали при 100°С в течении 5 ч, затем охлаждали до 40°С, к реакционной смеси добавляли 2 г (18,5 ммоль) бензилового спирта и смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Осадок фильтровали, промывали 2x10 мл толуола и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюенты: гексанЕЮАс (1:1), затем ЕЮАс (неразбавленный)) с выходом 550 мг (20%) соединения 352.
'11 ЯМР (СИС13): 0,67 (дд, 6Н), 1,53 (д, 3Н),
1,70 (м, 1Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,65-3,20 (м, 6Н),
3,55 (д, 1Н), 3,80 (м, 3Н), 4,10 (м, 1Н), 4,70 (к, 1Н), 4,90-5,20 (м, 4Н), 6,37 (д, 1Н), 7,2-7,4 (м, 10Н), 7,90 (д, 2Н), 8,30 (д, 2Н).
М8 (Е8+): 704 (М+1), 726 (М+Ыа).
Соединение 352 преобразовывали в соединение 408, применяя стандартный способ гидрирования: Н2/Рй.С (10%), атмосферное давление, 2 ч, комнатная температура, растворитель: МеОН; выход: 78%.
'11 ЯМР (ДМСО й6): 0,84 (дд, 6Н), 1,44 (д, 3Н), 1,82 (м, 1Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,62 (м, 2Н),
2,95 (м, 2Н), 3,10 (д, 1Н), 3,39 (д, 1Н), 3,45-3,80 (м, 4Н), 4,14 (т, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 5,00 (ушир.с, 1Н), 6,68 (д, 2Н), 7,2-7,4 (м, 5Н), 7,50 (д, 2Н).
М8 (Е8-): 582 (М-1).
Хотя авторы описали ряд осуществлений данного изобретения, очевидно, что данные основные конструкции могут быть изменены для обеспечения других воплощений, использующих продукты и реакции по данному изобретению. Поэтому, будет иметь большое значение, что возможности данного изобретения еще лучше определяются прилагаемой формулой изобретения, чем особые воплощения, представленные с помощью примера.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где В7 выбран из -РО32-Ыа2+, -РО32-К2+, -РО3 2-Мд2+,
  2. 2. Соединение по п.1, где В7 выбран из
    -РО3 2-Ыа2 +, -РО32-К2+ или -РО3 2-Са2+.
  3. 3. Соединение по п.2, где В7 представляет собой -РО3 2-Са2+.
  4. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, охарактеризованное в любом из пп.1-3, в количестве, эффективном для лечения инфекции, вызванной вирусом, характеризующимся наличием аспартилпротеазы; и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, где указанный вирус представляет собой ВИЧ.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.4, где указанная фармацевтическая композиция приготовлена для перорального применения.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно содержащая один или несколько агентов, независимо выбранных из противовирусного средства, ингибитора протеазы ВИЧ, отличного от соединения, охарактеризованного в п.1, или иммуностимулятора.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно содержащая один или несколько агентов, выбранных из зидовудина (ΑΖΤ), зальцитабина (66С), диданозина (66Ι), ставудина (64Т), ламивудина (3ТС), абакавира (1592И89), саквинавира (Во 31-8959), индинавира (МК-639, Ь-735,524), ритонавира (АВТ 538, А84538), нелфинавира (АС 1343), ХМ 450, ССР 53,437, 935И83, 524У91, 8С-52151, ХМ 412, тускаразола, полисульфированных полисахаридов, ганцикловира, дидеоксицитидина, рибавирина, ацикловира, ΤΙΒΟ, невирапина, 1Ь-2, СМ-С8Р, альфа интерферона или эритропоэтина (ЕРО).
  9. 9. Способ ингибирования аспартилпротеазной активности у млекопитающих, включаю щий стадию контактирования указанного млекопитающего с фармацевтической композицией, охарактеризованной в п.4, или введения указанному млекопитающему фармацевтической композиции, охарактеризованной в п.4.
  10. 10. Способ лечения ВИЧ-инфекции у млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему фармацевтической композиции, охарактеризованной в п.4.
  11. 11. Способ по п.10, где указанному млекопитающему дополнительно вводят одно или несколько дополнительных средств, выбранных из противовирусного средства, ингибитора протеазы ВИЧ, отличного от соединения, охарактеризованного в п.1, или иммуностимулятора, либо в виде части одной дозированной формы с указанной фармацевтической композицией, либо в виде дробной дозированной формы.
  12. 12. Способ по п.11, где указанное одно или несколько дополнительных средств выбраны из зидовудина (ΑΖΤ), зальцитабина (66С), диданозина (66Ι), ставудина (64Τ), ламивудина (3ТС), абакавира (1592И89), саквинавира (Во 31-8959), индинавира (МК-639, Ь-735,524), ритонавира (АВТ 538, А84538), нелфинавира (АС 1343), ХМ 450, ССР 53,437, 935И83, 524У91, 8С52151, ХМ 412, тускаразола, полисульфированных полисахаридов, ганцикловира, дидеоксицитидина, рибавирина, ацикловира, ΤΙΒΟ, невирапина, 1Ь-2, СМ-С8Р, альфа интерферона или эритропоэтина (ЕРО).
  13. 13. Способ по п.10, где указанная стадия введения включает пероральное введение.
EA200000703A 1997-12-24 1998-03-09 Сульфонамидные производные в качестве пролекарств, ингибиторов аспартилпротеаз EA003509B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/998,050 US6436989B1 (en) 1997-12-24 1997-12-24 Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
PCT/US1998/004595 WO1999033815A1 (en) 1997-12-24 1998-03-09 Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000703A1 EA200000703A1 (ru) 2000-12-25
EA003509B1 true EA003509B1 (ru) 2003-06-26

Family

ID=25544691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000703A EA003509B1 (ru) 1997-12-24 1998-03-09 Сульфонамидные производные в качестве пролекарств, ингибиторов аспартилпротеаз

Country Status (43)

Country Link
US (5) US6436989B1 (ru)
EP (2) EP1944300A3 (ru)
JP (3) JP3736964B2 (ru)
KR (1) KR100520737B1 (ru)
CN (2) CN100503589C (ru)
AP (1) AP1172A (ru)
AR (1) AR017965A1 (ru)
AT (1) ATE382042T1 (ru)
AU (1) AU755087B2 (ru)
BG (1) BG64869B1 (ru)
BR (1) BR9814480A (ru)
CA (1) CA2231700C (ru)
CO (1) CO4990992A1 (ru)
CZ (1) CZ301653B6 (ru)
DE (2) DE122008000021I2 (ru)
DK (1) DK0933372T3 (ru)
EA (1) EA003509B1 (ru)
EE (1) EE04466B1 (ru)
ES (1) ES2299193T3 (ru)
FR (1) FR08C0015I2 (ru)
HK (1) HK1021737A1 (ru)
HU (2) HU229596B1 (ru)
ID (1) ID24962A (ru)
IL (2) IL136941A0 (ru)
IS (1) IS2817B (ru)
LU (1) LU91426I2 (ru)
ME (1) MEP82008A (ru)
MY (1) MY131525A (ru)
NL (1) NL300339I2 (ru)
NO (2) NO326265B1 (ru)
NZ (1) NZ505776A (ru)
OA (1) OA11468A (ru)
PE (1) PE20000048A1 (ru)
PL (1) PL202845B1 (ru)
PT (1) PT933372E (ru)
RS (1) RS52483B (ru)
SI (1) SI0933372T1 (ru)
SK (1) SK287123B6 (ru)
TR (1) TR200002615T2 (ru)
TW (1) TW486474B (ru)
UA (1) UA72733C2 (ru)
WO (1) WO1999033815A1 (ru)
ZA (1) ZA9811830B (ru)

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
UA59384C2 (ru) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Предотвращение потери костной массы и ее восстановление с помощью агонистов простагландина
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
PL204628B1 (pl) 1998-06-02 2010-01-29 Osi Pharmaceuticals Pochodna pirolo[2,3d]pirymidyny, jej zastosowanie i sposoby wytwarzania tej pochodnej i preparaty farmaceutyczne
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
AU6329599A (en) * 1998-09-28 2000-04-17 Glaxo Group Limited Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl -7-fluoro -3-oxo-3, 4-dihydro -2h-quinoxaline -1-carboxylic acid isopropyl ester
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
SI1370543T1 (sl) 2001-02-14 2007-04-30 Tibotec Pharm Ltd Sirokospektralni 2-(substituirani-amino)-benzotiazol sulfonamidni inhibitorji HIV proteaze
EA007383B1 (ru) 2001-04-09 2006-10-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 2-(замещенный амино)бензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра
CZ304524B6 (cs) 2001-05-11 2014-06-18 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a léčivo pro léčení infekce retroviry
US7576084B2 (en) * 2001-10-12 2009-08-18 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
EP1450811B1 (en) 2001-11-30 2009-10-21 OSI Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof
TWI286476B (en) * 2001-12-12 2007-09-11 Tibotec Pharm Ltd Combination of cytochrome P450 dependent protease inhibitors
EP1465631B1 (en) 2001-12-20 2010-02-24 OSI Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
US20030229067A1 (en) 2001-12-20 2003-12-11 Arlindo Castelhano Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
IL162574A0 (en) 2001-12-21 2005-11-20 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
JP2005523922A (ja) 2002-04-26 2005-08-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
DE60315984T2 (de) 2002-05-17 2008-05-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Substituierte benzisoxazolsulfonamide mit breitbändiger hiv-protease hemmender wirkung
MXPA05001792A (es) 2002-08-14 2005-04-25 Tibotec Pharm Ltd Oxindolsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana de amplio espectro.
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
CA2425031A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-01 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical compositions
CA2522845A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
JP4738333B2 (ja) * 2003-07-09 2011-08-03 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ９−アミノメチルテトラサイクリン化合物のプロドラッグ
JP4733028B2 (ja) 2003-07-09 2011-07-27 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換テトラサイクリン化合物
US20050119163A1 (en) * 2003-09-18 2005-06-02 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, SH2 domain binding inhibitors
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
WO2005044308A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
RU2405774C9 (ru) * 2003-12-15 2011-03-20 Шеринг Корпорейшн Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы
CA2549869C (en) 2003-12-18 2015-05-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
KR20060127906A (ko) 2003-12-22 2006-12-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 4'-치환된 카보버와 아바카비어 유도체 및 ｈｉｖ와 ｈｃｖ항바이러스 활성을 갖는 관련 화합물
MXPA06015108A (es) 2004-07-06 2007-03-26 Abbott Lab Profarmacos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana.
EP1778251B1 (en) 2004-07-27 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
MX2007001278A (es) * 2004-08-02 2007-09-14 Ambrilia Biopharma Inc Compuestos a base de lisina.
US7388008B2 (en) * 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
EP1789030A2 (en) 2004-08-30 2007-05-30 Interstitial Therapeutics Medical implant provided with inhibitors of atp synthesis
US20080125432A1 (en) 2004-12-01 2008-05-29 Devgen Nv 5-Carboxamido Substituted Thiazole Derivatives that Interact With Ion Channels, In Particular With Ion Channels From the Kv Family
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
EP1969940A3 (en) 2004-12-17 2008-12-10 Devgen NV Nematicidal compositions
CN101115761B (zh) * 2005-01-19 2012-07-18 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用
US20080194554A1 (en) * 2005-03-11 2008-08-14 Mclean Ed W Hiv Protease Inhibitors
AR053845A1 (es) 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
EP1877091B1 (en) 2005-04-27 2015-03-25 TaiMed Biologics, Inc. Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors
US8003627B2 (en) 2005-10-21 2011-08-23 Universiteit Antwerpen Urokinase inhibitors
TWI385173B (zh) 2005-11-28 2013-02-11 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物
AR058238A1 (es) 2005-11-28 2008-01-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos y derivados de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
WO2007062526A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation
SG10201706600VA (en) 2005-11-30 2017-09-28 Abbvie Inc Monoclonal antibodies and uses thereof
EP1954718B1 (en) 2005-11-30 2014-09-03 AbbVie Inc. Anti-a globulomer antibodies, antigen-binding moieties thereof, corresponding hybridomas, nucleic acids, vectors, host cells, methods of producing said antibodies, compositions comprising said antibodies, uses of said antibodies and methods of using said antibodies
BRPI0620715A2 (pt) 2005-12-27 2011-11-22 Otsuka Pharma Co Ltd composto da benzoazepina solúvel em água e a sua composição farmacêutica
CA2654583C (en) 2006-07-13 2015-11-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
CA2858907A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Compounds and methods for 18f labeled agents
JP5401652B2 (ja) 2006-09-21 2014-01-29 タイメッド バイオロジクス インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
WO2008104386A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Abbott Gmbh & Co. Kg Method for the treatment of amyloidoses
CN102816111B (zh) 2007-03-12 2014-08-06 尼克塔治疗公司 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物
EP2185562B1 (en) 2007-07-27 2015-12-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrrolopyrimidines useful for the treatment of proliferative diseases
EP2053033A1 (en) 2007-10-26 2009-04-29 Bayer Schering Pharma AG Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors
EP2100900A1 (en) 2008-03-07 2009-09-16 Universitätsspital Basel Bombesin analog peptide antagonist conjugates
US8318929B2 (en) 2008-03-10 2012-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 4-aryl-2-anilino-pyrimidines
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
EP2116236A1 (en) 2008-04-21 2009-11-11 Université de Mons-Hainaut Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant
ES2393962T3 (es) 2008-07-08 2013-01-03 Gilead Sciences, Inc. Sales de compuestos inhibidores del VIH.
TWI432436B (zh) 2008-12-09 2014-04-01 Gilead Sciences Inc 類鐸受體的調節劑
EP2432788A1 (en) * 2009-05-20 2012-03-28 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous fosamprenavir calcium
WO2010144869A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Nektar Therapeutics Protease inhibitors
EP2477996A1 (en) 2009-09-16 2012-07-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fosamprenavir calcium
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
WO2011061295A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Blue Medical Devices Bv Narrow profile composition-releasing expandable medical balloon catheter
WO2011085130A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof
DK3127542T3 (en) 2010-01-27 2018-11-12 Viiv Healthcare Co ANTIVIRAL THERAPY
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20110224443A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-15 Venkata Naga Brahmeshwara Rao Mandava Preparation of fosamprenavir calcium
WO2011114212A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Lupin Limited Ammonium, calcium and tris salts of fosamprenavir
JP2013523182A (ja) 2010-04-15 2013-06-17 アボット・ラボラトリーズ アミロイドベータ結合タンパク質
WO2011141515A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Diagnostic agents for amyloid beta imaging
WO2011158259A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Matrix Laboratories Ltd Novel process for the preparation of (3s)-tetrahydrofuran-3-yl (is, 2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
EP2603524A1 (en) 2010-08-14 2013-06-19 AbbVie Inc. Amyloid-beta binding proteins
US8877947B2 (en) * 2010-09-10 2014-11-04 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
GB201019043D0 (en) 2010-11-10 2010-12-22 Protea Biopharma N V Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds
WO2012085625A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Lupin Limited Process for the preparation of fosamprenavir calcium and intermediate used in its preparation
US8993786B2 (en) * 2011-02-10 2015-03-31 Mylan Laboratories Ltd. Crystalline fosamprenavir calcium and process for the preparation thereof
JP6110372B2 (ja) 2011-06-21 2017-04-05 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． アンジオポエチン様３（ＡＮＧＰＴＬ３）ｉＲＮＡ組成物及びその使用方法
US20140235693A1 (en) 2011-06-23 2014-08-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
WO2013009844A2 (en) * 2011-07-11 2013-01-17 Purdue Research Foundation C-3 substituted bicyclooctane based hiv protease inhibitors
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO2013105118A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 Council Of Scientific & Industrial Research A process for synthesis of syn azido epoxide and its use as intermediate the synthesis of amprenavir & saquinavir
US9127274B2 (en) 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
EP2700396A3 (en) 2012-06-20 2015-04-29 Sylphar Nv Strip for the delivery of oral care compositions
US9877981B2 (en) 2012-10-09 2018-01-30 President And Fellows Of Harvard College NAD biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
JP6574383B2 (ja) 2012-12-05 2019-09-11 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ＰＣＳＫ９ｉＲＮＡ組成物及びその使用方法
ME03043B (me) 2013-03-14 2018-10-20 Alnylam Pharmaceuticals Inc Irnk sastavi komponente komplementa c5 i metode za njihovu upotrebu
HUE038146T2 (hu) 2013-05-22 2018-09-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc Serpina1 IRNS készítmények és eljárások alkalmazásukra
CA2912834A1 (en) 2013-05-22 2014-11-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Tmprss6 irna compositions and methods of use thereof
JP6710638B2 (ja) 2013-12-12 2020-06-17 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 補体成分ｉＲＮＡ組成物及びその使用方法
EP3960860A3 (en) 2014-02-11 2022-06-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ketohexokinase (khk) irna compositions and methods of use thereof
WO2015175510A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
MX2016015126A (es) 2014-05-22 2017-02-23 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de angiotensinogeno (agt) arni y metodos de uso de las mismas.
