HU221589B

HU221589B - Emlő- és méhrák kezelésére alkalmas kombinációs gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására

Info

Publication number: HU221589B
Application number: HU847/90A
Authority: HU
Inventors: Fernand Labrie
Original assignee: Endorecherche Inc.
Priority date: 1989-03-10
Filing date: 1990-03-09
Publication date: 2002-11-28
Also published as: PH30747A; IL93693A; ATE128362T1; HUT59836A; EP0462189B1; AU5281990A; NZ244499A; CA2050291A1; HU902847D0; AU669767B2; WO1990010462A1; EP0462189A1; NZ232870A; DE69022722D1; JP2959838B2; IE900846L; DK0462189T3; AU5513194A; CA2050291C; MY110016A

Abstract

A találmány emlő- és méhrák kezelésére alkalmas kombinációsgyógyszerkészítmény, amely antiösztrogén, szexszte- roid-szintézisinhibitor és adott esetben androgén és/vagy petefészekhormon-kiválasztás inhibitor hatású komponenst is tartalmaz szokásossegédanyagok mellett, és amelynek összetétele a következő: 1tömegegység antiösztrogén és 1–100 tömegegység nem mellékvesére ható,aromatáz-, 3?- vagy 17?-hidroxi-szteroid szintetáz típusúszexszteroid-- szintézis inhibitor, továbbá adott esetben 1–100tömegegység androgén és/vagy 0,001–0,1 tömegegység petefészekhormon-kiválasztás inhibitor. A találmány tárgyához tartozik még a fentigyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. ŕ

Description

KIVONAT

A találmány emlő- és méhrák kezelésére alkalmas kombinációs gyógyszerkészítmény, amely antiösztrogén, szexszteroid-szintézis inhibitor és adott esetben androgén és/vagy petefészekhormon-kiválasztás inhibitor hatású komponenst is tartalmaz szokásos segédanyagok mellett, és amelynek összetétele a következő:

tömegegység antiösztrogén és

1-100 tömegegység nem mellékvesére ható, aromatáz-, 3β- vagy 17p-hidroxi-szteroid szintetáz típusú szexszteroid-szintézis inhibitor, továbbá adott esetben

1-100 tömegegység androgén és/vagy

0,001-0,1 tömegegység petefészekhormon-kiválasztás inhibitor.

A találmány tárgyához tartozik még a fenti gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.

A leírás terjedelme 24 oldal (ezen belül 7 lap ábra) σ>

IA

HU 221 589 Bl 2

A találmány tárgya melegvérű élőlények, köztük az ember, emlő- és méhrák betegségeinek kezelésére alkalmas antiösztrogének, egyéb hormontermelés inhibitorok, hormonfunkció inhibitorok és/vagy egyéb hormonok kombinációját tartalmazó gyógyszerkészítmény, to- 5 vábbá eljárás előállítására.

Hormonfüggő emlő- és méhrákkutatást számos kutató végez. A premenopauzális nők ismert endokrinterápiás eljárása az általában sebészeti úton vagy besugárzással végzett kasztrálás, amely mindkettő irreverzibilis 10 folyamat. Újabban a kasztrálásos kezelés egy reverzibilis módozatát vezették be, melyben luteinizáló hormont felszabadító hormon agonistákat (Luteinizing Hormoné Releasing Hormoné agonists=LHRH agonisták) alkalmaznak. Az LHRH agonisták az agyalapi mirigyben gá- 15 tolják a bioaktív luteinizáló hormon („LH”) kiválasztását, igy a szérumösztrogéneket a kasztrálásnak megfelelően csökkentik (Nicholson és munkatársai, Brit J. Cancer 39, 268-273,1979).

Számos tanulmány azt mutatja, hogy a premeno- 20 pauzális emlőrákbetegek LHRH agonistákkal való kezelése az egyéb kasztrálásos kezelések által kiváltott válaszokhoz hasonló válaszokat indukál (Nicholson és munkatársai, J. Ster. Biochem. 23. 843-848,1985).

A. V. Shally és munkatársai, Cancer Treatment Re- 25 ports, 68 (No. 1) 281-289 (1984) irodalmi helyen a lutenizáló hormont felszabadító hormonanalógok, az úgynevezett LHRH hormon agonisták hormonfüggő emlőés prosztatadaganatok növekedésgátló hatásának állatkísérletekkel és klinikai vizsgálatokkal kapott eredményeit 30 összegzik, és javasolják az LHRH analógok és/vagy agonisták emlőrák kezelésére való alkalmazását.

T. W. Redding és A. V. Schally a Proc. Natl. Acad.

Sci. USA, 80, 1459-1462 (1983) irodalmi helyen az LHRH (D-Trp⁸) agonistával vagy két specifikus 35 LHRH agonistával elért egér és patkány ösztrogénfüggő emlőrákcsökkenést ismertetnek.

A 4 071 622 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban azt ismertetik, hogy bizonyos LHRH agonisták patkányok DMBA-indukált emlőkar- 40 cinómájában csökkenést idéznek elő.

A 4 775 660 számú, amerikai szabadalmi leírásban a női emlőrák olyan kombinációs kezelését ismertetik, amelyben a petefészekhormon kémiai és sebészeti blokkolása után egy antiandrogént és egy antiösztrogént al- 45 kalmaznak.

A 4 775 661 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a női emlőrák olyan kezelését ismertetik, amelyben a petefészekhormon kémiai és sebészeti blokkolása után antiandrogént és adott 50 esetben egy szexszteroid-bioszintézis inhibitort alkalmaznak.

A 4 760 053 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy szelektált szexszteroidfuggő rák olyan kezelését ismertetik, amelyben LHRH ago- 55 nistákat és/vagy antiandrogént és/vagy antiösztrogént és/legalább egy szexszteroid-bioszintézis inhibitort kombinálnak. Azonban az alkalmazott szexszteroid-bioszintézis inhibitorok (amino-glutetimid és ketokonazol) a mellékvesékben hatnak, csökkentik a DMEAS és 60 egyéb szexszteroid-prekurzorok vérszintjét, és ezáltal számos kívánatos szintézisutat is blokkolnak

A 4 472 382 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban azt ismertetik, hogy a prosztataadenokarcinóma, jóindulatú prosztatahipertrófia és hormonfüggő emlőrákok különböző LHRH agonistákkal kezelhetők, a prosztata-adenokarcinóma és jóindulatú hipertrófía kezelése pedig különböző LHRH agonista és antiandrogén kombinációkkal is végezhető.

Premenopauzális mellrákos nők Buserelin és Leuprolid LHRH agonistákkal végzett klinikai kezelésének eredményeként tapasztalt állapotjavulásáról számolnak be H. A. Harvey és munkatársai is, valamint B.

H. Vichery, J. J. Nestor, Jr. és E. S. E. Hafez a Lancaster, akik MTP Press (1984) irodalmi helyen „LHRH analogs in the treatment of humán breast cancer” címmel az LHRH és analógjai új kontraceptív szerként és gyógyszerként való alkalmazását ismertetik, és J. G. M. Klijn és munkatársai, akik a „Treatment with tuteinizing hormoné releasing hormoné analogue (Buserelin) in premanopausal patients with metastatic breast cancer”, Láncét 1, 1213-1216 (1982) irodalmi közleményt jelentették meg.

Androgén receptoijelenlétet mutattak ki humán emlőrákban (Engelsman és munkatársai, Brit. J. Cancer 30, 177, 1975: Lippman és munkatársai, Cancer 38, 868-874,1976: Maass és munkatársai, J. Steroid Biochem. 6, 743-749, 1975) és humán emlőráksejtekben, köztük MCF-7 sejtvonalban (Lippman és munkatársai, Cancer Rés. 36,4610-4618,1976). Az újabb tanulmányok azt jelzik, hogy az androgén receptorok hozzájárulhatnak az ösztrogénreceptorok szelektív erősségéhez, vagy akár pótolhatják is az ösztrogénreceptorok endokrin terápiára adott válaszát (Bryan és munkatársai, Cancer 54,2436-2440,1984; Teulings és munkatársai, Cancer Rés. 40: 2557-2561,1980).

Az előrehaladott emlőrák sikeres kezelésére először alkalmazott androgén a tesztoszteron-propionát (Nathanson, Rec. Progr. Horm. Rés. 1,261-291,1947) volt. Az androgének emlőrák kezelésében mutatkozó előnyös hatását ezt követően számos tanulmányban megerősítették (Adair, Surg. Gynecol, Obstet. 84, 719-722, 1947; Alán és Herrman, Ann. Surg. 123, 1023-1035, 1946: Adair és munkatársai, JAMA 140, 1193-2000,1949). Ezek a kezdeti eredmények elősegítették e két rákkezelésben hatásosan alkalmazható androgén, a tesztoszteron-propionát és a DES hatásának együttes vizsgálatát.

Az Amerikai Orvosszövetség Gyógyszer és Vegyszer Kutatási Bizottságának szteroid és rák albizottsága és az NCI Rák Elleni Kemoterápiás Nemzeti Szolgálati Központjának irányítása alatt működő kooperatív emlőrákcsoport vizsgálatai szerint a tesztoszteron-propionát-kezeléssel kapott gyógyulási arány, élettartam, életminőség és túlélési arány jobb, mint korábban.

A hosszú hatásidejű androgén-metonolát-enantáttal kezelt klimax utáni nők válaszaránya 48% volt (27 betegből 13) (Kennedy és munkatársai, Cancer 21, 197-201, 1967). A túlélők átlagos élettartama a nem válaszoló csoporthoz képest négyszer annyi volt (a

HU 221 589 Bl 2

7,5 hónappal szemben 27 hónap). Számos tanulmány igazolja, hogy a metasztázisos emlőrákos nők androgénkezelése 20-40%-os gyógyulást eredményez (Kennedy, Hormoné Therapy in Cancer, Geriatrics 25, 106-112, 1970; Goldenberg és munkatársai, JAMA 5 223,1267-1268,1973).

A Fluoxymeszteron és Tamoxifen kombinációs kezelés jobbnak bizonyul, mint az önmagában Tamoxifennel végzett kezelés. Ez gyakorlatilag azt jelenti, hogy csak a kombinációs kezeléssel sikerült komplett 10 választ elérni (complete responses=CR), illetőleg részleges választ (parttal response=PR) 32%-ban sikerült elérni, míg a monoterápiás kezelés esetén csak 15%ban. Ezen túlmenően a kombinációs kezelés csak 25% nemleges választ, mig az önmagában TAM-mal vég- 15 zett kezelés pedig 50% nemleges választ eredményezett (Tormey és munkatársai, Ann. Int. Med. 98, 139-144, 1983). A Fluximeszteronnal+Tamoxifennel végzett kombinációs kezelés esetén a kezelés eredménytelenné válásáig eltelt időtartam is hosszabb, mint a 20 csak Tamoxifennel kezeltek esetében (180 nap a 64 nappal szemben). A kombinációs terápiával kezelt betegek túlélési tendenciája is javul (a 330 nappal szemben 360 nap).

A vizsgálat szerint az antiösztrogén és androgén 25 kombinációs kezelés azért előnyös, mert a Tamoxifenre nem reagáló betegek reagálhatnak a Fluoximeszteronra és fordítva. A Tamoxifennel kezelt és fluoximeszteronos kezelésre áttért betegek hosszabb ideig éltek, mint a kontrollcsoport tagjai (Tormey és munkatársai, 30 Ann. Int. Med. 98,139-144,1983). Egy nemrég publikált in vitro kísérletben egy antiösztrogén és egy androgén anyag ösztrogénérzékeny humán emlős karciomasejtvonal (2R-75-1) növekedésre kifejtett relatív antiproliferativ hatását mutatják be (Poulin és munkatár- 35 sai,Androgens inhibit basal and estrogen-induced cell proliferation in the ZR-75-1 humán breast cancer cell line”, Breast Cancer Rés. Treatm. 12, 213-225, 1989a).

Egy, a Tamoxifenre korábban nem reagáló, 33 poszt- 40 menopauzális egyénből álló nőcsoportnál a fluoximeszteronos (Halostatin; 10 mg) kezelés hatására az egyének 39%-ánál átlagban 11 hónap hatásidejű válasz alakult ki (Manni és munkatársai, Cancer 48: 2507-2509, 1981).

A vizsgált csoportból 17 nő hipofiszektomián is átesett. 45 A Fluoximeszteronnal kezelt betegek válasza nem függött a korábbi Tamoxifen-kezelésre adott választól.

A 17, sem Tamoxifen, sem hipofiszektomiás kezelésre nem reagáló nő közül 7 a Fluoximeszteronra átlag 10 hónapig reagált Ezek közül két egyén sem a Tamoxifen, 50 sem a hipofiszektomiás kezelésre nem reagált

Mivel a tesztoszteron-propionátos kezelés mind a klimax előtti, mind a klimax utáni nőknél előnyös (Adair és munkatársai, J. Am. Med. Áss. 15: 1193-1200; 1949), azt mondhatjuk, hogy az androgén a gonadotropin-ki- 55 választás gátláson kívül közvetlenül a daganatnövekedést is gátolja.

Poulin és munkatársai (Breast Cancer Rés. Treatm.

12, 213-225, 1989a) a fentieknek megfelelően azt tapasztalták, hogy a ZR-75-1 humán emlőkarcinóma- 60 sejt-növekedés androgénekkel gátolható, és az androgén gátló hatás az antiösztrogén hatáshoz adódik. Az androgének ZR-75-1 humán emlőkarcinómasejt-szaporodásra kifejtett gátló hatását csupasz egerek in vivő vizsgálatakor is megfigyelték.

A medroxi-progeszteron-acetát (MPA) emlőrákgyógyításban kifejtett előnyös hatását számos klinikai kísérlet bizonyítja (Cavalli és munkatársai, J. Clin.

Oncol. 2,414,1984; Van Veelen és munkatársai, Cancer 58, 713,1986; Jonson és munkatársai, Brit. J. Cancer 50, 363, 1984; Rabustelli della Cuna, G. Comprehensive guide to the therapeutic use of medroxyprogesterone acetate in oncology, Farmitalia Carlo Erba, S. P. A., 1987).

Poulin és munkatársai (,Androgén and glucocorticoid receptormediated inhibition of cell proliferation by medroxyprogesterone -acetate in ZR-75-1 humán breast cancer cells”, Breast Cancer Rés. Treatm. 1989b, in press) nemrég azt tapasztalták, hogy a medroxi-progeszteron-acetát (MPA) ZR-75-1 humán emlőráksejtek szaporodására kifejtett gátló hatása elsősorban a vegyület androgén tulajdonságainak köszönhető. Az MPA androgén tulajdonságait egyéb rendszerekben is egyértelműm kimutatták (Labrie, C. és munkatársai, J.

Steroid Biochem, 28; 379-384,1987; Luthy és munkatársai J. Steroid Biochem. 31; 845-852, 1988; Plante és munkatársai, J. Steroid Biochem., 31, 61-k64,

1988). A progeszteronszerű aktivitás mellett mutatott * különböző mértékű androgénaktivitás az egyéb szinteti- J.

kus progesztinekre is jellemző (Labrie és munkatársai, i

Fertil. Steril. 31, 29-34, 1979; Poyet és Labrie, Theí |

Prostate 9, 237-246, 1986, Labrie, C. és munkatársai,, ϊ

J. Steroid Biochem. 28; 379-384,1987; Luthy és munkatársai, J. Steroid Biochem. 31: 845-852, 1988;

Plante és munkatársai, J. Steroid Biochem. 31, 61-64,

1988).

Poulin és munkatársai megfigyelték („Inhibition of estrogendependent cell proliferation by the synthetic progestin R5020 and antagonism of progestin action by insulin in ZR-75-1 humán breast cancer cells”, Breast Cancer Rés. Treatm., 1989c), hogy a 17-21-dimethyl19-nor-4,9-pregnadién-3,20-dion (R5020, promegeszton) vegyület és maga a progeszteron a progeszteronreceptor közvetítésével gátolja a ZR-75-1 humán emlőráksejtvonal szaporodását. Azt tapasztalták, hogy az R5020 az E₂ jelenlétében vagy hiányában egyaránt gátolja a normál humán emlőráksejt szaporodását (Gompel és munkatársai, J. Clin. Endocrinol. Metab. 63,

1174-1180,1986).

H. Mouridsen és munkatársai a Cancer Treatment.

Rév. 5,131-141, (1978), irodalmi helyen azt ismertetik, hogy a Tamoxifen antiösztrogén előrehaladott állapotú emlőrákos nők 30%-ánál eredményes hatású volt.

J. G. M. Klijn és munkatársai (J. Steroid Biochem., (No. 6B), 1381 (1984) azt ismertetik, hogy a Tamoxifen antiösztrogén és az LHRH agonista Buserelin kombinációs alkalmazása csak 35%-ban eredményes. ;

Irreverzibilis aromatáz inhibitorként számos szteroidot ismertetnek. Ilyen szteroidok például a 4-hid- · roxi-4-androsztén-3,17-dion (Brodie és munkatársai,

HU 221 589 Bl

Steroids 38 : 693-702, 1981; Covey és Hood, Cancer Rés. 42; Suppl. 3327s-3333s, 1981), androszta-4,6trién-3,17-dion (Covey és Hood, Endocrinology 108, 1597-1599,1981), MDL 18962 (Johnston és munkatársai, Endocrinology 115, 776-785, 1984), SH 489 5 (Henderson és munkatársai, J. Steroid Biochem. 24, 303-306, 1986) és 6-metilén-androszta-l,4-dién-3,17dion (,JFCE 24304”) (Giudici és munkatársai, J. Steroid Biochem. 30: 391-394,1988).

Huggins és Bergenstal (Cancer Rés. 12, 134-141, 10 1952) megfigyelték, a kasztrálás után nem gyógyuló emlőrákos betegek felépülését adrenalektoma serkentheti.

A. V. Buzdar és munkatársai (Cancer 50, 1708-1712 (1982) irodalmi helyen azt ismertetik, hogy az antiösztrogén Tamoxifennel kezelt előrehaladott emlőrá- 15 kos betegeket amino-glutetimiddel kezelnek.

Nagy mennyiségben alkalmazott ketokonazol a 17ahidroxiláz-C17-20-liáz gátlását idézi elő (Santen és munkatársai, J. Clin. Endocrinol. Metab. 57, 732-736, 1983), a 16-metilén-ösztron pedig a 17p-HSD lépcsőt gá- 20 tolhatja (Thomas és munkatársai, J. Bioi. Chem. 258,

500-11 503,1983).

A trilosztánt és eposztánt 3p-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-aktivitást gátló szerként ismertetik (Emshaw és munkatársai, Clin. Endorinol. 21,13-21,1984; Ro- 25 binson és munkatársai, J. Steroid Biochem. 21, 601-605, 1984; Lambert és munkatársai, Ann. Clin. Biochem. 23, 225-229, 1986, Potts és munkatársai, Steroids 32,257-267,1978), és a emlőrák kortikoszteroidokkal végzett kombinációs kezelés sikeres alkalma- 30 zásáról számolnak be (Beardwell és munkatársai, Cancer Chemother. Pharmacol. 10: 158-160, 1983; Williams és munkatársai Cancer Treat. Rep. 71, 1197-1201,1987).

Azt tapasztalták, hogy a 4-MA (17p-N,N-dietil-kar- 35 bamoil-4-metil-43-aza-5a-androsztan-3-on gátolja a 3P-hidroxi-szteroid granulózasejtekben kifejtett aktivitását (Chan és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 144, 166-171, 1987), az eposztán pedig gátolja a 3p-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz vemhes kecs- 40 kékben kifejtett aktivitását (Taylos, J. Endocrinol. 113, 489-493,1987).

A szintetikus metil-trienolon-androgén a tapasztalatok szerint az endomelriális ráksejttenyészet növekedését gátolja (Centola, Cancer Rés. 45 : 6264-6267, 45 1985). A medroxi-progeszteront is sikeresen alkalmazták endometriális ráksejtek kezelésére (Ayoub és munkatársai, Gynecol. Oncol. 31(2): 327-337,1988).

Azt találták, hogy a prolaktin és a növekedési hormon lágy agar klonogén kísérletben in vitro tenyésztett 50 NMU patkány emlőtumorsejtek kolóniakialakulást stimuláló hatásúak (Manni és Wright, J. Natl. Cancer Inst.

74,941-944,1985).

A prolaktin kísérleti állatokban mutatott karcinóma stimuláló hatása közismert. Ilyen hatást elsősorban a 55 patkányokban dimetil-benz(a)ontracén (DMBA) által indukált emlőkarciománál figyeltek meg (Welch és munkatársai, Cancer Rés. 30, 1024-1029 1970). Egy emlőrákban szenvedő 30 tagból álló csoportból az L-Dopa prolaktinkiválasztási inhibitorral végzett keze- 60 lés hatására 10 egyén fájdalommentes lett (Minton,

Cancer 33, 358-363, 1974). A 10 nőn a tumorkezelés objektív és szubjektív hatásai egyaránt kimutathatók voltak.

A korábbi kezelések hátrányai elsősorban az előnyös és a káros hormonok egyidejű ellenőrzésének hiányában mutatkoznak. Emellett a káros hormonok (azaz a tumomövekedés-stimuláló hormonok) hatásos ellenőrzése gyakran számos más szintézisút akadályozását is jelenti. A korábbiakban alkalmazott kezelések elsősorban bizonyos szintézisutak kizárásán alapulnak, lehetőséget hagyva a nem kívánt hormonok kialakulásra.

Az egyéb kísérletek a káros hormonok, mint például ösztrogének aktivitásblokkolására irányulnak. A teljes blokkolás elérése azonban nehéz, és a nem teljes blokkolás és az ösztrogén hormonok képződése az ösztrogének egy részének kötődését, és a nem kívánt receptor aktiválását eredményezik. Emiatt a kezelés hatásfoka romlik.

A találmány kidolgozása során célul tűztük ki olyan emlő- és méhrák kombinált kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítását, melynek segítségével a tumor növekedésben részt vevő hormonok képződését és/vagy működését szelektíven gátoljuk, míg a növekedésben részt nem vevő, és az általános egészségi állapotra előnyös hatású hormonok működése nem változik

Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy igen szelektíven lehet gátolni a tumomövekedést, ha nem mellékvesére ható, hanem a nemkívánatos szexszteroid-bioszintézist a perifériás szövetekben (elsősorban az emlő- és méhszövetekben) gátló hatóanyagot alkalmazunk más, a tumomövekedést akadályozó egyéb hatóanyag, elsősorban egy antiösztrogén hatású hatóanyag mellett.

A találmány tárgya tehát emlő- és méhrák kezelésére alkalmas kombinációs gyógyszerkészítmény, amely antiösztrogén, szexszteroid-szintézis inhibitort és adott esetben androgén és/vagy petefészekhormon-kiválasztás inhibitor hatású komponenst is tartalmaz, és amelynek összetétele a következő:

tömegegység antiösztrogén és

1-100 tömegegység androgén és/vagy

0,001-0,1 tömegegység petefészekhormon-kiválasztás inhibitor.

Aláhúzzuk, hogy az androgén komponens nem meg- ;

határozó komponense a találmány szerinti készítményeknek (habár az előnyös példákban szerepel), és emiatt csak „adott esetben” jelen lévő komponensként igényeljük. Ezen állításunkat alátámasztják a 2. ábrában megadott kísérleti adataink is. Nevezetesen a 2. ábra (balról számolt) 4. és 5. oszlopának összevetéséből kitűnik, hogy az antiösztrogén vegyület (EM-139) adagolása komoly hatástani javulást okoz (ez az egyik g kötelező komponens), míg az 5. és 7. oszlop összevetéséből az látszik, hogy az androgén vegyület (MPA) ada- f golása nem volt meghatározó (habár jelenléte bizonyos

HU 221 589 Bl esetekben előnyös). A 8. oszlop szerinti eredmény pedig aláhúzza a nem mellékvesére ható szexszteroid inhibitor (másik kötelező komponens) adagolásának jelentőségét.

A találmány további tárgyát képezi a fenti gyógy- 5 szerkészítmény, illetve gyógyszerkészítmény-készlet (kit) ismert módon történő előállítására szolgáló eljárás is. Amennyiben kitkiszerelést választunk, akkor egy vagy több hatóanyagot külön kitkomponensként formulázunk, és az így kapott komponensekből alakítjuk ki a 10 kit végső formáját. Eszerint a hatóanyagokat formulázhatjuk külön (például külön tablettákban), illetve külön, de eltérő formában (például tabletta és injektálható oldat formájában).

Az 1. ábrán emlőrákkezelésben aktív gyógyszerek 15 működési vázlatát mutatjuk be:

Az ábrán alkalmazott rövidítések jelentése:

ER ösztrogénreceptor,

AR androgén receptor,

PR progeszteronreceptor, 20

GR glukokortikoid receptor,

DHEAS dehidroepiandroszteron-szulfát,

A⁵-diol androszt-5-én-3p,17p-diol,

A⁴-diol androszten-dion,

E| ösztron, 25

E₂ 17p-ösztradiol,

T tesztoszteron,

DHT dibidrotesztoteron,

E₂S E₂-szulfát,

E]S E_t-szulfát, 30 (1) LHRH-A lutenizáló hormont felszabadító hormon agonista vagy antagonista, (2) ANTI-E antiösztrogén, (3) AND androgén, (4) PROG progesztin, 35 (5) 17P-HSD 17P-ösztradiol-szteroid hidrogenáz inhibitor vagy 17P-ösztadiol-szteroid dehidrogenáz inhibitor, (6) ARO arometázaktivitás inhibitor, (7) 3P-HSD 3p-hidroxi-szteroid, A⁵-A⁴-izomeráz inhi- 40 bitor, (8) INH adrenal szteroidogenézis inhibitor, (9) PRL prolaktinkiválasztás inhibitor, (10) GH növekedésihormon-kiválasztás inhibitor, (11) ACTH ACTH-kiválasztás inhibitor. 45

Az 1. ábrán a receptorok mellett feltüntetett „+” vagy jelek azt mutatják, hogy az adott receptor segíti vagy gátolja a tumor növekedését. Amint azt az

1. ábrán láthatjuk, az ösztrogén hormon aktiválása a tumomövekedést segíti, ezért meg kell akadályozni. A tu- 50 momövekedést gátló androgén aktiválást pedig folyamatosan végezni kell.

Az ösztrogén receptoraktiválás gátlást végezhetjük a receptorhelyre affinitással bíró antiösztrogén vegyülettel való hatásos kezelésével. Az antiösztrogén a re- 55 ceptorhelyhez kötődik, és blokkolja az ösztrogénkötődést és a hely aktiválását. Olyan antiösztrogént kell alkalmazni, amely a tiszta antagonistákhoz áll közelebb, nincs agonista aktivitása, mert máskülönben a receptort az ösztrogént blokkoló antiösztrogén maga is aktiválhat- 60 ja. Az előnyös antiösztrogéneket a későbbiekben részletesen ismertetjük. Az összes receptorhely blokkolása rendkívül nehéz, ezért kívánatos az ösztrogénreceptorokat aktiváló hozzáférhető ösztrogének koncentrációjának egyidejű csökkentése. Emiatt kívánatos a petefészkek által termelt ösztrogén gátlása. Ezt végezhetjük a petefészkek sebészeti eltávolításával, a petefészkek besugárzásával vagy kémiai úton. A kémiai út magában foglalja például a luteinizáló hormon felszabadító hormon agonisták vagy antagonisták alkalmazását. Ezek az agyalapi mirigyre ható vegyületek megakadályozzák a petefészkeket ösztrogén és/vagy egyéb, ösztrogénné átalakítható hormonok termelésére és kiválasztására serkentő bioaktiv luteinizáló hormon agyalapi mirigyben való termelését.

Amint azt az 1. ábrán láthatjuk, számos mellékvese által kibocsátott hormon konvertálható ösztrogénné. A konvertálás különböző biológiai eljárásokkal történhet. Az igy előállított ösztrogének közé tartozik a 17βösztradiol és az androszt-5-én-3p,17p-diol is. Emiatt nagyon kívánatos egy 17p-ősztradiol-dehidrogenáz inhibitor vagy 17P-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz inhibitor alkalmazása is. Az ilyen inhibitorok lezárják az 1. ábrán a „17P-HSD”-vel jelölt 5 függőleges vonalra eső szintetikus utakat, emiatt az 1. ábrán bemutatott két fő ösztrogén szintézisét megakadályozzák.

Megjegyezzük, hogy az ösztrogénszintézis-gátlás fentiekben ismertetett eljárásai az androgénszintézis nem kívánt gátlását is előidézik. Az androgének előnyös tumomövekedést gátló vegyületek, ezért bármelyik, fentiekben ismertetett szexszteroid-szintézis gátló kezelésnél célszerű androgénkezelést („add block”) is alkalmazni. Egyéb kezeléskiegészítő anyagként alkalmazhatunk még progesztineket is.

Munkánk során azt találtuk, hogy a kezelésben egyéb, nem mellékvesére ható szexszteroid-képződés inhibitorok, mint például 3p~hidroxi-szteroid vagy aromatázaktivitás inhibitorok alkalmazása igen előnyös, mivel ezek lezátják az „ARO” és „3p-HSD” jelű 6 és 7 számú vízszintes vonalakra eső szintézisutakat.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény egyik előnyös alkalmazása esetén melegvérű élőlények emlőés méhrak kezelésénél, előnyösen a kezelésre szoruló beteg petefészekhormon termelésének blokkolása után, gyógyászatilag hatásos mennyiségű antiösztrogént, androgént, előnyösen progesztint és nem mellékvesére ható, az ösztrogén bioszintézist előnyösen perifériás szövetekben blokkoló szert tartalmazó gyógyszerkészítményt alkalmazunk. A petefészekhormon-kiválasztás blokkolása sebészeti úton vagy kémiai eszközökkel történhet.

Bizonyos esetekben a petefészekhormon-kiválasztás blokkolást a petefészkek sebészeti (ooforektomia) eltávolításával végezhetjük, de előnyösebb az LHRH agonisták vagy antagonisták alkalmazásával megvalósított kémiai blokkolás.

A találmány egy másik előnyös változatában a gyógyszerkészítmény az antiösztrogén és nem mellékvesére ható, az ösztrogén bioszintézist előnyösen a perifériás szövetekben blokkoló hatóanyag mellett LHRH

HU 221 589 Β1 agonistát vagy antagonistát, továbbá előnyösen egy androgént, mint például androgénaktivitású progesztint tartalmaz.

Optimális ösztrogénképzés- és/vagy működésblokkolás és az emlő- és méhráksejt-növekedést gátló 5 androgén hatás jelen találmány szerinti kombinálásával a emlő- és mébráknövekedés maximális gátlása érhető el.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény egyik további előnyös változata esetén a gyógyszerkészítmény 10 egyes hatóanyagai eltérő hordozó- és/vagy vivőanyaggal kerülnek formulálásra, azaz az egyes hatóanyagok más-más formában vannak kiszerelve; ez esetben a gyógyszerkészítmény lényegében egy gyógyszerkészítmény-készlet, amely a hatóanyagok különféleképpen 15 kiszerelt módozatait tartalmazza.

Egy ilyen készítményben előnyösen az LHRH agonistát parenterálisan adagolható (szubkután, intramuszkuláris vagy intranazális kezeléssel) és a vele társított antiösztrogén, androgén és nem mellékvesére ható 20 szexszteroid-bioszintézis inhibitor komponensek mindegyikét szájon át adagolható formában alkalmazzuk.

Egy másik megvalósítási változatban az antiösztrogén, androgén- és/vagy szexszteroid-bioszintézis inhibitor komponenseket szabályozott kibocsátású készítmény- 25 ként alkalmazzuk.

A találmány szerinti készítménnyel végzett kezelés hatásosságát a mellékvese- és petefészek-eredetű szexszteroidok, azaz prekurzor szteroidok, androgének és ösztrogének vérplazma-koncentrációjának és a tumor 30 méretének mérésével ellenőrizhetjük. A kezelés sikerét, azaz a találmány szerinti készítménnyel végzett kezeléssel elért tumomövekedés-gátlást a szexszteroidkoncentráció csökkenése és a tumor méretének csökkenése jelzi. 35

A mellékvese-eredetű androgének és ösztrogének, mint például dehidroepiandoszteron (DHEA), DHEAS-szulfát (DHEAS), androszt-5-én-3p,17p-diol (Δ⁵diol) és a 17p-ösztradiol petefészek ösztrogén mérése ismert eljárásokkal, például F. Labrie és munkatársai, 40 The Prostate 4, 579-584, 1983 és Luthy és munkatársai, J. Gynecol. Endocrinol., 1, 151-158, 1987. helyeken ismertetett eljárásokkal történhet.

A tumor méretének mérésére is ismert eljárások, például csontletapogatás, emlőkas-átvilágítás, csontvizsgá- 45 lat, májultrahang- és májletapogatás-vizsgálat (szükség esetén), CAT-letapogatás és fizikai vizsgálat alkalmas.

A találmány szerinti készítményben LHRH agonista és LHRH antagonista egyaránt alkalmazható, előnyösebb azonban az LHRH agonista alkalmazása. 50

A leírásban alkalmazott „LHRH agonista” kifejezés a természetes luteinizáló hormon felszabadító hormon (LHRH) szintetikus analógjaira, például a következő dekapeptid szerkezetű analógra vonatkozik: L-piroglutamil-L-hisztidil-L-triptofil-L-szeril-L-tiro- 55 zil-glicil-L-leucil-L-arginil-L-propil-glicil-NH₂.

Megfelelő LHRH agonisták a következő képlettel jellemezhető nonapeptidek és dekapeptidek: L-piroglutamil-L-hisztidil-L-triptofil-L-szeril-Ltirozil-X-Y-arginil-L-prolil-Z, 60 amelyekben

X jelentése D-triptofil-, D-leucil-, D-alanil-, iminobenzil-D-hisztidil, 3-(2-naftil)-D-alanil, O-terc-butil-D-szeril, D-tirozil, D-lizil, D-fenil-alanil vagy N-metil-D-alanil és

Y jelentése L-leucil, D-leucil, N“-metil-D-leucil, N“metil-L-leucil vagy D-alanil és

Z jelentése olyan glicil-NHR! vagy

NHR! általános képletű csoport, amelyben R_t jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil- vagy halogén-alkil-csoport.

A „rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportra, például metil-, etil-, propil-, pentil-, hexil-, izobutil- vagy neopentilcsoportra; a „rövid szénláncú halogén-alkilcsoport” kifejezés olyan halogénatommal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportra, például trifluor-metán-, trifluor-etán- vagy difluor-etán-csoportra vonatkozik, amelyben halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom.

Az előnyös nonapeptidekben az Y jelentése L-leucilcsoport, X jelentése D-konfigurációjú triptofán, szerin(t-BuO)-, leucin-, hisztidin- (imino-benzil-) vagy alanincsoport.

Előnyös dekapeptid az olyan [D-Trp⁶]-LHRH általános képletű vegyület, amelyben X=D-Trp, Y=L-leucil, Z=glicil-NH2, vagy [D-Phe⁶]-LHRH általános képletű vegyület, amelyben X=D-fenil-alanil-, Y=L-leucil és Z=glicil-NH2; vagy [D-Nal(2)⁶]LHRH általános képletű vegyület, amely olyan [(3-(2-naftil)-D-Ala⁶]LHRH általános képletű vegyület, amelyben X=3-(2naftil)-D-alanil, Y=L-leucil és Z=glicil-NH₂.

A találmányunk célkitűzéseinek megfelelő LHRH agonisták a természetes LHRH analóg a-azavegyületek, elsősorban a [D-Phe«, Azgly^I0]-LHRH, [DTyr(Me)⁶, Azgly¹⁰]-LHRH és [D-Ser-(t-BuO)«, Azgly¹⁰]-LHRH, amelyek ismertetését megtaláljuk a A. S. Dutta és munkatársai J. Med. Chem., 21, 1018 (1978) irodalmi helyen, valamint a 4 100 274, 4 024 248 és 4 118 483. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban.

Tipikusan jól alkalmazható LHRH antagonisták a [N-Ac-D-p-Cl-PheL2-D-Phe³, D-Arg6, D-Ala¹⁰]LHRH (J. Ercheggi és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 100, 915-920, /1981/); [N-Ac-D-p-ClPhe¹-², D-Trp³, D-Arg<>, D-Ala¹⁰]-LHRH (D.H. Coy és munkatársai, Endocrinology, 110; 1445-1447,/1982/]; [N-Ac-D-(3-(2-naftil)-Ala)i, D-p-Cl-Phe², D-Trp³, DhArg(Et₂)⁶, D-Ala¹⁰]-LHRH és [N-Ac-Pro¹, D-p-FPhe², (D-(3-(2-naftil)Ala^{3 4}]-LHRH (J. J. Nestor és munkatársai J. Steroid Biochem., 20 (No. 6B), 1366 /1984/ az LHRH antagonistaként hatásos nona- és dekapeptid LHRH analógok, amelyeket a 4481 190. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek, valamint a nagyon erőltetett gyűrűs antagonisták, amelyek lehetnek (gyűrűs pPro¹, D-p-ClPhe², D-Ttp^N-Me-Leu⁷, B-Ala^l0]-LHRH (J. Rivier,

J. Steroid Biochem., 20, (No. 6B), 1365 /1984/ és [NAc-D-(3-(2-naftil)-Alai, D-p-F-Phe², D-Trp³, D-Arg«]6

HU 221 589 Bl

LHRH (A. Corbin és munkatársai J. Steroid Biochem. 20 (No. 6B) 1369/1984/).

Egyéb LHRH agonistát és antagonista analógot ismertetnek az LHRH and its Analogues kiadványban (Β. H. Vickery és munkatársai, 3-10=J. J. Nestor), 11-22 (J. Rivier és munkatársai és 23-33. oldalain (J. J. Nestor és munkatársai) kiadványban.

A találmány szerinti készítményben jól alkalmazható LHRH agonisták és antagonisták kényelmesen előállíthatok a Stewart és munkatársai által a „Solid Phase Peptide Synthesis” kiadványban (1969, Freeman and Co., San Francisco, p 1) ismertetett eljárással, de oldatfázisú szintézist is végezhetünk.

A találmány szerinti készítményben alkalmazott nona- és dekapeptidek egy automatikus peptidszintetizátor segítségével kényelmesen felépíthetők valamilyen sziláid gyantahordozón, mint például 1 %-ban térhálósított Pro-Merrifield-gyantán. A benzhidril-amin gyantához kötött növekvő peptidlánchoz való diciklohexil-karbodiimid katalizált terc-butoxi-karbonil-aminosav-kapcsolás alatt a peptidterületen ismeretes tipikus oldalláncvédő csoportokat alkalmazunk. A terc-butil-oxi-karbonil-védőcsoportokat trifluor-ecetsav alkalmazásával minden egyes lépcsőben eltávolítjuk. A nona- vagy dekapeptidet lehasítjuk a gyantáról és hidrogén-fluoriddal a védőcsoportot eltávolítjuk. A kapott nyers peptidet valamilyen szokásos eljárással, például gélszűréssel, HPLC és megoszlásos kromatográflával és adott esetben lipofílizálással tisztítjuk [D.H. Coy és munkatársai, J. Med. Chem. 19, 423-452. oldalak (1976)].

A tipikusan jól alkalmazható androgének, közöttük a G-alfa-metil-, 17-alfa-acetoxi-progeszteron vagy medroxi-progeszteron-acetát beszerezhetők például az Upjohn és Farmitalia Carlo Erba, S. P. A. gyártócégektől, például Provera és Fariutal és MPA akronim néven.

Az egyéb megfelelő androgének magukban foglalják az egyéb szintetikus progesztineket (Labrie és munkatársai, /Fertil. Steril. 31: 29-34, 1979), valamint az anabolikus szteroidokat vagy progesztineket [Raynaud és Ojasoo, Innovative Approaches in Drug Research. Elsevier Se. Publishers, Amsterdam, 47-72. oldalak Sandberg és Kirdoni, Pharmac. Ther. 36; 263-307, 1988; és Vincens, Simard és De Lignieres, Les Androgénes Pharmacologie Clinique, Base de Thérapeutique,

2. kiadás, Expansion Scientifique (Paris), 2139-2158 oldalak, 1988], valamint a Calusteront (7p,17a-dimetiltesztoszteron), anabolikus szteroidokat [Lamb, Am. J. Sports Medicine 12, 21-38, 1984; Hilf, R. Anabolicandrogenic steroids and experimental tumors: (Kochachian, C. D., ed.) Handbook of Experimental Pharmacology, 43. kötet, Anabolic-Androgenic Steroids, Springer-Verlag, Berlin, 725. oldal, 1976] fluoxi-meszteront (9a-fluor-11 β-hidroxi-17a-metiltesztoszteron), tesztoszteron-17P-cipionátot, 17a-metiltesztoszteront, Pantestone (tesztoszteron-undekanoát), Δ’-tesztololaktont és Andractimot).

Tipikusan jól alkalmazható progesztin a 17-21dimetil-19-nor-4,9-pregnadién-3,20-dion (R5020, promegeszton), beszerezhető a Roussel UCLAF-tól; a ciproteron-acetát (Androcur), beszerezhető a Schering

AG-tól; 6-alfa-metil, 17-alfa-acetoxi-progeszteron és medroxi-progeszteron-acetát (MPA), beszerezhető például az Upjohn és a Farmitalia, Carlo Erbától; a

Gestoden, beszerezhető a Scheringtől: megesztrol-acetát (17a-acetoxi-6-metil-pregna-4,6-dién-3,20-dion)

Megace márkanéven beszerezhető a Mead Johnson and

Co., Evanswille, Ind. cégtől.

A progesztinekhez tartozó vegyületek még a levonorgestrel, gestodene, dezogesztrel, 3-keto-dezogesztrel, noretindron, noretiszteron, 13a-etil-17-hidroxi18,19-dinor-17β-ρ^η3-4,9,11 -trién-20-in-3-on (R2323), demegesztone, norgesztrienon, gastrinon, maga a progeszteron; Raynaud és Ojasoo, J. Steroid Biochem. 25: 811-833, 1986; Raynaud és munkatársai, J. Steroid Biochem. 12: 143-157,1980; Raynaud,

Ojasoo és Labrie, Steroid Hormones, Agonists and Antagonists, Mechanisms of Steroid Action (G. P. Lewis and M. Ginsburg, eds), McMillan Press, London 145-158. oldalak /1981/ irodalmi helyeken ismertetett egyéb progesztinek.

Tipikusan jól alkalmazható antiösztrogének a szteroid és nem szteroid antiösztrogének, mint például a (lRS,2RS)-4,4’-diaeetoxi-5,5’-difluor-(l-etil-2-metilén)-di-m-fenilén-diacetát, amely Acefluranol márkanéven beszerezhető a Blorextől; a 6a-klór-16a-metilpregn-4-ene-3,20-dion, amely Clometbrone márkané- i ven beszerezhető az Eli Lilly and Co., Indianapolis, 1

Ind. cégtől; a 6-klór-17-hidroxi-pregna-l,4,6-trién3,20-dion, amely Delmadion Acetát márkanéven beszerezhető a Sytex Labs, Palo Alto Cal. cégtől; a 17-hidroxi-6-metil-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dion, amely Lutenyl márkanéven beszerezhető a Theramextől, az 1{2-[4-(l-(4-metoxi-fenil/-2-nitro-2-fenil-etenil)-fenoxi]-etil}-pirrolidin, amely Nitromifene Citrate márkanéven citrátsóként beszerezhető a Parke-Davis Div. of Warner-Lambert Co., Morris Plains, N. J. cégtől; a helyettesített amino-alkoxi-fenil-alkánok, mint például a (Z)-2-[4-(l,2-difenil-l-butenil)-fenoxi]-N,N-dimetiletán-amin, amely Tamoxifen Citrate márkanéven citrátsóként beszerezhető a Stuart Pharmaceuticals, Wilmington, Del. cégtől (lásd még a 637 389 számon közrebocsátott belga iratot) is; a 3,4-dihidro-2-(p-metoxifenil)-1 -naftil-p-[2-( 1 -pirrolidinil)-etoxi]-fenil-keton, amely Trioxifen Mesylate márkanéven beszerezhető az Eli Lilly and Co. cégtől; az l-[4’-(2-fenil)-bl-(3’-hidroxi-fenil)-2-fenil-but-l-én, amely beszerezhető a Kiinge Pharmától; a [6-hidroxi-2-(p-hidroxi-fenil)-ben- j zol(b)tién-3-il]- [2-(1 -pirrolidinil)-etoxi-fenil]-keton, amely beszerediető az Eli Lilly and Co. (LY 117018), [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo(b)tién-3-il]-[4-(2(l-piperidinil)-etoxi)-fenil]-metanon, amely hidrogénklorid-sóként (LY 156758) beszerezhető az Eli Lilly and Co.-tól; valamint a dimetil-, dipropil- és 3’-acetoxi-fenil-analógok (4 097 994. számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); és az 1-fenil-alkán- g és alkénsorozatok, például a (E)-3-ciklopentil-l-(4-hidroxi-fenil)-l-fenil-1-butén és 2-ciklopentil-l-[4-hid- · roxi- vagy metoxi-fenil-2-propén-l-ol és az FC-1157,

HU 221 589 Bl amely citrátsóként beszerezhető a Farmos Group, Ltd., Turku, Finland cégtől (lásd még a 78158. számú, európai szabadalmi leírást). Előnyös a minimális részleges agonizmust mutató antiösztrogének alkalmazása. Ilyen előnyös antiösztrogén az FC-1157, LY-117018, LY 156758.

A megfelelő antiösztrogének, amelyek az ösztradiol 7a-szubsztituált származékait (0138504 számú, európai szabadalmi leírás) és a hasonló α-oldalláncot hordozó nem szteroid vegyületeket (4 732 912 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) is magukban foglalják, olyan (I) általános képletű vegyületekkel jellemezhetők, amelyekben a szaggatott vonal jelentése adott eselben jelen lévő kettős kötés, és R_b R₂ és R« jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, alkil-szulfonil(rövid szénláncú)-alkoxi-, aril-szulfonil(rövid szénláncú)-alkoxi-, halogénatom, rövid szénláncú alkil- rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-szilil-, amino- és nitrocsoport, ahol

R₃ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, hidroxi-etoxi-, rövid szénláncú alkoxi-, acetoxi-, propionil-oxi-butiril-oxi-, enantoil-oxi-, cipionil-oxi-, transz-4-n-butil-ciklohexán-karbonil-oxi-,

2- 20 szénatomos alkanoil-oxi-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-oxi-, karbonil-, 3-20 szénatomos alkenoil-oxi-, 3-20 szénatomos alkinoil-oxi- vagy

3- 10 szénatomos aroil-oxi-csoport

Rj jelentése hidrogén-, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, -amino- és nitrilcsoport,

R₇ jelentése egy α-helyzetű hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-szilil-, amino-, nitril-, nitro-, nitrozo-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, rövid szénláncú alkil-amino-, di(rövid szénláncú) alkil-amino-csoport, vagy olyan AXR₂, vagy A¹-{Z-AH}_U-X-R₂₁ általános képletű csoport, amelyben A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-30 szénatomos alkilén-, 2-30 szénatomos alkenilén-, 2-30 szénatomos alkiniléncsoport vagy ezek fluorhelyettesített analógjai, u értéke 0-5 egész szám;

A¹ és Aⁿ jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilén-, alkinilén- vagy alkeniléncsoport vagy ezek fluorhelyettesített analógjai, és A¹ és A¹¹együttesen 3-30 szénatomos csoportot képeznek;

Y jelentése -O-, -S-, -Se-, -SO-, -SO₂~, -CO-, —NR₂₂—, —SiR₂₂R₂₂—, —CR₂₂OR₂₂—, -NR₂₂CO-, -nr₂₂cs-, -CONR₂₂-, -CSNR₂₂-, -COO-, -COS-, -SCO-, -CSS-, -SCS-, -OCO- és feniléncsoport, (R₂₂ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport és R_2I jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, rövid szénláncú alkenil- vagy rövid szénláncú -alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, halogén-(rövid szénláncú)-alkil-, karbonil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-rövid szénláncú alkil- 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, di(rövid szénláncú)alkil-amino(rövid szénláncú)-alkil- és ezek fluorhelyettesített analógjai; és

X jelentése -CONR₂₃-, -CSNR₂₃, -NR₂₄CO-,

-NR₂₄CS~, -NR₂₄CONR₂₃-,

-NR₂₄-CNR₂j-NR₂₃-, -SO₂NR₂₃, -CSS-,

-SCS-, -NR₂₃, -(NO)R₂₃-, -(PO)R₂₃-,

-NR₂₄COO , - NR₂₄SO₂-, —S—, -SO- vagy -SO₂-csoport, illetve általános képletű csoport, (R₂₃ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, valamint olyan csoportok, amelyek az R_2] szubsztituenssel olyan, adott eselben telített heterogyűrűs csoportot képeznek, amely legalább egy nitrogénatomot, és adott esetben egy másik heteroatomot, amely lehet oxigén-, kén-, szilícium-, szelén-, nitrogénatom, tartalmaz, valamint a fenti csoportok fluorhelyettesített analógjai, és R₂₄ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport) és ^R2S jelentése hidrogénatom, nitril- vagy nitrocsoport) (XR₂j adott esetben tetrazolgyűrűt képez);

R,! jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, 6-10 szénatomos aril-, alkilszulfonil-, aril-szulfonil-, helyettesített, 5-7 tagú | heterogyűrűs csoport, amely legalább egy oxigén-, l kén-, szilícium-, szelén- vagy nitrogén-heteroatomot tartalmaz, -(CH,)₃W- általános képletű csoport amelyben W jelentése nitril-, hidroxil-, azido-, nitrozo-, nitro-tionitril-, halogén-, alkil-szulfonilvagy aril-szulfonil-csoport és s értéke 1-6 egész szám, OR₂₆ általános képletű csoport (amelyben ^R26 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- j vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, DR₂₇ általános képletű csoport (amelyben D jelentése -Se-, 1

-NR₂₆-, —S— vagy -O- atom, illetve általános képletű csoport és ^R27 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport), =O, =S, =Se atom, =NR_2g általános képletű csoport (amelyben R₂₈ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport);

R₁₂ és R₁₃ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

R₁₄ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, nitril-, nitro-, nitrozocsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-sze- i leno-, rövid szénláncú alkil-amino- vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport vagy az

R₁₄ és R₁₅ együttesen -CH₂, -CHX-, -CX₂-csoport, illetve általános képletű csoport (amelyben X jelentése halogénatom, karboxil- vagy alkil-karbonil-csoport), -O-, -S-, -Se-, >N-CN, >NR₂9 és >NCO₂R₂₉ csoport (amelyben R₂₉ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport); |

Ru jelentése hidrogénatom, hidroxil-, nitro-, nitrozocsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid ' szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, rövid

HU 221 589 Bl szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-szeleno-, rövid szénláncú alkil-amino-, di(rövid szénláncú) alkil-amino-, nitril-, azido-, aril-szeleno-csoport, AXR₂₁-, A¹(Y-A¹¹)_u-X-R₂₁ általános képletű csoport, vagy

Ru és R,₆ együtt -CH₂-, -CMX-, -CX₂-csoport, illetve általános képletű csoport (X jelentése halogénatom, karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoport), -O-, -S-, -Se-, >N-CN, >NR₂₆ és >NCO₂R₂₉csoport, illetve általános képletű csoport (R₂₉ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport);

R,₆ jelentése hidrogénatom, nitrozo-, alkil-amino-, nitril-, azido-, aril-szeleno-, rövid szénláncú alkil-szeleno-, di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport, ASR₂₁vagy A*[A¹¹]_U-X-R₂₁ általános képletű csoport,

Ri7(o) jelentése hidrogénatom, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, halogén-(rövid szénláncú alkil)-csoport, AXR₂- vagy A^,[Y-A¹¹]_u-X-R₂₁ általános képletű csoport vagy B'-T-R₃₀ általános képletű csoport, amelyben

B jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-12 szénatomos alkilén-, 3-12 szénatomos alkinilén- 2-12 szénatomos alkeniléncsoport;

T jelentése -0-, -N-R₃₁, -Se-, -S- vagy -S-S csoport, illetve általános képletű csoport; és

R₃₀ és R₃₁ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport; vagy

R₃₀ és R₃₁ együttes jelentése olyan, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 5-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom halogénatommal helyettesített;

vagy olyan

-HC=CHR₃₂ és -C=CR₃₃ általános képletű csoport, amelyben

R₃₂és R₃₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, tri(rövid szénláncú -alkil)-szilil-, karbonil-,karboxil-, rövid szénláncú alkoxi-, nitril-, szulfinil-rövid szénláncú alkilcsoport, vagy ASR_12b A¹[Y-A^1,]_u-X-R₂i általános képletű csoport, vagy olyan (a) általános képletű csoport, amelyben n és m értéke egymástól függetlenül O-G; és Q jelentése -Se-, -SiH₂, -S-, -O- vagy

-NR₃₄ csoport, illetve általános képletű csoport (amelyben R₃₄ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy 1-7 szénatomos alkanoilcsoport; vagy olyan (b) általános képletű csoport, amelyben q jelentése -CH₂, -S-, -0- vagy -NR₃₅ csoport vagy általános képletű csoport (R₃₅ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

Ri7₍p) jelentése előnyösen hidrogénatom, hidroxil-, halogénatom, alkoxi-, 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-, 3-7 szénatomos alkenoil-oxi-, 3-7 szénatomos alkinoil-oxi-, cikloalkenil-oxi-, 1-alkil-oxi-alkiloxi-, 1-alkil-oxi-cikloalkil-oxi-, alkil-szilil-oxi-csoport, valamint

R_17(a) és Rn(p) kapcsolódásával kialakított, közönséges kétértékű csoport, amely lehet =0, =S, =NR₃₆ vagy =NOR₃₆ (amelyben R₁₃₆ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport) csoport, illetve általános képletű csoport.

Az antiösztrogének másik csoportja olyan, (II) általános képletű vegyülettel jellemezhető, amelyben a szaggatott vonal jelentése a Z vagy E konfigurációnak megfelelő, adott esetben jelen lévő kettős kötés és R₄₁,R₄₅, K»8 és R₅₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, alkil-szul- _ fonil-rövid szénláncú alkoxi-, aril-szulfonil-rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-szilil-, amino-, nitro-, nitril- vagy nitrozocsoport;

K,₂, R44, R₄₉ és Rji jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, alkil-szulfonilrövid szénláncú alkoxi-, aril-szulfonil-rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-szilil-, amino-, nitro-, nitril- vagy nitrozocsoport, vagy azido-, rövid szénláncú alkil-amino-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport vagy ASR_3l, Y₄₇-A^I[Y-A¹]U-X-R31, A*[Y-A¹]u-X-R₃₁, általános képletű csoport, amelyben i

A, A¹, A¹¹, X és Y jelentése, valamint u értéke azonos az (I) általános képletű vegyületnél fentiekben meghatározottakkal; és

Y₄₇ hiányzik vagy karbonil- vagy karboxilcsoport;

R₄₃ és Rjojelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, rövid szén- = láncú alkilcsoport, metoxi-, etoxi-, propoxi-, hid- í roxi-etoxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-oxi-, karbonil-, acetoxi-propioniloxi-, butiril-oxi-, enantoil-oxi-, cipionil-oxi-, transz- ?

4- n-butil-ciklohexán-karbonil-oxi-, 1-20 szénatomos alkanoil-oxi-, 3-20 szénatomos alkenil-oxi-, í

3-20 szénatomos alkinoil-oxi-, 7-11 szénatomos aroil-oxi- és alkil-szilil-oxi-csoport;

R^ és R47jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aminocsoport, rövid szénláncú alkil-amino-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-, nitro-, nitril-, nitrozocsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, halogén-rövid szénláncú alkil-, halogén-rövid szénláncú alkenil-, halogén-rövid szénláncú alkinil-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonilt vagy legalább egy heteroatomot, amely lehet oxigén-, kén-, szilícium-, szelén- vagy nitrogénatom, tartalmazó 5

5- 7 tagú, helyettesített heterogyűrűs csoport,

-(CH₂)_SV általános képletű csoport (amelyben V jelentése nitril-, hidroxil-, azido-, nitrozo-, alkoxi-, nitro-, tionitrilcsoport, halogénatom, alkil-szulfonilvagy aril-szulfonil-csoport, és n értéke 1-6 szénatomos egész szám), vagy olyan (c) általános képletű csoport, amelyben

F hiányzó csoport vagy jelentése alkil-, karbonil- j.

vagy karboxilcsoport, a fenilgyűrű adott esetben halogénezett, és az

HU 221 589 BI

R_6I jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú nitril-, nitro-, nitrozocsoport vagy X₄₆(CH₂)₄Y₄₆ általános képletű csoport (X₄₆ jelentése -0-, -S-, -Se-, -S0-, -SO₂ vagy -CO-csoport és Y^ jelentése hidroxil-, amino-, monoalkil-amino-dialkilamino-, dimetil-N-oxid-, Ν-aziridil-, guanidino-, N-pirrolidino-, Ν-piperidino-, N-metil-piperazino-, N-morfolino- vagy alkoxicsoport; és n értéke 1-6 egész szám) vagy olyan AXR₂₁, Y₄₇-_Ai-[Y-AH]_u-X-R₂„ vagy

-Á*-[Y-A^1,]u-X-R21 általános képletű csoport, amelyben A, A¹, A¹¹, X, Y, Y47 jelentése azonos az R^, R^, R49 és R_S1 a fentiekben meghatározottakkal; vagy olyan csoport, amely a (II) általános képletű vegyület egy másik helyettesítő csoportjával olyan csoportot képez, amely lehet -CH₂-, CX-,-CX₂-csoport, illetve általános képletű csoport (X jelentése halogénatom, karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoport), -0-, -S-, -Se-, >N-CN, >NR₂₉ és >NCO₂R₂₉ csoport, illetve általános képletű csoport (R₂₉ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport), rövid szénláncú alkiléncsoport -(CH₂)_rO(CH₂)_s-, -(CH₂)_rS(CH₂)_s-, -(CH₂)_rSe(CH₂)_s-, -(CH₂)_rSO(CH₂)_s-,

-(CH₂)_rSO₂(CH₂),-, -(CH₂)_rCO(CH₂)_s-,

-(CHjXNRjjÍCHj),-, -(CH₂)_rSiR₂₂R₂₂(CH₂)_s- és (CH₂)_rCR₂₂OR₂₂(CH₂)_s- általános képletű csoport R22 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, r és s értéke egymástól függetlenül 0-3); vagy olyan (d) általános képletű csoport, amelyben Z hiányzó csoport vagy jelentése rövid szénláncú alkilén-, halogén-rövid szénláncú alkiléncsoport, -(CH₂)n-O-, -(CH₂)„-S-, -(CH₂)_B-Se~, -(CH₂)_n-SO-, -(CH₂)_n-SO₂-, -(CH₂)„-CO-, -(CH₂)„NR₂₂-, -(CH₂)₄SiR₂₂R₂₂- és

-(CH₂)_nCR₂₂OR₂₂- általános képletű csoport, n értéke

3-tól nagyobb egész szám;

R?j jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkil-szililcsoport; vagy olyan >N-A¹[Y-Aⁿ]_u-X-R₂i általános képletű csoport, amelyben

N jelentése nitrogénatom és A¹, Y, A¹¹, u, X és R₂i jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal.

A találmány szerinti készítményben alkalmazott szteroid-bioszintézis inhibitorok olyan vegyületek, amelyek gátolják a mellékvese és/vagy petefészek, előnyösen mindkét eredetű prekurzor szteroidok szexszteroidokká történő bioszintézisét, és hatásukat a perifériás, elsősorban emlő- és méhszövetekben fejtik ki.

Ilyen szexszteroid-képződés inhibitor lehet egy aromatázaktivitás (például 4-OH-androszten-dion vagy FCE 34304) vagy 3P-hidroxi-szteroid-aktivitás inhibitor, például Á⁵-A⁴-izomeráz, mint például Trilosztán, Eposztán vagy 4-MA inhibitor is (Clin. Endocrinol., 21:13-21, 1984; J. Steroid Biochem., 21:601-605,

1984; Ann. Clin. Biochem., 23, 225-229, 1986;

Steroids, 32:257-267,1978).

Különösen figyelemre méltó a 17p-ösztradiol-dehidrogenáz specifikus inhibitoraiként működő 16-metilénösztron és 16-metilén-ösztradiol (Thomas és munkatársai, J. Bioi. Chem. 258. 11 500-11 504,1983). További 17p-hidroxi-szexszteroid-dehidrogenáz inhibitor hatású vegyületeket ismertetnek a 2 528 434 számú francia szabadalmi leírásban.

Az alábbiakban megadunk számos előnyösen alkalmazható szexszteroid-szintézis inhibitort a vonatkozó szakirodalmi forráshelyekkel együtt, melyekben egyebek között ismertetésre kerülnek a vegyületek előállítási eljárásai is.

17f3-Hidroxi-&zexszteroid inhibitor vegyületek	irodalmi helyek
16-Metilén-ösztradiol 16-Metilén-ösztron	J. Bioi. Chem., 258:11500,1983
17{J-Propiml-(helyettesített progesztin)-propinil-(helyettesített 3-hidroxi)-14,15szekoösztra-l,3,5(10)-trién17-on-vegyületek	J. Bioi. Chem., 257: 2783-2786,1982 Biochem., 25: 7295-7300, 1986
11β- és 2-helyettesített 19Nor-szteroid-vegyületek	FR 2 528 434
Aromatáz inhibitor vegyületei	Irodalmi helyek
Anasztrozol	Merck Index, 667 (12. kiadás)
Fadrozol	Merck Index, 3969 (12. kiadás)
Formesztán	Merck Index, 4267 (12. kiadás)
Letrozol	Merck Index, 5474 (12. kiadás)
Retroszteroidok	US 3 766 213
6-Metilén-4-androsztén-3-on- származékok	J. Ster. Biochem., 19: 1491-1502,1983
7a-Alkil-tesztoszteron-szárma- zékok	Steroids, 27: 759-771, 1976 Steroids, 40: 603-614,1982
7a-(4’-Amino)-fenil-tio- androszténdion	J. Med. Chem., 21: 1007-11,1978 J. Bioi. Chem., 262: 8685-8687 1985
7-Alkil- vagy aril-helyettesített 4,6-androsztadién-3,17-dionok és l,4,6-androsztatrién-3,17dionok	Proc. Am. Áss. Cancer Rés., 30: abs. 1206, 1989
Triazolszármazékok	DE 3 612 632
6,7-Etilén- és 6,7-helyettesített etilén-szteroid-származékok	US 3 485 828

Szexhonnonképződés - például ösztrogénképződés - inhibitorként is ható előnyös antiösztrogénre példák a következő vegyületek:

HU 221 589 Bl

N-butil,N-metil-11 -(3 ’, 17 ’ β-dihidroxi-l 7 ’α-etinil-15 ’ β, 16’ β-metilén-ösztra- r,3’,5’(10’)-trién-7-l )-undekán-amid (EM 138), Ν-butil-, N-metil-ll-(16a-klór3 ’, 17 ’ β-dihidroxi-ösztra-1’ ,3 ’ ,5 ’(10 ’ )-trién-7 ’-a-il)undekán-amid (EM 139) és N-butil,N-metil-ll-(16’a- 5 klór-3’,17’a-dihidroxi-ösztra-r,3’,5’(10’)-trién-7’ail)-undekán-amid (EM 170).

Előnyős ^β-οβζίπκϋοΙ-ύβίιίάΓΟβεηέζ inhibitor az olyan antiösztrogén hatású, (III) általános képletű vegyület, amelyben 10

Rj jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, hidroxietoxi-, 3-30 szénatomos alkanoil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, enantoil-oxi-, cipioniloxi-, transz-4-n-butil-ciklohexán-karbonil-oxi-, rö- 15 vid szénláncú alkoxi-karbonil-oxi-, karboxi-, 3-30 szénatomos alkanoil-oxi-, 3-30 szénatomos alkinoil-oxi-, 7-10 szénatomos aroil-oxi-csoport;

R₁₇(_a) jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;

Ri^u) jelentése halogén-, előnyösen klór-, fluor- vagy 20 brómatom;

R₁₆₍p) jelentése előnyösen hidrogénatom vagy ®-i6(o) & Ri6(p) együttesen olyan CG2 csoportot képeznek, amelyben

G, jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, rövid 25 szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, nitril-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil- vagy karboxilcsoport;

R_i7(P) jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-, 3-7 szénatomos alkenoil- 30 oxi-, 3-7 szénatomos alkinoil-oxi-, cikloalkeniloxi-, 1-alkil-oxi-alkil-oxi-, 1-alkil-oxi-cikloalkiloxi-, alkil-szilil-oxi-csoport; vagy egy, az R_17(o) és Rj ₇(P) kapcsolódásával képződött, közönséges kétértékű csoport, amely lehet =O, =S, NR₃₆ vagy 35 NOR₃₆ csoport, illetve általános képletű csoport (a képletekben az R₃₆ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport): és

A¹, A¹¹, Υ, X, R₂₁ jelentése és n értéke azonos az (I) általános képletű vegyületnél fentiekben meghatóra- 40 zottakkal; valamint az olyan (IV) általános képletű vegyület, amelyben a szaggatott vonal jelentése adott esetben kettős kötés, az A-gyűrű adott esetben aromás gyűrű; és

Rj,R₂ és R4jelentése egymástól függetlenül hidra- 45 génatom, hidroxilcsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkil-szilil-, amino- vagy nitrocsoport;

R₃ jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, 2-30 szénatomos alkanoil-oxi-, 50 3-30 szénatomos alkenoil-oxi-, 7-10 szénatomos aril-oxi-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-oxi-csoport vagy az R_3(a) és R₃₍p) összekapcsolódásával képződött, közönséges kétrétékű csoport, amely lehet =0, =S, NR₃₆ vagy NOR₃₆ csoport (R₃₆) jelentése 55 hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport);

Rj és R_I0 hiányzó csoport vagy jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; R₆ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövid szénláncú alkil-, amino- vagy nitrilcsoport; 60

R_n jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkinil-, 5-10 szénatomos aril-, legalább egy heteroatomot (amely lehet oxigén-, kén-, szilícium-, szelén- és nitrogénatom) tartalmazó,

5-7 tagú heterogyűrűs csoport; vagy (CH₂)_SW általános képleté csoport (amelyben W jelentése nitril-, hidroxil-, azid-, nitrozo-, nitro-, tionitrilcsoport, halogénatom, alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport és s értéke 1-6 egész szám); OR^ általános képleté csoport (amelyben R₂₆ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-vagy 6-10 szénatomos arilcsoport); DR₂₇ általános képleté csoport (amelyben D jelentése -Se-, -NR₂₆, —S— vagy -O- csoport, illetve általános képleté csoport és R₂₇ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport); =0, =S, =Se, =NR_2s vagy=NOR₂g csoport, illetve általános képletű csoport (amelyben R₂₈ jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport;

R₁₂ és R₁₃(p) jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport;

Rj_3(a) jelentése l-oxo-2-propinil-, l-hidroxi-2-propinü-, karbonil-, alkoxi-karbonil- és alkil-karbonilcsoport,

Ri4(a) és Ri4<p) jelentése hidrogénatom, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenilcsoport _i vagy ezek halogénanalógjai;

A¹, A¹¹, Υ, X, R₃₁ jelentése és n értéke azonos az (I) általános képleté vegyületnél fentiekben meghatóra- 1 zottakkal. 1

A találmány szerinti helyi, parenterális vagy szájon j át való kezelésre alkalmas gyógyszerkészítményben az |

LHRH agonista vagy antagonista alkalmazása parenterálisan, azaz intramuszkulárisan, szubkután, intravénás injektálással, orrcsepp infúziójával, végbélkúpként és ahol alkalmazható, intravaginálisan történik. Az LHRH agonista vagy antagonista biokompatibilis, biodegradálható polimerbe is kapszulázható vagy ahhoz kapcsolható. Ilyen polimer például a poli(d,l-laktid-koglikolid). I

Ez a készítmény szubkután vagy intramuszkuláris raktározásnak nevezett eljárással, szubkután vagy intramuszkuláris injektálással az LHRH agonista vagy antagonista 30 napig vagy ettől hosszabb ideig tartó lassú kibocsátására alkalmazható. Az LHRH agonista vagy antagonista alkalmazás legelőnyösebb módja a szubkután raktározott injekció. Az antiösztrogén előnyös alkalmazása a szájon át való adagolás. A szexszteroid-bioszintézis inhibitorok alkalmazása előnyösen szájon át történik. Az antiösztrogén, androgén, progesztin és szexszteroid-képződés inhibitorok is alkalmazhatók lassú kibocsátású készítményként, például poli(d,l-laktid-koglikolid)-del kombinálva vagy beültetett készítményként.

A komponensek mennyiségét a betegség természetét és súlyosságát a páciens kondícióját és korát, valamint a komponensek hatását és egyéb tényezőket figyelembe véve meghatározni. A emlő- és méhrák találmány szerinti készítményekkel végzett kombinált kezelési eljárásában a következőkben ismertetésre kerülő gyógyszermennyiségeket alkalmazzuk.

Az alkalmazott LHRH agonista és antagonista mennyisége általában 0,1-5000 pg/nap, elsősorban

HU 221 589 Bl

10-1500 pg/nap; és az alkalmazott LHRH agonista mennyiség körülbelül 250 (előnyösen 200-500) pg/nap és az LHRH antagonista mennyiség előnyösen 50-5000 pg/nap.

A találmány szerinti készítmény legelőnyösebb alkalmazása esetén az LHRH agonista vagy antagonista szubkután alkalmazott napi mennyisége az első 30 napban 500 pg, majd a beteg tömegére való tekintet nélkül napi 250 pg. Ha az LHRH agonistát vagy antagonistát minden 30 napos periódusban egyszer alkalmazzuk, az alkalmazott mennyiség előnyösen 750-15 000 pg/30 napos periódus. Hosszú hatásidejű szabályozott kibocsátású készítményeknél hasonló napi mennyiségeket kell figyelembe venni.

Az androgén és progesztin készítményeket 0,10-40 mg/kg testtömeg/nap mennyiségben, három egyenlő részre elosztva alkalmazzuk.

A szexszteroid-bioszintézis inhibitorokat előnyösen 0,1-40 mg/kg/nap, előnyösen 3 egyenlő részre elosztott 45 mg/nap mennyiségben alkalmazzuk.

Az antiösztrogén készítményeket

0,5-150 mg/kg/nap, előnyösen 10 mg, elsősorban 20 mg két egyenlő részre elosztott mennyiségben alkalmazzuk.

Az LHRH agonista, antagonista, antiösztrogén, androgén, előnyösen progesztin és szexszteroidképződés inhibitor komponensek mindegyike külön készítményben alkalmazható, vagy ha az alkalmazás azonos, akkor az összes vagy két vagy három komponenst ugyanabban a készítményben alkalmazhatjuk, de az LHRH agonista, androgén (előnyösen progesztin) és szexszteroid-képződés inhibitor antiösztrogénhez viszonyított előnyös napi mennyisége a következő: 250 pg LHRH agonista, 45 mg androgén, előnyösen progesztin és 45 mg szexszteroid-képződés inhibitor 20 mg antiösztrogénre számolva.

Megjegyezzük azonban, hogy a fenti, előnyös LHRH agonista, androgén és szexszteroid-képződés inhibitor mennyiségeknél lényegesen kisebb mennyiségekkel is jó eredményt lehet elérni (lásd farmakológiai példák).

Az emlő- és méhrák kezelésénél az LHRH agonistaként alkalmazott [D-Trp⁶, des-Gly-NH₂ ¹⁰]LHRH-etilamidot szubkután kezeléssel, az első harminc napban napi egyetlen 500 pg mennyiségben, és ezt követően napi egyetlen 25 pg mennyiségben; az androgénként alkalmazott MPA-t szájon át való kezeléssel napi 3 χ 5 mg mennyiségben alkalmazhatjuk.

Az emlő- és méhrák kezelésénél az antiösztrogén, androgén (progesztin) szexszteroid-bioszintézis inhibitor(ok), és LHRH agonista vagy antagonista komponensek alkalmazása bármilyen sorrendben történhet. Az androgén és antiösztrogén alkalmazása előnyösen az LHRH agonista vagy antagonista alkalmazása előtt (előnyösen 2 vagy 4 órával előtte) történik. A szexszteroid(ok) alkalmazása az LHRH agonista vagy antagonista alkalmazás napján kezdődik. Az LHRH agonistával vagy antagonistával való kezelés az androgén, progesztin és szexszteroid inhibitor komponensek alkalmazásával egy időben is történhet.

Ha a találmány szerinti készítmény alkalmazása előtt a kezelt beteg petefészkeit már művi úton eltávolították, akkor a készítményben alkalmazott androgén és egyéb komponensek (az itt nem alkalmazott LHRH agonista vagy antagonista kivételével) mennyisége azonos az LHRH agonista vagy antagonista alkalmazással megvalósított készítményeknél alkalmazottakkal.

A találmány szerinti készítményekben alkalmazott LHRH agonisták vagy antagonisták tipikusan olyan amorf szilárd anyagok, amelyek vízben vagy híg savakban, például sósavban, kénsavban, citromsavban, mandulasavban vagy fúmársavban jól oldódnak. Az LHRH agonista vagy antagonista készítmények előnyösen olyan fiolákba kiszerelt készítmények, amelyek 5 ml steril oldatban körülbelül 1,0 mg/ml LHRH agonista vagy antagonista komponenst tartalmaznak.

A tipikus LHRH agonista vagy antagonista készítmény, mely LHRH agonistát vagy antagonistát vagy ezek valamilyen gyógyászatilag elfogadható sóját, benzil-alkoholt, foszfátpuffert (pH=6,0-6,5) és steril vizet tartalmaznak.

Az intramuszkuláris vagy szubkután raktározásra szánt injekciók fázisszeparációs eljárással valamilyen biokompatibilis, biodegradálható polimerben, például poli(d,l-laktid-koglikolid>ben núkrokapszulázhatók is. Ezek a mikrogömbök ezután valamilyen hordozóban injektálható készítménnyé szuszpendálhatók vagy úgynevezett lerakatként pellet alakban injektálhatok. j

Ilyen készítményeket ismertetnek az 58 841. számú L európai közrebocsátási iratban. Az ismertetett szilárd i készítmények szubdermál injektálásra vagy beültetésre a folyékony készítmények intramuszkuláris vagy szubkután injektálásra alkalmasak, és biodegradálható polimert, mint például egy laktid-glikolid-kopolimert és egy LHRH agonistát, például D-Ser-t-BuO⁶-t, Azgli¹⁰-LHRH-t tartalmaznak. Az ilyen készítmények a peptid szabályozott kibocsátását teszik lehetővé.

A szájon át való kezelésre szánt szexszteroid-bioszintézis inhibitorok előnyösen a szokásosan alkalmazott tabletta, kapszula vagy hasonló készítmény formában szerelendők ki.

A találmány szerinti készítményben alkalmazott androgén és progesztin tipikus kiszerelése valamilyen hagyományos kötőanyaggal, például permetezéssel szárított laktózzal és magnézium-sztearáttal történik. Az ilyen készítményeket tabletta vagy kapszula alakban, szájon át alkalmazzuk.

A találmány szerinti szájon át alkalmazott androgén készítmények tipikus kiszerelése például kapszula, tabletta, drazsé vagy akár folyékony készítmény, például szuszpenzió vagy szirup alakban történik. A kiszerelést úgy végezzük, hogy egy vagy több hatóanyagot és adott esetben egyéb típusú hatóanyagot tablettává vagy drazsémaggá alakítunk úgy, hogy a hatóanyagokat szilárd, por alakú hordozóval, mint például nátrium-citráttal, kalcium-karbonáttal vagy dikalcium-foszfáttal és kötőanyaggal, mint például poli(vinil-pirrolidon)-nal, zselatinnal vagy cél- t lulózszármazékokkal és adott esetben csúsztatószerrel, mint például magnézium-sztearáttal, nátrium-lauril-szul- _T tóttal, „Carbowax”-szal vagy polietilénglikollal keverünk

HU 221 589 Bl össze. Szájon át való alkalmazáskor a készítmény természetesen ízesítőanyagot is tartalmazhat.

Egyéb készítményként előállíthatunk úgynevezett dugókapszulákat, például keményzselatint vagy puhitót vagy lágyítót, például glicerint tartalmazó, zárt lágyzselatin-kapszulákat is. A dugókapszulák előnyösen granulált hatóanyagot tartalmaznák. A hatóanyagot töltőanyagokkal, mint például laktózzal, szacharózzal, mannitollal, keményítővel, mint például burgonyakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy nagyon diszpergált szilíciumsavakkal keveijük. A lágyzselatin-kapszulák a hatóanyagot megfelelő folyadékban, mint például növényolajokban vagy polietilénglikolokban tartalmazzák.

A hatóanyagok a szájon át való alkalmazás helyett parenterálisan is alkalmazhatók. Ebben az esetben a hatóanyag például szezám- vagy olivaolajos oldatát alkalmazzuk. Úgy is eljárhatunk, hogy egy vagy két hatóanyagot (androgén, antiösztrogén, progesztin és/vagy szexszteroid-képződés inhibitor) biokompatibilis, biodegradálható polimerben, például poli(d,l-laktidkoglikolid)-ben mikrokapszulázzuk vagy ehhez kapcsoljuk, és az igy kapott készítményt szubkután vagy intramuszkuláris injektálással, úgynevezett szubkután vagy intramuszkuláris raktározó eljárással a készítmények 2 hétig vagy tovább tartó folyamatos, lassú kibocsátására alkalmas kezelést végzünk.

A fentiekben ismertetett készítmények alkalmazásával megállíthatjuk a emlő- és méhrák daganatnövekedést és csontmetasztázist, és némely esetben teljes felépülést élhetünk el.

A találmány szerinti készítmények hatásosságát a következő kísérletek segítségével bizonyítottuk.

DMBA-indukált emlőrákos patkányokat alkalmaztunk a kísérletekben, melyeket az 2. és 3. ábráknak megfelelő első kísérletsorozatban ösztronnal is kezeltünk, hogy jobban szimulálják az emberi szervezetet, míg a 4. és 5. ábráknak megfelelő második kísérletsorozatban az állatokból eltávolítottuk a petefészket, és az állatokat DHEAval kezeltük, szintén a megfelelő szimuláció érdekében.

Az ábrákon alkalmazott jelölések jelentései a következők:

Ej - ösztron,

EM 139 - az alkalmazott antiösztrogén, az N-butil,N-metil-11 -(16 ’ a-klór-3 ’, 17 ’ β-dihidroxi-ösztral’,3’,5’(10’)-trién-7-il)-undekán-amid,

EM 138 - N-butil,N-metil-ll-(3’,17’P-dihidroxi17’a-etinil-15’P, 16^-metilén-ösztra-l’,3’,5’(10’)trién-7-il)-undekán-amid,

LHRH-A - az alkalmazott LHRH agonista a petefészekhormon-kiválasztás gátlására, a [D-Trp⁶,desGly-NH₂ ¹⁰]-LHRH-etil-amid,

MPA - alkalmazott androgénaktivitású progesztin, a medroxi-progeszteron-acetát,

4-OH-A - az alkalmazott nem mellékvesére ható szexszteroid-szintézis inhibitor, az aromatázaktivitással rendelkező 4-OH-androsztén-dion,

OVX - petefészek-eltávolításon átesett állatok,

OVX+DHEA - naponta kétszer 4,0 mg DHEA-val kezelt OVX állatok.

Az első kísérlet során (2. és 3. ábrák) az ösztronnal is kezelt (naponta kétszer 0,5 pg) állatokat 19 napon át, naponta kétszer kezeltük az egyes hatóanyagokkal a következő dózisokat alkalmazva: 30 pg EM 139 antiösztrogén, 0,5 pg LHRH-A, 0,5 mg MPA és 4,8 mg 4-OH-A.

A második kísérlet során (4. és 5. ábrák) a DHEAval kezelt (naponta kétszer 4,0 mg) OVX állatokat 18 napon át, naponta kétszer kezeltük az egyes hatóanyagokkal a következő dózisokat alkalmazva: 100 pg EM 138 antiösztrogén, 1,0 mg MPA és 1,0 mg 4-OH-A.

A 3. és 5. ábrákról leolvasható az, hogy a kezelt állatok hány százalékánál tapasztaltunk teljes gyógyulást (üres oszlopok), részleges gyógyulást (ferdén csíkozott oszlopok), változatlan állapotot (vízszintes csíkozás), illetve rosszabbodást (függőleges csíkozás).

Az eredményekből kitűnik, hogy a legjobb eredményt a nem mellékvesére ható szexszteroidot tartalmazó kombinációkkal lehetett elérni.

Kiszerelési példák

Az alábbi példákban a hatóanyagok konkrét példái a következők :

Antiösztrogén: EM-138, EM-139, EM-800, EM 1538 (EM-652 HCl-só)

Androgén: tesztoszteron-undekanoát, tesztoszteron-cipionát

LHRH agonista: Deslorelin

Aromatáz inhibitor: Anastrozol.

A) Egységdózisok

1. példa

Tabletta

összetevők	Tömeg%
Antiösztrogén	1,0
17-P-Hidroxi-szteroid-dehidrogenáz inhibitor	5,0
Zselatin	5,0
Laktóz	62,5
Keményítő	26,5

2. példa

Zselatinkapszula

Összetevők	Tömeg%
Antiösztrogén	1,0
17-P-Hidroxi-szteroid-dehidrogenáz inhibitor	5,0
Hidratált laktóz	75,0
Keményítő	5,8
Mikrokristályos cellulóz	12,8
Magnézium-sztearát	0,4

HU 221 589 Bl

3. példa

Tabletta

Összetevők	Tömeg%
Antiösztrogén	1,0
3-p-Hidroxi-szteroid-dehidrogenáz inhibitor	5,0
Zselatin	5,0
Laktóz	62,5
Keményítő	26,5

8. példa θ Zselatinkapszula

Összetevők	Tömeg%
Androgén	5,0
Zselatin	5,0
Laktóz	57,5
Keményítő	26,5

4. példa

Zselatinkapszula

összetevők	Tömeg%
Antiösztrogén	1,0
3-p-Hidroxi-szteroid-dehidrogenáz inhibitor	5,0
Hidratált laktóz	75,0
Keményítő	5,8
Mikrokristályos cellulóz	12,8
Magnézium-sztearát	0,4

5. példa

Tabletta

Összetevők	Tömeg%
Antiösztrogén	1,0
Aromatáz inhibitor	1,0
Zselatin	5,0
Laktóz	66,5
Keményítő	26,5

6. példa

Zselatinkapszula

Összetevők	Tömeg%
Antiösztrogén	1,0
Aromatáz inhibitor	1,0
Hidratált laktóz	80,0
Keményítő	4,8
Mikrokristályos cellulóz	12,8
Magnézium-sztearát	0,4

	összetevők	Tömeg%
	Antiösztrogén	1,0
15	Aromatáz inhibitor	1,0
	Androgén	5,0
	Hidratált laktóz	75,0
	Keményítő	4,8
20	Mikrokristályos cellulóz	12,8
	Magnézium-sztearát	0,4
25	B) Gyógyszerkészítmény-készlet (kit) 1. példa 1. komponens: „A”tabletta		i
30	Összetevők	Tömeg%
Antiösztrogén	1,0	j
	Zselatin	5,0	J;
	Laktóz	67,5	i 1
35	Keményítő	26,5	ς
2. komponens: „B” tabletta
	összetevők	Tömeg%	5
40	17-p-Hidroxi-szteroid-dehidrogenáz inhibitor	5,0
	Zselatin	5,0
	Laktóz	63,5
45	Keményítő	26,5

A fenti A és B komponensből azokat együtt tartalmazó zárt gyógyszerkészítmény-formát (gyógyszerkészítmény-készletet) alakítunk ki.

2. példa

1. komponens: „A”kapszula

7. példa Tabletta

összetevők	Tömeg%
Antiösztrogén	1,0
17-P-Hidroxi-szteroid-dehidrogenáz inhibitor	5,0

összetevők	Tömeg’/·
Antiösztrogén	1,0
Hidratált laktóz	81,0
Keményítő	1,8
Mikrokristályos cellulóz	12,8
Magnézium-sztearát	0,4

HU 221 589 Bl

A fenti A és B komponensből azokat együtt tartalmazó zárt gyógyszerkészitmény-formát (gyógyszerkészítmény-készletet) alakítunk ki.

2. komponens: ,3”kapszula

összetevők	Tömeg·/.
17-fi-Hidroxi-szteroid-dehidrogenáz inhibitor	5,0
Hidratált laktóz	77,0
Keményítő	4,8
Mikrokristályos cellulóz	12,8
Magnézium-sztearát	0,4

2. komponens: ,3”kapszula

összetevők	Tömeg%
3-fi-Hidroxi-szteroid-dehidrogenáz inhibitor	5,0
Hidratált laktóz	77,0
Keményítő	4,8
Mikrokristályos cellulóz	12,8
Magnézium-sztearát	0,4

5. példa

1. komponens: „A” tabletta

3. példa

1. komponens: „A”tabletta

összetevők	Tömeg·/.
Antiösztrogén	1,0
Zselatin	5,0
Laktóz	67,5
Keményítő	26,5

2. komponens: „B” tabletta

összetevők	Tömeg⁰/.
3-p-Hidroxi-szteroid-dehidrogenáz inhibitor	5,0
Zselatin	5,0
Laktóz	63,5
Keményítő	26,5

2. komponens: ,3”tabletta

összetevők	Tömeg%
Aromatáz inhibitor	1,0
Zselatin	5,0
Laktóz	67,5
Keményítő	26,5

r· Wri'í r

4. példa

1. komponens: „A”kapszula

Összetevők	Tömeg%
Antiösztrogén	1,0
Hidratált laktóz	81,0
Keményítő	1,8
Mikrokristályos cellulóz	12,8
Magnézium-sztearát	0,4

6. példa

1. komponens: „A”kapszula

HU 221 589 BI

2. komponens: ,3’ kapszula

összetevők	Tömeg%
Aromatáz inhibitor	1,0
Hidratált laktóz	81,0
Keményítő	4,8
Mikrokristályos cellulóz	0,4
Magnézium-sztearát	0,4

7. példa

1. komponens: injekciós ampulla

összetevők	Tömeg%
LHRH agonista	0,1
Etanol	6,4
NaCl	0,8
Víz	91,8
Benzil-alkohol	0,9

2. komponens: ,A” kapszula

összetevők	Tömeg%
Androgén	10
Etanol	90

3. komponens: ,3” kapszula

Összetevők	Tömeg%
Aromatáz inhibitor	0,1
Hidratált laktóz	81,0
Keményítő	4,8
Mikrokristályos cellulóz	12,8
Magnézium-sztearát	0,4

4. komponens: „C”kapszula

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Emlő- és méhrák kezelésére alkalmas kombinációs gyógyszerkészítmény, amely antiösztrogén, szexszteroid-szintézis inhibitor és adott esetben androgén és/vagy petefészekhormon-kiválasztás inhibitor hatású komponenst is tartalmaz szokásos segédanyagok mellett, és amelynek összetétele a következő:

1 tömegegység antiösztrogén és

1-100 tömegegység nem mellékvesére ható, aromatáz-, 3β- vagy 17p-hidroxi-szteroid-szintetáz típusú szexszteroid-szintézis inhibitor, továbbá adott esetben _

1-100 tömegegység androgén és/vagy

0,001-0,1 tömegegység petefészekhormonkiválasztás inhibitor.
2. Az 1. igénypont szerinti kombinációs készítmény, melyben legalább egy komponens a többitől elkülönítve van kiszerelve.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kombinációs készítmény, melyben legalább egy komponens a többitől eltérd formában van kiszerelve.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, mely antiösztrogénként N-butil,N-metil-ll-(16’a-klór-3’,17’P-dihidroxi-ösztra-l’,3’,5’(10’)trién-7-il-undekán-amidot („EM139”) tartalmaz.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógy- 1 szerkészítmény, mely antiösztrogénként N-butil,N-metil-ll-(3’,17’3-dihidroxi-17’a-etinil-15’P, 16’3-meti- j lén-ösztra-l’,3’,5’(10’)-trién-7-il)-undekán-amidot j.

(„EM138”) tartalmaz.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, mely nem mellékvesére ható szexszteroid-szintézis inhibitorként aromatáz inhibitort tartalmaz.
7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, mely nem mellékvesére ható szexszteroid-szintézis inhibitorként 17-p-hidroxi-szteroid-de- J hidrogenáz inhibitort tartalmaz. I
8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógy- i szerkészítmény, mely nem mellékvesére ható szexszteroid-szintézis inhibitorként 4-hidroxi-androsztén-diont tartalmaz.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, mely androgénként egy androgénaktivitású progesztint tartalmaz.
10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely androgénaktivitású progesztinként medroxiprogeszterin-acetátot tartalmaz.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, mely petefészek-kiválasztás inhi- bitorként LHRH-A agonistát tartalmaz.
12. Eljárás emlő- és méhrák kezelésére alkalmas kombinációs gyógyszerkészítmény előállítására, mely antiösztrogén, szexszteroid-szintézis inhibitor és adott esetben androgén és/vagy petefészekhormon-kiválasztás inhibitor hatású komponenst is tartalmaz, azzal jellemezve, hogy

1 tömegegység antiösztrogént és },

1-100 tömegegység nem mellékvesére ható, aromatáz-, 3β- vagy 17p-hidroxi-szteroid-szintetáz típusú szexszteroid-szintézis inhibitort, továbbá kívánt esetben

HU 221 589 Bl

1-100 tömegegység androgént és/vagy

0,001-0,1 tömegegység petefészekhormonkiválasztás inhibitort gyógyszerkészítmények előállításra szokásosan alkalmazott segédanyaggal keverünk össze.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább egy komponenst a többitől elkülönítve szerelünk ki.
14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább egy komponenst a többitől eltérő formában szerelünk ki.
15. A 12-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antiösztrogénként N-butil ,N-metil-11 -(16’ a-klór-3 ’, 17 ’ β-dihidroxi-ösztral’,3’,5’(10’)-trién-7-il)-undekán-amidot („EM139”) alkalmazunk.
16. A 12—14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antiösztrogénként N-butil,N-metil-11 -(3 ’, 17 ’ β-dihidroxi-17 ’ α-etinil-15 ’ β, 16^-metilén-ösztra-r,3’,5’(10’)-trién-7-il)-undekánamidot („EM138”) alkalmazunk.
17. A 12-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem mellékvesére ható szexszteroid-szintézis inhibitorként aromatáz inhibitort alkalmazunk.
18. A 12-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem mellékvesére ható szexszteroid-szintézis inhibitorként Πβ-ΙιϊίίΓοχΐ-βζΙβΓοΐΰ-ΰβhidrogenáz inhibitort alkalmazunk.
19. A 12-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem mellékvesére ható szexszteroid-szintézis inhibitorként 4-hidroxi-androszténdiont alkalmazunk.
20. A 12-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy androgénként egy androgénaktivitású progesztint alkalmazunk.
21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, androgénaktivitású progesztinként medroxi-progeszterin-acetátot alkalmazunk.
22. A 12-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy petefészek-kiválasztás inhibitorként LHRH-A agonistát alkalmazunk.

HU 221 589 Bl

Int. Cl.⁷: A 61 K 31/57