[go: up one dir, main page]

EA002201B1 - Новые производные арилглицинамида, способ их получения и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения - Google Patents

Новые производные арилглицинамида, способ их получения и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения Download PDF

Info

Publication number
EA002201B1
EA002201B1 EA199800794A EA199800794A EA002201B1 EA 002201 B1 EA002201 B1 EA 002201B1 EA 199800794 A EA199800794 A EA 199800794A EA 199800794 A EA199800794 A EA 199800794A EA 002201 B1 EA002201 B1 EA 002201B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
phenyl
arylglycinamide
derivatives
Prior art date
Application number
EA199800794A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800794A1 (ru
Inventor
Франц Эссер
Герд Шнорренберг
Курт Шромм
Хорст Доллингер
Биргит Юнг
Георг Шпек
Original Assignee
Берингер Ингельхайм Фарма Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Ингельхайм Фарма Кг filed Critical Берингер Ингельхайм Фарма Кг
Publication of EA199800794A1 publication Critical patent/EA199800794A1/ru
Publication of EA002201B1 publication Critical patent/EA002201B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение касается новых производных арилглицинамида общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, где Rи Rвместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо формулы (а), (b), (с) или (d), где R, R, R, Ar, R, R, R, R, R, Rr, s и t имеют значения, приведенные в описании, а также их получения и применения. Новые соединения являются нейрокинин(тахикинин)-антагонисты.(a)(b)(с)(d)

Description

Изобретение касается новых производных арилглицинамида общей формулы I
К2 КЗ Аг и их фармацевтически приемлемых солей, способа их получения и фармацевтических композиций, содержащих эти соединения. Указанные соединения являются ценными нейрокинин(тахикинин)-антагонистами.
Аббревиатуры, используемые в описании, расшифровываются ниже.
СИ1 - карбонилдимидазол
ИСС1 - дициклогексилкарбодиимид
ΗΟΒΐ - 1-гидроксибензтриазол
ΤΗΕ - тетрагидрофуран
ΏΜΕ - диметилформамид
ΚΤ - температура окружающей среды ΏΜΑΡ - 4-диметиламинопиридин ΤΒΤυ - О-бензотриазолил-тетраметилуроний-тетрафтороборат
Для формул используют упрощенное изображение. Так, например, все СН3-заместители изображают соединительным штрихом, а СН посредством = , так, например
для
Изобретение касается новых производных арилглицинамида общей формулы I
К2 кз Аг или их фармацевтически приемлемых солей, где Аг означает незамещенный или 1-5кратнозамещенный фенил, или незамещенный, или 1 -2-кратнозамещенный нафтил [причем заместителями фенила и нафтила независимо друг от друга являются галоген (фтор, хлор, бром, йод), алкил с 1-4 атомами углерода, алкилокси с 1-4 атомами углерода, трифторметил, 1213 12 13 трифторметокси или ΝΚ К (где К и К независимо друг от друга означают водород, метил или ацетил)] или Аг означает замещенный -ОСН2-О- или О-(СН2)2-О фенил;
К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо формулы
или
углерода, Νпиримидинил, где г, з и ΐ - 2 или 3,
К6 означает водород, алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 3-5 атомами углерода, пропинил, гидроксиалкил с 2-4 атомами углерода, метоксиалкил с 2-4 атомами углерода, ди(С1С3)алкиламино(С2-С4)алкил, амино(С2-С4)алкил, амино, ди(С1-С3)алкиламино, монофторперфторалкил с 1-2 атомами метилпиперидинил, пиридил, пиразинил, пиридазинил или группа -СН2С(О^К14К15, где К14 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода и К15 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, гидроксиалкил с 2-4 атомами углерода, алкокси(С2-С3)алкил, фенил(С1С4)алкил, или К14 и К15 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо (1пирролидинил, пиперидино, морфолино или 1 метилпиперазин-4-ил);
К7 имеет значения от (а) до (б) (a) гидрокси, (b) 4-пиперидинопиперидил, (c)
где К16 и К17 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, гидроксиалкил с 2-4 атомами углерода, (С1-С3)алкокси(С2С4)алкил, фенил(С1-С4)алкил или ди(С1-С3) алкиламино(С2-С4)алкил или при К16, который означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, К17 может быть также -СН2С(О^К18К19, где К18 и К19 как указано выше для К14 и К15;
(б)
где К20 означает водород, (С1-С4)алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 4-6 атомами углерода, или С1БСЮМГ К22, где К21, К22 как указано выше для К14 и К15;
К означает водород,
К9 и К10 независимо друг от друга означают алкил с 1-4 атомами углерода;
К11 означает водород, алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 3-5 атомами углерода, пропинил, гидроксиалкил с 2-4 атомами углерода, метоксиалкил с 2-3 атомами углерода, ди(С1С3)алкиламино(С2-С3)алкил, аминоалкил с 2-3 атомами углерода, амино, ди(С1-С3)алкиламино, монофторперфторалкил с 1-2 атомами углерода, Ν-метилпиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или группа -СН2С(О)ХК23К24, где К23, К24 как указано выше для К14 и К15;
К3 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или 1-3-кратнозамещенный фенил, где заместителями независимо друг от друга являются галоген (фтор, хлор, бром, йод), алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, трифторметил, трифторметокси или Хк25К26 (где К25 и К26 независимо друг от друга означают водород, метил или ацетил);
К4 означает фенил(С1-С4)алкил или нафтил(С1-С4)алкил, где фенил может быть замещен 1-3 заместителями, где заместителями независимо друг от друга являются галоген (фтор, хлор, бром, йод), алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, трифторметил, трифторметокси или ΝΙ< К (где К и К независимо друг от друга означают водород, метил или ацетил); и
К5 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, СН2СООН, СН2С(О)ХН2, гидрокси или фенил(С1-С4)алкил.
Предпочтительными являются соединения формулы I, где Аг означает незамещенный или 1- или 2-кратнозамещенный фенил, или незамещенный нафтил, или Аг означает фенил, замещенный группой -О-СН2-О или -О-(СН2)2-О-;
К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо формулы
или
где г = 2 или 3 и и ΐ = 2;
К6, К7, К8, К9, К10 и К11, как они определены выше;
К3 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода,
К4 означает фенил(С1-С4)алкил или нафтил(С1-С4)алкил, где фенил может быть замещен 1-2 заместителями, где заместителями независимо друг от друга являются галоген (фтор, хлор, бром, йод), алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, трифторметил, трифторметокси; и
К5 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, гидрокси или (С1-С4)алкилфенил.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где Аг означает незамещенный или 1-2-кратнозамещенный фенил, или незамещенный нафтил, [причем заместителями фенила независимо друг от друга являются галоген (фтор, хлор, бром, йод), метил, метокси, трифторметил, или трифторметокси] или Аг означает фенил, замещенный группой -О-СН2О-или -О-(СН2)2-О-; и, в первую очередь, такие соединения, где Аг означает фенил, нафтил, причем фенил в положениях 3 и/или 4 замещен метокси или галогеном, или положения 2 и 3, или 3 и 4 фенила связаны группой -О-СН2-О-, преимущественно такие соединения, где Аг означает фенил, замещенный метокси в положениях 3 и 4, или фенил, положения 3 и 4 которого или 2 и 3 связаны группой -О-СН2-О-.
Из указанных выше соединений следует отметить те, где в кольце ,6 <ск2/г г = 2 или 3 и
К6 означает водород, алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 3-5 атомами углерода, пропинил, гидроксиалкил с 2-4 атомами углерода, метоксиалкил с 2-4 атомами углерода, ди(С1С3)алкиламино(С2-С4)алкил, амино(С2-С4)алкил, амино, ди(С1-С3)алкиламино, монофторперфтор(С1-С2)алкил с 1-2 атомами углерода, Νметилпиперидинил, пиридил, пиримидинил или
преимущественно такие, где г = 3 и К6 означает метил;
и такие, где г = 2 и
К6 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, пропенил, пропинил, гидроксиалкил с 2-3 атомами углерода, метоксиэтил, ди(С1С2)алкиламино(С2-С3)алкил, аминоэтил, амино, диметиламино, СН2СГ3, Ν-метилпиперидинил, пиридил, пиримидинил или
преимущественно такие, где г = 2 и
К6 означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, аллил, 2-пропинил, -СН2СН2-ОСН3, СН2СН2Х(СН3)2, Ν-метилпиперидинил, 2пиримидинил или
в первую очередь такие, где г = 2 и
К6 означает водород, метил, н-пропил, изопропил, СН2СН2ОН, СН2СН2ОСН3 или СН2СН2(СНз)2.
Из указанных выше соединений следует далее отметить те, где К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо
где К8 означает водород и
К7 означает гидрокси,
где К16 и К17, независимые друг от друга, означают водород, алкил с 1-3 атомами углерода или -С, (СН2)п ОН, где η = 2, 3 или 4, (СВД2ОСН3, -(СН2)пРй, где η = 2 или 4, (СН2)2Ы(СН3)2, -сн2-С(О)-нЗз 0Η3-Ν2Ν- или
в первую очередь те, где К16 и К17 оба означают метил или этил или К16 означает водород или метил и К17 означает алкил с 1-3 атомами углерода
О— . (СН2)2ОН, (СН2)4ОН или 'СН2‘с(О)-мПэ К7 означает
Ы(СН3)2, снэ-и2мв первую очередь те, где К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо
где
а) К8 означает водород и К7 означает группу
где К16 и К17 оба означают метил, этил или СН2СН2ОН или К16 означает водород или метил и К17 означает алкил с 1-3 атомами углерода, -а (СН2)2ОН или (СН2)4ОН или
Ь) К8 означает водород и
К7 означает группу ΟΗ3“νΖ2ν~
Из указанных выше соединений следует далее отметить те, где К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо
Далее следует отметить из указаных выше соединений те, где К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо
где К11 означает водород или алкил с 1-3 атомами углерода, в первую очередь, те, где К11 означает изопропил.
Из указанных выше соединений особый интерес представляют те, где К3 означает водород, и/или К4 означает фенил(С1-С4) алкил, где фенил может быть замещен 1-2 заместителями, где заместителями независимо друг от друга являются галоген (фтор, хлор, бром, йод), алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, трифторметил, или трифторметокси; и/или
К5 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, (С3-С6)циклоалкил с 3-6 атомами углерода, гидрокси или фенил(С1-С4)алкил, преимущественно те, где К4 означает фенил(С2С4)алкил, где заместители в положениях 3 и/или 5 фенилового кольца и/или
К5 означает водород, метил, гидрокси или фенэтил, преимущественно такие соединения, где
К4 означает группу
и К5 означает метил.
Соединения общей формулы I могут иметь кислотные группы, преимущественно карбоксильные группы, и/или основные группы, например аминофункциональные группы.
Соединения общей формулы I могут находиться в виде внутренних солей, солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими кислотами, как, например, соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфокислота или органические кислоты (как, например, малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота или уксусная кислота) или в виде солей с фармацевтически приемлемыми основаниями, как, например, щелочные или щелочно-земельные гидроксиды металлов или карбонаты, гидроксиды цинка или аммиака, или органические амины, как, например, диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин.
Соединения изобретения могут находиться в виде рацематов, они могут быть получены и в виде чистых энантиомеров, т.е. в (К)- или (8)форме.
Указанное выше обозначение нафтил охватывает как 1-нафтил, так и 2-нафтил. Результаты испытаний соединений изобретения
Химическое сродство к М<,-рецептору (вещество Р) определяют в клетках лимфобластомы (ΙΜ-9) человека с клонированным ΝΚ^ рецептором, причем измеряют вытеснение меченого 1251 вещества Р. Полученные таким образом ^-величины характеризуют активность соединений:
Κί[ηΜ]
пример 1 1,2
пример 2 1,0
пример 3 19
пример 4 1,4
пример 5 1,5
пример 8 1,8
пример 9 2,5
пример 11 3,8
пример 12 5,0
пример 13 2,4
пример 15 0,98
пример 16 0,90
пример 17 7,75
пример 18 0,96
пример 19 1,17
пример 20 2,0
пример 22 2,2
пример 23 2,5
пример 24 2,2
пример 25 6,0
пример 26 1,6
пример 28 1,3
пример 30 1,8
пример 32 1,3
пример 33 7,4
пример 34 2,9
пример 47 1,7
пример 55 1,25
пример 63 1,4
пример 64 1,1
пример 65 5,7
пример 73 2,0
пример 74 1,5
пример 75 0,44
пример 76 2,0
Соединения изобретения, являющиеся нейрокинин(тахикинин)-антагонистами, являются как антагонистами вещества Р, так и антагонистами нейрокинина-А или нейрокинина-В. Они полезны для лечения и предупреждения нейрокининзависимых болезней, например для лечения или профилактики воспалительных и аллергических заболеваний дыхательных путей, эмфизем, ринитов, кашля, глазных болезней, таких как конъюнктивит и ирит, кожных заболеваний, как, например, дерматит при контактной экземе, крапивная лихорадка, псориаз, солнечный ожог, укусы насекомых, зуд, чувствительная и сверхчувствительная кожа, заболеваний желудочно-кишечного тракта, как, например, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, колит, язва, болезнь Крона, раздражение толстой кишки, болезнь Хиршспрунга (врожденный аганглиоз толстой кишки), болезни суставов, как, например, ревматоидные артриты, реакционные артриты и синдром Рейтера; для лечения заболеваний центральной нервной системы, как, например, слабоумие, болезнь Альцгеймера, шизофрения, психозы, депрессии, головные боли (например, мигрени или напряженные головные боли), эпилепсия, болезнь Паркинсона, апоплексия, лечение герпеса, а также послегерпесных болей, опухолей, коллагенозов, дисфункции мочевыводящих путей, геморроя, тошноты и рвоты, вызванных, например, облучением или лечением цитостатическими препаратами или болезненные состояния любого вида.
Изобретение касается также применения соединений изобретения в качестве лечебных средств и фармацевтических композиций, содержащий эти соединения, предпочтительно для лечения людей. Соединения изобретения можно применять внутривенно, подкожно, внутримышечно, для внутрибрюшинных инъекций, интраназально, для ингаляций, трансдермального применения, желательно с использованием электрофореза, орально или другими известными способами.
Для парентерального введения соединения формулы Ι или их физиологически переносимые соли используют в виде растворов, суспензий или эмульсий, используя для этих целей обычные вещества, такие как растворители, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества. В качестве растворителя используют воду, физиологические растворы поваренной соли или спирты, например: этанол, пропандиол или глицерин, растворы сахаров, а именно глюкозу или маннитоловые растворы или их смеси.
Кроме этого соединения могут использоваться в виде имплантатов, например, из полилактата, полигликоля или полигидроксимасляной кислоты, а также в виде композиций для применения во внутриносовую полость.
Для подтверждения эффективности соединений общей формулы I в случае орального применения используют следующий стандартный тест.
Прекращение снижения кровяного давления, вызванного воздействием ΝΚ1, у предварительно анестезированных морских свинок Морских свинок (300-500 г) подвергают анестезированию с применением пентобарбитала (50 мг/кг ί.ρ.), вводят трубку в дыхательное горло, проводят искусственное дыхание. Искусственное дыхание поддерживают 10 мл/кг воздуха при частоте порядка 60 ударов в минуту. В сонную артерию вставляют канюлю и фиксируют артериальное кровяное давление. Для внутривенного введения веществ в шейную вену вводят полиэтиленовую трубку.
Временное прекращение снижения кровяного давления наблюдают с интервалами в 10 мин после внутривенного введения 0,2 ммоль/кг ΝΚι-агониста [88А1а4, 8аг9, Ме1(О;)|8Р(4-Н).
После измерения кровяного давления в двенадцатиперстную кишку вводят тестируемое соединение и проводят инъекции ИКгагониста через каждые 10 мин. Определяют процент прекращения снижения кровяного давления, вызванного введением ΝΚ1-агониста.
Соединение примера 1 при введении в двенадцатиперстную кишку в дозе 1 мг/кг снижает кровяное давление, вызванное ΝΚ1агонистом, на 80%.
Соединения изобретения могут быть получены с использованием общеизвестных методов.
Соединения можно получать различными способами. Два из наиболее распространенных способов представлены на следующей схеме:
амином ΗΝ(Κ5)Κ4 может происходить различными способами. К обычным способам относится способ, который применяется в химии пептидов. В качестве связывающего агента используют ТВТи, ΌΟΟΙ/ΗΟΒΐ, ΟΌΙ и др. в эквивалентном количестве. В качестве растворителей используют ΌΜΕ, ТНЕ, СН2С12, СНС13, ацетонитрил или другие нейтральные растворители или их смеси. Наиболее благоприятный температурный режим от -50 до +120°С, предпочтительно от 0 до 40°С.
Углекислоту можно также сначала перевести известным способом с применением 8ОС12, 8О2С12, РС13, РС15 или РВг3 или их смесей в соответствующий галоидангидрид с последующим его замещением амином ΗΝ(Κ5)Κ4 в нейтральном растворителе, как, например, СН2С12, ТНЕ, или диоксане при температуре от -50 до +100°С, преимущественно от 0 до 20°С. Другой способ заключается в том, что углекислоту известными методами сначала переводят в алкиловый сложный эфир, преимущественно в метиловый эфир, который затем в нейтральном растворителе, а именно ΌΜΕ, диоксане, ТНЕ, вступает в реакцию с амином ΗΝ(Κ5)Κ4. Температура реакции составляет от 20 до 1 50°С, преимущественно от 50 до 1 20°С. Реакцию можно проводить также в автоклаве.
Способ В. При этом способе полученный известным методом галоидарилацетамид вступает в реакцию с амином Κ1(Κ2)ΝΗ с выделением галоидводорода.
Для связывания выделяющегося галоидводорода применяют неорганические основания, например, К2СО3, ЫаНСО3 или СаСО3, или органические основания, например, триэтиламин, пиридин или ΌΜΑΡ, или используют амин Κ1(Κ2)ΝΗ в избыточном количестве. При этом используют ΌΜΕ, ТПЕ, диоксан или другие нейтральные растворители. Температурный режим для реакции 0-100°С, преимущественно от 10 до 80°С.
Способ С. Соединения изобретения, в которых К5 не равно Н, могут быть получены следующим образом. Сначала синтезируют соответствующее соединение, где К5 = Н, например способом А или В. Затем проводят Νалкилирование для того, чтобы ввести алкил, циклоалкил или СН2СООН. Соединение изобретения, где К5 - Н депротонируют эквивалентным количеством ΝαΗ, ΝαΝΙΕ, КОН, ЫаОСН3 или другим сильным основанием. При этом используют безводные нейтральные растворители, как, например, ΈΗΕ, диоксан или диэтиловый эфир. Затем медленно добавляют соответствующее алкилирующее средство в форме соответствующего галогенида, тозилата или мезилата. Реакцию обмена проводят при температуре от -50 до +100°С, преимущественно от 0 до +50°С.
Масс-спектр ΕΑΒ-Μ8: (М+Н)+ = 516,3
Стадия (ступень). 0,71 г 1-изопропилпиперазина растворяют в 55 мл безводного диметилформамида, перемешивают с 0,64 г Ыа2СО3 при комнатной температуре в течение 20 мин, затем охлаждают до температуры 5°С.
Добавляют 1,15 г метиловый эфир (К,8)-@бромфенил уксусной кислоты, суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровают и фильтрат упаривают. Остаток поглощают эфиром, экстрагируют 2 раза 10%-ным раствором КНСО3 и 1 раз насыщенным раствором №С1. Органическую фазу высушивают посредством Να28Ο4, фильтруют и упаривают, получают 1,23 г метилового эфира 2-[(К,8)-1-изопропил-4-пиперазин-]-2-фенилуксусной кислоты в виде вязкого масла. Выход: порядка 89%.
Стадия. 1,23 г продукта из 1 ступени растворяют в 10 мл метанола и 10 мл ТИР, проводят реакцию замещения с 10 мл 1Ν ΝαΟΗ и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Прозрачный раствор нейтрализуют 10 мл 1Ν НС1, сушат, остаток обрабатывают диметилформамидом и отсасывают до сухого остатка. Высушенный остаток разбавляют эфиром, отсасывают и сушат в эксикаторе. Таким образом получают 1,1 г 2[(К,8)-1-изопропил-4-пиперазин-]-2-фенилуксусной кислоты в виде сухого вещества. Выход: 92%.
Стадия. 0,37 г продукта из 2 стадии и 0,42 г Х-метил-3,5-бис-(трифторметил)-фенилэтиламина растворяют в 14 мл диметилформамида с добавлением около 4 мл ТЕА, доводя рН до 8,5. Реакцию замещения проводят путем добавления 0,48 г ТВТи с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Прозрачный раствор упаривают в вакууме, остаток смешивают с раствором ШНСО3 и экстрагируют 2 раза сложным эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток вместе с СН2С12/МеОН (9:1) в качестве элюента хроматографируют на силикагеле. Полученные фракции упаривают, растворяют в небольшом количестве метанола, подкисляют эфирным НС1 и опять упаривают. Остаток смешивают с эфиром и подвергают сушке в эксикаторе. Получают 0,58 г (К,8)-1-1-пропил-4-[-№ метил-№(3,5-бистрифторметилфенилэтил)]амида 2-фенилуксусной кислоты в виде дигидрохлорида. Выход: 75%.
Аналогичным путем могут быть получены другие соединения настоящего изобретения, например, следующие.
Пример 2.
Т.пл. 141-146°С
Масс-спектр РАВ-М8: (М+Н)+ = 474,3
Масс-спектр РАВ-М8: (М+Н)+ = 552,4
Т.пл. 138-148°С
Масс.спектр РАВ-М8: (М+Н)+ = 502,3
Т.пл. 231 -241 °С (с разложением) Масс-спектр РАВ-М8: (М+Н)+ = 516,4
Т-пл.122-132°С
Масс-спектр РАВ-М8: (М+Н)+ = 518,1
Т.пл. 168-174°С (с разложением) Масс-спектр РАВ-М8: (М+Н)+ = 502,3
Т.пл. 215-218°С (с разложением)
Пример 22.
Т.пл. 191-193°С Пример 23.
Т.пл. 162-164°С
Т. разл. приблизительно 120-143°С
Т.пл. 220-224°С (с разложением)
Масс-спектр Μ8: (М+Н)+ = 514,3
Т.пл. 142-150°С
Масс-спектр ΤΆΒ-Μ8: (М+Н)+ = 512,4
Т.пл. 225-232°С (с разложением)
Масс-спектр РАВ-М8: (М+Н)+ = 518,3 Пример 27.
Масс-спектр РАВ-М8: (М+Н)+ = 530,4 Пример 34.
Т.пл. 242-245°С (с разложением)
Масс-спектр РАБ-М8: (М+Н)+ = 545,2 Пример 29.
Т.пл. 178-182°С
Масс-спектр ТАВ-М8: (М+Н)+ = 488,3 Пример 35.
Пример 36.
Пример 37.
Т.пл. 115-124°С
Масс-спектр РАБ-М8: (М+Н)+ = 532,3
Масс-спектр РАБ-М8: (М+Н)+ = 530,2
Пример 38.
Пример 39.
Пример 40.
Пример 41.
Пример 42.
Пример 43.
Пример 44.
Пример 45.
Пример 46.
Пример 47.
Т.пл. 149-159°С
Масс-спектр ТЛВ-МБ: (М+Н)+ = 534,3
Пример 57.
Пример 58.
Пример 59.
Пример 60.
Масс-спектр ΡΆΒ-Μ8: (М+Н)+= 576,5
Пример 61.
Масс-спектр М8: (М+Н)+= 560,1
Пример 63.
Т.пл. 228-231°С (расщепление)
Масс-спектр ΡΆΒ-Μ8: (М+Н)+= 502,3
Т.пл. 218-228°С
Масс-спектр ΡΆΒ-Μ8: (М+Н)+= 516,3
Масс-спектр ΡΆΒ-Μ8: (М+Н)+= 488,2
Пример 72.
Пример 73.
Т.пл. 108-118°С
Масс-спектр ЕАВ-М8: (М+Н)+ = 560,4
[α] 20 о = +45,5° (МеОН)
[α] 20 о = +19,0° (ΌΜ8Ο)
Пример 76.
Т.пл. 132-134°С
Из этих соединений предпочтение отдается соединениям примеров 1 и 8.
В вышеприведенных формулах использован способ, при котором СН3-группы не обозначаются.
Соединение 1, например, содержит в качестве группы К5 метальную группу.
Фармацевтические композиции
Раствор для инъекций
200 мг биологически активное вещество*
1,2 мг монокалийдигидрофосфат=КН2РО)
0,2 мг динатрийгидрофосфат=№Н2РО42Н2О буфер
94мг хлорид натрия изотонический или
520 мг глюкоза
4 мг альбумин
Ц.8. раствор едкого натрия
Ц.8. соляная кислота
10 мл вода для инъекций
Раствор для инъекций
200 мг биологически активное вещество* мг хлорид натрия протеазная защита рН 6 или
520 мг глюкоза мг альбумин
ς.8. раствор едкого натрия
ς.8. соляная кислота рН 9 мл вода для инъекций
Лиофилизат
200 мг биологически активное вещество*
520 мг маннит (наполнитель) мг альбумин
Растворитель 1 для лиофилизата мл вода для инъекций
Растворитель 2 для лиофилизата мл полисорбат(К) 80 Т\\ТЕ\'1:,К 80 (поверхностно-активное вещество) мл вода для инъекций * биологически активное вещество соединение изобретения, например, одно из примеров с 1 по 76 Дозировка для человека весом 67 кг: от 1 до 500 мг.

Claims (27)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные арилглицинамида общей или их фармацевтически приемлемые соли, где Аг означает незамещенный или 1-5-кратнозамещенный фенил или незамещенный или 1-2кратнозамещенный нафтил, причем заместители фенила и нафтила независимо друг от друга являются галогеном (фтором, хлором, бромом, йодом), алкилом с 1-4 атомами углерода, О-(С1С4)алкилом, трифторметилом, трифторметокси 12 13 12 13 или ΝΚ К , где К и К независимо друг от друга являются водородом, метилом лом, или Аг означает замещенный или О-(СН2)2-О фенил;
    К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо формулы или ацети-О-СН2-О- или где г, 8 и ΐ означают 2 или 3,
    К6 означает водород, алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 3-5 атомами углерода, пропинил, гидрокси-(С2-С4)алкил, метокси-(С2-С4)алкил, ди-(С1-С3)-алкиламино-(С2-С4)-алкил, аминоалкил с 2-4 атомами углерода, амино, ди(С1-С3)-алкиламино, монофтор-перфторалкил с 1-2 атомами углерода, Ν-метилпиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или группа -ΟΗ2-Ο(Θ)ΝΚ14Κ15, где К14 является водородом или алкилом с 1-4 атомами углерода и
    К15 является водородом, алкилом с 1-4 атомами углерода, циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, гидрокси-(С2-С3)-алкилом, фенил-(С1С4)-алкилом, или
    К14 и К15 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо (1-пирролидинил, пиперидино, морфолино или метилпиперазин-4ил);
    К7 имеет значения от (а) до (г) (а) гидрокси, (б) 4-пиперидинопиперидил, (в) где К16 и К17 независимо друг от друга являются водородом, алкилом с 1-4 атомами углерода, циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, гидрокси-(С2-С4)алкилом, (С1-С3)-алкокси-(С2-С4)алкилом, фенил-(С1-С4)-алкилом, или ди-(С1С3)-алкиламино-(С2-С4)-алкилом, или при К16 - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, К17 может быть также -СН2С(О^К18К19, где К18 и К19 означают значения, указанные выше для К14 и К15;
    (г) где К20 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 4-6 атомами углерода или СН2С(О)МК21К22, где К21К22 означают как указано выше для К14 и К15;
    К8 означает водород,
    К9 и К10 независимо друг от друга означают алкил с 1-4 атомами углерода;
    К11 означает водород, алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 3-5 атомами углерода, пропинил, гидрокси-(С2-С4)-алкил, метокси-(С2С3)алкил, ди-(С1-С3)-алкиламино-(С2-С3)-алкил, амино-(С2-С3)-алкил, амино, ди-(С1-С3)-алкиламино, монофтор-перфтор-(С1-С2)-алкил, Νметилпиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или группа -СН2С(О^К23К24, где К23К24 означают как указано выше для К14 и К15;
    К3 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или 1-3кратнозамещенный фенил, где заместители независимо друг от друга являются галогеном (фтором, хлором, бромом, йодом), алкилом с 1-4 атомами углерода, О-(С1-С4)алкилом, трифторметилом, трифторметокси или Ν^25^6 (где К25 и К26 независимо друг от друга являются водородом, метилом или ацетилом);
    К4 означает фенил-(С1-С4)-алкил или нафтил-(С1-С4)-алкил, где фенил может быть замещен 1-3 заместителями, где заместители независимо друг от друга являются галогеном (фтором, хлором, бромом, йодом), алкилом с 1-4 атомами углерода, О-(С1-С4)-алкилом, трифтор27 28 27 метилом, трифторметокси или NК К , где К и К28 независимо друг от друга являются водородом, метилом или ацетилом; и
    К5 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, ацетил, СН2С(О)МН2 или фенил-(С1-С4)-алкил.
  2. 2. Производные арилглицинамида общей формулы (I) по п.1, где Аг означает незамещенный или одно- или двукратнозамещенный фенил или незамещенный нафтил или Аг означает фенил, замещенный группой О-СН2-О или О-(СН2)2О-;
    К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо формулы
    К6—Ν Νχ(ϋΗ2)Γ ζ к7\ /(СН2)2Х κΑοηΖ’ к9\ +/(СН2)2Х
    X л к1о/ Х(СН2)/ или где г = 2 или 3 и § и ΐ=2;
    К6, К7, К8, К9, К10 и К11 имеют вышеуказанное значение,
    К3 означает водород или алкил с 1-4 ато мами углерода,
    К4 означает фенил-(С1-С4)-алкил или нафтил-(С1-С4)-алкил, где фенил может быть замещен 1 или 2 заместителями, где заместители независимо друг от друга являются галогеном (фтором, хлором, бромом, йодом), алкилом с 1-4 атомами углерода, О-(С1-С4)-алкилом, трифторметилом, трифторметокси; и
    К5 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, гидрокси или фенил-(С1-С4)-алкил.
  3. 3. Производные арилглицинамида по п.1 или 2, где Аг означает незамещенный или 1-2кратнозамещенный фенил или незамещенный нафтил, причем заместители фенила независимо друг от друга являются галогеном (фтором, хлором, бромом, йодом), метилом, метокси, трифторметилом или трифторметокси или Аг есть фенил, замещенный группой -О-СН2-О- или О(СН2)2-О.
  4. 4. Производные арилглицинамида по п.3, где Аг означает фенил, нафтил, причем фенил в положениях 3 и/или 4 замещен метокси или галогеном, или положения 2 и 3 или 3 и 4 фенила связаны группой О-СН2-О-.
  5. 5. Производные арилглицинамида по п.4, где Аг есть фенил, замещенный метокси в положениях 3 и 4, или фенил, положения которого 3 и 4 или 2 и 3 связаны группой -О-СН2-О-.
  6. 6. Производные арилглицинамида по одному из пп.1-5, где в кольце
    К—|/ \ΝΧ / (СН2)Г г = 2 или 3 и
    К6 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 3-5 атомами углерода, пропинил, гидрокси-(С2-С4)-алкил, метокси-(С2-С4)алкил, ди-(С1-С3)-алкиламино-(С2-С4)-алкил, амино-(С2-С4)-алкил, амино, ди-(С1-С3)-алкиламино, монофтор-перфтор-(С1-С2)-алкил, Νметилпиперидинил, пиридил, пиримидинил или —СНгС(О)-1<]
  7. 7. Производные арилглицинамида по п.6, где г = 3 и К6 означает метил.
  8. 8. Производные арилглицинамида по п.6, где г = 2 и К6 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, пропенил, пропинил, гидрокси(С2-С3)-алкил, метоксиэтил, ди-(С1-С2)-алкиламино-(С2-С3)-алкил, аминоэтил, амино, диметиламино, СН2СР3, Ν-метилпиперидинил, пири дил, пиримидинил, или
    -ΟΗ2-0(0)-Νθ
  9. 9. Производные арилглицинамида по п.8, где г = 2 и К6 означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, аллил, 2-пропинил, гидрокси(С2-С3)-алкил, -СН2СН2ОСН3, -СН2СН^СН3)2, Ν-метилпиперидинил, 2-пиримидинил или
    -ΟΗ2-Ο(Θ)-ν0
  10. 10. Производные арилглицинамида по п.9, где г = 2 и К6 означает водород, метил, пропил, изопропил, СН2СН2ОН, СН2СН2ОСН3 или СНзСНзЖСНэ)^
  11. 11. Производные арилглицинамида по одному из пп.1-5, где К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо где К8 означает водород и К7 означает гидрокси где К16 и К17 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-3 атомами углерода, циклопентил, (СН2)ПОН, где η = 2, 3 или 4 или (СН2)2ОСН3, (СНзкРЬ, где η' = 2 или 4, (СН2)^(СН3)2, -СН2-С(0)-О СН3-О- или ЫН2-С(О)-СН2- г/ \|-
  12. 12. Производные арилглицинамида по п.11, где К16 и К17 оба означают метил или этил, или К16 означает водород или метил и К17 означает алкил с 1-3 атомами углерода, циклопентил, (СН2)2ОН, (СН2)4ОН или -сн2-С(0)-О.
  13. 13. Производные арилглицинамида по п.11, где К7 означает группы
  14. 14. Производные арилглицинамида по п. 11, где К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо где (а) К8 означает водород и К7 - группа где К16 К17 оба означают метил, этил или СН2СН2ОН, или К16 означает водород, метил и К17 означает алкил с 1-3 атомами углерода, циклопентил, (СН2)2ОН или (СН2)4ОН, или (б) К8 означает водород и к7- сн3-О-
  15. 15. Производные арилглицинамида по одному из пп.1-5, где К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо
  16. 16. Производные арилглицинамида по одному из пп.1-5, где К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо где К11 означает водород или алкил с 1-3 атома ми углерода.
  17. 17. Производные арилглицинамида по п. 16, где К11 означает изопропил.
  18. 18. Производные арилглицинамида по одному из пп.1-17, где К3 означает водород.
  19. 19. Производные арилглицинамида по одному из пп.1-18, где К4-фенил-(С1-С4)-алкил, где фенил может быть замещен 1 или 2 заместителями, где замес тители независимо друг от друга являются галогеном (фтором, хлором, бромом, йодом), алкилом с 1-4 атомами углерода, О-(С1-С4)-алкилом, трифторметилом или трифторметокси;
    К5 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, гидрокси или фенил-(С1-С4)-алкил.
  20. 20. Производные арилглицинамида по п.19, где В4 означает фенил-(С2-С4)-алкил, где заместители в положениях 3 и/или 5 фенилового кольца, и
    В5 означает водород, метил, гидрокси или фенэтил.
  21. 21. Производные арилглицинамида по п.20, где В4 есть и В5 есть метил.
  22. 22. Способ получения производных арилглицинамида общей формулы (I) по одному из пп. 1-21, отличающийся тем, что кислоту фор мулы или ее галогенид или сложный алкиловый эфир обрабатывают амином формулы
    ΗΝ с последующим выделением полученного соединения в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.
  23. 23. Способ получения производных арилглицинамида общей формулы (I) по одному из пп. 1-21, отличающийся тем, что α-галогенарилацетамид формулы о
    обрабатывают амином формулы
    ΗΝ к5 с последующим выделением полученного соединения в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.
  24. 24. Способ получения производных арилглицинамида общей формулы (I) по одному из пп.1-21, в которой В5 имеет указанные значения за исключением водорода, отличающийся тем, что соединение общей формулы (I), в которой В5 означает водород, подвергают Νалкилированию с последующим выделением полученного соединения в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.
  25. 25. Фармацевтическая композиция, содержащая производные арилглицинамида по одному из пп. 1-21 и фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты.
  26. 26. Применение производных арилглицинамида по одному из пп.1-21 для получения фармацевтической композиции для лечения и профилактики нейрокининсвязанных болезней.
  27. 27. Применение производных арилглицинамида по одному из пп.1-21 для лечения и профилактики нейрокининсвязанных болезней.
EA199800794A 1996-03-06 1997-03-03 Новые производные арилглицинамида, способ их получения и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения EA002201B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19608665A DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1996-03-06 Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
PCT/EP1997/001038 WO1997032865A1 (de) 1996-03-06 1997-03-03 Neue arylglycinamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800794A1 EA199800794A1 (ru) 1999-04-29
EA002201B1 true EA002201B1 (ru) 2002-02-28

Family

ID=7787400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800794A EA002201B1 (ru) 1996-03-06 1997-03-03 Новые производные арилглицинамида, способ их получения и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6498162B1 (ru)
EP (1) EP0885204B1 (ru)
JP (1) JP3465795B2 (ru)
KR (1) KR19990087636A (ru)
CN (1) CN1072664C (ru)
AR (1) AR009938A1 (ru)
AT (1) ATE219069T1 (ru)
AU (1) AU718584B2 (ru)
BG (1) BG102715A (ru)
BR (1) BR9708014A (ru)
CA (1) CA2247257C (ru)
CZ (1) CZ281498A3 (ru)
DE (2) DE19608665A1 (ru)
DK (1) DK0885204T3 (ru)
EA (1) EA002201B1 (ru)
EE (1) EE03767B1 (ru)
ES (1) ES2177940T3 (ru)
HK (1) HK1019327A1 (ru)
HR (1) HRP970130A2 (ru)
HU (1) HUP9901823A3 (ru)
ID (1) ID16128A (ru)
IL (1) IL125710A (ru)
NO (1) NO311518B1 (ru)
NZ (1) NZ332201A (ru)
PL (1) PL328779A1 (ru)
PT (1) PT885204E (ru)
SK (1) SK283052B6 (ru)
TR (1) TR199801734T2 (ru)
TW (1) TW375614B (ru)
UA (1) UA50762C2 (ru)
WO (1) WO1997032865A1 (ru)
YU (1) YU8197A (ru)
ZA (1) ZA971850B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2753880C1 (ru) * 2017-09-19 2021-08-24 Иммунворк Инк. Фармацевтические конструкции с повышенной аффинностью связывания с альбумином

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10051320A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6664253B2 (en) 2000-10-17 2003-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
US6747044B2 (en) 2000-10-17 2004-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
DE10111058A1 (de) * 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1295599A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of prevention of atopic dermatitis
WO2003066589A1 (en) 2002-02-08 2003-08-14 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases
GB0203022D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10230750A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholonergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten
US20070203139A1 (en) * 2004-04-14 2007-08-30 Astrazeneca Ab Aryl Glycinamide Derivatives And Their Use As Nk1 Antagonists And Serotonin Reuptake Inhibitors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
JP2010516731A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）−アミンを含む医薬組成物
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
US10045779B2 (en) 2015-02-27 2018-08-14 Ethicon Llc Surgical instrument system comprising an inspection station
RU2020131446A (ru) 2018-02-26 2022-03-28 Оспедале Сан Раффаэле С.Р.Л. Антагонисты nk-1 для применения в лечении глазной боли
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3033869A (en) * 1962-05-08 A-piperidino-a-phenyl-n-cyclohexyl
DE19519245C2 (de) * 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2753880C1 (ru) * 2017-09-19 2021-08-24 Иммунворк Инк. Фармацевтические конструкции с повышенной аффинностью связывания с альбумином

Also Published As

Publication number Publication date
JP3465795B2 (ja) 2003-11-10
CZ281498A3 (cs) 1999-01-13
EA199800794A1 (ru) 1999-04-29
ID16128A (id) 1997-09-04
CA2247257A1 (en) 1997-09-12
PL328779A1 (en) 1999-02-15
IL125710A (en) 2002-09-12
EE03767B1 (et) 2002-06-17
US6498162B1 (en) 2002-12-24
EP0885204A1 (de) 1998-12-23
ZA971850B (en) 1997-09-08
TW375614B (en) 1999-12-01
US7084140B2 (en) 2006-08-01
ES2177940T3 (es) 2002-12-16
JP2000506150A (ja) 2000-05-23
AU2094397A (en) 1997-09-22
AR009938A1 (es) 2000-05-17
PT885204E (pt) 2002-10-31
HK1019327A1 (en) 2000-02-03
CN1212689A (zh) 1999-03-31
NO311518B1 (no) 2001-12-03
HUP9901823A3 (en) 2000-01-28
UA50762C2 (ru) 2002-11-15
EE9800302A (et) 1999-02-15
WO1997032865A1 (de) 1997-09-12
NZ332201A (en) 2000-01-28
DK0885204T3 (da) 2002-09-23
CN1072664C (zh) 2001-10-10
EP0885204B1 (de) 2002-06-12
NO984080L (no) 1998-09-04
AU718584B2 (en) 2000-04-13
HUP9901823A2 (hu) 1999-09-28
SK283052B6 (sk) 2003-02-04
KR19990087636A (ko) 1999-12-27
DE19608665A1 (de) 1997-09-11
BG102715A (en) 1999-08-31
IL125710A0 (en) 1999-04-11
NO984080D0 (no) 1998-09-04
BR9708014A (pt) 1999-07-27
ATE219069T1 (de) 2002-06-15
DE59707503D1 (de) 2002-07-18
HRP970130A2 (en) 1998-04-30
SK120798A3 (en) 1999-02-11
CA2247257C (en) 2006-11-21
YU8197A (sh) 2001-03-07
US20030092704A1 (en) 2003-05-15
TR199801734T2 (xx) 1998-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002201B1 (ru) Новые производные арилглицинамида, способ их получения и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения
AU706209B2 (en) New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5861509A (en) Arylglycinamide derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
RU2045522C1 (ru) Диаминовые соединения или их кислотно-аддитивные соли
JPH10503501A (ja) 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体
HUT61306A (en) Process for producing new chelating agents and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
KR100747425B1 (ko) 항종양 효과를 갖는 치환된 ｎ-벤질-인돌-3-일 글리옥실산유도체
PT96381B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 2-aminopirimidina-4-carboxamida e de composicoes farmaceuticas que os contem
US20020147359A1 (en) Intermediate compound for preparing guanidine and amidine derivatives
AU671361B2 (en) 2-aminopyrazine-5-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
US6413959B1 (en) Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
DE3876338T2 (de) 1-substituierte alkyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalinderivate.
KR880001735B1 (ko) 이소인돌 유도체 및 그것의 제조방법
JPH06211809A (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体
JPS6140229B2 (ru)
ZA200303426B (en) Indolymaleimide derivatives as protein kinase C inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU