[go: up one dir, main page]

CZ281498A3 - Arylglycinamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Arylglycinamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ281498A3
CZ281498A3 CZ982814A CZ281498A CZ281498A3 CZ 281498 A3 CZ281498 A3 CZ 281498A3 CZ 982814 A CZ982814 A CZ 982814A CZ 281498 A CZ281498 A CZ 281498A CZ 281498 A3 CZ281498 A3 CZ 281498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
general formula
group
hydrogen atom
Prior art date
Application number
CZ982814A
Other languages
English (en)
Inventor
Franz Esser
Gerd Schnorrenberg
Kurt Schromm
Horst Dollinger
Birgit Jung
Georg Speck
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of CZ281498A3 publication Critical patent/CZ281498A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(57) Anotace:
Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku, jsou látky, které účinně antagonizují působení neurokininu a je proto možno je použít ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení, k léčení chorob při jejichž vzniku se účastní neurokinin. Popsány jsou rovněž způsoby výroby uvedených látek.
R3 Ar
Arylglycinamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká arylglycinamidových derivátů, které jsou účinnými antagonisty neurokininu. Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby těchto látek a farmaceutický prostředek, který tyto látky obsahuje.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří obecného vzorce I arylglycinamidové deriváty
a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Jde o skupinu nových derivátů, které jsou cennými antagonisty neurokininu (tachykininu) a je možno je použít ve formě farmaceutických prostředků k léčení chorob,· při jejichž vzniku se účastní neurokinin.
Dále budou vysvětleny významy zkratek, používaných v průběhu popisu přihlášky i v patentových nárocích.
CDI = karbonyldiimidazol,
DCCI = dicyklohexylkarbodiimid,
HOBt = 1-hydroxybenztriazol,
THF = tetrahydrofuran, • ·
- 2 DMF = dimethylformamid
RT = teplota místnosti
DMAP = 4-dimethylaminopyridin
TBTU = O-benzotriazolyltetramethyluroniumtetrafluoroboritan.
Pro znázornění vzorců bylo použito zjednodušeného znázornění. Znamená to zejména, že v uváděných sloučeninách jsou všechny substituenty CH^ uváděny volnou vazbou a skupina CH je uváděna znakem =, to znamená, že vzorec znamená sloučeninu
O
Vynález se tedy týká nových arylglycinamidových derivátů obecného vzorce I
R4 r
R2 R3 Ar
R5 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, v nichž
Ar znamená nesubstituovaný nebo jeden až pětkrát substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný nebo 1 až 2x substituovaný naftyl, přičemž substituenty na fenylovém a naftylovém zbytku se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená F, Cl, Br, J, alkyl, O-alkyl vždy 12 13 o 1 až 4 atomech uhlíku, CFq, OCFq nebo NR R , kde
13 - J
R a R nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl, nebo znamená Ar fenyl, substituovaný skupinou -0-CH2~0- nebo -O-(CH2)2~O-,
R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, některý z následujících kruhů /(^2)2 \ R6-\ zN/(^2)2 \ z^\ Nr8 (CH2)s z í
.10
N+
Nnebo r—»
kde r, s a t znamenají celé číslo 2 nebo 3, θ
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech.uhlíku, alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku, proplnyl, hydroxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, methoxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminoalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v- každém alkylovém zbytku dialkylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části, monofluor- až perfluoralkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, N-methylpiperidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl nebo skupinu -CH2-C(0)NR^4R1^, kde
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, nebo
R^4 a r!5 tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 1-pyrrolidinylový, piperidinový, morfolinový nebo l-methylpiperazin-4-ylový kruh,
R má dále uvedený význam a) až d)
a) hydroxyskupina,
b) 4-piperidinopiperidyl,
R’6 /
-N
17 kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo dialkylaminoalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových skupinách dialkylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, nebo v pří16 pádě, že R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 17 atomech uhlíku, znamená R také skupinu
-CH C(0)NR18R19, kde R18 a R19 mají význam, uvedený u „14 „15 svrchu pro R a R , (d)
R20 kde R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 4 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu -CH C(0)NR20 21R22, kde R21 a R22 mají význam, , ά 14 15 uvedeny svrchu pro R a R ,
/·
R znamená atom vodíku,
10
R a R nezávisle znamenají alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku,
R11 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku, propinyl, hydroxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, methoxyalkyl o 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminoalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových skupinách dialkylové části a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, aminoalkyl o 2 až 3 atomech uhlíku, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové částí, monofluor- až perfluoralkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, N-methylpiperidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl nebo skupinu pp 94 pp P4
-CH9-C(0)NR R , kde R a R mají význam, uvedeny svrchu pro R a R ,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo 1 až 3x substituovaný fenyl, přičemž substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená F, Cl, Br, J, alkyl, 0-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CFq, OCFq nebo NR R , kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo aeetyl,
R znamená fenylalkyl nebo naftylalkyl vždy o 1 az 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový zbytek může být substituován 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená F, Cl, Br, J, alkyl, 0-alkyl vždy o 1 až atomech uhlíku, CFq, OCFq nebo NR27R28, kde R27 a 28
R nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo aeetyl a
r5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, CHgCOOH, CHgCÍOjNI·^, OH nebo fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
Ar znamená nesubstituovaný nebo 1 nebo 2x substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný naftyl nebo Ar znamená fenyl, substituovaný skupinou -O-CHg-O- nebo -O-CCHg^-O-,
2
R a R tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, jeden z následujících kruhů
R5-Nv n(CH2)r Z
R^ \ /C\ /
R8 (CH2)s Z
NRú / ,+
JO (CH2)2 χ n\CH2)t nebo
kde r znamená celé číslo 2 nebo 3 a s a t znamená 2, o6 o7 „8 „9 _10 _11 .
R , R , R , R , R a R mají svrchu uvedeny vyznám,
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R znamená fenylalkyl nebo naftylalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž fenyl je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze skupiny atom halogenu, to znamená F, Cl,
Br, J, alkyl, 0-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
CF3 nebo 0CF3 a
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, OH nebo alkylfenyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části.
Výhodné jsou také ty látky obecného vzorce I, v nichž
Ar znamená nesubstituovaný nebo 1 nebo 2x substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný naftyl, přičemž substituenty na fenylovém kruhu se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená F, Cl, Br, J, methyl, methoxyskupina, CF3 nebo OCF3 nebo Ar znamená fenyl, substituovaný skupinou -O-CHg-O- nebo -0-(CH2)2“0-, velmi výhodné jsou ty látky, v nichž Ar znamená fenyl, naftyl, fenyl, substituovaný v poloze 3 a/nebo 4 methoxyskupinou nebo atomem halogenu nebo jde o fenyl, jehož polohy 2 a 3 nebo 3 a 4 jsou propojeny skupinou -0-CH2~0zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž Ar znamená fenylový zbytek, fenyl, substituovaný v polohách 3 a 4 methoxyskupinami nebo fenyl, jehož polohy 3 a 4 nebo 2 a 3 jsou propojeny skupinou -o-ch2-o-.
Ze svrchu uvedených látek jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž v kruhu
- 9 444
444 4 4 • · 4
44
Γ~\ (CK r znamená 2 nebo 3 a z?
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku, propinyl, hydroxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, methoxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminoalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových skupinách dialkylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alky love části, monofluor- až perfluoralkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové částí, N-methylpiperidinyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo skupinu
-CH2-C(O)-nQ a zvláště ty látky, v nichž r znamená 3, a
R znamená methyl, a také ty sloučeniny, v nichž
R znamená 2 a z?
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, propenyl, propinyl, hydroxyalkyl o 2 až 3 atomech uhlíku, methoxyethyl, dialkylaminoalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylových částech dialkylové skupiny a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, aminoethyl, aminoskupinu, dimethylaminoskupinu, CH„CFq
99 « 9 9 ·
9 9 9
9 9 9 • · 9
9 99
9
N-methylpiperidinyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo skupinu
-CH2-C(O)-nQ velmi výhodné jsou ty látky, v nichž
R znamená 2, a z;
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, allyl, 2-propinyl, -CH2CH2OCH3, -CH2~CH2N(CH3)£, N-methylpiperidinyl, 2-pyrimidinyl nebo skupinu
-CH2-C(O)-nQ a zvláště ty látky, v nichž r znamená 2 a
R znamená atom vodíku, methyl, C^H?, CH(CH3)2,
CH2CH2OH, CH2CH20CH3 nebo CH2CH2N(CH3)2.
Ze svrchu definovaných látek jsou výhodné také ty sloučeniny, v nichž
2
R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, kruh vzorce '\/~\ /C NR sz \_/
Q kde R znamená atom vodíku a
R znamená OH,
17 kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, skupinu “Ό (CH2)n OH kde n znamená 2, 3 nebo 4, (CH2)2 O.CH3
-(CH2)nPh kde n znamená 2 nebo 4, (CH2)2 N(CH3)2
-CH2-C(O)-n2p ch3-n2nnebo
NH2-C(O)-CH2-N a zvláště ty látky, v nichž r16 í r17 znamenají methyl nebo ethyl nebo c?
R znamená atom vodíku nebo methyl a
- 12 17
R znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, —o (CH2)2OH (CH2)4OH nebo
-CH2-C(O)-n2o
R znamená skupinu
N(CH3)2 CH3’NZN“ nebo r~\ nHj-c(0)-ch2-n; n— zvláště ty látky, v nichž 1 2
R a R tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, kruh vzorce \ Γ~\ y C N kde
a) R znamená atom vodíku a
R znamená skupinu kde i rI? znamenají methyl, ethyl nebo CHgCI^OH nebo fi
R znamená atom vodíku nebo methyl a 17
R znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
-Ό (CH2)2OH nebo (CH2)4OH nebo (b)
R8
R7 znamená atom vodíku a znamená
CHg-N N—
Ze svrchu uvedených látek jsou výhodné také ty sloučeniny, 1 2 v nichž R a R tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, kruh vzorce
2
Dále jsou výhodné také ty sloučeniny, v nichž R a R tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, kruh vzorce
kde znamená vodík nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, a zvláště ty sloučeniny, v nichž R^^ znamená -CHÍCH^^.
„3
Výhodné jsou také ty deriváty, v nichž R znamená atom vodíku a/nebo
R4 znamená fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž fenyl je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny atom halogenu, to znamená F, Cl, Br, J, alkyl, 0-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,· CF^ nebo OCF^ a/nebo c
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, a zvláště ty sloučeniny, v nichž
R znamená fenylalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž substituenty se nacházejí v poloze 3 a/nebo 5 fenylového kruhu, a/nebo
R znamená atom vodíku, methyl, OH nebo fenethyl, zvláště ty sloučeniny, v nichž
R4 znamená skupinu
R znamená methyl.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat skupiny kyselé povahy, zvláště karboxylové skupiny a/nebo skupiny alkalické povahy, jako aminoskupiny a mohou proto tvořit jak vnitřní soli, tak soli s farmaceuticky'přijatelnými anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná nebo sulfonová nebo s organickými kyselinami, jako jsou kyselina maleinová, fumarová, citrónová, vinná nebo octová a také soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi, jako jsou hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin,.hydroxidů zinku, hydroxid amonný nebo organické aminy, jako diethylamin, triethylamin, triethanolamin a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat jako racemáty nebo jako čisté enanciomery v (R)- nebo (S)-formě.
Pod pojmem naftyl se rozumí 1-naftyl i 2-naftyl.
Výsledky pokusů se sloučeninami podle vynálezu
Afinita pro NK^-receptor (receptor látky P) byla stanovena na lidské buněčné linii lymfoblastomu (IM-9) s klonovaný125 mi NK^-reóeptory, byl měřen příjem látky P, značená I.
Dále získané hodnoty IC jsou mírou účinnosti jednotlivých sloučenin podle vynálezu.
Příklad Κχ/ηΜ/
1 1,2
2 1,0
3 19
4 1,4
5 1,5
8 1,8
9 2,5
11 3,8
12 5,0
13 2,4
15 0,98
16 0,90
17 7,75
18 0,96
19 1,17
20 2,0
22 2,2
23 2,5
24 2,2
25 6,0
26 1,6
28 1,3
30 1,8
32 1,3
33 7,4
34 2,9
47 1,7
55 1,25
63 1,4
64 1,1
65 5,7
73 2,0
74 1,5
75 0,44
76 2,0
- 17 • ···
Sloučeniny podle vynálezu jsou cennými antagonisty neurokininu (tachykininu), přičemž mají účinnost jak proti neurokinunu A, tak proti neurokininu B. Tyto látky je tedy možno využít k léčení a prevenci chorob, vyvolaných působením neurokininu.
Jde zejména o zánětlivá a alergická onemocnění dýchacích cest, jako jsou asthma, chronická bronchitis, hyperreaktivní stav dýchacích cest, rozedma, rýma, kašel, dále o oční onemocnění, jako jsou zánět spojivek a duhovky, o kožní onemocnění, jako jsou dermatitis při kontaktním ekzému, kopřivka, lupenka, spáleniny po oslunění, kousnutí hmyzem, citlivá a přecitlivělá pokožka, dále je možno těmito látkami léčit některá onemocnění zažívací soustavy, například žaludku a dvanáctníku, colitis ulcero.sa, Crohnovu nemoc, dráždivý tračník a Hirschsprungovu nemoc, kloubní onemocnění, například reumatoidní arthritis, reaktivní arthritis a Reiterův syndrom, další možností je použití uvedených látek k léčení chorob centrálního nervového systému, jako jsou demence, Alzheimerova nemoc, schizofrenie a další psychózy, deprese, bolesti hlavy, například migréna nebo bolesti hlavy při stresu, epilepsie, Parkinsonova nemoc, mozková mrtvice, projevy herpe>zoster a postherpetické bolesti, bolesti přinádorech, kolagenázy, disfunkce močových cest, hemeroidy a průjmy, vyvolané například ozářením nebo léčením cytostatiky spolu s nucením na zvracení, dále je možno uvedené látky použít při chorobách pohybového ústrojí a při bolestivých stavech nejrůznějšího původu.
Součást podstaty vynálezu tvoří farmaceutický prostředek pro léčení svrchu uvedených chorob, který obsahuje svrchu uvedené účinné látky. Může jít o prostředek, určený pro nitrožilní, podkožní, nitrosvalové nebo intraperitoneál ní podání, pro podání do nosu, inhalací, transdermálně,
v případě potřeby jontoforézou nebo při použití známých podpůrných látek, vhodné je také perorální podání.
Při parenterálním podání jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli zpracovávány při případném použití pomocných látek, například pomocných rozpouštědel nebo emulgátorů na roztoky, suspenze nebo emulze. Z rozpouštědel padá v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného a také alkoholy, například ethanol, propandiol nebo glycerol, dále roztoky cukrů, například glukosy nebo mannitu, použít je možno také směs různých rozpouštědel.
Mimoto je uvedené látky možno podávat také ve formě implantátu, například z polylaktidu, polyglykolidu nebo kyseliny polyhydroxymáselné nebo je možno tyto látky zpracovávat na prostředky pro podání do nosu.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I při perorálním podání je možno prokázat následující standardní zkouškou.
Morčata s hmotností 300 až 500 g se uspí podáním pentobarbitalu v dávce 50 mg/kg i.p., intubují se a zavede se mechanické dýchání. Užije se vždy 10 ml vzduchu/kg při frekvenci 60 dechů za minutu. Do krční tepny se zavede kanyla a zaznamenává se tepenný krevní tlak. Do krční žíly se zavede polyethylenová hadička pro nitrožilní aplikaci sloučenin.
Přechodný pokles krevního tlaku se měřápv intervalech 10 minut, přičemž se nitrožilně podá agonista NK^-receptorů, [β Ala4, Sar9, Met(02)11 ] SP(4-11)
v dávce 0,2 mikromol/kg. Po stanovení výsledného krevního tlaku byla přiváděna zkoumaná látka do dvanáctníku a mimoto byl agonista NK,-receptorů podáván injekčně každých 10 minut.
♦
Výsledky byly vyjádřeny v procentech inhibice poklesu krevního tlaku, vyvolaného NK^-agonistou.
Sloučenina z příkladu 1 v dávce 1 mg/kg, podané do dvanáctníku, způsobovala inhibici poklesu krevního tlaku, vyvolaného NK^-agonistou o 80 %.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit obecně známými postupy.
Uvedené látky je možno připravit různým způsobem. Oba nejvýhodnější postupy jsou shrnuty v následujícím schématu:
- 20 • ·· ·· • · · to · · • · to ·· • to ··to · · • · · · • ··· ·· ··
Postup A
4
Reakce karboxylové kyseliny s aminem vzorce HN(R )R může probíhat různým způsobem. Běžné postupy jsou popsány v publikacích, týkajících se chemie peptidů. Při těchto postupech se užívá vazné činidlo, například TBTU, DCCl/HOBt, CDI a podobně v přibližně ekvivalentním množství, vztaženo na reakční složky. Vhodným rozpouštědlem může být například
• *· 9 9 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9
999 999 9 9
DMF, THF, CHgC^» CHC03, acetonitril nebo další inertní rozpouštědla nebo jejich směsi. Vhodné teplotní rozmezí pro reakci je -50 až +120 °C, s výhodou 0 až 40 °C.
Karboxylovou kyselinu je také možno nejprve převést působením SOC12, S02Cl2, PClg, PClg, PBr3 nebo směsi těchto látek známým způsobem na odpovídající halogenid, který se pak v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, THF nebo dioxanu při teplotě -50 až +100 °C, typicky 0 až 20 °C nechá reagovat s aminem NH(R )R .
Další možnost spočívá v tom, že se karboxylová kyselina nejprve známým způsobem převede na alkylester, s výhodou methylester, který se pak nechá reagovat v inertním rozpouštědle, například DMF, dioxanu nebo THF se svrchu uvedeným aminem. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 20 až 150, s výhodou 50 až 120 °C. Reakci je možno uskutečnit také při zvýšeném tlaku.
Postup B
Podle tohoto postupu se alfa-halogenacetamidový derivát, získaný známým způsobem nechá reagovat s aminem vzorce R (R )NH za odštěpeni halogenovodíku. K zachycení odštěpeného nebo přebytečného halogenovodíku je možno užít anorganické baze, jako uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan vápenatý nebo organické baze, například triethylamin, Hunigovu bázi, pyridin nebo DMAP nebo se uvede amin vzorce R (R )NH v přebytku. Jako rozpouštědlo se užije DMF, THF, dioxan nebo jiné inertní rozpouštědla. Teplotní rozmezí pro reakci je 0 až 100, s výhodou 10 až 80 °C.
Postup C
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž R má význam, odlišný od atomu vodíku, je možno připravit také následujícím způsobem. Nejprve se syntetizuje například podle postupu A nebo c
B odpovídající sloučenina, v níž R znamená atom vodíku. Pak se provádí N-alkylace k zavedení alkylové nebo cykloalkylové skupiny nebo skupiny CH?COOH. Sloučenina podle vynálezu, v níž R znamená atom vodíku, se podrobí deprotonaci působením ekvivalentního množství NaH, NaNH^, KOH, NaOCH^ nebo jiné silné baze. K tomuto účelu se užije bezvodé inertní rozpouštědlo, například THF, dioxan nebo diethylether. Nakonec se přidá odpovídající alkylační činidlo ve formě halogenidu, tosylátu nebo mesylátu. Činidlo je nutno přidávat pomalu. Reakce se provádí při teplotě -50 až 100 °C, s výhodou v rozmezí 0 až 50 °C.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Teplota tání: 105 až 115 °C FAB-MS: (M+H)+ = 516,3.
1. Stupeň
0,71 g 1-isopropylpiperazinu se rozpustí v 55 ml bezvodého DMF, přidá se 0,64 g uhličitanu sodného, směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti a pak se zchladí na 5 °C. Pak se přidá ještě 1,15 g methylesteru kyseliny (R,S)-alfa-bromfenyloctové a suspenze se míchá přes noc při teplotě místnost Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se extrahuje 2x 10% roztokem hydrogenuhličitanu draselného a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá 1,23 g (R,S)-l-isopropyl-4-(methylester kyseliny 2-fenyloctové)-piperazinu jako viskosního oleje, výtěžek je 89 %.
2. Stupeň
1,23 g produktu z prvního stupně se rozpustí ve směsi 10 ml methanolu a 10 ml THF, přidá se 10 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti Čirý reakční roztok se pak neutralizuje přidáním 10 ml IM HCl, odpaří do sucha, odparek se smísí s DMF a pevný podíl se odfiltruje za odsávání. Filtrát se odpaří, odparek se rozetře s etherem, pevný podíl se odfiltruje za odsávání a suší v exsikátoru. Tímto způsobem se získá 1,1 g (R,S)-l-isopropyl-4-(kyselina-2-fenyloctová)piperazinu ve formě bílé pevné látky, výtěžek je 92 %.
3. Stupeň
0,37 g produktu z 2. stupně a 0,42 g N-methyl-3,5-bis(trifluormethyl)fenylethylaminu se rozpustí ve 14 ml DMF a pH se upraví na 8,5 přidáním 0,4 ml TEA. Pak se přidá ještě
0,48 g TBTU a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Čirý reakční roztok se odpaří ve vakuu, odparek se smísí s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, zfiltrují a filtrát se odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu 9 : 1 jako elučního činidla. Získané frakce se odpaří, rozpustí v malém množství methanolu, okyselí etherovým roztokem HCI a znovu odpaří. Odparek se rozetře s etherem a suší v exsikátoru. Tímto způsobem se získá 0,58 g dihydrochloridu (R,S)-l-isopropyl-4-/kyselina-2-fenyloctová-N-methyl-N(3,5-bistrifluormethylfenylethyl)/amidu jako bílá pevná látka, výtěžek je 75 %.
Analogickým způsobem je možno připravit sloučeninu z následujících příkladů:
Příklad 2
Teplota tání: 141 až 146 °C FAB-MS: (M+H)+ = 474,3 to · · • · · · • · to toto toto ·· • · · ·· ··
Příklad 3
.2 HCl
Teplota tání: 122 až 132 °C FAB-MS: (M+H)+ = 552,4
Příklad 4
Teplota tání: 138 až 148 °C FAB-MS: (M+H)+ = 502,3 ·
Příklad 5
.2 HCl
- 26 • · · · • · · · ·· · · ·
Teplota tání: 231 až 241 °C (rozklad) FAB-MS: (M+H)+ = 516,4
Teplota tání: 122 až 132 °C FAB-MS: (M+H)+ = 518,1
Příklad 7
Teplota tání: 168 až 174 °C (rozklad) FAB-MS: M+ = 502,3 • · ·
- 27 Příklad 8
Teplota tání: 240 °C
Příklad 9
Teplota tání: > 230 °C
- 28 ·· · ·
Příklad 11
Teplota varu: 130 až 160 °C
Teplota tání: 215 až 218 °C (rozklad)
Příklad 12
.3 HCI
Teplota tání: > 230 °C • * • ·
- 29 to
Příklad 13
Teplota tání: 230 °C
Příklad 15
Teplota varu: zvl20 až 143 • · » • ··
Příklad 16
COOH
Teplota tání: 168 až 170 °C
Příklad 17
Teplota tání: 142 až 150 °C
Příklad 18
CF,
Teplota tání: > 230 °C
Příklad 19
9 ► 9 » 4
4
Teplota tání: 202 až 204 °C
- 32 ·· ·· • · · · • · · · * ·· · · · • · · ♦ · ··
Příklad 20
.2 HCI
Teplota tání: 178 az 180 C
Příklad. 22
..COOH
I
HOOC^
Teplota tání: 191 až 193 °C
9 ·
9 9 • · ·
9·
HOOC' .COOH
Teplota tání: 162 až 164 °C
Příklad 24
Teplota tání: 220 až 224 °C (rozklad) FAB-MS: (M+H)+ = 514,3
Příklad
Teplota tání: 102 až 117 Oq
FAB-MS: (M+H)+ = 512,4
Příklad 26
Teplota tání: 225 až 232 °C (rozklad) FAB-MS: (M+H)+ = 518,3
Příklad 27
.3 HCl
Teplota tání: 242 až 245 °C (rozklad) FAB-MS: (M+H)+ = 545,2
Příklad 30
.2 HCI
Teplota tání: 115 až 124 °C FAB-MS: (M+H)+ = 532,3
Příklad 31
O
Příklad 32
Teplota tání: 107 až 112 °C FAB-MS: (M+H)+ = 530,2
Příklad 33
Teplota tání: 133 až 144 °C FAB-MS: (M+H)+ = 530,4
Příklad
Teplota FAB-MS:
Příklad tání: 178 až 182 °C (M+H)+ = 488,3
Příklad
Příklad 37
• 4 4 · • 4 44 • 4 4 4 4
4 4
44
Příklad 40
Příklad 43 • 4 • • · • 44 ·
·<4 ·· • · · 4
4 4 4 • •4 4 4
4 4
4*
O
Příklad
Příklad
• 9 · *· * ··· · · • · ♦ · to·* *« ·*
Teplota FAB-MS:
Příklad tání: 149 až 159 °C (M+H)+ = 534,3
Cl
Příklad 49
- 43 Příklad 53
Teplota tání:
115 až 119 °C • · » 1 • ·
Příklad 56
Příklad 57
Příklad 58
O
Příklad 59
Příklad 60
Příklad 61
Teplota tání: 218 až 228 °C (rozklad) FAB-MS: (M+H)+ = 516,3
Příklad 64
Teplota tání: 92 až 96 °C FAB-MS: (M+H)+ = 488,2
Příklad 65
.2 HCI
Teplota tání: 132 až 142 FAB-MS: (M+H)+ = 576,5
Příklad 66
Teplota FAB-MS:
(M+H)+ = 560,1
- 48 Příklad 67
Teplota tání: 228 až 231 °C (rozklad) FAB-MS: (M+H)+ = 502,3
Příklad 69
Příklad 69
• · • ·· · · ·
Teplota FAB-MS:
Příklad
(M+H)+ = 560,4 • 2HCI
Příklad 74
• 2HCI
Teplota tání: 138 až 148 °C /alfa/2° = +45,5° (MeOH)
Příklad 75
Teplota tání: 166 až 176 °C /alfa/2° = +19,0° (DMSO)
Teplota tání: 132 až 134 °C.
Ze svrchu uvedených látek jsou výhodné zejména sloučeniny z příkladů 1 a 8.
Ve svrchu uvedených vzorcích nejsou uváděny skupiny CHg, jak již bylo vysvětleno svrchu.
Sloučenina z příkladu 1, například obsahuje ve význa5 mu symbolu R methylovou skupinu.
Farmaceutické prostředky
Injekční roztok:
200 mg účinná látka*
1,2 mg dihydrogenfosfát draselný, KH„P0. pufr
0,2 mg hydrogenfosforečnan sodný, Na^jHPO^^HgO
94 mg chlorid sodný pro isotonii
nebo
520 mg glukosa
4 mg albumin ochrana proti
hydroxid sodný do pH 6 kyselina chlorovodíková do 10 ml voda pro injekční podání
Injekční roztok:
200 mg účinná látka mg chlorid sodný nebo
520 mg glukosa mg albumin chlorid sodný kyselina chlorovodíková do pH 9 voda pro injekční podání do 10 ml
Lyofilizát:
* 3€
200 mg účinná látka.
520 mg mannit pro isotonii a ke zvětšení objemu mg albumin
Rozpouštědlo ml
Rozpouštědlo 20 mg ml pro lyofilizát voda pro injekční podání pro lyofilizát
PolysorbatF80 = TweenF80 povrchově aktivní látka voda pro injekční podání * účinná látka je sloučenina podle vynálezu, například některá ze sloučenin z příkladů 1 až 76.
Dávka pro člověka s hmotností 67 kg se bude pohybovat v rozmezí 1 až 500 mg.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, v nichž
    Ar znamená nesubstituovaný nebo jeden až pětkrát substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný nebo 1 až 2x substituovaný naftyl, přičemž substituenty na fenylovém a naftylovém zbytku se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená F, Cl, Br, J, alkyl, O-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CFq, OCFq nebo Nr12R18, kde
    12 13 , .
    R a R nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl, nebo znamená Ar fenyl; substituovaný skupinou -O-CH2-O- nebo -O-(CH2)2-O-,
    1 2
    R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, některý z následujících kruhů \
    /(CH2)2\ \ .N (CH2)s z
    I
    00 00 » 0 0 4 • 0 0 0
    00 0 0 «
    0 0 4
    00 «0 /N\ /N.
    JO \ / (CH2), nebo
    R11—N kde r, s a t znamenají celé číslo 2 nebo 3,
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech.uhlíku, alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku, propinyl, hydroxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, methoxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminoalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každém alkylovém zbytku dialkylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části, monofluor- až perfluoralkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, N-methylpiperidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl nebo skupinu -CH2~C(0)NR14R15, kde
    R^4 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, nebo
    AA *AA A··· • A *· • A A ·
    A · ·Α
    AAA · 9
    9 1 9
    AA AA a tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,
    1-pyrrolidlnylový, piperidinový, morfolinový nebo l-methylpiperazin-4-ylový kruh, • /
    R má dále uvedený význam a) až d)
    a) hydroxyskupina,
    b) 4-piperidinopiperidyl,
    c)
    -N
    1 fi 17 kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo dialkylaminoalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových skupinách dialkylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, nebo v pří1 c v pádě, že R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 17 atomech uhlíku, znamená R také skupinu
    -CH C(0)NR18R19, kde R18 a R19 mají význam, uvedený \ n14 „15 svrchu pro R a R , (d)
    R20 kde R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 4 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu -CH.C(0)NR20 21R22, kde R21 a R22 mají význam, , ά 14 15 uvedeny svrchu pro R a R , • · · · · ·
    - 57 8
    R znamená atom vodíku,
    9 10
    R a R nezávisle znamenají alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, rH znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku, propinyl, hydroxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, methoxyalkyl o 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminoalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových skupinách dialkylové části a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, aminoalkyl o 2 až 3 atomech uhlíku, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části, monofluor- až perfluoralkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, N-methylpiperidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrídazinyl nebo skupinu
    -CH -C(0)NR23R24, kde R23 a R24 mají význam, uvedený „14 o15 svrchu pro R a R ,
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo 1 až 3x substituovaný fenyl, přičemž substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená F, Cl, Br, J., alkyl, 0-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, CF_, OCFq nebo NR °R , kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl,
    R znamená fenylalkyl nebo naftylalkyl vždy o 1 az 4 atomech uhlíku v' alkylové části, přičemž fenylový zbytek může být substituován 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená F, Cl, Br, J, alkyl, 0-alkyl vždy o 1 až
    4 atomech uhlíku, CF„, OCFq nebo NR27R28, kde R27 a 28
    R nezávisle znamenají atom vodíku, methyl nebo acetyl a • ·
    - 58 R5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, CH2COOH, CH2C(O)NH2, OH nebo fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části.
  2. 2. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    Ar znamená nesubstituovaný nebo 1 nebo 2x substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný naftyl nebo Ar znamená fenyl, substituovaný skupinou -O-CH2-O- nebo -O-(CH2)2~O-,
    R1 a R2 tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, jeden z následujících kruhů Z(CH2)2\
    R6-Nx N(CK2)r z
    R7 \ /C\ NR8 (CH2)s Z R9^ z(CH2)2 \ /N\ A r1° ’ \cn2)t nebo
    - 59 4« · ·
    4 4 . · · « kde r znamená celé číslo 2 nebo 3 a s a t znamená 2,
    6 7 8 9 10 11
    R , R , R , R , R a R mají svrchu uvedený význam,
    R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    4 v
    R znamena fenylalkyl nebo naftylalkyl vždy o 1 az 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž fenyl je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze skupiny atom halogenu, to znamená F, Cl, Br, J, alkyl, O-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
    CFg nebo OCF^ a
    R5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, OH nebo alkylfenyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části.
  3. 3. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž Ar znamená nesubstituovaný nebo 1 nebo 2x substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný naftyl, přičemž substituenty na fenylovém kruhu se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, to znamená F, Cl, Br, I, methyl, methoxyskupina, CF^ nebo OCF^ nebo Ar znamená fenyl, substituovaný skupinou -O-C^-O- nebo -O-(CH2)2-0-.
  4. 4. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž Ar znamená fenyl, naftyl, fenyl, substituovaný v poloze 3 a/nebo 4 methoxyskupinou nebo atomem halogenu nebo jde o fenyl, jehož polohy 2 a 3 nebo 3 a 4 jsou propojeny skupinou -O-CHg-O-.
  5. 5. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž Ar znamená fenylový zbytek, popřípadě ·: ’ : ......
    5.. · ···
    ....... ··· ··· ·· ··
    -60substituovaný v polohách 3 a 4 methoxyskupinami nebo fenyl, jehož polohy 3 a 4 nebo 2 a 3 jsou propojeny skupinou
    -o-ch2-o-.
  6. 6. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, v nichž v kruhu
    R°-Η K\ / <cVr r znamená 2 nebo 3 a
    R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku, propinyl, hydroxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, methoxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminoalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových skupinách dialkylové části a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části, monofluor- až perfluoralkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, N-methylpiperidinyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo skupinu
    -CH2-C(O)-nQ
  7. 7. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 6, v nichž r znamená 3 a R8 znamená methyl.
  8. 8. Arylglycinamidové deriváty podle nároku 6, v nichž obecného vzorce I
    R znamená 2 a
    R® znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, propenyl, propinyl, hydroxyalkyl o 2 až 3 atomech uhlíku, methoxyethyl, dialkylaminoalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylových částech dialkylové skupiny a 2 až 3 atomech uhlíku v aikylové části, aminoethyl, aminoskupinu, dimethylaminoskupinu, CH2CF3» N-methylpiperidinyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo skupinu
    -CK,-C(O)-nQ .
  9. 9. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 8, v nichž
    R znamená 2, a
    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, allyl, 2-propinyl, -CH2CH20CH3> -CH2-CH2N(CH3)2> N-methylpiperidinyl, 2-pyrimidinyl nebo -skupinu -CH2-C(O)-nQ
  10. 10. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 9, v nichž r znamená 2 a g
    R znamená atom vodíku, methyl, 03Η?, CH(CH3)2,
    CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 nebo CH2CH2N(CH3)2.
  11. 11. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, v nichž ·· · · <
    • · 4 • · · »
    - 62 1 2
    R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, kruh vzorce /C NRS/ \-/ kde R znamená atom vodíku a 7
    R znamena OH,
    1 fi 17 kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až
    3 atomech uhlíku, skupinu —0 (CH2)nOH' kde n znamená 2, 3 nebo 4, (CH2)2 OCH3
    -(CH2)nP^ kde n znamená 2 nebo 4, (CH2)2 N(CH3)2
    -CH2-C{O)-n2p
    CHjN^N“ nebo
    - 63 NH--C(O)-CH,-N
  12. 12. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 11, v nichž
    R15 i R17 znamenají methyl nebo ethyl nebo R15 znamená atom vodíku nebo methyl a R17 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, —Cl (CH2)2OH (CH2)4OH nebo
    -CH2-C(O)-n2o
  13. 13. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 11, v nichž
    R znamena skupinu
    N(CH3)2 ch3-n^n64 ·· ·· > · · 1 » · ·· ··· · • · 4 • · · · nebo
    NH,-C(O)-CH,-N /Λ
  14. 14. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 11, v nichž a R^ tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, kruh vzorce \/“\ • c N a/ \_/ kde a>
    R& znamená atom vodíku a 7
    R znamena skupinu kde R16 i R17 znamenají methyl, ethyl nebo Cti2CH2OH nebo znamená atom vodíku nebo methyl a r·1·7 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, (CH2)2OH nebo (CH2)4OH nebo
    Φ)
    R8 p7 znamená atom vodíku a znamená
    CH3~N n—
  15. 15. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, v nichž R1 a R2 tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, kruh vzorce
  16. 16. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I 1 2 podle některého z nároků 1 až 5, v nichž R a R tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, kruh vzorce kde rH znamená vodík nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, ··· · • ···
    - 66
  17. 17. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 16, v nichž R^^ znamená -CH(CH_)O.
  18. 18. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I q
    podle některého z nároků 1 až 17, v nichž R je methyl.
  19. 19. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 18, v nichž
    R4 znamená fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž fenyl je popřípadě substituován 1 nebo 2 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny atom halogenu, to znamená F, Cl, Br, J, alkyl, O-alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku; CF^ nebo OCF^ a/nebo r5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
  20. 20. Arylglycinamidové deriváty oebecného vzorce I podle nároku 19, v nichž
    R4 znamená fenylalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž substituenty se nacházejí v poloze 3 a/nebo 5 fenylového kruhu, a/nebo r5 znamená atom vodíku, methyl, OH nebo fenethylj
  21. 21. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I 4 podle nároku 20, v nichž R znamená skupinu
    CF-(CH2)2
    Rznamená methyl.
    ·· ·· • · · ’ • · ·· • ·· · · 1 • · 1 ·· «·
    67
  22. 22. Způsob výroby arylglycinamidových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 21, vyznačující se t í m , že se
    a) nechá reagovat kyselina obecného vzorce nebo její halogenid nebo alkylester, s aminem obecného vzorce
    HN
    RS nebo se
    b) nechá reagovat alfa-halogenarylacetamid obecného vzorce s aminem obecného vzorce
    HN \
    R5 nebo se %
    ··· ·
    - 68 5
    c) N-alkyluje sloučenina obecného vzorce I, v níž R znamená atom vodíku, a takto získaný produkt se izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
  23. 23. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že jako svou účinnou složku obsahuje arylglycin amidový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 21, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a pomocnými látkami.
  24. 24. Použití arylglycinamidových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 22,pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení a prevenci chorob, při jejichž vzniku se účastní neurokinin.
  25. 25. Arylglycinamidové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 22 pro použití k léčení a prevenci chorob, při jejichž vzniku se účastní neurokinin.
CZ982814A 1996-03-06 1997-03-03 Arylglycinamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek CZ281498A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19608665A DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1996-03-06 Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ281498A3 true CZ281498A3 (cs) 1999-01-13

Family

ID=7787400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982814A CZ281498A3 (cs) 1996-03-06 1997-03-03 Arylglycinamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6498162B1 (cs)
EP (1) EP0885204B1 (cs)
JP (1) JP3465795B2 (cs)
KR (1) KR19990087636A (cs)
CN (1) CN1072664C (cs)
AR (1) AR009938A1 (cs)
AT (1) ATE219069T1 (cs)
AU (1) AU718584B2 (cs)
BG (1) BG102715A (cs)
BR (1) BR9708014A (cs)
CA (1) CA2247257C (cs)
CZ (1) CZ281498A3 (cs)
DE (2) DE19608665A1 (cs)
DK (1) DK0885204T3 (cs)
EA (1) EA002201B1 (cs)
EE (1) EE03767B1 (cs)
ES (1) ES2177940T3 (cs)
HK (1) HK1019327A1 (cs)
HR (1) HRP970130A2 (cs)
HU (1) HUP9901823A3 (cs)
ID (1) ID16128A (cs)
IL (1) IL125710A (cs)
NO (1) NO311518B1 (cs)
NZ (1) NZ332201A (cs)
PL (1) PL328779A1 (cs)
PT (1) PT885204E (cs)
SK (1) SK283052B6 (cs)
TR (1) TR199801734T2 (cs)
TW (1) TW375614B (cs)
UA (1) UA50762C2 (cs)
WO (1) WO1997032865A1 (cs)
YU (1) YU8197A (cs)
ZA (1) ZA971850B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10051320A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6664253B2 (en) 2000-10-17 2003-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
US6747044B2 (en) 2000-10-17 2004-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
DE10111058A1 (de) * 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1295599A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of prevention of atopic dermatitis
WO2003066589A1 (en) 2002-02-08 2003-08-14 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases
GB0203022D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10230750A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholonergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten
US20070203139A1 (en) * 2004-04-14 2007-08-30 Astrazeneca Ab Aryl Glycinamide Derivatives And Their Use As Nk1 Antagonists And Serotonin Reuptake Inhibitors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
JP2010516731A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）−アミンを含む医薬組成物
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
US10045779B2 (en) 2015-02-27 2018-08-14 Ethicon Llc Surgical instrument system comprising an inspection station
CN117018216A (zh) * 2017-09-19 2023-11-10 免疫功坊股份有限公司 与白蛋白具有较佳结合亲和力的药物分子
RU2020131446A (ru) 2018-02-26 2022-03-28 Оспедале Сан Раффаэле С.Р.Л. Антагонисты nk-1 для применения в лечении глазной боли
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3033869A (en) * 1962-05-08 A-piperidino-a-phenyl-n-cyclohexyl
DE19519245C2 (de) * 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JP3465795B2 (ja) 2003-11-10
EA199800794A1 (ru) 1999-04-29
ID16128A (id) 1997-09-04
CA2247257A1 (en) 1997-09-12
PL328779A1 (en) 1999-02-15
IL125710A (en) 2002-09-12
EE03767B1 (et) 2002-06-17
US6498162B1 (en) 2002-12-24
EP0885204A1 (de) 1998-12-23
ZA971850B (en) 1997-09-08
TW375614B (en) 1999-12-01
US7084140B2 (en) 2006-08-01
ES2177940T3 (es) 2002-12-16
JP2000506150A (ja) 2000-05-23
AU2094397A (en) 1997-09-22
AR009938A1 (es) 2000-05-17
PT885204E (pt) 2002-10-31
HK1019327A1 (en) 2000-02-03
CN1212689A (zh) 1999-03-31
NO311518B1 (no) 2001-12-03
HUP9901823A3 (en) 2000-01-28
UA50762C2 (uk) 2002-11-15
EE9800302A (et) 1999-02-15
WO1997032865A1 (de) 1997-09-12
NZ332201A (en) 2000-01-28
DK0885204T3 (da) 2002-09-23
CN1072664C (zh) 2001-10-10
EP0885204B1 (de) 2002-06-12
NO984080L (no) 1998-09-04
AU718584B2 (en) 2000-04-13
HUP9901823A2 (hu) 1999-09-28
SK283052B6 (sk) 2003-02-04
KR19990087636A (ko) 1999-12-27
DE19608665A1 (de) 1997-09-11
BG102715A (en) 1999-08-31
IL125710A0 (en) 1999-04-11
NO984080D0 (no) 1998-09-04
BR9708014A (pt) 1999-07-27
ATE219069T1 (de) 2002-06-15
DE59707503D1 (de) 2002-07-18
HRP970130A2 (en) 1998-04-30
SK120798A3 (en) 1999-02-11
CA2247257C (en) 2006-11-21
YU8197A (sh) 2001-03-07
EA002201B1 (ru) 2002-02-28
US20030092704A1 (en) 2003-05-15
TR199801734T2 (xx) 1998-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281498A3 (cs) Arylglycinamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
AU706209B2 (en) New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
KR100459746B1 (ko) 아릴글리신아미드유도체및이의제조방법
US6232468B1 (en) Dipeptides with neurokinin-antagonistic activity
CZ33794A3 (en) Novel pyrazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
US6455700B1 (en) Process for preparing guanidine and amidine derivatives
JP2801087B2 (ja) 新規アミノ酸誘導体、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
JPH033669B2 (cs)
US4108855A (en) Compounds of ergolene and ergoline structure and method for the preparation thereof
US3907864A (en) Amino acid esters and amides of disubstituted phenethylamines
JP3496061B2 (ja) Ｎｏシンターゼの阻害剤として活性を有するアルギニン類縁体
US6413959B1 (en) Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
JPH06211809A (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体
JPH0681722B2 (ja) 抗トリプシン剤
CZ119594A3 (en) Derivatives of 2-aminopyrazine-5-carboxamide, process of their preparation and a pharmaceutical preparation in which they are comprised
US20020115666A1 (en) Neurokinin antagonists
MXPA00011731A (en) Novel neurokinin antagonists, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic