CS254990B2

CS254990B2 - Method of 12-aminopyridazino(4,5:3,4)-pyrrolo(2,1-a)isoquinolines production

Info

Publication number: CS254990B2
Application number: CS86268A
Authority: CS
Inventors: Walter Loesel; Otto Roos; Gerd Schnorrenberg; Richard Reichl; Helmut Ensinger
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1985-01-14
Filing date: 1986-01-13
Publication date: 1988-02-15
Also published as: FI860127A0; GR860070B; YU4286A; PL147961B1; CA1256432A; EP0190563A1; HK97393A; PH27043A; FI82467B; ES550824A0; PT81828A; ES8707533A1; HUT40129A; DK14686D0; DE3664772D1; AU591646B2; CS26886A2; KR860005819A; NO162468C; SU1487811A3

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových 12-aminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolinů obecného vzorce I

jakož i jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami.

Ve shora uvedeném obecném vzorci

Ri a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, cyikloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, -popřípadě substituovanou halogenem, propargylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoskuipinou s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, která může sama nést jako substituenty jednu nebo dvě alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, dále furylovou skupinou, thienylovou skupinou nebo dusíkatým heterocyklickým pěti- nebo šestičlenným kruhem, který může jako další heteroatom obsahovat atom kyslíku a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

Ri a R2 společně s atomem dusíku tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující popřípadě jako další heteroatom atom kyslíku nebo dusíku, přičemž tento «kruh může být substituován fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo methoxyfenylovou skupinu, nebo

R2 v případě, že Ri představuje atom vodíku, znamená aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heterocyklický pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo 4-(l-benzylpiperidinylový) zbytek.

Jak již bylo uvedeno výše, popisuje vynález rovněž fyziologicky snášitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.

Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě jejich adiční soli s kyselinami, v nichž každý ze symbolů Ri a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo Ri představuje atom vodíku a R2 znamená:

aminoskupinu, dimethylaminoskupinu, dimethylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, methoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, p-halogenfenylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, v níž je fenylový kruh popřípadě substituován jednou nebo dvěma methoxyskupinami, nebo pyrazolylovou skupinu, nebo Ri a R2 společně s dusíkovým atomem tvoří morfolinový nebo piperazinový -kruh.

Shora uvedené nové sloučeniny je možno získat tak, že se 3,4-dihydro-12-R-merkaptopyridazino[4^€,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin obecného vzorce II

ve kterém

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R2 /

HN \

Ri (ΠΙ) ve kterém

Ri a R2 mají shora uvedený význam.

Shora uvedená reakce se účelně provádí tak, že se výchozí látka obecného vzorce II rozpustí ve výševroucím inertním rozpouštědle, například v -dimethylformamidu, dimethylacetamidu, chlo-rbenzenu, hexame'thylfosfortriamidu apod., a pak se až do ukončení reakce zahřívá к varu pod zpětným chladičem s aminovou komponentou obecného vzorce III. Reakční doba se v daném případě pohybuje Zhruba od 1 do 15 hodin a závisí na použitých výchozích látkách.

V případě reaktivních aminů je možno jako rozpouštědla používat rovněž alkoholy

254999 nebo tetrahydrofuran. Za. určitých okolností může být rovněž výhodné provádět reakci v autoklávu.

'Pokud používané aminy jsou kapalné a jejich teplota varu je dostatečně vysoká, lz.e reakci rovněž uskutečnit v nadbytku aminu bez dalšího rozpouštědla [jde-li například o anilin, morfolin nebo fenylethylamin), popřípadě v. dusíkové atmosféře.

V některých případech je možno rovněž používat takovou reakční složku, která při reakci slouží jednak jako rozpouštědlo a jednak se v průběhu reakce štěpí za vzniku žádaného aminu. Takovou složkou je například dimethylformamid.

12-aminopyriidazino-pyrazoloisochinoliny mají bazický charakter a lze je obvyklým způsobem převádět na fyziologicky nezávadné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Kyselinami vhodnými к tvorbě těchto solí jsou například:

kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina kaprónová, kyselina valerová, kyselina šfavelová, kyselina malónová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina funí arová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina p-aminobenzoová, kyselina fialová, kyselina skořicová, kyselina salicylová, kyselina askorbová, kyselina methansulfonová apod.

Shcra popsaným postupem je možno získat například následující výsledné sloučeniny:

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12N,N-dimethylaminoethylaminopyridazino[4^t,5¹ : 3,4]pyrrolo [ 2,1-a j isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-hydrazinopy•ridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,1-a jisochinolin,

3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12dimethylami nop.yridazino[4\5‘ : 3,4Ipyrralof2,1-a]isochinolin-hydrochlorid,

3,4’dihydro-6,7-dimethoxy-12-morfolinopy^агшо.[4\5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]iSQChinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-anMnopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-alispchinQlinhydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-me.thylannnopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]jsochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-ethylaminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4JpyrrolQ[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid,

3,4'dihydro-6,7-dimethoxy-12-diethylaminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isoehl· nolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-cykloprQpylaminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrplo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid,

3,4rdihydro-:6,7'dimethoxy-12-isoprppylanil· nopyridazino[4^:,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,1-a jisochinolin-hydrochlorid,

3.4- (lihydro-6,7-dimethQxy-12-butylaminopy’ ridazino[4‘,5^< : 3,4]pyrrolp[2,l-a]isochino^ lin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethQxy-12-N,N-dimethylhydrazinopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolP‘ [ 2,1-a ] isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12- (2-methoxyethyl)aminQpyridaginQ[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolp[ 2,1-a ] isochinolin-hydrochlorid,

3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12- [ 2- (3,4-dimethoxyfenyl)ethyl ] ammopyridazmo[4‘,5‘ : : 3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12- (3-pyrazolylamÍno)pyrida2<inQ[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid, . 3,4-dihydro 6,7-dimethoxy-12-cyklopentylaminopyridazinQ[4^í,5' : 3,4]руггр1о[2,1-а]isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethQxy-12-cyklohexylmethylaminopyrida2ino[4‘,5‘ ; 3,4]pyrrolo- [ 2,1-a ] isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro 6,7-dimethoxy-12-propargylamínopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrplo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid,

3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12- [ 2- (2-/l-methy 1/pyrrolidiny 1) ethyl ] aminopyridazinp254990 [4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-[ 2-( 1-piperazinyl]ethyllaminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[ 2,1-a ] isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-diměthoxy-12 pyrrolidinylpyrida'Zino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-propylaininopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid,

12-allylamino-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyipyridazino[4‘,5‘; 3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro6,7-dimethoxy-12-[4-(2-methoxyfenyl]piperazinyl]pyridazino[4‘,5‘ :3,4]~ pyrrolo [ 2,1-a I isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimetlioxy-12- (3-dimethylamlnopropyl)amlnopyridazino[4‘,5‘ : 3,4jpyrrolo[ 2,1-a] isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(l-morfolinyl] ethyl ]aminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo [ 2,1-a i isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-pentylaminopyridazino(4‘,5‘ : 3,4 ]pyrrolo[ 2,1-a] isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyklohexylaminopyridazino[4‘,5‘: 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydr o-6,7-dimethoxy-12- [ 4- (2-fenylethyl]piperazinyl]ipyridazino[4‘,5‘: 3,4]pyrr olo [ 2,1-a ] isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-furfurylaminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12- (3-methoxypropylamino]pyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[ 2,1-a] isochinolin-hydrochlorid,

3,4dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopentylaminopyridazino[4‘,5‘: 3,4]pyrrolof2,1-a]isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(l-pyrrolidinyl]ethyl]aminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo [2,1-a ] isochinolin-hydrochlorid,

3,4 dihydro 6,7-dimethoxy-12-(2-hydroxyethyl]aminopyridazino[4‘,5*: 3,4]pyrrolo[ 2,1-a ] isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-(4fluoranilino)pyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(4-ipyridinyl) ethyl ]aminopyridazlno[4‘,5‘: 3,4]pyrrolo [ 2,1-a ] isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dímethoxy-12- [ 2- (2-pyridinyl)ethyl]aminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[ 2,1-a] isochinolin-hydrochlorid,

- [ 4 - (l-benzylpiperidinyl) amino]-3,4-dihydro-6,7-dimethoxypyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo [ 2,1-a ] isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12- [ 2- (3-thieno ] ethyl]aminopyridazino[4‘,5* : 3,4 jpyrrolo- [ 2,1-a] isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7idiniethoxy-12-[2-(3-/l-methyl/pyrrolyl)ethyl] aminopyridazino[ 4‘,5‘: ^: 3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-aminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,1-aJisochinolin-hydroclilorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxyl2-[4-(2-fenylethyl]piperazinyl]ipyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo [ 2,1-a ] isochinolin-hydrochlorid,

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-isobutylamlnopyridazlno[4‘,5^: : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid a

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-benzylaniinopyridazino[4‘,5‘: 3,4]pyrrolo[2,1-a]Isochinolin-hydrochlorid.

Výchozí látky obecného vzorce II je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce IV

ve kterém

Rs představuje alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, reakcí s hydrazinhydrátem, převedením takto získaného 3,4,11,12-tetrahydropyridazino[4‘,5‘: 3,4]pyrrolo[2,l a]isochinolin-12-onu vzorce V

působením sirníku fosforečného na odpovídající thion vzorce VI

ce, sv. 32, str. 3 001 — 3 011 (1983) a R. Hammer a spol., Nátuře, sv. 283, str. 90 až 92 (1980).

Při túihto pokusu se homogenizát hiippocampu krysy inkubuje s tritiovým pirenžepinem a homogenizáty srdce krysy a ilea krysy se inkubují s tritiovaným N-methylskopolaminem, načež se přidáním testované látky vytěsňují radioligandy. Toto vytěsnění představuje měřítko afinity testované látky na muskarincholinergní rečeptory. Afinita se vyjadřuje v hodnotách Ks (zdánlivá disociační konstanta) udávaných v nmol/litr.

Dosažené výsledky jsou uvedeny v Hásledující tabulce. Testované látky označováňé písttiéhy A až E odpovídají následujícím přoduktůih:

a následujícím převedením tohoto thionu reakcí s inethyljodidem v dimethylacetámidu na odpovídající methyhnerkaptošloučeninu vzorce ΙΓ

Ri Z Ožnačeflí —N \

Rž

Výchozí látky obecného vzorce IV je možno ipřiprávit postupem popsaným ve zveřejněné německé přihlášce vynálezu DE číslo 3 401 018 Al bazicky katalýzovaným přesihýkem z literatury známého l-(3-furyl)-3,4-dihydroisochinolínu.

Nové 12-aminopýridazino[4‘,5‘: 3,4]pyrřolo(2,l-a]isočhinoliny obecného vzOr&é I jak ve formě bází, tak ve formě solí vykazují při pokusech na zvířatech cenné terapeutické vlastnosti. Tyto látky se vyznačují silnou vazbou na muskarinové rečeptory, zejména na rečeptory podskupiny Ml. Tiitú účinnost je možno doložit za pomoci pokusů, které popsali M. Watson a spol., Live ScienВ A

C

D

E

H

Z —N \

(CHž)s- N(CHí)2

—N(CH3]2

Tabulka

Látka	hippocampus	Hodnoty К, (nmol/litr) srdce	ileum
arecolin	12 000	2 300	1690
carbachol	18 400	1 040	1280
muskarln	10 900		1000
A	1056	1 640	15 50Q
В	531	497	7 740
C	4 160	12 400	> 100 000
D	434	2 190	3 860
E	235	267	1090

Z uvedených výsledků vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu mají mnohem vyšší afinitu к Ml-receptorům (v hippocampu) než známé sloučeniny, a značně nižší afinitu к M2-receptorům ( v periferní oblasti) jako je srdce nebo ileum.

Z těchto výsledků lze učinit závěr, že sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné к léčbě poruch cerebrální látkové výměny.

Uvedené výsledky svědčí o výrazném selektivním účinku nových sloučenin a o jejich vyšší účinnosti v porovnání se známými sloučeninami. Tuto účinnost sloučenin podle vynálezu nebylo možno na základě dosavadního stavu techniky očekávat, protože tyto látky náležejí do skupiny sloučenin, jež se značně liší od známých sloučenin vykazujících srovnatelnou účinnost.

Rovněž při testu kardiotonického účinku na isolované srdeční předsíni morčete se sloučeniny obecného vzorce I projevily jako dobře účinné. Při tomto testu se používá spontánně bijící isolovaná předsíň srdce morčete, přičemž měřítkem vlivu na kontraktilitu je kvantitativně změřený positivně inotropní účinek. Jako hodnota ECso se označuje takové množství účinné látky v mg/kg, které vyvolá 50% vzestup kontraktility (viz R. Reichl, W. Traunecker, A. Engelhardt: Proceedings of the 12^th meeting of the Eurepean Society for the study of Druh Toxicity; Uppsala, červen 1970; Excerpta Medica Int. Congr. Series č. 220 — Isolierter Herzvorhof).

Na základě těchto zjištění jsou sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě jejich adiční soli s 'kyselinami, upotřebitelné jako účinné látky v léčivech používaných proti srdeční nedostatečnosti a proti poruchám cerebrální výměny látkové. Popisované látky je možno aplikovat jak enterálně, tak i parenterálně. Dávkování při orálním podání se pohybuje od 5 do 500, s výhodou od 20 do 250 mg účinné látky na jednu dávku, při introvenosním podání od 0,5 do 150, s výhodou od 5 do 50 mg účinné látky na jednu dávku.

Vhodnými aplikačními formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, sirupy, emulze, aerosoly nebo dispergovatelné prášky. Vhodné tablety je možno připravovat například smísením účinné látky nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, jako jsou například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, látky způsobující rozpad tablet, jako kukuřičný škrob nebo alginová kyselina, pojidla, jako škrob nebo želatina, kluzné látky, jako stearát horečnatý nebo mastek, nebo/a prostředky к docílení depotního efektu, jako karboxypolymethylen, karboxymethylcelulosa, acetátftalát celulosy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou rovněž sestávat z několika vrstev.

Obdobně je možno vyrábět dražé, a to povlékáním jader dražé, připravených analogickým způsobem jako tablety, prostředky к povlékání jader dražé běžně používanými, jako jsou například kollidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. К dosažení depotního efektu nebo к zamezení inkompatibility mohou i jádra dražé sestávat z několika vrstev.. Stejně tak i povlaky jader dražé mohou к docílení depotního efektu sestávat z několika vrstev. К těmto účelům je možno používat pomocné látky zmíněné výše u přípravy tablet.

Sirupy s obsahem⁴ účinné látky, popřípadě kombinace účinných látek podle vynálezu, mohou obsahovat ještě sladidlo, jako sacharin. cyklamát, glycerin nebo cukr, jakož i činidlo zlepšující chuťové vlastnosti preparátu, například aromatické látky, jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Mimoto mohou tyto sirupy obsahovat pomocné suspendační přísady nebo zahušťovadla, jako natriumkarboxymethylcelulosu, smáčedla, například kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxidem, nebo ochranné látky, jako p-hydroxybenzoáty.

Injekční roztoky se připravují obvyklým způsobem, například za přídavku ikonservačních činidel, jako p-hydroxybenzoátů, 'nebo stabilizátorů, jako alkalických solí ethylendiamintetraoctové kyseliny, a plní se jimi injekční lahvičky nebo ampule.

Kapsle obsahující jednu nebo několik účinných látek, popřípadě kombinací účinných látek, je možno připravit například tak, že se účinné látky smísí s inertními nosiči, jako s mléčným cukrem nebo sorbitem, a směsí se plní želatinové kapsle.

Vhodné čípky je možno připravit například smísením účinné látky nebo látek s příslušnými nosnými materiály, jako· jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol, popřípadě jeho deriváty.

Vynález blíže ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Přikladl

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-N,N-dimethylamirioethylaminopyridazino[4^<,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochmolin-hydrochlorid g 3,4 dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmerkaptopyridazino(4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolinu a 15 ml (N,N-dimethylaminoethyl Jammu ve 100 ml dimethylacetamidu 2 hodiny zahřívá к varu ipod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se oranžově žlutý roztok odpaří ve vakuu, olejovitý zbytek se vyjme methylenchloricleni, roztok se extrahuje vodou a vysuší se síranem sodným. Zbytek po odpaření rozpouštědla se vyčistí chromatografií na sloupci neutrálního oxidu hlinitého (aktivita Ш), za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 100 : 8 jako elučního činidla. Reakční produkt se rozpustí v ethanolu a z roztoku se přídavkem ethanolického roztoku, chlorovodíkové kyseliny vysráží odpovídající hydrochlorid.

Výtěžek produktu tajícího při 271 až 272 °C, činí 6,6 g (73 % teorie).

Příklad 2 '3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-hydrazinopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin g 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmerkaptoipyridazino[4\5^< : 3,4]pyrrolo[2,l-ajisochinolinu se ve 200 ml ethanolu s 10 ml hydrazin-hydrátu 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce se reakční směs odpaří ve vakuu, zbytek se rozmíchá s vodou, směs se odsaje a zbytek na filtru se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Ve výtěžku 3,4 g (71% teorie) se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 254 až 257 °C.

Příklad 3

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-dimethylaminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochmolm-hydrochlorid g 3,4-dihydro-6,7••dimethox'y-12-methylmerkaptopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolinu se ve 100 ml dimethylformamidu 15 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce se reakční směs odpaří, zbytek se rozmíchá v methylenchloridu a odsaje se. Zbytek na filtru se rozpustí v horkém methanolu a báze se přidáním ethanolické kyseliny chlorovodíkové převede na hydrochlorid, který se vysráží.

Výtěžek sloučeniny uvedené v názvu, tající ipři teplotě 264 °C, činí 3,6 g (72 % teorie).

Analogickým způsobem jako v příkladu 3 se získají:

Z 3,4-dihydro 6,7-dimethoxy-12-methylmer;kaptopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolinu reakcí s formamidem 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-aminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-ai]isochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 271 °C.

Z 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmerkaptopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolinu reakcí s methyíformamidem

3.4- dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylaminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 260 až 265 °C.

P ř i к ladí

3.4- dihydro-6,7- dimethoxy-12-dimethylaminopyridazino[4\5‘ : 3,4jpyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid g 3,4-d.ihydro-6,7 dimethoxy-12-methylmerkaptopyridazino[4^t,5^< : 3,4jpyrrolo(2_sl-a]isochinolinu se v 50 ml dimethylacetamidu s 20 ml dimethylaminu 10 hodin zahřívá v autoklávu na 120 °C. Po skončení reakce se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (100:10) jako elučního činidla, báze se převede na hydrochlorid a ten se krystaluje z methanolu.

Výtěžek produktu tajícího při 264 °C činí

3,1 g (63 % teorie).

Shora popsaným postupem se připraví rovněž následující sloučeniny:

Ve výtěžku 3,2 g (67 % teorie) 3,4 dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylaminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid tající při 260 až 265 °C.

Ve výtěžku 3,1 g (63% teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-ethylaminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]ipyrrolo[2,l-ajisochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 273 ^CC.

Ve výtěžku 3,4 g (67 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-diethylaminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]-pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 276 °C.

Ve výtěžku 2,4 g (47 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimetlioxy-12-cy⁽klopropylaminopyridazino[4^í,5‘ : 3,4]-pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 258 ^C'C.

Příklad 5

3.4- dihydro-6,7 dimethoxy-12-morf olinopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid

25'4934 g 3,4-dihydro-6,7-dlmethoxy-12-methylmerkaptopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-ajisochinolinu a 20 ml moří olinu se ve 100 ml dimethylacetamidu 1,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce se reakční směs odpaří ve vakuu, zbytek se rozetře s meťhylenchloridem a odsaje se. Reakční produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu, přidáním ethanolické kyseliny chlorovodíkové se převede na hydrochlorid, který vykrystaluje. Získá se 3,5 g (63% teorie) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 267 °C.

Analogickým postupem se připraví následující sloučeniny:

Ve výtěžku 3,0 g (57 % teorie) 3,4-dihydro-6,7 dimethoxy-12-isopropylaminopyridazino[4‘,5'· : 3,4]-pyrrolo] 2,1-a Jlsochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 238 °C.

Ve výtěžku 4,2 g (78 % teorie) 3,4-dihydro 6,7-dimetíioxy-12-butylaminopyridazino[4^;,5‘ : 3,4]pyrro'lo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorld o teplotě tání 257 °C.

Ve výtěžku 4,5 g (87% teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-N,N-dimethylhydrazinopyridazino[4‘,5‘ : 3,4] pyrrolo [ 2,1-a ]isochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 256 až 257 °C.

Ve výtěžku 3,6 g (67 % teorie) 3,4-dihydro-6,7~dimethoxy-12-(2-methoxyethy 1) aminopyridazino[4‘,5‘ : 3,41pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 252 °C.

Ve výtěžku 5,5 g (78% teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12- [ 2- (3,4-dimethoxyfenyl) ethyl ]aminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4 ]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 257 °C.

Ve výtěžku 4,1 g (68 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12(3-pyrazolylamino)pyridazino-[4‘,5‘ : 3,4] pyrrolo [ 2,1-a Jisochinolin-hydrochlorid tající při 298 až 299 °C.

Ve výtěžku 3,1 g (56 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyklopentylaminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4] pyrrolo [2,1-a jisochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 265 °C.

Ve výtěžku 5,2 g (87 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyklohexylmethylaminopyridazino-[4 ,5^; : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 262 °O.

Ve výtěžku 3,7 g (73 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-propargylaminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]-ipyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 247 °C.

Ve výtěžku 4,3 g (69 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2- [ 2- (1-methyl) pyrro lldinyl]ethyl!amlnopyridaaino[4‘,5‘: 3,4]pyrrolo [ 2,1-a ] isochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 256 až 256 °C.

Ve výtěžku 3,3 g (53% teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-[ 2-( 1-piperazinyl)ethyl]aminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 248 až 251 °C.

Ve výtěžku 3,1 g (59 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-pyrrolidinylpyridazino[4‘,5‘: 3,4]pyrrolo(2,l-a]isochinolln-hydrochlorid o teplotě tání 277 až 278 °С.

Ve výtěžku 3,7 g (72 % teorie) 3i4‘dihyd* ro-6,7-dimethoxy-12-n-propylaminopyridaziuo[4‘,5‘: 3,4]-ipyrrolo{2,1-aJisochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 258 ^CC.

Ve výtěžku 2,7 g (53 % teorie) 12-allylamino-3.,4-dlhydro-6,7-dimethoxypyridazino[4’,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochlnolin-hydrochlorid o teplotě tání 260 až 263 °C.

Ve výtěžku 4,8 g (66 % teorie.) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-( 2-methoxyfenyl)piperazinyl]pyrldazino[4‘,5*: 3,4]ругго1о* [2,1-a Jisochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 250 až 252 °C.

Ve výtěžku 2,4 g (43 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12- (3-dimethylaminopropy.l)aminopyridazino[4‘,5‘: 3,4]ругго1о[ 2,1-a ] isochinolin-hydrochlorid tající při 245 až 247 °C.

Ve výtěžku 3,4 g (54 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12- [ 2- (1-morf olinyl) ethyl ]aminopyrídazlho[4‘_l5‘: 3_v4jpyrrolo[ 2,1-a Jisochinolin-hydrochlorid tající při 273 až 274 °C.

Ve výtěžku 4,9 g (87 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-pentyiaminopyridazino[4‘,5‘: 3,4]pyrrolo(2,l-a]isochinolin-hydrochlOrid o teplotě tání 259 až 261 T

Ve výtěžku 3,8 g (66 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12 cyklohexylaminopyridazino[4,5 :3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 253 °C.

Ve výtěžku 3,8 g (53 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-fenylethyl)piperazinyl]pyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,1-a jisochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 264 °C.

Ve výtěžku 3,2 g (56 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-furfurylaininopyrldazino[4,5 : 3,4]-pyrrolo[2,1-aJisochinolinhydrochlorid o teplotě tání 243 až 246 °C.

Ve výtěžku 3,6 g (65 % teorie) 3,4-dihyd· го 6,7-dimethoxy-12- (3-methoxypropylainino)pyridazino[4^<,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid tající při 269 až 270 stupních Celsia.

Ve výtěžku 3,2 g (58 % teorie) 3,4-dihyd ro-6,7-dimethoxy-12-isopentylaminopyridazino[4',5^l : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 259 °C.

Ve výtěžku 3,3 g (55 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]aminopyridazino[4\5‘ : 3,4]pyrrolo[ 2,1-a ] isochinolin-hydrochlorid tající při

275 až 276 °C.

Ve výtěžku 4,2 g (80 % teorie) 3,4-dib.ydro-6,7-dimethoxy-12 - (2· hydroxyethyl Jaminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4|pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 259 ^CC.

Příklad 6

3,4-dihydro •6,7-dimethoxy-12-anilinopyridazino[4',5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-í^]isochinolin-hydrochlorid g 3,4-dihydro-6/7 dimethoxy-l 2 methylmerkaptopyridazino[4‘,5‘ : 3,4)pyrrolo[2,l-ajisochinolinu se v 50 ml anilinu v dusíkové atmosféře 6 hodin zahřívá к varu. Nadbytek anilinu se odpaří ve vakuu, zbytek se trituruje s methylenchloridem, produkt se odsaje a překrystaluje se ze směsi methanolu a methylenchloridu.

Výtěžek produktu tajícího při 287 až 288 stupních Celsia činí 3,0 g (53 % teorie).

Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny.

Ve výtěžku 4,0 g (67 °/o teorie] 3,4-diliydro-6,7-dimethoxy-12- (4-f luoranilino) pyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-ajisochinolin-hydrochlorid tající při 301 až 302 °C.

Ve výtěžku 4,1 g (70 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-l 2- [ 2- (4-pyrid.iny 1) ethyl | aminopyridazmo[4‘,5‘ : 3,4 ]pyrrolo[ 2,1-a]isochinolin-hydrochlorid tající při 235 až 238 °C. .

Ve výtěžku 3,7 g (62 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12- [ 2- (2-pyridínyl) ethyl 1 ammopyrídazino[4 ,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,1-a íisochinolin-hydrochlorid tající pri 239 až

241 ^<SC.

Ve výtěžku 3,9 g (56 % teorie) 12-[4 (1-beuzylpiperidinyl) amino',1-3,4-dihydro-6_f7-dimethoxypyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a| isochinolin-hydrochlorid tající při 240 až

242 °C.

Ve výtěžku 4,0 g (65 % teorie) 3,4 dihydro-6,7-dimethoxy-12- [ 2- (3-thieno) ethyl) aminopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrroloj2,1-a]iso- chinolin-hydrochlorid tající při 257 až 258 stupních Celsia.

Ve výtěžku 3,6 g (61 % teorie) 3,4 dihydro-6,7-dimethoxy-12-[ 2- (2-/1- methyl/pyrrolyljethylbaminopyridazino[4⁴,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,1-aj isochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 256 až 258 ^CC.

Ve výtěžku 3_S6 g (58 % teorie) 3,4-dihydro-6,7-di.meihoxy-12- [ 2- (1-piperidinyl) ethyl]aminopyridazino[4^:,5ⁱ : 3,4]pyrrolo[2.1-al isochinolin-hydrochlorid o teplotě tá ní 250 °C.

3_; 4 - d i h у d r o - 6,7 - d i m e t h o x у -12 - i s o b u ty 1 a m i nopyj?idazino[4⁴,5· : 3,41pyrrolo[2,l-a)isochinolin-hydrochlorid o teplotě tání 250 °C.

3,4-dihydr o-6,7- -dimethoxy-12-benzylaminopyridazino[4^Í,5‘ : 3,4jpyrrolo[2,.l-a]isochinolin hydrochlorid o teplotě tání 257 °C.

V následující, části je na příkladu přípravy 3,4 dihydro-o7-dimethoxy-12-methylmerkapiOpyrida-zino[4\5'· : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolinu popsána výroba výchozích látek.

a.) 3,4,11,12 tetrahydro-6,7-dimethoxypyridazino[4^;,5‘ : 3,4 ipyrrolo[2,l-a]isochino- li.n-12 on

8,25 g ethyleste.ru l-formyl-5,6-dihydro-8,9-dimethoxypyrrolo[ 2,1-a lisochinolin-2-karboxylové kyseliny a 7 ml hydrazin-hydrátu se 3 hodiny míchá ve 40 ml vroucího pyridinu. Po ochlazení se krystalická sraženina odsaje a promytím methanolem se zbaví ulpělého pyridinu. Výsledný produkt je analyticky čistý a bez dalšího čištění se nasazuje v následujícím reakčním stupni.

Výtěžek produktu tajícího nad 285 °C činí

7,1 g (95,4 % teorie).

b] 3,4,11,12-tetrahydro-6,7-dimethoxypyridazino[4\5^: : 3,4 IpyrroJof 2,1-a lisochinolin-12· thion

К suspenzí 404 g 3,4,ll,12-tetrahyd.ro-6,7dinietbOxyp/rid.azino[4^Í,5^: : 3,4]pyrrolo[2,l -ahsochimdh;-j.2-onu ve 2,3 litru pyridinu se za míchání při teplotě místnosti po částech rychle přidá 302 g sirníku fosforečné ho. Za mírného vzestupu teploty na nejvýše 60 TJ se vytvoří žlutý roztok, z něhož se začne po krátké době vylučovat oranžově žlutá krystalická sraženina. Reakční směs se zhruba 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem., pak so nechá zchladnout na teplotu místnosti a krystalizát se odsaje. Tento materiál se digeruje ve směsi 1 litru vody a 200 ml ethanolu a po odsátí se vysuší ve vakuu při 60 °C. Produkt se zpracovává bez dalšího čištění. К analýze se vzo254990 rek produktu krystaluje ze směsi ethanolu a methylenchloridu.

Výtěžek produktu tajícího při 294 °C činí 392 g (92 % teorie).

c) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmerkaptopyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a ] isochinolln

К suspenzi 100 g 3,4,ll,12-tetrahydro-6,7-dimethoxypyridazino[4‘,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-12-thionu v 600 ml dlmethylacetamidu se při teplotě místnosti za míchání přidá 20 ml methyljodidu. Zhruba po dvacetiminutovém míchání při teplotě místnosti se vytvoří oranžově žlutý roztok, z něhož se po dalších 15 minutách začnou vylučovat oranžově zbarvené krystaly. Směs se další hodinu míchá, pak se krystaly odsají a promyjí se methylenchloridem.

Druhá frakce produktu se získá odpařením matečných louhů a triturací zbytku s methylenchloridem. Získaný produkt je podle NMR spektroskopie čistý a bez dalšího čištění se používá к následující reakci. К analýze se vzorek produktu překrystaluje z dimethylacetamidu.

Výtěžek produktu o teplotě tání 254 °C činí 99,8 g (98 %).

V následující části jsou popsány příklady složení a přípravy farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle vynálezu jako účinné látky.

a) Dražé

Složení: 1 jádro dražé obsahuje:

účinná látka podle vynálezu	150 mg
mléčný cukr	50 mg
kukuřičný škrob	22 mg
želatina	2 mg
stearát horečnatý	1 mg

225 mg

Příprava:

Směs účinné látky, mléčného cukru a kukuřičného škrobu se za použití 10% vodného roztoku želatiny granuluje přes síto o velikosti ok 1 mm. Granulát se vysuší při teplotě 40 °C a znovu se protluče sítem. Takto získaný granulát se smísí se stearátem hořečnatým a ze směsi se vylisují jádra dražé, jež se pak obvyklým způsobem opatří povlakem vyrobeným za použití vodné suspenze cukru, oxidu titaničitého, mastku a arabské gumy. Hotová dražé se vyleští včelím voskem. Výsledná hmotnost dražé činí 200 mg.

b) Tablety

Složení:

účinná látka podle vynálezu	100 mg
mléčný cukr	40 mg
kukuřičný škrob	44 mg
rozpustný škrob	5 mg
stearát hořečnatý	1 mg

190 mg

Příprava:

Účinná látka spolu se stearátem hořečnatým se za pomoci vodného roztoku rozpustného škrobu granuluje, granulát se vysuší a důkladné se promísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem. Ze směsi se pák lisují tablety o hmotnosti 100 mg, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné látky.

c) Cípky

Složení: 1 čípek obsahuje:

účinná látka podle vynálezu 120 mg čípková hmota 1 680 mg

Příprava:

Jemně rozpráškovaná účinná látka se za pomocí ponorného homogenlzátoru vmísí do roztavené a na 40 °C ochlazené čípkové hmoty. Výsledná hmota se odlévá při 35 °C do mírně předchlazených forem.

d) Ampule dílů hmot.

účinná látka podle vynálezu50,0 pyrosiřičitan sodný1,0 dvojsodná sůl ethylendiamlntetraoctové kyseliny0,5 chlorid sodný8,5 redestilovaná voda doplnit do 1 000,0

Příprava:

Účinná látka spolu в pomocnými látkami se rozpustí v dostatečném množství vody a pomocí vody se koncentrace upraví na požadovanou hodnotu. Roztok se zfiltruje a za aseptických podmínek se jím plní ampule o objemu obsahu 1 ml. Ampule se pak sterilizují a uzavřou.

Každá ampule obsahuje 50,0 mg účinné látky.

Claims

PŘEDMĚT vynálezu

1. Způsob výroby 12-aminopyridazino[4‘,5‘: 3,4jpyrrolo[

2,l-a]isochino'linů obecného vzorce I l^CO

H o ve kterém x *-»

N~N ve kterém ^: R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

Ri a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, propargylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v ikaždé alkylové části, cykloalkylovou skupinou se

3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, která může sama nést jako substituenty jednu nebo dvě alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, dále furylovou skupinou, thienylovou.skupinou nebo dusíkatým heteiOcyklickým pěti- nebo šestičlenným kruhem, který může jako další heteroatom obsahovat atom Kyslíku-a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R1 a R2 společně s atomem dusíku tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující popřípadě jako další, heteroatom atom kyslíku nebo dusíku, přičemž tento kruh může být substituován fenylalkylovou skupinou s 1 až

4 atomy uhlíku v alkylové části nebo methoxyfenylovou skupinou, nebo

R2 v případě, že Ri představuje atom vodíku, znamená aminoskupiuu, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heterocyklícký pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, nebo 4-(l-benzylpiperidinylový zbytek, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se 3,4-dihydro-12-R-merkaptopyridazino[4‘,5‘ :

3,4jpyrrolo[2,l-a]isochinolin obecného vzorce II

R2 z

Z

HN \

Ri (Ш) ve kterém

Ri. a R2 mají shora uvedený význam,

načež se takto získaný produkt popřípadě převede na svoji fyziologicky snášitelnou adiční sůl s kyselinou. 2. Způsob podle bodu 1, к výrobě slouče nhi obecného vzorce Г П_ЧСО,„ / у·· ; Г = 'У-···' M л/ \\ // Ά Í ή ve kterém

Rť a Rť, které mohou být stejné nebo rozdílná, znamenají vždy atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, propargylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která je popřípadě

254960 substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, která může sama nést jako substituenty jednu nebo dvě alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, dále furylovou skupinou nebo dusíkatým heterocyklickým pěti- nebo šestičlenným kruhem, který může jako další heteroatom obsahovat atom kyslíku a je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

Ri‘ a R2‘ společně s atomem dusíku tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující popřípadě jako další heteroatom kyslíku nebo dusíku, přičemž tento kruh může být substituován fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

R2⁴ v případě, že Ri‘ představuje atom vodíku, znamená aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo heterocyklický pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se 3,4-dihydro-12-methylmerkaptopyridazino[4 ,5‘ : 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin vzorce ΙΓ ve kterém nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΙΙΓ

Rl“ a R2“, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,Ν-díalkylaminoskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, která může sama nést jako substituenty jednu nebo dvě alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo dusíkatým heterocyklickým pěti- nebo šestičlenným kruhem, který je navázán na řetězec alkylové skupiny prostřednictvím dusíkového atomu, a který může jako další heteroatom obsahovat atom kyslíku, nebo

Ri“ a R2“ společně s atomem dusíku tvoří pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující popřípadě jako další heteroatom atom kyslíku nebo dusíku, nebo

R2“ v případě, že Rl“ představuje atom vodíku, znamená heterocyklický pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se 3,4-dihydro-12-methylmerkaiptopyridazino[ 4*,5*: 3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin shora uvedeného vzorce ΙΓ nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III“

R2‘ / HN \ Rl* ve 'kterém (Ш‘)

R2“ /

HN \

R1‘ a Rž‘ mají význam shora, ve kterém načež se takto získaný produkt popřípadě převede na svoji fyziologicky snášitelnou adiční sůl s kyselinou.

3. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I“

Ri“ a R2“ mají shora uvedený význam, načež se takto získaný produkt popřípadě převede na svoji fyziologicky snášitelnou adiční sůl s kyselinou.