DK174476B1 - Anvendelse af octreotid til fremstilling af et lægemiddel til behandling af brystkræft - Google Patents
Anvendelse af octreotid til fremstilling af et lægemiddel til behandling af brystkræft Download PDFInfo
- Publication number
- DK174476B1 DK174476B1 DK200100558A DKPA200100558A DK174476B1 DK 174476 B1 DK174476 B1 DK 174476B1 DK 200100558 A DK200100558 A DK 200100558A DK PA200100558 A DKPA200100558 A DK PA200100558A DK 174476 B1 DK174476 B1 DK 174476B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- octreotide
- breast cancer
- patients
- compounds
- treatment
- Prior art date
Links
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 title claims description 24
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 title claims description 23
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 title claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 abstract description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 abstract description 5
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- -1 9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8-yl Chemical group 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 3
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FCRJELOYDVBTGW-ILZDJORESA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN([C@@H]2C2)CCC)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 FCRJELOYDVBTGW-ILZDJORESA-N 0.000 description 2
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000017055 digestive system neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229950007140 proterguride Drugs 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical group O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 101710115643 Cathelicidin-1 Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237970 Conus <genus> Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical class O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- BOHDKBGWKRCEIT-VQAQLOKVSA-N n-[[(6ar,10ar)-7-methyl-6,6a,8,10a-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]-n-(2-azidoethyl)methanesulfonamide;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC([C@H]2C=C(CN(CCN=[N+]=[N-])S(C)(=O)=O)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 BOHDKBGWKRCEIT-VQAQLOKVSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/16—Somatostatin; related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 174476 B1
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af octreotid med formlen IVa som defineret i kravet i fri form eller farmaceutisk acceptabel saltform eller kompleksform til fremstilling af et lægemiddel til behandling af brystkræft.
5 Somatostatin er et tetradecapeptid, der inkorporerer et cyclisk dodecapeptid med strukturen: H*Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-?he-?he-10 12 3 4 5 6 7 -Trp-:_ys-Thr-?he-Thr-Se,--Cys*GH 3 9 10 II 12 13 L« 15 som har de egenskaber, at det hæmmer frigivelse af væksthormon, hæmmer frigivelsen af insulin og glucagon og reducerer mavesaftsekretion, og octreotid er en somatostatin-analog.
20 Ved udtrykket "analog" forstås i nærværende sammenhæng ethvert ligekædet eller cyclisk polypeptid afledt fra det naturligt forekommende tetradecapeptid somatostatin, hvori én eller flere aminosyreenheder er blevet udeladt og/eller erstattet med én eller flere andre aminogrupper, og/eller hvori én eller flere funktionelle grupper er blevet erstattet af én eller flere andre isosteriske grupper. Udtrykket "analog" omfatter også 25 de tilsvarende derivater, der bærer en sukkerrest.
Generelt dækker udtrykket alle modificerede derivater af et biologisk aktivt peptid, der udviser en virkning, som kvalitativt ligner det umodificerede somatostatinpeptids virkning.
30
Cycliske, brocycliske og ligekædede somatostatinanaloge er kendte forbindelser. Sådanne forbindelser og deres fremstilling er beskrevet i US 4.310,518 og US 4.235.886, i EP-A-1295; 70.021; 113.209; 215.171; 203.031; 214.872; 143.307 og i BE-A-900.089.
35 2 DK 174476 B1 Når somatostatinanalogene bærer en sukkerrest, er denne fortrinsvis koblet til en N-terminal aminogruppe og/eller til mindst én aminogruppe, som er til stede i en peptidsidekæde, fortrinsvis til en N-terminal aminogruppe. Sådanne forbindelser og deres fremstilling er fx beskrevet i WO 88/02756.
5
Octreotid kan fx eksistere i fri form, saltform eller i form af komplexer deraf. Syreadditionssalte kan dannes med fx organiske syrer, polymere syrer og uorganiske syrer. Sådanne syreadditionssaltformer inkluderer fx hydrochloriderne og acetaterne. Komplexer dannes fx ud fra octreotid ved tilsætning af uorganiske stoffer, fx 10 uorganiske salte eller hydroxider, såsom calcium- og zinksalte, og/eller ved tilsætning af polymere organiske stoffer.
Octreotid kan fremstilles i overensstemmelse med konventionelle fremgangsmåder.
Det anvendes hensigtsmæssigt i form af et acetathydrat. Typiske peptidkoncen-15 trationer er fra 85 til 95%.
Det har vist sig, at forbindelsen med formlen IVa, octreotid, i fri form eller farmaceutisk acceptabel eller komplex form, der kan fremstilles ved en Amadori- eller Heyns-omiejring ud fra et naturligt eller syntetisk tilgængeligt mono-, di- eller oligosaccharid, 20 har en gavnlig virkning på patienter med brystkræft, fx ved at standse udviklingen af sygdommen, som antydet ved fx graden og længden af responset.
Opfindelsen angår anvendelsen af octreotid med formlen IVa som ovenfor defineret til fremstilling af et lægemiddel, der er egnet til behandling af brystkræft, især et 25 parenteralt eller oralt præparat, f.eks. et præparat til subkutan indgivelse.
Brystcarcinom er den mest almindelige type tumorer hos kvinder over 40 år og er en førende dødsårsag. Opfindelsen kan have værdi for tumorer, der er hormonafhængige, f.eks. østrogen-afhængige, eller hormonuafhængige, og/eller somatostatinrecep-30 tor-positive brysttumorer. Brystkræft er en lidelse, for hvilken der stadig skal investeres væsentlige anstrengelser for at finde frem til enhver form for lindring.
Den gavnlige virkning af octreotid på patienter med brystkræft som nævnt ovenfor kan vises i følgende kliniske forsøg.
35 3 DK 174476 B1 I ec første klinisk forsøg blev 5 patienter, der led af metastatisk brystkræft, undersøge; patienterne havde ikke modtaget tidligere systemisk behandling^or metastaser (adjuvanshehandling ignoreres) , og der var let adgang til deres vener. Patienterne havde PS 0 eller l 5 og kunne være ude over overgangsalderen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives kontinuert parents-ralt, fx s.c., ved hjælp af en pumpe med en hastighed på fx 0,5 til 2 mg pr. 24 timer over mindst 3 dage.
10 Vækstfaktor IGF-profilen bestemmes, og det konstateres, at niveauerne er reducerede.
Et andet klinisk forsøg kan gennemføres som ralger: 15 I et andet forsøg blev forbindelserne ifølge opfindelsen indgivet til / mindst 14 patienter med brystkræft, og graden og længden af responset blev bestemt.
20 Der er medtaget patienter, der har brystkræft konstateret ved histologisk biopsi (kirtelanalyse - EOA). De udviser en mecascatisk sygdom og/eller locoregional lokalisering, der er målelig og kan vurderes.
Hvis det ønskes, medtages patienter, som er resistente over for anden behandling, til konventionel terapi såsom kirurgi, radioterapi, anden 25 kemoterapi og/eller hormonterapi.
Patienterne udviser mindst én parameter, der ved røntgenanalyse er målelig eller kan vurderes, som fx en primitiv metastatisk tumor, der er cutan eller subeutan. Den kan være ganglieagtig eller visceral.
Patienterne har fortrinsvis læsioner, der har udviklet sig inden for 30 den måned, der går forud for undersøgelsen, og har en vurderet overlevelsestid på mindst 3 måneder.
35 4 DK 174476 B1
Undersøgelsen udelukker fortrinsvis: -patienter, i hvilke den eneste kriterie for at diagnosticere brystkræft er biologiske modifikationer, g -patienter, der har fået et embryonisk carcinomancigenpatologi, -patienter med ascitis, en lungehinde infusion, en lungecarcinom-lymphangitis eller en knoglelokalisering som eneste metastatiske manifestation, -patienter béhåndiet på et unikt tumorai.” mål med radioterapi i mindre end 8 uger før de blev optaget i undersøgelsen (de er dog 10 velegnede, hvis der er tegn pa udvikling i denne tid), -patienter med en unik lokalisering i hjernen, •patienter, der udviser en anden ondartet tumor med undtagelse af en carcinom in situ i cervix uteri eller en spino- eller basocellulær hudkræft, og 15 -patienter, der ikke er i stand til at komme til regelmæssige konsultatione c.
Med disse udelukkelser kan forbindelsernes virkning følges mere klart. Forbindelserne kan dog også bruges ifølge opfindelsens be- 20 handlingsmetode til at behandle patienter, der falder inden for de ovenfor nævnte udefukkelser.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives med samme dosis som eller ved en lavere dosis end i det første forsøg, men fortrinsvis i 25 co doser, en om morgenen og en om aftenen. Behandlingen varer mindst 3 måneder eller til patienten er helt rask. Responset kan følges ved konventionel metodologi, fx ifølge IUCC-responsekriterier, £x udvikling, stabilisering, delvis eller fuldstændig helbredelse. Vurderingen foretages fx på dag 0, 15, 45, 60 og 90.
30
Et tredje klinisk forsag kan udføres som følger:
Patrenter med fremskredet brystkræft er inkluderet. Desuden bliver deres brystkræft analyseret med autoradiografi på nærliggende vævs -22 sektioner for deres indhold af somatostatinracepcorer ved som radio-ligand at bruge fx enten [Leu®, D-Trp^“, Tyr^ ]- somatostatin-23 5 DK 174476 B1 eller en ^4I-Tyr^ anai0g af forbindelsen IVa. Patienternes sygdom er fremadskridende og har målelige og/eller evaluerbare parametre ifelge IUCC kriterier (dvs. tilsynekomst af nye læsioner eller vækst af eksisterende metastatiske læsioner), der ikke responderer på primær 5 hormonal og/eller cytotoxisk terapi. Som i det ovenfor nævnte andet kliniske forsag udelukker det tredje forsag fortrinsvis også patienter med tidligere eller samtidige ondartede svulster på andre steder, med undtagelse af conusbiopsi in situ carcinom af cervix uteri og tilstrækkelig behandlet basal eller cellehudcarcinom.
10
Forbindelserne ifelge opfindelsen kan administreres i samme dosis eller i en lavere dosis end i det andec forsag. Forbindelserne ifolge opfindelsen gives fortrinsvis parenteralc. fx subcutant, isar på en kontinuer subcutan tnåde ved hjælp af en transportabel sprøj cepumpe (infusionspumne) . Behandlinger, foretages i mindst 2 måneder eller 15 indtil fuldstændig bedring. Responset kan følges ved konventionel metodologi, fx ifelge IUCC-responsekritarier. Vurderingen foretages fx på dag 0, 30 og-.60. Alle læsioner måles ved hver vurdering, eller et repræsentativt antal på 5 læsioner kan vælges til måling, når mange læsioner er til stede. Regression af læsionerne er summen af 20 produkterne af diametrene af hver enkelt læsion eller af dem, der udvælges til analyse, som falder med 50Z eller mere.
Forbindelserne ifølge opfindelsen administreres fx parenteralt, fx subcutant, eller oralt.
Den rette dosis vil fx afhænge af den anvendte somatostadinanalog, værten, 25 administrationsmåden og sværhedsgraden af det tilfælde, der behandles. Doser kan ligge i det ormåde, der bruges til at behandle gastroenteropancreatiske endocrine tumorer (GI) såsom vipomaer, eller acromegali til omkring 10 gange den dosis. Foretrukne områder er fx fra omkring 4 til 10 gange Gl-tumor eller agromegalidosis.
30 For octreocid kan GI-tumorer behandles først med 0,05 mg én eller to gange daglig ved subcutan injektion. Dosering kan forøges til 0,2 mg tre gange daglig. For acromegali kan man bruge daglige doser på fra 100 til 300 με, s.c. Octreotid tolereres i det mindste op til L mg.
35 6 DK 174476 B1
De ved anvendelse af opfindelsen anvisce daglige doser for octreotid er fra 0,1 nil 1 mg s.c., fortrinsvis 0,2 cil 1 mg s.c. Octreotid indgives fortrinsvis parenceralt i form af en formulering, der er baseret på mælkesyre som beskrevec ovenfor. Forbindelsen IVb (octreo-5 tid med en sukkerrest) gives fortrinsvis i oral fonn, fx ved en dosis på 2 μζ til 20 mg p.o., fortrinsvis 300 til 5000 ^ig p.o. Orale enhedsdoser kan indeholde fx fra omkring 0,5 μζ til omkring 10 mg af forbindelsen IVb.
10 De udførte kliniske forsøg har vist følgende: a) Octreotid reducerer serum-IGF-1-niveauet ved indgivelse i en dosis på 0,4 mg s.c. 3 gange dagligt i 3 dage til patienter med metastatisk brystcarcinom; IGF-1 er en af de potente stimuli for brystcancervækst.
15 b) Octreotid fremkalder stabilisering og regression af brysttumorer ved indgivelse af en dosis på 0,1 mg bid s.c. i 3 måneder.
c) Efter 60 dages indgivelse af en dosis på 0,2 mg pr. dag ad kontinuerlig subcutan 20 vej ved hjælp af en transportabel infusionspumpe til patienter med somatostatin- receptor-positiv brystcancer iagttages stabilisering af brystlæsionen.
d) Endvidere responderede 2 patienter (én reagererde ikke på kemoterapi, og én reagerede ikke på hormonbehandling) på 800 pg/tid og opretholdt et stabilt 25 sygdomsbillede efter 6 måneders behandling.
Der indgives også fortrinsvis en dopaminagonist ved behandlinger, az brystkræft. _ 3q Den foretrukne dopaminagonist er bromcriotir., fortrinsvis anvendt som mesylat.
Yderligere eksempler omfatter: N,N-Diethyl-N'-[(3a-iaa .10a<3)-1,2,3.^,^,5,10.lOa-octanydro-é-hy- 35 , —.
droxy]-l-propyl-3-benzo[quinolinyl]sulfamid, også kend" som Cv , fortrinsvis brugt som hydrochioridet.
7 DK 174476 B1
Foretrukne forbindelser er meldrøjederivacer (ergotderivacer) med lav molekylvægt, dvs. forbindelser, som ikke har en peptidrest i 8-stil-lingen, dvs. ikke ærgopeptider. De kan fx have en aaino gruppe, fx en acylamino-, ureido- eller sulfaminorest eller thiooethylresc i 5 8-stillingen, som kan være substitueret med fx én, eller oa ønsket to (Cj>,4)alkylgrupper. Disse kan hensigtsmæssigt have en enkelt binding i ergolinkemens 9,10-stilling.
De foretrukne forbindelser er 8a-sulfamoylaminoergoliner. Disse kan være baseret på formlen: H R*
-K
O
VV
i— 20 hvor R|_a bl.a. er (Cj__4)alkyl, R2a bl.a. er H eller (ci^4)alkyl, R^a bl.a. er -NHSC^Nf (Cj__4)alkylj2.
25
De foretrukne eksempler omfatter: a) 1,6-Diaethyl-'8i' (Ν,Ν-diaechylsulfamoylamino)-ergolin-I (også kendt som mesulefgin, herefter kaldet forbindelse B); 30 ~ b) 6-n-propyl-8a- (N.N-diethyLsulfaaoylamino) -ergolin-I (Ν,Ν-diet-hyl-N'-(6-propylergolin-8a-vl)sulfamid), fortrinsvis brugt som hydrochloridec, også kendt som CQF, (herefter kaldet forbindelse C).
35 DK 174476 B1
S
c) N, N- Die thyl -N' - [ (8a) -1-ethyl-6-methyl-ergolin-8-yl] sulf amid, fortrinsvis brugt som hydrochloridet, (herefter kaldet forbindelse D) .
® Det mest forecrukne-'eksempel er (b) , dvs. forbindelse C.
Andre foretrukne forbindelser omfatter: i) 3 - (9,10-didehydro-6-me thvl-ergolin-8o-yl) -1,1-die thyl-urinstof 10 (også kendt som lisurid, fortrinsvis brugt som hydrogenmaleat) ; ii) 6-n-propyl-8a-methylmercaptomerhyl-ergolin-I (også kendt som pergolid, fortrinsvis brugt som mesylac); iii) transhydrolisurid også kendt som tergurid med det kemiske navn 3 - (6- methyl- ergolin-8e-yl) -1,1-die thvl-urins tof, offentliggjort fx i DOS 3135305 og 3124714.
iv) 6-n-propvidihydro-lisurid, også kendt som protergurid, der har det kemiske navn 3-(6-n-propyl-ergolin-8a-yl) - L , 1-diethylurin- 20 stof.
v) 6- og 2-substitueret, fx 6-n-propyl og/eller 2-methyl eller bromderivater af tergurid, lisurid og protergurid, fx som offentliggjort i det europæiske pacentskrift nr. 21206 (A.l) og 25 160842 (A.l), til hvis indhold, især eksempler og de farmakolo giske data deraf, der henvises. Eksemplerne inkluderer 2-bromer-gurid, også kendt som 2-bromiisurid, fortrinsvis brugt i form af hydrochloridet.
vi) metergolin, også kendt som (+)-N-(carboxv)-l-aenhvl-9,10-dihv- 30 drolysergaminoenzylester.
vii) dosergosid, også kendt som N-(IS , 2R, 3E) -2-hydroxy-1 - (hydroxymethyl) -3-hepcadecanyl) -5-mechyiergolin-8-beta-carboxamid.
35 9 DK 174476 B1 viii) FCE-21336, også’kendt som l-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-3-(6-alkyl-ergolin-8’ -beta-carbonyl)-urinstof, fortrinsvis brugt sod diphosphatet.
5 ix) GYKI-32887 også kendt som 6-mechyl-8-(N-mesyl-N-2-azidoethyL) -ergolen, fortrinsvis brugt som bimaleatet, fx som beskrevet i USP 4.299,836 . -
Grupper af forbindelser omfatter forbindelser aed formlen (I') 10 : r. ,.Nn-ca-al Η Μ ,T i| , V"-*2 hvor 20
Rj_ ’ er hydrogen eller Cj__4-alkyl, R2' er hydrogen, chlor, brom eller methyl, R3' er C}__5-alkyl eller Cj.j-alkenyl, i hvilken dobbeltbindingen ikke er ved carbonatomet ved siden af nitrogenatomet, og g^' er C3.7-al.kyl,· C3.7-cycloalkyl; adamancyl', phenyl; phenyl sub-25 stituerec med én eller flere medlemmer valgt fra gruppen be stående af C^.T-alkvl, C^.j-aikoxy, ^.3-alkylthio, trifluormet-hyl, hydroxy, nitro, amino og mono- og di-(Cj__3*alkyl)-amino; eller phenyl, der bærer en kondenseret ikke-aromatisk, hetero-cyclisk 5- eller 6-leddet ring, inklusive ét eller to heteroato-30 mer valgt fra^^ruppen bestående af oxygen og svovl, offentlig gjort i GB 2.15,2.507 A, til hvis indhold, specielt eksemplerne og de farmakologiske data deraf, der henvises, fx (5R, 8S , 10R) -2,6 -dimethyl -8a-pivaloyiamino-er golin (herefter 25 forbindelse E) , fortrinsvis brugt som hydrochloridet, og 2-chlorderivatet (5R, 8S , 10R) - 2-chlor-6-methyl - 8a-pivaloylamino-ergolin.
DK 174476 B1 ίο
Andre eksempler inkluderer en forbindelse med formel I" 5 jjl , ^^<^3 (I··) * \ 'H ~ s2 10 hvor R^" er hydrogen eller .4-alkyl, R2" er hydrogen, cnlor, brom eller ae chyl, •J5 R3" er Cj^.j-alkyl eller C3.5-alkenyl, i hvilke dobbeltbindingen ikke er ved carbonatomet nabosrillet til nicrogenatomet, og R^" er Cj_-7-alkyl; C3_7-cycloalkyl; adamantyl; phenyl; phenyl substitueret med ét eller flere medlemmer valgt fra gruppen bestående af C^_3-alkvl, Cj__3-alkoxy, Ci .3-alkylthio , trifiuor-methyl, hydroxy, nitro, amino og mono- og di-(Cj_. 3-alkyl)-amino ; eller phenyl sat på en ikke-aromatisk heserocyclisk ring, der har 5- eller 6-ringatomer, inklusive ét eller to heteroatomer udvalgt fra gruppen bestående af oxygen og/eller svovl, . med det forbehold, at når R2" er hydrogen, er hverken R3" eller R^" ^ methyl, fx de forbindelser, hvor R^" - H, R?" - Br eller isar 013", R3" - CH3, og R4" - tert.butyl, beskrevet i tysk patentansøgning P 3447383.1, indleveret den 24. december 1984 som engelsk ansøg-30 ning nr. 85314¾], nu fremlagt soa GB ansøgning nr. 2169291 A og også i andre lande, til hvis indhold inclusive alle eksemplerne der henvises.
Disse dopaminagonister kan fx bruges i fri baseform eller i farmaceu-25 tisk acceptabel syreaddicionssaltform, fx hydrochloric!, malede eller mesylat.
i 11 DK 174476 B1 I dec ånde c klinisk forsøg kan forbindelserne indgives sammen med forbindelserne ifølge opfindelsen. Forbindelserne indgives i daglige doser, der benyctes cil at sanke prolaccinniveauer. Fx gives brom-criptin i en daglig dosis på 5 æg p.o. to gange om dagen.
5 Således angår ét aspekt af den foreliggende opfindelse: a) Brug af en octreotid med formlen IVa 10 i fri form eller i en farmaceutisk acceptabel saltform eller komplexform ved behandlingen af brystkræft, fx hormonafhængige eller hormonuafhængige brysttumorer og/eller somatostatinreceptorpositive brysttumorer, og/eller b) brug af octreotid med formlen IVa ved fremstilling af et lægemiddel, der er egnet 15 til behandlingen af brystkræft, især et parenterait eller oralt præparat, fx et præparat til subcutan indgivelse, og/eller c) en fremgangsmåde til at behandle brystkræft hos en patient, hvilken fremgangsmåde omfatter indgivelse af octreotid med formlen IVa til en patient, 20 der behøver en sådan behandling, og/eller d) en fremgangsmåde til samtidig indgivelse af octreotid med formlen IVa og en dopaminagonist ved behandlingen af brystkræft til en patient, der har behov for en sådan behandling.
25
Det farmaceutiske præparat er især nyttigt ved behandlingen af brystkræft, når octreotid indgives s.c., fx ved kontinuert infusion. Indgivelsen kan foretages kontinuert over 24 timer med acceptabel tolerance for patienten.
30 Eksempler på præparater er som følger: 12 DK 174476 B1
Octreotidkoncentrationer pr. ml 1. Ampuller
Eks. 1 Eks. 2 Eks. 3 Eks. 4 5 A- Octreotid* 0,05 mg 0,1 mg 0,2 mg 0,5 mg
Mannitol 45,0 mg 45,0 mg 45,0 mg 45,0 mg Mælkesyre (882) 3,4 mg 3,4 mg 3,4 mg 3,4 mg
Natriumhydrogen- til til til til 10 carbonat pH 4,2 pH 4,2 pH 4,2 pH 4,2
Vand (injekti- til til til til onskvalitet) 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml
Carbondioxid q.s. q.s. q.s. q.s.
._ Eks. 5
Ί O
B. Octreotid* 0,2 mg
NaCl 7,5 mg Mælkesyre (882) 3,4 mg
Natriumhydrogen- til 20 carbonat pH 4,2
Vand (injek- til tionskvalicet) i ml
Carbondioxid q.s.
25 30 35 13 DK 174476 B1 2. Hætteglas
Eks. 6 5
Octreotid* 0,2 mg
Mannicol 45,0 ag Mælkesyre (882) 3,4 mg
Phenol 5,0 mg
Natriumhydrogen- cil carbonat pH 4,2 , Vand (injektions- til kvalitet) 1 ml
Carbondioxid q.s.
* givet som acatatpeptidindhold 872.
Præparaterne fremstilles ved standardteknikker, fx i batches på 50 liter, der giver omkring 43.000 ampuller af 1 ml eller 8400 hætteglas under carbondioxidgasning. Præparaterne filtreres, (fx gennem 0,2 mikrometer huller ved 0,5 bar) og hældes på ampuller eller hætteglas under aseptiske betingelser.
Claims (1)
14 DK 174476 B1 Anvendelse af octreotid med formlen IVa 5 μ__-, H-(D)Phe-C/s-Ph«-(D)Trp-Lys-rhr-Cy5-Thr-ol |V i fri form eller farmaceutisk acceptabel saltform eller komplexform til fremstilling af et 10 lægemiddel til behandling af brystkræft.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK200100558A DK174476B1 (da) | 1987-07-10 | 2001-04-04 | Anvendelse af octreotid til fremstilling af et lægemiddel til behandling af brystkræft |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8716326 | 1987-07-10 | ||
| GB878716324A GB8716324D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Organic compounds |
| GB8716324 | 1987-07-10 | ||
| GB878716326A GB8716326D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Organic compounds |
| DK198803854A DK174125B1 (da) | 1987-07-10 | 1988-07-08 | Farmaceutisk præparat til parenteral indgivelse indeholdende en somatostatinanalog, mælkesyre og en basisk forbindelse |
| DK385488 | 1988-07-08 | ||
| DK200100558 | 2001-04-04 | ||
| DK200100558A DK174476B1 (da) | 1987-07-10 | 2001-04-04 | Anvendelse af octreotid til fremstilling af et lægemiddel til behandling af brystkræft |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK200100558A DK200100558A (da) | 2001-04-04 |
| DK174476B1 true DK174476B1 (da) | 2003-04-14 |
Family
ID=26292476
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198803854A DK174125B1 (da) | 1987-07-10 | 1988-07-08 | Farmaceutisk præparat til parenteral indgivelse indeholdende en somatostatinanalog, mælkesyre og en basisk forbindelse |
| DK200100558A DK174476B1 (da) | 1987-07-10 | 2001-04-04 | Anvendelse af octreotid til fremstilling af et lægemiddel til behandling af brystkræft |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198803854A DK174125B1 (da) | 1987-07-10 | 1988-07-08 | Farmaceutisk præparat til parenteral indgivelse indeholdende en somatostatinanalog, mælkesyre og en basisk forbindelse |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5753618A (da) |
| JP (1) | JP2578477B2 (da) |
| AU (1) | AU618270B2 (da) |
| BE (1) | BE1001079A4 (da) |
| CA (1) | CA1328402C (da) |
| CH (1) | CH677449A5 (da) |
| CS (1) | CS411591A3 (da) |
| CY (2) | CY1631A (da) |
| DE (2) | DE3822557C2 (da) |
| DK (2) | DK174125B1 (da) |
| ES (1) | ES2010561A6 (da) |
| FI (1) | FI93308C (da) |
| FR (1) | FR2617714B1 (da) |
| GB (1) | GB2208200B (da) |
| GR (1) | GR1000172B (da) |
| HK (1) | HK16492A (da) |
| HU (1) | HU203480B (da) |
| IE (1) | IE61908B1 (da) |
| IL (1) | IL87044A0 (da) |
| LU (1) | LU87268A1 (da) |
| MY (2) | MY109309A (da) |
| NL (1) | NL194823C (da) |
| NO (1) | NO179359C (da) |
| NZ (1) | NZ225340A (da) |
| PT (1) | PT87957B (da) |
| SE (2) | SE503191C2 (da) |
| SG (1) | SG3692G (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8813339D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
| US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
| PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
| US5626945A (en) * | 1993-09-28 | 1997-05-06 | International Paper Company | Repulpable, water repellant paperboard |
| US6355613B1 (en) * | 1996-07-31 | 2002-03-12 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
| WO1998008528A1 (en) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Biomeasure Incorporated | Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist |
| ES2167189B1 (es) * | 1999-12-17 | 2003-04-01 | Lipotec Sa | Formulacion farmaceutica estable para la administracion intravenosa o intramuscular, de principios activos peptidicos |
| US6316414B1 (en) | 2000-07-31 | 2001-11-13 | Dabur Research Foundation | Somatostatin analogs for the treatment of cancer |
| MXPA03011321A (es) * | 2001-06-08 | 2004-12-06 | Conseils De Rech S Et D Aplica | Analogos quimericos de somatostatina-dopamina. |
| TWI287986B (en) * | 2001-12-13 | 2007-10-11 | Novartis Ag | Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome |
| US20030207811A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-06 | Schrier Bruce K. | Method of treating retinopathy of prematurity using somatostatin analogs |
| SI1787658T1 (sl) | 2005-11-10 | 2012-07-31 | Chemi Spa | Formulacije z trajnim sproščanjem somatostatin analognih inhibitorjev rastnega hormona |
| CA2647986C (en) * | 2006-03-31 | 2014-07-08 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Compositions for tumor growth control |
| WO2008039482A2 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| US9517240B2 (en) | 2006-09-26 | 2016-12-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| US20090325863A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-31 | Kleinberg David L | Somatostatin analogs and IGF-I inhibition for breast cancer prevention |
| GB201016433D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Apparatus and method for making solid beads |
| GB201016436D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
| US8629103B2 (en) * | 2010-12-02 | 2014-01-14 | New York University | Treatment of non-proliferative cystic disease of the breast |
| CN103732239A (zh) | 2011-06-02 | 2014-04-16 | 加利福尼亚大学董事会 | 利用θ-防御素的炎性蛋白酶的阻断 |
| RU2015120570A (ru) | 2012-11-01 | 2016-12-20 | Ипсен Фарма С.А.С. | Аналоги соматостатина и их димеры |
| TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH621770A5 (en) * | 1976-02-23 | 1981-02-27 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel peptide compounds |
| EP0000053B1 (en) * | 1977-06-08 | 1981-05-27 | Merck & Co. Inc. | Somatostatin analogs, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| LU78191A1 (de) * | 1977-09-28 | 1979-05-25 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden |
| US4328214A (en) * | 1979-07-04 | 1982-05-04 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture |
| US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| JPS57188526A (en) * | 1981-05-14 | 1982-11-19 | Takeda Chem Ind Ltd | Peptide-containing pharmaceutical preparation |
| US4374060A (en) * | 1981-07-15 | 1983-02-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of cyclic hexapeptide |
| EP0083305B1 (de) * | 1981-12-24 | 1985-07-10 | Ciba-Geigy Ag | Cyclische Octapeptide und pharmazeutische Präparate davon, sowie Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Anwendung |
| US4522813A (en) * | 1983-10-27 | 1985-06-11 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| CH666035A5 (de) * | 1984-12-24 | 1988-06-30 | Sandoz Ag | 8-alpha-acylaminoergolene. |
| US4650787A (en) * | 1985-04-25 | 1987-03-17 | Schally Andrew Victor | Biologically active octapeptides |
| US4725577A (en) * | 1985-04-25 | 1988-02-16 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Biologically active lysine containing octapeptides |
| ZW14486A1 (en) * | 1985-07-29 | 1986-10-22 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical dosage unit |
| GR862206B (en) * | 1985-09-12 | 1986-12-31 | Univ Tulane | Therapeutic somatostatin analogs |
| JPH085913B2 (ja) * | 1985-09-12 | 1996-01-24 | ザ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデユケイシヨナル・フアンド | 治療用ソマトスタチン同族体 |
| NL8701143A (nl) * | 1986-05-27 | 1987-12-16 | Sandoz Ag | Farmaceutische preparaten. |
| HU206890B (en) * | 1986-10-13 | 1993-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing sugar-modified somatostatin peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| AU639371B2 (en) * | 1987-07-10 | 1993-07-22 | Novartis Ag | Method of treating breast cancer |
| US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
| AU2284588A (en) * | 1988-09-26 | 1990-03-29 | Sandoz Ltd. | Improvements in or relating to organic compounds |
| MY106120A (en) * | 1988-12-05 | 1995-03-31 | Novartis Ag | Peptide derivatives. |
| US5384309A (en) * | 1989-07-17 | 1995-01-24 | Genentech, Inc. | Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors |
| JPH0532696A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-02-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
-
1988
- 1988-07-04 DE DE3822557A patent/DE3822557C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-04 DE DE3845000A patent/DE3845000C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-05 CH CH2556/88A patent/CH677449A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-06 GB GB8816024A patent/GB2208200B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 MY MYPI93000569A patent/MY109309A/en unknown
- 1988-07-07 MY MYPI88000750A patent/MY103746A/en unknown
- 1988-07-08 LU LU87268A patent/LU87268A1/fr unknown
- 1988-07-08 IL IL87044A patent/IL87044A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 GR GR880100458A patent/GR1000172B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 AU AU18893/88A patent/AU618270B2/en not_active Expired
- 1988-07-08 CA CA000571592A patent/CA1328402C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 IE IE209188A patent/IE61908B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 PT PT87957A patent/PT87957B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 DK DK198803854A patent/DK174125B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 ES ES8802161A patent/ES2010561A6/es not_active Expired
- 1988-07-08 HU HU883604A patent/HU203480B/hu unknown
- 1988-07-08 FR FR888809439A patent/FR2617714B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 NO NO883054A patent/NO179359C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NL NL8801734A patent/NL194823C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 SE SE8802569A patent/SE503191C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NZ NZ225340A patent/NZ225340A/en unknown
- 1988-07-08 FI FI883261A patent/FI93308C/fi active IP Right Grant
- 1988-07-09 JP JP63171703A patent/JP2578477B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-11 BE BE8800803A patent/BE1001079A4/fr not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914115A patent/CS411591A3/cs unknown
-
1992
- 1992-01-13 SG SG36/92A patent/SG3692G/en unknown
- 1992-02-27 HK HK164/92A patent/HK16492A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 CY CY1631A patent/CY1631A/en unknown
- 1992-07-10 CY CY1632A patent/CY1632A/en unknown
-
1993
- 1993-04-20 SE SE19939301290A patent/SE9301290D0/xx not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,706 patent/US5753618A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-11 US US09/022,079 patent/US6066616A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-04 DK DK200100558A patent/DK174476B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174476B1 (da) | Anvendelse af octreotid til fremstilling af et lægemiddel til behandling af brystkræft | |
| BARKAN et al. | Treatment of acromegaly with the long-acting somatostatin analog SMS 201-995 | |
| LAMBERTS et al. | SMS 201–995 induces a continuous decline in circulating growth hormone and somatomedin-C levels during therapy of acromegalic patients for over two years | |
| Gola et al. | Resistance to somatostatin analogs in acromegaly: an evolving concept? | |
| McIntosh et al. | Brain monoaminergic control of male reproductive behavior. II. Dopamine and the post-ejaculatory refractory period | |
| DE69624925T2 (de) | Verwendung von relaxin zur stimulierung der angiogenese | |
| HU221589B (hu) | Emlő- és méhrák kezelésére alkalmas kombinációs gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására | |
| Van Loon et al. | Effects of bromocriptine on plasma catecholamines in normal men | |
| Meltzer et al. | Lack of effect of tricyclic antidepressants on serum prolactin levels | |
| BR112012032189B1 (pt) | usos de um agonista ou antagonista de lhrh em associação com um modulador de receptor de estrogênio seletivo e com um precursor de esteróide sexual para a preparação de uma medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças relacionadas com estrogênio e kits | |
| Knigge et al. | Histaminergic mediation of the stress-induced release of prolactin in male rats | |
| Hyer et al. | Continuous subcutaneous octreotide infusion markedly suppresses IGF-I levels whilst only partially suppressing GH secretion in diabetics with retinopathy | |
| Strassman et al. | A model for the study of the acute effects of melatonin in man | |
| Combe et al. | Equivalence of nasal spray and subcutaneous formulations of salmon calcitonin | |
| WO2001026651A2 (en) | Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance | |
| DALLABONZANA et al. | Chronic treatment of pathological hyperprolactinemia and acromegaly with the new ergot derivative terguride | |
| Coscina et al. | Intraventricular but not intraparaventricular nucleus metergoline elicits feeding in satiated rats | |
| Yoshimura et al. | Effect of L-5-HTP on the release of growth hormone, TSH and insulin | |
| Ingle et al. | Octreotide as first-line treatment for women with metastatic breast cancer | |
| Kletzky et al. | Pergolide and bromocriptine for the treatment of patients with hyperprolactinemia | |
| Lamberts et al. | Somatostatin analog treatment of acromegaly: new aspects | |
| Dammacco et al. | Effects of 2-bromo-α-ergocryptine and pimozide on growth hormone secretion in man | |
| Espinós et al. | Long-acting repeatable bromocriptine in the treatment of patients with microprolactinoma intolerant or resistant to oral dopaminergics | |
| TWI820720B (zh) | 一種含雜原子環丁烷取代基的吡啶酮衍生物的應用 | |
| Falsetti et al. | Metergoline in the management of hyperprolactinemic amenorrhea and anovulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |