DK168093B1 - Isoquinoliniumderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutisk praeparat indeholdende disse samt deres anvendelse - Google Patents
Isoquinoliniumderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutisk praeparat indeholdende disse samt deres anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK168093B1 DK168093B1 DK324985A DK324985A DK168093B1 DK 168093 B1 DK168093 B1 DK 168093B1 DK 324985 A DK324985 A DK 324985A DK 324985 A DK324985 A DK 324985A DK 168093 B1 DK168093 B1 DK 168093B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- bis
- mixture
- isoquinolinium
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Jib Cranes (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DK 168093 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte isoquinoliniumderivater, en fremgangsmåde til fremstilling af disse, farmaceutisk præparat indeholdende deri-5 vaterne samt disses anvendelse til fremstilling af et medikament til muskelrelaxation.
Ved anæstesi anvendes neuromuskulære blokeringsmidler til at tilvejebringe skeletal muskelrelaxation under kirurgi og under intubation af trachea. Neuro-1 o muskulære blokeringsmidler anvendes inden for praktisk taget ethvert felt af kirurgien.
Generelt er der to typer af neuromuskulære blokeringsmidler, der finder anvendelse, nemlig ikke-depolariserende og depolariserende.
15 De ikke-depolariserende midler inkluderer de langtidsvirkende midler d-tubocurarin, pancuronium, gallamin, diallyltoxiferin, toxiferin og midlerne atracurium og vecuronium med middellang virkningsvarighed.
20 De depolariserende midler inkluderer succinyl- cholin og decamethonium. Alle de konventionelle ikke-depolariserende midler har, når de anvendes til frembringelse af skeletal muskelrelaxation inden for kirurgien, en langvarig virkning, f.eks. 60 til 180 25 minutter hos mennesker. De konventionelle depolariserende midler tilvejebringer derimod muskelrelaxation af kortere varighed end for de ikke-depolariserende midler. For eksempel har succinylcholin en kortvarig virkning på ca. 5 til 15 minutters muskelrelaxation hos mennesker.
30 De langtidsvirkende ikke-depolariserende midler har iboende bivirkninger. For eksempel kan gallamin og pancuronium forårsage tachycardi, og d-tubocurarin og diallyltoxiferin kan fremkalde hypotension. De ikke-depolariserende midler med middellang og langvarig 35 virkning mangler en hurtig start på neuromuskulær paralyse.
Selvom disse ikke-depolariserende midler kan modvirkes farmaceutisk med anticholinesterase-midler, kan 2 DK 168093 B1 de nødvendiggøre anvendelsen af et andet lægemiddel, der kan have sin egen bivirkning, f.eks. bradycardi, tarmspasme og bronchorrhea. For at afhjælpe de ovennævnte 5 bivirkninger af anticholinesterase-midlerne kan der således også gives et tredie lægemiddel, nemlig et anti-cholinergisk middel, f.eks. atropin.
Fra EP 1Θ.Π9 og EP 80.682 A1 kendes ikke-depola-riserende isoquinolinium-derivater med middel til lang 10 varighed, men ikke forbindelser med kort varighed. Broen mellem de to carbonylgrupper i isoquinolinium-deriva-terne udgøres i forbindelserne kendt fra EP 10.119 A1 og EP 80.682 A1 henholdsvis af en phenylengruppe og en al-kanylen-gruppe, men ingen af skrifterne omhandler for-15 bindeiser, hvor broen udgøres af en alkenylengruppe.
Det eneste for nærværende tilgængelige korttids-virkende middel til terapeutisk anvendelse er det depolariserende middel succinylcholin. Så vidt vides har de depolariserende midler ingen farmakologiske anta-20 gonister, og de kan derfor ikke reverseres hos patienter, der kommer i vanskeligheder, eller hvis der ønskes hurtigere restitution. Selvom der i de fleste tilfælde ikke er noget behov for at reversere virkningerne af de depolariserende midler, er hos visse patienter virk-25 ningerne af succinylcholin meget forlængede på grund af patientens unormale metabolisme af midlet.
De depolariserende midler fremkalder på grund af deres virkningsmåde indledningsvis skeletal muskelkontraktion, og stimulation af glatte musker forårsager 30 i visse tilfælde følgende bivirkninger:
Forøget intraoculart tryk og intragastrisk spænding, hjerte-arytmier, kalium-frigøring og muskelsmerter.
Disse bivirkninger forårsaget af de depolariserende midler fremkaldes ikke af de ikke-depolariserende 35 midler . Det er derfor klart, og har været erkendt af klinikere gennem 25 år, at et neuromuskulært blokeringsmiddel, der ville kombinere den kortvarige virkning af 3 DK 168093 B1 de depolariserende midler med de relativt få bivirkninger og den farmakologiske reversibilitet hos de ikke-depolariserende midler, ville være fordelagtigt.
5 Det har nu vist sig, at hidtil ukendte for bindelser med formlen (I) er kraftigt virkende neuro-muskulære blokeringsmidler med relativt kort virkningsvarighed, f.eks. ca. 10 minutter hos aber. Disse forbindelser har en ikke-depolariserende virknings-10 mekanisme, er farmakologisk reversible og har en relativt hurtig virkningsstart, hvilket er et træk af stor betydning i kirurgiske nødstilfælde.
Den foreliggende opfindelse angår følgelig iso-quinoliniumderivater i form af en ren isomer, eller som 15 en blanding deraf, hvilke derivater er ejendommelige ved, at de har den almene formel (I): li T *i/CH3 p m I! .if CH-0 γ iCH„LOCCH.CH„CH=CHCH„CH^CO(CH_}. CCH_
o r\ w I — — C i. CL· Z O I
CH„ CrL
i Λ I * (D
XX >2 x' XX
CH,0^V^DCH5 CH.O'^y^^OCH, cch3 a ° och3 25 hvor X er en anion.
Forbindelserne med formlen (I) indeholder et chiralt center ved C(l)- og C (1') -carbonatomerne af isoquinolium-delene,og der kan derfor ved hvert center 30 foreligge enten R- eller S-konfigurationen. R-Konfigurationen er den, der vindes ved anvendelse af (—)—5'— methoxylaudanosin, også betegnet (R)-(-)-51-methoxy-laudanosin, hvis fremstilling er beskrevet i den nedenstående eksempeldel. Forbindelserne med formlen (I), 35 der har (R)-konfiguration ved begge chirale centre, er i det væsentlige frie for signifikante bivirkninger ved de doser, der forventes anvendt klinisk, hvorimod 4 DK 168093 B1 de tilsvarende enantiomere forbindelser, dvs. dem med S-konfiguration ved begge centre, er tilbøjelige til at inducere ugunstige cardiovasculære virkninger, såsom 5 dem der er forbundet med histamin-frigøring ved klinisk anvendelige doser. Følgelig udgør de forbindelser med formlen (I), hvori konfigurationen ved både C(l)- og C(1')-carbonatomet er R-konfigurationen, en foretrukket underklasse.
10 Forbindelserne med formlen (I) indeholder også en alkenisk dobbeltbinding og kan derfor eksistere i enten E- eller Z-konfiguration, for eksempel E-konfigurationen. Endvidere kan også substituenteme omkring hvert af de kvaternære nitrogenatomer eksistere i 15 enten R- eller S-konfiguration. For hver af de geometrisk isomere (E eller Z) fra den foretrukne underklasse af forbindelser med formlen (I), hvori konfigurationen ved C(l)- og C(1')“carbonatomerne er R-konfigurationen, er der følgelig tre diasteremer ,nesttlig FR-RR, ES-ES 20 og KR-ES- Den RS-RR-diasteremere er ækvivalent med den RR-RS-diastereomere, og der er således ialt seks. Den foreliggende opfindelse omfatter disse seks diastereoisomere individuelt og som blandinger.
Inden for hvert sæt af diastereomere er de mest 25 virksomme dem, der har RS-RS- og RS-RR-konfigurationerne, og de er overraskende mere virksomme end de RR-RR-diastereomere. Den foretrukne udførelsesform inden for området af formlen (I) i henseende til virkningsgrad og fremstillingsomkostninger er imidlertid ingen enkelt 30 diastereomer, men blandingen af alle tre diastereomere. Inden for en sådan blanding foretrækkes det, at de RS-RS- og RR-RS-diasteromere tilsammen udgør størstedelen, navnlig mere end 70 vægt% eller endog 80 eller 90 vægt%. Det er i virkeligheden endnu mere foretrukket, 35 at blandingen indeholder fra 1 til 15 vægt% af den RR-RR-diastereomere, fra 38 til 50 vægt% af den RR-RS-diastereomere og fra 40 til 56 vægt% af den RS-RS-diastereomere.
5 DK 168093 B1
Da den farmakologiske aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen findes hos di-kationen, er arten af anionen X relativt uvæsentlig, men af hensyn til tera-5 peutiske formål er den fortrinsvis farmaceutisk acceptabel for recipienten. Eksempler på farmaceutisk acceptable anioner omfatter iodid, mesylat, tosylat, bromid, chorid, hydrosulfat, sulfat/2, phosphat/3, hydrophosphat/2, acetat, benzensulfonat, hemisuccinat, 10 succinat/2, maleat, naphthalensulfonat og propionat.
De farmaceutisk acceptable salte sammen med de salte, der ikke er således acceptable, er anvendelige ved isolering og/eller rensning af forbindelserne ifølge opfindelsen, og de ikke-acceptable salte er også nyttige 15 ved at være omdannelige til de acceptable salte ved velkendt teknik.
Forbindelserne med formlen (I) anvendes som neuromuskulære blokeringsmidler i forbindelse med kirurgi eller til intubation af trachea ved konventionel 20 parenteral anvendelse, f.eks. intramuskulær eller intravenøs anvendelse i opløsning. Den foreliggende opfindelse tilvejebringer følgelig også isoquinoliniumderivater til frembringelse af muskelrelaxation hos pattedyr, hvilke derivater indgives til pattedyret i en effektiv neuro-25 muskulær blokerende mængde. Alternativt kan en forbindelse med formlen (I) anvendes inden for human eller veterinær medicin, navnlig til frembringelse af muskelrelaxation hos pattedyr. Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes til individer, såsom aber og 30 mennesker og andre pattedyr, for at opnå neuromuskulær blokering. Dosen til hver individtype vil variere på grund af artens særegenhed. En passende intravenøs mængde eller dosis af forbindelserne med formlen (I) til opnåelse af paralyse hos pattedyr vil imidlertid være på 35 0,01 til 0,50 mg/kg legemsvægt, og navnlig 0,025 til 0,3 mg/kg legemsvægt, idet ovennævnte er baseret på vægten af den di-kation, der er den aktive bestanddel.
Dosen til intramuskulær anvendelse er to til fire gange 6 DK 168093 B1 den intravenøse dosis. Forbindelserne med formlen I er reversible ved anvendelse af konventionelle anti-cho1inesterase-midler, såsom neostigmin og edrophonium, 5 og synes at undgå de bivirkninger, der er forblindet med de konventionelle ikke-depolariserende midler.
Forbindelserne med- formlen (I) kan derfor anvendes til frembringelse af kortvarig neuromuskulær blokering hos mennesker såvel som hos andre pattedyr 10 ved intravenøs injektion på pattedyret af en dosis på 0,01 til 0,50 mg/kg. Det vil forstås, at den neuromuskulære blokeringsprofil hos et pattedyr, såsom abe, svarer til hvad der gælder for mennesker, og forbindelserne med formlen (I) betragtes som et kortvarig 15 virkende middel til aber.
Den foreliggende opfindelse angår også anvendelse af en forbindelse med formlen I, hvor X er en anion, til fremstilling af et medikament til muskelrelaxation.
Selv om det er muligt at anvende forbindelser med 20 formlen (I) som kemikalier, hvori de udgør hovedparten, foretrækkes det, at de foreligger i form af et farmaceutisk præparat, navnlig et farmaceutisk præparat til parenteral indgivelse. Den foreliggende opfindelse angår følgelig et farmaceutisk præparat til anvendelse som et 25 muskelrelaxationsmiddel, der er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I), hvor X er en farmaceutisk acceptabel anion, i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
Ifølge et foretrukket tilfælde, hvor det farma-30 ceutiske præparat er til parenteral indgivelse, kan præparatet være en vandig eller ikke-vandig opløsning eller emulsion i en farmaceutisk acceptabel væske eller blanding af væsker, der kan indeholde bakteriostatiske midler, antioxidanter, puffere, for-35 tykningsmidler, suspenderingsmidler eller andre farmaceutisk acceptable additiver. Alternativt kan forbindelserne foreligge som lyofiliserede faste stoffer 7 DK 168093 B1 til rekonstitution med vand (til injektion) eller dextrose eller saltopløsninger. Sådanne præparater foreligger normalt i enhedsdosisformer, såsom ampuller 5 eller bortkastelige injektionsanordninger, eller i multidosisformer, såsom en flaske, hvorfra den passende dosis kan udtages. Alle sådanne præparater skal være sterile.
Den passende enhedsdosis til opnåelse af en 10 neuromuskulær blokering hos voksne mennesker (70 kg) er på 0,5 til 30 mg end navnlig 3,5 til 15 mg.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, om ønsket, anvendes i kombination med depolariseringsmidler, såsom de nedenfor angivne.
15 Et passende farmaceutisk parenteralt præparat til anvendelse til mennesker vil således fortrinsvis indeholde 0,1 til 5 mg/ml af forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen i opløsning eller multipler deraf til multidosis-medicinflasker.
20 Et simpelt og foretrukket præparat er en op løsning af forbindelsen med formlen (I) i vand eller dextroseopløsning, der kan fremstilles ved blot at opløse forbindelsen i pyrogenfrit vand eller vand indeholdende dextrose, med eller uden et præserverings-25 middel, og sterilisere opløsningen., eller ved at opløse den sterile forbindelse i pyrogenfrit sterilt vand eller en steril dextroseopløsning under aseptiske betingelser.
Forbindelserne med formlen (I) kan også anvendes 30 til en infusion af en dextroseopløsning eller en saltopløsning, f.eks. Ringer's opløsning, i dropform.
Forbindelserne kan også anvendes i andre opløsningsmidler (sædvanligvis som et blandet opløsningsmiddel med vand), såsom alkohol, polyethylenglycol og 35 dimethylsulfoxid. De kan også anvendes intramuskulært (som drop, om krævet) som en suspension eller opløsning.
Forbindelserne med formlen (I) kan ifølge opfindelsen fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen (II): 8 DK 168093 B1 5 Y(CH2)3^NYN^0CH3 - |H2 Å (II) CH3(^^V^OCH3 10 och3 hvor X er en anion, og Y er hydroxy, chlor, brom, iod eller tosyloxy, kobles med en forbindelse med formlen 15 (III): ZOCCH2CH2CH=CHCH2CH2COZ (III) hvor Z er hydroxy, chlor, brom eller (^-^) alkyl-20 carbonyloxy, fortrinsvis chlor* hvorhos mindst den ene af Y og Z skal være hydroxy.
Koblingen mellem forbindelserne med formlerne (II) og (III) kan gennemføres konventionelt, for eksempel ved at omrøre en opløsning af forbindelserne, hvori for-25 bindeisen med formlen (II) foreligger i overskud, i et opløsningsmiddel, såsom 1,2-dichlorethan, ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur.
Den geometriske konfiguration af forbindelsen med formi én (I) stammende fra koblingen mellem forbindelserne 30 med formlerne (II) og (III) svarer til den geometriske konfiguration af forbindelsen med formlen (II) . Til opnåelse af en forbindelse med formlen (I) med f.eks.
(E)-konfiguration skal således forbindelsen med formlen (II) også have E-konfiguration.
35 Forbindelsen med formlen (I), der vindes ved koblingen mellem forbindelserne med formlen (II) og (III) , foreligger sædvanligvis i form af en blanding af 9 DK 168093 B1 optisk isomere, hvori de optisk RS-RS- og RR-RS-isomere tilsammen udgør størstedelen af blandingen. Om ønsket kan én eller flere diastereomere skilles fra blandingen 5 under anvendelse af konventionel teknik, for eksempel chromatografi-teknik.
Forbindelsen med formlen (II) kan fremstilles ved, at en forbindelse med formlen (IV): ί^γγΚΗ3 ch2 (IV) Λ 15 ch3o"'^V^och3 och3 omsættes med en forbindelse med formlen (V) : X - (CH2)3“OH (V) 20 hvor X svarer til anionen X defineret ovenfor, og eventuelt overføre anionen X i den resulterende forbindelse med formlen (II) i en anden anion.
Reaktionen mellem forbindelserne med formlerne 25 (IV) og (V) gennemføres fortrinsvis konventionelt, for eksempel under tilbagesvaling i et opløsningsmiddel, såsom 2-butanon, i nærværelse af en base, såsom natrium-carbonat.
I forbindelsen med formlen (V) er X fortrinsvis 30 iod, hvorhos forbindelsen dannes in s itu ud fra den tilsvarende forbindelse med formlen (V), hvor X er chlor, og natriumiodid.
I det foretrukne tilfælde, hvor X, i forbindelsen med formlen (V), er iod, er anionen X i forbindelsen 35 med formlen (II), der stammer fra reaktionen mellem forbindelserne med formlen (IV) og (V), en iodid-anion.
I dette tilfælde foretrækkes det derefter at omdanne iodid-anionen i den resulterende forbindelse med formlen 10 DK 168093 B1 (II) til en farmaceutisk acceptabel anion, såsom chlorid-anionen, under anvendelse af konventionel teknik.
Forbindelserne med fbntileme (HI) , (IV) og (V) er 5 kommercielt tilgængelige, eller de kan vindes ved kendte fremgangsmåder til deres fremstilling eller ved en fremgangsmåde analog med en kendt fremgangsmåde til fremstilling af strukturelt analoge forbindelser.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende 10 eksempler.
Generelle bemærkninger.
Alle anvendte opløsningsmidler og kemikalier var af reagenskvalitet og anvendtes uden yderligere rensning. Analytisk HPLC blev, med mindre andet er anført, gennem-15 ført på en Whatman Partisil 10 W-søjle (25 cm x 4,6 mm) under anvendelse af en 20 yl prøvekreds. Den anvendte mobile fase var methanol: ethylacetat:tr if luoreddike-syre:svovlsyre 61,1:38,5:0,3:0,1 ved en strømningshastighed på 2 ml/min.. Påvisning foregik ved 280 nm.
20 Selvom retentions tiderne (RT) varierer med en række faktorer, var størrelsesordene for elueringen følgende: 25 30 35 1 1 DK 168093 B1
Forbindelser RT
(E)-(IR,2R)-2-[3-[(7-carboxyheptanoyl)-oxy]propyl]-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)isoquinolinum-chlorid 150 sek.
5 (E)- (IR, 2S)-2-[3[ (7-carboxyheptanoyl)-oxy]propyl]-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl·) isoquinolinium-chlorid 203 sek.
10 cis-1,2,3,4-tetrahydro-2-(3-hydroxy-propyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isoquinolinium-chlorid 250 sek.
15 trans-1,2,3,4-tetrahydro-2-(3-hydroxy-propyl) -6,7-dimetoxy-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isoquinolinium-chlorid 315 sek.
20 2,2'[(E)-4-octendioylbis(oxytrimethylen)]-bis [IR, 2R-1,2, 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methy1-1-(3,4,5-trimethoxybenzy1)iso-quinolinium]-dichlorid 357 sek.
25 (E)-(IR,l’R,2R,2'S)-2,21-[4-octendioylbis (oxytrimethylen)]bis[1,2,3,4-tetra-hydro-6,7-dimethyoxy-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)isoquinolinium]-dichlorid 519 sek.
30 2,2'-[(E)-4-ocendioylbis(oxytrimethylen)]-bis[ (IR,2S)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)isoquinolinium] -dichlorid 751 sek.
35 DK 168093 Bl 12
Alle diestre blev tørret til konstant vægt ved 0,1 mm Hg-tryk og stuetemperatur. Rotationer er beregnet på en basis fri for flygtige bestanddele.
5 Eks empel 1 2,21 -[(E)-4-0ctendioylbis(oxytrimethylen)]-bis[(trans)-1,2/3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl) isoquinolinium] -dichlorid.
a) Forbindelse A: trans-l,2,3,4-Tetrahydro-2-(3-hydroxy-10 !. propyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(3, 4,5-trimethoxybenzyl)isoquinolinium-chlorid (kvaternært trans-chlorid) .
5'-Methoxylaudanosin (4,6 g), 3-chlorpropan (2,2 g), natriumiodid (3,5 g) og natriumcarbonat (0,3 g) 15 blev tilbagesvalet i 2-butanon (45 ml) i 24 timer.
Den hvide suspension blev filtreret varmt, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Den resulterende gummi blev tritureret med diethylether for at fjerne overskud af 3-iodpropanol. Resterende opløsningsmiddel blev 20 fjernet i vakuum, hvorved vandtes et amorft fast stof, der ved HPLC blev bestemt som 6,3/1 trans/cis kvaternært iodidsalt. Materialet blev opløst i I^O (45 ml), afkølet til 0°C og filtreret for at fjerne den udfældede cis-isomer. Omdannelse til chloridsaltet foregik ved at 25 lede de trans-berigede væsker gennem en søjle pakket med Dower® 1^8-ionbytterharpiks (35 g). Eluenten blev koncentreret i vakuum. Acetone-trit urering af den som inddampningsrest vundne olie gav chloridsaltet som et hvidt fast stof. Opslemning af de faste stoffer i tørt 30 N,N-dimethylformamid (20 ml) ved 80°C i 10 minutter fjernede de sidste spor af den cis-isomere. Materialet blev opslemmet i varm acetone for at fjerne resterende Ν,Ν-dimethylformamid og filtreret, hvorved vandtes 4,8 g (84%) af det kvaternære chlorid, der ved HPLC 35 blev bestemt til 100% trans-isomer, smp. 212-213°C.
Bekræftelse af trans-orienteringen blev opnået ved røntgenstrålekrystallogafisk analyse af perchlorat-saltet af Forbindelse A og rapporteret i J.Chem.Soc.- 13 DK 168093 B1
Perkin Trans I, 2067 (1982).
Beregnet for C„ ..H., ..NO^Cl: 25 36 6 C: 62,30, H: 7,53: N: 2,90, Cl: 7,36 Fundet: C: 62,35, H: 7,52, N: 2,91, Cl: 7,32.
5 Forbindelse B: cis-l,2,3,4-Tetrahydro-2-(3-hydroxy- propyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-l- (3,4,5-trimethoxybenzy1) isoquinoliniumiodid (kvaternært cis-iodid) .
5'-Methoxylaudanosin (47 g) og 3-iodpropanol 10 (45 g), blev tilbagesvalet i acetonitril (500 ml) i 18 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Den som inddampningsrest vundne gummi blev tritueret med di-ethylether for at fjerne overskud af 3-iodpropanol. Resterende opløsningsmiddel blev fjernet i vakuum, hvor-15 ved vandtes en orange olie, der ved HPLC blev bestemt som 3/1 trans/cis kvaternært iodidsalt. Olien blev opløst i acetone (200 ml) og afkølet ved -5°C i 18 timer.
Det faste stof blev frafiltreret og tørret i 2 timer ved 50°C, hvorved vandtes 37,1 g af den kvaternære iodid-20 blanding (3:1 trans-cis ifølge HPLC). Det faste stof blev tritureret med vand (200 ml) og filtreret, hvorved vandtes 10,5 g renset kvaternært cis-iodidsalt. Omkrystallisation af acetonitril gav 7,7 g (11%) af hvidt, krystallinsk fast stof, smp. 142-144°C.
25 Bekræftelse af cis-orienteringen blev opnået ved røntgenstrålekrystallografisk analyse af Forbindelse B og rapporteret i J.Chem.Soc., Ibid..
Beregnet for ¢2^^1^0^1 ,^0: C: 50,80, H : 6,42, N: 2,36 30 Fundet: C: 50,74, H : 6,51, N: 2,34.
c) Forbindelse C: 2,2'[(E)-4-0ctendioylbis(oxytri- < methylen) ]bis[ (trans)-1,2,3,4-tetra-hydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-l- (3,4,5-trimethoxybenzyl) isoquinolinium ] -di-35 chlorid.
Trans-N-3-hydroxypropyl-5' -methoxylaudanosinium-chlorid (100% trans ifølge HPLC, 5,9 g) blev suspenderet i 80 ml 1,2-dichlorethan ved *70°C. (E)-4-octen-l,8- 14 DK 168093 B1 dionsyrechlorid (1,2 g) (K.Sisido, K.Sei/ H. Nozaki, J. Org.Chem., 1962/ 27/ 2681) blev tilsat/ og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 72 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, og opløsningsmidlet blev 5 fjernet i vakuum, hvorved vandtes et amorft fast stof, der blev suspenderet i 1% vandig natriumchloridopløsning. Suspensionen blev indstillet på pH 8,0 med 1% natriumhydroxid og ekstraheret med chloroform (3 x 200 ml) . De samlede chloroformekstrakter blev inddampet til tørhed.
10 Inddampningsresten blev igen suspenderet i 1% vandig natriumchlorid, og neutralisations-ekstraktions-processen blev gentaget som ovenfor. De samlede chloroformportioner blev tørret over vandfrit calciumchlorid og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed. Ind-15 dampningsresten blev opløst i 100 ml ethanol og inddampet til et skum, der blev inddampet yderligere til konstant vægt i højvakuum (0,5 mm) Hg). Det hvide faste stof (2,8 g, 41%) fandtes at være 95% rent ifølge HPLC. Beregnet for C5gH80N2O14Cl2/'5,l H20: 20 C: 58,44, H: 7,63, N: 2,21, Cl: 5,95
Fundet: C: 58,17, H: 7,34, N: 2,35, Cl: 6,07.
Eksempel 2 (+-)trans, trans-2,2'-(Z)-4-Octendioylbis(oxytrimethylen)-25 bis- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-nethyl-l- (3,4,5-trimethoxybenzyl) isoquinolinium-dichlorid, forbindelse D.
Trans-N-3-hydroxypropy 1-5' -methoxylaudanosinium-chlorid (Forbindelse A, 100% trans ifølge HPLC, 5,88 g) blev suspenderet i 80 ml 1,2-dichlorethan ved 70°C, og 30 (Z)-4-octen-l,8-dionsyrechlorid (1,2 g) blev tilsat. (A.Manzocchi, F.Astori, E.Sontaniello, Synthesis, 1983, 324. Disyrechloridet blev fremstillet som i Eksempel 1). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer og filtreret. Filtratet blev koncentreret til et skum 35 og fordelt mellem vand (65 ml) og nitromethan (15 ml) .
Den vandige del blev vasket med diethylether og behandlet med natriumchlorid (1,6 g). Saltopløsningen blev ekstraheret med chloroform (40 ml) . Chloroform- 15 DK 168093 B1 ekstrakten blev koncentreret til en gummi og derefter opløst i 2,5% vandig natriumchloridopløsning (65 ml). pH-Værdien blev indstillet på 9,0 med 0,1M natriumhydroxid, og den vandige opløsning blev ekstraheret med 5 chloroform (40 ml) . Chloroformopløsningen blev vasket med 5% vandig natriumchlorid (20 ml), tørret over vandfrit calciumchlorid, filtreret og inddampet til en rest ved reduceret tryk. Det faste stof blev opløst i ethanol (95%) og inddampet til et skum ved reduceret 10 tryk. Skummet blev bragt til konstant vægt i vakuum (0,5 mm Hg), hvorved vandtes (4,0 g (57%) af Forbindelse D (92,2% ifølge HPLC).
Beregnet for C58H80N2°14C12'5'8 H20: C; 57,78, H: 7,69, N: 2,33, Cis 5,89 15 Fundet: C: 57,83, Hi 7,66, N: 2,33, Cl: 5,89.
Eksempel 3 (E) - (IR, 11R) -2,2- [4-0ctendioylbis (oxytrimethylen) ]bis-[1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(3,4,5-20 trimethoxybenzyl)isoquinolinium]-dichlorid, Forbindelse G.
a) Forbindelse E: (R)-(-)-5'-Methoxylaudanosin.
“t*
Til (-)-5'-methoxylaudanosin (46,4 g) i methanol ¢240 ml) blev der sat (-)-dibenzoylvinsyre-monohydrat (45,2 g). Blandingen blev opvarmet til kogning, afkølet 25 til 5°C i 16 timer, og (S)-(-)-5'-methoxylaudanosinium-dibenzoyltartratsaltet (35,6 g, 80%) blev frafiltreret og bortkastet. Modervæskerne blev gjort basiske med koncentreret vandig NaOH og inddampet i vakuum. Den faste inddampningsrest blev fordelt mellem H20 (200 ml) og 30 diethylether (2 x 150 ml) . Etherfasen blev tørret og inddampet til en olie (24,9 g) . Til olien i methanol (128 ml) blev der sat (+) -dibenzoylvinsyre-monohydrat (26,6 g). Blandingen blev opvarmet til kogning og afkølet ved 5°C i 16 timer. Krystaller blev indsamlet og om-35 krystalliseret af methanol, indtil konstant specifik rotation.på [a]^8 = +17,7° (1% ethanol) var opnået.
Udbyttet af (R) - (+) - 51 -methoxylaudanosinium-dibenzoyl-tartrat som hvide krystaller var 29,4 g (66%) . En 16 DK 168093 B1 portion af saltet (15,0 g) i methanol (200 ml) blev gjort basisk med koncentreret vandig NaOH. Blandingen blev inddampet i vakuum, og inddampningsresten blev fordelt mellem H^O (200 ml) og diethylether (2 x 200 ml) . De 5 samlede etherlag blev tørret og inddampet i vakuum, hvorved vandtes 7,2 g (92%) (R)-(-)-5*-methoxy- laudanosin som en olie.
b) Forbindelse F: (R)-(-)-51-Methoxylaudanosin (7,2 g), 3-chlorpropanol (3,5 g), natriumdiodid (5,6 g) og 10 natriumcarbonat (0,5 g) blev tilbagesvalet i 2-butanon (125 ml) i 16 timer. Den hvide suspension blev filtreret varmt, og opløsningsmidlet blev fjernet fra filtratet i vakuum. Den som inddampningsrest vundne gummi blev tritureret med varmt ethylacetat for at fjerne overskud 15 af 3-iodpropanol, opløst i 200 ml methanol, og ledt gennem en søjle pakkét med Dowex ® l-X8-ionbytterharpiks (60 g, chloridform). Eluenten blev strippet for opløsningsmiddel i vakuum, hvorved vandtes det kvaternære chloridsalt (8,4 g) som et amorft fast stof. Materialet 20 var ifølge HPLC en 2,3/1 blanding af de trans/cis-diastereomere.
c) Forbindelse G: N-3-Hydroxypropyl-l-(R)-5'-methoxy-laudanosiniumchlorid (2,3/1 trans/cis ifølge HPLC, 2,5 g) blev opløst i 60 ml 1,2-dichlorethan ved ca.
25 70°C. (E)-4-Octen-l,8-dionsyrechlorid (0,5 g) (K.Sisido, K.Sei og H.Nozaki, J.Org.Chem., 1962, 27, 2681) blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 19 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, hvorved vandtes et amorft fast stof, der blev opløst i chloro-30 form (25 ml) og vasket med 5% vandig natriumchloridop-løsning (3 x 35 ml) for at fjerne ikke-omsatte kvaternære salte. Chloroformlaget blev tørret og inddampet i vakuum, hvorved vandtes et amorft fast stof. Syreesterurenhederne blev i det væsentlige fjernet ved vask med varm 2-35 butanon. Resterende opløsningsmiddel blev fordampet i vakuum, og det resulterende amorfe faste stof blev opløst i methanol, filtreret og lyofiliseret, hvorved vandtes 1,9 g (E)-(IR,!1R)-2,2'-[4-octendioylbis(oxy- 17 DK 168093 B1 trimethylen) ] bis [1,2,4,3-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-1- (3,4,5-trimethoxybenzylisoquinolinium] -dichlorid, Forbindelse G, der ifølge HPLC var 44,6% RS-RS-(trans-trans)-diester, 42,4% RR-RS-(cis-trans)-5 diester, 7,5% RR-RR-(cis-cis)-diester, 4,0% RS-(trans)-syreester og 1,5% RR-(cis)-syreester. [a]^= -62,7° (1,9% i H20).
Beregnét for CggHggl^O.^ ,201,41^0: C: 59,44, H: 7,57, N: 2,39, Cl: 6,05 10 Fundet: C: 59,36, H: 7,60, N: 2,36, Cl: 5,99
Forbindelse 4
Chroma tografisk adskillelse af de individuelle komponenter af Forbindelse B.
15 a. Et Waters HPLC/System 500A (Waters Associates,
Milford, MA 01757) udstyret med to silicagel-patroner i tandem anvendtes ved denne separation. Søjlerne var præ-ækvilibreret i den mobile fase (ethanol:methanol:tetra-methylammoniumchlorid 600:400:1), og diesterblandingen 20 (Forbindelse G, 5 g) i ethanol (25 ml) blev indført på søjlen. Systemet blev elueret med 13,2 liter mobil fase, der blev opsamlet i 66 fraktioner (200 ml). Fraktionerne blev analyseret ved analytisk HPLC og kombineret som nedenfor angivet: 25 b) Forbindelse H: (E)-(lR,l,R,2R,2'R)-2,2,-[4-Octen- dioyIbis(oxytrimethylen)]bis[1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyΙ-ΙΟ, 4 , 5-trimethoxybenzyl) isoquinolinium] -dichlorid.
30 Fraktioner 26-30 blev samlet og inddampet ved reduceret tryk. Den resulterende rest blev tritureret med chloroform (200 ml) og filtreret. Filtratet blev vasket med 5% vandig natriumchlorid og koncentreret til en olie ved reduceret tryk. Olien blev opløst i ethanol 35 (50 ml) og inddampet til et skum (0,4 g) : [a]^= -33,6° (1,5% i H20), ΧΗ NMR (CDClg) fra TMS: δ 6,64 (s, H5, 2H) , 6,27 (s, H21 og 6',4H), 5,75 (s, H8, 2H).
18 DK 168093 B1
Beregnet for C58H80N2°14C12'3/7 H20'0'9 C2H5OH,0,3 (CH3) 4N+cr: C: 59/02, H: 7,88, N: 2,62, Cl: 6,61 Fundet: C: 59,03, H: 7,83, N: 2,60, Cl: 6,57.
5 Forbindelse H (10 mg) i 1% vandig phosphorsyre (10 ml) blev opvarmet i 18 timer ved 60-70°C og analyseret ved HPLC. Det kvaternære cis-salt blev observeret under udelukkelse af det kvaternære trans-salt. Dette blev verificeret ved co-injektioner med Forbindelse A og 10 med Forbindelse B.
Forbindelse I: (E)- (IR, 1' R, 2R,21 S)-2,2'-[4-Octendioyl-bis(oxytrimethylen) ] bis[1,2,3,4-tetra-hydro-6,7-dimethyoxy-2-methyl-l- (3,4,5-trimethoxybenzyl)isoquinolinium]-dichlorid. 15 Fraktioner 34-46 blev samlet, og produktet blev
isoleret på en måde analog med den til Forbindelse H
20 anvendte. Herved vandtes 2,0 g af et hvidt skum: [a] =
_ n JJ
-54,0 (1,5% i H20) , H NMR (CDCl-j) fra TMS: 6 6,64 (s,H5,2H), 6,42 og 6,25 (2s,H2' og 6',4H), 5,75 (s,H8,2H).
20 Beregnet for CggHgg0^4Cl2,l,5 H20,l,3 C2H^OH: C: 61,28, H: 7,76, N: 2,36, Cl: 6,01 Fundet: C: 61,32, H: 7,71, N: 2,36, Cl: 5,97.
Forbindelse I (10 mg) i 1% vandig phosphorsyre (10 ml) blev opvarmet ved 60-70°C i 18 timer og analyseret 25 ved HPLC. Lige store mængder af det cis- og trans kvaternære salt blev observeret. Dette blev verificeret ved co-injektioner med Forbindelse A og med Forbindelse B.
Forbindelse J: (E)-(1R,1,R,2S,2*S)-2,21 -[4-Octenedioyl-30 bis(oxytrimethylen) ]bis[1,2,3,4-tetra- hydro-6,7-dimethoxy-2-methy1-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)isoquinolinium]-dichlorid.
Fraktioner 56-66 blev samlet, og produktet blev 35 isoleret analogt med Forbindelse H. Herved blev der isoleret 0,9 g af et grålighvidt skum: [a]^ = -76,7° [1,5% i H20], ΧΗ NMR (CDClg) fra TMS: δ 6,64 (s, H5, 2H), 6,42 (s, H2' og 6', 4H), 5,76 (s, H8, 2H).
DK 168093 B1 19
Beregnet for C5gH80N2°14C^2' ^ H20'^'^ ^Η,-ΟΗ,Ο^ (CH3)4NC1: C: 59/02, H: 7,99, N: 2,63, Cl: 6,63 Fundet: C: 59,02, H: 7,99, N: 2,62, Cl: 6,64.
5 Forbindelse J (10 mg) i 1% vandig phosphorsyre (10 ml) blev opvarmet ved 60-70°C i 18 timer og analyseret ved HPLC. Det kvaternære trans-salt blev observeret under udelukkelse af det kvaternære cis-salt. Dette blev verificeret ved co-injektion med 10 Forbindelse A og med Forbindelse B.
Eksempel 5 Biologisk aktivitet
De her anvendte teste er beskrevet af J.J.
15 Savarese (Anesthesia and Analgesia bind 52, Nr. 6, Νον-Dec., (1973). Katte blev anæsteseret med a-chloralose (80 mg/kg) og pentobarbital (10 mg/kg) i.p.. Aber fik thiopental (35-40 mg/kg) i.m. efterfulgt af halothan (0,5-10% indåndet), dinitrogenoxid (60%) og oxygen 20 (40%) i et ikke-genåndingssystem. Hos alle dyr blev trachea intuberet, og ventilation blev styret ved 12-15 ml/kg, 18-24 åndinger pr. minut. Dyr, der ikke fik inhalations-anæstetica, blev ventileret med stueluft.
Den venstre lårvene og -arterie blev kanyleret til hen-25 holdsvis lægemiddelindgift og registrering af arterielt tryk. Firkantbølge-stimuli blev ved supramaksimal spænding påført peronealnerven ved 0,15 Hz, og de fremkaldte trækninger af den forreste tibialismuskel blev registreret. Muskel- og dyre-temperaturer holdtes mellem 30 35 og 38°C. Alle registreringer blev foretaget på en Grass Polygraph-registrator. Resultaterne ved disse teste er vist i nedenstående Tabel I og Tabel II.
35 20 DK 168093 B1
A
*a — i 0) · t a Λ β η m tnH to CM H ro HQ) ris Η Η H β Td
M ~ H
β Λ - > Η Φ Φ H +) Ό ffl β >ι Φ tu φ φ η m
in tn -P M (d fS
h — β Μ Φ Μ H
φ cd η ω A id 3 'CS 0) M m o ft a β Λ <U r- o to o ΜΗ to •H β A CM σι CO ο Ο Λ Μ 3 Α I Ο Η 4-1 51 6 Μ tn Η tu Η ο Ο 3 PQ β Μ 3 Μ ft ta <χ> Φ fU a: 3 φ Td η in Φ tn χ! 3 3 β Ο Κ 4μ A g • „ td tn μ ^ Φ . 3 *μ <Kd t n Λ > Φ g td β β td : ίο ο •Η I ‘Η CN ^ Μ η >ι Μ Td Ό 01 tQ t-n ΟΟΟΟ Η 3 td β β 3 ·Η y *· * ^ * (β Φ Μ Ο tdtn tn \ ο ο ο ο · . Μ β tn ·η η φ Ο S’ β cd -Ρ Λ A Qfi MM Η Φ Φ Λ φ -Ρ Μ Q Ό 3 g S — 3 tø -Ρ Ο Ο A +J Η · Η β Φ Td -Η 3 Μ Ή Η Μ Φ Φ -Ρ Αί Φ -Ρ Φ-Ρ A · cm η cm ro in tn > g +> +> S3 β 3 M fl Φ in cd HH +14-1 +1+1 O g 3 O β
β A Mg Ai O A! H
H id'-' o CO CM CM φ M 1 -P S
h Td in > HH HH M3tnido
- O Φ β H
H SX <#> β O Φ tn · φ o m ft μ h a
Al ^ S σ c)P tn -P tn ΦΦϋ^β ιπφμμ-η
Ei to idH Η o Μ β 3 -P
Η 4-1 -PM CM O Η I A! A 3 Φ id td Φ hh-^co +> Μ in Φ
Td MA · Φ Η β β ft β Μ O +1 +i +1 +1 Φ β >d tn Φ Φ Id
Η φ Η Al O H O Td M
Al g CQ to co o to β Η β Td ΦΦ
MO dp in r* r» σι -P A H +> -P
ΟΦ MAgtdTd-P
ft Μ ΟΦΦΜΜΦΜ Φ Η -π M 4-t OH Φ 4-1 -p ^ β 4H 4-t Td idtn κ! η η -Ρ -Ρ β td ^ ^ m ’i ίο ΜΦ-ιΰΦ tn H —H o o oo ΙΙιηΦΜιο |> β U o - *.·. -Q. Td Φ Φ -Ρ β hi tn S oo oo ββ HgMtd βω h<$ Φ » o g Φ
tn ft to Hi t n > in ft Φ A M
hi Og o td η β +i A tu η ω M tn M tn η h β Pi .ρ -Ρ O -P <u in Td Φ'-- — — β β Td tn Al η g O Td AH A Mg g Φ to •'d* tn Φ tn o tn β ta Mβ¾ιH4^tn tn Η η Η o Μ β t n in β
Φ Φ Φ 4-1 4-1 φ β O Μ H
Φ Ό ft ft > Η Ό Φ Μ +ι fi g g ω β β β ι > φ
Α Η Φ Φ φ Μ A in ·©. A
φ Αί tn tn n Td -P g cn A o Μ M A Α Η β Μ Ω <U Η Η Ο W Η β Et Η 4J Η Λ Λ Q ft Ο Η "β A "ϋ DK 168093 B1 21
Tabel II
EDoc-Værdier hos katte (intravenøst) bl
Forbindelse Antal dyr ED95 m(3/k<3D
5 C 15 0,093 + 0,005 D 10 0,086 + 0,010 G 12 0,057 + 0,005 H 5 >0,40 I 12 0,054 + 0,004 10 J 15 0,054 + 0,005 bY — "ir" }Tiden fra intravenøs injektion til 95% rekonstitution.
Tabel I viser, at hos katte og rhesus-abe har 15 Forbindelse G og Forbindelse I samme neuromuskulære blokeringsprofiler bortset fra, at Forbindelse I hos begge arter er mindst 20-25% mere virksomt end Forbindelse G.
Tabel II angiver den dosis, der behøves for at 20 fremkalde 95% neuromuskulær blokering (EDoc) hos dyrene y d i testgruppen for de heri eksemplificerede forbindelser med formlen (I) .
Eksempel 6 25 Toxicitet
Tre grupper på fire beagle-hunde blev hver behandlet to gange ugentligt i tre uger med vehikel, Forbindelse G ved frem gange ED10o eller Forbindelse G ved femten gange ed^qq· Hver behandlingssession bestod 30 af en indledende bolusinjektion efterfulgt af en kontinuerlig infusion i to timer. Alle hundene blev anæsteseret med pentobarbital og ventileret kunstigt under sessionerne. Alle hundene overlevede, og der blev ikke observeret skadelige virkninger.
35 DK 168093 B1 22
Eksempel 7 Præparat
Inj ektion Pr. 5 ml
Forbindelse G 11,0 mg 5 HC1 til pH 4,8
Vand (til injektion) til 5 ml
Den aktive bestanddel, dvs. Forbindelse G, blev opløst i 4,8 ml vand (til injektion), vandig HC1 blev 10 tilsat til opnåelse af det rette pH, og yderligere vand blev tilsat til et totalt volumen på 5 ml. Den resulterende opløsning blev filtreret gennem en 2,2 mikrometer membran og forseglet i medicinflasker eller ampuller under sterile betingelser. Præparatet lagres fortrinsvis 15 under afkøling (5-10°C) indtil brug. Eventuelt kan et præserveringsmiddel tilsættes for at forlænge lagerings-holdbarheden.
Claims (12)
1. Isoquinoliniumderivater i form af en ren isomer, eller som en blanding deraf, kendetegnet 5 ved, at de har den almene formel (I): T* II I ru O 0 ru i [I ζ A>Jok^ ii ii ^>SuJUiL.u m CHJD ^(CH_LOCCH_CH„CH=CHCH.,CH„CO{CH_}: T 0CH_ ύ I 232* 6 c 2 j I -1
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at konfigurationen ved både C(l)- og C(1*)-carbonatomet er R-konfigurationen.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendeteg-20 net ved, at grupperne bundet til alkendobbeltbindin- gen er i E-konfiguration.
4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at forbindelsen er den RS-RS- eller RR-RS-diastereomere..
5. Blanding ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er en blanding af den RS-RS-, RR-RS- og RR-RR-diastereomere.
6. Blanding ifølge krav 5, kendetegnet ved, at de RS-RS- og RR-RS-diastereomere til- 30 sammen udgør mere end 80 vægt% af blandingen, fortrinsvis mere end 90 vægt%.
7. Blanding ifølge krav 5, kendetegnet ved, at blandingen indeholder fra 1 til 15 vægt% af den RR-RR-diastereomere, fra 38 til 50 vægt% af den
35 RR-RS-diastereomere og fra 40 til 56 vægt% af den RS-RS-diastereomere. 24 DK 168093 B1
8. Forbindelse eller blanding ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, kendetegnet ved, at X_er en farmaceutisk acceptabel anion, fortrinsvis 5 chlor.
9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt: 2,2'[(E)-4-octendioylbis (oxytrimethylen)]bis[IR,2R- 1.2.3.4- tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(3,4,5-10 trimethoxybenzyl)isoquinolinium]-dichlorid, (E)-(1R,1'R,2R,2'S)-2,2'-[4-octendioylbis(oxytrimethylen) ]bis[1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl) isoquinolinium] -dichlorid og 15 2,2'-[(E)-4-octendioylbis(oxytrimethylen)]bis[(IR,2S)- 1.2.3.4- tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)isoquinolinium]-dichlorid.
10. Farmaceutisk præparat til anvendelse som et muskel-relaxationsmiddel, kendetegnet ved, 20 at det indeholder en forbindelse ifølge krav 8 eller 9 i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
10 CH„ CH Ά .* x- Å C^O^V^XJCHj ch3o^|^och3 och3 och3 15 hvor X er en anion.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel (I) ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, kendetegnet ved, at 25 en forbindelse med den almene formel (II): H3c.rrrOCh3 Y(CH2)3^NY^N^v'0CH3 - iH2 30 x CH3O^^^OCH3 (II) och3 35 hvor X er en anion, og Y er hydroxy, chlor, brom, iod eller tosyloxy, kobles med en forbindelse med den almene formel (III): 25 DK 168093 B1 ZOCCH2CH2CH=CHCH2CH2COZ (III) 5 hvor Z er hydroxy, chlor, brom eller (C^-C^)alkylcarbo-nyloxy, hvorhos mindst den ene af Y og Z skal være hydroxy.
12. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, til fremstilling af et 10 medikament til muskel-relaxation.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848418303A GB8418303D0 (en) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | Compounds |
| GB8418303 | 1984-07-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK324985D0 DK324985D0 (da) | 1985-07-17 |
| DK324985A DK324985A (da) | 1986-01-19 |
| DK168093B1 true DK168093B1 (da) | 1994-02-07 |
Family
ID=10564058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK324985A DK168093B1 (da) | 1984-07-18 | 1985-07-17 | Isoquinoliniumderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutisk praeparat indeholdende disse samt deres anvendelse |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4761418A (da) |
| EP (1) | EP0181055B1 (da) |
| JP (1) | JPH0662568B2 (da) |
| AT (1) | ATE60759T1 (da) |
| AU (1) | AU574481B2 (da) |
| BG (1) | BG60411B2 (da) |
| CA (1) | CA1273341A (da) |
| CY (1) | CY1687A (da) |
| DD (1) | DD235638A5 (da) |
| DE (2) | DE3581699D1 (da) |
| DK (1) | DK168093B1 (da) |
| ES (1) | ES8609260A1 (da) |
| FI (1) | FI85019C (da) |
| GB (1) | GB8418303D0 (da) |
| GE (1) | GEP19960468B (da) |
| HK (1) | HK47593A (da) |
| HU (1) | HU193996B (da) |
| IE (1) | IE58138B1 (da) |
| IL (1) | IL75833A (da) |
| LT (1) | LT2078B (da) |
| LU (1) | LU88801I2 (da) |
| LV (1) | LV5483A3 (da) |
| MC (1) | MC1690A1 (da) |
| MX (1) | MX9203667A (da) |
| NL (1) | NL940023I2 (da) |
| NZ (1) | NZ212766A (da) |
| PL (1) | PL146066B1 (da) |
| SG (1) | SG3493G (da) |
| SU (1) | SU1468414A3 (da) |
| ZA (1) | ZA855407B (da) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453510A (en) * | 1990-07-13 | 1995-09-26 | Burroughs Wellcome Co. | Neuromuscular blocking agents |
| US5240939A (en) * | 1991-10-31 | 1993-08-31 | Anaquest, Inc. | Nitrogen bridge tetrahydroisoquinolines |
| US5510355A (en) * | 1994-09-06 | 1996-04-23 | Bencherif; Merouane | Depolarizing skeletal muscle relaxants |
| DE69819703T2 (de) * | 1997-03-25 | 2004-09-30 | Avera Pharmaceuticals, Inc., San Diego | Substituierte isochinoline als ultra kurz wirkende neuromuskuläre blocker |
| GB0204087D0 (en) * | 2002-02-21 | 2002-04-10 | Legislator 1563 Ltd | Di-ester derivatives as short acting neuromuscular blockers |
| EP1684753A2 (en) * | 2003-10-28 | 2006-08-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
| US7872137B2 (en) * | 2006-06-20 | 2011-01-18 | Farmabios S.P.A. | Process for the preparation of mivacurium chloride |
| ATE554769T1 (de) * | 2006-12-06 | 2012-05-15 | Cornell Res Foundation Inc | Neuromuskuläre blocker mit mittlerer dauer und antagonisten advon |
| WO2008107887A2 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
| CA2681060A1 (en) * | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
| US8293912B2 (en) * | 2007-05-01 | 2012-10-23 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates |
| WO2008132746A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Chemagis Ltd. | Novel isoquinolinium compounds useful in the preparation of cisatracurium and associated intermediates |
| US8357805B2 (en) * | 2007-06-18 | 2013-01-22 | Chemagis Ltd. | (1R,1′R)-atracurium salts separation process |
| EP2176227A1 (en) * | 2007-07-09 | 2010-04-21 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium and associated intermediates |
| CA2702535A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Chemagis Ltd. | Novel r,r'-atracurium salts |
| ITMI20080319A1 (it) * | 2008-02-28 | 2009-08-29 | Recordati Chem Pharm | Processo per la risoluzione di derivati isochinolinici |
| CA2722651A1 (en) * | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Chemagis Ltd. | Cisatracurium derivatives, preparation and uses thereof |
| WO2010107488A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| US9220700B2 (en) | 2009-08-19 | 2015-12-29 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
| WO2013021398A2 (en) * | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Sequent Scientific Limited | A process for preparation of mivacurium chloride |
| EP2867219B1 (en) | 2012-06-29 | 2017-02-15 | Cornell University | Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration |
| CN103373959A (zh) * | 2013-06-14 | 2013-10-30 | 安徽省先锋制药有限公司 | 顺式苄基异喹啉类化合物的制备方法及其用途 |
| CN107782821B (zh) * | 2016-08-26 | 2021-11-09 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂的分析方法 |
| CN107778237A (zh) * | 2016-08-26 | 2018-03-09 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂中间体的新晶型及其制备方法和用途 |
| CN108938573B (zh) * | 2017-05-26 | 2021-08-10 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂组合物及其制备方法和用途 |
| CN108503564A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-09-07 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种米库氯铵中间体及利用该中间体合成米库氯铵的方法 |
| CN110361472B (zh) * | 2019-07-29 | 2022-04-29 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种米库氯铵中间体miv-g异构体的hplc检测方法 |
| CN111004179B (zh) * | 2019-11-11 | 2021-03-09 | 武汉大安制药有限公司 | 一种5’-甲氧基劳丹素的拆分方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3004031A (en) * | 1958-07-03 | 1961-10-10 | Allen & Hauburys Ltd | Diquaternary salts of papaverino esters |
| GB863717A (en) * | 1958-07-03 | 1961-03-22 | Allen & Hanburys Ltd | Tetrahydropapaverine derivatives and their preparation |
| AU506657B2 (en) * | 1975-12-10 | 1980-01-17 | Wellcome Foundation Limited, The | Isoquinoline derivatives |
| ZA784331B (en) * | 1977-08-01 | 1979-12-27 | Massachusetts Gen Hospital | Neuromuscular blocking agents |
| US4192877A (en) * | 1977-08-01 | 1980-03-11 | Massachusetts General Hospital | Neuromuscular blocking agents |
| US4235906A (en) * | 1978-07-21 | 1980-11-25 | Massachusetts General Hospital | Bis-isoquinolinium compounds, compositions and methods of use |
| CA1125287A (en) * | 1978-07-21 | 1982-06-08 | John J. Savarese | Bis isoquinolinium compositions and methods of use |
| CA1153380A (en) * | 1979-10-19 | 1983-09-06 | Hassan A. El-Sayad | Neuromuscular blocking tetrahydroisoquinolinium salts |
| US4491665A (en) * | 1979-10-19 | 1985-01-01 | Burroughs Wellcome Co. | Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds |
| EP0054309B1 (en) * | 1980-12-17 | 1984-08-22 | The Wellcome Foundation Limited | Long duration neuromuscular blocking agents, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation |
| JPS5899465A (ja) * | 1981-11-23 | 1983-06-13 | ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド | イソキノリン誘導体 |
-
1984
- 1984-07-18 GB GB848418303A patent/GB8418303D0/en active Pending
-
1985
- 1985-07-11 PL PL1985254571A patent/PL146066B1/pl unknown
- 1985-07-17 DE DE8585305097T patent/DE3581699D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 SU SU853926201A patent/SU1468414A3/ru active
- 1985-07-17 MC MC851781A patent/MC1690A1/xx unknown
- 1985-07-17 ES ES545319A patent/ES8609260A1/es not_active Expired
- 1985-07-17 HU HU852745A patent/HU193996B/hu unknown
- 1985-07-17 AT AT85305097T patent/ATE60759T1/de active
- 1985-07-17 DK DK324985A patent/DK168093B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 DE DE1996175039 patent/DE19675039I2/de active Active
- 1985-07-17 AU AU45108/85A patent/AU574481B2/en not_active Expired
- 1985-07-17 CA CA000486916A patent/CA1273341A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 JP JP60157963A patent/JPH0662568B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 US US06/756,025 patent/US4761418A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 ZA ZA855407A patent/ZA855407B/xx unknown
- 1985-07-17 LU LU88801C patent/LU88801I2/fr unknown
- 1985-07-17 IL IL75833A patent/IL75833A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 EP EP85305097A patent/EP0181055B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 FI FI852807A patent/FI85019C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 IE IE179185A patent/IE58138B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 NZ NZ212766A patent/NZ212766A/en unknown
- 1985-07-17 DD DD85278691A patent/DD235638A5/de unknown
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203667A patent/MX9203667A/es unknown
-
1993
- 1993-01-08 SG SG34/93A patent/SG3493G/en unknown
- 1993-03-10 LV LV930178A patent/LV5483A3/xx unknown
- 1993-04-07 LT LTRP478A patent/LT2078B/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 HK HK475/93A patent/HK47593A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-14 BG BG098109A patent/BG60411B2/bg unknown
- 1993-10-10 CY CY1687A patent/CY1687A/xx unknown
- 1993-12-06 GE GEAP19931677A patent/GEP19960468B/en unknown
-
1994
- 1994-11-18 NL NL940023C patent/NL940023I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168093B1 (da) | Isoquinoliniumderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutisk praeparat indeholdende disse samt deres anvendelse | |
| KR100578443B1 (ko) | 초단기 작용성 신경근 차단제인 치환된 이소퀴놀린 | |
| US5110933A (en) | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof | |
| WO1997028130A1 (fr) | Derives de l'isoquinoline et medicaments associes | |
| EP0330461A2 (en) | Piperidine derivatives | |
| EP0539470B1 (en) | Neuromuscular blocking agents | |
| KR20160089516A (ko) | 에테르 측쇄를 함유한 n-치환 이미다졸 카르복실산 에스테르 키랄 화합물, 제조 방법 및 용도 | |
| US4491665A (en) | Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds | |
| KR880001009B1 (ko) | 디하이드로리세르그산 에스테르 및 그의 제조방법 | |
| CN112939896B (zh) | 一种双季铵化合物及其制备方法和用途 | |
| CN112851599B (zh) | 一种具有双阳离子季铵盐结构的化合物及其制备方法和用途 | |
| PT97762B (pt) | Processo para a preparacao de pirido {3,4-b} pirrolo-{1,2-e} {1,4,5} oxadiazepinas e de analogos relacionados e de composicoes farmaeuticas que os contem | |
| Swaringen Jr | Bigham et al. | |
| MXPA99008725A (en) | Substituted isoquinolines as ultra short acting neuromuscular blockers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1994 00013, 941215 |
|
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: CA 1994 00013, 941215, EXPIRES: 20071208 |
|
| PUP | Patent expired |