EP3180003B1 (en) 2014-07-01 2022-01-12 The Regents of the University of California Pkc-epsilon inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
CA2954056C (en) 2014-07-11 2020-04-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
EP3191591A1 (en) 2014-09-12 2017-07-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
WO2016061487A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
WO2016069694A2 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
JP2017535552A (ja) 2014-11-17 2017-11-30 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． アポリポタンパク質Ｃ３（ＡＰＯＣ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
WO2016083490A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Remynd Nv Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
CA2976445A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
BR112017021053A2 (pt) 2015-04-13 2018-08-14 Alnylam Pharmaceuticals Inc composições de irna de angiopoietina do tipo 3 (angptl3) e métodos de uso do mesmo
JP7193232B2 (ja) 2015-04-28 2022-12-20 ニューサウス イノベーションズ ピーティーワイ リミテッド 化学療法及び放射線療法誘発性認知機能障害、神経障害及び不活動を治療するためのｎａｄ＋の標的化
CN108271386B (zh) 2015-05-06 2022-07-15 阿尔尼拉姆医药品有限公司 因子XII(哈格曼因子)(F12)、激肽释放酶B、血浆(夫列契因子)1(KLKB1)和激肽原1(KNG1)iRNA组合物及其使用方法
EP3310918B1 (en) 2015-06-18 2020-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
EP3350328A1 (en) 2015-09-14 2018-07-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) and methods of use thereof
US20180263985A1 (en) 2015-09-15 2018-09-20 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
BR112018011450A2 (pt) 2015-12-07 2018-11-27 Genzyme Corp métodos e composições para o tratamento de um transtorno associado à serpinc1
JP2018536689A (ja) 2015-12-10 2018-12-13 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）シャペロン（ＳＣＡＰ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
JP2019518028A (ja) 2016-06-10 2019-06-27 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 補体成分Ｃ５ｉＲＮＡ組成物及び発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置するためのその使用方法
TW202313978A (zh) 2016-11-23 2023-04-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
AU2017376950B2 (en) 2016-12-16 2024-02-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating or preventing TTR-associated diseases using transthyretin (TTR) iRNA compositions
EA201992397A1 (ru) 2017-05-11 2020-03-16 Реминд Н.В. Соединения для лечения эпилепсии, нейродегенеративных нарушений и других нарушений цнс
US12178805B2 (en) 2017-05-11 2024-12-31 Remynd N.V. Inhibitors of PDE6Delta for use in the prevention and/or treatment of epilepsy and/or neurodegenerative disorders
MX2020000790A (es) 2017-07-21 2020-11-11 Viiv Healthcare Co Pautas para el tratamiento de infecciones por el vih y sida.
PT3661937T (pt) 2017-08-01 2021-09-24 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofurano-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-l-alaninato de etil (gs-9131) para tratamento de infeções virais
CA3078971A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
AR114551A1 (es) 2018-08-13 2020-09-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSICIONES DE AGENTES DE ARNhd CONTRA EL VIRUS DE HEPATITIS B (HBV) Y MÉTODOS PARA SU USO
WO2020150431A1 (en) 2019-01-16 2020-07-23 Genzyme Corporation Serpinc1 irna compositions and methods of use thereof
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
US20230130598A1 (en) 2020-02-24 2023-04-27 Katholieke Universiteit Leuven Pyrrolopyridine and imidazopyridine antiviral compounds
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
US20240059688A1 (en) 2020-12-22 2024-02-22 Luxembourg Institute Of Health (Lih) Conolidine analogues as selective ackr3 modulators for the treatment of cancer
US20240002351A1 (en) 2021-03-04 2024-01-04 Universiteit Antwerpen Quinazolin-4-one and thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one inhibitors of erbb4 (her4) for use in the treatment of cancer
WO2022253785A2 (en) 2021-05-31 2022-12-08 Universität Heidelberg Improved prostate-specific membrane antigen targeting radiopharmaceuticals and uses thereof
EP4387629A1 (en) 2021-08-18 2024-06-26 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
EP4405357A1 (en) 2021-09-23 2024-07-31 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2
WO2023241799A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Université Libre de Bruxelles Flavanols for use in the treatment of retroviral infections
WO2024062043A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Universiteit Antwerpen Substituted phenothiazines as ferroptosis inhibitors
WO2024175804A1 (en) 2023-02-24 2024-08-29 Katholieke Universiteit Leuven Nuclear transport modulators

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
DE3635907A1 (de) 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
NL8800100A (nl) 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
CA1340588C (en) 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007329A1 (en) 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for pharmacologically active compounds
US5151438A (en) 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JPH07502970A (ja) 1990-06-01 1995-03-30 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー １，４―ジアミノ―２，３―ジヒドロキシブタン類
TW225540B (ru) 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
DE69130070T2 (de) 1990-11-19 1999-04-29 Monsanto Co., St. Louis, Mo. Retrovirale protease inhibitoren
ES2151975T3 (es) 1990-11-19 2001-01-16 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retroviricas.
ATE155779T1 (de) 1990-11-19 1997-08-15 Monsanto Co Retrovirale protease-inhibitoren
DE69118907T2 (de) 1990-11-19 1996-11-14 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitoren
IE20010533A1 (en) 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
DE69224703T2 (de) 1991-11-08 1998-10-15 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. HIV-Protease-Inhibitoren verwendbar in der AIDS-Behandlung
DK0641333T3 (da) 1992-05-20 1996-09-02 Monsanto Co Fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukter, som er anvendelige ved syntese af retrovirus- protease-inhibitorer
DK0641325T3 (da) 1992-05-21 2001-04-17 Monsanto Co Inhibitorer af retroviral protease
DK0656888T3 (da) 1992-08-25 1998-02-09 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonamider, anvendelige som retrovirale protease-inhibitorer
ES2103488T3 (es) 1992-08-25 1997-09-16 Searle & Co N-(alcanoilamino-2-hidroxipropil)sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retrovirales.
DK0810209T3 (da) 1992-08-25 2002-08-12 Monsanto Co Alpha - and beta-aminosyre-hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
NZ255380A (en) * 1992-09-03 1997-06-24 Boehringer Ingelheim Int Amino acid derivatives having neurokinin (tachykinin) antagonistic properties, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
TW372972B (en) 1992-10-23 1999-11-01 Novartis Ag Antiretroviral acyl compounds
EP1462443A1 (en) 1992-10-30 2004-09-29 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
AU5547094A (en) 1992-10-30 1994-05-24 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
AU6135294A (en) 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
TW281669B (ru) 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd
DE69415326T2 (de) 1993-08-24 1999-06-02 G.D. Searle & Co., Chicago, Ill. Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
IL110898A0 (en) 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
IL111584A0 (en) 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
US5527829A (en) 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DE19506742A1 (de) 1995-02-27 1996-08-29 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
US5691372A (en) 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5750493A (en) 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5646180A (en) 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
SK9672000A3 (en) * 1997-12-24 2001-04-09 Vertex Pharmaceuticals Inc Ver Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
CO5261510A1 (es) * 1999-02-12 2003-03-31 Vertex Pharma Inhibidores de aspartil proteasa

Also Published As

Publication number Publication date
SK287123B6 (sk) 2009-12-07
NL300339I2 (nl) 2009-11-02
PL202845B1 (pl) 2009-07-31
DK0933372T3 (da) 2008-04-28
KR100520737B1 (ko) 2005-10-12
BG64869B1 (bg) 2006-07-31
EP0933372A1 (en) 1999-08-04
BG104631A (en) 2001-02-28
NO20003304L (no) 2000-08-21
NL300339I1 (nl) 2008-06-02
MEP82008A (en) 2011-12-20
BR9814480A (pt) 2001-09-25
CN1284071A (zh) 2001-02-14
CA2231700C (en) 2005-08-09
AU755087B2 (en) 2002-12-05
HUP0101831A3 (en) 2002-08-28
IL136941A0 (en) 2001-06-14
HU229596B1 (en) 2014-02-28
DE69838903T2 (de) 2008-09-18
US6838474B2 (en) 2005-01-04
CN100503589C (zh) 2009-06-24
DE122008000021I1 (de) 2008-08-14
KR20010033600A (ko) 2001-04-25
AU6546698A (en) 1999-07-19
CO4990992A1 (es) 2000-12-26
FR08C0015I2 (fr) 2009-10-30
FR08C0015I1 (ru) 2008-05-30
JP4282639B2 (ja) 2009-06-24
HK1021737A1 (en) 2000-06-30
JP2005350478A (ja) 2005-12-22
EP1944300A2 (en) 2008-07-16
PL342113A1 (en) 2001-05-21
EA200000703A1 (ru) 2000-12-25
SI0933372T1 (sl) 2008-06-30
PE20000048A1 (es) 2000-02-08
EP1944300A3 (en) 2008-11-05
WO1999033815A1 (en) 1999-07-08
IS5546A (is) 2000-06-22
US6436989B1 (en) 2002-08-20
ME00561B (me) 2011-10-10
NO326265B1 (no) 2008-10-27
EP0933372B1 (en) 2007-12-26
US20050148548A1 (en) 2005-07-07
ES2299193T3 (es) 2008-05-16
EE200000385A (et) 2001-12-17
LU91426I9 (ru) 2018-12-28
RS52483B (en) 2013-02-28
CN101565412A (zh) 2009-10-28
EE04466B1 (et) 2005-04-15
ATE382042T1 (de) 2008-01-15
SK9662000A3 (en) 2001-02-12
TR200002615T2 (tr) 2001-01-22
PT933372E (pt) 2008-03-31
AP1172A (en) 2003-06-30
NO20003304D0 (no) 2000-06-23
NO2009008I1 (ru) 2009-05-04
IL136941A (en) 2006-06-11
IS2817B (is) 2012-11-15
DE69838903D1 (de) 2008-02-07
AR017965A1 (es) 2001-10-24
TW486474B (en) 2002-05-11
ZA9811830B (en) 2000-06-23
OA11468A (en) 2004-05-05
YU39800A (sh) 2004-03-12
HUS1400042I1 (hu) 2017-06-28
US7592368B2 (en) 2009-09-22
AP2000001850A0 (en) 2000-06-30
CA2231700A1 (en) 1999-06-24
US6559137B1 (en) 2003-05-06
US20030207871A1 (en) 2003-11-06
HUP0101831A2 (hu) 2002-04-29
DE122008000021I2 (de) 2010-02-04
JPH11209337A (ja) 1999-08-03
ID24962A (id) 2000-08-31
MY131525A (en) 2007-08-30
CZ301653B6 (cs) 2010-05-12
LU91426I2 (fr) 2008-06-02
US20100124543A1 (en) 2010-05-20
CZ20002363A3 (cs) 2000-11-15
NZ505776A (en) 2003-06-30
JP2009102400A (ja) 2009-05-14
JP3736964B2 (ja) 2006-01-18
UA72733C2 (en) 2005-04-15
NO2009008I2 (ru) 2010-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003509B1 (ru) Сульфонамидные производные в качестве пролекарств, ингибиторов аспартилпротеаз
US8008297B2 (en) Lysine based compounds
WO1999033792A2 (en) Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
US20030144217A1 (en) Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EP2165709B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a lysine based compound and an HIV antiviral or antiretroviral agent
RU2379312C2 (ru) Соединения на основе лизина, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, применение указанных соединений для лечения или профилактики вич инфекции
CZ20002364A3 (cs) Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
NZ552853A (en) Lysine based compounds

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): RU