DK156302B - 2-oxo-hexahydroazepin-, piperidin- og pyrrolidinderivater samt omdannelse heraf til 2-usubstituerede forbindelser - Google Patents
2-oxo-hexahydroazepin-, piperidin- og pyrrolidinderivater samt omdannelse heraf til 2-usubstituerede forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK156302B DK156302B DK546578AA DK546578A DK156302B DK 156302 B DK156302 B DK 156302B DK 546578A A DK546578A A DK 546578AA DK 546578 A DK546578 A DK 546578A DK 156302 B DK156302 B DK 156302B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- general formula
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 DK 156302B
Opfindelsen angâr hidtil ukendte 2-oxo-hexahydroazepin-, piperidin- og pyrrolidinderivater med deh i krav 1 angivne almene formel I, samt en særlig fremgangsmâde til ud fra disse at freinstille 2-usubstituerede/ 3,3-disubstituerede hexahydro-azepin-, piperidin- og. pyrrolidinderivater.
Det e.r kendt, at forskellige 3,3-disubstituerede-hexahydroaze-piner, -piperidiner og -pyrrolidiner har farmakologisk virkning, især analgetisk virkning. I GB patentskrift nr. 1.285.025 beskrives f.eks. analgetiske 2-usubstituerede-3,3-disubstituerede hexahydroazepiner, f.eks. meptazinol. Profadol og beslægtede 3,3-disubstituerede pyrrolidiner er beskrevet i J. Med. Chem., 1965, *3, 316 og BE patentskrift nr. 850.777. Myfadol og beslægtede 3,3-disubstituerede-piperidiner er
DK 156302B
- 2 - beskrevet i J. Med. Chem., 1965, £, 313. De kendte fremgangsmâder til fremstilling af de 3,3°disubstituerede hexahydroazepiner, piperidiner og pyrrolidiner er dyre. Det er nu den foreliggende opfindelses formai at tilvejebringe hidtil ukendte mellemprodukter, som nemt kan frem-stilles ud fra lettilgængelige udgangsmaterialer, og som ved en særlig fremgangsmâde kan omdannes til de 0nskede 3,3-disubstituerede hexahydroazepiner, piperidiner og pyrrolidiner, sâledes at den samlede fremgangsmâde til fremstilling af de færdige produkter generelt er mere 0konomisk end de kendte fremgangsmâder.
De hidtil ukendte forbindelser, som tilvejebringes ved opfindelsen, er 2-oxo-hexahydroazepin-, -piperidin- og -pyrrolidinderivater med den almene formel
R
hvor n er 2, 3 eller 4, R er hydrogen, lavere alkyl eller aryl(lavere)-alkyl, og R^ er hydrogen eller lavere alkyl.
Ved udtrykket lavere skal her forstâs, at den gruppe, som der hen-vises til, indeholder 1-6, fortrinsvis 1-4 carbonatomer. Nâr R f.eks. er lavere alkyl, kan R være en methyl-, ethyl-, propyl- eller butyl-gruppe. Pâ lignende mâde kan R^ f.eks. være methyl, ethyl, propyl eller butyl. Nâr R er aryl(lavere)alkyl, er R fortrinsvis en phenÿl-(lavere)alkylgruppe sâsom phenethyl eller benzyl. Phenylgruppen kan være substitueret med f.eks. ën eller flere substituenter sâsom halogen, alkoxy, trifluormethyl eller andre almene substituenter inden for medi-cinalkemien.
Forbindelserne med den almene formel (I) kan ved hjælp af de i det f0lgende beskrevne fremgangsmâder omdannes til deres aromatiserede derivater med den almene formel J (ni J» ^
DK 156302B
- 3 - 1 2 hvor n og R har de ovennævnte betydninger, R er hydrogen., lavere 3 alkyl eller aryl(lavere)alkyl, og R er hydrogen, lavere alkyl, aryl-(lavere)alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkynyl. Forbindelserne med den almene formel (II) , hvor R^" er hydrogen/ er hidtil ukendte forbindelser,.
3 Nâr R er lavere alkenyl eller lavere alkynyl, er dobbeltbindingen eller tredobbeltbindingen ikke i 1-stillingen i alkenyl- eller alkynyl-gruppen. Som eksempler pâ egnede alkenyl- og alkynylgrupper kan nævnes allyl, propargyl, 3,3-dimethylallyl og l-methyl-2-propynyl.
Forbindelserne med den almene formel (II) kan freins tilles ved aromatisering og eventuelt 0-(lavere)alkylering eller 0-aryl(lavere)-alkylering af forbindelserne med den almene formel (I), hvorved fâs 3 en forbindelse med den almene formel (II), hvor R er hydrogen, lavere alkyl eller aryl(lavere)alkyl, og, om 0nsket, "N-alkylering" af en 3 forbindelse med den almene formel (II), hvor R er hydrogen, hvorved 3 fâs en forbindelse med den almene formel (II), hvor R er lavere alkyl, aryl(lavere)alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkynyl.
Ved "N-alkylering" skal forstâs indf0ring pâ nitrogenatomet i den heterocycliske ring af en lavere alkyl-, aryl(lavere)alkyl-, lavere alkenyl- eller lavere alkynylgruppe. En forbindelse med formlen (I) 2 kan aromatiseres til en forbindelse med formlen (II) , hvor R er hydrogen, ved behandling med cuprihalogenid, f.eks. cupribromid eller cupri-chlorid, i nærværelse eller fraværelse af lithiumhalogenid. Reaktionen kan gennemf0res i et opl0sningsmiddel sâsom tetrahydrofuran eller for-trinsvis acetonitril. Âlternativt kan en forbindelse med den almene formel (I) aromatiseres til en forbindelse med den almene formel (II) ved behandling med eksempelvis brom i et opl0sningsmiddel sâsom chloro-form, methylendichlorid eller carbontetrachlorid. Fortrinsvis anvendes ikke mere end ca. 1 mol brom pr. mol af forbindelsen med den almene formel (I). En forbindelse med formlen (I) kan ogsâ aromatiseres og 0-(lavere)alkyleres til en forbindelse med formlen (II), hvor R er lavere alkyl, ved behandling med brom i nærværelse af eksempelvis en lavere alkanol i et opl0sningsmiddel sâsom benzen, cyclohexan eller acetonitril eller ved behandling med et bromeringsmiddel sâsom N--bromsuccinimid i f.eks. et opl0sningsmiddel sâsom chloroform, methylendichlorid eller carbontetrachlorid indeholdende en lavere alkanol.
Forbindelserne med den almene formel (I) kan fremstilles ved en fremgangsmâde, ved hvilken et cyclohexenderivat med den almene formel
DK 156302 B
o QXÜ^ (iv) hvor Q er en hydrolyserbar beskyttelsesgruppe sâsom Xavere alkoxy, fortrinsvis methoxy, ethoxy~eller i-propyloxy; benzyioxy, trialkyl-, -triaryl- eller tri-aralkyl-silyloxy, f.eks. trimethylsilyloxy, om-sættes med en anion eller dianion af en laktam med den almene formel ^ÇHR1 (CH2)n <V> À1 2 1 4 hvor n og R har de ovennævnte betydninger, og R er hydrogen, lavere alkyl, aryl(lavere)alkyl eller trialkyl-, triaryl- eller triarylalkyl- 1 4 silyl, f.eks. trimethylsilyl, idet dog nâr R er lavere alkyl, R ikke kan være hydrogen, og produktet hydrolyseres. Laktamen med den almene 4 formel (V) kan danne dens dianion, nâr R er hydrogen, og en anion, nâr R er forskellig fra hydrogen. Nâr eksempelvis R er hydrogen, og 4 R er forskellig fra hydrogen, kan anionen af laktamen med den almene formel (V) dannes in situ ved omsætning af laktamen med alkyllithium, f.eks. tertiært butyllithium, eller med en forbindelse med den almene formel MA, hvor M er -MgX (hvor X er chlor, brom eller iod), natrium, kalium eller lithium, og A er en sekundær amingruppe. Nâr M er natrium, kalium eller lithium, er forbindelsen MA et metalamid og dannes selv fortrinsvis in situ ved omsætning af en metalforbindelse med formlen 2 5 MR , hvor M er natrium, kalium eller lithium, og R er alkyl, aryl eller aralkyl, med en sekundær amin. Den sekundære amin kan være en dialkylamin, f.eks. diethylamin, di-isopropylamin, di-tert.butylamin, di-n-decylamin, dicyclohexylamin, N-tert.amyl-N-tert.butylamin, N- -isopropyl-N-cyclohexylamin eller N-(1'-ethylcyclohexyl)-1,1,3,3-tetra- methylbutylamin, eller en cyclisk forbindelse, f.eks. piperidin eller 2,2,6,6-tetramethylpiperidin. Et foretrukket metalamid er lithiumdiiso- - 5 -
DK 156302 B
propylamid. Nâr R·*- i laktamen med den almene formel (V) er lavere alkyl.
