DK164507B - Fremgangsmaade til fremstilling af en hoejren, i det vaesentlige amorf form af cefuroximaxetil - Google Patents

Description

DK 164507 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde som angivet i krav 1's indledning til fremstilling af en hidtil ukendt, i det væsentlige amorf form af 1-acetoxyætyl-esteren af cefuroxim (cefuroximaxetil).

5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1’s kendetegnende del anførte.

Forbindelsen (6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[(Z)-2-(fur- 2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre har det vedtagne navn cefuroxim. Denne forbindelse er et værdifuldt 10 antibiotikum der udmærker sig ved høj og bredspektret aktivitet mod grampositive og gramnegative mikroorganismer, hvilken egenskab yderligere forøges af forbindelsens meget høje stabilitet mod S-laktamase frembragt af en række gram-positive og gramnegative mikroorganismer. Forbindelsen tåles godt i pattedyr-15 legemet og bruges udstrakt som antibiotikum i klinisk praksis. Cefuroxim og salte deraf er først og fremmest værdifulde som injicerbare antibiotika eftersom de absorberes dårligt fra mave-tarmkanalen og derfor kun er til stede i serum og urin i lave koncentrationer efter oral indgift. Der har derfor været 20 behov for en form af cefuroxim som har evne til at blive absorberet fra mave-tarmkanalen efter oral indgift.

Det har vist sig at passende forestring af cefuroximets karboxylgruppe forbedrer stoffets effektivitet ved oral indgift. Tilstedeværelse af en sådan passende forestringsgruppe resulte-25 rer i signifikant absorption af forbindelsen fra mave-tarmkanalen, hvorefter den forestrende gruppe hydrolyseres af enzymer som er til stede i fx serum og legemsvæv, hvorved den antibiotisk aktive modersyre fremkommer. For at være effektiv efter oral indgift må esteren være stabil nok til at nå absorptions-30 stedet uden væsentlig nedbrydning, må absorberes i tilstrækkelig grad efter at have nået vedkommende sted og må være tilstrækkelig følsom for hydrolyse af systemiske esteraser til frigivelse af modersyren i løbet af kort tid efter at esteren er absorberet. I britisk patentskrift nr. 1.571.683 er der angivet et antal estere af cefuroxim som har egenskaber som gør dem af væsentlig potentiel værdi som oralt indgivelige antibiotika.

2

DK 164507 B

Det er vigtigt at cephalosporinforbindelser til oral indgift er i en form som giver høj biotilgængelighed, hvorved absorptionen af antibiotiket i blodstrømmen maksimeres og den mængde antibiotikum der forbliver i mave-tarmkanalen nedbringes 5 til et minimum. Alt antibiotikum som ikke absorberes vil forblive terapeutisk ineffektivt og kan desuden ved at forblive i mave-tarmkanalen fremkalde bivirkninger. Andre faktorer foruden biotilgængeligheden er også betydningsfulde, herunder specielt behovet for at cephalosporinforbindelsen er i i væsentlig 10 grad ren form som er stabil under lagring. Generelt har det hidtil vist sig at cephalosporinforbindelser i højren krystallinsk form giver den bedste afbalancering af egenskaber idet sådanne materialer har god stabilitet ved lagring såvel som høj biotilgængelighed efter indgift.

15 Blandt de estere der er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.571.683 har cefuroximaxetil vist sig af særlig interesse. De fremgangsmåde til fremstilling af denne ester, der er eksemplificeret i britisk patentskrift nr. 1.571.683, giver materialet enten i forholdsvis uren amorf form eller i form af renere 20 krystallinsk materiale.

I betragtning af tidligere erfaringer på cephalosporin-området blev cefuroximaxetil først fremstillet til kommerciel bedømmelse i i hovedsagen ren, krystallinsk form. Det har imidlertid nu overraskende vist sig at i hovedsagen rent, krystal-25 linsk cefuroximaxetil ikke har den bedste afbalancering af egenskaber til kommerciel anvendelse og at man i modsætning til tidligere erfaringer på cephalosporinområdet med fordel kan bruge cerufoximaxetil i højren, i det væsentlige amorf form.

Det er således nu fastslået at højrent cefuroximaxetil, når 30 det er i i det væsentlige amorf form, har højere biotilgængelighed efter oral indgift end når stoffet er i krystallinsk form, og desuden har den amorfe form af cefuroximaxetil tilstrækkelig kemisk stabilitet ved lagring. Dette til trods for amorfe materialers kendte tendens til at have ringere kemisk 35 stabilitet end krystallinsk materiale, og også den kendte tendens for højrene amorfe materialer til at krystallisere. I mod- 3

DK 164507 B

sætning til tidligere cephalosporinforbindelser som er udviklet til markedsføring, fremstilles og bruges cefuroximaxetil således med fordel i højren amorf form frem for i krystallinsk form.

Et sådant cefuroximaxetil, fremstillet i overensstemmel-5 se med den foreliggende opfindelse, indeholder under 5% masse/masse (m/m), fordelagtigt mindre end 3% m/m urenheder. Det vil forstås at betegnelsen urenheder i nærvæ rende beskrivelse skal forstås sådan at udtrykket ikke omfatter tilbageværende opløsningsmidlet stammende fra den fremgangsmåde 10 der er anvendt til fremstilling af cefuroximaxetilet. Alt tilbageværende opløsningsmiddel skal helst kun være til stede i en mængde på under 6% m/m, fortrinsvis under 2% m/m.

2 .

Typiske urenheder som kan være til stede er Δ -isomererne af cefuroximaxetil og de tilsvarende E-isomerer af cefuroxim-15 axetil.

Cefuroximaxetilesteren fremstillet i overensstemmelse med opfindelsen er fortrinsvis i det væsentlige fri for krystallinsk materiale.

Cefuroximaxetil har et asymmetrisk kulstofatom i 1-stil-20 lingen i 1-acetoxyætylgruppen som derfor eksisterer i form af R- og S-isomeren og blandinger deraf. Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede amorfe cefuroximaxetilester er fortrinsvis i form af en blanding af R- og S-isomeren idet en sådan blanding har væsentligt forbedret opløselighed i sam-25 menligning med den amorfe R-isomer eller amorfe S-isomer alene. Molforholdet mellem R-isomeren og S-isomeren kan fx ligge inden for området 3:2 til 2:3 idet mængdeforholdet mellem 1,1:1 og 0,9:1, fortrinsvis på ca. 1:1 foretrækkes.

Cefuroximaxetil fremstillet ved den foreliggende frem- 1% 30 gangsmåde har ønskeligt en E^cm og dets xmax i metanol der, efter korrektion for opløsningsmiddelindhold, ligger på fra ca. 395 til 415. Desuden har den foreliggende cefuroximaxetilester fortrinsvis et R:S isomerforhold på fra 0,9:1 til 1,1:1, fortrinsvis på ca. 1:1, og det er ønskeligt at materialet har 35 en [aj^værdi i dioxan fra ca. +35° til +41°, dette også efter korrektion for tilstedeværende opløsningsmiddel. Tegningens 4

DK 164507 B

fig. 1 og 2 viser henholdsvis det infrarøde spektrum og NMR-spektret for prøver af højrent, i det væsentlige amorft cefuroximaxetil fremstillet i overensstemmelse med den foreliggende fremgangsmåde.

5 Efter absorption omdannes cefuroximaxetil til den anti biotiske modersyre cefuroxim, der vides at udvise høj anti-bakteriel aktivitet mod et bredt område af gram-positive og gram-negative organismer. Cefuroximaxetil er således nyttig til oral eller rektal behandling af forskellige sygdomme eller 10 infektioner fremkaldt af patogene bakterier.

Teknikker som kan bruges til at udvide i det væsentlige amorft cefuroximaxetil fra opløsningen deraf indbefatter sådanne hvor opløsningsmidlet fjernes fra opløsningen, fortrinsvis hurtigt, og produktet afsættes, og sådanne hvor produktet udfældes fra 15 opløsning. Metoder der indebærer anvendelse af disse procedurer og som har vist sig tilfredsstillende omfatter sprøjtetørring, valsetørring, udfældning fra opløsningsmidler og frysetørring.

Opløsningsmidler for cefuroximaxetil udvælges under 20 hensyn til den teknik og de betingelser der skal anvendes.

Egnede opløsningsmidler til opløsning af cefuroximaxetil til dannelse af opløsninger fra hvilke udvindingen kan finde sted indbefatter organiske opløsningsmidler som fx ketoner såsom acetone; alkoholer såom metanol eller ætanol, eventuelt i form 25 af metyleret spiritus (fx IMS); acetonitril; tetrahydrofuran; dioxan; estere såsom metyl- og ætylacetat; klorerede opløsningsmidler såsom diklormetan eller kloroform; og blandinger deraf, eventuelt med andre opløsningsmidler som fx vand hvor dette giver en homogen fase.

30 Koncentrationen af cefuroximaxetil i opløsningsmidlet er med fordel så høj som muligt for at opnå et i det væsentlige amorft produkt, og foretrukne koncentrationer er større end 1% m/m, ifølge opfindelsen fortrinsvis over 10% m/m. Den maksimale koncentration af cefuroximaxetil 35 i opløsningsmidlet afhænger af opløsningsmidlets art og vil i almindelighed være under 30% m/m. Fx vil koncentrationen af cefuroximaxetil i acetone hensigtsmæssigt ligge inden for 5

DK 164507 B

området 10-20% m/m. Opløsningsmidlerne kan eventuelt opvarmes som hjælp til opløseligheden og fjernelse af opløsningsmidlet.

I almindelighed har det vist sig at cefuroximaxetil har tilstrækkelig varmestabilitet til at tåle sprøjtetørring, 5 og sprøjtetørring er følgelig ifølge opfindelsen en foretrukken fremgangsmåde til at bevirke stoffets udvinding. Sprøjtetørringssystemer kan drives på kendt måde til frembringelse af et amorft produkt som er i det væsentlige frit for krystallinsk materiale og frit for partikelformige forureninger. Sprøj-10 tetørringssystemer i lukket kredsløb, hvor tørremediet recirkuleres, er særlig sikre og økonomiske til udvinding af det omhandlede produkt.

Når man bruger sprøjtetørring er egnede opløsningsmidler til opløsning af cefuroximaxetil før sprøjtetørringen 15 blandt andet organiske opløsningsmidler såsom ketoner, fx acetone; alkoholer såsom metanol eller ætanol, eventuelt i form af metyleret spiritus (fx IMS); acetonitril; tetrahy-drofuran; estere såsom metylacetat eller ætylacetat; klorerede opløsningsmidler som fx diklormetan eller kloroform; og 20 blandinger deraf, eventuelt med andre opløsningsmidler såsom vand hvor dette giver en homogen fase.

Tørringen kan finde sted i luft, men dette er uønskeligt med antændelige opløsningsmidler og i sådanne tilfælde foretrækkes der inertgasser såsom nitrogen, argon eller kuldioxyd.

25 Gasindgangstemperaturen til sprøjtetørreren vælges under hensyn til det anvendte opløsningsmiddel og kan fx være i området fra 50-140°C, fortrinsvis 60-125°C. Gasudgangstemperaturen er ligeledes afhængig af opløsningsmidlet, men kan fx være i området 45-100°C, fortrinsvis 50-80°C.

30 Anvendelse af hurtigfordampningsteknikker, navnlig an vendelse af sprøjtetørring, fører også særlig let til dannelse under passende betingelser af produkter med et ensartet partikelstørrelsesområde. Produktet fra sprøjtetørring har form af hule mikrosfærer der hensigtsmæssigt kan oparbejdes 35 til farmaceutiske præparater.

Ved anvendelse af valsetørring er egnede opløsningsmidler til opløsning af cefuroximaxetilet før tørringen blandt andet ketoner såsom acetone; alkoholer som fx metanol eller 6

DK 164507 B

ætanol, eventuelt i form af metyleret spiritus (fx IMS); acetonitril; tetrahydrofuran; dioxan; estere såsom metyleller ætylacetat; klorerede opløsningsmidler såsom diklor-metan eller kloroform; eller blandinger deraf, eventuelt med 5 andre opløsningsmidler såsom vand såfremt dette giver en homogen fase.

Ved udførelse af forannævnte sprøjtetørringsteknik eller valsetørringsteknik er det i høj grad ønskeligt at det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt ligger under pro-10 duktets koaguleringspunkt under de anvendte betingelser. I almindelighed er opløsningsmidlets kogepunkt fortrinsvis under 80°C med mindre der anvendes nedsat tryk, hvorved der kan bruges højerekogende opløsningsmidler.

Når der bruges opløsningsmiddel-udfældning er egnede 15 opløsningsmidler fra hvilke cefuroximaxetilet kan udfældes blandt andet ketoner som fx acetone, alkoholer såsom metanol eller ætanol, eventuelt i form af metyleret spiritus (fx IMS); acetonitril; tetrahydrofuran; dioxan; estere såsom metylacetat eller ætylacetat; klorerede opløsningsmidler som fx diklor-20 metan eller kloroform; eller blandinger deraf, eventuelt med andre opløsningsmidler såsom vand hvor dette giver en homogen fase. Ufældningen kan udføres ved tilsætning af passende mængder af et ikke-opløsningsmiddel for cefuroximaxetil. Egnede ikke-opløsningsmidler er blandt andet vand, alkaner og 25 blandinger af alkaner, fx hexan eller petroleumsæter med middelhøjt kogepunktsområde (fx 60-80°C), ætere såsom isopropyl-æter og aromatiske kulbrinter som fx benzen eller toluen. Opløsningsmidlet og ikke-opløsningsmidlet må være forenelige dvs. at de må være i det mindste delvis blandbare og fortrins-30 vis fuldt blandbare. Typiske kombinationer af opløsningsmiddel og ikke-opløsningsmiddel er diklormetan/isopropylæter, ætyl-acetat/petroleumsæter og acetone/vand. Det faste stof bør fjernes fra opløsningen så hurtigt som muligt og tørres så hurtigt som muligt for at undgå dannelse af krystallinsk ma-35 teriale. Som bistand til hurtig udvindig kan der bobles en bæregas, fx luft, gennem opløsningen.

Teknikken med udfældning fra et opløsningsmiddel kan 7

DK 164507 B

med fordel anvendes på den reaktionsblanding der er tilbage -efter en forestringsreaktion ved hvilken cefuroximaxetilet er dannet, for at vinde amorft cefuroximaxetil direkte. Dette kan opnås ved tilsætning af et opløsningsmiddel såsom en ester 5 som fx ætylacetat til reaktionsblandingen, efterfulgt af et passende ikke-opløsningsmiddel såsom petroleumsæter.

Når der bruges frysetørring er eksempler på egnede opløsningsmidler til opløsning af cefuroximaxetilet før tørringen dioxan og t-butanol. Den temperatur ved hvilken udvindingen 10 udføres vil afhænge af det anvendte opløsningsmiddels frysepunkt, og fx med dioxan vil udvindingen blive gennemført ved en temperatur på ca. 12°C.

For at vinde cefuroximaxetilester i højren form ved forannævnte teknikker er det nødvendigt at anvende et udgangs-15 materiale med passende renhed, dvs. mindst lige så rent som slutproduktet. Et sådant udgangsmateriale kan vindes på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde, fx ved krystallisation.

Den opløsning fra hvilken cefuroximaxetil udvindes indeholder fortrinsvis en blanding af både R- og S-isomeren, 20 hvorved produktet vindes som en blanding af R- og S-isomeren.

I almindelighed gentager R/S-isomerforholdet af produktet i opløsning sig præcist i slutproduktet vundet fx ved sprøjtetørring, og dette mængdeforhold for slutproduktet kan følgelig kontrolleres, om ønsket ved regulering af R/S-isomer-25 forholdet i opløsningen.

Der kan være tilbageværende opløsningsmiddel til stede i slutproduktet i varierende mængder umiddelbart efter inddamp-ningen eller udfældningen. Disse mængder kan eventuelt fjernes ved yderligere behandling, fx ved tørring under vakuum.

30 Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen vundne cefuroximaxetil-esterprodukt kan oparbejdes til oral, herundér buccal, eller rektal indgift.

Der foretrækkes præparater til oral indgift, hvorved den forøgede absorption af esteren via mave-tarmkanalen kan 35 udnyttes. Sådanne farmaceutiske præparater kan tage form af fx tabletter eller kapsler fremstillet på konventionel måde med farmaceutisk acceptable excipienter såsom bindemidler, 8

DK 164507 B

fyldstoffer, smøremidler, desintegreringsmidler eller befugt-ningsmidler. Der kan også bruges strømningshjælpemidler såsom siliciumdioxyd. Tabletterne kan eventuelt overtrækkes.

Fremstilling af præparater til oparbejdning til tablet-5 ter, kapsler eller granulater kan også opnås ved sprøjtetør-ring eller valsetørring af en suspension af rent amorft cefurox-imaxetil med dertil egnede excipienter.

Der kan fremstilles flydende præparater til oral indgift i form af fx opløsninger, salt eller suspensioner, eller man 10 kan fremstille et tørt produkt til rekonstitution med vand eller andet passende bærestof. Der kan heri indgå sædvanlige farmaceutiske additiver såsom suspenderingsmidler, emulgeringseller fortykkelsesmidler, ikke-vandige bærevæsker og konserveringsmidler .

15 Det amorfe cefuroximaxetil kan også oparbejdes til suppositorier og lignende præparater.

Præparaterne kan indeholde fra 0,1-99% af det virksomme stof, hensigtsmæssigt 30-90% for tabletter og kapsler og 30-50% for flydende præparater. Præparater i dosisenheds-20 form indeholder hensigtsmæssigt 50-500 mg virksomt stof. Doser til behandling af mennesker vil typisk være i området 100-3000 mg om dagen, fx 1000-1500 mg om dagen til voksne mennesker og 250-1000 mg om dagen til børn.

Den forbedrede biotilgængelighed af amorft cefuroxi-25 maxetil i sammenligning med den krystallinske form fremgår af følgende forsøg:

Tolv fastende, raske mandlige forsøgspersoner fik hver en enkelt oral dosis på 250 mg mikroniseret cefuroximaxetil, enten i amorf eller krystallinsk form. Der blev 30 taget tidsbestemte urinprøver 0-6 timer og 6-12 timer efter indtagelsen af cefuroximaxetil. Rumfangene blev bestemt og koncentrationen af tilstedeværende antibiotikum blev bestemt i ens store dele på 20 ml. De samlede mængder i urinprøverne blev derefter beregnet og udtrykt som procent af den mængde 35 der oprindelig blev indgivet i form af cefuroximaxetil. Da cefuroxim ikke metaboliseres og er uændret til stede i urinen vil den procentuelle genfundne mængde angive den mængde antibiotikum som er absorberet i fordøjelseskanalen efter nral i n ri n i F +· 9

DK 164507 B

Nedenstående tabel viser den procentuelt genfundne mængde ceforoxim i urinen og er angivet som middelværdien for de tolv forsøgspersoner.

5 Form Procent genfundet cefuroxim i urinen i indgivet løbet af 0-12 timer_

Krystallinsk 32%

Amorf 42% 10

Disse resultater viser at den amorfe form absorberes ca. 30% bedre end den krystallinske. Den forbedrede absorption af cefuroximaxetil i amorf form er af største betydning i betragtning af cefuroximaxetilets høje aktivitet og de deraf 15 forventede bivirkninger på grund af tilstedeværelse af cefuroximaxetil i tarmkanalen.

Nogle eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. I alle disse eksempler var de anvendte udgangsmaterialer af cefuroximaxetil i højren kry-20 stallinsk form. sådanne udgangsmaterialer kan fx opnås ved processer som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.571.683 eller kan fremstilles ved krystallisation af højren cefuroximaxetil fra et organisk opløsningsmiddel, fx en ester såsom ætylacetat i blanding med en æter såsom isopropylæter eller en aromatisk 25 kulbrinte såsom toluen; eller en vandig alkohol såsom industriel metyleret spiritus. Krystallisationen kan hensigtsmæssigt udføres ved 10-30°C.

Det højrene natriumcefuroxim der kan anvendes som udgangsmateriale ved ovennævnte forestringsprocesser kan blandt 30 andet vindes ved omsætning af (6R,7R)-3-hydroxymetyl-7-[(Z)- 2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre 10

DK 164507 B

med klorsulfonylisocyanat i et alkylacetat som opløsningsmiddel ved en temperatur på fra -25°C til +10°C, efterfulgt af hydrolyse in situ ved en temperatur på 10-30°C og krystallisation ved tilsætning af natrium-2-ætylhexanoat i acetone el-5 ler metylacetat som opløsningsmiddel.

Fremstillingen af disse materialer er belyst i nedenstående eksempler på mellemprodukter.

Mellemprodukt 1 10

Cefuroximnatrium 226 ml klorsulfonylisocyanat sattes til en opløsning af 10 ml triætylamin i 3,8 1 metylacetat. Den resulterende klare opløsning afkøledes til -15°C og i løbet af 10 minutter .j,. tilsattes der en i forvejen til -15°C afkølet suspension af 763 g (6R,7R)-3-hydroxymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyimino-acetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre i 2,3 liter metylacetat.

Det tilbageværende faste stof skylledes ind med 700 ml metylacetat. Blandingen omrørtes ved -5°C i 30 minutter og efter 2q 10 minutter var der opnået en klar opløsning. Der sattes hurtigt 1,2 1 vand ved en temperatur på 18°C til reaktionsblandingen, hvorved temperaturen steg hurtigt til 10°C og derefter langsomt til 17°C. Blandingen omrørtes i 60 minutter ved 15°C og gav en tyk, hvid suspension. Der tilsattes 3,6 1 metyl-25 acetat efterfulgt af en rolig tilsætning af en opløsning af 288 g natriumhydroxyd i 5,2 1 vand. Dette gav en klar tofaset blanding ved 26°C med en pH-værdi på 2,35. Lagene adskiltes og det øvre, organiske lag vaskedes med en opløsning af 600 g natriumklorid i 2 liter vand. De to vandige lag vaskedes i 30 rækkefølge med 2 1 metylacetat. De organiske lag forenedes, omrørtes i 30 minutter med 76 g "Norit SX Plus" trækul og filtreredes gennem et leje af filterhjælpemiddel "Hyflo Supercel", idet lejet vaskedes med 1,5 1 metylacetat. Filtratet og vaskevæskerne forenedes og omrørtes ved 20°C mens der 35 i løbet af 20 minutter tilsattes en opløsning af 338 g natri-um-2-ætylhexanoat i en blanding af 2 1 metylacetat og 40 ml vand til frembringelse af en hvid suspension med en pH-værdi på 5,5. Suspensionen omrørtes i 10 minutter og filtreredes og

DK 164507 B

1 1 filterkagen vaskedes med 5x1 liter metylacetat, sugedes tør og tørredes ved 30°C i vakuum i 24 timer til frembringelse af 851,9 g cefuroximnatrium; [a]^°= +60° (c=0,5 i 0,1M pH 4,5 D 1% puffer); xmax (^0) 273 nm ^Eicm= urenheder, bedømt 5 ved HPLC 2,0%.

Mellemprodukt 2 Krystallinsk cefuroximaxetil .jø 12,5 g (RS)-1-acetoxyætylbromid sattes til en omrørt blanding af 20 g natriumcefuroxim i 110 ml dimetylacetamid ved 0°C. Blandingen omrørtes ved +1°C i 90 minutter og der tilsattes 0,5 g kaliumkarbonat. Omrøringen fortsattes i yderligere 2 timer ved 1-3°C, hvorefter blandingen sattes til en 15 hurtigt omrørt blanding af 200 ml ætylacetat og 200 ml 3%s vandigt natriumbikarbonat for at ødelægge overskud af 1-aceto- xyætylbromid. Efter 1 time fraskiltes det organiske lag (1,5% 2 Δ -isomer, bedømt ved HPLC), vaskedes med 100 ml N saltsyre og 30 ml 20%s vandigt natriumklorid indeholdende 2% natriumbi-20 karbonat. Alle tre vandige faser vaskedes i rækkefølge med 100 ml ætylacetat. De forenede organiske ekstrakter omrørtes i 30 minutter med 2 g trækul ("Norit SX Plus") og filtreredes gennem et leje af kiselgur som vaskedes med 2 x 25 ml ætylacetat. Filtratet og vaskevæskerne forenedes og inddampedes i 25 vakuum til 150 g hvorpå der omrørtes ved stuetemperatur i 1 time indtil krystallisationen var sat godt i gang. I løbet af 45 minutter tilsattes der 250 ml diisopropylæter for at fuldføre krystallisationen, og omrøringen fortsattes i yderligere en time. Produktet opsamledes ved filtrering, vaskedes 30 med 150 ml diisopropylæter/ætylacetat 2:1 og tørredes i løbet af en weekend i vakuum ved 50°C hvorved der fremkom 19,3 g krystallinsk cefuroxim axetil.

Opløsningsmiddelindhold (GLC) 0,2% m/m. Urenheder, bedømt ved HPLC 1,8%. Isomerforhold (HPLC) 1,09:1. [°]q = +37° 35 (c=l,0 i dioxan) ; (278 nm, MeOH) 389.

lem 12

DK 164507 B

De enkelte R- og S-isomerer af cefuroxim-l-acetoxyætyl-esteren angives af praktiske grunde med bogstaverne A og B, idet disse bogstaver anvendes til angivelse af de respektive isomerer som i britisk patentskrift nr. 1.571.683. Identite-5 terne af isomererne A og B er ikke tilskrevet. De i de følgende eksempler anførte isomerforhold udtrykkes som A:B. De 1% værdier der anføres Elcm og [a]D er korrigeret for ind hold af opløsningsmiddel.

10 Eksempel 1

En 10% m/r (masse/rumfang, dvs. forholdet mellem masseenheder og rumfangsenheder som mellem g og ml) acetoneopløsning af en blanding af R- og S- isomeren af cefuroximaxetil førtes 15 gennem en "Niro" ® Mobile Minor spray Drier/ leveret af "Niro", København, Danmark, under anvendelse af luft som tørringgas og en roterende forstøver der løb ca. 35000 opm. Gasindgangstemperaturen og gasudgangstemperaturen var henholdsvis 124°C og 70°C. Der opnåedes en udvinding på 75% m/m af det sprøjte-20 tørrede produkt. Det mikroskopiske udseende var typisk for et sprøjtetørret produkt (hule kugler). Bedømmelse ved HPLC viste 97% m/m og urenheder ved HPLC 2% m/m, begge dele omregnet til tør tilstand fra et målt opløsningsmiddelindhold på 0,15% m/m (GLC) og et vandindhold på 0,8% m/m (Karl Fischer). Isomerfor-25 holdet var 1,04:1 (HPLC). Det infrarøde spektrum i nujol (vmax 3480-3210 (ΝΗ,Ν^ kompleks), 1782 (6-laktam), 1760 (acetat), 1720 (4-estergruppe), 1720 og 1594 (karbamat)og 1673 og 1534 cm (7-amido); [α]β (dioxan) +38°; E^°m (MeOH) 398. Røntgen-pulveranalyse i et kapillærrør med diameter på 0,3 mm og ved 30 Debye Scherrers metode i et kamera med en diameter på 114,6 mm ved eksponering i 3 timer til CuKq bestråling gav en simpel ring eller halo (fravær af krystaller, hvilket bekræfter produktets amorfe karakter) .

35 Eksempel 2 20,25 g blanding af R- og S-isomeren af cefuroximaxetil opløstes i 200 ml acetone ved stuetemperatur. Opløsningen kla- 13

DK 164507 B

redes gennem sintret glas og pumpedes gennem en tovæskers forstoverstråle under anvendelse af nitrogen under et tryk på 2 1 kg/cm som forstøvningsvæske, ind i et glastørrekammer i et "Mini Spray HO" sprøjtetørreapparat under anvendelse af 5 en ca. 50:50 blanding af luft og nitrogen som tørregas. Gasindgangstemperaturen og gasudgangstemperaturen var henholdsvis 75°C og 55°C. Der vandtes 14,1 g (70,5%) amorft materiale indeholdende 1,1% m/m acetone (GLC). Urenheder målt ved HPLC androg 1,7% m/m inklusive 0,2% m/m ceph-2-em-forbindelse. Iso-10 merforhold 1,03:1. vmax (nujol) lignende det der er vist i fig. 1. f α ]D (dioxan) +35°; E^m (MeOH) 386.

Eksempel 3 * ^2 En 15%s opløsning i acetone af cefuroximaxetil (ca.

1:1 blanding af R- og S-isomeren) førtes gennem en sprøjtetørrer med lukket kredsløb under anvendelse af nitrogen som recirkulationsgas og en forstøver med roterende hjul der løb 24000 opm. Gasindgangstemperaturen og gasudgangstemperaturen 2Q var henholdsvis 105°C og 70°C. Recirkulationsgassen afkøledes for at fjerne det meste af den fordampede acetone. Udvindingen af amorft produkt androg 90% med et acetoneindhold på 1,0% m/m (GLC) og 0,7% m/m vand (Karl Fischer); urenhedsniveauet, målt ved HPLC, var 1,3% m/m. Infrarødt spektrum (nujol; KBr-25 plader) og NMR-spektrum (DMSO-dg) er vist i henholdsvis fig.

1 og fig. 2. Γ“]0 (dioxan) = +38°; E^*m (MeOH) 398.

Nedenstående tabel, repræsenterende eksempel 4 til 17, belyser fremstilling af amorft cefuroximaxetil. Fremgangsmå-30 den i disse eksempler var stort set som i eksempel 2. Det infrarøde spektrum i nujol for hvert af disse produkter svarede til det der er vist i fig. 1.

14 DK 164507 B

κ ε ο 0\°L>QJOV£>cr>'3'r~ HH S ® C0 03 CO to 00 Η — η ro η η η η

C

(0

X

Q 0 0 0 Ο Ο Ο ι—ι ·Η ιη νώ υ"> «3· ΙΛ Ο Β Ό σ m m σ σ σι ^^++ + + + + I "-»· <u ε C ε 00 σν£>θΓΟΙΓ)(Ν·'3’<Μσ·'3'ν£>νθσ, φ Ρ ** - i,

p Q) C\° Η r—i ι—I CS3 i——I H O

DO'-' in +J I Ό

,ΐί p Η i—I i—li—li—li—Ir-1HHHHHHHCQ

0 m o ..........................

Ό E £ m ino^^cNiniNoo^mcNOj-P

OOP o οοοσοοοσοοοο c p φ 0 — (¾ H 4-1 1—I 1—ti—li—IOi—I r-Ι I—I O I—I Η Η H 5-1 w u tTO σ C · m (0 Oj i (jig in omminooo'i'n-in'a'in^in iucd in r'-mioinininvoinininminr'-

D -P

CD

rH tT>U o O

O CO Γ" σ

XI (0 · I I

(0 &>0j <n ocNinro'a'Ooo'yr'nnnin E-l t g ID ΟΟΓ'-Γ^ΙΟνΟΙ^Ι-'νονΟΙΟΟΟ'-ΟΟΟ C 0)

H -P

*P *P

ω ω -p P in (0

G) -P

H H P V Φ

O) >1 C Φ TO C 0 O

td -p io *p c ro c o (0

Ό QJ p (0 <0 > 0 C H

-Η Ό g 3 ?'σ>\Ό-ΡΟ>ι g c r-Hu-i-p— c\+jca)4-)*p

W (OH H 0 (0 (0 -P (0 (G O (U O

u> >iu pp4-ig>(o*p>(oug C \HW4JOOJp\4J<u\\iO\ -H Q)P3H>iU0a)<U0HH\<D<l) c c-pjJcxroHcuiOOOHCc:

in Oiq*hO(OhOO<OhccOOO

® *p 3 P -P p >1 P -P H >, U ro C-P-P

H Q)O-H(U-P-PO(U>i*P+>+JrO<l)(U

a ucautuojHu-piuQjQj+Jou o <Htn<giSi£<fS:sSSiS<< in .X ^ in ιοη-οοσθΗ(ΝΓο>^ιηιθΓ-

£3 i—I Η i—I ιΗ i—li—ii—I ι—I

15

DK 164507 B

Eksempel 18

En opløsning af 77 g renset krystallinsk cefuroxim-1-acetoxyætylester (isomer A) i 1,8 1 acetone ved 45°C sprøjte-5 tørredes som i eksempel 2 gennem en tovæskers forstøverdyse med et nitrogen-forstøvningstryk på 0,5 kg/cm . Gasindgangstemperaturen var 85-90°C og udgangstemperaturen ca. 75°C. Produktet, 39 g, havde et acetoneindhold på 0,15% m/m og urenheder, bedømt ved HPLC, på 2,8% m/m. Det infrarøde spektrum 10 (nujol) bekræftede produktets amorfe karakter. Røntgen-pulver-analyse viste nogle få svage linier som kan tyde på tilstede-værelse af nogle få krystaller [a]^ (dioxan) +64°, E^cm 386.

15 Eksempel 19 10 g blanding af R- og S-isomeren af cefuroximaxetil opløstes i 70 ml varm acetone og inddampedes i vakuum til et skum. Dette blev brudt op tørret natten over i vakuum ved 40°C 20 hvorved der fremkom 9,8 g cefuroximaxetil der ved infrarød analyse i nujol (lignende det i fig. 1 viste spektrum) og mikroskopisk undersøgelse viste sig at være amorft. Acetoneindholdet (GLC) var 2,9%. Urenheder målt ved HPLC androg 3,4% m/m og isomerforholdet var 1,14:1.

25 På den netop beskrevne måde vandtes rent amorft cefurox imaxetil også under anvendelse af IMS (industriel metyleret spirutus), metanol og ætylacetat som opløsningsmiddel.

Eksempel 20 30 5 g ca. 1:1 blanding af R- og S-isomeren af cefuroximaxetil opløstes i 200 ml kogende ætylacetat og koncentreredes ved atmosfæretryk til 70 ml. Opløsningen holdtes varm og sattes dråbevis i løbet af 27 minutter til 560 ml hurtigt omrørt pe-35 troleumsæter (k.p. 60-80°C) der holdtes under 3°C. Efter tilsætningen omrørtes suspensionen i yderligere 10 minutter, filtreredes og forskydningsvaskedes med petroleumsæter (k.p. 60-80°C) og tørredes natten over i vakuum ved 50°C for at give 16

DK 164507 B

4,5 g amorft cefuroximaxetil. Opløsningsmiddelindholdet (GLC) var 0,25% m/m; [α]β d% i dioxan) +39°; E^°m (MeOH) 388. Mikroskopisk undersøgelse bekræftede produktets amorfe karakter.

5 Eksempel 21 6 g ca. 1:1 blanding af R- og S- isomeren af cefuroximaxetil opløstes i 240 ml kogende diklormetan, fik lov til at køle af og filtreredes. Filtratet destilleredes til et rumfang på 55 ml ved atmosfæretryk og sattes dråbevis i løbet af 42 10 minutter til 195 ml hurtigt omrørt diisopropylæter der var afkølet til under 3°C. Efter tilsætningen omrørtes suspensionen i yderligere 15 minutter, filtreredes, vaskedes med 100 ml diisopropylæter og tørredes natten over i vakuum ved 50°C til frembringelse af 5,5 g amorft cefuroximaxetil. Mikroskopisk 15 undersøgelse tydede på et indhold på under 1% krystallinsk materiale. [a]D (1¾ dioxan) +36°, E^cm = (MeOH). Opløsningsmiddelindhold ifølge GLC 1%.

Eksempel 22 20 . _!

Koldt vand førtes med en hastighed på 750 ml min til et 5 1 stort plastbæger forsynet med en vandret åbning lige under den øverste kant. Vandet omrørtes yderligere ved hjælp af en skovlomrører (600 opm.) mens der bobledes en nitro-25 genstrøm ind med en hastighed på 12 1 min \ Derefter tilsattes der en opløsning af en blanding på 200 g R- og S-isomer af cefuroximaxetil opløst i en 45°C varm blanding af 600 ml acetone og 66 ml vand, idet tilsætningen skete ved hjælp af en pe-ristaltisk pumpe med en konstant hastighed i løbet af 13 minut-30 ter ind i vandets hvirvelstrøm. Det udfældede amorfe cefuroximaxetil førtes gennem den vandrette åbning som et skum og opsamledes. Det amorfe cefuroximaxetilprodukt indhøstedes straks og tørredes til konstant vægt i vakuum ved 55°C hvorved der fremkom 170 g. Opløsningsmiddelindholdet ifølge GLC <0,01 m/m.

35 Urenhederne androg ifølge HPLC 1,8%. Isomerforholdet var 1,14:1. [a] (1% i dioxan) +40°; (MeOH) 395. Røntgenkrystallografi viste at produktet var i det væsentlige amorft med et ringe indhold af krystallinsk materiale.

17

DK 164507 B

Eksempel 23 100 g af en ca. 1:1 blanding af R- og S-isomererne af cefuroximaxetil opløstes ved omrøring i 1 liter acetone og 5 opvarmedes til 40°C. Valserne på en valsetørrer opvarmedes til 75°C, der førtes damp (et tryk på 2 bar) til kappen og der påførtes apparatet et vakuum på 737 mm. Under anvendelse af en valsehastighed på 1,75 opm. indsugedes den tilberedte opløsning af cefuroximaxetil med en hastighed på ca. 200 ml/min.

.j q Produktet skrabedes af rullerne og opsamledes i et udbytte på 94% m/m. Urenheder androg ifølge HPLC 1,1% m/m. Opløsningsmiddelindholdet ifølge GLC var 1,6% m/m. Røntgenkrystallografi og indfrarød analyse (nujol) viste at materialet var amorft.

Det infrarøde spektrum i nujol lignede det der er vist i fig.

15 1.

Eksempel 24

En opløsning af 10 g af en ca. 1:1 blanding af R- og S-isomererne af cefuroximaxetil i 100 ml dioxan frysetørre-20 des til frembringelse af 10,7 g produkt som indeholdt 5,5% m/m dioxan efter at være blevet sigtet gennem en 40 mesh sigte og ovntørret i vakuum ved 50°C i 20 timer. Det infrarøde spektrum i nujol lignede det der er vist i fig. 1. Det infrarøde spektrum i nujol og mikroskopisk undersøgelse bekræftede produk-25 tets amorfe karakter. [<*]D (1% i dioxan) +37°; E^m (MeOH) 388.

Eksempel 25 3Q En opslæmning af 20 g natriumcefuroxim i 100 ml dimetyl- acetamid afkøledes til 14°c og der tilsattes 10 ml (RS)-1-aceto-xyætylbromid. Blandingen omrørtes ved 14°C i 45 minutter før der tilsattes 0,5 g vandfrit kaliumkarbonat. Efter omrøring i yderligere 45 minutter tilsattes der 200 ml ætylacetat og 35 200 ml 3%s natriumbikarbonatopløsning. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time og de to faser fik lov til at skille sig ad. Det vandig lag vaskedes med 100 ml ætylacetat og de to organiske lag vaskedes derpå i rækkefølge med 100 ml 18

DK 164507 B

M saltsyre og 30 ml 20%s natriumkloridopløsning. De forenede organiske lag med 2 g trækul i 30 minutter før filtrering. Filtratet koncentreredes i vakuum til 176 ml. Der sattes 1,9 ml vand til koncentratet, der overførtes til 1,76 liter omrørt pe-5 troleumsæter (k.p. 60-80°C) i løbet af 15 minutter. Det udfældede produkt frafiltreredes og vaskedes med en blanding af 105 ml petroleumsæter og 12 ml ætylacetat efterfulgt af 118 ml petroleumsæter. Tørring ved 40°C i vakuum gav cefuroximaxetil i en mængde på 17,9 g. Opløsningsmidler (GLC): ætylacetat 1,6%, 10 petroleumsæter 1,5%; urenheder ifølge HPLC 4,1% m/m; isomer- 1% forhold 1,06:1; Ej.cm 364. Det infrarøde spektrum i nu jol var typisk for det amorfe materiale.

Eksempel 26 15 2000 ml acetone, 324 ml vand og 36 ml IMS anbragtes under omrøring i en kolbe fulgt af en ca. 1:1 blanding af R- og S-iso-meren af cefuroximaxetil i en mængde på 600 g. Kolbens indhold opvarmedes til 42°C og omrørtes indtil det faste stof var op-2ø løst. Umiddelbart før brugen afkøledes opløsningen til 20°C.

Der sattes 2000 ml vand til udfældningsbeholderen og det omrørtes med 800 opm. Der førtes nitrogen ind i opløsningen i centrum af den hvirvel der frembragtes af skovlhjulet i en mængde på 10 1 pr. min.

25 Der sattes vand (850 ml/min) og cefuroximaxetilopløsning (115 ml/min) samtidig til den turbulente zone i udfældningsap-paratet. Overløbet fra udfældningsapparatet førtes til en sigte med maskevidde 125 μ, hvor det udfældede produkt i form af en luftet opslæmning tilbageholdtes og de klare væsker løb i-30 gennem til kassation.

Det på sigten opsamlede udfældede produkt overførtes til et filter forsynet med filtrerpapir til yderligere afvanding. Det afvandede produkt tørredes i vakuum ved 45°C indtil vandindholdet var nedsat til under 1%, hvorved der vandtes 35 410 g cefuroximaxetil.

Det infrarøde spektrum i nujol bekræftede produktets i det væsentlige amorfe karakter.

Claims (6)

1. Fremgangsmåde ved fremstilling af en i det væsentlige amorf form af (6R,7R)-3-karbamoyloxymethyl-7-[{Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre- 1-acetoxyætylester (cefuroximaxetil), ikke indeholdende 5 over 5% m/m forureninger, i form af en R- eller S-isomer eller en blanding af R- og S-isomeren, kendetegnet ved at der fremstilles en opløsning af de respektive isomerer eller isomerblandingen af cefuroximaxetil i et organisk opløsningsmiddel eller i en homogen blanding af 10 organiske opløsningsmidler eller i en homogen blanding af et eller flere organiske opløsningsmidler og vand til opnåelse af en koncentration på 1-30% m/m, hvorefter det i det væsentlige amorfe cefuroximaxetil udvindes fra opløsningen ved hurtig fjernelse af opløsningsmidlet eller ved opløsnings- 15 middel-udfældning.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at det organiske opløsningsmiddel er udvalgt blandt ketoner, alkoholer, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, estere, klorerede opløsningsmidler, homogene blandinger 20 af mindst to af forannævnte opløsningsmidler og homogene blandinger af mindst ét af disse opløsningsmidler og vand.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at koncentrationen af cefuroximaxetil i opløsningen forud for udvindingen indstilles til mindst 25 10% m/m.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved at der anvendes cefuroximaxetil med et mængdeforhold mellem R:S som er i området 0,9:1 til 1,1:1.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kra vene 1-4, kendetegnet ved at udvindingen sker ved hurtig sprøjtetørring, eventuelt i nærværelse af en inert tørregas. DK 164507 B

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved at udvindingen sker ved valsetørring eller frysetørring.