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MX2007001278A - Compuestos a base de lisina. - Google Patents

Compuestos a base de lisina.

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Publication number
MX2007001278A
MX2007001278A MX2007001278A MX2007001278A MX2007001278A MX 2007001278 A MX2007001278 A MX 2007001278A MX 2007001278 A MX2007001278 A MX 2007001278A MX 2007001278 A MX2007001278 A MX 2007001278A MX 2007001278 A MX2007001278 A MX 2007001278A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
amino
pyridyl
Prior art date
Application number
MX2007001278A
Other languages
English (en)
Inventor
Brent Richard Stranix
Valerie Perron
Original Assignee
Ambrilia Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ambrilia Biopharma Inc filed Critical Ambrilia Biopharma Inc
Publication of MX2007001278A publication Critical patent/MX2007001278A/es

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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos a base de lisina de la formula (I); y cuando el compuesto de la formula (I) comprende un grupo amino, sales de amonio del mismo farmaceuticamente aceptables, en donde R1 puede ser, por ejemplo, (HO)2P(O)-, (NaO)2P(O)-, alquilCO- o cicloalquil-CO-, en donde X puede ser, por ejemplo, F, Cl, y Br, y en donde R2 y R3 son como se definieron aqui. Estos compuestos a base de lisina tienen una unidad que se puede escindir fisiologicamente, especialmente R1, por lo cual durante la escision de la unidad, un inhibidor de la aspartil proteasa de VIH es liberado (ver formula (I)).

Description

COMPUESTOS A BASE DE LISINA Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos a base de lisina que presentan una buena solubilidad, y biodisponibilidad. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos a base de lisina que tienen una unidad que se puede escindir fisiológicamente, por lo cual durante la escisión de la unidad, el compuesto es capaz de liberar un inhibidor de la proteasa de VIH. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente muy adecuados para la reducción de la carga de pildoras y para aumentar el confort del paciente. Antecedentes de la Invención Los inhibidores de la proteasa viral de VIH han sido desarrollados de manera relativamente reciente y su uso empezó solamente en 1996. Actualmente, los mismos son considerados los fármacos más efectivos contra la infección de VIH. Desafortunadamente, los inhibidores de proteasas más comunes son moléculas hidrofóbicas relativamente grandes que poseen una biodisponibilidad más bien baja. Una carga de pildoras elevada es requerida por lo tanto para lograr la dosis terapéutica en un paciente. Esto es un factor disuasivo, lo cual frecuentemente conduce a la falta de confort para el paciente y a resultados inadecuados de tratamiento. Esta situación conduce a una concentración sub- Ref.179357 óptima del fármaco terapéutico, lo cual a su vez conduce al desarrollo de cepas resistentes al VIH. En consecuencia, existe una necesidad urgente de mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de los inhibidores de proteasa. Los ejemplos de los compuestos mejorados han sido desarrollados en la forma de profármacos de inhibidores de aspartil proteasa tales como los descritos, por ejemplo, en la patente US No. 6,436,989 de Hale et al., el contenido completo de la cual es incorporado aqui para referencia. Esta patente muestra una clase novedosa de moléculas caracterizadas por una solubilidad acuosa favorable, una biodisponibilidad oral elevada y una generación in vivo facilitada del ingrediente activo. Sin embargo, se sabe bien que el VIH tiene la capacidad de desarrollar resistencia a los fármacos disponibles actualmente. Por consiguiente, existe una necesidad de inhibidores de proteasa de VIH alternativos, activos hacia las cepas virales resistentes y del tipo silvestre. Por consiguiente, las moléculas derivadas de los inhibidores de proteasa de VIH actuales que demuestran una solubilidad y biodisponibilidad mejoradas, son deseables para luchar contra las cepas virales resistentes . Una clase única de derivados aromáticos que son inhibidores de las aspartil proteasas es descrita en la patente US No. 6,632,816 de Stranix et al., el contenido completo de la cual es incorporado aqui para referencia. Esta patente incluye, más particularmente, los derivados de L-lisina substituidos con aminoácidos N, -sintéticos, que poseen propiedades inhibidoras potentes de la aspartil proteasa. Sin embargo, podria ser ventajoso mejorar estos derivados por la mejora de la solubilidad y biodisponibilidad acuosas para reducir la carga de pildoras y para favorecer el confort del paciente. Puesto que es desafiante generar inhibidores de proteasa activos, específicamente hacia las cepas resistentes y del tipo silvestre, la formación de derivados de los inhibidores de proteasa de VIH originales tales como los inhibidores descritos en la patente US. No. 6,632,816 a favor de Stranix et al, que se sabe que van a ser activos hacia las cepas resistentes, representa una ruta viable con ventajas considerables. Más particularmente, la generación de compuestos con una solubilidad acuosa, biodisponibilidad, tiempo de duración y propiedades de formulación mejoradas, en compañía de otras ventajas, es deseable en el desarrollo de un fármaco efectivo. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona nuevos compuestos a base de lisina que se originan de una clase de derivados que son inhibidores potentes de aspartil proteasa y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos pueden ser escindidos fácilmente in vivo para liberar el ingrediente activo. El ingrediente • activo tiene una afinidad hacia las aspartil proteasas, en particular, la aspartil proteasa de VIH-1 (patente U.S. No. 6,632,816). Los ingredientes activos también presentan una , actividad antiviral potente cuando son probados sobre la cepa viral de VIH-1 no mutada (NL4.3 como el virus del tipo silvestre) asi como varias cepas mutantes. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como un medio para incrementar la solubilidad y mejorar la biodisponibilidad del ingrediente activo (inhibidor de proteasa). Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos para el tratamiento o profilaxis de la infección de VIH. Los compuestos de la presente invención poseen una buena solubilidad y biodisponibilidad y pueden ser administrados oralmente como una solución acuosa. El principal objetivo de esta invención es proporcionar una clase mejorada de compuestos a base de lisina que son capaces de liberar un inhibidor de aspartil proteasa, y particularmente, inhibidores de aspartil proteasa de VIH. Los compuestos a base de lisina de la presente invención pueden tener una unidad que puede ser escindida, por lo cual durante la escisión de la unidad, el compuesto es capaz de liberar un inhibidor de proteasa de VIH. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos a base de lisina descritos aqui. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto de la misma, los compuestos a base de lisina los cuales durante las condiciones fisiológicas in vivo (por ejemplo, las condiciones metabólicas, entéricas y/o gastrointestinales, etc.) permiten la liberación de un inhibidor de proteasa (por ejemplo, el inhibidor de aspartil proteasa) . Los compuestos de la presente invención pueden servir como medios para mejorar la solubilidad y/o la biodisponibilidad de los inhibidores de proteasa y por lo tanto pueden reducir la carga de las pildoras y pueden favorecer el confort del paciente. Los compuestos de la presente invención pueden tener, por ejemplo, una unión o unidad (por ejemplo, hidrolizable) que puede ser escindida (por ejemplo, fisiológicamente) la cual durante la escisión de la unión o unidad que se puede escindir, genera un inhibidor de proteasa (por ejemplo, un inhibidor de proteasa activa) . El inhibidor de proteasa puede actuar sobre una aspartil proteasa de VIH-1 incluyendo una cepa viral de VIH-1 mutada y no mutada (por ejemplo, NL4.3) o sobre una proteasa de VIH-2 (mutada o no mutada) o aún sobre una proteasa de un virus relacionado (VIS, etc.). Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos para el tratamiento o profilaxis de, por ejemplo, una infección de VIH. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden liberar el inhibidor de proteasa (el ingrediente activo) in vivo y por esto pueden inhibir (por ejemplo, in vivo) la actividad de la aspartil proteasa de VIH, una enzima esencial para la maduración y la capacidad de infección del virus. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden poseer una biodisponibilidad más elevada y también pueden ser aptos para reducir las dosificaciones necesarias para la inhibición y en consecuencia pueden mejorar el tratamiento de los pacientes infectados con VIH. La presente invención de acuerdo con un aspecto de la misma, proporciona un compuesto (por ejemplo un compuesto capaz de generar un inhibidor de proteasa de VIH) de la fórmula I : las sales farmacéuticamente aceptables y los derivados del mismo (por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención comprende un grupo amino, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal de amonio) , en donde n puede ser, por ejemplo, 3 ó 4, en donde X e Y, idénticos o diferentes, pueden ser seleccionados, por ejemplo, del grupo que consiste de H, un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -0CF3, -CN, -N02, -NR4R5, -NHC0R4, -0R4, -SR4 -COOR4, -COR4, y -CH2OH, o X e Y juntos definen un grupo alquilendioxi seleccionado del grupo que consiste de un grupo metilendioxi de la fórmula -OCH20- y un grupo etilendioxi de la fórmula -OCH2CH20-, en donde R6 puede ser seleccionado, por ejemplo, del grupo que consiste de un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo, en donde R3 puede ser seleccionado, por ejemplo, del grupo que consiste de H, un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula R3A-CO-, en donde R3A puede ser seleccionado, por ejemplo, del grupo que consiste de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etil-, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, tere-butilo, terc-butil-CH2-, etc.), un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropil-, ciclohexil-, etc.), un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo, (por ejemplo ciclopropil-CH2-, ciclohexil-CH2-, etc.), un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo CH30-, CH3CH20-, iso-butilO-, terc-butilO- (Boc), etc.), tetrahidro-3-furaniloxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3 pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, CH302C-, CH302CCH2-, acetil-OCH2CH2-, H02CCH2-, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH20-, CH3OCH2CH20-, C6H5CH20-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4- quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de la fórmula un grupo picolilo seleccionado del grupo que consiste de un grupo picoliloxi seleccionado del grupo que consiste de un grupo piridilo substituido seleccionado del grupo que consiste y un grupo de la fórmula en donde X' e Y' , idénticos o diferentes, pueden ser seleccionados, por ejemplo, del grupo que consiste de H, un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -N02, -NRR5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH, en donde R4 y R5, idénticos o diferentes, pueden ser seleccionados, por ejemplo, del grupo que consiste de H, un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, y un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde R2 puede ser seleccionado, por ejemplo, del grupo que consiste de un grupo difenilmetilo de la fórmula IV un grupo naftil-l-CH2- de la fórmula V un grupo naftil-2-CH2- de la fórmula VI un grupo bifenilmetilo de la fórmula VII y un grupo antril-9-CH2- de la fórmula VIII vm y en donde Ri puede ser una unidad que se puede escindir (por ejemplo, una unidad que puede ser escindida fisiológicamente) , por lo cual durante la escisión de la unidad, el compuesto libera un inhibidor de proteasa (un inhibidor de proteasa de VIH) , siempre que Ri no sea H. Por ejemplo, Ri puede ser una unidad que puede ser escindida enzimática o metabólicamente o un enlace hidrolizable que puede ser segmentado bajo condiciones entéricas y/o gastrointestinales (pH) u otras condiciones fisiológicas. De acuerdo con la presente invención, Ri puede ser seleccionado, por ejemplo, del grupo que consiste de (HO)2P(0) y (M0)2P(0), en donde M es un metal alcalino (por ejemplo Na, K, Cs, etc.) o un metal alcalinotérreo (Ca, Mg, etc. ) . Además, de acuerdo con la presente invención, Ri puede ser un grupo de la fórmula R?A-CO-, en donde R?A puede ser seleccionado, por ejemplo, del grupo que consiste de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, terc-butil-CH2-, etc.), un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropil-, ciclohexil-, etc.), un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos en la parte alquilo del mismo, (por ejemplo ciclopropil-CH2-, ciclohexil-CH2-, etc.), un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo CH30-, CH3CH20-, isobutilo-, terc-butilO- (Boc), etc.), -CH2OH, CH302C-, CH302CCH2- , acetil-OCH2CH2-, H02CCH2-, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, (CH3)2NCH2-, (CH3) 2CHCH (NH2) -, HOCH2CH2NH-, CH3OCH20-, CH3OCH2CH20-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-metil-1, 4-dihidro-3-piridilo, 2-pirazinilo, 2- quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3- isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de la fórmula un grupo picolilo seleccionado del grupo que consiste de (2-picolilo) (3-picolüo) (4-picolilo) un grupo picoliloxi seleccionado del grupo que consiste (2-picoliloxi) (3-picoliloxi) (4-picoliloxi) un grupo piridilo substituido seleccionado del grupo que consiste de (2-piridilo substituido) (3-piridilo substituido) (4-piridilo substituido) y un grupo de la fórmula , en donde X', Y', R4 y R5 son como se definieron aqui. La presente invención proporciona además en otro aspecto un compuesto de la fórmula II, las sales farmacéuticamente aceptables y los derivados del mismo (por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención comprende un grupo amino, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal de amonio) , en donde n puede ser 3 ó 4, en donde X e Y, idénticos o diferentes, pueden ser seleccionados, por ejemplo, del grupo que consiste de H, un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -N02, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -C0R4, y -CH2OH o X e Y conjuntamente definen un grupo alquilendioxi seleccionado del grupo que consiste de un grupo metilendioxi de la fórmula -0CH20- y un grupo etilendioxi de la fórmula -OCH2CH20-, en donde R puede ser seleccionado, por ejemplo, del grupo que consiste de un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo, en donde R3 puede ser seleccionado, por ejemplo, del grupo que consiste de H, un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula R3A-CO-, en donde R3A puede ser seleccionado, por ejemplo, del grupo que consiste de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etil-, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, tere-butilo, terc-butil-CH2-, etc.), un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropil-, ciclohexil-, etc.), un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo (por ejemplo ciclopropil-CH2-, ciclohexil-CH2-, etc.), un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo CH30-, CH3CH20-, iso-butilO-, terc-butilO- (Boc), etc.), tetrahidro-3-furaniloxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, CH302C-, CH302CCH2-, acetil-OCH2CH2-, H02CCH2-, 3-hidroxifenil, 4- hidroxifenil, 4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH20-, CH3OCH2CH20-, C6H5CH20-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2- pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1- isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de la fórmula un grupo picolilo seleccionado del grupo que consiste de un grupo picoliloxi seleccionado del grupo que consiste de un grupo piridilo substituido seleccionado del grupo que consiste de y un grupo de la fórmula, en donde X' e Y' , idénticos o diferentes, pueden ser seleccionados, por ejemplo, del grupo que consiste de H, un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -N02, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -CO0R4, -COR y -CH20H, en donde R y R5, idénticos o diferentes, pueden ser seleccionados, por ejemplo, del grupo que consiste de H, un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, y un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde R2 puede ser seleccionado del grupo que consiste de un grupo difenilmetilo de la fórmula IV un grupo naftil-l-CH2- de la fórmula V un grupo naftil-2-CH2- de la fórmula VI VI un grupo bifenilmetilo de la fórmula VII y un grupo antril-9-CH2- de la fórmula VIII vm y en donde Ri puede ser una unidad escindible fisiológicamente, por lo cual durante la escisión de la unidad, el compuesto puede ser capaz de liberar un inhibidor de proteasa, siempre que Ri no sea H. De acuerdo con la presente invención, Ri puede ser seleccionado, por ejemplo, del grupo que consiste de (HO)2P(0) y (MO)2P(0), en donde M es un metal alcalino (por ejemplo Na, K, Cs, etc.) o un metal alcalinotérreo (Ca, Mg, etc. ) . Además, de acuerdo con la presente invención, Ri puede ser un grupo de la fórmula R?A-CO-, en donde R?A puede ser seleccionado del grupo que consiste de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, tere-butilo, terc-butil-CH2-, etc.), un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropil-, ciclohexil- etc.), un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo, (por ejemplo ciclopropil-CH2-, ciclohexil-CH2-, etc.), un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo CH30-, CH3CH20-, iso-butilO-, terc-butilO- (Boc), etc.), -CH2OH, CH302C-, CH302CCH2-, acetil-OCH2CH2-, H02CCH2-, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, (CH3)2NCH2-, (CH3)2CHCH(NH2)-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH20-, CH3OCH2CH20-, 2- pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-metil-1, 4- dihidro-3-piridilo, 2-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de la fórmula m un grupo picolilo seleccionado del grupo que consiste de (2-picolilo) (3-picolilo) (4-picolilo) un grupo picoliloxi seleccionado del grupo que consiste de (2t>icoliloxi) (3-pioliloxi) (4-?icoliloxi) un grupo piridilo substituido, seleccionado del grupo que consiste de y un grupo de la fórmula, en donde X', Y', R4 y R5 son como se definieron aqui. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula lia; Ha las sales farmacéuticamente aceptables y derivados del mismo (por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención comprende un grupo amino, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal de amonio) , en donde X e Y, idénticos o diferentes, pueden ser seleccionados, por ejemplo, del grupo que consiste de H, un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -N02, -NR4R5, -NHCOR4, -0R4, -SR4, -COOR4, -C0R4, y -CH2OH o X e Y juntos definen un grupo alquilendioxi seleccionado del grupo que consiste de un grupo metilendioxi de la fórmula -OCH20- y un grupo etilendioxi de la fórmula -OCH2CH20-, en donde X' e Y' , idénticos o diferentes, pueden ser seleccionados, por ejemplo, del grupo que consiste de H, un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -N02, -NR4R5, -NHCOR, -0R4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH, y en donde n, Ri, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron aqui. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IIb las sales farmacéuticamente aceptables y los derivados del mismo (por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención comprende un grupo amino, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal de amonio) , en donde X e Y, idénticos o diferentes, pueden ser seleccionados, por ejemplo, del grupo que consiste de H, un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -N02, -NR4R5, -NHCOR, -0R4, -SR, -COOR4, -COR4, y -CH2OH o X e Y juntos definen un grupo alquilendioxi seleccionado del grupo que consiste de un grupo metilendioxi de la fórmula -OCH20- y un grupo etilendioxi de la fórmula -OCH2CH20-. en donde X' e Y' , idénticos o diferentes, pueden ser seleccionados, por ejemplo, del grupo que consiste de H, un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -N02, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4, y -CH2OH, y en donde n, Rl R3, R4, R5 y R6 son como se definieron aqui. En todavía un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula lie las sales farmacéuticamente aceptables y los derivados del mismo (por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención comprende un grupo amino, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal de amonio) , y en donde n, X, Y, X' , Y' , Ri, R3, R4, R5, y R6 son como se definieron aqui. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula HA; ?A en donde Y, n, Ri, R2, R3, X' e Y' son como se definieron aqui. De acuerdo con la presente invención, Rx puede ser, por ejemplo, (HO)2P(0) o (NaO)2P(0). Además de acuerdo con la presente invención, n puede ser 4. Y puede ser, por ejemplo, H. R3 puede ser, por ejemplo, CH30-CO. R2 puede ser, por ejemplo, un grupo difenilmetilo de la fórmula IV, en donde X' e Y' pueden ser, por ejemplo H, Por lo tanto, los compuestos de la fórmula IIA' asi como las sales farmacéuticamente aceptables y los derivados de los mismos, están abarcados por la presente invención, ?A? tal como, por ejemplo, el compuesto de la fórmula IIA' en donde Ri es (HO)2P(0) o, el compuesto de la fórmula IIA' en donde Rx es (NaO)2P(0). En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I, II, lia, Ilb, lie, IIA, IIA' o una combinación de los compuestos de la fórmula I, II, lia, Ilb, lie, IIA y/o IIA' . La composición farmacéutica puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender, por ejemplo, una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más de tales compuestos o cuando sea aplicable, sales de amonio de los mismos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender uno o más de los siguientes compuestos; - un compuesto de la fórmula lia en donde n es 4, Ri es (HO)2P(0), X es 4-NH2, Y es H, X' es H, Y' es H, R6 es isobutilo y R3 es CH30-CO, - un compuesto de la fórmula lia en donde n es 4, Ri es (NaO)2P(0), X es 4-NH2, Y es H, X' es H, Y' es H, R6 es isobutilo y R3 es CH30-CO, - un compuesto de la fórmula lia en donde n es 4, Ri es (HO)2P(0), X es 4-NH2, Y es H, X' es H, Y' es H, R6 es isobutilo y R3 es CH3CO, - un compuesto de la fórmula lia en donde n es 4, Ri es (HO)2P(0), X es 4-NH2, Y es 3-F, X' es H, Y' es H, R6 es isobutilo y R3 es CH3O-CO, - un compuesto de la fórmula lia en donde n es 4, Ri es CH3C0, X es 4-NH2, Y es H, X' es H, Y' es H, R6 es iso-butilo y R3 es CH30-C0, - un compuesto de la fórmula lia en donde n es 4, Ri es 3- piridil-CO, X es 4-NH2, Y es H, X' es H, Y' es H, R6 es isobutilo y R3 es CH3O-CO, - un compuesto de la fórmula lia en donde n es 4, Ri es (CH3)2NCH2CO, X es 4-NH2, Y es H, X' es H, Y' es H, R6 es isobutilo y R3 es CH3O-CO, - un compuesto de la fórmula lia en donde n es 4, Ri es (CH3)2CHCH(NH2)CO, X es 4-NH2, Y es H, X' es H, Y' es H, R6 es iso-butilo y R3 es CH3O-CO, - un compuesto de la fórmula Ilb en donde n es 4, Ri es (HO)2P(0), X es 4-NH2, Y es H, X' es H, Y' es H, R6 es isobutilo y R3 es CH3O-CO y en donde el grupo naftilo es un grupo naftil-2-CH2, - un compuesto de la fórmula IIb en donde n es 4, Ri es (HO)2P(0), X es 4-NH2, Y es H, X' es H, Y' es H, R6 es isobutilo y R3 es 4-morfolin-CO y en donde el grupo naftilo es un grupo naftil-l-CH2, o - una combinación de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente . En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de la fórmula I, II, lia, Ilb, lie, IIA, IIA' o una combinación de los compuestos de la fórmula I, II, Ha, Hb, He, HA y/o HA' o sales farmacéuticamente aceptables o derivados de los mismos (asi como sus combinaciones) en la manufactura de un fármaco (o una composición farmacéutica) para el tratamiento o prevención de una infección de VIH. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de la fórmula I, II, Ha, Hb, He, HA, HA' o una combinación de los compuestos de la fórmula I, II, Ha, Hb, He, HA y/o HA' o sales farmacéuticamente aceptables o derivados de los mismos en el tratamiento o prevención de una infección de VIH en un mamífero que tenga la necesidad del mismo o para retardar la aparición del SIDA.
En un aspecto todavía adicional, la presente invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de una infección de VIH (o para retardar la aparición del SIDA) que comprende administrar al menos un compuesto de la fórmula I, II, Ha, Hb, He, HA, HA' o una combinación de los compuestos de la fórmula I, II, Ha, Hb, He, HA y/o HA' o sales farmacéuticamente aceptables o derivados de los mismos a un mamífero que tenga la necesidad del mismo. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, II, Ha, Hb, He, HA o HA', a las sales farmacéuticamente aceptables o derivados del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una infección de VIH. En todavía un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método de fabricación de un compuesto a base de lisina utilizando cualquiera de los compuestos descritos en la patente US No. 6,632,816 a favor de Stranix et al, o un método de fabricación de un compuesto capaz de generar cualquiera de las substancias descritas en la patente US No. 6,632,816 a favor de Stranix et al, durante la escisión de una unidad que puede ser escindida (in vivo) . Los compuestos listados aqui son modalidades ejemplares de la presente invención y se va a entender que la presente invención no está restringida a estos compuestos solamente.
El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en el tratamiento o prevención de la infección de VIH en un paciente o para reducir o eliminar los síntomas del SIDA. También se va a entender aqui que una "cantidad farmacéuticamente efectiva" puede ser interpretada como una cantidad que proporciona un efecto terapéutico deseado, ya sea tomada en una sola dosis o en dosis múltiples o en cualquier dosificación o ruta, o tomada sola o en combinación con otros agentes terapéuticos. En el caso de la presente invención, una "cantidad terapéuticamente efectiva" puede ser entendida como una cantidad que tiene un efecto inhibidor sobre VIH (VIH-1 y VIH-2 asi como los virus relacionados (por ejemplo, HTLV-I y HTLV-II, y el virus de inmunodeficiencia del simio VIS))), el ciclo de infección (por ejemplo, la inhibición de la replicación, la reinfección, la maduración, el brote de yemas etc.) y sobre cualquier organismo que esté basado en las aspartil proteasas para su ciclo de vida. Un efecto inhibidor se va a entender aqui como un efecto tal como una reducción en la capacidad de un organismo (por ejemplo VIH) para reproducirse por si mismo (replicarse) , para re-infectar las células circundantes, etc., o aún una inhibición (o eliminación) completa de un organismo. Los términos "proteasa de VIH" y "aspartil proteasa de VIH" son utilizados intercambiablemente é incluyen la aspartil proteasa codificada por el virus de inmunodeficiencia humana de los tipos 1 ó 2. El término "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva para prevenir la infección de VIH en un paciente. Cuando se utilice aqui, el término "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un ser humano . Los términos "portador farmacéuticamente aceptable", "adyuvante farmacéuticamente aceptable" y "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refieren a un portador o adyuvante no tóxico que puede ser administrado a un paciente, junto con uno o más compuestos de la presente invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo. La presente invención proporciona derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I (tales como los compuestos de las fórmulas II, Ha, Hb, lie, HA y HA' ) y en donde sean aplicables las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tales como, por ejemplo, las sales de amonio. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, o sal de tal éster farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de esta invención o cualquier otro compuesto que, durante la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito activo antiviralmente o residuo del mismo.
