DK166882B1 - 12-amino-pyridazino(4', 5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isoquinoliner, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende dem, fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater - Google Patents
12-amino-pyridazino(4', 5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isoquinoliner, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende dem, fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater Download PDFInfo
- Publication number
- DK166882B1 DK166882B1 DK014686A DK14686A DK166882B1 DK 166882 B1 DK166882 B1 DK 166882B1 DK 014686 A DK014686 A DK 014686A DK 14686 A DK14686 A DK 14686A DK 166882 B1 DK166882 B1 DK 166882B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyrrolo
- pyridazino
- dihydro
- dimethoxy
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 3
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 amino, dimethylamino Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- HBMUMVMGBLMQJT-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CN2C1=CC=C2 HBMUMVMGBLMQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WAEQRFUJQZPYSP-UHFFFAOYSA-N 4H-pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-4-ium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C3=CC=C[NH+]3C=CC2=C1 WAEQRFUJQZPYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182836 (R)-noradrenaline Natural products 0.000 description 1
- BCDNKBLVIBLVFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-3-yl)-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC2=CC=CC=C2C=1C=1C=COC=1 BCDNKBLVIBLVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHHJYTQUMMGMDP-UHFFFAOYSA-N 16-methylsulfanyl-10,14,15-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1(17),2(7),3,8,11,13,15-heptaene Chemical compound C1CC=CC2=C1C=CN1C=C3C=NN=C(SC)C3=C12 IHHJYTQUMMGMDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVEXRLORVZKPGB-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C3=C4C(N)=NN=CC4=CN3C=CC2=C1 Chemical class C1=CC=C2C3=C4C(N)=NN=CC4=CN3C=CC2=C1 BVEXRLORVZKPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGRYYPFMXNUFOP-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C=CN3C=C(C=NN=C4)C4=C3C2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C=CN3C=C(C=NN=C4)C4=C3C2=C1 YGRYYPFMXNUFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 229920006051 Capron® Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238633 Odonata Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- QZOCOXOCSGUGFC-KIGPFUIMSA-N SCB3 Chemical compound CCC(C)CCCC[C@@H](O)[C@H]1[C@H](CO)COC1=O QZOCOXOCSGUGFC-KIGPFUIMSA-N 0.000 description 1
- QZOCOXOCSGUGFC-UHFFFAOYSA-N SCB3 Natural products CCC(C)CCCCC(O)C1C(CO)COC1=O QZOCOXOCSGUGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSORNVBVGFVZTH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-formyl-8,9-dimethoxy-5,6-dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C3=C(C=O)C(C(=O)OCC)=CN3CCC2=C1 OSORNVBVGFVZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Inorganic materials [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i DK 166882 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte 12-amino-pyrida-zino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinoliner, fremgangsmåde til deres fremstilling, farmaceutiske præparater 5 indeholdende dem, som beskrevet i krav 5, fremgangsmåde til fremstilling af de farmaceutiske præparater, som beskrevet i krav 6,samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutisk præparat til bekæmpelse af hjerteinsuffiens og cerebrale stofskifteforstyr-10 reiser.
Forbindelserne kan, eventuelt på form af deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte, benyttes som aktivt middel i præparater mod hjerteinsufficiens og cerebrale stofskiftefgrstyrrelser.
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendomme lige ved, at de har den almene formel I: CH3° 20 Nv\ v> / \ _/-R2 ,I! \\ //~XRl N — N 1 25 hvor: R1 er hydrogen, og er (C^-C^)cycloalkyl, {C^-C^)alkenyl, phenyl (idet phenylringen eventuelt er mono- eller disubstitueret med halogen eller methoxy), pro-30 pargyl, en ligekædet eller forgrenet (-C5)alkylgrup- pe, der eventuelt er substitueret med hydroxy, (C^ C^)alkoxy, N,N-di(C^-C2)alkylamino, (C^-C^)cycloal-kyl, phenyl (idet phenylringen på sin side eventuelt yderligere er substitueret med halogen, alkyl 35 eller (C^-C2)alkoxy), furyl, thienyl eller morpholino, -NH2, N,N-di(C.j-C2)alkylamino, isopropylidenimino eller 3-pyrazolyl, eller R.J og R2 er ens og betegner hydrogen eller (-C^) alkyl, eller DK 166882 B1 2 R.j og danner sammen med nitrogenatomet en morpholin-, pyrrolidin- eller piperazinring (idet ringen eventuelt er substitueret med phenyl(C^-C4)alkyl eller med 5 eventuelt methoxysubstitueret phenyl, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Der foretrækkes sådanne forbindelser med den almene formel I eller deres syreadditionssalte, hvor: R.j og R2 er ens og er hydrogen eller en ligekædet eller 10 forgrenet (C^-C^)alkylgruppe, eller R^ er hydrogen, og R2 er amino, dimethylamino, isopro-pylidenimino, methoxy(C^-C^)alkyl, cyclopropyl, cy-clopentyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl, p-halogenphenyl, phenylethyl, hvorhos phenylringen 15 eventuelt er substitueret én eller to gange med me-thoxy, eller R.J og R2 danner sammen med nitrogenatomet en morpholin-ring eller en piperazinring.
De hidtil ukendte forbindelser fremstilles ifølge 20 opfindelsen ved at en 3,4-dihydro-12-methylmercapto-py-ridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin med formel II: 25 CH-oAX/ »\ hl { /)- SCH3 (II)
30 N — N
omsættes med en forbindelse med den almene formel III: ^R2 HN (III) 35 'Vs‘R1 hvor R.j og R2 er som ovenfor defineret og at et således vundet slutprodukt, om ønsket overføres i et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt.
DK 166882 Bl 3
Ved denne fremgangsmåde bliver udgangsforbindelsen med formel II opløst i et højtkogende indifferent opløsningsmiddel, for eksempel dimethylformamid, dime-5 thylacetamid, chlorbenzen, hexamethylphosphorsyretria-mid, osv., og sammen med aminkomponenten med formel III opvarmet under tilbagesvaling indtil endt reaktion. Reaktionstiden andrager mellem ca. 1 og 15 timer og er afhængig af de anvendte udgangskomponenter.
10 Ved reaktionsdygtige aminer kan der som opløs ningsmiddel også anvendes alkoholer eller tetrahydrofu-ran, og under visse omstændigheder kan en omsætning i autoklav også være fordelagtig.
