DK157489B - N-substituerede pyridiniumforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
N-substituerede pyridiniumforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK157489B DK157489B DK067384A DK67384A DK157489B DK 157489 B DK157489 B DK 157489B DK 067384 A DK067384 A DK 067384A DK 67384 A DK67384 A DK 67384A DK 157489 B DK157489 B DK 157489B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- chloro
- sulfamoylbenzoyl
- inert
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
DK 157489 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-substituerede pyridiniumforbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse.
Pyridiniumforbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er ejen-5 dommelige ved, at de har den almene formel henholdsvis I og II
?4 R-3 Rc I4
V/ 5 R A. R
jj R2 . /'x I® R2 R6 nq 1 a
HN
C = O ^
Rl r^vRl 1 i i H-NO-S s'* J .
2 2 Y H2N02S^y
Cl I
Cl i ii hvor
Rj_ betegner hydrogen eller 2-furylmethylamino; 10 R2, R3, R4, R5 og Rg har samme eller forskellig betydning og betegner hydrogen, alkyl, der er ligekædet eller forgrenet, aryl eller carbamoyl; og Θ X betegner anionen af en farmaceutisk acceptabel syre.
Blandt anionerne af farmaceutisk acceptable syrer kan som de vigtig-15 ste eksempler nævnes sådanne, som svarer til mineralsyrer såsom chlorid, bromid, iodid, nitrat, sulfat, phosphat, eller sådanne, som svarer til organiske syrer såsom acetat, citrat, oxalat, lactat, tartrat, methansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat og cyclo-hexylsulfamat.
2
DK i57489B
Forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I fås ved udøvelse af fremgangsmåder svarende til reaktions skemaerne A, B og C, og de tilsvarende salte med den almene formel II ved udøvelse af fremgangsmåden svarende til reaktions skema D.
5 Reaktionsskema A
NH, I 2
NH
p 1*0 », *1,Χ,Η I Ϊ * i Ϊ - Ti 0 r6 h2no2s^V^ *2^ n^r6
© di I
v© f
lv C = O
111 ,Α/'ι K2N02S-^X/
Cl
Ved reaktion af et pyriliumsalt med den almene formel III, som er syntetiseret i henhold til flere i og for sig kendte fremstillings-10 metoder, med en monosubstitueret hydrazin med den almene formel IV fås det tilsvarende salt, som, når det behandles med en base, giver anledning til dannelsen af betainen med den almene formel I.
I de ovenfor anførte almene formler III og IV har , R2, R3, R4, R5 og B-6 de ovenfor anførte betydninger, og Y® betegner anionerne 15 CIO4 og CF3SO3 .
DK 157489 B
3
Pyriliumsaltene med den almene formel III kan fx fås ved fremstillingsmetoder, som er beskrevet af A.T. Balaban og C.D. Nenitzescu, J. Chem. Soc., 1961, s. 3553-3566; P.F.G. Praill og A.L. Whitear, J. Chem. Soc., 1961, s. 3573-3579; 5 A.T. Balaban, Advanc. Heterocycl. Chem., 10, 1969, s. 241; A.T. Balaban et al., Org. Synt. Coll., bind V, s. 1106-1116; K. Dimroth et al., Org. Synt. Coll., bind V, s. 1135; A.G. Anderson og P.J. Stang, Org. Synt., 60, 1981, s. 34; E. Elshafie et al., Indian J. Chem. Sect. B, 20 B (5), 1981, s. 427; 10 J.A. Van Allan og G.A. Reynolds, J. Org. Chem., 33, 1968, s. 1102.
Detaljerne angående udøvelsen af fremgangsmåden ifølge reaktionsskema A er illustreret i eksemplerne.
Reaktions skema B
Cl
R4 c = o I
R3y^YR5 ^γκι_Ké>6 r2^Jn f C = 0 X»,
v vi I
h2no2s
Cl 15 N-aminopyridiniumsaltene med den almene formel V fås for eksempel ifølge metoden beskrevet af R. Gosi og A. Meuwsen, Org. Synt., 43, 1963, s. 1, ved at anvende vandige opløsninger af de tilsvarende pyridiner og hydroxylamino-O-sulfonsyre; eller ifølge metoden beskre
DK 157489B
4 vet af Y. Tamura, J. Minamikawa, M. Ikeda, Synthesis, 1977, s. 1 ved reaktion af de tilsvarende pyridiner med aminationsmidlet O-mesity-lensulfonylhydroxylamin.
Ved reaktion af N - aminopy r idiniums al tene med den almene formel V med 5 et syrechlorid med den almene formel VI under basiske betingelser fås de tilsvarende betainer med den almene formel I.
I de almene formler V og VI har Rj_, 1¾. R3, R4, R5 og Rg de ovenfor anførte betydninger, og Z® betegner anioneme _F* 3 01Θ,ΙΘ og H3C—^ ^-S030 \ch3 10
Detaljerne angående udøvelsen af fremgangsmåden ifølge reaktionsskema B er illustreret i eksemplerne.
DK 157489 B
5
Reaktionsskema C
NH- i 2
NH
C = O R
XX Ri R3s^\/R5 | + I — | N^P' Rg H2N02S^^j/ R2^ I ci© di p Χ^\χΝ02 NØ
I !» I
V X.
no, 1
f I
VII
Cl N-(2,4-dinitrophenyl)pyridiniumchlorideme ("Zincke- salte") med den 5 almene formel VII fås fx ved reaktion af 1-chlor-2,4-dinitrobenzen med den tilsvarende pyridin (jfr. T. Zincke, G. Henser og W. Moller,
Ann. 1904, 333, s. 296).
Ved reaktion af N-(2,4-dinitrophenyl)pyridiniumchloridet med den almene formel VII med en monosubstitueret hydrazin med den almene 10 formel IV og en tertiær amin som protoribinder fås de tilsvarende betainer med den almene formel I.
I de ovenfor anførte almene formler VII og IV har R^, R£, R3, R4, R5 og Rg de ovenfor anførte betydninger.
Detaljerne angående udøvelsen af fremgangsmåden ifølge reaktionsskema 15 C er illustreret i eksemplerne.
6 DK 157489B
Reaktionsskema D
f4 }R4 I® HN Qi X-—" X* h2n°2s Ay^1 h2no2s^\^ ci C1 i »
Ved omsætning af betainen med den almene formel I med en syre, H^xP, 5 i nærværelse af et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom en alkohol eller et keton fås de tilsvarende salte med den almene formel II.
I formlerne I og II har R^, R2, R3, R/,., R5 og Rg og xP de anførte betydninger.
Detaljerne angående udøvelsen af fremgangsmåden ifølge reaktionsskema 10 D er illustreret i eksemplerne.
På grund af deres gode diuretiske virkning og deres meget lave toxi-citet anvendes forbindelserne med de almene formler I og II som lægemidler, som kan administreres ved behandling af mennesker eller dyr.
Den foreliggende opfindelse angår således også de omhandlede for-15 bindeiser til anvendelse som lægemiddel samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne som aktiv bestanddel.
DK 157489B
7
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1
Fremstilling af 1-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]pyridinium-hy-droxid, inert salt 5 En opløsning af 8,4 g N-(2,4-dinitrophenyl)pyridiniumchlorid (0,03 mol), 7,5 g 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylhydrazid (0,03 mol) og 3,2 g triethylamin (0,032 mol) tilbagesvales i 2 timer i 250 ml ethanol.
Blandingen lades afkøle, og den filtreres og vaskes successivt med ethanol, vand, ethanol og til slut med ethylether. Det således vundne 10 bundfald tilbagesvales med 250 ml dioxan/vand (4:1) i 24 timer, og derefter afdampes dioxanen under reduceret tryk. Remanensen behandles med fortyndet saltsyre og filtreres. Den vandige opløsning neutraliseres med natriumhydroxid under omrøring i 2 timer. Blandingen lades afkøle, hvorved fås et bundfald, som efter omkrystallisation af van-15 dig ethanol giver 6,2 g (66%) af det inerte 1-[(4-chlor-3-sulfamoyl-benzoyl)amino]pyridiniumhydroxidsalt med formlen (=\v°AJr~\, Cl
\_J
so2nh2
Smeltepunkt 225-226°G.
20 IR-Spektrum (KBr): - 1625, 1600, 1550, 1355, 1335, 1160 cm'1.
^H-NMR-Spektrum (DMS0 (d6)); $ (ppm) - 7,25-8,30 (m, 7H); 8,60-8,95 (m, 3H).
DK 157489 B
s EKSEMPEL 2
Fremstilling af 1-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl) amino]-2,4,6-trimeth-ylpyridinium-hydroxid, inert salt
En frisk fremstillet opløsning af 3,87 g trimethylpyrilium-tetra-5 fluorborat (0,0184 mol) og 5,06 g 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylhydrazid (0,0203 mol) tilbagesvales i 4 timer i 60'ml ethanol. Blandingen afkøles til omgivelsestemperatur under omrøring, og der tilsættes 1,22 g 85%'s kaliumhydroxid (0,0185 mol). Der omrøres i 1 time ved omgivelsestemperatur og opvarmes til kogning, det dannede kalium-10 tetrafluorborat filtreres varmt, og bundfaldet vaskes med ethanol ved 60°C. Ved krystallisation af den koncentrerede alkoholiske opløsning fås 4,93 g (76%) af det inerte 1-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)araino]-2,4,6-trimethylpyridinium-hydroxidsalt med formlen g. ϊ ci ch3 so2nh2 15
Smeltepunkt: 264-265°G.
IR-Spektrum (KBr): = 1640, 1595, 1545, 1360, 1335, 1165 cnT^.
^H-NMR- Spektrum (DMSO (dg)): δ (ppm) =2,5 (s, 9H); 3,5 (bred, 2H); 7,55 (s, 2H); 7,60 (d, IH); 8,15 (q, IH); 8,65 (d, IH).
20 EKSEMPEL 3
Fremstilling af 1-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]-2,6-dimethylpy-ridinium-hydroxid, inert salt 2,5 g 1-amino-2,6-dime thy Xpyridinlun-iodid (0,01 mol) opløst i 20 ml vand og 10 ml acetone behandles med 2,8 g kaliumcarbonat (0,02 ml). I 25 løbet af 15 minutter tilsættes 2,54 g 4-chlør-3-sulfamoylbenzoylchlo-rid (0,01 mol) opløst i 10 ml acetone. Der omrares i 3 timer ved om-
DK 157489 B
9 givelsestemperatur, og blandingen koncentreres ved afdampning af acetone ved en temperatur under 40eC. Der ekstraheres med chloroform, tørres (Na2S04), filtreres, og opløsningsmidlet afdampes. Ved omkrystallisation af ethanol af den vundne remanens fås 2,1 g (62%) af 5 det inerte 1-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]-2,6-dimethylpyridi-nium-hydroxidsalt med formlen ch3 so2nh2
Smeltepunkt: 266-267°C.
10 IR-Spektrum (KBr): μ - 1632, 1590, 1540, 1360, 1330, 1165 cm'1.
1H-NHR-Spektrum (DMS0 (d6)): S (ppm) = 2,47 (s, 6H); 7,25-8,50 (m, 8H).
EKSEMPEL 4
Fremstilling af 1-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]-3-carbamoylpy-15 ridinium-hydroxid, inert salt
En opløsning af 6,5 g 3-carbamoyl-l-(2,4-dinitrophenyl)pyridinium-chlorid (0,02 mol), 5 g 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylhydrazid (0,02 mol) og 2,15 g triethylamin (0,021 mol) omrøres i 6 timer ved omgivelsestemperatur i 50 ml methanol. Blandingen filtreres og vaskes med 20 methanol, vand, methanol og til slut med ethylether. Det vundne faste stof tilbagesvales i 15 timer i suspension i 100 ml dioxan/vand (4:1), og derefter afdampes dioxanet under reduceret tryk. Remanensen syrnes med fortyndet saltsyre, filtreres og vaskes med vand. Det vundne bundfald omrøres med kogende ethanol og filtreres varmt.
25 Bundfaldet omrøres med en fortyndet natriumhydroxidopløsning i 1 time, filtreres og vaskes med vand. Herved fås 4,1 g (57%) af det inerte 1-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]-3-carbamoylpyridinium-hydroxidsalt med formlen
DK 157489 B
10 ry-M^ya com2 S02NH2
Smeltepunkt 273-274°G.
IR-Spektrum (KBr): v — 1700, 1638, 1595, 1545, 1355, 1335 og
IE3X
5 1175 cm'1.
1H-HMR- Spektrum (DMSO): S (ppm) - 7,5-8,75 (m, 9H), 8,9 (d, IH), 9,13 (s, IH).
EKSEMPEL 5
Fremstilling af 1- {[4-chlor-2-(2-furylmethylamino)-5-sulfamoylben-10 zoyl]amino}-2,4,6-trimethylpyridinium-hydroxid, inert salt
En nyligt fremstillet opløsning af 3,87 g trimethylpyrilium-tetra-fluorborat (0,0184 mol) og 7,21 g 4-chlor-2-(2-furylmethylamino)-5-sulfamoylbenzoylhydrazid (0,02 mol) tilbagesvales i 6 timer i 70 ml ethanol. Blandingen afkøles til omgivelsestemperatur under omrøring, 15 der tilsættes 1,22 g 85%'s kaliumhydroxid (0,0185 mol), og omrøringen fortsættes i 1 time. Der filtreres og ekstraheres flere gange med ethanol. Den alkoholiske opløsning koncentreres, hvorved fås 4,7 g (55%) af det inerte 1-{[4-chlor-2-(2-f urylmethylamino)-5-sulfamoy1-benzoyl]amino)-2,4,6-trimethylpyridinium-hydroxidsalt med formlen
-- DK 157489 B
11
JU
w· · H3C—^N— tP- C _/V Cl CH^ SO2NH2
Smeltepunkt 274-275°C.
IR-Spektrum (KBr): * 1638, 1600, 1560, 1355, 1340, 1260, 5 1165 cm-^ 1H-NMR-Spektrum (DMSO (dg)): S (ppm) - 2,5 (s, 9H); 4,51 (s, 2H); 6,35 (d, 2H); 6,92 (s, IH); 7,18 (s, 2H); 7,62 (s, 3H); 8,63 (s, IH); 9,5 (bred, IH).
EKSEMPEL 6 10 Fremstilling af l-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]-2,4,6-triphe-nylpyridinium-hydroxid, inert salt
En opløsning af 3,96 g triphenylpyrilium-tetrafluorborat (0,01 mol) og 2,97 g 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylhydrazid (0,011 mol) tilbagesvales i 15 timer i 50 ml ethanol. Blandingen afkøles under omrøring til 15 omgivelsestemperatur, og der tilsættes 0,68 g 85%'s kaliumhydroxid (0,0103 mol). Omrøringen fortsættes i 15 minutter, og der filtreres. Filtratet inddampes til tørhed og omkrystalliseres i bensen, hvorved fås 3,0 g (52%) af det inerte l-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino|-2,4,6-triphenylpyridiniumhydroxidsalt med formlen
DK 157489 B
12 ,gh ~Q***-Q-
Ph S02NH2
Smeltepunkt 170-172°C.
IR-Spektrum (KBr): vmav - 1628, 1600, 1550, 1350, 1340, 1165 cm-1.
5 ^-NMR-Spektrum (DMSO (dg)): S (ppm) - 7,2-7,85 (m, 17H); 7,92-8,25 (m, 5H).
EKSEMPEL 7
Fremstilling af 1-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]-2,4,6-trimeth-ylpyridinium-chlorid 10 10 ml ethanol, der er mættet med saltsyre, sættes under omrøring til en opløsning af 3,5 g af det inerte salt af l-[(-4-chlor-3-sulfamoyl-benzoyl)amino]-2,4,6-trimethylpyridinium-hydroxid (0,01 mol) i 80 ml ethanol. Efter 1 times omrøring filtreres det dannede bundfald og vaskes med ethanol. Herved fås 3,6 g (92%) 1-[(4-chlor-3-sulfamoyl-15 benzoyl)amino]-2,4,6-trimethylpyridinium-chlorid med formlen
Oi3 S02NH2
Smeltepunkt 272-274°C.
IR-Spektrum (KBr): * 1705, 1642, 1348, 1165 cm ^·.
20 ^H-NMR-Spektrum (DMSO (dg)): S (ppm) - 2,6 (s, 3H); 2,7 (s, 6H); 4,85 (bred, 2H); 7,7-8,05 (m, 4H); 8,35-8,65 (m, 2H).
DK 157489B
13 EKSEMPEL 8
Fremstilling af 1 - {j 4 ~chlor-2-(2-furylmethylamino)-5-sulfamoylbenzo-yl]amino}-2,4,6-trimethylpyridinium-chlorid, chlorhydrat 20 ml ethanol, der er mættet med saltsyre, sættes under omrøring til 5 en suspension af 4,6 g af det inerte l-{[4-chlor-2-(2-furylmethyl-amino) - 5 - sulfamoylbenzoyl ] amino )-2,4,6- trime thylpyridinium-hydroxid-salt (0,01 mol) i 40 ml ethanol. Efter nogle sekunder fås en gennemsigtig opløsning, som øjeblikkeligt begynder at danne bundfald. Opløsningen filtreres og vaskes med ethanol, hvorved fås 4,9 g (98%) 10 af chlorhydratet af l-{[4-chlor-2-(2-furylmethylamino)-5-sulfamoyl-benzoyl]amino)-2,4,6-trimethylpyridinium-chlorid med formlen PS Θ /S02nh2
cjQ
Smeltepunkt 257-258eC.
15 IR.-Spektrum (KBr): y ^ =» 1668, 1635, 1565, 1355, 1165 cm”^·.
1H-NMR-Spektrum (DMSO (dg)): S (ppm) - 2,6 (s, 3H); 2,7 (s, 6H); 4,6 (s, 2H); 5-6 (bred, 5H); 6,4 (d, 2H); 7,1 (s, IH); 7,6 (s, IH); 7,95 (s, 2H); 8,73 (s, IH).
EKSEMPEL 9 20 Fremstilling af 1-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]-2,4,6-triphe-nylpyridinium-chlor id 10 ml ethanol, der er mættet med saltsyre, sættes under omrøring til en opløsning til 5,4 g af det inerte l-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-amino]-2,4,6-triphenylpyridinium-hydroxidsalt (0,01 mol) i 25 ml
DK 157489 B
14 ethanol. Efter en halv times omrøring filtreres det dannede bundfald, hvorved fås 5,2 g {90%) l-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]-2,4,6-triphenylpyridinium-chlorid med formlen
Ph Ω
Ph S02NH2 5
Smeltepunkt 290-292°G.
IR-Spektrum (KBr): - 1700, 1628, 1340, 1170 cm-*·.
*-H-NMR-Spektrum (DMSO (dg)): δ (ppm) — 4,5 (bred, 3H); 7,25-7,73 (m, 11H); 7,73-8,3 (m, 7H); 8,53 (s, 2H).
10 Diuretisk virkning
Metode beskrevet af R.M. Taylor, J.G. Topliss, J. Med. Pharm. Chem.
4, 1962, s. 312
Der anvendes Sprague-Dawley hanrotter (HC/CFY), der vejer mellem 150 og 200 g. Dyrene fratages føde og drikke i 16 timer før begyndelsen 15 af forsøget. Produkterne administreres suspenderet i en suspension af 0,5%'s carboxymethylcellulose i en 0,9%'s opløsning af natriumchlorid ved hjælp af en oesofagussonde med 50 ml/kg legemsvægt. Dyrene anbringes i enkeltbure til måling af metabolisme, og den totale mængde af den udskilte urin opsamles efter forløbet af følgende tidsrum: 1, 20 2, 3, 4, 5, 6 og 8 timer.
I urinen bestemmes følgende parametere: volumen (ml/kg); natrium og kalium (mEqV/kg/8 timer) (flammefotometer); chlorid (mEqV/kg/8 timer) (chlorimeter); pH-værdi/8 timer (pH-meter) og osmotisk tryk (mOsmol/kg/8 timer) (osmometer).
25 Kontroldyrene får 0,5%'s carboxymethylcellulosesuspension i en 0,9%'s natriumchloridopløsning med 50 ml/kg legemsvægt.
DK 157489B
15
Ved hjælp af den statistiske test betegnet "Student's t-test" for uafhængige værdier sammenlignes de ovenfor anførte parameterværdier for den gruppe, der var blevet behandlet med en dosis på 40 mg/kg og kontrolgruppen. Et produkt anses for at "have diuretisk virkning, når 5 forskellen mellem kontrolgruppen og den behandlede gruppe er signifikant (P<0,05) (C.I. Blin, "Statistics in Biology", bind II, McGraw-Hill, New York, 1970).
I den nedenfor anførte tabel 1 angives mængden af udskilt urin ved forskellige tidsintervaller efter administration af 40 mg/kg af de 10 forskellige forbindelser ifølge opfindelsen.
DK 157489 B
16
Tabel 1
Urinudskillelse (ml/kg)
Produkt 1 time 2 timer 3 timer 4 timer 6 timer 8 timer 5 _
Kontrol 4,4 12,3 17,2 21,3 25,0 27,6
Eks. 2 10,4*** 22,3*** 30,2*** 36,0*** 41,5*** 45,6***
Eks. 1 7,3* 15,2 N.S 27,6*** 35,4*** 40,5*** 44,5***
Eks, 4 5,8 N.S 8,6 N.S 19,5 N.S 24,2 N.S 31,1 N.S 37,5* 10 Eks. 7 6,2 N.S 18,6** 28,4*** 36,1*** 47,3*** 52,4***
Eks. 5 1,1 N.S 3,4** 8,0* 12,5* 18,4 N.S 20,7 N.S
Eks. 8 0,0 N.S 11,9 N.S 19,6 N.S 28,5 N.S 34,4* 39,2**
Eks. 3 8,4 N.S 22,9** 31,9** 36,7*** 45,2*** 50,7***
Eks. 6 6,9 N.S 14,2 N.S 19,4 N.S 22,2 N.S 26,0 N.S 27,4 N.S
15 Eks. 9 5,2 N.S 12,6 N.S 16,8 N.S 19,0 N.S 21,5 N.S 25,3 N.S
Chlorta- lidon 8,7*** 21,0*** 30,9*** 37,6*** 45,6*** 49,8*** N.S. Ikke signifikant (P>0,05) 20 * signifikant (P<0,05) ** meget signifikant (P<0,01) *** i høj grad signifikant (P<0,001).
I den nedenstående tabel 2 anføres de forskellige parametere (Na, K,
Cl, pH-værdi, osmotisk tryk), der blev målt i den samlede mængde ud-25 skilt urin i løbet af 8 timer efter administration af 40 mg/kg af de forskellige forbindelser ifølge opfindelsen.
DK 157489B
17
Tabel 2
Urinudskillelse (8 timer)
Produkt Na K Cl pH-værdi Osmotisk tryk 5 ____
Kontrol 5,6 1,2 6,4 6,1 20,7
Eks. 2 9,1*** 1,7*** 11,8*** 6,0 N.S 29,7***
Eks. 1 8,3*** 1,5*** 9,2*** 6,6* 25,5***
Eks. 4 6,6 N.S 1,1 N.S 7,0 N.S 6,2 N.S. 20,8 N.S
10 Eks. 7 8,9*** 1,6** 9,3*** 6,3 N.S 31,0***
Eks. 5 3,0*** 1,3 N.S 6,2 N.S 6,1 N.S 16,6 N.S
Eks. 8 5,9 N.S 1,2 N.S 7,2 N.S 6,7** 23,4 N.S
Eks. 3 9,5*** 1,8*** 11,7*** 6,1 N.S 34,2***
Eks. 6 6,6* 1,1 N.S 8,1** 6,0 N.S 25,3** 15 Eks. 9 6,0 N.S 1,2 N.S 7,5* 6,2 N.S 25,1**
Chlor- talidon 9,3*** 1,9*** 10,8*** 6,6* 29,9***
Som ikke-begrænsende eksempel vises i tabel 3 de ED^q-værdier, der 20 svarer til mængderne af urin og til det osmotiske tryk af forbindelserne fra eksempel 1, 2 og 3 sammenlignet med chlortalidon.
Tabel 3 ED50 (mg/kg) Mængde urin Osmotisk tryk 25 Produkt (ml/kg/8 timer) (m osmol/kg/8 timer)
Eksempel 1 4,1 1,9
Eksempel 2 4,7 1,2
Eksempel 3 4,6 2,1 30 Chlortalidon 6,9 7,7
DK 157489 B
18 (1) ED,-q-værdien er beregnet på basis af en regressionslinje med 10-talslogaritmen for dosis i forhold til virkningen angivet i procent.
Akut toxicitet
Produktet administreres oralt suspenderet i 52's gummi arabicum til 5 albinomus CFLP-RE med en vægt på 20-25 g og til Sprague-Dawley-rotter CFY-RE med en vægt på 125-175 g. Den administrerede mængde er på 25 ml/kg til musene undtagen for maksimaldosen på 12.800 mg/kg, hvor der administreres en mængde på 50 ml/kg, og på 10 ml/kg til rotterne undtagen for maksimaldosen på 12.800 mg/kg, hvor der administreres en 10 mængde på 30 ml/kg.
Det var umuligt at bestemme LD^^-værdien på grund af, at der ikke forekom dødelighed.
De opnåede resultater for eksempel 2 er illustreret i eksempel 4.
Tabel 4 15 _
Dosis Mortalitet mg/kg Hanmus Hunmus Hanrotter Hunrotter 400 0/4 0/4 20 800 0/4 0/4 1.600 0/4 0/4 0/4 0/4 3.200 0/4 0/4 0/4 0/4 6.400 0/8 0/8 0/4 0/4 12.800 0/8 0/8 0/8 0/8 25 _
Til behandling af mennesker ligger den foreslåede dosis af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse på mellem 20 og 60 mg/dag, fx administreret i form af tabletter.
I det følgende er som eksempel angivet en særlig galenisk form af 30 forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.
- DK 157489 B
19
Eksempel på en tabletformulering 1-[(4-chlor-3-sulfamoyTbenzoyl)amino]-2,4,6-t r ime thylpyr idinium - hydroxid 0,020 g
Lactose 0,1015 g 5 Amidon 0,027 g
Mikrokrystallinsk cellulose 0,018 g
Prægelatiniseret amidon 0,0054 g
Polyvinylpyrrolidon 0,0054 g
Magnesiumstearat 0,0018 g 10 Kolloidt sillciumdioxid 0,0009 g 0,1800 g
De farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse kan på grund af deres saltdiuretiske egenskab anvendes effektivt til behand-15 ling af hjerte-, nyre- og leverødemer, til behandling af hjerteinsufficiens og arteriel hypertension og til sikring af blokering af mælkedannelsen.
Det er underforstået, at de farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse som aktiv bestanddel kan indeholde én eller 20 flere forbindelser ifølge opfindelsen i kombination med andre aktive bestanddele med forskellig eller komplementær aktivitet såsom fx et stof med /3-blokerende aktivitet, der er nyttigt til behandling af hypertension.
Claims (5)
1. C1 hvor Rj^ betegner hydrogen eller 2-furylmethylamino; R2, R3, R4, R5 og Rg har samme eller forskellig betydning 10 og betegner hydrogen, alkyl, der er ligekædet eller forgrenet, aryl eller carbamoyl; og yP betegner anionen af en farmaceutisk acceptabel syre.
1. N-substituerede pyridiniumforbindelser, kendetegnet ved, at de har den almene formel henholdsvis I og II 5 ?4 R, R5 I 4 jf R3 I® *2 f h! * C=0 1 Jyr^Y*' H NO S i. ^ 2 2 Ύ Η2Ν023^\γ Cl I
2. Forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt 15 det inerte l-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]pyridinlum-hydroxid-salt; det inerte 1-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]-2,4,6-trimethylpyri-dinium-hydroxidsalt; det inerte 1-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]-2,6-dimethylpyridi-20 nium-hydroxidsalt; det inerte 1-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]-3-carbamoylpyridini-um-hydroxidsalt; DK 157489 B det inerte l-{ [4-chlor-2-(2-furylmethylamino)-5-sulfamoylbenzoyl]ami-no}-2,4,6-trimethylpyridinium-hydroxidsalt og det inerte 1-[(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino]-2,4.6-triphenylpyri-dinium-hydroxidsalt.
3. Forbindelse med den almene formel II ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt 1- [ [4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)amino] -2,4,6- trimethylpyridinium- chlo -rid; 1 - {[ 4 - chlor -2-(2- f urylme tbylamino ) - 5 - sulf amoylb enzoyl ] amino )-2,4,6-10 trimethylpyridinium-chlorid; og 1 - [ (4 - chlor - 3 - sulfamoylbenzoyl) amino ] -2,4,6-triphenylpyridinium-chlo -rid.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 til anvendelse som lægemiddel.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det ud over en farmaceutisk acceptabel bærer indeholder i det mindste én forbindelse med den almene formel I eller II ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8302380 | 1983-02-15 | ||
| FR8302380A FR2540870A1 (fr) | 1983-02-15 | 1983-02-15 | Nouveaux derives de betaines n-iminopyridinium, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK67384D0 DK67384D0 (da) | 1984-02-14 |
| DK67384A DK67384A (da) | 1984-08-16 |
| DK157489B true DK157489B (da) | 1990-01-15 |
| DK157489C DK157489C (da) | 1990-06-11 |
Family
ID=9285916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK067384A DK157489C (da) | 1983-02-15 | 1984-02-14 | N-substituerede pyridiniumforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4563467A (da) |
| EP (1) | EP0117196B1 (da) |
| JP (1) | JPS59155361A (da) |
| KR (1) | KR900001194B1 (da) |
| AT (1) | ATE21101T1 (da) |
| BR (1) | BR8400549A (da) |
| CA (1) | CA1221970A (da) |
| CS (1) | CS246074B2 (da) |
| DD (1) | DD216926A5 (da) |
| DE (1) | DE3460367D1 (da) |
| DK (1) | DK157489C (da) |
| ES (1) | ES529069A0 (da) |
| FR (1) | FR2540870A1 (da) |
| GR (1) | GR79508B (da) |
| HU (1) | HU191126B (da) |
| MX (1) | MX162518A (da) |
| NO (1) | NO165144C (da) |
| PL (3) | PL141443B1 (da) |
| PT (1) | PT78062B (da) |
| RO (3) | RO87707A (da) |
| SU (1) | SU1376943A3 (da) |
| YU (1) | YU43838B (da) |
| ZA (1) | ZA84668B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5705585A (en) | 1993-06-30 | 1998-01-06 | Arqule, Inc. | Aminimide-containing molecules and materials as molecular recognition agents |
| AU704878B2 (en) * | 1994-01-05 | 1999-05-06 | Arqule, Inc. | Method of making polymers having specific properties |
| US5734082A (en) * | 1994-10-20 | 1998-03-31 | Arqule Inc. | Hydroxyethyl aminimides |
| US5712171A (en) * | 1995-01-20 | 1998-01-27 | Arqule, Inc. | Method of generating a plurality of chemical compounds in a spatially arranged array |
| WO1996031263A1 (en) * | 1995-04-06 | 1996-10-10 | Arqule, Inc. | Method for rapid purification, analysis and characterization of collections of chemical compounds |
| US5962412A (en) * | 1996-06-10 | 1999-10-05 | Arqule, Inc. | Method of making polymers having specific properties |
| FI114538B (fi) * | 2001-01-12 | 2004-11-15 | Finnfeeds Finland Ltd | Glysiinibetaiinin käyttö verenpainetta alentavan tuotteen valmistukseen |
| US7307088B2 (en) * | 2002-07-09 | 2007-12-11 | Amgen Inc. | Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use |
| JP4471572B2 (ja) * | 2003-01-31 | 2010-06-02 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 光伝送方法 |
| LT6401B (lt) | 2015-07-28 | 2017-06-12 | Vilniaus Universitetas | Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793606A (fr) * | 1972-01-05 | 1973-07-02 | Fisons Ltd | Acaricides |
| US4013669A (en) * | 1973-01-05 | 1977-03-22 | Fisons Limited | Ester-pyridinium compounds as acaricides |
-
1983
- 1983-02-15 FR FR8302380A patent/FR2540870A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-01-21 ES ES529069A patent/ES529069A0/es active Granted
- 1984-01-27 CA CA000446253A patent/CA1221970A/en not_active Expired
- 1984-01-30 ZA ZA84668A patent/ZA84668B/xx unknown
- 1984-02-06 US US06/577,273 patent/US4563467A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-02-06 PT PT78062A patent/PT78062B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 MX MX200257A patent/MX162518A/es unknown
- 1984-02-07 SU SU843697650A patent/SU1376943A3/ru active
- 1984-02-08 BR BR8400549A patent/BR8400549A/pt unknown
- 1984-02-13 RO RO84113582A patent/RO87707A/ro unknown
- 1984-02-13 DE DE8484400289T patent/DE3460367D1/de not_active Expired
- 1984-02-13 RO RO84118152A patent/RO90620A/ro unknown
- 1984-02-13 EP EP84400289A patent/EP0117196B1/fr not_active Expired
- 1984-02-13 RO RO118153A patent/RO91140B/ro unknown
- 1984-02-13 GR GR73791A patent/GR79508B/el unknown
- 1984-02-13 DD DD84260051A patent/DD216926A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-13 AT AT84400289T patent/ATE21101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-13 NO NO840526A patent/NO165144C/no unknown
- 1984-02-14 PL PL1984251768A patent/PL141443B1/pl unknown
- 1984-02-14 PL PL1984246206A patent/PL141677B1/pl unknown
- 1984-02-14 HU HU84586A patent/HU191126B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 DK DK067384A patent/DK157489C/da active
- 1984-02-14 YU YU256/84A patent/YU43838B/xx unknown
- 1984-02-14 PL PL1984251769A patent/PL141687B1/pl unknown
- 1984-02-15 KR KR1019840000726A patent/KR900001194B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 JP JP59026909A patent/JPS59155361A/ja active Granted
- 1984-02-15 CS CS841071A patent/CS246074B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018287777B2 (en) | SSAO inhibitor | |
| DE69232568T2 (de) | Cyclische Harnstoffe und Analoga verwendbar als retrovirale Proteasehemmer | |
| DE2708331A1 (de) | Antimikrobielle bis-pyridinium-verbindungen | |
| SE457081B (sv) | 1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition | |
| JP2002047288A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| PT93823B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| DK162629B (da) | 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| DK157489B (da) | N-substituerede pyridiniumforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| AU2014292132A1 (en) | Spiroquinoxaline derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death | |
| BR112013024602A2 (pt) | compostos para o tratamento de síndrome metabólica | |
| PT86082B (pt) | Processo para a preparacao de agentes di-hidropiridinicos anti-alergicos e anti-inflamatorios | |
| CN102807575B (zh) | 3-芳基-5-噻吩基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物及其应用 | |
| SU1083910A3 (ru) | Способ получени производных индола или их солей | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| DK166882B1 (da) | 12-amino-pyridazino(4', 5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isoquinoliner, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende dem, fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater | |
| JPH0753376A (ja) | 強迫疾患の治療用医薬を製造するためのｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンの使用 | |
| US4025508A (en) | 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines | |
| US3781290A (en) | Phenoxyphenyl phenylthiophenyl and phenylaminophenyl piperazinylthio-ureas | |
| US4465683A (en) | Anti-psychotic agents | |
| KR860000103B1 (ko) | 3'-치환-5'-(2-아미노-4-피리딜)-1', 2', 4'-트리아졸류의 제조 방법 | |
| JPS5843987A (ja) | 新規なジメチルホスホルアミデ−ト化合物 | |
| NO145440B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt, nytt piperazinyluracilsalt | |
| PL77042B1 (da) | ||
| CS246095B2 (cs) | Způsob výroby betainů N-iminopyridinia | |
| DE2623414A1 (de) | 3h-1,2,3-triazolo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine |