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MXPA03011321A - Analogos quimericos de somatostatina-dopamina. - Google Patents

Analogos quimericos de somatostatina-dopamina.

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Publication number
MXPA03011321A
MXPA03011321A MXPA03011321A MXPA03011321A MXPA03011321A MX PA03011321 A MXPA03011321 A MX PA03011321A MX PA03011321 A MXPA03011321 A MX PA03011321A MX PA03011321 A MXPA03011321 A MX PA03011321A MX PA03011321 A MXPA03011321 A MX PA03011321A
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MX
Mexico
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cys
lys
trp
tyr
thr
Prior art date
Application number
MXPA03011321A
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English (en)
Inventor
Moreau Jacques-Pierre
Original Assignee
Conseils De Rech S Et D Aplica
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Publication date
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Abstract

Se describe una serie de analogos quimericos de la somatostatina-dopamina, los cuales retienen la actividad in vivo tanto de la somatostatina como de la dopamina. Un ejemplo es: 6-n-propil- 8??-ergolinil- metiltioacetil- D-Phe-c -(Cys -Tyr -D -Trp -Lys -Abu -Cys) -Thr -NH2.

Description

ANÁLOGOS QUIMÉRICOS DE SOMATOSTATINA-DOPAMINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a los análogos quiméricos de somatostatina-dopamina.. La dopamina es un neurotransmisor de la catecolamina, que se ha implicado en la patogénesis tanto de la enfermedad de Parkinson como de la esquizofrenia. Graybiel, et al., Adv. Neurol. 53, 17-29 (1990); Goldstein, et al., FASEB J. 6, 2413-2421 (1992); Olanow, et al., Annu. Rev. Neurosci. 22, 123-144 (1999), Egan, et al., Curr. Opin. Neurohiol. 7, 701-707 (1997) . La dopamina .y las moléculas relacionadas, han demostrado inhibir el crecimiento de varios tipos de tumores malignos en ratones, y esta actividad se ha atribuido de manera variada a la inhibición de la proliferación de las células del tumor, la estimulación de la inmunidad del tumor o los efectos del metabolismo de la melanina en melanomas malignos. Wick, M.M. , J. Invest. Der atol. 71, 163-164 (1978); Wick, M.M., J. Nati. Cáncer Inst. 63, 1465-1467 (1979); Wick, M.M., Cáncer Treat Rep. 63, 991-997 (1979) ; Wick, M.M., Cáncer Res . 40, 1414-1418 (1980); Wick, M.M. , Cáncer Treat Rep. 65, 861-867 (1981); Wick, M.M. & MUÍ, J. Nati. Cáncer Inst. 66, 351-354 (1981); Dasgupta, et al., J. Cáncer Res. Clin. Oncol . 113, 363-368 (1987); Basu, et al., Endocrine 12, 237-241 (2000) ; Basu, et al., J.
Neuroinmuno1. 102, 113-124 (2000) . Estudios recientes, demostraron la presencia de receptores de la dopamina D2 en células endoteliales . Ricci, et al., J. Auton. Pharmacol . , 14, 61-68 (1994); Bacic, et al., J. JVeuroaein. 57, 1774-1780 (1991) . Se ha reportado recientemente que la dopamina inhibe fuerte y selectivamente, a niveles no tóxicos, las actividades vasculares permeabilizantes y angiogénicas de VPF/VEGF. Basu et al., iVat. Med. 7 (5), 569-574 (2001). La somatostatina (SS) , un tetradecapéptido descubierto por Brazeau et al., ha demostrado tener potentes efectos inhibidores sobre varios procesos secretorios en tejidos tales como la pituitaria, el páncreas y el tracto gastrointestinal . La SS también actúa como un neuromodulador en el sistema nervioso central . Estos efectos biológicos de la SS, todos de naturaleza inhibidora, son provocados a través de una serie de receptores acoplados a la proteína G, de los cuales se han caracterizado cinco diferentes subtipos (SSTR1-SSTR5) (Reubi JC, et al., Cáncer Res 47:551-558, Reisine T, et al., Endocrine Review 16:427-442, Lamberts SW, et al., Endocr Rev 12:450-482, 4 Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinology 20: 157-198). Estos cinco subtipos tienen afinidades similares para los ligandos endógenos de la SS, pero tienen diferente distribución en. varios tejidos. La somatostatina se une a los cinco subtipos de receptores distintos (SSTR) con una afinidad relativamente alta e igual para cada subtipo. Hay evidencia de que la SS regula la proliferación celular deteniendo el crecimiento celular vía los subtipos SSTR1, 2, 4 y 5 (Buscail L, et al., 1995 Proc Nati Acad Sci USA 92:1580-1584; Buscail L, et al., 1994 Proc Nati Acad Sci USA 91:2315-2319; Florio T, et al., 1999 Mol Endocrinol 13:24-37; Sharma K, et al., 1999 Mol Endocrinol 13:82-90), o induciendo la apoptosis vía el subtipo SSTR3 (Sharma K, et al., 1996 Mol Endocrinol 10: 1688-1696). Se ha demostrado que la SS y varios análogos inhiben la proliferación celular normal y neoplásica in vitro e in vivo (Lamberts S , et al., Endocr Rev 12:450-482) vía los receptores específicos de la SS (SSTR) (Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinology 20:157-198) y posiblemente diferentes acciones post-receptor (Weckbecker G, et al., Pharmacol Ther 60: 245-264; Bell GI, Reisine T 1993 Trends Neurosci 16:34-38; Patel YC, et al., Biochem Biophys Res Commun 198:605-612; Law SF, et al., Cell Signal 7:1-8) . Además, existe evidencia de que. los distintos subtipos de SSTR se expresan en los tejidos humanos normales y neoplásicos (9), confiriendo diferentes afinidades al tejido para varios análogos de la SS y una respuesta clínica variable a sus efectos terapéuticos. La unión a los diferentes tipos de los subtipos de receptores de la somatostatina, se ha asociado con el tratamiento de varias condiciones y/o enfermedades. ("SSTR2") ( aynor, et al., Molecular Pharmacol . 43:838 (1993); Lloyd, et al., Am. J. Physiol . 268:G102 (1995)); mientras que la inhibición de la insulina se ha atribuido al receptor del tipo 5 de la somatostatina ("SSTR-5") (Coy, et al. 197:366-371 (1993) ) . La activación de los tipos 2 y 5 se ha asociado con la supresión de la hormona de crecimiento y más particularmente los adenomas que secretan GH (Acromegalia) y los adenomas que secretan TSH. La activación del tipo 2, pero no del tipo 5, se ha asociado con el tratamiento de los adenomas que secretan prolactina. Otras indicaciones asociadas con la activación de los subtipos de los receptores de la somatostatina, incluyen la inhibición de la insulina y/o el glucagon para tratar la diabetes mellitus, angiopatía, retinopatia proliferativa, fenómeno dawn y nefropatía; inhibición de la secreción del ácido gástrico y más particularmente úlceras pépticas, fístulas enterocutáneas y pancreaticocutáneas, síndrome del intestino irritable, síndrome de Dumping, síndrome de diarrea acuosa, diarrea relacionada con el SIDA, diarrea inducida por quimioterapia, pancreatitis aguda o crónica y tumores gastrointestinales que secretan hormona; el tratamiento del cáncer tal como el hepatoma; inhibición de la angiogénesis , tratamiento de los trastornos inflamatorios, tales como la artritis; retinopatia; rechazo crónico de aloinj ertos; angioplastia; prevención de sangrado gastrointestinal y de vasos en injertos. Es preferible tener un análogo el cual sea selectivo para el subtipo o subtipos específicos de los receptores de la somatostatina, responsables de la respuesta biológica deseada, para reducir así la interacción con otros subtipos de los receptores que pudiera conducir a efectos laterales no deseados. La somatostatina (SS) y sus receptores (SSTR1 a SSTR5) se expresan en las células C parafoliculares humanas normales y en el carcinoma medular de tiroides (MTC, por sus siglas en inglés) . El MTC es un tumor que se origina de las células C parafoliculares de la tiroides que producen la calcitonina (CT, por sus siglas en inglés) , la somatostatina, así como varios otros péptidos (Moreau JP, et al., Metabolism 45 (8 Suppl 1) : 24-26) . Recientemente, Mato et al. mostraron que la SS y los SSTR se expresan en el MTC humano (Mato E, et al., J Clin Endocrinol Metab 83:2417-2420). Se ha documentado que la SS y sus análogos inducen una disminución en los niveles de CT en el plasma y una mejora sintomática en pacientes con MTC. Sin embargo, hasta ahora, la actividad antiproliferativa de los análogos de la SS en las células de tumor, no se ha demostrado claramente (Mahler C, et al., Clin Endocrinol 33:261-9; Lupoli G, et al., Cáncer 78:1114-8; Smid M, et al., Neth J Med 40:240-243). Así, el desarrollo y evaluación de los análogos selectivos de los subtipos de los SSTR, en el crecimiento celular de MTC, proporcionan una herramienta útil para la aplicación clínica. Hasta ahora, no se han reportado datos con respecto a un subtipo específico de los SSTR involucrado en la regulación del crecimiento celular del MTC.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el descubrimiento de una serie de análogos quiméricos de somatostatina-dopamina que retienen la actividad in vivo tanto de la somatostatina como la dopamina, incluyendo varios de los cuales, que muestran una actividad biológica aumentada con respecto a los análogos nativos solos de somatostatina y dopamina, y los usos terapéuticos de los mismos. En un aspecto, la invención revela un químero de dopamina-somatostatina de fórmula (I) , (I) en donde : X es H, Cl, Br, I, F, -CN, o alquilo ¾_5; Rl es H, alquilo Ci-4, alilo, alquenilo o -CN; R2 y R3 , son cada uno, de manera independiente H o están ausentes, con la condición de que cuando R2 y R3 están ausentes, un doble enlace está presente entre los átomos de carbono a los cuales están unidos ; R4 es H o -CH3; Y es -O-, -C(0)-, -S-, -S- (C¾) s-C(O) -, -S(0)-, -S(0)2-, -SC(0)-, -0C(O)-, -N(R5) -C(0) - o -N(R6)-; R5, R6, R7 y R8 son cada uno, de manera independiente, H o alquilo Ci_5; R6 es H o alquilo Ci_5 ; m es 0 ó 1; n es 0-10; L es - (CH2) p-C (O) - , cuando Y es -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -O- o ~N(R6) - ; L es -C (0) - (CR7R8) q-C (O) - , cuando Y es -N(R6)-, -O-o -S-; L es -(Doc)t-,' cuando Y es -C(O)-, SC(0)-, -OC(0)-, -S- (CH2) s-C (O) - o -N(R5) -C (0) - ; p es 1-10; g es 2-4; s es 1-10; t es 1-10; y Z es un análogo de somatostatina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención revela un químero de dopamina-soma ostatina de fórmula (II) , (II) en donde : X es H, Cl, Br, I, F, -CN o alquilo Ca.5; Rl es alquilo Ci_4, H, alilo, alquenilo o -CN; R2 y R3 son cada uno, de manera independiente H o están ausentes, con la condición de que cuando R2 y R3 están ausentes, un doble enlace está presente entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; R4 es H o -CH3; R5 es un grupo alquilo Ci-5, o un grupo de la fórmula - (C¾) rN (C¾) q; Y es -O-, -C(O)-, -S-, -SC(0)-, -OC(O)-, -N(R6)-C(O)-, -N(R7)- O -N(R8) - (CH2) S-C (0) - ; R6, R7, R8, R9 y RIO son cada uno, de manera independiente, H o alquilo Ci_5; L es - (CH2)p-C(0) -, cuando Y es -S-, -0- o -N(R7)-; L es -C(0) - (CR9R10) q-C(O) -, cuando Y es -N(R7)-, - L es -(Doc)t-, cuando Y es -C(O)-, SC(0)-, -OC(O)-, -N(RB) - (CH2) s-C (O) - o -N(R6) -C (O) - ; m es 0 ó 1; n es 2-10; r es 1-8; q es 2-4; p es 1-10; s es 1-10; t es 1-10; y Z es un análogo de somatostatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la invención tiene como característica un compuesto de acuerdo con la fórmula: -D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] lo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr- lo [Cys-P e-D-Trp-Lys-Thr- iclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-T r ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr- iclo [Cys-P e-D-Trp-Lys-Thr- D-Phe-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol o (Doc) -D-Phe-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol -Lys -Val-Cys] -Trp-N¾ -D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-NH2 [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val- iclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val iclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val- Caeg = N- (2-aminoetil) -N- (2-citosinil-l-oxo-etil) -glicina o [D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys] - o [D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys] o [D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys] - er-Caeg-D-P e-ciclo [D-Cys-Pal r- (Bcl) -Tyr- ¾ yr-Caeg-D-P e-ciclo [D-Cys-Pal r- (Bcl) -Tyr-NH2 p-Lys-T r-Phe-Cys] -N¾ D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys] -NH2 he-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys] -N¾ he-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys] -NH2 p-Lys- -NH2 s] •NH, s] p-Lys- ?? r-D-Tyr-ciclo [Cys-P e-D-Trp-Lys-Thr- Jl—D-Nal-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NH2 —D-Phe-ciclo [Cys- (3 -bromo-Tyr) -D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr- H2 [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Hal-NH: JJ—D- he-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-] -Thr-NH2 [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 (DOC) 2-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-KH2 3-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] Thr-KH, s] Lys-Val p-Lys-Val p-Lys-Val- ol s] -Thr-ol ] -Trp-¦ H, ys-Val-Cys] clo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val- ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val- -D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NH2 -D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Wal- H2 bromo-Tyr) -D-Trp-Lys-Thr-Cys] -D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 -Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-N¾ Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr- -Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr- ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr- -ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys- er-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys- yr-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys- yr-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys- Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol -Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr- Trp-Lys-Val-Cys] -Trp- H2 -D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol -Lys-Val-Cys] -Trp-NH2 -D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-NH2 [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] · lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] iclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] iclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] r-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr- H2 2 2 -Phe-ciclo [Cys- (3 -bromo-Tyr) -D-Trp-Lys-Thr- Cys] -Thr- ¾ s s - - D~Phe-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol 2 , (D-Ser) 5-Nle-D-Tyr-D-Ser-ciclo [Cys-Phe-D-Trp- Lys-Thr-Cys] -Thr-NH2 2 .Doc-ciclo [Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys] - ?¾ r- hr- - - - ? ~ (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-ciclo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr- Cys] -Thr-ol (D-Ser)10-Lys-D-Tyr-D-Tyr-ciclo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr- Cys] -Thr-ol JÍ—¾EPA-D-Phe-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol -D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr- -D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr- [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr- -Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] iclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys- ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys- -Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol Doc-D-Phe-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol -E-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol -D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol -Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol iclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-T r-Cys] ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol .Doc-D-Phe-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] Thr-ol Doc-D-Phe-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr- H2 ???? = 4- (2-aminoetil) -1-carboximetil-piperazina 0 ,rU .,/ , .D-Phe-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NH2 ,„„ . —Doc-D-Phe-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys] - AEPA-D-Phe-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys -Val-C s] Thr-NH2 s-~YD°c-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-N¾ (Doc) 4-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 s"~YAEPA_D~Phe~cicl°[Cys_ yr_D_TrP"Lys--Abu-cYsi -Thr-NH2 u-Cys] -Thr- Th.r-HH2 Thr-NH2 ~NH2 r-NH2 -Abu-Cys] Compuesto ,(CH2)j (Doc) 4-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] Thr- H2 NH H2 - ] ] (Doc) 3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr- Cys] -Thr-NH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la invención revela un compuesto de acuerdo con la fórmula: [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NH2 [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Nal- Aepa-D-Phe-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol Aepa-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 -Aepa-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr yr.-aiclo [Cys-Tyr-D-Trp yr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- yr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- yr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- -Tyr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- yr-D-Trp-Lys-Ab -Cys] -Thr-NH2 odo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] - yr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- s- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys- lo [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys- 3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] s- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- s- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- s- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NH2 Aepa-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Nal- ¾ [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -T r-ol yr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 Doc-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 o (Doc) 2-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 Aepa-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 -Trp-Lys-Ab -Cys] -Thr- -D-Trp-Lys-Abu-Cys] -D-Trp-Lys-Abu-Cys] - rp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 D-Trp-Lys-Ab -Cys] -Thr- -Tyr-D-Trp-Lys- bu-Cys] [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- D-Tyr~ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- D-Tyr~ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- D-Tyr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- r-D-Tyr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- s-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 Aepa-D-Phe-ciclo [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] o Thr-NH2 do-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr- Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- lo [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys- lo [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys- 3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] -yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- -yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-ftbu-Cys] lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Aim- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] D-Tyr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- D-Tyr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- D-Tyr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- -Tyr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- Ab - -Tyr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- ys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] ~Thr-NH2 [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -T r-NH2 [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr- H2 [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 NH2 -NH2 RH2 - ¦ NH2 ] o Aepa-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Nal~NH2 H -Cys] -Thr-ol -Thr-NH2 [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 -Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 V Aepa-D-Phe-ciclo [Cys- yr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr- H; 1 N JL. (Doc) 4-Aepa-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] 0 Thr-NH2 D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr- jj Lys-D-Tyr-D-Tyr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] - Thr-NH2 s- jj D-Phe-ciclo [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr NH, Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val lo [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys- lo [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys- ys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] o [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val o [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val o [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val ? 0 Doc-Lys-D-Tyr-D-Tyr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys] ~Thr-N¾ Aepa-Aepa-D-Phe-ciclo [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- Cys] -Thr-NH2 [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Aepa-Aepa-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr- N¾ Aepa-Aepa-D-Phe-ciclo [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- Cys] -Thr-NH2 Aepa-Aepa-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr- NH2 o-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- o una sal farmacéuticamen e aceptable del mismo. En un aspecto, la invención revela un método para provocar un efecto agonista de un receptor de la dopamina en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el método comprende administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o la fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida de este aspecto, el compuesto se selecciona de entre los compuestos descritos aquí de manera específica. En otro ' aspecto, la invención se refiere a un método para provocar un efecto agonista de un receptor de la somatostatina en un sujeto con necesidad del mismo, en donde el método comprende administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o la fórmula(II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad preferida de este aspecto, el compuesto se selecciona de entre los compuestos descritos aquí de manera específica . En otro aspecto, la invención tiene como característica un método para provocar de manera simultánea tanto un efecto agonista del receptor de la dopamina como un efecto agonista de un receptor de la somatostatina, en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el método comprende •administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o la fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida de este aspecto, el compuesto se selecciona de entre los compuestos descritos aquí de manera específica. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)' o la fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable . En una modalidad preferida de este aspecto, el compuesto se selecciona de entre los compuestos descritos aquí de manera específica. En otro aspecto, la invención tiene como característica un método para tratar una enfermedad o condición en un sujeto, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad se selecciona de la lista que consiste de cáncer del pulmón, glioma, anorexia, hipotiroidismo , hiperaldosteronismo, proliferación de H. pylori, acromegalia, restenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, pseudoquistes y ascitos pancreáticos externos e internos, VIPoma, nesidoblastosis , hiperinsulinismo, gastrinoma, Síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada con el SIDA, diarrea relacionada con la quimioterapia, escleroderma, Síndrome del Intestino Irritable, pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroesofágico, reflujo duodenogástrico, Síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, Enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget, enfermedad del ovario poliquístico, cáncer de tiroides, hepatoma, leucemia, meningioma, caquexia por cáncer, hipotensión ortoestática, hipotensión postprandial , ataques de pánico, adenomas que secretan GH, Acromegalia, adenomas que secretan TSH, adenomas que secretan prolactina, insulinoma, glucagonoma, diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a la insulina, Síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno dawn, nefropatía, secreción de ácido gástrico, úlceras pépticas, fístulas enterocutáneas , fístula pancreaticocutánea, síndrome de Dumping, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis, tumor gastrointestinal que secreta hormona, angiogénesis , artritis, rechazo a un aloin erto, sangrado del- vaso injertado, hipertensión portal, sangrado gastrointestinal-, obesidad y sobredosis de opioides. En una modalidad preferida de este aspecto, el compuesto se selecciona de entre los compuestos descritos aquí de manera específica. En una modalidad más preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad o condición es la acromegalia. En una modalidad particularmente preferida de cada uno de los métodos anteriores, el compuesto se selecciona de la lista de compuestos que consiste del Compuesto A hasta el Compuesto K, o de entre la lista de compuestos que consiste del Ejemplo L hasta el Ejemplo V, como se describe aquí a continuación, bajo el encabezado de "Síntesis de los Químeros de Somatostatina-Dopamina" . En otro aspecto de la invención se revela un agonista de la dopamina, de acuerdo con la fórmula (I) o la fórmula (II) , anteriores, en donde el análogo de somatostatina "z" se reemplaza por una porción que comprende -H, -OH, alcoxi de (Ci-Ce) , arilalcoxi, (por ejemplo, bencilo, bencilo sustituido y lo similar) , -N¾, -NR9R10, en donde R9 y RIO son como se define en la fórmula (II) . En una modalidad preferida de este aspecto, el agonista de la dopamina se selecciona de entre los- componentes de la porción de dopamina de los químeros de dopamina-somatostatina descritos aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad más preferida de este aspecto, el agonista de dopamina es : o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se cree que alguien con experiencia en la técnica puede, basándose en la descripción de la presente, utilizar la presente invención en toda su extensión. Las siguientes modalidades específicas deben, por lo tanto, considerarse como simplemente ilustrativas, y no limitantes del resto de la descripción de ninguna manera. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, a la cual pertenece esta invención. También, todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas aquí, se incorporan aquí como referencia, cada una en su totalidad.
Se han aislado varios receptores de la somatostatina (SSTR) , por ejemplo, SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3, SSTR-4 y SSTR-5. Así, un agonista de somatostatina puede ser uno o más de un agonista SSTR-1, un agonista SSTR-2," un agonista SSTR-3, un agonista SSTR-4 o un agonista SSTR-5. Lo que se quiere decir por, por ejemplo, un agonista del receptor del tipo 2 de la somatostatina. (es decir, el agonista SSTR-2) , es un compuesto el cual tiene una alta afinidad de unión (por ejemplo, una Ki de menos de 100 nM o de manera preferida, de menos de 10 nm o de manera más preferida, de menos de 1 nM) para el SSTR-2 (por ejemplo, como se define por el análisis de unión al receptor descrito posteriormente) . Lo que se quiere decir, por ejemplo, por agonista selectivo del receptor del tipo 2 de la somatostatina, es un agonista del receptor del tipo 2 de la somatostatina, el cual tiene una afinidad de unión más alta (es decir, una Ki menor) para el SSTR-2 que para cualquier otro receptor de la somatostatina. En una modalidad, el agonista SSTR-2 es también un agonista selectivo SSTR-2_. Los ejemplos de los agonistas SSTR-2 que pueden utilizarse para practicar la presente invención incluyen, de manera no exclusiva: D-Nal-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr- ¾, ciclo [Tic-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Phe] , 4- (2 -hidroxietil) -1-piperacinilacetil-D-Phe- ciclo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr~N¾, y 4- (2 -hidroxietil) -l-piperacin-2-etansulfonil-D-Phe-ciclo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-N¾ . Los ejemplos adicionales de los agonistas de la somatostatina son aquellos cubiertos por las fórmulas o aquellos expuestos específicamente en las publicaciones expuestas a continuación, todas las cuales se incorporan aquí como referencia. Solicitud Europea No. P5 164 EU (Inventor: G. Keri) ; Van Binst, G. et al .. Peptide Research 5:8 (1992); Horvath, A. et al. Abstract, "Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity" , 22nd European peptide Symposium, septiembre 13-19, 1992, Interlaken, Suiza; Solicitud PCT No. WO 91/09056 (1991); Solicitud Europea No. 0 363 589 A2 (1990) ; Patente Norteamericana No. 4,904,642 (1990); Patente Norteamericana No. 4,871,717 (1989); Patente Norteamericana No. 4,853,371 (1989); Patente Norteamericana No. 4,725,577 (1988); Patente Norteamericana No. 4,684,620 (1987); Patente Norteamericana No. 4,650,787 (1987); Patente Norteamericana No. 4,603,120 (1986); Patente Norteamericana No. 4,585,755 (1986); Solicitud Europea No. 0 203 031 A2 (1986) ; Patente Norteamericana No. 4, 522, 813 Patente Norteamericana No. 4,486,415 Patente Norteamericana No. 4,485, 101 Patente Norteamericana No. 4,435,385 Patente Norteamericana No. 4,395,403 Patente Norteamericana No. 4,369, 179 Patente Norteamericana No. 4,360,516 Patente Norteamericana No. 4,358,439 Patente Norteamericana No. 4,328, 214 Patente Norteamericana No. 4,316, 890 Patente Norteamericana No. 4,310, 518 Patente Norteamericana No. 4,291, 022 Patente Norteamericana No. 4,238, 481 Patente orteamericana No. 4,235, 886 Patente Ñorteamericana No. 4,224, 199 Patente Norteamericana No. 4,211, 693 Patente Norteamericana No. 4,190, 648 Patente Norteamericana No. 4,146, 612 Patente Norteamericana No. 4,133, 782 Patente Norteamericana No. 5/506, 339 Patente Norteamericana No. 4, 261, 885 Patente Norteamericana No. 4, 728, 638 Patente Norteamericana No. 4,282, 143 Patente Norteamericana No. 4,215, 039 Patente Norteamericana No. 4,209,426 Patente Norteamericana No. 4,190,575 (1980); Patente Europea No. 0 389 180 (1990); Solicitud Europea No. 0 505 680 (1982) ; Solicitud Europea No. 0 083 305 (1982) ; Solicitud Europea No. 0 030 920 (1980) ; Solicitud PCT No. WO 88/05052 (1988); Solicitud PCT No. WO 90/12811 (1990); Solicitud PCT No. WO 97/01579 (1997); Solicitud PCT No. WO 91/18016 (1991); Solicitud del Reino Unido No. GB 2,095,261 (1981); y Solicitud Francesa No. FR 2,522,655 (1983). Nótese que para todos los agonistas de la somatostatina descritos aquí, cada residuo de aminoácido representa la estructura de -NH-C (R) H-CO- , en la cual R es la cadena lateral (por ejemplo, CH3 para Ala) . Las lineas entre los residuos de aminoácidos representan los enlaces peptídicos que unen los aminoácidos. También, en donde el residuo de aminoácido es ópticamente activo, es la configuración de la forma L la que se pretende, a menos que la forma D esté designada de manera expresa. Por claridad, los enlaces de disulfuro (por ejemplo, un puente de disulfuro) , que existen entre dos tioles libres de los residuos Cys no se muestran. Las abreviaturas de los aminoácidos comunes están de acuerdo con las recomendaciones de la IUPAC-IUB.
SÍNTESIS DE LOS AGONISTAS DE LA SOMATOSTATINA Los métodos para sintetizar los agonistas peptídicos de la somatostatina están bien documentados y están dentro de la capacidad de una persona con experiencia en la técnica. Por ejemplo, los péptidos se sintetizan en una resina de MBHA de amida Rink (resina de 4- (2 '4'-dimetoxifenil-Fmoc-aminometil) -fenoxiacetamido-norleucil-MBHA) , utilizando un protocolo patrón en fase sólida de la química del Fraoc. El péptido-resina con un amino funcional libre en el término N, se trata a continuación con el compuesto correspondiente que contiene una entidad de dopamina. El producto final se escinde fuera de la resina con una mezcla de TFA/agua/triisopropilsilano (TIS) . .Por ejemplo, la síntesis de H-D-Phe-P e-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2, puede lograrse siguiendo el protocolo expuesto en el Ejemplo I de la Solicitud de Patente Europea 0 395 417 Al. La síntesis de los agonistas de la somatostatina con un término N sustituido, puede lograrse, por ejemplo, siguiendo el protocolo expuesto en la Publicación del PCT No. WO 88/02756, la Publicación del PC . No . WO 94/04752 y/o la Solicitud de Patente Europea No. 0 329 295. Los péptidos pueden, y fueron ciclizados utilizando una solución de yoduro en MeOH/agua, y se purificaron con HPLC preparativa, de fase inversa C18, utilizando amortiguadores de acetonitrilo-TFA al 0.1%/agua-TFA al 0.1%.
La homogeneidad se evaluó mediante HPLC analítica y espectrometría de masas y se determinó que es de > 95% para cada péptido. Ciertos aminoácidos poco comunes se compraron de los siguientes vendedores: Fmoc-Doc-OH y Fmoc-AEPA se compraron de Chem-Impex International, Inc. (Wood Dale, IL, EUA) . Fmoc-Caeg (Bhoc) -OH se compró de PerSeptive Biosystems (Framingham MA, EUA) . Bhoc significa benzhidriloxicarbonilo .
SÍNTESIS DE LOS AGONISTAS DE DOPAMINA Los métodos para sintetizar muchos agonistas de dopamina también están bien documentados y están dentro de la capacidad de una persona con experiencia ordinaria en la técnica. Se proporcionan procedimientos sintéticos adicionales en los siguientes esquemas de reacción y ej emplos .
Esquema de Reacción 1 Esquema de Reacción 2 Esquema de Reacción 3.
Esquema de Reacción 4.
Esquema de Reacción 8.
Esquema de Reacció 10 9 o M D 1) Boc20/DCM II H H II N H _ CH, o Bel ^R5_N H M CH3 n 2) MMaerOtwH nDtIrC./mDMuAP/plrid¡na n o R5NCS Bencllo/OH/DIC/DMAP/plridina 31TFA al 50% en DC HgO 74 75 De manera similar para los compuestos 6, 7 y 8: 77 En donde R" y R" ' son, de manera independiente, H o alquilo Esquema de Reacción II (!!!) Esquema de Reacción III Somatostatina parcialmente protegida o derivado de somatostatina parcialmente o no protegido 1. Acoplamiento 2. Desbloqueo (Del Esquema de Reacción I) (III) Esquema de Reacción IV únicamente) 1. Acoplamiento 2. Desbloqueo (CH2)p-Somatostatina/Der¡vado Esquema de Reacción V N,N-DSSIC*/base * carbonato de ?,?'-disuccinimidilo Esquema de Reacción VI SÍNTESIS DE LOS QüÍMEROS DE SO ATOSTATINA-DOPAMINA Los quimeros de somatostatina-dopamina pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. El material de inicio y los intermediarios para los compuestos (I) , (??) y (III) , descritos en el Esquema de Reacción I, II y III, respectivamente, están comercialmente disponibles o se preparan por la literatura; Pharmazie 39, 537 (1984) ; collect Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1966); Helv. Chim. Acta 32, 1947, (1949) U.S.P. 5,097,031; USP 3,901,894; EP 0003667; USP 4,526,892. La síntesis de los péptidos está dentro del alcance de una persona con experiencia en la técnica, y en cualquier caso está fácilmente disponible en la literatura. Véase, por ejemplo, Stewart et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical, 2a Ed. 1984; G. A. Grant; Synthetic peptide. WH. , Freenand Co . , New York, 1992; M. Bodenszky A. Bodanszky, The Practxce of Peptide Synthesis. Spring Venlag. N.Y. 1984.
Preparación del compuesto A: El compuesto 8. (3 equivalentes) se mezcla H- (Doc)3-D-Phe-Cys (Acm) -Tyr (tBu) -D-Tr (Boc) -Lys (Boc) -Abu-Cys (Acm) -Thr (tBu) -resina de MBHA de amida Rink equivalente), HBTU (2.9 equivalentes), HOBt (3.0 equivalentes) y DIEA (6 equivalentes) en DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La resina se lava con DMF y DCM, y se seca bajo presión reducida hasta sequedad. La resina seca se trata con TFA/TIS/agua (92/5/3, v/v) durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se filtra y concentra. A la solución concentrada se le agrega éter frío. El precipitado se colecta y disuelve en un sistema solvente de agua-metanol . A la solución se le agrega una solución de yoduro en metanol hasta que aparece un color marrón. A continuación, la solución reposa a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución se le agrega una solución acuosa de Na2S203 hasta que el color marrón desaparece. La solución resultante se purifica utilizando una HPLC preparativa de fase inversa C18, eluyendo con un gradiente lineal de amortiguador A (TFA al 1% en Agua) /amortiguador B (TFA al 1% en CH3CN) . Las fracciones se verifican mediante HPLC analítica. Las fracciones que contienen el compuesto deseado puro, se reúnen y liofilizan hasta sequedad. El peso molecular del compuesto se mide utilizando EM acondicionada con una fuente de electrorrocío .
Preparación del compuesto B ; El compuesto 12, en donde Rl es n-propilo (1.5 equivalentes), se mezcla con H-D-Phe-Cys (Acm) -Tyr (tBu) -D-Trp (Boc) -Lys (Boc) -Abu-Cys (Acm) -Thr (tBu) -resina MBHA de amida Rink (1 equivalente) y DIEA (2 equivalentes) en DMF. · La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La resina se lava con DMF y DCM y se seca bajo presión reducida hasta sequedad. La resina seca se trata con TFA/TIS/agua (92/5/3, v/v) , durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se filtra y concentra. A la solución concentrada se le agrega éter frío. El precipitado se recolecta y disuelve en un sistema solvente de agua-metanol . A la solución se le agrega una solución de yoduro en metanol hasta que aparece un color marrón. A continuación la solución reposa a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución se le agrega una solución acuosa de Na2S203 hasta que el color marrón desaparece. La solución resultante se purifica utilizando una HPLC preparativa de fase inversa C18, eluyendo con un gradiente lineal de amortiguador A (TFA al 1% en Agua) /amortiguador B (TFA al 1% en CH3CN) . Las fracciones se verifican mediante HPLC analítica. Las fracciones que contienen el compuesto deseado puro se reúnen y liofilizan hasta sequedad. El peso molecular de los compuestos se mide utilizando EM ajustada con una fuente de electrorrocio .
Preparación del compuesto C : El compuesto 11, en donde Rl es n-propilo (1.5 equivalentes), se mezcla con ?-????-D-Phe-Cys (Acm) -Tyr (tBu) -D-Tr (Boc) -Lys (Boc) -Abu-Cys (Acm) -Thr (tBu) -resina ???? de amida ink (1 equivalente) y DIEA (2 equivalentes) en DMP. La mezcla se agita a' temperatura ambiente durante 5 horas. La resina se lava con DMF y DCM y se seca bajo presión reducida hasta sequedad. La resina seca se trata con TFA/TIS/agua (92/5/3, v/v) , durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se filtra y concentra. A la solución concentrada se le agrega éter frío-. El precipitado se recolecta y disuelve en un sistema solvente de agua-metanol . A la solución se le agrega una solución de yoduro en metanol hasta que aparece un color marrón. A continuación la solución reposa a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución se le agrega una solución acuosa de Na2S203 hasta que el color marrón desaparece . La solución resultante se purifica utilizando una HPLC preparativa de fase inversa C18, eluyendo con un gradiente lineal de amortiguador A (TFA al 1% en Agua) /amortiguador B (TFA al 1% en CH3CN) . Las fracciones se verifican mediante HPLC analítica. Las fracciones que contienen el compuesto deseado puro se reúnen y liofilizan hasta sequedad. El peso molecular de los compuestos se mide utilizando EM ajustada con una fuente de electrorrocío .
Preparación del compuesto Doc-D-Phe-c¡clo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 El compuesto 25. (3 equivalentes) , se mezcla con H- Doc-D-Phe-Cys (Acm) -Tyr (tBu) -D-Tr (Boc) -Lys (Boc) -Abu-Cys (Acm) -Thr (tBu) -resina de MBHA de Rink amida (1 equivalente), HBTU (2.9 equivalentes), HOBt (3.0 equivalentes) y DIEA (6 equivalentes) en DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas . La resina se lava con DMF y DC y se seca bajo presión reducida hasta sequedad. La resina seca se trata con TFA/ IS/agua (92/5/3, v/v) , durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se filtra y concentra. A esto le agrega éter frío, el precipitado se colecta' y disuelve en un sistema solvente de agua-metanol . A la solución se le agrega una solución de yoduro en metanol hasta que aparece un color marrón. A continuación la solución reposa a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución se le agrega una solución acuosa de Na2S203 hasta que el color marrón desaparece. La solución resultante se purifica utilizando una HPLC preparativa de fase inversa C18, eluyendo con un gradiente lineal de amortiguador A (TFA al 1% en Agua) /amortiguador B (TFA al 1% en CH3CN) . Las fracciones se verifican mediante HPLC analítica. Las fracciones que contienen el compuesto deseado puro se reúnen y liofilizan hasta sequedad. El peso molecular de los compuestos se mide utilizando EM ajustada con una fuente de electrorrocio .
Preparación del compues El compuesto 26. (3 equivalentes) , se mezcla con H- (D-Ser (tBu) ) 5-Lys (Boc) -D-Tyr (tBu) -D-Tyr (tBu) -Cys (Acm) -Ty (tBu) -D-Trp (Boc) -Lys (Boc) -Val-Cys (Acm) -Trp (Boc) -resina de MBHA de Rink amida (1 equivalente), HBTU (2.9 equivalentes), HOBt (3.0 equivalentes) y DIEA (6 equivalentes) en DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La resina se lava con DMF y DCM y se seca bajo presión reducida hasta sequedad. La resina seca se trata con TFA/TIS/agua (92/5/3, v/v) , durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se filtra y concentra. A la solución concentrada se le agrega éter frió. El precipitado se recolecta y disuelve en un sistema solvente de agua-metanol . A la solución se le agrega una solución de yoduro en metanol hasta que aparece un color marrón. A continuación la solución reposa a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución se le agrega una solución acuosa de Na2S203 hasta que el color marrón desaparece . La solución resultante se purifica utilizando una HPLC preparativa de fase inversa C18, eluyendo con un gradiente lineal de amortiguador A (TFA al 1% en Agua) /amortiguador B (TFA al 1% en CH3CN) . Las fracciones se verifican mediante HPLC analítica. Las fracciones que contienen el compuesto deseado puro se reúnen y liofilizan hasta sequedad. El peso molecular de los compuestos se mide utilizando EM ajustada con una fuente de electrorrocio .
Preparación del compuesto F ; Tioacetato de etil- [6-metil-8p-erc;olinilmetilo] A una solución de dihidrolisergol (240 mg) , en 10 mi de piridina se agregan 250 µ? de cloruro de metansulforilo . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se vierte en 100 mi de agua, se extrae con cloroformo (2 x 20 mi) . La capa orgánica se lava con agua, a continuación se seca sobre MgS04 y el solvente se remueve in vacuo hasta sequedad para dar 140 mg de un sólido marrón pálido. La extracción adicional de una solución acuosa después de la basificación con NaHC03, da otros 100 mg del producto. Total 240 mg. Espectrometría de Masas (Electrorrocío) 335.2. A una solución de la D-6-metil-8P-mesiloximetil-ergolina (140 ng) anterior, en 3 mi de dimetilformida, se le agregó K2C03 (150 mg) seguido por 150 µ? de 2-mercaptoacetato de etilo y la mezcla se calentó a 40°C durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente se removió in vacuo hasta sequedad, y el residuo se dividió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se secó a continuación (MgS04) , y después de la evaporación del solvente, el residuo se sometió a una cromatografía preparativa en capa fina con gel de sílice, utilizando cloroformo/metanol (9:1) como los solventes reveladores. La porción apropiada se aisló, se extrajo con cloroformo-metanol, y ios solventes se removieron in vacuo hasta sequedad. Sólido marrón pálido. 100 mg de. espectrometría de Masas (Electrorrocío) 359.2.
Preparación del compuesto Q: 6-metil-8P-ercrolinilmetiltioacetil-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Afou-Cys) -Thr- HZ A una solución de ácido 6-metil-8P-ergolimilmetiltioacetílico (Esquema de Reacción I, compuesto 7) (50 mg) y D-Phe-c (Cys-Tyr (OBT) -D-Trp-Lys (BOC) -Abu-Cys) -Thr- ¾ (100 mg) preparado por síntesis de fase sólida utilizando la química del Fmoc en 10 mi de dimetilformida, se agregan 200 mg de EDC (1- [3 - (dimetilamino) -propil] -3- etilcarbodiimida-HCL) , 100 mg de ?0?? (l-hidroxi-7-azabezotriazol) , seguido por 200 µ? de diisopropiletilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se removieron in vacuo hasta sequedad. El residuo se dividió entre cloroformo, metanol y salmuera. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso, se secó sobre MgS04. Después de la evaporación del solvente, el residuo se sometió a cromatografía preparativa en capa fina utilizando cloroformo-metanol (85:15) como los solventes reveladores. La porción apropiada se aisló, se extrajo con cloroformo/metanol y los solventes se removieron in vacuo para dar 40 mg del producto protegido. Espectrometría de Masas (Electrorrocío) 1500.7. El producto protegido se trató a continuación con ácido trifluoroacético al 30% en diclorometal (10 mi) , que contiene pocas gotas de triisopropilsilano durante 30 minutos. Las sustancias volátiles se removieron in vacuo hasta sequedad. El residuo se purificó utilizando HPLC Cia vydac y CH3CN/TFA acuoso al 0.1%, dando como resultado 17 mg del sólido blanco. Espectrometría de Masas (Electrorrocío). 1344.8, 673.2.
Preparación del compuesto H : Tioacetato de etil- (6-n-propil-8P-erqolinil)metilo Este compuesto se preparó de manera análoga al Compuesto F, comenzando con la ?-?-?G???1-8ß-hidroximetilergolina, la cual puede hacerse de acuerdo con la EP 000.667. Sólido amarillo pálido. Espectrometría de Masas (Electrorrocío) 387.2.
Preparación del compues o I : 6-n-propil-8P-erqolinilmetiltioacetil-D-Ph.e-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys- bu-Cys) Thr-NH¾ Este compuesto se preparó de manera análoga al Compuesto G, comenzando con el ácido 6-n-propil- 8P~ergolinil) metiltioacético (Esquema de Reacción I, compuesto 6, en donde Rl = 'propilo y s = 1) , y D-Phe-c (Cys-Tyr (OBT) -D-Trp-Lys (BOC) -Abu-Cys) -Thr-N¾ . Sólido blanco. Espectrometría de Masas. (Electrorrocío) 1372.5, 687.3.
Preparación del compuesto J; 6-D-metil-8 -erqolinilmetiltiaminosuccinoil-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lvs-Abu-Cys) -Thr-NH? Este compuesto se prepara de manera análoga al Compuesto G comenzando con la 6-D-metil-8P-succinoilaminometilergolina y D-Phe-c (Cys-Tyr (OBT) -D-Trp-Lys (BOC) -Abu-Cys) -Thr-NH2. Sólido blanco. Espectrometría de Masas (Electrorrocío) 1344.8, 673.2.
Preparación del compuesto K: 6-alil-8P~ (1-etil- (3 -N-metil-3 -carbonilmetil) aminopropil-ureidocarbonil-eraolina-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH?, es decir, un compuesto de acuerdo con la siguiente estructura : A. 1- G r6-alileraolin-8p-ill carbonill -1- G3- (N- (etoxicarbonil) metil , -metil) amino-propill -3-etilurea, es decir, un compuesto de acuerdo con la siguiente estructura: (1) 3,3-BOC, N-metilpropanodiamina A una solución de 3 N-metil propanodiamina (1.8 g) en diclorometano (30 mi), se le agregó MgS04 anhidro (5.5 gm) , seguido por benzaldehído (2.3 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Después de la filtración, el filtrado se trató con (BOC)2 (4.3 g) y DMAP (0.35 g) , y se agitó durante aproximadamente 1 hora. "La mezcla se lavó a continuación con ácido cítrico acuoso al 5%, a continuación con NaHC03 al 5%, y a continuación se secó sobre MgS04. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en etanol (50 mi) . Se agregaron Pd(OH)2 (600 mg) , ácido acético (1 mi) , y ciclohexeno (3 mi) , y se llevó a cabo la hidrogenacion durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se evaporó in vacuo hasta sequedad para producir la 3,3-BOC,N-metilpropandiamina como un líquido incoloro. 2.3 g. Espectrometría de Masas (Electrorrocío) = 189.1. (2) 6-???-8ß- (3, 3-BOC,N-metil-aminopropil-carbamoil) -ergolina A una solución de ácido 6-alil-dihidrolisérsico (150 mg) ; preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la EP 0 003667, y 3 , 3-B0C,N-metil-propandiamina (150 mg) en DMF (5 mi) , se le agregó disopropiletilamina (175 µ?) , seguido por cianofosfonato de dietilo (150 µ?) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se removieron in vacuo hasta sequedad: El residuo se dividió entre CHC13 y agua. La capa orgánica se lavó entonces con NaHC03 acuoso y se secó sobre MgS0 . El solvente se removió in vacuo para dar la 6-alil-8P- (3 , 3-BOC,N-metil-aminopropil-carbamoil) -ergolina . (3) 6-alil-8 - (3-N-metil-aminopropil-carbamoil) -ergolina, sal de TFA La 6-alil-8P- (3 , 3 -BOC,N-metil~aminopropil-carbamoil) -ergolina del paso anterior se trató con TFA al 30% en dielorómetaño durante 30 minutos, y las sustancias volátiles se removieron in vacuo hasta sequedad proporcionando 250 mg de la 6-ß1?1-8ß- (3-N-metil-aminopropil-carbamoil) -ergolina, sal de TFA. Espectrometría de Masas (Electrorrocio) = 367.2. (4) 6-alil-8 - (3-N-metil, 3 -carbetoximetil) -aminopropil-carbamoil-ergolina A una solución de la 6-alil-8p- (3-N-metil-aminopropil-carbamoil) -ergolina, sal de TFA (250 mg) y 2C03 (140 mg) en DMF (5 mi) , se le agregó bromoacetato de etilo (70 µ?) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se dividió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se secó utilizando MgS0 y a continuación el solvente se removió in vacuo para dar la 6-alil-8 - (3-N-metil, 3-carbetoximetil) aminopropil-carbamoil-ergolina cruda (240 mg) . Espectrometría de Masas (Electrorrocio) = 453.2. (5) 6-alil-8p- (1-etil- (3 -N-metil -3 -carbetoxi- metil) aminopropil-ureidocarbon.il-ergolina La 6-alil-8P- (3-N-metil , 3- carbetoximetil) aminopropil-carbamoil-ergolina del paso ¦ anterior se disolvió en tolueno (10 mi) , y se le agregó isocianato de etilo (3 mi) . La mezcla se sometió a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 días y después de la evaporación de las sustancias volátiles, el residuo se sometió a cromatografía preparativa en gel de ' sílice utilizando cloroformo/metanol (19 a 1) , como los solventes reveladores. La porción apropiada se extrajo con cloroformo/metanol , y los solventes se removieron in vacuo para dar la 6-alil-8P~ (1-etil- (3-N-metil-3- carbetóximetil) aminopropil-ureidocarbonil-ergolina, como una sustancia viscosa amarillo pálido (30 mg) . Espectrometría de Masas (Electrorrocío) = 524.3.
B. 6-alil-8 - (1-etil- (3 -N-metil-3 - carboximetil) aminopropil -ureidocarbonil-ergolina , es decir, un compuesto de acuerdo con la siguiente estructura: A una mezcla de 6-alil-8 ~ (1-etil- (3-N-metil-3- carbetoximetil) aminopropil-ureidocarbonil-ergolina (520 mg) en 10 mi de acetona, se agregaron 15 mi de amortiguador de fosfato 0.2 M ( H = aproximadamente 7), y 0.6 mi de ChiroCLEC-BL (Altus Biologías, Cambridge, MA) . La mezcla se incubó en un agitador giratorio a aproximadamente 40°C durante la noche. La mezcla se acidificó con ácido cítrico acuoso al 5% y se extrajo con CHCl3-metanol . El extracto orgánico se secó, y los solventes se removieron in vacuo para proporcionar la , 6-alil-8 - (1-etil- (3-N-metil-3-carboximetil) aminopropil-ureidocarbonil-ergolina.
C . 6-alil-8 - (1-etil- (3-N-metil-3-carbonilmetil) -aminopropil-ureidocarbonil-ergolina-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NHZ, es decir, el Compuesto K A una solución de la 6-alil-8p~ (1-etil- (3-N-metil-3 -carboximetil) aminopropil-ureidocarbonil -ergolina (50 mg) y D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys (FMOC) -Abu-Cys) -Thr-NH2 (100 mg, preparado mediante síntesis en' fase sólida) , en 10 mi de dimetilformamida, se le agregan 200 mg de EDC (1- [3- (dimetilamino) -propil] -3-etilcarbodiimida-HCL) , 100 mg de HOAT (l-Hidroxi-7-azabezotriazol) , seguido por 200 µ? de diisopropiletilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se removieron in vacuo hasta sequedad. El residuo se dividió entre cloroformo, metanol y salmuera. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso, y a continuación se secó sobre MgS0 .
Después de la evaporación del solvente, el producto protegido se trata a continuación con piperidina al 5% en DMF (10 mi) durante 30 minutos. Las sustancias volátiles se remueven in vacuo hasta un volumen pequeño (aproximadamente 2 mi) . Se purifica utilizando HPLC VYDAC C18 y CH3CN/TFA acuoso al 0.1% para proporcionar el producto desprotegido purificado.
Ejemplo L Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr- ciclo [Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 A. H-Aepa-Lvs (Boc) -D-Tyr (tBu) -D-Tyr (tBu) -Cvs (Trt) -Tyr (tBu) -D-Trp- (Boc) -Lys (Boc) -Abu-Cys (Trt) -Thr (tBu) -resina de MBHA de Rink Amida El péptido-resina protegido se sintetizó automáticamente en un sintetizador de péptidos de Applied Biosystems (Foster City, CA) , modelo 433A, utilizando la química del fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) . Se utilizó una resina de MBHA .de Amida Rink (Novabiochem. , San Diego, CA) , con sustitución de 0.72 mmol/g. Los aminoácidos Fmoc (AnaSpec, San José, CA) , se utilizaron con la siguiente protección de la cadena lateral: Fmoc-Thr (tBu) -OH, Fraoc-Cys (Trt) -OH, Fmoe-Lys (Boc) -OH, Fmoc-D-Tr (Boc) -OH, Fmoc-Tyr (tBu) -OH, Fmoc-D-Tyr (tBu) -OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Thr (tBu) -OH y Fmoc-Abu-OH. El Fmoc-Aepa-OH se compró de Chem-Impex International, Inc. (Wood Dale, IL) . La síntesis se llevó a cabo a una escala de 0.25 mmol . Los grupos Fmoc se removieron mediante el tratamiento con piperidina al 20% en N-metilpirrolidona ( MP) durante 30 minutos. En cada paso de acoplamiento, el aminoácido Fmoc (4 equivalentes, 1 mmol), se preactivó primero en 2 mi de una solución de hexafluorofosfato de 2- (1-H-benzotriazol-l-il) -1,1,2 , 3-tetrametiluronio/l-hidroxi-benzotriazol (HBTU/HOBT) 0.45 M en N, JM-dimetilformamida (DMF) . Este éster del aminoácido activado, 1 mi de diisopropiletilamina (DIEA) y 1 mi de NMP, se agregaron a la resina. El sintetizador de péptidos ABI 433A, se programó para realizar el siguiente ciclo de reacción: (1) lavado con NMP, (2) remoción del grupo protector Fmoc, con piperidina al 20% en NMP durante 30 minutos, (3) lavado con NMP, (4) acoplamiento con el aminoácido Fmoc preactivado durante 1 hora. La resina se acopló sucesivamente de acuerdo con la secuencia. Después de que la cadena peptídica se montó, el Fmoc se removió y se lavó completamente utilizando DMF y diclorometano (DCM) . ???? = 4-metilbencilhidrilamina Aepa = B. El H-Aepa-Lys (Boc) -D~Tyr (tBu) -D-Tyr (tBu) -Cys (Trt) ~ Tyr (tBu) -D-Tr (Boc) -Lys (Boc) -Abu-Cys (Trt) -Thr (tBu) -resina de MBHA de Amida Rink (0.188 mmol) resultante, se mezcló con el compuesto 1_ (92 mg, 0.28 mmol, 1.5 equivalentes), [hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-l-iloxitris (pirrolidino) fosfonio] (PyAOP) (146 mg, 0.28 mmol, 1.5 equivalentes) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) (38 mg, 0.28 mmol, 1.5 equivalentes) en 5 mi de DCM. La mezcla se agitó durante la noche. La resina se drenó y se lavó sucesivamente con DMF, metanol y DCM. Después de secarse al aire, la resina se trató con una mezcla de TFA, H20 y triisopropilsilano (TIS) (9.5 ml/0.85 ml/0.8 mi) durante 2h. La resina se filtró y el filtrado se vertió en 50 mi de éter frío. El precipitado se recolectó después de centrifugarse. El producto crudo se disolvió en 100 mi de una solucion de AcOH acuosa al 5%, a la cual se le agregó, gota a gota, una solución de yoduro en metanol, hasta que se mantuvo el color amarillo. La solución de reacción se agitó durante lh adicional . Se agregó una solución en agua de Na2S203 al 10%, para extinguir el yoduro en exceso. El producto crudo en la solución se purificó en un sistema de HPLC preparativa con una columna (4x43 cm) de DYNAMAX-100 A° C18 (Varían, Walnut Creek, CA) . La columna se eluyó con un gradiente lineal de A al 80% y B al 20% hasta A al 55% y B al 45%, en 50 min. , en donde A es TFA al 0.1% en agua y B es TFA al 0.1% en acetonitrilo . Las fracciones se verificaron mediante una HPLC analítica. Aquéllas que contienen el producto crudo se reunieron y liofilizaron hasta sequedad. Rendimiento: 40%. La pureza fue de 96.8% basada en un análisis de HPLC analítica. EM (Electrorrocío) : 1820.8 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1821.3) . Ejemplo M El Ejemplo M se sintetizó sustancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo L, utilizando H-Lys (Boc) -D-Tyr (tBu) -D-Tyr (tBu) -Cys (Trt) -Tyr (tBu) -D-Trp (Boc) -Lys (Boc) -Abu-Cys (Trt) -Th (tBu) - Resina de MBHA de Rink Amida. La pureza del producto final fue de 97.9% basada en un análisis de HPLC analítica. EM (Electrorrocío) : 1652.1 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1652.03).
E emplo N El Ejemplo N se sintetizó sustancialmente dé acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo L, utilizando H-Doc-Lys (Boc) -D-Tyr (tBu) -D-Tyr (tBu) -Cys (Trt) - Tyr (tBu) -D-Tr (Boc) -Lys (Boc) -Abu-Cys (Trt) -Thr (tBu) -resina ???? de Rink Amida. La pureza del producto final fue de 99.2% basada en un análisis de HPLC analítica. EM (Electrorrocio) : 1797.1 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1797.19) . El Fmoc-Doc-OH se compró de Chem-Impex International, Inc. (Wood Dale, IL) .
Lys-D-Tyr-D-Tyr-ciclo [Cys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 El Ejemplo O se sintetizó sustancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo L, utilizando el ácido (6-N~propil-8P-ergolinil) metiltioacético y H-Lys (Boc) -D-Tyr (tBu) -D-Tyr (tBu) -Cys (Trt) -Ty (tBu) -D- Trp (Boc) -Lys (Boc) -Abu-Cys (Trt) -Thr (tBu) -Resina de MBHA de Amida Rink. La pureza del producto final fue de 97.4% basada en un análisis de HPLC analítica. EM (Electrorrocio ) : 1680.6 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1680.1) .
Ejemplo P El Ejemplo P se sintetizó sustancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito para el Eiemplo L, utilizando el ácido (6-N-propil-8p-ergolinil) metiltioacético y H-Aepa-Aepa-D-Phe-Cys (Trt) -Tyr (tBu) -D-Trp (Boc) -Lys (Boc) -Abu-Cys (Trt) -Thr (tBu) -Resina de MBHA de Amida Rink. La pureza del producto final fue de 99.9% basada en un análisis de HPLC analítica. EM (Electrorrocío) : 1710.7 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1711.2.) Ei emplo Q El Ejemplo Q se sintetizó sustancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito para el E emplo L, utilizando el ácido (6-N-propil-8P-ergolinil) metiltioacético y H-Aepa-Aepa-D-Phe-Cy (Trt) - (3-yodo) Tyr-D-Tr (Boc) -Ly (Boc) -Val-Cys (Trt) -Thr (tBu) -Resina de MBHA de Amida Rink. La pureza del producto final fue de 99% basada en un análisis de HPLC analítica. EM (Electrorrocío): 1851.1 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1851.1). El Fmoc- (3-yodo) -Tyr-OH se compró de Advanced ChemTech (Louisville, KY) .
Ejemplo R El Ejemplo R se sintetizó sustancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo L, utilizando ' H-Aepa-D-Phe-Cys (Trt) -Tyr (tBu) -D-Trp (Boc) - Lys (Boc) -Abu-Cys (Trt) -Thr (tBu) -Resina de ???? de Amida Rink. La pureza del producto final fue de 98.3% basada en un análisis de HPLC analítica. EM (Electrorrocío) : 1513.8 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1513.9) .
El Ejemplo S se sintetizó sustancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito para el E emplo L, utilizando H-Aepa-Aepa-D-Phe-Cys (Trt) - (3-yodo) Tyr-D-Trp (Boc) -Lys (Boc) -Val-Cys (Trt) -Thr (tBu) -Resina de MBHA de Amida Rink. La pureza del producto final fue de 85.7% basada en un análisis de HPLC analítica. EM (Electrorrocio) : 1822.9 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1823.06) .
Ejemplo T El Ejemplo T se sintetizó sustancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo L, utilizando H-Doc-D-Phe-Cys (Trt) -Tyr (tBu) -D-Trp (Boc) -Lys (Boc) -Abu-Cys (Trt) -Thr (tBu) -Resina de. MBHA de Amida Rink. La pureza del producto final fue de 98.9% basada en un análisis de HPLC analítica. EM (Electrorrocio) : 1489.6 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1489.84) : Ejemplo U El Ejemplo U se sintetizó sustancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo L, utilizando H-Doc-D-Phe-Cys (Trt) - (3-yodo) Tyr-D-Trp (Boc) - Lys (Boc) -Val-Cys (Trt) -Thr (tBu) -Resina de MBHA de Amida Rink. EM (Electrorrocío) : 1629.8 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1629.7).
Ejemplo V El compuesto del título se sintetizó sustancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo L, utilizando H-Doc-Doc-D-Phe-Cys (Trt) -Tyr (tBu) -D-Trp (Boc) Lys (Boc) -Abu-Cys (Trt) -Thr (tBu) -Resina de MBHA de Amida Rink. La pureza del producto final fue de 99% basada en un análisis de HPLC analítica. EM (Electrorrocío) : 1635.0 (de acuerdo con el peso molecular calculado de 1633) . Algunos de los compuestos de la presente invención pueden tener al menos un centro asimétrico. Pueden estar presentes centros asimétricos' adicionales en la molécula, dependiendo de la naturaleza de los varios sustituyentes de la molécula. Cada centro asimétrico producirá dos isómeros ópticos y se pretende que todos esos isómeros ópticos, como isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados, mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas de los mismos, se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención generalmente pueden aislarse en la forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, tales como las sales derivadas de la utilización de ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ejemplos de tales ácidos son clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, maleico, succínico, D-tartárico, L-tartárico, malónico, metansulfónico y lo similar. Además, ciertos compuestos que contienen una función ácida, tal como carboxi, pueden aislarse en la forma de su sal inorgánica, en la cual el contraion puede seleccionarse de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y lo similar, así como de bases orgánicas. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden formarse tomando aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de la invención, (por ejemplo, el Compuesto C siguiente) , y poniéndolo en contacto con aproximadamente 1 equivalente o más del ácido correspondiente apropiado de la sal que se desea. El tratamiento y aislamiento de la sal resultante son bien conocidos para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Los compuestos de esta invención pueden administrarse mediante rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal , intravenosa o subcutánea, o implantes) , nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica, y pueden formularse con portadores farmacéuticamente aceptables para proporcionar las formas de dosificación adecuadas para cada ruta de administración. En consecuencia, la presente invención · incluye dentro de su alcance, composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos un compuesto de la invención en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes a tales diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores . Las tabletas y pildoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos . Las formas de dosificación liquida para la administración oral, incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua, farmacéuticamente · aceptables . Además de tales diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes . Las preparaciones de acuerdo con esta invención para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Los ejemplos de solventes o vehículos no acuosos son · el propilenglicol, polietilenglicol , aceites vegetales tales como el aceite de oliva y el aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables tales como el oleato de etilo. Tales formas de dosificación también pueden contener adyuvantes tales como agentes preservantes, humectantes, emulsificantes y dispersantes. Pueden esterilizarse mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro que retenga las bacterias, incorporando agentes, esterilizantes en las composiciones, irradiando las composiciones o calentando las composiciones. También pueden fabricarse en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril, inmediatamente antes del uso . Las composiciones para la administración rectal o vaginal son de manera preferida supositorios, que pueden contener, además de, la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o una cera para supositorio. Las composiciones para la administración nasal o sublingual también se preparan con excipientes estándar, bien conocidos en la técnica. En general, una dosis efectiva del ingrediente activo en las composiciones de esta invención puede variar; sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración y de la duración del tratamiento, todo lo cual está dentro de la esfera de conocimiento de alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Generalmente, se administran a humanos y otros animales, por ejemplo, mamíferos, niveles de dosificación de entre 0.0001 a 100 mg/kg de peso corporal, diariamente. Un intervalo de dosificación preferida es de 0.01 a 10.0 mg/kg de peso corporal, diariamente, que pueden administrarse como una sola dosis, o dividirse en múltiples dosis .
Especificidad del Receptor de la Somatostatina y Análisis de Selectividad La especificidad y la selectividad de los análogos de la somatostatina utilizados para sintetizar los químeros de somatostatina-dopamina, se determinaron por el análisis de unión del radioligando en células CHO-K1, transfectadas de manera estable con cada uno de los subtipos SSTR, como sigue. Las secuencias codificantes completas de los fragmentos genomicos de los genes de SSTR 1, 2, 3 y 4 y una clona de ADNc para el SSTR 5, se subclonaron en el vector de expresión de mamífero pCMV (Life Technologies, Milano, Italia) . Las líneas celulares clónales que expresan de manera estable los SSTR 1-5 se obtuvieron por transfección en células CHO-K1 (ATCC, Manassas, Va, EUA) utilizando el método de coprecipitación con fosfato de calcio (Davis L, et al., 1994 In: Basic methods in Molecular Biology, 2a edición, Appleton &. Lange, Norwalk, CT, USA: 611-646) . El plásmido pRSV-neo (ATCC) , se incluyó como un marcador seleccionable . Las líneas celulares clónales se seleccionaron en medio RPMI 1640 que contienen 0.5 mg/ml de G418 (Life Technologies, Milano, Italia) , clonado en anillo, y expandido en el cultivo. Las membranas para los ensayos de unión al receptor in vitro, se obtuvieron homogeneizando las células CHO-K1 que expresan los 'subtipos de SSTR en Tris-HCl 50 mM enfriado en hielo, y centrifugando dos veces a 39000 g (10 minutos) , con una resuspensión intermedia en amortiguador fresco. Los gránulos finales se resuspendieron en Tris-HCl 10 mM para el ensayo. Para los análisis de SSTR 1, 3, 4 y 5, las alícuotas de las preparaciones de la membrana se incubaron 90 minutos a 25°C con [125I-Tyrll] SS-14 0.05 nM en HEPES 50 mM (pH 7.4), que contiene BSA 10 mg/ml , MgCl2 5 mM, Trasylol- 200 KUl/ml, bacitracina 0.02 mg/ml y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0.02 mg/ml. El volumen final del ensayo fue de 0.3 mi. Para el análisis de SSTR 2, se empleó [125I] MK-678 0.05 nM como el radioligando, y el tiempo de incubación fue de 90 minutos a 25 °C. Las incubaciones se terminaron por filtración rápida a través de filtros GF/C (prerremoj ados en polietilenimina al 0.3%), utilizando un múltiple de filtración Brandel . A continuación, cada tubo y filtro se lavó tres veces con alícuotas de 5 mi de amortiguador enfriado en hielo. La unión específica se definió como el total del radioligando unido menos aquél unido en la presencia de SS-14 1000 nM para los SSTR 1, 3, 4 y 5, o MK-678 1000 nM para el SSTR2.
Ensayo de Especificidad y Selectividad del Receptor de Dopamina La especificidad y la selectividad para los análogos del receptor 2 de la dopamina, de los análogos de dopamina utilizados para sintetizar los químeros de somatostatina-dopamina, pueden determinarse mediante los análisis de unión del radioligando, como sigue. Se prepararon membranas crudas mediante la homogeneización del cuerpo estriado congelado de rata (Zivic Laboratories, Pittsburgh, PA) en 20 mi de Tris-HCl 50 mM con un Politrón Brinkman (graduación 6, 15 segundos) . Se agregó amortiguador para- obtener el volumen final de 40ml, y el homogenado se centrífugo en un rotor Sorval SS-34 a 39,000 g durante 10 min. a 0-4°C. El sobrenadante resultante se decantó y se desechó. El gránulo se rehomogeneizó en amortiguador enfriado con hielo, se ' preincubó a' 37°C durante 10 min., se diluyó y centrifugó como anteriormente. El gránulo final se resuspendió en amortiguador y se mantuvo en hielo para el análisis de unión al receptor. Para el análisis, las alícuotas de las preparaciones lavadas de la membrana y los compuestos de prueba, se incubaron durante 15 min. (37 °C) con [3HI] espiperona 0.25 nM (16.5 Ci.mmol, New England Nuclear, Boston, MA) en Tris HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, 2 mM CaCl2, MgCl2 1 mM. El volumen final del análisis fue de 1.0 mi . Las incubaciones se terminaron mediante filtración rápida a través de filtros GF/B utilizando un múltiple de filtración Brande1. Cada tubo y filtro se lavaron tres veces con alícuotas de 5 mi de amortiguador enfriado con hielo. La unión específica se definió como el total del radioligando unido menos aquél unido en la presencia de butaclamol 1000 nM (+) - OTRAS MODALIDADES Deberá entenderse que aunque la invención se ha descrito en conjunto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, el cual está definido por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro de las reivindicaciones. También, todas las publicaciones mencionadas aqui, están incorporadas en la presente como referencia, en su totalidad.

Claims (4)

    REIVINDICACIONES 0) en donde : X es H, Cl, Br, I, F, -CN, o alquilo de d_5; Rl es H, alquilo de Ci_ , alilo, alquenilo o -CN; R2 y R3, son cada uno/ de manera independiente H o están ausentes, con la condición de que cuando R2 y R3 están ausentes, un doble enlace está presente entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; . R4 es H o -C¾; Y es -O-, -C(0)-, -S-, -S- (C¾) s-C(O) - , -S(O)-, -S(0)2-/ -SC (O)-, -OC(O)-, -N(R5)-C(0)- o -N(R6)-; R5, R6, R7 y R8 son cada uno, dé manera independiente, H o alquilo de Ci_5; R6 es H o alquilo de Ci_5; m es 0 ó 1; n es 0-10; L es - (C¾) p-C (O) - , cuando Y es -S-, -S(0)~, -S(0)2- , -O- o -N(R6) - ; L es -C (O) - (CR7R8) q-C (O) - , cuando Y es -N(R6)-, -O-o -S- ; L es -(Doc)t-, cuando Y es -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -S- (CH2) s-C (0) - o -N(R5) -C(0) - ; p es 1-10; ' q es 2-4; S es 1-10; t es 1-10; y Z es un análogo de somatostatina o una entidad que comprende -H, -OH, alcoxi de (Ca-C6) , arilalcoxi, -NH2 o -NR9R10, en donde R9 y RIO son cada uno, de manera independiente H o alquilo de Ci_5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula (II) , (11) en donde : X es H, Cl, Br, I, F, -CN o alquilo de Ci_5; Rl es alquilo de Ca_4/ H, alilo, alquenilo o -CN; R2 y R3, son cada uno, de manera independiente H o están ausentes, con la condición de que cuando R2 y R3 están ausentes, un doble enlace está presente entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; R4 es H o -CH3; R5 es un grupo alquilo de Ci_5, o un grupo de la fórmula - (C¾) rN (CH3) q; Y es -0-, -C(0)-, -S-, -SC(0)-, -OC(0)-, -N(RS)-C(0)-, -N(R7)- Ó -N(R8) - (CH2) s-C(O) - ; R6, R7, R8, R9 y RIO son cada uno, de manera independiente, H o alquilo de Ci_5; L es - (CH2)p-C(0) -, cuando Y es -S-, -0- ó -N(R7)-; L es -C(0) - (CR9R10)q-C(0) -, cuando Y es -N(R7)-, - O- o -S-; L es -(Doc)t-, cuando Y es -C(0)-, SC(0)-, -0C(0)-, -N (R8 ) - (CH2) s-C (O) - ó -N (R6) -C (O) - ; m es 0 ó 1; n es 2-10; r es 1-8; q es 2-4; p es 1-10; s es 1-10; t es 1-10; y Z es un análogo de somatostatina o una porción que -H, -OH, alcoxi de (Cx-Ce) , arilalcoxi , o una sal farmacéuticamente aceptable del mi Un compuesto de la fórmula: -Tyr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val- -D-Ser-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val -D-Tyr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val- aminoetil) -N- (2-citosinil-
  1. l-oxo-etil) -glicina hr- ] ] · ] al-D- Pal NH2 N¾ ys- H2 H; s- Thr- uesto 2 -NH; [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 -Tyr-ciclo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr- Tyr-ciclo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-T r- D-Ser-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr- -D- yr-clclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-T r- D-Tyr-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr- Q —D-Nal-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr- [Cys- (3-bromo-Tyr) -D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-NH, [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Nal NH, yr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 s-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH, [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH, -Tyr-ciclo tCys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Tyr-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -D-Ser-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr- -D-Tyr-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr- —D-Phe-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr -D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr -Lys-Val-Cys] -Trp-N¾ -D-Trp-Lys-Val-Cys] ~Trp- ¾ [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] lo [Cys- yr-D-Trp-Lys-Val- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val- iclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val iclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val- Ji—D-Phe-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol
  2. 2 ys] ys] - - -Trp-Lys-Thr-Cys] -Nal-NH2 omo-Tyr) -D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 yr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 s-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr- s-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr- -ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr- r-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys- Ser-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys- ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys- iclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys- -Lys-Thr-Cys] -Thr-ol -D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr -Lys-Val-Cys] -Trp-NH2 -D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp [Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Val- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- -Tyr-D-Tyr-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] - -D-Tyr-D-Ser-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] - S (D-Ser) io-Lys-D-Tyr-D-Tyr-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] ¦ Thr- H2 -D-Tyr-D-Tyr-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] - [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol -ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp- H2 -ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-NH2 ° Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp- (Doc) 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-ciclo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] Trp- H2 - - r r - - (Doc) 3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-ciclo [Cys-Phe-D-Tr -Lys- Thr-Cys] -Thr-N¾ _N/ j—(Doc) 3-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] H I' Trp-NH2 ,{CR,).,-R J3-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-NH2 , ti D-Phe-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol - H2 - - (CH,)j— Doc-Caeg-D-Phe-ciclo [D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D- N 23 H Cys] -Thr- (Bcl) -Tyr-NH2 Trp , ] Trp N —Doc-D-Phe-ciclo[Cys-P e-D-Trp-LyE3-Thr-Cys] -Thr-ol N -Doc-Nls-D-Tyr-D-Ser-ciclo [Cys-Phe~D-Trp-Lys-Thr-Cys] · H Thr-ol [Cys-P e-B-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol yr-ciclo [Cys-P e-D-Trp-Lys-Thr- Tyr-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr- he-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol e-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol -Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr- Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol Lys-D-Tyr-D-Tyr-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol Lys-D-Tyr-D-Tyr-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr- Cys] -Thr-ol «n e-D-Trp-Lys-Val-.Cys] -Thr- H2 or (Doc) 4-D-Phe-ciclo [Cys-Ph 4- (2-amin.oetil) -l-carboximetil-piperazina AEPA-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-N¾ u-Cys] -Thr- H2 D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr- H2 (Doc)4~D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-N¾ Doc-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 ys-Abu-Cys] -Thr-NH2 -Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] Compuesto ys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH —AEPA-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] " H » Thr-NH, -AEPA-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] Thr- H2 [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un compuesto de acuerdo con la fórmula: 5?(Doc) s-Aepa-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] Thr-NH2 2 - Lys- ] - - -D-Trp-Lys-Abu-Cys] - rp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH: D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr- -Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys- ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys (Aepa) 2-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr- Aepa-D-Phe-ciclo [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] o Thr-NH2 5? D-Phe-ciclo [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr- Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- lo [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys- lo [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-
  3. 3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] s- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- s- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- s- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- Doc-Lys-D-Tyr-D-Tyr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] Thr-NH, Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Abu- ys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- -Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] ys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- ys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- ys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- ys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- : D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] - -ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 5T (Doc) 10-Aepa-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] Thr-NH, •"V Aepa-D-Nal-ciclo [Cys-Tyr-D~Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NH2 I "T¡f "^^^Ae a-D- he-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Nal-NH2 V Aepa-D-Phe-ciclo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] ¦Thr-NH, V Doc-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 ó Doc-Aepa-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr- - s ys ys ys -Tyr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp- (Aepa)2-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr- 0 N¾ [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- o-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr- § Doc-Aepa-D-Phe-ciclo [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- Cys] -Thr-NH2 o Doc-D-Phe-ciclo [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] T r-NH2 o [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- o [Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- o[Cys- (3-yodo-Tyr) -D-Trp-Lys-Val- [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu lo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu ~? N (Doc)
  4. 4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu 0 Cys] -Thr- H2 2 H2 H N~X¿ (Doc) 10-Aepa-D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] - 0 Thr-NH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un compuesto de acuerdo con la fórmula: Tioacetato de etil- [6-metil-8p-ergolinilmetilo] ; 6-metil-8 -ergolinilmetiltioacetil-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys Abu-Cys) -Thr-NH2; Tioacetato de etil- (6-n-propil-8p-ergolinil) metilo; 6-n-propil-8p-ergolinilmetiltioacetil-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) Thr-NH2 ; 6-D-metil-8p-ergolinilmetiltiaminosuccinoil-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr- H2; Aepa-Aepa-D-Phe- ciclo [Gys- Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Aepa-Aepa-D-Phe- ciclo [Cys- (3-yodo)Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 'Aepa-D-Phe- ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 o una sal farmacéuticamente 'aceptable del mismo. 6. Un compuesto de acuerdo con la fórmula: ys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Atu-Cys] -Thr- H2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Un método para provocar un efecto agonista de un receptor de la dopamina en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el método comprende administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. Un método para provocar un efecto agonista de un receptor de la somatostatxna en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el método comprende administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. Un método para provocar de manera simultánea tanto un efecto agonista del receptor de la dopamina como un efecto agonista de un receptor de la somatostatina, en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el método comprende administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. 11. Un método para tratar una enfermedad en un sujeto, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la enfermedad se selecciona de la lista que consiste de cáncer del pulmón, glioma, anorexia, hipotiroidismo, hiperaldosteronismo, proliferación de H. pylori, acromegalia, restenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, pseudoquistes y ascitos pancreáticos externos e internos, VIPoma, nesidoblastosis , hiperinsulinismo, gastrinoma, Síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea,' diarrea relacionada con el SIDA, diarrea relacionada con la quimioterapia, escleroderma, Síndrome del Intestino Irritable, pancreatitis, obstrucción del .intestino delgado, reflujo gastroesofágico,. reflujo duodenogástrico , Síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo. Enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget, enfermedad del ovario poliquístico , cáncer de tiroides, hepatoma, leucemia, meningioma, caquexia por cáncer, hipotensión ortoestática, hipotensión postprandial , ataques de pánico, adenomas que secretan GH; Acromegalia, adenomas que secretan TSH, adenomas que secretan prolactina, insulinoma, glucagonoma, diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a la insulina, Síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno dawn, Nefropatia, secreción de ácido gástrico, úlceras pépticas, fístulas enterocutáneas, fístula pancreaticocutánea, síndrome de Dumping, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis, tumor gastrointestinal que secreta hormona, angiogénesis , artritis, rechazo a un aloinjerto, sangrado del vaso injertado, hipertensión portal, sangrado gastrointestinal, obesidad y sobredosis de opioides. 12. El método según la reivindicación 11, en donde la enfermedad o condición es la acromegalia. D. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 7, 8, 9, 11 u 12, en donde el compuesto es D-Phe-clclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, en donde el compuesto es: H D-Phe-ciclo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en donde z es una porción que comprende -H, -OH, alcoxi de (Cx-Ce) , arilalcoxi, -NH2, -NR9R10; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 16. , Una composición según la reivindicación 15, en donde z es una porción que comprende -H, -OH, alcoxi de (Ci-Cs) o bencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 17. Una composición según la reivindicación 15, en donde, el compuesto es de acuerdo con la fórmula: una sal farmacéuticamente aceptable mismos
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