DK170041B1

DK170041B1 - p-Methoxy-kanelsyreestere, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, lysbeskyttelsesmiddel indeholdende p-methoxykanelsyreesterne, fremgangsmåde til fremstilling af lysbeskyttelsesmidlet samt anvendelsen af p-methoxykanelsyreesterne som lysbeskyttelsesmiddel

Info

Publication number: DK170041B1
Application number: DK458287A
Authority: DK
Inventors: Gustav Erlemann; Christian Fizet; Horst Pauling
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-09-15
Filing date: 1987-09-02
Publication date: 1995-05-08
Also published as: US4833259A; JPS6383054A; DE3773820D1; DK458287D0; AU7825387A; EP0260598A2; JP2512006B2; AU603606B2; EP0260598B1; ES2027672T3; EP0260598A3; DK458287A

Description

DK 170041 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte p-methoxy-kanelsyreestere, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, et lysbeskyttelsesmiddel, en fremgangsmåde til fremstilling af lysbeskyttelsesmidlet samt anvendelsen af p-methoxy-kanel-5 syreesteme som lysbeskyttelsesmidler. De nye p-methoxy-kanelsyreestere har en lysabsorberende virkning. p-Methoxy-kanelsyreesteme har den almene formel I

0^0-— CH=CHC00R 1 hvor R betegner alkoholresten af d,l-a-tocopherol, panto-10 lacton eller panthenol, hvor panthenol kan være esterifi- ceret én, to eller tre gange.

Udtrykkene "pantolacton" og "panthenol" omfatter (R)- og (R,S)-formerne.

Esterne med formlen I absorberer solens erythem-fremkaldende 15 ultraviolette stråler (mellem 270 og 330 ιημ), dvs. de holder disse stråler borte fra levende epidermis-celler. Esterne med formlen I kan således anvendes som lysbeskyttelsesmiddel. Opfindelsen angår derfor også en fremgangsmåde til fremstilling af et lysbeskyttelsesmiddel, hvilken fremgangsmåde er 20 ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen I inkorporeres i et inden for kosmetikken sædvanligt grundlag. Opfindelsen angår endvidere et lysbeskyttelsesmiddel, som er karakteriseret ved at indeholde en forbindelse med formlen I, samt endelig anvendelse af forbindelserne med formlen I som 25 lysbeskyttelsesmiddel.

Forbindelserne med formlen I kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at et reaktivt derivat af p-methoxy-kanelsyre, især chloridet, esterificeres på i og for sig kendt måde.

Udgangsmaterialerne anvendes hensigtsmæssigt i ren form.

DK 170041 B1 2

Esterificeringen udføres på i og for sig kendt måde under anvendelse af et reaktivt derivat, fx anhydridet eller - fortrinsvis - et halogenid, især chloridet. Der arbejdes hensigtsmæssigt i nærværelse af tertiære aminer, fx pyridin, 5 triethylamin eller Ν,Ν-dimethylanilin. Det er hensigtsmæssigt at tilsætte et opløsningsmiddel, fx et (chloreret) carbon- i hydrid, eller en lavere ester.

Som kosmetisk grundlag kan tjene et hvilken som helst sædvanligt præparat, som opfylder de kosmetiske krav, fx olier, 10 cremer, lotioner, emulsioner, salver, geler, opløsninger, sprays, sticks, etc. Lysbeskyttelsesvirkningen er naturligvis afhængig af det anvendte grundlag. Lysbeskyttelsesvirkningens intensitet afhænger endvidere ved anvendelse af det samme grundlag af koncentrationen af aktivstof. Egnede koncentra-15 tioner ligger fx i området mellem 1 og 6%, fortrinsvis mellem 3 og 5%, i det kosmetiske præparat.

Stofferne ifølge opfindelsen kan også kombineres med andre sædvanlige lysbeskyttelsesmidler, hvorved der sågar kan indtræde en forstærkning af lysbeskyttelsesvirkningen, dvs. en 20 synergistisk virkning.

Det skal desuden nævnes, at de hidtil ukendte estere er meget hudvenlige.

En yderligere værdifuld egenskab ved forbindelserne med formlen I er, at forbindelserne fremskynder epiteliseringen 25 på overfladiske sår, og således, helt generelt, fremmer sårheling. Denne kendsgerning er desuden af betydning, da forbrugeren ofte ikke påsmører en tilstrækkelig mængde solbeskyttelsesmiddel eller anvender et solbeskyttelsespræparat * med utilstrækkelig solbeskyttelsesfaktor. Det medfører en 30 solskoldning. Forbindelserne med formlen I fremmer i sådanne i tilfælde solskoldningens forsvinden i udpræget grad.

Påvirkningen af epitelisering og sårheling blev påvist ved følgende metodik: DK 170041 B1 3

Der blev udviklet en sårhelingsmodel, som muliggør bedømmelse af epitelisering og heling af overfladiske sår. Den gode reproducerbarhed af metoden fremgår af gentagne sammenligninger mellem placebo og præparater med D-panthenol som aktivstof.

5 Materialer

Til undersøgelsen blev der fremstillet en gel med følgende sammensætning med og uden panthenoltriesteren af p-methoxy-kanelsyre:

Placebo 10 Pluron L 62 (emulgator) 10,00 g

Lecithin til blandingsmiceller (til dannelse af homogene geler) 0,50 g

Aerosil 200 (Si02; konsistensdanner) 8,00 g Triglycerid med middellang kæde (geldanner) 81,50 g 15 _ 100.00 g

Placebo med panthenoltriester af p-methoxy-kanelsyre

Panthenoltriester af p-methoxy-kanelsyre 1,00 g

Pluron L 62 10,00 g 20 Lecithin til blandingsmiceller 0,50 g

Aerosil 200 8,00 g

Triglycerid med middellang kæde 80,50 g 100.00 g 25 Forsøgsdyr og pasning af dyrene

Forsøgene med sårheling blev udført med Fullinsdorf-albino-hanrotter af SPF-stammen fra Institut fur Biologisch-Medizi-nische Forschung AG, 4414 Fullinsdorf, Vesttyskland. Rotternes gennemsnitsvægt ved ankomsten til laboratoriet var ca.

DK 170041 B1 4 200 g. Dyrene blev holdt i enkelte bure under perfekte hygiejniske betingelser og blev beskyttet mod træk.

Foderrationer i

For at udelukke indvirkningen af vitamintilsætninger på sår-5 helingen blev der tilberedt et halvsyntetisk foder, som opfylder kravene til standard-rottefoder. Foderrationerne indeholdt 12,6 MJ udnyttelig energi per kg og 17% fordøjelig, råprotein. I forsøg med de topiske præparater blev der administreret pelleteret rottefoder NAFAG 854 (fra Nafag Nåhr- og 10 Futtermittel AG, 9202 Gossau, Vesttyskland).

Blisterteknik

For at kunne overvåge helingsforløbet ved topisk anvendelse af præparaterne, blev der anvendt sugekopper til dannelse af intraepidermale sår. Under hensyntagen til sugekoppernes ud-15 formning blev der på hver side af linea alba sat ét sår med en afstand af 20 mm og et areal på 12,6 mm2. En fælles vakuumledning sørgede for ens betingelser på sugekopperne. Undertrykket blev dannet ved hjælp af en håndpumpe (fra Dermovac,

Firma Instrumentarium, Helsinki, Finland), og undertrykket 20 blev kontrolleret og reguleret ved hjælp af manometer og nåleventil. Efter 1 times undertryk på 100 mg Hg-søjle opstod en blære, hvis indhold blev udtaget til analytiske formål ved hjælp af en Pasteur-pipette. Anæstesi blev udført med Thioge-nal R til dyr, hvilket præparat er et excitationsfrit thio-25 barbiturat fra firmaet Merck GmbH, Darmstadt, Vesttyskland.

Damptrykmåling i

Den serøse væske på sårfladerne blev målt ved hjælp af hurtigt reagerende sensorer. Til simultan måling af intakte steder på huden (oven over xiphoid) og af begge sårfladerne 30 er der anbragt 3 sensorer i et målehoved. Til opnåelse af identiske betingelser for alle tre målesteder blev kamrene efter positionering indstillet på 15% restfugtighed med en DK 170041 B1 5 luftstrøm, der er tørret over molekylsi. Damptryksmætnings-kurverne for de tre målesteder blev uafhængigt af hinanden registreret på en 3-kanal-linjeskriver. Varigheden af målingen var i hvert tilfælde præcis 2,5 minutter ved en papir-5 fremføring på 4 cm«min-1. Ud fra diagram-optegnelserne blev den relative fugtighedsafgivelse fastslået, hvorhos i hvert tilfælde afstanden mellem kurveafsnittene for begge sårflader blev bestemt og korrigeret via måleværdien på de intakte steder på huden.

10 Præparatet (venstre side af maven) og placebo (højre side) blev dagligt påsmurt i tilslutning til måleprocessen. 0,75 mg af den pågældende formulering per sårflade blev fordelt fint med en lille spatel. Den korttids-virkende inhalationsnarkose med Halothan R fra firmaet Hochst, Frankfurt, Vesttyskland, 15 var tilstrækkelig til den hurtige måleproces.

Statistisk bedømmelse af måleresultater

For bedre at kunne følge helingsforløbet blev de første måleværdier, der var opnået ved sårsætningen, sat til 100%. De til ethvert tidspunkt opnåede resultater fra en gruppe er 20 henført til middelværdi og standardfejl. Der blev anvendt lineær regressionsanalyse for at kunne beregne den tid, indtil såret var fuldstændigt lukket. Helingstiden udtrykkes i timer ved det x-akseafsnit, der opstår ved skæringen for regressionslinjen med abscissen. Med beregningen af kvotienten 25 fra x-akseafsnittene blev testcremens effektivitet fastsat, hvilken effektivitet svarer til fremskyndelsen af helingsforløbet .

Resultater

Virkningen af tilsætningen af panthenoltriester af p-meth-30 oxy-kanelsyre på epiteliseringen i overfladiske sår kunne påvises perfekt ved hjælp af forsøg. Sammenlignet med placebo udviste gelen med 1%'s tilsætning af panthenoltriesteren af DK 170041 B1 6 p-methoxy-kanelsyre en signifikant fremskyndelse af epiteli-seringen med faktor 1.3.

Panthenol-di- og -monoesteren havde en analog virkning. i

Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler.

i 5 EKSEMPEL 1 I en 350 ml 4-halset sulfideringskolbe, der er forsynet med termometer, tilbagesvaler, magnetomrører samt en 20 ml til-drypningstragt, hældes under argonatmosfære 16,3 g (R)-panto-lacton (0,125 mol) og 28 g 4-methoxy-kanelsyre-chlorid (ca.

10 0,14 mol) i 170 ml CH2C12. En opløsning af 11 g (0,139 mol) pyridin i 30 ml CH2C12 tildryppes derefter i løbet af 30 minutter, hvorved temperaturen langsomt stiger. Reaktions-blandingen opvarmes til slut i 3 timer til tilbagesvalings-temperatur. Reaktionsblandingen vaskes med 150 ml vand, 15 2 gange med 40 ml 5% HC1, 2 gange med 40 ml 5% NaHC03 og én gang med 100 ml vand. Den organiske fase isoleres og tørres over Na2S04. Opløsningsmidlet fjernes på rotationsfordamper.

Det således vundne råprodukt omkrystalliseres af 100 ml ethylacetat/hexan (60:100). Der fås 33,6 g hvide krystaller 20 af (R)-pantolactonesteren af p-methoxy-kanelsyre (udbytte 92,6%); e = 27000 ved 313 nm; c = 4,4xl0"5 mol/1 (ethanol).

EKSEMPEL 2 I en 250 ml 4-halset sulfideringskolbe, der er forsynet med termometer og magnetomrører, suspenderes, henholdsvis op-25 løses, 34,8 g af den ovenfor vundne ester (0,12 mol) og 13,5 g 3-aminopropanol (0,18 mol) i 100 ml MeOH. Efter ca. 30 minutters forløb bliver reaktionsblandingen klar. Der omrøres i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Methanolet afdampes / på rotationsfordamper, og remanensen opløses i 350 ml CH2C12.

30 Denne opløsning vaskes 2 gange med 60 ml vand. Den organiske fase isoleres, tørres over Na2S04 og inddampes på rotations-fordamper. Den gule, viskose remanens (41,5 g) chromatogra- DK 170041 B1 7 feres på 1 kg silicagel (0,040-0,063 mm) under 0,5 bars tryk (ethylacetat/acetonitril, 5:5). Der fås 33,1 g let gul-farvet (R)-panthenolmonoester af p-methoxy-kanelsyre (udbytte 75,4%); e = 24900 ved 309 nm; c = 2xl0"5 mol/1 (ethanol).

5 EKSEMPEL 3 I en 500 ml 4-halset sulfideringskolbe, der er forsynet med termometer, 100 ml tildrypningstragt, magnetomrører og tilbagesvaler, hældes under argonatmosfære 11,3 g (R)-panthenol (0,055 mol) i 100 ml tetrahydrofuran. Derefter tildryppes i 10 løbet af ca. 15 minutter en opløsning af 27,8 g 4-methoxy-kanelsyre-chlorid (0,14 mol) i 100 ml THF. Derefter tildryppes i løbet af ca. 30 minutter en opløsning af 11,1 g pyridin (0,14 mol), og blandingen omrøres i yderligere 3 timer. Bundfaldet sugefiltreres, og filtratet inddampes på rotationsfor-15 damper. Remanensen opløses i 300 ml CH2C12. Denne opløsning vaskes 2 gange med hver gang 60 ml 5% HC1 og derefter 2 gange med hver gang 60 ml 5% NaHC03. Efter tørring (Na2S04) inddampes den organiske fase på rotationsfordamper. Den gule, viskose remanens (33,8 g) chromatograferes på 1 kg silicagel 20 (0,04-0,063 mm) under 0,5 bars tryk (toluen/ethylacetat, 8:2). Der fås 15,9 g gullig (R)-panthenoldiester af p-meth-oxy-kanelsyre (udbytte 55%); e = 55000 ved 309 nm; c = 2xl0"5 mol/1 (ethanol).

EKSEMPEL 4 25 I en 750 ml 4-halset sulfideringskolbe, der er forsynet med termometer, 100 ml tildrypningstragt, magnetomrører og tilbagesvaler, hældes under argonatmosfære 17,4 g (R)-panthenol (0,085 mol) i 300 ml methylacetat. Derefter tildryppes i løbet af ca. 20 minutter en opløsning af 75,5 g 4-methoxy-30 kanelsyre-chlorid (0,38 mol) i 150 ml methylacetat. Der til-dryppes en opløsning af 33,6 g pyridin (0,425 mol) i løbet af ca. 40 minutter. Reaktionsblandingen opvarmes til slut i 4 timer til tilbagevalingstemperatur. Efter afkøling sugefiltreres bundfaldet. Filtratet vaskes 2 gange med hver gang 150 DK 170041 B1 8 ml 5% HC1 og derefter 2 gange med hver gang 100 ml vand.

Efter tørring over Na2S04 inddampes den organiske fase på rotationsfordamper. Den gule, viskose remanens chromatogra-feres på 1 kg silicagel (0,040-0,063 mm) under 0,5 bars tryk * 5 (toluen/ethylacetat, 7:1). Der fås 50,1 g gul (R)-panthenol-triester af p-methoxy-kanelsyre (udbytte 86%); e - 74000 ved 309 nm; c = 2xl0"5 mol/1 (ethanol). * EKSEMPEL 5 I en 100 ml 4-halset sulfideringskolbe, der er forsynet med 10 termometer, 20 ml tildrypningstragt, magnetomrører og tilbagesvaler, hældes under argonatmosfære 4,3 g dl-a-tocopherol (0,010 mol) og 1,34 g pyridin (0,017 mol) i 20 ml CH2C12. En opløsning af 2,95 g 4-methoxy-kanelsyre-chlorid (0,015 mol) i 15 ml CH2C12 tildryppes i løbet af 10 minutter. Reaktions-15 blandingen opvarmes i 3 timer til tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen vaskes med 10 ml vand, 10 ml 5% HC1 og 10 ml NaHC03 i den nævnte rækkefølge. Efter tørring (Na2S04) af-dampes opløsningsmidlet på rotationsfordamper. Råproduktet (6,3 g) chromatograferes på 150 g silicagel (0,040-0,063 mm) '20 under 0,5 bars tryk (toluen). Der fås 5,2 g gullig d,l-a-to-copherolester af p-methoxy-kanelsyre (udbytte 88%); e = 30000 ved 314 nm; c = l,9xl0"5 mol/1 (ethanol) .

i i A. Solbeskyttelseslotion DK 170041 Bl 9 EKSEMPEL 6 Vægtdele A. Panthenoldiester af p-methoxy-kanelsyre 4,00 5 Isopropylmyristat 3,00

Stearinsyre 3,00

Mandelolie 2,50

Hexyl-laurat 8,00

Dimethicone™ (siliconeolie) 1,00 10 Vitamin E-acetat 1,00 B. Diethanolamin-cetyl-phosphat 4,00 C. Allantoin 0,30

Vand 73,20 D. Parfume, konserveringsmiddel g·s.

15 A opvarmes under omrøring til 85°C. Derefter opløses B i A. Derefter opvarmes C til 70°C og tilsættes under omrøring til A + B. Der afkøles langsomt under omrøring, og D tilsættes ved 40°C. Der videreomrøres, indtil der er opnået stuetemperatur .

B. Vandresistent beskyttelsescreme (olie-i-vand-emulsion) DK 170041 B1 10 Vægtdele s A. Panthenolmonoester af p-methoxy-kanelsyre 2 ARLACEL 481 (sorbitansequioleat, glycerololeat

C

5 og bivoks) 9

Lanolin 1

Paraffinolie 8

Vitamin E-acetat 2 B. Aluminiums tearat 0,1 10 Isopropylmyristat 10,00 C. Magnesiumstearat 0,3

Propylenglykol 3

Vand 64,60 D. Parfume og konserveringsmiddel q.s.

15 A opløses under omrøring ved 85°C. B opløses ved 80°C og inkorporeres i A. C opvarmes til 70®C og sættes under omrøring til blandingen af A + B. Der afkøles langsomt, og D tilsættes ved 40°C under omrøring. Der videreomrøres, indtil der er opnået stuetemperatur.

« « C. Solbeskyttelsescreme (olie-i-vand-emulsion) DK 170041 B1 11 Vægtdele A. Panthenoltriester af p-methoxy-kanelsyre 3

Vitamin E-acetat 2 5 Stearinsyre 10

Cetylalkohol 1

Glycerinmonomyristat 5

Isopropylmyristat 7

Oleylalkohol 4 10 B. Diethanolamin-cetylphosphat 3 C. Vand 58

Panthenol 1

Propylenglykol 6

Parfume og konserveringsmiddel g.s.

15 De samlede komponenter fra A opvarmes på vandbad, og B sættes dertil ved denne temperatur. Blandingen af C opvarmes til 75°C og sættes til A + B. Efter afkøling til 25-30°C kompenseres der for eventuelt vandtab.

D. Flydende solbeskyttelsesolie 20 Vægtdele

Pantolactonester af p-methoxy-kanelsyre 5

Ethylalkohol 20

Oleylalkohol 30

Isopropylmyristat 35 25 Vitamin E-acetat 1

Cetiol (decyl-oleat) 9 100 E. Solbeskyttelsesstift 12 DK 170041 B1 _ Vægtdele

Pantolactonester af p-methoxy-kanelsyre 1

Panthenoltriester af p-methoxy-kanelsyre 4 5 CORHYDROL 1/35 (hydrogeneret riccinusolie) 15

Oleylalkohol 20

Texwax MH/81 (mikrokrystallinsk voks) 30

Mineralolie 20

Vaseline 10 10 Komponenterne smeltes ved 80eC under omrøring og afkøles langsomt. Ved 40°C hældes massen i de ønskede forme.

Γ

Claims

6. Lysbeskyttelsesmiddel, 20 kendetegnet ved, at det indeholder en p-methoxy-kanelsyreester med den almene formel I ifølge krav l DK 170041 B1 hvor R betegner alkoholresten af d,l-a-tocopherol, panto-lacton eller panthenol, hvor panthenol kan være ester-ificeret én, to eller tre gange.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af p-methoxy-kanelsyre-5 estere med den almene formel I ifølge krav 1 hvor R betegner alkoholresten af d,l-a-tocopherol, panto-lacton eller panthenol, hvor panthenol kan være ester-ificeret én, to eller tre gange, 10 kendetegnet ved, at et reaktivt derivat af p-meth-oxy-kanelsyre, især chloridet, esterificeres på i og for sig kendt måde.
8. Anvendelse af p-methoxy-kanelsyreestere med den almene formel I ifølge krav l
15 CH30-^ — CH=CHC00R χ hvor R betegner alkoholresten af d,l-a-tocopherol, panto-lacton eller panthenol, hvor panthenol kan være ester-ificeret én, to eller tre gange, som lysbeskyttelsesmiddel.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af et lysbeskyttelsesmid del, 9 s DK 170041 B1 kendetegnet ved, at p-methoxy-kanelsyreethylestere med den almene formel I ifølge krav 1 CH30-— CH=CHC00R 1 hvor R betegner alkoholresten af d,l-a-tocopherol, panto-5 lacton eller panthenol, hvor panthenol kan være ester- ificeret én, to eller tre gange, inkorporeres i et inden for kosmetikken kendt grundlag.