Når de anvendte aminer er flydende og tilstrække-15 ligt højtkogende, kan reaktionen også gennemføres i et overskud af aminen uden yderligere opløsningsmiddel (f. eks. ved anilin, morpholin, phenylethylamin), eventuelt under nitrogenatmosfære.' I nogle tilfælde kan der også anvendes en reak-20 tionspartner, der ved omsætningen både tjener som opløsningsmiddel og også ved spaltning under reaktionen leverer den fornødne amin, f.eks. dimethylformamid.
De omhandlede 12-amino-pyridazino-pyrazolo-iso-quinoliner er baser og kan på sædvanlig måde ved hjælp 25 af uorganiske eller organiske syrer overføres i vilkårlige, fysiologisk acceptable syreadditionssalte. Til saltdannelsen egnede syrer er for eksempel salt-, hydro-genbromid-, hydrogeniodid-, hydrogenfluorid-, svovl-, phosphor-, salpeter-, eddike-, propion-, smør-, capron-, 30 valeriane-, oxal-, malon-, rav-, malein-, fumar-, mælke-, vin-, citron-, æble-, benzoe-, p-hydroxybenzoe-, p-amino-benzoe-, phthal-, kanel-, salicyl-, ascorbin-, methansul-fonsyre eller lignende.
Ved ovennævnte fremgangsmåde kan der f.eks. vin-35 des følgende slutprodukter: DK 166882 B1 4 ;;Ιχα \r2 10 1 Saltform Smp.(°C) Forb.
\ o 2 nr.
NH-CH_CH -N(CH_) HC1 271-272 1 1 ^ 2 2 3 2 NH-NH2 Base 254-257 2 N(CH3)2 HC1 264 3=6 NH Base 271 4 20 2 NHCH3 HC1 260-265 5 NHC_H. HC1 273 8 2 5 25 N(C2H5)2 HC1 276 9 NH-<^j HC1 258 10 N V0 HC1 267 11 30 5 5 DK 166882 B1 / R1 Saltform Smp. (°C) Forb.
\ R2 nr.
NH-CH(CH3)2 HC1 238 12 1 0 NH-CH2-CH2-CH2-CH3 HC1 257 13 NH-N(CH3)2 HC1 256-257 14 NH-CH -CH -OCH HC1 252 15 2 2 3 15 NH-CH -CH -/""V OCHj HC1 257 16 ' OCH, N-NH 3 HCl 298-299 17 20 NH- O HCl 265 18 NH-CH2-Q HCl 262 19 25 NH-CH -C=CH HCl 247 20 2 NH-CH2~CH2- Q HCl 256-258 21
30 I
J ch3 DK 166882 B1 6
Ri N'"' Salt form Smp.(°C) Forb.
nr.
5 ___ NH-CH -CH-N N HC1 248-251 22a 2 2 w NQ HC1 277-278 23 10 NH-CH -CH--CH, HC1 258 24 2 2 3 NH-CH -CH=CH HC1 260-263 25 2 2 Ί 5 HCl 250-252 26 dcHj NH-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 HCl 245-247 27 on NH-CH -CH-^ b HCl 273-274 28 2 2 v_/ NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3 HCl 259-261 29 NH-Q> HCl 2 53 30 25 /—\ N_N-CH2~CH2-^~~^) HCl 264 31 NH-CH HCl 243-246 32 2 0 NH-CH2-CH2-CH2-OCH3 HCl 269-270 33 30 NH-CH -CH-CH(CH) HCl 259 34 £ £ W w DK 166882 B1 7 NC 1 Saltform Smp.(eC) Fore.
R? 2 nr.
5 NH-CH2-CH2-l£^ HC1 275-276 35 NH-CH2-CH2-OH HC1 259 36 NH-N=C(CH3)2 Base 173-175 37 10 NH-C H, HC1 287-288 38 6 5
Base 301-302 39 15 NH-CH2-CH2-(^n hc1 235-238 40 NH-CH2-CH2-/^> HC1 239-241 41 20 NH O ”CH2“C3 HC1 240-242 42 nh-ch2-ch2 -C S HCl 257-258 43 nh-ch2-ch2 G HCl 256-258 44 CH3 NH-CH2-CH2-i/^) HCl 250 45 30 NH-CH2-CH(CH3)2 HCl 250 46 NH-CH--C H- HCl 257 47 2 6 5 8 DK 166882 B1
Udgangsforbindelsen med formel II kan fremstilles ud fra en forbindelse med formel IV: 5 -Il (IV>
0=CH COOR
hvor R er en (C--C.)alkylgruppe, ved omsætning med hy-10 14 drazmhydrat, omdannelse af den saledes vundne 3,4,11,- 12-tetrahydro-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]iso-quinolinon-(12) med formel V: 15 t N (v) h3C0 \\ // ved hjælp af phosphorpentasulfid til den tilsvarende thion med formel VI: JL Jl k (vi) 25 H3C0 y //
\ / s NN—N H
og overføring af thioforbindelsen i den tilsvarende me-thylmercaptoforbindelse med formel II: H3C0 \ i SCB3
'N—N
35 H3C0 _// DK 166882 B1 9 ved hjælp af dimethylacetamid/methyliodid.
Udgangsforbindelsen med formel IV kan vindes ifølge forskrifterne i tysk patentansøgning P 34 01 018.1 ved basekatalyseret omlejring af den fra litteraturen 5 kendte 1-(3-furyl)-3,4-dihydroisoquinolin.
De hidtil ukendte forbindelser med formel I har, både som baser og i form af deres salte, en fremragende hjerte- og nervebeskyttende virkning. Derudover fremmer de vævsgennemblødning og vævsoxygenforsyning i central- 10 nervesystemet.
Følgende forbindelser ifølge opfindelsen blev afprøvet: 15 a<“· - r2 20 /R1
-W
Forbindelse nr.
25 15 -nh-ch2-ch2-och3 8 -NHC2H5 32 -NH-CH2-^ 25 -NH-CH2-CH.CH2 30 27 -NH-(CH2)3-N(CH3)2 40 -m-CE2-CE2-^\
21 -NH-CH2-CH2-Q
35 I
ch3 DK 166882 B1 10 V1 \
Forbindelse nr. R2 5 -
47 -NH-CH -C H
2 6 5 /H3
37 -NH-N=C
10 XcH3 31 -NO-0H2-CH2-C6H5
/~V
11 -NO
15 12 -NH-CH(CH3)2 18
20 39 -NH-Ø-F
16 -NH-CH2-CH2-^^^H^ 30 -NH-^^ 25 % 26
Den hjertebeskyttende virkning af forbindelserne blev bestemt som følger: 30 Som bekendt er det myocardiale Ca++-indhold et mål for hypoxisk, eller ved toxiske catecholamindoser fremkaldt hjertebeskadigelse (Higgins et al., Mol. Cell. Cardiol. J_0.: 427-438, 1984; Nakanishi et al., Am. J.
Physiol. 242: 437-449, 1982; Fleckenstein, A., Vortråge 35 der Erlanger Physiol. Tagung 1970, Ed. Keidel, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1971). Omvendt er DK 166882 Bl 1 1 inhibition af hypoxisk eller isoprenalinbetinget myo-cardisk Ca-optag et mål for den hjertebeskyttende virkning af Ca-antagonister (Fleckenstein, se ovf.), af cal-modulininhibitorer (Higgins se ovf.) og af andre farmaka, 5 eksempelvis β-adrenolytika (Arndts. Arzneimittelfor-schung, 25, 1279-1284, 1975).
Den hjertebeskyttende virkning blev bestemt på vågne rotter efter subkutan eller peroral indgivelse af aktivt middel ved fremgangsmåden ifølge Arndts (se ovf.), 10 og styrken af virkningen blev angivet som H^-værdien, nemlig den dosis, der hæmmer en ved indgivelse af 30 mg/kg (s.c.) isoprenalin betinget optagelse af radioaktivt Ca med 50%. De undersøgte nye forbindelser viste sig herved lige så virksomme som nifedipin.
15
Tabel 1
Hjertebeskyttende virkning
Forbindelse nr. Hcn-værdi 50 15 1,92 20 32 0,82 25 2,42 27 0,46 40 2,14 21 0,38 25
Bestemmelse af Ca-ionkinetik på kanin-aortastri- ber.
Fremgangsmåde ifølge C. van Breemen, P. Aaron son, R.·Loutzenheiser og K. Meisheri 30 CHEST 78: 157s - 165s (1980) og R. Casteels & G. Droogman J. Physiol 317: 263-279 (1981)
Man bragte sekventielt aortastriber belastet med 45 ++ oc Ca i ligevægt i en fysiologisk opløsning. Herved ud-veksles intracellulært Ca med ekstracellulært Ca , hvorved det bliver muligt at måle det radioaktive 5Ca++ DK 166882 B1 12 i det ekstracellulære bad. Denne udveksling kan fremmes -f ved stimulering med 80 mM K eller 10 mol/1 noradrenalin (NA), og den herved i badet voksende radioaktivitet er et mål for Ca++-effluxen. Mængden af det ved stimu-5 lering frigivne Ca++ bestemmes således via effluxhastig-heden.
Forsøgene viste, at forbindelserne 8, 32 og 27 + ++ forstærkede den ved 80 mM K stimulerede Ca -efflux med henholdsvis 27,77 og 11%. Herved er en Ca-antagonistisk I j 10 virkning udelukket. Derimod blev den NA-stimolerede Ca -efflux hæmmet med henholdsvis 12,26 og 19%, hvilket kan henføres til en svag hæmning af en overstimulering. Begge de målte egenskaber viser en virkning af prøveforbindelserne på den intracellulære Ca -kon- | | centration, idet den intracellulære Ca -forsyning af cellerne for-15 bedres og beskyttes til en vis grad mod overpirring.
Disse resultater viser tydeligt forbindelsernes cellebeskyttende virkning, især for hjerte- og nerveceller.
Man udførte forsøg med isolerede Langendorff-hjer-20 ter, ifølge O. Langendorff, Pflugers Arch. 61, 291 (1895), med små modifikationer:
Isolerede rottehjerter, retrograd perfusion via aorta.
Elektrisk stimulation (300 imp./min, impulsvarig-25 hed 1msek).
Måling af det udviklede tryk i venstre ventrikel med en væskefyldt latexballon. Efter fremkaldelse af ligevægt i 20 min. udløsning af en oxygenmangeltilstand, nedskæring af perfusionsvæskestrømmen i 60 min., hvoref-30 ter en tilbagevenden til normal strømning bevirker en stærk vækst i grundspændingen, hvorved hjertevirksomheden under kontrolbetingelser først sætter uregelmæssigt ind efter 6-7 min. og der først efter 15-18 min. er en rask overgang til regelmæssige kontraktioner. Virksomme hjer-35 tebeskyttende forbindelser forkorter tiden, til de regelmæssige kontraktioner sætter ind.
13 DK 166882 B1 'Prøveforbindelser blev, opløst i ikke gasbelastet perfusionsmedium, ved infusion i nærhed af hjertet indført i perfusionssystemet.
De i nedenstående tabel 2 viste prøveforbindelser 5 gav ved de angivne koncentrationer en signifikant reduktion af tiden, til indsættelse af regelmæssige kontraktioner.
Tabel 2 10 Forbindelse nr. Koncentration yg/ml 32 6,6 27 13,3
Den nervebeskyttende virkning af de omhandlede forbindelser kan påvises ved følgende undersøgelse.
15
Ved forsøg med indskrænkning af korttidshukommelsen, henholdsvis forhindring af overgang fra korttids- til langtidshukommelse ved indgivelse af den muscarin-cholinerge antagonist scopolamin (0,6 mg/kg, i.p.); (Psychopharmacology, 78, 104-111, 1982) er forbindelserne i stand til at modvirke eller ophæve denne farma- 20 kologisk inducerede hjerneinsufficiens.
Ved hypoxi-toleranceforsøg måler man overlevelsesevnen hos dyr i et lukket kammer, der gennemstrømmes af en luftblanding indeholdende 96,5% N2 og 3,5% 02· Dyr, der er behandlet med de omhandlede forbindelser, viser 25 en statistisk signifikant højere overlevelsesevne end kontroldyr eller dyr behandlet med diltiazem, varapamil eller nifedipin.
Den ved ovennævnte metode påviste hjernebeskyttende virkning (neuroprotektion) af de omhandlede forbindel-^ ser var allerede udpræget ved en dosis på 1 mg/kg p.o.
Således er de nye forbindelser, både hvad angår virksom dosis og hvad angår den ved dyreforsøg påviste bedre virkning, de ovennævnte kendte forbindelser tydeligt overlegen.
Nedenstående tabel 3 sammenfatter ovennævnte resultater. Den i yderste højre kolonne nævnte mikroionto-phorese blev undersøgt ved standardmetoder.
35 DK 166882 B1 14
Tabel 3
Neuroprotektionsforsøg
Forbindelse Hypoxi Scopolamindemens Mikroion-nr. tophorese 5 47 virksom 37 virksom 31 virksom 11 virksom 12 virksom ^ 18 virksom 39 virksom 16 virksom 30 virksom 8 virksom ^ 36 virksom 27 virksom virksom 21 virksom virksom diltiazem uvirksom uvirksom verapamil svagt uvirksom 20 virksom nifedipin uvirksom 1 mg/kg virksom 3-30 uvirksom
Virksom: I et dosisområde op til (inklusive) 30 mg/kg op-25 viser dyregrupper behandlet med prøveforbindelse signifikant flere dyr med den ønskede virkning end kontroldyregrupper.
De omhandlede forbindelser, eller deres syreaddi-tionssalte, kan benyttes som aktive midler i præparater 2Q mod cerebrale stofskifteforstyrrelser, henholdsvis organisk psychosyndrom, samt mod posttraumatiske eller alkoholiske hjerneskader.
Endvidere er de egnet til behandling af koronare hjertesygdomme og akut myocardieinfarkt; de kan også 25 anvendes forebyggende.
DK 166882 B1 15
Forbindelserne kan anvendes både enteralt og parenteralt.
Som dosis for den orale anvendelse foreslås 5 til 500 mg, fortrinsvis 20 til 250 mg aktivt stof pr, dosis, og til i.v.-anvendelse 0,5 til 150 mg, fortrinsvis 5 til 50 mg 5 pr. dosis.
Egnede anvendelsesformer er for eksempel tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger, safte, emulsioner, aerosoler eller dispergerbare pulvere. Tabletter kan for eksempel fremstilles ved at blande det eller 1 0 de aktive stoffer med kendte hjælpestoffer, f.eks. indifferente fortyndingsmidler, såsom calciumcarbonat, cal-ciumphosphat eller mælkesukker, sprengmidler, såsom majsstivelse eller alginsyre, bindemidler, såsom stivelse eller gelatine, smøremidler, såsom magnesiumstearat el-ler talkum, og/eller midler til opnåelse af en depotvirkning, såsom carboxypolymethylen, carboxymethylcellulose, celluloseacetatphthalat eller polyvinylacetat. Tabletterne kan også bestå af flere lag.
Dragée kan vindes ved belægning af kerner, frem- 20 stillet analogt med tabletterne, med sædvanlige til dra-géekapper anvendte midler, for eksempel kollidon eller schellak, gummi arabicum, talkum, titandioxid eller sukker. Til opnåelse af en depotvirkning eller til undgåelse af inkompatibiliteter kan kernen også bestå af fle-25 re lag. Endvidere kan også dragéekappen til opnåelse af en depotvirkning bestå af flere lag, idet der kan anvendes de ovenfor til tabletterne nævnte hjælpestoffer.
Safte med de omhandlede aktive stoffer eller stofblandinger kan yderligere indeholde et sødemiddel, såsom 30 saccharin, cyclamat, glycerol eller sukker, samt et smagsforbedrende middel, f.eks. aromastoffer, såsom vanillin eller orangeekstrakt. De kan yderligere indeholde suspenderingshjælpestoffer eller fortykningsmidler, såsom natriumcarboxymethylcellulose, befugtningsmidler, 35 såsom kondensationsprodukter af fedtalkoholer med ethy-lenoxid, eller beskyttelsesstoffer, såsom p-hydroxyben-zoat.
DK 166882 B1 16
Injektionsopløsninger fremstilles på sædvanlig måde, f.eks. under tilsætning af konserveringsmidler, såsom p-hydroxybenzoater, eller stabilisatorer, såsom alkalimetalsalte af ethylendiamintetraeddikesyre, og ind-5 fyldes i injektionsflasker eller ampuller.
Kapsler indeholdende ét eller flere aktive stoffer eller stofblandinger kan for eksempel fremstilles ved, at det aktive stof blandes med indifferente bærestoffer, såsom mælkesukker eller sorbit, og indkapsles 10 i gelatinekapsler.
Egnede suppositorier kan fremstilles ved blanding med dertil egnede bæremidler, såsom neutralfedtstoffer eller polyethylenglycol eller derivater deraf.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende 15 eksempler.
Eksempel 1 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-N,N-dimethylaminoethyl-ami-no-pyridazino[ 4^5^3,4] pyrrolof 2,1 -a] isoquinolin-hydro-20 chlorid. (Forbindelse nr. 1) 8 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazinot41 ,5' :3,4]pyrrolo[2,1-a]is'oquinolin og 15 ml (N,N-dimethylaminoethyl)-amin blev i 100 ml dimethylacet-amid opvarmet 2 timer til kogning. Efter afkøling til 25 stuetemperatur blev den orangegule opløsning inddampet i vakuum, den olieagtige inddampningsrest blev optaget i methylenchlorid, ekstraheret med vand og tørret over natriumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet blev der renset over en A^O^-søjle (A^O^ neutralt, firma 30 woelm, Aktivitetstrin III, e lue ringsmiddel: methylen-chlorid/methanol (100:8)). Omsætningsproduktet blev opløst i ethanol og fældet som hydrochlorid ved tilsætning af ethanolisk saltsyre.
Udbytte: 6,6 g (73% af det teoretiske), smp.
35 271-272°C.
17 DK 166882 B1
Eksempel 2 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-hydrazino-pyridazino[4',5': 5 3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin. (Forbindelse nr. 2) 5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino[4',5':3/4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin, blev i 200 ml ethanol sammen med 10 ml hydrazinhydrat opvarmet 2 timer til kogning. Efter endt omsætning blev der ind-10 dampet i vakuum, inddampningsresten blev omrørt med vand, frasuget, og filterresten blev omkrystalliseret af etha-nol/ether. Der vandtes titelforbindelsen i et udbytte på 3,4 g (71% af det teor.), smp. 254-257°C.
15 Eksempel 3 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-dimethylamino-pyridazino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid.(Nr. 3) 5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-20 pyridazino[4',51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin blev i 100 ml dimethylformamid opvarmet 15 timer ved kogetemperatur. Efter endt omsætning blev der inddampet, inddampningsresten blev opslemmet i methylenchlorid og frasuget. Efter opløsning af filterresten i varm methanol 25 blev basen ved tilsætning af ethanolisk saltsyre overført i hydrochloridet og udfældet.
Udbytte af titelforbindelsen: 3,6 g (72% af det teor.), smp. 264°C.
Analogt med Eksempel 3 blev der fremstillet flg.: 30 Ud fra 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmer- captopyridazino[ 4 ', 5': 3,4 ]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin ved omsætning med formamid vandtes 3,4-dihydro-6,7-dimeth-oxy-12-amino-pyridazino 4',5':3,4 pyrrolo 2,1-a isoqui-nolin-hydrochlorid, smp. 271°C. (Nr. 4) 35 DK 166882 B1 18
Ud fra 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-py-ridazino[4’,5’:3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin ved omsætning med methylformamid vandtes 3,4-dihydro-6,7-dimeth-oxy-12-methylamino-pyridazino[4 *,5':3,4]pyrrolo[2,1-a]-5 isoquinolin-hydrochlorid, smp. 260-265°C. (Nr. 5)
Eksempel 4 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-dimethylamino-pyridazino-[4'/5':3f4]pyrrolo[2,1-a]iscqainolin-hydrochlorid. (Nr. 6 = 3) 10 5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto- pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin blev i 50 ml dimethylacetamid sammen med 20 ml dimethylamin opvarmet 10 timer i autoklav ved 120°C. Efter endt omsætning blev opløsningsmidlet fjernet i vakuum, inddamp-15 ningsresten blev renset på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid/methanol (100:10)), hydrochloridet blev dannet og krystalliseret af methanol.
Odbytte: 3,1 g (63% af det teor.), smp. 264°C.
Ved ovennævnte fremgangsmåde blev der endvidere 20 fremstillet følgende forbindelser: 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylamino-pyridazino- [4* ,5' :3,4]pyrrolo[2,1 -a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 5 = 7) Udbytte: 3,2 g (67% af det teor.), smp. 260-265°C.
25 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-ethylamino-pyridazino- [4*,5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 8) Udbytte: 3,1 g (63% af det teor.), smp. 273°C.
30 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-diethylamino-pyridazino- [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 9) Udbytte: 3,4 g (67% af det teor.), smp. 276°C.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-1 2-cyclopropylamino-pyridazi-35 no[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr.10)
Udbytte: 2,4 g (46% af det teor.),smp. 258°C.
DK 166882 B1 19
Eksempel 5 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-morpholino-pyridazino[4', 5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin~hydrochlorid.(Nr. 11) 5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-5 pyridazino[4',51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin og 20 ml morpholin blev i 100 ml dimethylacetamid opvarmet 1,5 time til kogning. Efter endt omsætning blev der inddampet i vakuum, inddampningstesten blev revet med methy-· lenchlorid og frasuget. Reaktionsproduktet blev opløst 10 i en methylenchlorid/methanol-blanding, overført i hy-drochloridet ved tilsætning af ethanolisk saltsyre og krystalliseret.
Udbyttet af titelforbindelsen var på 3,5 g (63% af det teor.), smp. 267°C.
15 Analogt med ovennævnte fremgangsmåde blev der fremstillet: 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-l2-isopropylamino-pyridazino-[4',51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 12) 20 Udbytte: 3,0 g (57% af det teor.), smp. 238°C.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-butylamino-pyridazino[ 4', 5':3,4]pyrrolo[ 2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid.(Nr. 13)
Udbytte: 4,2 g (78% af det teor.), smp. 257°C.
25 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-N,N-dimethylhydrazino-pyri-dazino[41,51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid.
(Nr. 14)udbytte: 4,5 g (87% af det teor.), Smp. 256-257°C.
30 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-methoxyethyl)-amino-py-ridazino[4',5' :3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 15)
Udbytte: 3,6 g (67% af det teor.), smp. 252°C.
35 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4’,5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 16)
Udbytte: 5,5 g (78% af det teor.), smp. 257°C.
DK 166882 B1 20 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-aminopyrazolyl)-pyrida-zino[4*,5':3,4]pyrrolo[ 2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid.
(Nr.17) Udbytte: 4,1 g (68% af det teor.),smp. 298-299°C- 5 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopentylamino-pyridazi-no[4' ,5';3,4]pyrrolo[2,1 -a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 18) Udbytte: 3,1 g (56% af det teor.), smp. 265°C.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylmethylamino-pyri-10 dazino [.4' , 5' : 3,4] pyrrolo[ 2,1 -a] isoquinolin-hydrochlorid.
(Nr. 19) Udbytte: 5,-2 g (87% af det teor.), smp. 262°C.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-propargylamino-pyridazino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr.20) 15 Udbytte: 3,7 g (73% af det teor.), smp. 247eC.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-^2-[2-(1-methyl)-pyrrolidi-nyl ]-ethyl} -amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrroli[2,1-a]-isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 21) 20 Udbytte: 4,3 g (69% af det teor.), smp. 256-258°C.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12—[2—(1-piper azinyl)-ethyl]-amino-pyridazino[41,5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 22a) 25 Udbytte: 3,3 g (53% af det teor.), smp. 248 - 251°C.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-pyrrolidinyl-pyridazino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid.
30 (Nr.23) Udbytte: 3,1 g (59% af det teor.), smp. 277 - 278°C.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-propylamino-pyridazino- [ 41,5' : 3,4 ]pyrrolo [ 2,1 -a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 24) 35 Udbytte: 3,7g (72% af det teor.), smp. 258°C.
DK 166882 ΒΊ 21 12-Allylamino-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[41, 5 ' : 3,4 ]pyrrolo [ 2,1 r-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 25) Udbytte: 2,7 g (53% af det teor.), snip. 260 - 263°C.
5 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-methoxyphenyl)-pipe-razinyl]-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquino-lin-hydrochlorid. (Nr. 26)
Udbytte: 4,8 g (66% af det teor.), snip. 250 - 10 252°C.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-dimethylaminopropyl)-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 27) 15 Udbytte: 2,4 g (43% af det teoretiske) , snip.
245-247°C.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-morpholino-ethyl]-amino-pyridazino[4 ^5^3,4 ]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin- 20 hydrochlorid. (Nr. 28)
Udbytte: 3,4 g (54% af det teor.),smp. 273-274°C.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-pentylamino-pyridazino-[4',51:3,4]pyrrolo[2,1 -a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 29)
Udbytte: 4,9 g (87% af det teor.), smp. 259-261°C.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylamino-pyridazino-[4',5':3,4 ]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid.(Nr.30)
Udbytte: 3,8 g (66% af det teor.), smp. 253°C.
30 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12- [4- (2-phenylethyl)-1 -pipera-zinyl]-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 31)
Udbytte: 3,8 g (53% af det teor.), smp. 264°C.
35 22 DK 166882 B1 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-furfurylamino-pyridazino- [ 4', 5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr.32) Udbytte: 3,2 g (56% af det teor.), smp. 243 - 246 °C.
5 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-methoxypropylamino)-py-ridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 33)
Udbytte: 3,6 g (65% af det teor.), smp. 269-270°C.
10 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopentylamino-pyridazino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 34)
Udbytte: 3,2 g (58% af det teor.), smp. 259°C.
15 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-pyrrolidiny1) ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 35)
Udbytte: 3,3 g (55% af det teor.) , snip. 275-276°C.
20 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-hydroxyethyl)-amino-py-ridazino[4',5’:3,43pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 36)
Udbytte: 4,2 g (80% af det teor.), smp. 259°C.
Eksempel 6 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',51:3,4]pyrrolo- [2,1-a]isoquinolin-12-acetonhydrazon. (Nr. 37) 1 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-hydrazino-pyri-30 dazinot 4',5':3,43pyrrolo!2,1-a]isoquinolin blev opløst i 50 ml acetone og opvarmet i time til kogning. Der blev inddampet i vakuum, og de i kulden udfældede krystaller blev frasuget.
Udbytte: 5,1 g (95% af det teor.), smp. 173 — 35 175°C.
DK 166882 B1 23
Eksempel 7 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-1 2-anilino-pyridazino[4' ,5' : 3,4]pyrrolo[2,1 -a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 38) 5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-5 pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[ 2,1-a]isoquinolin blev i 50 ml anilin opvarmet 6 timer til kogning under nitrogenbeskyttelse. Overskud af anilin blev fjernet i vakuum, inddampningsresten blev revet med methylenchlorid, frasuget og omkrystalliseret af methanol/methylenchlorid. Udbytte: 3,0 g (53% af det teor.),smp. 287-288°C.
Analogt blev der fremstillet: 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-1 2-(4-fluoranilino-pyridazino-[4 1 ,5' :3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr.39) 15 Udbytte: 4,0 g (67% af det teor.), smp. 301-302°C.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-(4-pyridinyl)ethyl]-ami-no-pyridazino[4 1 ,5' :3,4]pyrrolot2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 40) 20 Udbytte: 4,1 g (70% af det teor.),smp. 235-238°C.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-1 2-[ 2- (2-pyridinyl) -ethyl]-amino-pyridazino [ 4 ', 5 ': 3,4 ] pyrrolo [ 2,1 -a ] isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 41) 25 Udbytte: 3,7 g (62% af det teor.),smp. 239-241°C.
12- (4-Amino-1 -benzyl-piperidinyl) -3,4-dihydro-6,7-di-methoxy-pyridazino[4' ,5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 42) 30 Udbytte: 3,9 g (56% af det teor.), smp. 240-242°C.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12- [ 2- (3-thienyl)^eti^l]-amino pyridazinot 4', 5' : 3,4 ] pyrrolo [2,1 -a] isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 43) 35 Udbytte: 4,0 g (65% af det teor.), smp. 257-258°C.
DK 166882 B1 24 3,4 Dihydro-6,7-dimethoxy-1 2-[2-[2-(1-methyD-pyrrolyl]-ethyl]-amino-pyridazinot 4',5':3,4]pyrrolot 2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 44)
Udbytte: 3,6 g (61% af det teor.), smp. 256 - 5 258°C.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-amino-pyridazino[4' ,5' :3,4]pyrrolot 2,1 -a]isoquinolin-hydrochlorid. (Nr. 45) 10 Udbytte: 3,6 g (58% af det teor.), smp. 250°C.
3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isobutylamino-pyridazino- [ 4' , 5T: 3,4 ]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid., Smp.
250°C. (Nr. 46) 15 3.4- Dihydro-6,7-dimethoxy-12-benzylamino-pyridazino[4', 5':3,4]pyrrolot2,1-a]isoquinolin-hydrochlorid., smp.
257°C. (Nr. 47) 20 Fremstillingen af udgangsforbindelserne er beskre vet nedenfor med 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmer-capto-pyridazino [4^5^3,4 ]pyrrolo [2,1 -a lisoquinolin som eksempel.
25 a) 3,4,11,12-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5*: 3 r4]pyrrolot2,1-a]isoguinolin-12-on.
8,25 g 1-Formyl-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-2-carboxylsyreethylester og 7 ml hydrazinhydrat blev omrørt 3 timer i 40 ml 30 kogende pyridin. Efter afkøling blev det krystallin ske bundfald frasuget og ved vask med methanol befriet for vedhængende pyridin. Det vundne produkt var analyserent og blev uden yderligere rensning anvendt til det næste trin.
35 Udbytte: 7,1 g (95,4% af det teor.), smp.
>285°C.
DK 166882 Bl 25 b) 3,4,11,1 2-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[ 3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-12-thion.
I en suspension af 404 g 3,4,11,12-tetrahy-dro-6,7-dimethoxy-pyridazino[41,5':3,4]pyrrolo[2,1-5 a]isoguinolin-12-on i 2,8 liter pyridin blev der under omrøring ved stuetemperatur hurtigt portionsvis indført 302 g phosphorpentasulfid. Under let temperaturstigning til maksimalt 60°C dannedes en gul opløsning, hvorfra der efter kort tid udfældede oran-10 gegule krystaller. Reaktionsblandingen blev opvarmet ca. 4 timer under tilbagesvaling, henstillet til afkøling til stuetemperatur, og krystallisatet blev frasuget. Dette blev digereret i en blanding af 1 liter vand og 200 ml ethanol og efter frasugning tør-15 ret ved 60°C i vakuum. Produktet blev forarbejdet videre uden yderligere rensning. Til analyse blev en prøve krystalliseret af ethanol/methylenchlorid.
Udbytte: 392 g (92% af det teor.), smp.
294 °C.
20 c) 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyrida-zino[41,5':3,4Ipyrrolo[2,1-a]isoquinolin.
Til en suspension af 100 g 3,4,11,12-tetra-hydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-12-thion i 600 ml dimethylacetamid blev der ved stuetemperatur under omrøring sat 20 ml me-thyliodid. Efter ca. 20 minutters omrøring ved stuetemperatur dannedes en orangegul opløsning, fra hvilken der efter yderligere 15 minutter udfældede oran-^ gefarvede krystaller. Der blev henstillet med omrø ring i yderligere en time, krystallerne blev frasuget og vasket med methylenchlorid. En anden fraktion vandtes fra moderluden efter inddampning og rivning med methylenchlorid. Det udfældede produkt var NMR-spektroskopisk rent og blev forarbejdet videre uden yderligere rensning. En prøve blev til analyse omkrystalliseret af dimethylacetamid.
Udbytte: 99,8 g (96% af det teor.), smp. 254°C.
DK 166882 B1 26
Kompositionseksempler a) Dragée: 1 Dragéekerne indeholder:
Aktivt stof ifølge opfindelsen 150,0 mg 5 Mælkesukker 50,0 mg
Majsstivelse 22,0 mg
Gelatine 2,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg 225,0 mg 10
Fremstilling:
Blandingen af aktivt stof med mælkesukker og majsstivelse blev sammen med en 10%'s vandig gelatineopløsning granuleret gennem en sigte med en maskevidde på 15 1 mm, tørret ved 40°C og atter revet gennem en sigte.
Det således vundne granulat blev blandet med magnesiumstearat og presset. De således vundne kerner blev på sædvanlig måde overtrukket med en kappe, der påførtes ved hjælp af en vandig suspension af sukker, titandioxid, 20 talkum og gummi arabicum. De færdige dragée blev poleret med bivoks.
Dragée-slutvægt: 200 mg.
b) Tabletter: 25 Aktivt stof ifølge opfindelsen 100,0 mg Mælkeslikker 40,0 mg
Majsstivelse 44,0 mg
Opløselig stivelse 5,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg 30 190,0 mg
Fremstilling:
Aktivt stof og magnesiumstearat blev granuleret sammen med en vandig opløsning af den opløselige stivel-35 se, granulatet blev tørret og blandet grundigt med mælkesukker og majsstivelse. Blandingen blev derefter pres- 27 υιν ιουΰΰέ b i set til tabletter på 100 mg, der hver indeholdt 10 mg aktivt stof.
c) Suppositorier: 5 1 Suppositorie indeholdt:
Aktivt stof ifølge opfindelsen 120,0 mg
Suppositoriemasse 1.680,0 mg
Fremstilling: 10 Det finpulveriserede stof blev ved hjælp af en neddypningshomogenisator indrørt i den smeltede og til 40°C forafkølede suppositoriemasse. Massen blev ved 35°C hældt i let forafkølede forme.
15 d) Ampuller:
Sammensætning:
Aktivt stof ifølge opfindelsen 50,0 vægtdele
Natriumpyrosulfit 1 ,0 vægtdele
Dinatriumsalt af ethylendiamin-2Q tetraeddikesyre 0,5 vægtdele
Natriumchlorid 8,5 vægtdele
Vand, dobbeltdestilleret til 1000,0 vægtdele.
Fremstilling:
Det aktive stof og hjælpestofferne blev opløst i 25 en tilstrækkelig mængde vand og bragt til den ønskede koncentration med den nødvendige vandmængde. Opløsningen blev filtreret og under aseptiske betingelser indfyldt i 1 ml's ampuller. Til sidst blev ampullerne steriliseret og lukket. Hver ampul indeholdt 50,0 mg ak-30 .
tivt stof.
Claims (7)
- 30 R-| og R2 danner sammen med nitrogenatomet en morpholin-, pyrrolidin- eller piperazinring (idet ringen eventuelt er substitueret med phenyl()alkyl eller med eventuelt methoxysubstitueret phenyl, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte 35 deraf. Ulv I OOooZ D I
- 2. Forbindelser med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R.j og er ens og er hydrogen eller en ligekaedet eller forgrenet (C .j-Chalky lgruppe, eller 5 R.j er hydrogen, og er amino, dimethylamino, isopropylidenimi-no, methoxy(C1~C4)alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, phenyl, p-halogenphe-nyl, phenylethyl, idet phenylringen eventuelt er mono- eller disubstitueret med methoxy ; eller 10 R.| og R2 danner sammen med nitrogenatomet en morpholin- ring eller piperazinring, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
- 3. Forbindelse, kendetegnet ved, at den er 15 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-N,N-dimethylamino- pyridazino[4' ,5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoguinolin, eller 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopropylamino-pyri-dazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoguinolin, eller syreadditionssalte deraf.
- 4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindel ser med den almene formel I ifølge krav 1 eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 3,4-dihydro-12-methylmercapto-pyridazino[4*,5':3,4]pyrro-lo[2,1-a]isoquinolin med formel II: 25 CH30//X^/\V' n\ 30 /—\ \ SCH3 (II> N — N DK 166882 B1 omsættes med en forbindelse med den almene formel III: /R2 hn/ (III)
- 5. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktivt stof indeholder én eller flere forbindelser med den almene formel I i kombination med sædvanlige hjælpe- eller bærerstoffer.5 R1 hvor R.j og R2 er som ovenfor defineret, og at et således vundet slutprodukt, om ønsket, overføres i et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 10
- 6. Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceuti-15 ske præparater ifølge krav 5, kendetegnet ved, at forbindelser med den almene formel I sammen med sædvanlige galeniske hjælpe- og/eller bærerstoffer forarbejdes til sædvanlige farmaceutiske anvendelsesformer.
- 7. Anvendelse af en forbindelse med formel I som 20 defineret i krav 1 eller af et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til bekæmpelse af hjerteinsufficiens og cerebrale stofskifteforstyrrelser.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853500941 DE3500941A1 (de) | 1985-01-14 | 1985-01-14 | Neue 12-amino-pyridazino(4',5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| DE3500941 | 1985-01-14 | ||
| DE19853525048 DE3525048A1 (de) | 1985-07-13 | 1985-07-13 | Neue 12-amino-pyridazino(4',5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| DE3525048 | 1985-07-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK14686D0 DK14686D0 (da) | 1986-01-13 |
| DK14686A DK14686A (da) | 1986-07-15 |
| DK166882B1 true DK166882B1 (da) | 1993-07-26 |
Family
ID=25828511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK014686A DK166882B1 (da) | 1985-01-14 | 1986-01-13 | 12-amino-pyridazino(4', 5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isoquinoliner, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende dem, fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5614516A (da) |
| EP (1) | EP0190563B1 (da) |
| JP (1) | JPH0764844B2 (da) |
| KR (1) | KR930003074B1 (da) |
| AU (1) | AU591646B2 (da) |
| CA (1) | CA1256432A (da) |
| CS (1) | CS254990B2 (da) |
| DE (1) | DE3664772D1 (da) |
| DK (1) | DK166882B1 (da) |
| ES (1) | ES8707533A1 (da) |
| FI (1) | FI82467C (da) |
| GR (1) | GR860070B (da) |
| HK (1) | HK97393A (da) |
| HU (1) | HU196203B (da) |
| IE (1) | IE58701B1 (da) |
| NO (1) | NO162468C (da) |
| NZ (1) | NZ214815A (da) |
| PH (1) | PH27043A (da) |
| PL (1) | PL147961B1 (da) |
| PT (1) | PT81828B (da) |
| SU (1) | SU1487811A3 (da) |
| YU (1) | YU45758B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62252891A (ja) * | 1986-04-25 | 1987-11-04 | Sumitomo Heavy Ind Ltd | 向流式浮動プレ−ト型熱交換器 |
| DE3619099A1 (de) * | 1986-06-06 | 1987-12-10 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 12-amino-pyrridazino(4',5' : 3,4)pyrrolo-(2,1-a)-isochinolinen als cardio- und neuroprotektive mittel |
| US4985560A (en) * | 1990-01-12 | 1991-01-15 | American Home Products Corporation | Pyridazino(4,5-b)indolizines |
| EP0647226B1 (de) * | 1992-06-22 | 1997-09-03 | Boehringer Ingelheim Kg | 9-AMINO-PYRIDAZINO 4',5' : 3,4]PYRROLO- 2,1-a]ISOCHINOLINE UND DEREN VERWENDUNG FÜR DIE HERSTELLUNG VON PHARMAZEUTISCHEN ZUBEREITUNGEN |
| DE4343649A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinoline und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
| KR100429356B1 (ko) * | 2001-04-23 | 2004-05-31 | 조수동 | 다약제 내성 극복 이소퀴놀린계 화합물 및 그 제조방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR7348M (da) * | 1967-12-07 | 1969-10-13 | ||
| FR2510998B1 (fr) * | 1981-08-07 | 1986-01-10 | Sanofi Sa | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
| FR2511366A1 (fr) * | 1981-08-11 | 1983-02-18 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| DE3401018A1 (de) * | 1984-01-13 | 1985-07-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Verfahren zur herstellung von 5,6-dihydro-pyrrolo(2,1-a)isochinolinen |
| JP3909583B2 (ja) * | 2001-08-27 | 2007-04-25 | セイコーエプソン株式会社 | 電気光学装置の製造方法 |
-
1986
- 1986-01-10 DE DE8686100255T patent/DE3664772D1/de not_active Expired
- 1986-01-10 EP EP86100255A patent/EP0190563B1/de not_active Expired
- 1986-01-13 CS CS86268A patent/CS254990B2/cs unknown
- 1986-01-13 IE IE8586A patent/IE58701B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-13 ES ES550824A patent/ES8707533A1/es not_active Expired
- 1986-01-13 PL PL1986257472A patent/PL147961B1/pl unknown
- 1986-01-13 CA CA000499436A patent/CA1256432A/en not_active Expired
- 1986-01-13 YU YU4286A patent/YU45758B/sh unknown
- 1986-01-13 NO NO860091A patent/NO162468C/no unknown
- 1986-01-13 NZ NZ214815A patent/NZ214815A/xx unknown
- 1986-01-13 GR GR860070A patent/GR860070B/el unknown
- 1986-01-13 KR KR1019860000147A patent/KR930003074B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-13 DK DK014686A patent/DK166882B1/da active
- 1986-01-13 PT PT81828A patent/PT81828B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-13 SU SU864005005A patent/SU1487811A3/ru active
- 1986-01-13 FI FI860127A patent/FI82467C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-13 JP JP61004892A patent/JPH0764844B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-14 AU AU52284/86A patent/AU591646B2/en not_active Ceased
- 1986-01-14 HU HU86183A patent/HU196203B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-14 PH PH33286A patent/PH27043A/en unknown
-
1993
- 1993-09-16 HK HK973/93A patent/HK97393A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-07 US US08/384,902 patent/US5614516A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7410966B2 (en) | Use of and some novel imidazopyridines | |
| JPH02503317A (ja) | 化合物 | |
| SI9400091A (en) | Substituted pyrrolo(2,3-b)pyridine derivatives | |
| PL135545B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of piperidine | |
| EP0482939A1 (en) | Isoquinolinone derivative | |
| DK168068B1 (da) | Decahydroquinolinderivater, en fremsgangsmaade til deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf | |
| CZ20022880A3 (cs) | Deriváty chinolinu jako alfa 2 antagonisté | |
| US3511851A (en) | Heterocyclic amino-oxazolines | |
| HU187357B (en) | Process for producing isoquinoline derivatives | |
| DK166882B1 (da) | 12-amino-pyridazino(4', 5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isoquinoliner, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende dem, fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater | |
| HU230250B1 (hu) | Piperazinilkarbonilkinolinok és -izokinolinok | |
| US3644366A (en) | 1-amino-3 4-dihydroisoquinolines | |
| ES2206604T3 (es) | Inhibidores de la neurotoxicidad del acido kainico y derivados de la piridotiazina. | |
| KR100227953B1 (ko) | 신규한 3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체, 및 카보사이클 및 헤테로사이클 융합된 디하이드로피리딘 및 이들을 함유하는 약제학적 제제 | |
| JPS63141980A (ja) | 縮合複素環式テトラヒドロアミノキノリノール | |
| US4163785A (en) | Benzothiazepine compounds and compositions | |
| DK157489B (da) | N-substituerede pyridiniumforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| JPS63115865A (ja) | デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤 | |
| IE871689L (en) | Dihydropyridines | |
| JPH0368574A (ja) | 薬学的に活性なアミノイミダゾピリジン | |
| US4855308A (en) | Method of treating senile cognitive decline with N'-substituted aminopyridine adrenergic agents | |
| DK161963B (da) | 2-phenyl-imidazooe1,2-aaaquinolinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf og et farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser | |
| US4465683A (en) | Anti-psychotic agents | |
| PT96315B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de diamina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PL210336B1 (pl) | Pochodna benzo(g)chinoliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej benzo(g)chinoliny |