Se va a entender aqui que un "grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono" incluye por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo. Se va a entender aqui que un "grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono" incluye por ejemplo, sin limitación, iso-butilo, tere-butilo, 2-pentilo, 3-pentilo, etc. Se va a entender aqui que un "grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono" incluye por ejemplo, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo (es decir, C6Hu) . Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen las sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio) , de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio) , de amonio y de N- (alquilo de C?-4)4+. Los compuestos de esta invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y por consiguiente pueden presentarse como racematos y mezclas racémicas, un enantiómero único, mezclas diastereoméricas y diastereoisómeros individuales. La totalidad de tales formas isoméricas de estos compuestos son incluidas expresamente en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede ser de la configuración R o S. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de las bases y ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales acidas incluyen: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, sulfato ácido de dodecilo, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftilsulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, perclorato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Esta invención también contempla la cuaternización de cualquier nitrógeno base que contiene los grupos de los compuestos descritos aqui. El nitrógeno básico puede ser cuaternizado con cualesquiera agentes conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en el arte incluyendo, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, tales como, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo incluyendo los sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, y haluros de aralquilo incluyendo bromuros de bencilo y fenetilo. Los productos dispersables o solubles en agua o en aceite pueden ser obtenidos por tal cuaternización. Se va a entender aqui, que si un "intervalo" o "grupo de substancias" es mencionado con respecto a una característica particular (por ejemplo, la temperatura, concentración, el tiempo y semejantes) de la presente invención, la presente invención se refiere a, e incorpora explícitamente aqui todos y cada uno de los elementos específicos y la combinación de sub-intervalos o subgrupos en los mismos de cualquier clase. Por consiguiente, cualquier intervalo o grupo especifico se va a entender como una manera resumida de referirse a todos y cada uno de los elementos de un intervalo o grupo individualmente asi como todos y cada uno de los sub-intervalos o subgrupos posibles abarcados alli; y de manera semejante con respecto a cualesquiera sub- intervalos o subgrupos en los mismos. Asi, por ejemplo - con respecto al número de átomos de carbono, la mención del intervalo de 1 a 6 átomos de carbono se va a entender aqui que incorpora todos y cada uno de los números individuales de átomos de carbono asi como los sub-intervalos tales como, por ejemplo, 1 átomo de carbono, 3 átomos de carbono, 4 a 6 átomos de carbono, etc., - con respecto al tiempo de la reacción, un tiempo de 1 minuto o más se va a entender que incorpora específicamente aqui todos y cada uno de los tiempos individuales, asi como el sub-intervalo, arriba de 1 minuto, tal como por ejemplo 1 minuto, 3 a 15 minutos, 1 minuto a 20 horas, 1 a 3 horas, 16 horas, 3 horas a 20 horas, etc.; - y de manera semejante con respecto a los otros parámetros tales como las concentraciones, elementos, etc... En particular se va a entender aqui que las fórmulas de los compuestos incluyen todos y cada uno de los compuestos individuales descritos por el presente asi como todas y cada una de las clases o subgrupos o subclases posibles de los compuestos ya sea si tal clase o subclase está definida como una que incluye positivamente compuestos particulares, porque excluye los compuestos particulares o una combinación de los mismos; por ejemplo una definición de exclusión para la fórmula (por ejemplo I) puede leerse como sigue: "siempre que cuando uno de A y B es -COOH y el otro es H, -COOH puede no ocupar la posición 4'". También se va a entender aqui que "g" o "gm" hace referencia a la unidad de peso en gramos y "C" o "°C" es una referencia a la unidad de temperatura Celsius. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados fácilmente utilizando técnicas convencionales a partir de las materias primas disponibles fácilmente. Las descripciones detalladas de estos métodos son presentadas, por ejemplo, en los esquemas de reacción 1 a 5 descritos posteriormente. El esquema de reacción 1 ilustra un ejemplo genérico para la preparación del monoéster II de fosfato derivado de un alcohol primario (véase I) , un compuesto de los inhibidores de proteasa de VIH (véase el ejemplo 1 (etapas G y H) en la porción experimental de este documento para una muestra especifica de esta sintesis) . Nota: a) R2 y R3 son como se definieron aqui. La sintesis del monoéster III de fosfato puede utilizar un inhibidor de aspartil proteasa de VIH (I, véase la patente US No. 6,632,816) como la materia prima. El fosfotriéster de dietilo II fue obtenido con un buen rendimiento durante el tratamiento con clorofosfato de dietilo e hidruro de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano y fosfato de trietilo. Luego, la adición del bromuro de trimetilsililo en diclorometano (DCM) dio el compuesto III con rendimientos desde buenos hasta excelentes. Esquema de Reacción 1 1) T S-Br DCM 2) H 0 /// El esquema de reacción 1A representa otro ejemplo genérico para la preparación del monoéster de fosfato HIA derivado de un alcohol primario (véase IA) , un compuesto de los inhibidores de proteasa de VIH. Nota: a) n, X, Y, R2, R3 y R6 son como se definieron aqui. Esquema de Reacción IA Et 0 H JL N IA UA 1) TMS-Br DCM 2) H20 IIIA La sintesis del monoéster de fosfato HIA es efectuada como se describió para la preparación de III (esquema de reacción I) . El esquema de reacción 2 ilustra un ejemplo genérico para la preparación del monoéster de fosfato III, un compuesto de los inhibidores de proteasa de VIH, con un método diferente partiendo de la (3S) -3-isobutilamino-azepan- 2-ona (IV) . Nota: a) R2 y R3 son como se definieron aqui. Como se muestra en el esquema de reacción 2, el derivado III del monoéster de fosfato fue obtenido a partir de la (3S)-3-isobutilamino-azepan-2-ona (IV). en una secuencia de reacción de siete etapas. Inicialmente, la (2S)-3-isobutilamino-azepan-2-ona (IV) fue sulfonatada con cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo en la presencia de trietilamina en diclorometano para dar el compuesto V con rendimientos excelentes. El derivado VI fue obtenido cuantitativamente durante el tratamiento de V con pirocarbonato de di-terc-butilo y DMAP en acetonitrilo. La abertura reductora del anillo con borohidruro de sodio en etanol condujo a los compuestos intermedios claves VII con un buen rendimiento. El fosfotriéster de dietilo VIII fue obtenido con un buen rendimiento durante el tratamiento con clorofosfato de dietilo e hidruro de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano y fosfato de trietilo. Los grupos protectores de Boc fueron removidos durante el tratamiento con HCl en etanol para dar el compuesto IX cuantitativamente (T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, 3ra Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999) . Luego, la unión del grupo amino libre presente sobre el compuesto intermedio IX con una variedad de aminoácidos sintéticos en la presencia de 1- hidroxibenzotriazol (HOBt) y clorhidrato de l-[3- (dimetilamino)propil]- 3-etilcarbodiimida (EDAC) condujo al derivado II con rendimientos desde buenos hasta excelentes. Finalmente, la adición de bromuro de trimetilsililo en diclorometano (DCM) dio el compuesto III con rendimientos buenos a excelentes . Esquema de Reacción 2 // DC Unión EDAC, HOBt El esquema de reacción 3 presenta la transformación de un derivado de difenilmetilo; el éster metilico del ácido (1S, 5S) - (l-{ 5- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6-hidroxi-hexilcarbamoil}-2, 2-difenil-etil) -carbámico (PL-100) en su análogo XI de la sal de sodio del monoéster de fosfato fluorado. Esta secuencia de reacción puede ser utilizada para producir cualesquiera otros compuestos semejantes (compuestos) hechos de los grupos de difenilmetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo y 9-antrilo no substituidos (o substituidos), descritos en esta invención. Por consiguiente, el tratamiento de PL-100 con Selectfluor™ en acetonitrilo dio el derivado X con un rendimiento del 38 %. La introducción del grupo de monoéster de fosfato fue efectuada como se describió previamente en los esquemas de reacción 1 y 2. En primer lugar, el compuesto intermedio de fosfotriéster de dietilo fue obtenido con un buen rendimiento durante el tratamiento con clorofosfato de dietilo e hidruro de sodio en una mezcla de tetrahidrofurano y fosfato de trietilo. En segundo lugar, la adición de bromuro de trimetilsililo en diclorometano (DCM) dio el compuesto de monoéster de fosfato con rendimientos desde buenos hasta excelentes. El producto final XI fue obtenido fácilmente durante el tratamiento del monoéster de fosfato con una solución de hidróxido de sodio con buenos rendimientos.
Esquema de Reacción 3 PL-100 (ejeroplo 1, etaoa F) 1) clorofosfato de trietiTtosfato 1HF, HaH, 2)TMS-ßr, DCM 3) NaOH / XI El esquema de reacción 4 ilustra un ejemplo genérico para la transformación de un fosfotriéster II en su análogo fluorado XIII en una secuencia de reacción de dos etapas. Este ejemplo genérico representa un segundo método para la sintesis de los compuestos fluorados de esta invención. En este caso, el átomo de flúor es agregado al fosfotriéster II en lugar del derivado de alcohol primario de la fórmula general I o, más específicamente, PL-100 como se muestra en el esquema de reacción 3. Esta secuencia de reacción alternativa puede ser utilizada para producir cualesquiera otros compuestos semejantes hechos de los grupos de difenilmetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo y 9-antrilo no substituidos (o substituidos), descritos en esta invención. Nota: a) R2 y R3 son como se definieron aqui. Brevemente, el tratamiento del derivado II con Selectfluor™ en acetonitrilo dio el derivado XII con buenos rendimientos. Luego, la adición del bromuro de trimetilsililo en diclorometano (DCM) dio el compuesto del monoéster de fosfato XIII con rendimientos desde buenos hasta excelentes. Si se desea, el producto final XIII puede ser transformado fácilmente en el análogo de la sal de sodio del monoéster de fosfato como se describió anteriormente en el esquema de reacción 3. Esquema de Reacción 4 El esquema de reacción 5 ilustra la síntesis de varios compuestos de éster XVI de acuerdo con la invención. Los compuestos del éster ya se sabe que van a ser escindidos fácilmente un vivo por enzimas de esterasa y, como resultado, pueden liberar el ingrediente activo. En este esquema de reacción R2 está fijado como un grupo difenilmetilo. Sin embargo, esta secuencia de reacción puede ser utilizada para producir cualesquiera otros compuestos semejantes hechos de los grupos de difenilmetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo y 9-antrilo no substituidos (o substituidos) , descritos en esta invención. Nota: a) R?A representa el "residuo" de la molécula acida que está enlazada al grupo de alcohol primario libre, presente sobre el compuesto intermedio XV y es como se definió aqui. Los compuestos XVI son obtenidos generalmente en una secuencia de reacción de tres etapas con rendimientos elevados. La esterificación del éster terc-butilico del ácido (lS)-{4-[ (5-terc-butoxicarbonilamino- l-hidroximetil-pentil)-isobutil-sulfamoil] -fenil}-carbámico (VII) con una variedad de ácidos en la presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino)propil] -3-etilcarbodiimida (EDAC) condujo a los esteres deseados XIV con excelentes rendimientos. El éster de acetilo fue obtenido cuantitativamente utilizando el anhídrido acético en la presencia de N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) en diclorometano (DCM) . La escisión del grupo protector de Boc fue lograda cuantitativamente durante el tratamiento con ácido trifluoroacético (TFA) en DCM. Una segunda unión con el ácido (2S)-2- metoxicarbonilamino-3, 3-difenil-propiónico es efectuada sobre el grupo amino primario del compuesto intermedio XV con HOBt y EDAC para dar los compuestos deseados XVI con rendimientos desde buenos hasta excelentes. Si es necesario, la hidrogenación catalítica de un grupo benciloxicarbonilo es efectuada utilizando 10 % de paladio sobre carbón para dar el compuesto final XVII.
Vil (R1A = CH3) XIV TFA, DCM, 99% XVII Como puede ser apreciado por las personas expertas en el arte, los esquemas de reacción sintéticos anteriores no están propuestos para que sean una lista comprendida de todos los medios por los cuales el compuesto descrito y reivindicado en esta solicitud pueda ser sintetizado sino que solamente representan una ejemplificación de los métodos de sintesis entre otros. Los métodos adicionales serán evidentes para aquellos de experiencia ordinaria en el arte. Los compuestos de esta invención pueden ser modificados por la anexión de las funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones ya son conocidas en el arte e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, la sangre, el sistema linfático, el sistema nervioso central) , las que incrementan la disponibilidad oral, las que incrementan la solubilidad para permitir la administración por inyección, que alteran el metabolismo y que alteran la velocidad de excreción. Como se describió anteriormente, los compuestos novedosos pueden liberar los ingredientes activos que son ligandos excelentes para las aspartil proteasas, por ejemplo, la proteasa de VIH-1. En consecuencia, estos compuestos son, por la liberación del ingrediente activo, capaces de etiquetar e inhibir los eventos de la etapa tardía en la replicación, es decir el procesamiento de las poliproteinas virales por la proteasa codificada por VIH. Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben ventajosamente la capacidad del virus de VIH-1 para infectar las células T humanas, inmortalizadas, durante un periodo de dias, como se determinó por un ensayo que mide la cantidad del antigeno ?24 extracelular; un marcador especifico de la replicación viral (véase, Meek et al., Nature, 343, pp. 90-92 (1990)). Además de su uso en la profilaxis o tratamiento de la infección de VIH o HTLV, los compuestos de acuerdo con esta invención también pueden ser utilizados como agentes inhibidores o de interrupción para otros virus que utilizan las aspartil proteasas, semejantes a las aspartil proteasas de VIH o HTLV, en su ciclo de vida. Tales compuestos inhiben el procesamiento proteolitico de los precursores de poliproteina viral por la inhibición de la aspartil proteasa. A causa de que la aspartil proteasa es esencial para la producción de viriones maduros, la inhibición de este procesamiento bloquea efectivamente la dispersión del virus por la inhibición de la producción y reproducción de los viriones infecciosos, particularmente de las células infectadas aguda y crónicamente. Los compuestos de esta invención inhiben ventajosamente las aspartil proteasas, bloqueando asi la capacidad de las aspartil proteasas para catalizar la hidrólisis de los enlaces de los péptidos. Los compuestos de esta invención pueden ser empleados de una manera convencional para el tratamiento o prevención de VIH, HTLV, y otras infecciones virales, que involucran las aspartil proteasas para su ciclo de vida (replicación) . Tales métodos de tratamiento, sus niveles de dosificación y los requerimientos pueden ser seleccionados por aquellos con experiencia ordinaria en el arte de los métodos y técnicas disponibles. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede ser combinado con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para la administración a un paciente infectado viralmente de una manera farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para reducir la severidad de la infección viral. Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden ser utilizados en vacunas y métodos para proteger a los individuos contra la infección viral durante un periodo de tiempo prologando. Los compuestos pueden ser empleados en tales vacunas ya sea solos o junto con otros compuestos de esta invención de una manera consistente con la utilización convencional de los inhibidores de proteasa o los derivados de los inhibidores de proteasa en las vacunas. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede ser combinado con los adyuvantes farmacéuticamente aceptables, o los sistemas de suministro empleados convencionalmente en las vacunas y administrado en cantidades efectivas profilácticamente para proteger a los individuos durante un periodo prolongado de tiempo contra las infecciones virales, tales como la infección por VIH. Como tales, los compuestos novedosos de la presente invención (durante la segmentación de una unidad que puede ser escindida fisiológicamente) pueden ser administrados como agentes para el tratamiento o prevención de infecciones virales, incluyendo la infección de VIH, en un mamífero. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados a un paciente sano o un paciente infectado con VIH (antes o después del inicio de los síntomas de SIDA) ya sea como un agente único o en combinación con otros agentes antivirales que interfieren con el ciclo de replicación de VIH. Por la administración de los compuestos de esta invención con otros agentes antivirales que ubican como objetivo diferentes eventos en el ciclo de vida viral, el efecto terapéutico de estos compuestos es potenciado. Por ejemplo, el agente antiviral co-administrado puede ser uno que tenga como objetivo los eventos iniciales en el ciclo de vida viral, tales como la fijación al receptor celular y la entrada a la célula, la transcripción inversa y la integración del ADN viral en el ADN celular. Los agentes antivirales que tienen como objetivo tales eventos del ciclo de vida inicial incluyen entre otros los polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble) y otros compuestos que bloquean la aglutinación del virus a los receptores de CD4 sobre los linfocitos T que llevan CD4 y otras células CD4 (+) , o que inhiben la fusión de la envoltura viral con la membrana citoplásmica, y didanosina (ddl), zalcitabina (ddC) , estavudina (d4T) , zidovudina (AZT) y lamivudina (3TC) que inhiben la transcripción inversa. Por ejemplo, otro inhibidor de proteasa puede ser utilizado con los compuestos de la presente invención. Otros fármacos anti-retrovirales y antivirales también pueden ser co-administrados con los compuestos de esta invención para proporcionar el tratamiento terapéutico para reducir o eliminar substancialmente la capacidad de infección viral y los síntomas asociados con la misma. Los ejemplos de otros agentes antivirales incluyen ganciclovir, didesoxicitidina, fosfonoformiato de trisodio, eflornitina, ribavirina, acyclovir, interferón alfa y trimenotrexato. Adicionalmente, otros tipos de fármacos pueden ser utilizados para potenciar el efecto de los compuestos de esta invención, tales como los inhibidores que no tienen un recubrimiento viral, los inhibidores de las proteínas de activación trans Tat o Rev, las moléculas de antisentido o los inhibidores de la integrasa viral. Estos compuestos también pueden ser co-administrados con otros inhibidores de la aspartil proteasa de VIH. Además, pueden ser encontrados útiles para administrar compuestos de la presente invención con cualquier otro fármaco (otros compuestos anti-virales, antibióticos, mitigadores del dolor, etc. ) . Las terapias combinadas de acuerdo con esta invención ejercen un efecto sinergistico en la inhibición de la replicación de VIH a causa de que cada agente componente de la combinación actúa sobre un sitio diferente de la replicación de VIH. El uso de tales combinaciones también reduce ventajosamente la dosificación de un agente antiretroviral, convencional, dado, que podria ser requerido para un efecto terapéutico o profiláctico deseado cuando se compara cuando este agente es administrado como una monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos laterales de las terapias del agente antiretroviral único, convencional, mientras que no interfieren con la actividad anti-retroviral de estos agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a las terapias de un solo agente, mientras que se minimiza cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones también pueden incrementar la eficacia del agente convencional sin incrementar la toxicidad asociada. Las terapias combinadas abarcadas por la presente invención incluyen, por ejemplo, la administración de un compuesto de esta invención con AZT, 3TC, ddl, ddC, d4T u otros inhibidores de transcriptasa inversa . Alternativamente, los compuestos de esta invención también pueden ser co-administrados con otros inhibidores de proteasa del VIH tales como Ro 31-8959 (Saquinavir; Roche), L-735,524 (Indinavir; Merck), AG-1343 (Nelfinavir; Agouron) , A-84538 (Ritonavir; Abbott), ABT-378/r (Lopinavir; Abbott), y VX-478 (Amprenavir; Glaxo) para incrementar el efecto de la terapia o profilaxis contra varios mutantes o elementos virales de otras casi-especies de VIH. La administración de los compuestos de la presente invención puede ser efectuada, por ejemplo, como agentes únicos o en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa retroviral, u otros inhibidores del aspartil proteasa de VIH. La co-administración de los compuestos de esta invención con los inhibidores de transcriptasa inversa retroviral o los inhibidores de la aspartil proteasa de VIH puede ejercer un efecto sinergistico substancial, por lo cual previene, reduce substancialmente, o elimina completamente la capacidad de infección viral y sus síntomas asociados. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en tal manera o forma que pueden permitir la escisión de la unidad de Ri para liberar un inhibidor de proteasa. Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados, por ejemplo, en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, el anticuerpo del interferón alfa anti-humano, IL-2, GM-CSF, metionina encefalina, interferón alfa, ditiocarbamato de dietilo sodio, factor de necrosis tumoral, naltrexona y rEPO) , antibióticos (por ejemplo, isetionato de pentamidina) o vacunas para prevenir o combatir la infección y las enfermedades asociadas con la infección de VIH, tales como el SIDA y ARC. Cuando los compuestos de esta invención son administrados en terapias combinadas con otros agentes, los mismos pueden ser administrados de manera secuencial o concurrente al paciente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas o profilácticas de acuerdo con esta invención pueden estar comprendidas de una combinación de uno o más compuestos de esta invención y otro agente terapéutico o profiláctico. Aunque esta invención se enfoca sobre el uso de los compuestos descritos aqui para la prevención y tratamiento de la infección de VIH, los compuestos de esta invención también pueden ser utilizados como agentes inhibidores para otros virus que dependen de las aspartil proteasas semejantes para eventos obligatorios en su ciclo de vida. Estos virus incluyen, pero no están limitados a, retrovirus que provocan enfermedades semejantes al SIDA tales como los virus de inmunodeficiencia del simio, VIH-2, HTLV-I y HTLV-II. Además, los compuestos de esta invención también pueden ser utilizados para inhibir otras aspartil proteasas y, en particular, otras aspartil proteasas humanas incluyendo la renina y las aspartil proteasas que procesan los precursores de endotelina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, con cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no están limitados a intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como la albúmina del suero humano, substancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de los ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, silice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, substancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas oralmente, parenteralmente por inhalación de una solución de rociado, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por medio de un depósito implantado. Por lo tanto se entiende aqui que la administración oral o la administración por inyección están abarcadas por la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención, por ejemplo, pueden ser administrados oralmente en una solución acuosa. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualesquiera portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales. El término "parenteral" como se utiliza aqui, incluye las técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa, inyectable, estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con las técnicas conocidas en el arte utilizando agentes humectantes o dispersantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable, estéril, en un diluyente o solvente aceptable parenteralmente, no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están los aminoácidos, el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites no volátiles, estériles, son empleados convencionalmente como un solvente o un medio de suspensión. Por este propósito, cualquier aceite no volátil suave puede ser empleado incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de substancias inyectables, como lo son los aceites farmacéuticamente aceptables, naturales, tales como el aceite de ricino o el aceite de oliva, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones aceitosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como Ph. Helv. o un alcohol semejante. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosificación aceptable oralmente incluyendo, pero sin estar limitada a, cápsulas, tabletas, y soluciones y suspensiones acuosas. En el caso de las tabletas para uso oral, los portadores que son utilizados comúnmente incluyen lactosa y almidón de maiz. Los agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio, también son agregados típicamente.
Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maiz seco.
Cuando las suspensiones acuosas son administradas oralmente, el ingrediente activo es combinado con agentes de emulsificación y suspensión. Si se- desea, ciertos agentes endulzantes y/o saborizantes y/o colorantes, pueden ser agregados . Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser administradas en la forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden ser preparadas por el mezclado de un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante, adecuado, que es sólido a temperatura ambiente pero liquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no están limitados a, manteca de cacao, cera de abejas, y polietilenglicoles. La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado involucra áreas u órganos fácilmente accesibles para la aplicación tópica. Para aplicación tópicamente a la piel, la composición farmacéutica debe ser formulada con un ungüento adecuado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, petróleo liquido, petróleo blanco, propilenglicol, un compuesto de polioxietileno o polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas con una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Los portadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, el aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbate 60, esteres de cetilo, cera, alcohol cetearilico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser aplicadas tópicamente al tracto intestinal inferior por una formulación de supositorio rectal o en una formulación pura adecuada. Los parches tópicos-transdérmicos también están incluidos en esta invención. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas por inhalación o por la aplicación de un aerosol nasal. Tales composiciones son preparadas de acuerdo con las técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y pueden ser preparadas como soluciones en una solución salina que emplea alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en el arte. Los niveles de dosificación de entre 0.01 y aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal por dia, por ejemplo que forman entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal por dia del compuesto del ingrediente activo, son útiles en la prevención y tratamiento de la infección viral, incluyendo la infección de VIH. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán administradas desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 veces por dia o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración puede ser utilizada como una terapia crónica o aguda. La cantidad del ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del paciente tratado y el modo de administración particular. Una preparación tipica contendrá desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 95 % del compuesto activo (p/p) • Por ejemplo, tales preparaciones pueden contener desde aproximadamente 20 % hasta aproximadamente 80 % del compuesto activo. Durante la mejora de la condición de un paciente, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, puede ser administrada si es necesario. Subsiguientemente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, puede ser reducida como una función de los síntomas, a un nivel al cual la condición mejorada es retenida. Cuando los síntomas han sido aliviados al nivel deseado, el tratamiento debe cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir el tratamiento intermitente en una base que es a largo plazo, durante cualquier ocurrencia de los síntomas de la enfermedad. Como lo apreciará la persona experta en el arte, las dosis inferiores o superiores de aquellas descritas anteriormente pueden ser deseadas. La dosificación específica y el régimen de tratamiento para cualquier paciente particular pueden depender de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la r edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la severidad y el curso de la infección, la disposición del paciente para la infección y el juicio del médico que proporciona la atención. En la descripción de aquí, se utilizan las siguientes abreviaturas: Abreviatura Significado Ac Acetilo AcOH Ácido acético APCI Ionización química a presión atmosférica SIDA Síndrome de inmunodeficiencia adquirida AZT 3-ácido-3-desoxitimina (Zidovudina) Boc Benciloxicarbonilo t-butilo tere-butilo CAM Molibdato de cerio y amonio DCM Diclorometano DMAP N, N-dimetilaminopiridina DMSO Sulfóxido de dimetilo DMF Dimetilformamida ADN Ácido desoxirribonucleico EDAC clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] - 3-etilcarbodiimida EtOAc Acetato de etilo EtOH Alcohol etílico g Gramo h Hora VIH-1, -2 Virus de inmunodeficiencia humana del tipo 1, tipo 2 HOBt 1-hidroxibenzotriazol CLAR Cromatografía líquida de alta resolución HTLV-I, -II Virus linfotrópico de la célula T humana del tipo I, tipo II IL-2 ínterleucina-2 Kg Kilogramo 1 Litro LC-MS Cromatografía liquida- espectrometría de masa M Molar MeOH Alcohol metílico mg Miligramo pf Punto de fusión min Minuto Moc Metoxicarbonilo mol Mol ml Mililitro mmol Milimol nm Nanómetro nM Nanomolar po Oralmente rEPO Eritropoietina recombinante TLC Cromatografía de capa delgada 3TC 2' , 3' -didesoxi-3-tiacitidina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano EJEMPLOS Esta sección describe la síntesis de los compuestos a base de lisina capaces de liberar los inhibidores de la aspartil proteasa de VIH como se describió aquí. Estos ejemplos son para propósitos de ilustración solamente y no van a ser interpretados como limitativos del alcance de la invención de ninguna manera. Esta sección presenta la síntesis detallada de los compuestos No. 1 hasta 10 de esta invención. Materiales y Métodos La cromatografía de capa delgada analítica (TLC) fue llevada a cabo con placas E. Merck 60 F254 de gel de sílice de 0.25 mm y se eluyeron con los sistemas de solventes indicados. La cromatografía preparativa fue efectuada por cromatografía instantánea, utilizando gel de sílice 60 (EM Science) con los sistemas de solventes indicados y una presión de aire positiva para permitir la velocidad apropiada de elución. La detección de los compuestos fue llevada a cabo por la exposición de las placas eluidas (analíticas o preparativas) al yodo, luz UV y/o el tratamiento de las placas analíticas con una solución al 2 % de p/anisaldehído en etanol que contiene 3 % de ácido sulfúrico y 1 % de ácido acético seguido por calentamiento. Alternativamente, las placas analíticas pueden ser tratadas con una solución de ninhidrina al 0.3 % en etanol que contiene 3 % de ácido acético y/o una solución de CAM hecha de 20 g de (NH4)6Mo7024 y 8.3 g del polihidrato de Ce(S04)2 en agua (750 ml) que contiene ácido sulfúrico concentrado (90 ml) . La CLAR preparativa fue efectuada sobre un aparato de Gilson equipado con una columna C18, un módulo manipulador del líquido 215 y bombas superiores de capacidad de 25 ml/min. La CLAR es operada con un Software de Gilson UniPoint System. Condiciones de CLAR semi-preparativas para la purificación de los compuestos de prueba: Sistema de CLAR: 2 bombas Gilson #305-25 ml, un manipulador de líquidos Gilson #215 para inyección y colección y un detector de absorbancia de UV-Vis Gilson #155, todos controlados por medio de un software de Gilson Unipoint VI.91. Columna: Alltech (#96053) Hyperprep PEP, C-18, 100 Aa, 8 µm, 22 x 250 mm Flujo: 15 ml/minuto Solventes: A: H20; B: CH3CN Gradiente: 25 % a 80 % de B durante 40 minutos Detector: Absorbancia; ?: 210 & 265 nm El material sin refinar disuelto en acetonitrilo a una concentración de alrededor de 50 a 80 mg/2 ml fue inyectado en cada corrida. Las fracciones fueron colectadas en cantidades de 9 ml que pertenecen a la absorbancia que fue detectada en el detector de UV. A menos que se indique de otra manera, todas las materias primas fueron compradas de una fuente comercial tal como Aldrich Co. o Sigma Co. Los puntos de fusión (pf) fueron determinados sobre un aparato de punto de fusión Büchi 530 en tubos capilares y fueron sin corregir. Los espectros de masa fueron registrados sobre un sistema Hewlett Packard LC/MSD 1100 utilizando APCI o fuentes de electrorrociado ya sea en un modo negativo o un modo positivo. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) fueron registrados sobre un aparato Bruker AMX-II-500 equipado con una sonda inversa o QNP. Las muestras fueron disueltas en deuterocloroformo (CDC13) , deuteroacetona (acetona-d6) , deuterometanol (CD3OD) o sulfóxido de deuterodimetilo (DMSO-de) para la adquisición de datos utilizando tetrametilsilano como el estándar interno. Los desplazamientos químicos (*) son expresados en partes por millón (ppm) , las constantes de unión (J) son expresadas en hertz (Hz) mientras que las multiplicidades son denotadas como s para el singlete, d para el doblete, 2d para dos dobletes, dd para doblete de dobletes, t para triplete, c para cuarteto, quint . para quinteto, m para multiplete, y s a para singlete amplio. Descripción Detallada de la Invención Ejemplos: Ejemplos específicos para la preparación de derivados de la fórmula general I Los siguientes compuestos fueron preparados a partir de los derivados de L-lisina utilizando los procedimientos resumidos en los esquemas 1, 1A, 2 , 3 , 4 y 5 de esta invención. Ejemplo 1. Preparación de éster metílico del ácido ( 1S, 5S) - ( l- {5- [ ( 4 - amino -bencenosulf onil ) -isobutil -amino] -6-f osf onooxi-hexi Icarbamoil} -2 , 2-dif enil-etil ) -carbámico (P - 461 ) La preparación del compuesto del título estuvo basada en los esquemas de reacción 1 y 2 de esta invención. Etapa A. Preparación de la (3S) -3-isobutilamino-azepan-2-ona (IV) La L-a-amino-, -caprolactama (22.0 g) fue disuelta en dicloroetano frío (DCM, 200 ml) . El isobutiraldehído (12.6 g) fue agregado lentamente y agitado hasta que el calor involucrado fue disipado (se forma agua en la superficie) . La solución fría fue agregada a 46.5 g del NaBH(OAc)3 pulverizado en DCM (0.5 1). El AcOH (70 ml) fue agregado a la solución. La mezcla ligeramente turbia fue agitada a 20 °C durante 4 h. Una solución de 500 ml de NaOH 2 M fue agregada lentamente a la mezcla turbia y el pH se ajusta a 11 utilizando una solución de NaOH concentrado, y luego la mezcla se agita durante unos 20 minutos adicionales. Después de la extracción, la capa de DCM fue secada con MgS0 , se filtra y se evapora. El aceite así obtenido se cristaliza lentamente durante el reposo (27.8 g, 85 %) y se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa. H RMN (CDC13) : d 0.93 (d, J=6.5, 3H) , 0.97 (d, J=6.5, 3H) , 1.39 (t, J=9.8, 1H) , 1.47 (m, 1H) , 1.78-1.65 (m, 2H) , 2.00- 1.93 (m, 2H) , 2.32-2.2 (m, 2H) , 2.38 (t, J=9.7, 1H) , 3.16 (m, 3H) , 6.62 (s, 1H(NH)). pf. 52-54°C (hexanos). Una muestra pequeña fue convertida a la S-metil bencil urea agregando el sodio a una solución de isocianato de S-metil bencilo en MeCN. El RMN proporciona 98 % de ee.
Etapa B_. Preparación de la Na-isobutil-Na- (4-acetamidobencenosulfonil) -L-a-amino-, -caprolactama (V) La Na-isobutil-L-a-amino-, -caprolactama (IV) (4.1 g de la base libre) se disuelve en DCM (200 ml) y se trata con 4.0 g de trietilamina, seguido por cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo (5.2 g) . Una porción de 0.1 g de dimetilaminopiridina fue agregada y la mezcla fue agitada 5 h. La suspensión espesa resultante fue vertida en 500 ml de HCl 0.5 M y se agita vigorosamente. El sólido en la solución bifásica fue filtrado y lavado con acetona fría para dar 7.3 g (87 %) del producto líquido. XH RMN (DMSO-de): * 0.93 (d, J=6.0, 3H) , 0.96 (d, J=6.0, 3H) , 1.39 (t, J=12.0, 1H) , 1.85-1.65 (m, 3H) , 2.08-2.18 (m y s, 6H) , 2.90-2.97 (m, 1H) , 3.00-3.06 (m, 2H) , 3.35 (dd, J=14.2, 8.5, 1H) , 4.65 (d, J=8.7, 1H) , 6.3 (s, 1H) , 7.42 (d, J=8.8, 2H), 7.6 (d, J=8.8, 2H) , pf. 230-233°C (EtOH). Etapa C. Preparación del éster terc-butilico del ácido (3S)- 3-{ [4- (acetil-terc-butoxicarbonil-amino) -bencenosulfonil] - isobutil-amino}-2-oxo-azepan-l-carboxílico (activación de Boc) (VI) 4.2 g de la Na-isobutil-Na- (4- acetamidobencenosulfonil) -L-a-amino-, -caprolactama (V) se suspenden en 30 ml de MeCN y se someten a sonicación brevemente para la ruptura de cualesquiera porciones truncadas grandes. A esta suspensión blanca se agregan 6.7 g (3 equivalentes) de pirocarbonato de di-terc-butilo en 10 ml de MeCN. La suspensión fue agitada con una barra magnética y se agrega una porción de 120 mg de DMAP. La solución llega a ser de color amarillo claro translúcido después de algunos minutos. La TLC (EtOAc) revela 1 producto de Rf 0.9 (el Rf del material de partida a 0.4). La solución es vertida en agua destilada 20 ml y se extrae con éter, se seca con Na2S04 y se evapora produciendo 6.90 g. Una muestra fue recristalizada a partir de hexanos. XH RMN (DMSO-d6): * 0.68 (d, J=6.0, 3H) , 0.85 (d, J=6.0, 3H) , 1.39 (s, 10H) , 1.47 (s, 9H) , 1.85-1.65 (m, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 2.80 (c, J=4, 1H), 3.10-3.36 (m, 2H) , 4.01 (d, J=8.0, 1H) , 4.85 (d, J=8.7, 1H) , 7.32 (d, J=8.8, 2H) , 7.87 (d, J=8.8, 2H) . Pf. 123-124°C. Etapa D. Preparación de la (1S) -4-amino-N- (5-amino-l- hidroximetil-pentil) -N-isobutil-bencenosulfonamida (VII- desprotegido) (abertura y desprotección de los anillos reductores) Una porción de 3.0 g del éster terc-butílico del ácido (3S) -3-{ [4- (acetil-terc-butoxicarbonil-amino) - bencenosulfonil] -isobutil-amino} -2-oxo-azepan-l-carboxílico (VI, etapa C) se disuelve en 40 ml de EtOH seguido por 750 mg de NaBH4. El calentamiento breve con una pistola de calentamiento proporciona una solución clara. TLC revela un punto rayado después de 20 minutos (EtOAc) . La solución es concentrada hasta una pasta, vertida en 40 ml de NaOH ÍN y se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se seca con NaS0 y se evapora para dar 2.8 g del producto intermedio (VII); el éster terc-butílico del ácido (1S) -{ 4- [ (5-terc-butoxicarbonilamino-1-hidroximetil-pentil) -isobutil-sulfamoil] -fenil} -carbámico (VII) . El compuesto intermedio del producto anterior se disuelve en 5 ml de EtOH y se agregan 5 ml de HCl 12N. Se observó una evolución vigorosa del gas durante algunos minutos. Después de 2 h la solución es evaporada y se hace básica con KOH concentrado y se extrae con EtOAc produciendo 1.75 g de un polvo blanco. 1R RMN (DMSO-de): * 0.82 (m, 6H) , 0.97-1.12 (m, 2H) , 1.15-1.30 (m, 3H) , 1.57 (m, 1H) , 1.84 (m, 1H) , 2.40 (t, J=7.8, 2H) , 2.75 (m, 1H) , 2.85 (m, 1H) , 3.21 (m, 1H) , 3.44 (d, J=6.4, 2H) , 5.92 (s a, 2H) , 6.59 (t, J=8.0, 2H) , 7.39 (d, J=8.0, 2H) . Etapa E. Preparación del ácido (2S) -2-metoxicarbonilamino- 3, 3-difenil-propiónico A una solución de L-difenilalanina (241 mg, 1.0 mmol) (Peptech Corp.) en 5 ml de NaOH ÍN y 0.5 ml de Na2C03 saturado (solución resultante a pH 10) se agrega metoxicarboniloxisuccinimida (éster metílico y éster 2,5- dioxo-pirrolidin-1-ílico del ácido carbónico) (180 mg, 1.1 mmol) disuelto en 5 ml. Después de esto, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La solución alcalina fue extraída una vez con éter (10 ml) y la fase acuosa se acidifica con HCl ÍN . Esta fue extraída dos veces con 20 ml de EtOAc, y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 50 ml de HCl ÍN. La fase orgánica fue secada sobre Na2S04, se filtra y se evapora hasta un aceite, el cual se solidifica para dar 250 mg (83 %) del material deseado. Este derivado fue utilizado como tal en la siguiente etapa . Etapa F. Preparación del éster metílico del ácido (1S,5S)-(1- { 5- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6-hidroxi-hexilcarbamoil}-2, 2-difenil-etil) -carbámico (PL-100) El compuesto del título fue preparado a partir de la (1S) -4-amino-N- (5-amino-l-hidroximetil-pentil) -N-isobutil-bencenosulfonamida (VH-desprotegido) (etapa D) y el ácido (2S) -2-metoxicarbonilamino-3, 3-difenil-propiónico (etapa E) utilizando el procedimiento de unión con HOBt y EDAC descritos en el ejemplo 3 (etapa D) . El producto final fue obtenido como un rendimiento del 67 % (121 mg) . LC-MS: 625.3 (M+H)+, 95 % de pureza. H RMN (CD3OD) : d 0.71-0.85 (m, 2H) , 0.88 (d, J=6.3, 5H) , 0.91-0.96 (m, 2H) , 1.29-1.34 (m, 1H) , 1.41-1.52 (m, 1H) , 1.82-1.92 (m, 1H) , 2.61-2.68 (m, 1H) , 2.81-2.85 (m, 2H) , 2.94-3.05 (m, 2H) , 3.38-3.40 (t, J=5.0, 1H) , 3.50-3.51 (m, 1H), 3.52 (s, 3H) , 4.28 (d, J=11.0, 1H) , 4.87 (d, J=11.0, 1H) , 6.69 (d, J=8.0, 2H) , 7.15-7.18 (m, 2H) , 7.20-7.31(m, 6H), 7.33 (d, J=7.9, 2H) , 7.47 (d, J=7.5, 1H) . 13C RMN (CD3OD) : d 20.0, 20.1, 23.3, 25.4, 28.1, 28.5, 28.9, 38.1, 40.0, 51.2, 51.6, 53.1, 57.2, 57.4, 59.5, 61.9, 62.4, 112.6, 125.7, 126.2, 126.3, 127.9, 128.1, 128.15, 128.2, 128.4, 128.7, 141.3, 141.9, 152.4, 155.9, 169.9, 172.5. Etapa G. Preparación del éster metílico del ácido (1S,5S)-{1- [5- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6- (dietoxi-fosforiloxi) -hexilcarbamoil] -2, 2-difenil-etil} -carbámico El compuesto PL-100 (el producto de la etapa F, 203 mg, 0.325 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano seco (3 ml) y 0.2 ml de fosfato de trietilo bajo atmósfera de N2. La mezcla se agita a esta temperatura durante 15 minutos, seguido por la adición de clorofosfato de dietilo (0.061 ml, 0.423 mmol). El hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) (17 mg, 0.423 mmol) fue agregado a 0 °C. La solución se agita durante 1 h a 0 °C y 12 h a temperatura ambiente. Se agregan 20 ml de Amberlite XAD-2 a la solución y las perlas se mezclan completamente con el solvente. A la mezcla se agregan 2 ml de agua enfriada con hielo, y el THF se elimina por evaporación. Las perlas fueron lavadas entonces con agua destilada 6 veces en una cantidad de 100 ml, luego se extraen tres veces con acetato de etilo (30 ml) . La fase combinada fue evaporada y el residuo fue secado bajo alto vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/hexano (8/2), y luego EtOAc al 100 % como eluyente.
El rendimiento de esta reacción es de 152 mg, 61 %. LC-MS: 761.2 (M+H)+, 90 % de pureza. 1H RMN (CD3OD) : d 0.68-0.75 (m, 1H) , 0.75-0.84 (m, 1H) , 0.84-1.10 (m, 9H), 1.21-1.50 (m, 8H) , 1.88 (m, 1H) , 2.58-2.71 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 1H) , 2.89-3.08 (m, 2H) , 3.49-3.60 (s, 3H) , 3.65-3.74 (m, 1H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 3.97-4.02 (m, 1H) , 4.07-4.21 (m, 4H) , 4.29 (d, J=10.8, 1H) , 6.71 (d, J=8.0, 2H) , 7.10-7.20 (m, 2H) , 7.20-7.32 (m, 5H) , 7.32-7.45 (m, 3H) , 7.50 (d, J=7.5, 2H), 7.86 (s a, 1H) . 31P RMN (CD3OD) : d 1.62. Etapa H: Preparación del éster metílico del ácido (1S,5S)-(1- {5- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6-fosfonooxi- hexiIcarbamoil} -2, 2-difenil-etil) -carbámico (PL-461) El producto de la etapa G preparado anteriormente (152 mg) fue disuelto en diclorometano anhidro (3.0 ml) . Se agrega bromuro de trimetilsililo (0.5 ml) a 0 °C. La mezcla se agita durante 1 h a esta temperatura y toda la noche a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y se agregan 0.2 ml de agua al residuo. Se agregan 3 ml de EtOH, se mezcla y se evapora. Esta etapa fue repetida tres veces y el residuo se seca in vacuo. Se producen 98 mg, 70 % de los derivados del título de este primer ejemplo. LC-MS: 705.2 (M+H)+, 95% de pureza. XH RMN (CD3OD) : d 0.65-0.73 (m, 1H) , 0.75-0.83 (m, 1H) , 0.89 (d, J=5.6, 8H), 1.27-1.38, (m, 1H) , 1.42-4.55 (m, 1H) , 1.82-1.94 (m, 1H) , 2.57-2.68 (m, 1H) , 2.78-2.90 (m, 1H) , 2.91-3.09 (m, 2H) , 3.54 (s, 3H) , 3.60-3.72 (m, 1H) , 3.87-4.05 (m, 1H) , 4.00 (m, 1H), 4.29 (d, J=11.3, 1H) , 4.90 (d, J=11.4, 1H) , 6.73 (d, J=8.0, 2H), 7.13-7.22 (m, 2H) , 7.22-7.33 (m, 6H) , 7.33-7.45 (m, 2H) , 7.51 (d, J=7.5, 2H) . 31P RMN (CD3OD) : d 2.80. Ejemplo 2 : Preparación de la sal de sodio del éster metílico del ácido (1S,5S) - (l-{5- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6-fosfonooxi-hexilcarbamoil}-2,2-difenil-etil) -carbámico (PL-462) 70.7 mg del producto final del ejemplo 1 son agregados a 1 ml de NaOH 0.1 N y se diluyen con 1 ml de agua destilada. La solución es congelada y liofilizada entonces. Se producen 67.2 mg (92 %) del material deseado con una pureza del 95 %. XH RMN (CD3OD) : d 0.72-0.83 (m, 1H) , 0.90 (d, J=5.8, 9H) , 1.26-1.38 (m, 1H) , 1.53-1.65 (m, 1H) , 1.88-2.00 (m, 1H) , 2.60-2.70 (m, 1H) , 2.79-2.89 (m, 1H) , 2.98-3.00 (m, 1H) , 3.00-3.08 (m, 1H) , 3.54 (s, 3H) , 3.58-3.71 (m, 1H) , 3.72-3.83 (m, 1H) , 3.84-3.95 (m, 1H) , 4.28 (d, J=ll.l, 1H) , 4.91 (d, J=11.0, 1H) , 6.70 (d, J = 7.6, 2H) , 7.12-7.22 (m, 2H) , 7.22-7.32 (m, 6H) , 7.33-7.40 (m, 2H) , 7.50 (d, J=7.7, 2H) . 13P RMN (CD3OD) : d 3.13.
Ejemplo 13. Preparación del éster metílico del ácido (1S,5S)-(l-{5- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6-fosfonooxi-hexilcarbamoil} -2-naftaleno-2-il-etil) -carbámico (PL-507) La preparación del compuesto del título estuvo basada en el esquema de reacción 2 de esta invención. Etapa A. Preparación del éster ter-butílico del ácido (1S)- (4-{ [5-terc-butoxicarbonilamino-l- (dietoxifosforiloximetil) -pentil] -isobutil-sulfamoil} -fenil) -carbámico (VIH) 2.00 g (3.7 mmol) del éster tec-butílico del ácido (1S) -{ 4- [ (5-terc-butoxicarbonilamino-l-hidroximetil-pentil) - isobutil-sulfamoil] -fenil }-carbámico (VII) (ejemplo 1, etapa D) se disuelven en 0.63 ml de fosfato de trietilo y 10 ml de THF a 0 °C bajo una atmósfera inerte de argón. Se agregan 0.63 ml (4.44 mmol) de clorofosfato de dietilo y luego 0.25 g (6.2 mmol) de NaH al 60 % en aceite, en porciones. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se deja agitar durante 2 h (LC-MS mostró que se ha complementado después de 1 h) . A la solución se agrega 20 ml de resina Amberlite XAD-2 y la suspensión se mezcla completamente y se agrega a 200 ml de agua enfriada con hielo. Después de la agitación durante 15 minutos, la suspensión de la resina es filtrada y la resina se lava varias veces con agua destilada (500 ml) . El producto deseado es desorbido de la resina con acetona (5 x 50 ml) , EtOAc (5 x 50 ml) , la fase orgánica se seca entonces sobre Na2S0 . Después de la evaporación del solvente se obtuvieron 2.66 g (89 %) del aceite claro. El producto crudo contiene una fracción con dos fosfatos de dietilo y se utilizó como tal en la siguiente etapa. XH RMN (CD3OD) : d 0.91 (d, J=6.3, 6H) , 1.11-1.21 (m, 2H) , 1.33 (t, J=6.9, 10H), 1.43 (s, 9H) , 1.53 (s, 10H) , 1.90-1.97 (m, 1H) , 2.88-2.96 (m, 3H) , 2.96-3.04 (m, 1H) , 3.81-3.90 (m, 1H) , 3.91-3.99 (m, 1H) , 4.01-4.14 (m, 4H) , 7.61 (d, J=8.3, 2H) , 7.72 (d, J=8.4, 2H) . 31P RMN (CD3OD) : S 1.59. Etapa B: Preparación del éster dietílico-ester 6-amino-2- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S) -fosfórico (IX) El producto sin refinar obtenido en la etapa previa (VIII, 2.66 g) es disuelto en 12 ml de EtOH. Se agregan 4 ml de HCl concentrado y se calienta brevemente a 70 °C, luego se deja a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente es evacuado y el residuo se tritura con 50 ml de éter. El residuo espeso es disuelto entonces en 3 ml de agua enfriada con hielo y el pH se ajustó a 12 con NaOH al 50 %. La suspensión espesa obtenida es extraída con EtOAc (3 x 50 ml) y la fase orgánica se seca sobre Na2S0. Después de la filtración del agente de secado, la fase orgánica es evacuada para dar 1.84 g (98 %) del producto deseado (IX) . LC-MS: 480.2 (M+H)+, 95 % de pureza. XH RMN (CD3OD) : d 0.91 (s, 6H) , 1.11-1.26 (m, 3H) , 1.28-1.43 ( , 8H) , 1.45-1.51 (m, 1H) , 1.52-1.61 (m, 1H) , 1.89-1.96 (m, 1H), 2.56 (t, J=6.7, 2H) , 2.85-2.91 (m, 1H) , 2.98-3.11 (m, 1H), 3.79-3.99 (m, 1H) , 3.94 (d, J=5.3, 1H) , 4.09-4.11 (m, 4H), 6.69 (d, J=7.9, 2H) , 7.50 (d, J=7.9, 2H) . 31P RMN (CD3OD) : d 1.61. Etapa C: Preparación del ácido (2S) -2-metoxicarbonilamino-3-naftalen-2-il-propiónico (o L-Moc-2-naftilalanina) A una solución de L-2-naftilalanina (215 mg, 1 mmol) (Peptech Corp.) en 5 ml de NaOH ÍN y 0.5 ml de Na2C03 saturado (solución resultante a pH 10) se agrega metoxicarboniloxisuccinimida (187 mg, 1.1 mmol) disuelta en 5 ml . Después de esto, la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h. La solución alcalina se extrae una vez con éter (10 ml) y la fase acuosa se acidifica con HCl ÍN . Esta fue extraída dos veces con EtOAc en una cantidad de 20 ml, y las fases orgánicas combinadas se lavan con 50 ml de HCl ÍN. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora hasta un aceite, el cual se solidifica para dar 200 mg (73 %) del material deseado. Este compuesto intermedio (referido como el aminoácido N-substituido) fue utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa. Etapa D. Preparación del éster metílico del ácido (1S,5S)-(1- { 5- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6-fosfonooxi- hexilcarbamoil}-2-naftalen-2-il-etil) -carbámico (PL-507) 100 mg de la L-Moc-2-naftilalanina (etapa C) se activaron con 100 mg de EDAC y 57 mg de HOBt en 1.5 ml de DMF durante 30 minutos. Luego se agregaron 100 mg del éster dietílico-éster 6-amino-2-[ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino]-hexílico del ácido fosfórico (etapa B) y se deja agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregan 40 ml de K2C03 1M a la solución de DMF y se deja en reposo durante 10 minutos. Luego se agregan 50 ml de EtOAc y la mezcla fue agitada entonces vigorosamente. La separación de la fase de EtOAc fue efectuada, seguida por la extracción con ácido cítrico al 5 % (50 ml) una vez, luego agua (50 ml) 3 veces y finalmente salmuera. La fase orgánica fue separada y evaporada. El residuo se recibe en 50 ml de DCM y se vuelve a evaporar. El residuo se recibe nuevamente en 50 ml de DCM y se agregan 0.5 ml de TMSBr. La solución se deja en reposo toda la noche (16 h) . El DCM fue evacuado y una solución de MeOH: agua 1:1 enfriada con hielo fue agregada, se agitó brevemente y fue evacuada. El residuo fue triturado con éter, luego se disuelve en NaOH ÍN. La solución clara se extrae con éter y la fase acuosa se acidifica con HCl 6N. El precipitado blanco fue colectado entonces por filtración y se seca in vacuo toda la noche. Se producen 88 mg del compuesto del título . LC-MS: 679.8 (M+H)+, 95 % de pureza. XH RMN (CD3OD) : d 0.89-0.98 (m, 8H) , 1.15 (m, 2H) , 1.35 (m, 1H) , 1.45 (m, 1H) , 1.88 (m, 1H) , 2.84 (m, 2H) , 2.98 (m, 1H) , 3.01 (m, 2H) , 3.24 ( , 1H) , 3.56 (s, 3H) , 3.60 (m, 1H) , 3.81 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 4.39 (t, J=6.8, 1H) , 6.91 (d, J=8.0, 2H), 7.34 (d, J=8.0, 1H), 7.45 (m, 2H) , 7.58 (d, J=8.0, 2H) , 7.66 (s, 1H) , 7.70-7.82 (m, 3H) . 31P RMN (CD3OD) : d 2.56. Ejemplo 4. Preparación del éster mono- (2- [ (4-amino-benceposulfonil) -isobutil-a ino] -6- {2- [ (morfolin-4-carbonil) -amino] -3-naftalen-l-il-propionilamino}-hexílico) del ácido (2S,2S) fosfórico (PL-498) Etapa A. Preparación del ácido (2S) -2- [ (morfolin-4-carbonil) -amino] -3-naftalen-l-il-propiónico A una solución de L-1-naftilalanina (215 mg, 1 mmol) (Peptech Corp.) en 5 ml de NaOH ÍN y 0.5 ml de Na2C03 saturado (solución resultante a pH 10) se agrega cloruro de morfolin- 4-carbonilo (150 mg, 1.0 mmol) disuelto en 5 ml. Después de esto, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La solución alcalina se extrae una vez con éter (10 ml) y la fase acuosa se acidifica con HCl ÍN. Esta se extrae dos veces con 20 ml de EtOAc, y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 50 ml de HCl ÍN. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora hasta un aceite, el cual se solidifica para dar 125 mg (38 %) del material deseado. Este compuesto fue utilizado como tal en la siguiente etapa.
Etapa B. Preparación del éster mono- (2- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6-{2- [ (morfolin-4-carbonil) -amino] -3-naftalen-l-il-propionilamino}-hexílico) del ácido (2S,2S) fosfórico (PL-498) Este compuesto se hizo como para la preparación del producto del ejemplo 3 (etapa D) con 100 mg del ácido (2S)-2- [ (morfolin-4-carbonil) -amino] -3-naftalen-1-il-propiónico (etapa A de este ejemplo) . El residuo precipitado resultante fue purificado además por CLAR de fase inversa preparativa. Se producen 41 mg del compuesto final. LC-MS: 734.8 (M+H)+, 95 % de pureza. *H RMN (CD3OD) : d 0.83-0.98 (m, 8H) , 1.00-1.25 ( , 4H) , 1.45- 1.52 (m, 1H), 1.52-1.66 (m, 1H) ; 1.88-1.99 (m, 1H) , 2.77-2.92 (m, 2H) , 2.98-3.16 (m, 3H) , 3.40-3.49 (m, 1H) , 3.50-3.56 (m, 6H), 3.67-3.69 (m, 1H) , 3.81-3.89 (m, 1H) , 3.99-4.05 (m, 1H) , 4.59 (t, J=6.0, 1H) , 6.75 (d, J=8.0, 2H) , 7.30-7.60 (m, 7H) , 7.75 (d, J=8.0, 1H) , 7.90(d, J=7.8 , 1H) , 8.23 (d, J=7.8 , 2H) . 31P RMN (CD3OD) : d 2.71. Ejemplo 5. Preparación del éster mono- {6- (2-acetilamino-3 ,3- difenil-propionilamino) -2- [ (4-amino-bencenosulfonil) - isobutil-amino] -hexílico} del ácido (2S,2S) -fosfórico (PL- 504) Etapa A. Preparación del ácido (2S) -2-acetilamino-3, 3- difenil-propiónico A una solución de la L-difenilalanina (100 mg, 0.4 mmol) (Peptech Corp.) en 5 ml de NaOH ÍN y 0.5 ml de Na2C03 saturado (solución resultante a pH 10) se agrega cloruro de acetilo (0.5 mmol) disuelto en 5 ml . Después de esto, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La solución alcalina se extrae una vez con éter (10 ml) y la fase acuosa se acidifica con HCl ÍN. Esta fue extraída dos veces con 20 ml de EtOAc, y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 50 ml de HCl ÍN. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora hasta un aceite, el cual se solidifica para dar 70 mg (60 %) del material deseado. Este compuesto intermedio sin refinar fue utilizado como tal en la siguiente etapa. Etapa B. Preparación del éster mono-{ 6- (2-acetilamino-3, 3- difenil-propionilamino) -2- [ (4-amino-bencenosulfonil) - isobutil-amino] -hexílico} del ácido (2S, 2S) -fosfórico (PL- 504) Este compuesto se hizo como para la preparación del producto del ejemplo 3 (etapa D) con 100 mg del ácido (2S)-2- acetilamino-3, 3-difenil-pro?iónico (en este ejemplo la etapa A) . El producto final fue obtenido con un rendimiento del 30 % (30 mg) . LC-MS: 689.3 (M+H)+, 95 % de pureza. XH RMN (CD3OD) : d 0.77-1.04 (m, 9H) , 1.10-1.17 (m, 1H) , 1.23- 1.49 (m, 1H), 1.46-1.57 (m, 1H) , 1.78 (s, 3H) , 1.88-1.99 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 2H) , 2.92-3.08 (m, 2H) , 3.63-3.75 (m, 1H) , 3.79-3.95 (m, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 4.34 (d, J=11.3, 1H) , 5.19-5.28 (m, 1H) , 6.77-6.85 (m, 2H) , 7.10-7.20 (m, 2H) , 7.27-7.33 (m, 6H) , 7.32-7.41 (m, 2H) , 7.49-7.62 (m, 2H) . 31P RMN (CD3OD) : d 2.70. Ejemplo 6. Preparación del éster metílico del ácido (1S,5S)-(l-{5- [ (4-amino-3-fluoro-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6-fosfonooxi-hexilcarbamoil} -2 ,2-difenil-etil) -carbámico (PL-515) Primera Metodología: La preparación del compuesto del título está basada en el esquema de reacción 3 de esta invención. Etapa A. Preparación del éster metilico del ácido (l-{5-[(4-amino-3-fluoro-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6-hidroxi-hexilcarbamoil} -2, 2-difenil-etil) -carbámico (X) (PL-337) El producto del ejemplo 1, etapa F (0.624 g, 1 mmol) se disuelve en 5 ml de MeCN a 24 °C. Se agrega SelectFluor en una cantidad de 0.35 g (1 mmol) en una porción y se agita durante 1 h. Se agrega 1 ml de agua y la solución se inyecta directamente en una columna de CLAR de fase inversa, preparativa. El producto fue colectado y liofilizado para dar 250 mg (38 %) de producción de un sólido blanco. LC-MS: 643.3 (M+H)+, 99% de pureza. XH RMN (MeOD): d 0.71-0.85 (m, 2H) , 0.88 (d, J=6.3, 6H) , 0.91- 0.96 (m, 2H) , 1.21-1.29 (m, 1H) , 1.41-1.52 (m, 1H) , 1.82-1.92 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H) , 2.81-2.85 (m, 2H) , 2.94-3.05 (m, 2H) , 3.38-3.40 (t, J=5, 1H) , 3.49-3.52 (m, 5H) , 4.28 (d, J=10, 1H), 4.87 (d, J=10, 1H) , 6.90 (t, J=8.3, 1H) , 7.20 (m, 2H), 7.28 (m, 3H) , 7.33 (m, 3H) , 7.39 (m, 4H) . Etapa B. Preparación del éster metílico del ácido (1S,5S)-{1-[5-[ (4-amino-3-fluoro-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6- (dietoxi-fosforiloxi) -hexilcarbamoil] -2, 2-difenil-etil } -carbámico El producto de la etapa A fue fosforilado con fosfato de clorodietilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa G. Se producen 157 mg, 68 %. LC-MS: 779.3 (M+H)+, 95 % puro. XH RMN (CD3OD) : d 0.82 (m, 1H) , 0.92 (d, J=6.2, 8H) , 0.96 (m, 3H) , 1.36 (d, J=3.7, 6H) , 1.90 (m, 1H) , 2.69 (m, 1H) , 2.89 (m, 1H) , 2.98 (m, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 3.74 (m, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 4.03 (m, 1H), 4.12 (c, J=7.5 y 14.8, 4H) , 4.32 (d, J=11.4, 1H), 4.92 (d, J=11.4, 1H) , 6.90 (t, J=8.3, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.28 (m, 3H) , 7.33 (m, 3H) , 7.39 (m, 4H) . 31P RMN (CD3OD) : d 1.65. Etapa C. Preparación del éster metílico del ácido (1S,5S)-(1- {5-{ (4-amino-3-fluoro-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6- fosfonooxi-hexilcarbamoil }-2, 2-difenil-etil) -carbámico (XI ) (PL-515) La desprotección fue efectuada utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa G. Se producen 101 mg. LC-MS: 723.3 (M+H)+, 95 % de pureza.
XH RMN (CD3OD) : d 0.65-0.77 (m, 1H) , 0.77-0.85 (m, 1H) , 0.85-1.05 (m, 9H), 1.25-1.39 (m, 1H) , 1.40-1.52 (m, 1H) , 1.82-1.98 (m, 1H), 2.58-2.72 (m, 1H) , 2.82-2.92 (m, 1H) , 2.92-3.05 (m, 2H) , 3.54 (s, 3H) , 3.64-3.75 (m, 1H) , 3.80-3.92 (m, 1H) , 3.91-4.04 (m, 1H) , 4.29 (d, J=11.4, 1H) , 7.19 (t, J=6.6, 1H) , 7.13-7.21 (m, 2H) , 7.22-7.33 (m, 6H) , 7.34-7.38 (m, 2H) , 7.39-7.48 (m, 2H) . 31P RMN (CD3OD) : d 2.74. Segunda Metodología: La preparación del compuesto del título estuvo basada en el esquema de reacción 4 de esta invención. Etapa A. Preparación del éster metílico del ácido (1S,5S)-(1- { 5- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6-fosfonooxi-hexiIcarbamoil} -2, 2-difenil-etil) -carbámico (PL-461) El ácido (2S) -2-metoxicarbonilamino-3, 3-difenil-propiónico ((ejemplo 1, etapa E) 0.9 g, 3 mmol) fue activado en DMF (5 ml) con EDAC (1.7 g, 9 mmol) y HOBt (1.2 g, 9 mmol). A la solución se agregan 1.17 g del éster dietílico/éster 6-amino-2- [ (4-amino-bencenosulfonil) - isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S) -fosfórico (IX) (ejemplo 3, etapa B) y la mezcla se agita durante 3 h. Luego se agregan 20 g de la resina Amberlite XAD-2 y las perlas se dejaron remojar durante 10 minutos. La resina se transfiere hacia un filtro de vidrio y se lava completamente con agua destilada (400 ml) y 200 ml de NaHC03 1M. Las perlas fueron lavadas entonces con porciones de 4 x 50 ml de MeOH luego EtOAc en una cantidad de 200 ml . La fase orgánica se evapora. El residuo fue adsorbido sobre gel de sílice y pasado a través de una columna de gel de sílice corta (EtOAc) para dar 2.4 g (83 %) del sólido blanco después de la evaporación. RMN idéntico como en el ejemplo 1, etapa H. Etapa B. Preparación del éster metílico del ácido (1S,5S)-{1- [5- [ (4-amino-3-fluoro-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6- (dietoxi-fosforiloxi) -hexilcarbamoil] -2, 2-difenil-etil }-carbámico (XII) El producto de la etapa A anterior, el éster metílico del ácido (1S, 5S) - (l-{ 5- [ (4-amino-bencenosulfonil) - isobutil-amino] -6-fosfonooxi-hexilcarbamoil }-2,2-difenil- etil) -carbámico (0.555 g, 0.73 mmol) se disuelve en 5 ml de MeCN. Se agrega Selectfluor (0.26 g, 0.7 mmol) y la mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla se purifica por CLAR preparativa de fase inversa y se liofiliza para dar 278 mg (48 % de rendimiento) de un sólido blanco. H RMN idéntico que la entrada previa, véase la primera metodología anterior. Etapa C. Preparación del éster metílico del ácido (1S,5S)-(1- { 5- [ (4-amino-3-fluoro-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6- fosfonooxi-hexilcarbamoil}-2, 2-difenil-etil) -carbámico (XIII, en este caso específico es el compuesto XI) (PL-515) El procedimiento hace este derivado como se describió en la etapa de desprotección para la metodología anterior. Se producen 139 mg, 70 % después de la CLAR de fase inversa. 1ti RMN idéntico que la entrada previa, véase la primera metodología anterior. Ejemplo 7. Preparación del éster 2-[(4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6- (2-metoxicarbonilamino-3, 3-difenil-propionilamino) -hexílico del ácido (2S,2S)-acético (PL-521) La preparación del derivado del título estuvo basada en el esquema de reacción 5 de esta invención. Etapa A. Preparación del éster 6-terc-butoxicarbonilamino-2- [ (4-terc-butoxicarbonilamino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S) -acético (XIV, R?A = CH3) A una solución agitada del éster terc-butílico del ácido (1S) -{ - [ (5-terc-butoxicarbonilamino-l-hidroximetil- pentil) -isobutil-sulfamoil] -fenil} -carbámico (producto intermedio (VII) del ejemplo 1, etapa D, 97 mg, 0.18 mmol) en CH2C12 anhidro (3 ml) se agregan la N, N-dimetilaminopiridina (22 mg, 0.18 mmol) y anhídrido acético (0.014 ml, 0.18 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evapora. Se agrega acetato de etilo (50 ml) y la capa orgánica se lava con agua (30 ml) , luego se seca con Na2S04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo. La producción obtenida fue cuantitativa (100 mg) .
LC-MS: 586.2 (M+H)+, 95 % de pureza. Etapa B_. Preparación del éster 6-amino-2- [ (4-aminobencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexilico del ácido (2S) -acético (XV, RÍA = CH3) Este derivado fue preparado a partir del éster 6-terc-butoxicarbonilamino-2- [ (4-terc-butoxicarbonilamino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S)-acético como se describió en el ejemplo 15, etapa B. El sólido amarillo (66 mg) fue utilizado para la siguiente reacción sin purificación. LC-MS: 386.2 (M+H)+, 95 % de pureza. Etapa C. Preparación del éster 2- [ (4-amino-bencenosulfonil) - isobutil-amino] -6- (2-metoxicarbonilamino-3, 3-difenil-propionilamino) -hexílico del ácido (2S, 2S) -acético (XVI, RjA = CH3) (PL-521) Este derivado fue preparado a partir del éster 6- amino-2- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S) -acético (producto de la etapa B) como se describe en el ejemplo 15, etapa B. El producto final fue purificado por cromatografía por desorción súbita con una mezcla de eluyentes de hexano/acetato de etilo (2/8) . Un sólido amarillo fue obtenido con un rendimiento del 70 % (70 mg) . LC-MS: 667.3 (M+H)+, 95 % de pureza. 1R RMN (acetona-de): d 0.85-0.97 (m, 12H) , 1.21-1.41 (m, 2H) , 1.88-2.00 (s, 3H), 2.59-2.69 (m, 1H) , 2.83-2.90 (m, 1H) , 2.90-3.01* (m, 1H) , 3.01-3.10 (s a, 1H) , 3.45-3.60 (s, 3H) , 3.70-3.80 (m, 1H) , 3.93-4.00 (m, 1H) , 4.00-4.11 (m, 1H) , 4.38-4.45 (d, J=11.0, 1H) , 4.89-4.98 (t, J=10.0, 1H) , 5.43-5.58 (s a, 1H) , 6.28-6.48 (d, J=8.9, 1H) , 6.72-6.83 (d, J=8.0, 2H) , 6.85-6.93 (s a, 1H) , 7.12-7.22 (t, J=7.4, 1H) , 7.21-7.31 (d, J=7.0, 4H) , 7.31-7.45 (m, 5H) , 7.48-7.57 (d, J=8.0, 2H) . Ejemplo 8. Preparación del éster 2-[(4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6- (2-metoxicarbonilamino- 3, 3-difenil-propionilamino) -hexílico del ácido (2S,2S)-nicotínico (PL-520) Etapa A. Preparación del éster 6-terc-butoxicarbonilamino-2- [ (4-terc-butoxicarbonilamino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S) -nicotínico (XIV, RÍA = 3-piridilo) El éster terc-butílico del ácido (1S) -{4- [ (5-terc-butoxicarbonilamino-1-hidroximeti1-pentil) -isobutil- sulfamoil] -fenil} -carbámico (producto intermedio (VII) del ejemplo 1, etapa D, 130 mg, 0.24 mmol) se disuelve en DMF anhidro (1 ml) y se trata con 0.066 ml (0.48 mmol) de trietilamina seguido por EDC (120 mg, 0.65 mmol), HOBt (88 mg, 0.65 mmol) y ácido nicotínico (27 mg, 0.22 mmol). La mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente. El producto se extrae con acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml) . La fase orgánica fue separada y secada con Na2S04, luego se evapora para dar 200 mg del producto sin refinar. Este compuesto se purifica por cromatografía por desorción súbita con acetato de etilo como el eluyente. Se obtiene un aceite claro con un rendimiento del 100 % (150 mg) . LC-MS: 649.3 (M+H)+, 95 % de pureza. ?H RMN (acetona-de): d 0.90-1.14 (d, J=5.9, 6H) , 1.31-1.42 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H), 1.51-1.55 (m, 2H) , 1.59 (s, 9H) , 1.62-1.69 (m, 1H) , 1.72-1.83 (m, 1H) , 3.00-3.11 (m, 2H) , 3.11-3.17 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H) , 4.15-4.24 (m, 1H) , 4.35-4.44 (t, J=9.1, 1H) , 4.50-4.58 (dd, J=4.4 y 11.5, 1H) , 5.89-5.99 (s a, 1H) , 7.53-7.60 (m, 1H) , 7.70-7.77 (d, J=8.2, 2H) , 7.80-7.87 (d, J=8.2, 2H) , 8.24-8.31 (d, J=7.3, 1H) , 8.75-8.82 (m, 1H) , 8.82-8.88 (m, 1H) , 9.12-9.18 (s a, 1H) . Etapa B. Preparación del éster 6-amino-2- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S)-nicotínico (XV, R?A = 3-piridilo) El producto de la etapa A, el éster 6-terc-butoxicarbonilamino-2- [ (4-terc-butoxicarbonilamino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S)-nicotínico (150 mg, 0.23 mmol) se disolvió en CH2C12 (5 ml) y se agrega ácido trifluoroacético (1 ml) . La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y el residuo se extrae con acetato de etilo (40 ml) y NaOH 1M (40 ml) (pH = 10) . La porción orgánica fue separada, secada con Na2S04 y evaporada. El residuo (1 mg) fue utilizado para la siguiente reacción sin purificación adicional. El rendimiento fue cuantitativo. LC-MS: 449.2 (M+H)+, 95 % de pureza. Etapa C. Preparación del éster 2- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6- (2-metoxicarbonilamino-3, 3-difenil-propionilamino) -hexílico del ácido (2S, 2S) -nicotínico (PL-520) El producto de la etapa B, el éster 6-amino-2- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S) -nicotínico (100 mg, 0.22 mmol), se disuelve en DMF anhidro (2 ml) y se trata con 0.062 ml (0.45 mmol) de trietilamina seguido por EDC (100 mg, 0.56 mmol), HOBt (75 mg, 0.56 mmol) y ácido (2S) -2-metoxicarbonilamino-3, 3-difenil-propiónico (56 mg, 0.19 mmol). La mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente. El producto se extrae con acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml) . La capa orgánica se separa y se seca con Na2S04, luego se evapora para dar 160 mg del aceite sin refinar. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita con una mezcla de eluyentes de hexano/acetato de etilo (2/8) . El compuesto del título fue obtenido como un aceite claro con un rendimiento del 20 % (25 mg) . LC-MS: 730.2 (M+H)+, 95 % de pureza. ?H RMN (acetona-de): d 0.80-0.97 (m, 9H) , 0.97-1.13 (m, 2H) , 1.26-1.40 (m, 1H) , 1.40-1.57 (m, 1H) , 2.61-2.73 (m, 1H) , 2.86-2.98 (m, 2H) , 3.00-3.17 (m, 2H) , 3.45-3.59 (s, 3H) , 3.91-4.00 (m, 1H) , 4.24-4.34 (m, 1H) , 4.34-4.47 (m, 2H) , 4.90-4.99 (t, J=9.7, 1H) , 6.35-6.44 (m, 1H) , 6.68-6.79 (d, J=7.9, 1H), 6.91-7.00 (s a, 1H) , 7.13-7.22 (m, 2H) , 7.22-7.31 (m, 3H) , 7.35-7.48 (m, 4H) , 7.49-7.64 (m, 2H) , 7.75-7.84 (m, 1H) , 8.25-8.36 (m, 1H) , 8.76-8.88 (s a, 1H) , 9.12-9.26 (s a, 1H) . Ejemplo 9. Preparación del éster 2-[(4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6- (2-metoxicarbonilamino- 3 , 3-difeni -propionilamino) -hexílico del ácido (2S,2S)-dimetilamino-acético (PL-534) Etapa A. Preparación del éster 6-terc-butoxicarbonilamino-2- [ (4-terc-butoxicarbonilamino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S) -dimetilamino-acético (XIV, R?A = (CH3)2NCH2-) Este compuesto del título fue obtenido a partir del éster terc-butílico del ácido (lS)-{4-[ (5-terc-butoxicarbonilamino-l-hidroximetil-pentil) -isobutil-sulfamoil] -fenil}-carbámico (producto intermedio (VII) del ejemplo 1, de la etapa D) como se describió en el ejemplo 15, etapa A utilizando la N,N-dimetilglicina. El aceite claro fue obtenido con un rendimiento del 100 % (150 mg) . LC-MS: 629.3 (M+H)+, 95 % de pureza. 1H RMN (acetona-d6): d 0.81-0.95 (d, J=6.1, 6H) , 1.18-1.30 (m, 2H) , 1.32-1.43 (s, 9H) , 1.43-1.52 (s, 8H) , 1.52-1.62 (m, 1H) , 1.93-2.00 (m, 1H) , 2.19-2.29 (s, 4H) , 2.69-2.80 (m, 4H) , 2.90-3.05 (m, 6H) , 3.60-3.65 (m, 1H) , 3.85-3.97 (m, 1H) , 3.98-4.08 (m, 1H) , 4.08-4.14 (m, 1H) , 5.78-5.88 (m, 1H) , 7.68-7.80 (m, 3H) , 8.80-8.88 (s a, 1H) . Etapa B. Preparación del éster 6-amino-2- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S)-dimetilamino-acético (XV, RiA = (CH3)2NCH2-) El derivado del título fue preparado a partir del éster 6-terc-butoxicarbonilamino-2- [ (4-terc-butoxicarbonilamino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S) -dimetilamino-acético como se describió en el ejemplo 15, etapa B. El producto final (100 mg) fue utilizado como tal en la siguiente etapa. LC-MS: 429.3 (M+H)+, 90 % de pureza. Etapa C. Preparación del éster 2- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6- (2-metoxicarbonilamino-3, 3-difenil-propionilamino) -hexílico del ácido (2S, 2S) -dimetilamino-acético (PL-534) Este compuesto del título fue preparado a partir del éster 6-amino-2- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S) -dimetilamino-acético como se describió en el ejemplo 15, etapa C. El producto sin refinar fue purificado por LC-preparativa. El compuesto final fue obtenido con un rendimiento del 10 % (10 mg) . LC-MS: 710.3 (M+H)+, 92 % de pureza.
H RMN (acetona-de): d 0.81-0.98 (m, 12H) , 1.14-1.30 (m, 2H) , 1.31-1.45 (m, 1H) , 2.58-2.77 (m, 2H) , 2.79-2.90 (m, 2H) , 3.42-3.56 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, 1H) , 3.99-4.17 (m, 3H) , 4.23-4.35 (m, 1H) , 4.36-4.45 (m, 1H) , 4.86-4.96 (m, 1H) , 6.33-6.42 (m, 1H) , 6.74-6.83 (m, 1H) , 6.85-6.90 (m, 1H) , 7.12-7.22 (m, 3H) , 7.23-7.31 (m, 4H) , 7.31-7.44 (m, 5H) , 7.47-7.55 (m, 1H) , 7.73-7.80 (m, 1H) . Ejemplo 10. Preparación del éster 2-[(4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6- (2-metoxicarbonilamino-3, 3-difenil-propionilamino) -hexílico del ácido (2S,2S)-2-amino-3-metil-butírico (PL-530) Etapa A. Preparación del éster 6-terc-butoxicarbonilamino-2- [ (4-terc-butoxicarbonilamino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S) -2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butírico (XIV, RÍA = (CH3) 2CHCH (NH2) -) Este compuesto del título fue obtenido a partir del éster terc-butílico del ácido (1S) -{4-[ (5-terc-butoxicarbonilamino-1-hidroximetil-pentil) -isobutil-sulfamoil] -fenil } -carbámico (producto intermedio (VII) del ejemplo 1, etapa D) como se describe en el ejemplo 15, etapa A usando el ácido (2S) -2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butírico. El producto crudo se purifica por cromatografía por desorción súbita eluyendo con una mezcla de hexano/acetato de etilo (1/1). El rendimiento obtenido fue del 100 % (150 mg) . LC-MS: 777.3 (M+H)+, 95 % de pureza. ñ RMN (acetona-de) : d 0.80-1.00 (m, 14), 1.13-1.28 (s, 2H) , 1.30-1.44 (s, 11H), 1.45-1.56 (s, 10), 1.58-1.67 (m, 1H) , 2.87-3.04 (m, 4H) , 3.84-3.97 (m, 1H) , 3.97-4.12 (m, 2H) , 4.12-4.21 (m, 1H) , 4.99-5.14 (m, 2H) , 5.78-5.89 (m, 1H) , 6.38-6.52 (m, 1H) , 7.24-7.34 (m, 1H) , 7.34-7.41 (m, 2H) , 7.65-7.83 (m, 4H) , 8.77-8.86 (m, 1H) . Etapa B. Preparación del éster 6-amino-2- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S)-benciloxicarbonilamino-3-metil-butírico (XV, R1 = (CH3)2CHCH(NH2)-) Este derivado fue preparado a partir del éster 6-terc-butoxicarbonilamino-2- [ (4-terc-butoxicarbonilamino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butírico (producto de la etapa A) como se describió en el ejemplo 15, etapa B. El compuesto final fue obtenido con un rendimiento cuantitativo (110 mg) y se utilizó para la siguiente etapa sin purificación. LC-MS: 577.3 (M+H)+, 90 % de pureza. Etapa C. Preparación del éster 2- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6- (2-metoxicarbonilamino-3, 3-difenil-propionilamino) -hexílico del ácido (2S, 2S) -2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butírico El compuesto del título fue obtenido a partir del éster 6-amino-2- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -hexílico del ácido (2S) -benciloxicarbonilamino-3-metil- butírico (producto de la etapa B) como se describió en el ejemplo 15, etapa C. El aceite claro fue obtenido con un rendimiento del 86 % (120 mg) . LC-MS: 858.3 (M+H)+, 95 % de pureza. Etapa D. Preparación del éster 2- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6- (2-metoxicarbonilamino-3, 3-difenil-propionilamino) -hexilico del ácido (2S, 2S) -2-amino-3-metil-butírico (PL-530) A una solución agitada del éster 2-[(4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6- (2-metoxicarbonilamino- 3, 3-difenil-propionilamino) -hexílico del ácido (2S,2S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butírico (etapa C, 120 mg, 0.14 mmol) en THF anhidro (8 ml) , bajo atmósfera de nitrógeno, se agrega paladio al 10 % en peso sobre carbono activado (160 mg) . La mezcla se hace reaccionar bajo una atmósfera de hidrógeno toda la noche, a temperatura ambiente. La solución se filtra y el paladio sobre carbón se lava con THF (50 ml) . El solvente se evapora y el residuo (110 mg) se purifica por cromatografía por desorción súbita utilizando acetato de etilo como el eluyente. El aceite claro fue obtenido con un rendimiento del 47 % (47 mg) . LC-MS:796.4 (M+H)+, 95 % de pureza. XH RMN (acetona-de): d 0.84-0.97 (m, 12H) , 0.97-1.08 (m, 2H) , 1.27-1.43 (m, 3H) , 1.49-1.62 (m, 4H) , 1.80-1.93 (m, 1H) , 1.94-2.00 (m, 1H) , 2.36-2.46 (m, 1H) , 2.58-2.74 (m, 2H) , 2.86-2.96 (m, 3H) , 2.99-3.10 (m, 2H) , 3.46-3.52 (s, 3H) , 3.52-3.60 (m, 2H) , 3.75-3.87 (m, 2H) , 3.95-4.04 (m, 1H) , 4.10-4.18 (m, 1H) , 4.37-4.44 (m, 1H) , 4.89-4.97 (m, 1H) , 5.40-5.48 (m, 1H) , 6.30-6.40 (m, 1H) , 6.76-6.83 (d, J=8.2, 1H), 6.87-7.03 (m, 2H) , 7.14-7.22 (m, 1H) , 7.23-7.34 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 4H) , 7.50-7.56 (m, 1H) , 7.57-7.65 (m, 1H) . Biodisponibilidad de los compuestos Para evaluar la extensión de una escisión in vivo del grupo de fosfato a partir de los compuestos supuestos, los compuestos PL-100, PL-462 (basado en PL-100) , PL-337 y Pl-515 (basado en PL-337) fueron administrados po (50 mg/kg) a las ratas de Sprague-Dawley macho y su concentración en el plasma fue medida en diferentes intervalos de tiempo post-administración. PL100 es un ingrediente activo (inhibidor de proteasa) de la siguiente fórmula: PL-337 es un ingrediente activo (inhibidor de proteasa) de la siguiente fórmula: El ingrediente activo se ha mostrado que va a ser eficiente contra una aspartil proteasa de VIH-1 (patente US No. 6,632,816). Los ingredientes activos también presentan una actividad antiviral potente cuando se prueban sobre una cepa viral VIH-1 no mutada (NL4.3 como el virus del tipo silvestre) así como varias cepas mutantes. Todos los artículos de prueba (PL-100, PL-462, PL-337 y PL-515) fueron preparados en diferentes vehículos a la concentración final de 25 mg/ml. La composición del vehículo es como sigue: (1) 20 % de etanol; 50 % de propilenglicol; 0.05 % p/v de Tween 20 y agua (mezclada); (2) amortiguador de PBS (PBS) . Los artículos de prueba fueron administrados a ratas de Sprague-Dawley macho a una dosis oral única de 50 mg/kg. Cada artículo fue probado en tres ratas. Las muestras de sangre (0.2-0.3 ml) fueron colectadas en el tiempo de la post-dosis de 10, 20, 40, 60, 120, 180 y 360 minutos. La sangre colectada fue centrifugada para aislar el plasma. El plasma resultante fue separado y almacenado a -70 °C. Las muestras del plasma junto con los estándares y las muestras de control de calidad fueron tratadas para precipitar las proteínas, luego se analizaron por CLAR-MS, para verificar la presencia de PL-462, PL-100, PL-515 y PL-337. Tabla 1 50 mg/kg PL-462 = 43 mg/kg PL-100 50 mg/kg PL-515 = 43 mg/kg PL-337 Los resultados demuestran que los compuestos PL-462 y PL-515 pueden ser suministrados oralmente en las soluciones acuosas. Ninguno de los compuestos PL-462 y PL-515, suministrados como soluciones acuosas, es detectado en las muestras sanguíneas, lo cual sugiere un rápido metabolismo hasta PL-100 y PL-337 de los fármacos originales. La dosificación acuosa de las soluciones de PL-462 y PL-515 mostró equivalencia con respecto al suministro ligeramente superior de PL-100 y PL-337 comparado con las formulaciones no acuosas de PL-100 y PL-337.
Con base en estos resultados, la totalidad de los compuestos fosforilados descritos en la presente invención demostrarán propiedades farmacocinéticas semejantes. El coeficiente de división (LogP) de los compuestos seleccionados y los inhibidores de proteasa de VIH correspondientes (fármacos) son como sigue: Tabla 2.
Los LogP fueron medidos de una manera estándar disolviendo 1 mg del compuesto en 0.8 ml de cada amortiguador de octanol y fosfato de pH 7.4 (0.04 M KHP04). La concentración de los compuestos en las fases fue detectada por LC-MS. Esta prueba demuestra la solubilidad de los compuestos al pH fisiológico. El LogP obtenido muestra que los compuestos son altamente solubles cuando se comparan con los fármacos correspondientes. Los compuestos listados en la Tabla 3 fueron preparados siguiendo los esquemas de reacción 1, 1A, 2, 3, 4, ó 5; y más particularmente como se describe en cada ejemplo listado anteriormente. Los números de los compuestos listados en la tabla 3 (Ej . No. ) corresponden a los números de los ejemplos presentados anteriormente.
Tabla 3: Estructuras de los compuestos a base de lisina de acuerdo con la presente invención Rj . No. D, L, (PL-#) X Y n R< R2 R3 R« X'?" DL ?, 5, ?5 1 (PL-461) 4-NH2 H 4 (HO)2P(0) (C6H5)2CH . CH3O-CO iscr-butilo H/H 5,5 2 (PL-462) 4-NH, H 4 (NaO)2P(0) (C6H5)2CH CH3O-CO iso-butilo H/H s,s 3 (PL-507) 4-NH2 H 4 (HO)2P(0) Naftil -2-CH2 CH30-CO iso-butilo H/H s,s 4-morfolin- iso-butilo 4 (PL-498) 4-NH, H 4 (HO)2P(0) Naftil -1-CH2 CO H/H s.s 5 (PL-504) 4-NH, H 4 (HO)2P(0) (CJ ^CH CH3CO iso-butilo H/H S.S 6 (PL-515) 4-NH2 3-F 4 (HO)2P(0) (C6HS)2CH CH3O-CO iso-butilo H/H S.S 7 (PL-521) 4-NH2 H 4 CH3CO (C6H5)2CH CH3O-CO : Lso-butilo H/H s,s 8 (PL-520) 4-NH, H 4 3r?ix±áil-C0 (CßH5),CH CH3O-CO so-butilo H/H s,s 9 (PL-534) 4-NH2 H 4 (CH3)2NCHjCO CH3O-CO iso-butilo H/H S.S 10 (PL-530) 4-NH2 H 4 (CH3)2CHCH(NH,)CO (C6H5)2CH CH3O-CO : Lso-butilo H/H .S Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque n es 3 ó 4, en donde X e Y, idénticos o diferentes, son seleccionados del grupo que consiste de H, un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -N02, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4, y -CH2OH, o X e Y juntos definen un grupo alquilendioxi seleccionado del grupo que consiste de un grupo metilendioxi de la fórmula -OCH20- y un grupo etilendioxi de la fórmula -OCH2CH20-, en donde R& es seleccionado del grupo que consiste de un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo, en donde R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula R3A-CO-, R3ft es seleccionado del grupo que consiste de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo, un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, tetrahidro-3-furaniloxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, CH302C-, CH302CCH2-, acetil-OCH2CH2-, H02CCH2-, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH20-, CH3OCH2CH20-, C6H5CH20-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de la fórmula un grupo picolilo seleccionado del grupo que consiste de un grupo picoliloxi seleccionado del grupo que consiste de un grupo piridilo substituido seleccionado del grupo que consiste y un grupo de la fórmula en donde X' e Y' , idénticos o diferentes, son seleccionados del grupo que consiste de H, un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl , Br, I , -CF3 , -N02 , -NR4R5, -NHCOR4 , -0R4 , -SR4 , -COOR4 , -COR4 y -CH2OH, en donde R y R5, idénticos o diferentes, son seleccionados del grupo que consiste de H, un grupo alquilo recto de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, y un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en donde R2 es seleccionado del grupo que consiste de un grupo difenilmetilo de la fórmula IV un grupo naf til-l-CH2- de la fórmula V V un grupo naftil-2-CH2- de la fórmula VI VI un grupo bifenilmetilo de la fórmula VII y un grupo antril-9-CH2- de la fórmula VIII vpi y en donde Ri es seleccionado del grupo que consiste de (HO)2P(0) y (MO)2P(0) y un grupo de la fórmula R?A-CO-, en donde M es un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, en donde R?ft es seleccionado del grupo que consiste de un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y 1 a 3 átomos en la parte alquilo del mismo, un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CH20H, CH302C-, CH302CCH2-, acetil-OCH2CH2-, H02CCH2-, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, (CH3)2NCH2-, (CH3)2CHCH(NH2)-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH20-, CH3OCH2CH20-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo,
1-metil-1, -dihidro-3-piridilo,
2-pirazinilo, 2-quinolilo,
3-quinolilo,
4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de la fórmula m un grupo picolilo seleccionado del grupo que consiste de (2-picolilo) . (3-picolilo) (4-picolilo) un grupo picoliloxi seleccionado del grupo que consiste (2-picoliloxi) (3-picoliloxi) (4-picoliloxi) un grupo piridilo substituido seleccionado del grupo que consiste de (2-piridilo substituido) (3-piridilo substituido) (4-piridilo substituido) y un grupo de la fórmula, 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula II, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Rß es iso-butilo y n es 4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ri es (HO)2P(0) o (NaO)2P(0) . 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R3 es seleccionado del grupo que consiste de CH3CO, CH3CO-CO, (CH3)2N-CO, 3-piridil-CO, 4-piridil-CO y 4-morfolin-CO. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque X es 4-NH2 e Y es H o F. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de un grupo difenilmetilo de la fórmula IV, un grupo naftil-l-CH2- de la fórmula V, y un grupo naftil-2-CH2- de la fórmula VI. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula lia na o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque ß es iso-butilo; n es 4; Ri es (HO)2P(0) o (NaO)2P(0); R3 es seleccionado del grupo que consiste de CH3CO, CH30-CO, (CH3)2N-CO, 3-piridil-CO, 4-piridil-CO y 4-morfolin-CO; X es NH2; e Y es H o F. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de los siguientes compuestos y sales Ej . No. D, L, (PWI) X Y n R, R. 3 Í X7Y' DL R, S, RS 1 (PL-461 ) 4-NH2 H 4 (HO)2P(0) (C6H5)2CH . CH3O-CO iso-butilo H/H s,s 2 (PL-462) 4- Hj H 4 (NaO)2P(?) CH3O-CO iso-butilo H/H .S 3 (PL-507) 4-NHj H 4 (HO)2P(0) Naftil -2-CHj CH3O-CO iso-butilo H/H S.S 4-morfolin- iso^-butilo 4 (PL-498) 4-NH, H 4 (HO)2P(0) Naftil -I-CH2 CO H/H S,S 5 (PL-504) 4-NH, H 4 (HO)2P(0) (CoHsíjCH CH3CO iso-butilo H/H S.S Ó (PL-515) 4-NH, 3-F 4 (HO)2P(0) (C6Hs)2CH CH3O-CO iso-butilo H/H S,S 7 (PL-521) 4-NHj H 4 CH3CO (C6H5)2CH CH3O-CO iso-butilo H/H s,s 8 (PL-520) 4- H2 H 4 3-Piridil-OO (C6H5)2CH CH3O-CO iso-butilo H/H S.S 9 (PL-534) 4-NH2 H 4 (CH3)2NCH2CO (C6H5)2CH CH3O-CO iso-butilo H/H S.S 10 (PL-530) 4-NH2 H 4 (CH3)2CHCH(NH2)CO (C6H5)2CH CH3O-CO iso-butilo H/H S.S 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es la sal de sodio del éster metílico del ácido (1S, 5S) - (l-{
5- [ (4-amino-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -
6-fosfonooxi-hexacarbamoil } -2, 2-difenil-etil) -carbámico. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es el éster metílico del ácido (1S, 5S) - (l-{ 5- [ (4-amino-3-fluoro-bencenosulfonil) -isobutil-amino] -6-fosfonooxi-hexacarbamoil } -2, 2-difenil-etil) -carbámico. 13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a 12, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable. 14. El uso de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un fármaco para el tratamiento o prevención de una infección de VIH. 15. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir una infección de VIH.
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