4 eller hydrogen, og R er forskellig fra hydrogen, kan anionen fremstilles ved omsætning af laktamen med et Grignard-reagens, fortrinsvis isopropyl-magnesiumbromid, eller med et dialkylaminomagnesiumhalogenid, f.eks. brommagnesiumdiisopropylamid. Nâr R er hydrogen, og R er hydrogen, kan dianionen aflaktamen fremstilles ved omsætning af laktamen med alkyl-lithium, f.eks. tert.butyllithium eller butyllithium, eller med et alka-limetalhydrid, f.eks. natriumhydrid, og derpâ med alkyllithium, f.eks. butyllithium.
Produktet fra omsætningen af anionen eller dianionen af laktamen med den almene formel (V) med cyclohexenderivatet med formlen (IV) iso- leres fortrinsvis ikke men hydrolyseres in situ til dannelse af en for- 4 bindelse med den almene formel (I). Nâr R i forbindelsen med den almene formel (V) er en tri-alkyl-, tri-aryl- eller tri-aralkylsilylgruppe, fjer-nes denne gruppe ved hydrolyse, hvorved fâs en forbindelse med den almene formel (I), hvor R er hydrogen.
Forbindelserne med formlen (I) og deres derivater med formlen (XI) er anvendelige som mellemprodukter til fremstilling af far-makologisk aktive hexahydroazepin-, piperidin- og pyrrolidinderivater. Eksempelvis'kan forbindelser med formlen (I) aromatiseres (og eventuelt 0-(lavere)alkyleres eller O-aryl(lavere)alkyleres) som nævnt ovenfor til dannelse af forbindelser med formlen (II). Forbindelserne med den almene 3 formel (II), hvor R er hydrogen, kan ogsâ "N-alkyleres" som nævnt oven- 2 for. Det foretrækkes at N-alkylere en forbindelse, hvor R er lavere 2
alkyl eller aryl(lavere)alkyl. Forbindelser med formlen (II), hvor R
er hydrogen, kan 0-(lavere)alkyleres eller O-aryl(lavere)alkyleres til 2 dannelse af forbindelser, hvor R er lavere alkyl eller aryl(lavere)-alkyl. Nâr R"1" i forbindelserne med formlen (II) er hydrogen, kan disse alkyleres i 3-stillingen med f.eks. en lavere alkylgruppe, hvorved fâs en forbindelse med formlen (II), hvor R^ er lavere alkyl. De 3,3-disub-stituerede forbindelser med formlen (II), hvor R"*" er lavere alkyl, kan reduceres til dannelse af et 2-usubstitueret,-3,3-disubstitueret hexahydroazepin-, piperidin- eller pyrrolidinderivat. I nedenstâende reaktionsskema er eksempelvis illustreret en udf0relsesform for denne fremgangsmâde til fremstilling af 2-usubstituerede, 3,3-disubstituerede hexahydroazepiner· .-6-
DK 156302 B
ry&\
Au.) . ^p- (IIa) \ \ y or6 7ίλ ^ Çr^
' . CHR \ J
»"> \ /—cO
(rib) J
' Xy' \ y r-yù Jyy
(IId) Ai OH
I <T 0 Ni 7 I
J /—\cii (VII) Ί-f^ (VI) R“ 3
, DK 156302B
- 7 - I ovennævnte reaktionsskema hàr R og R de tidligere anf0rte 6 7 betydninger. R er lavere alkyl eller aryl(lavere)alkyl, og R er lavere alkyl. Forbindelser med formlen (la) og (Ib) kan aromatiseres til hhv. forbindelser med formlen (lia) eller (Ilb) ved de ovenfor beskrevne fremgangsmâder, eller forbindelserne med formlen (la) og (Ib) kan aromatiseres og O-(lavere)alkyleres til hhv. forbindelser med formlen (Ile) og (Ild) ved den ovenfor beskrevne fremgangsmâde.
Om 0nsket kan forbindelserne med formlen (lia) og (Ilb) etherificeres til hhv. forbindelserne med formlen (Ile) og (Ild) ved behandling med et lavere alkyleringsmiddel, f.eks. dimethylsulfat, eller med et aryl(lavere)alkyleringsmiddel, f.eks. benzylchlorid. Forbindelsen (lia) eller forbindelsen (Ile) kan C-(lavere)alkyleres til hhv. forbindelsen (Ilb) eller forbindelsen (Ild). C-(lavere)alky1eringen kan f.eks. gennemf0res ved omsætning af forbindelsen med formlen (lia) eller (Ile) med et alkylhalogenid, f.eks. alkylbromid, i nærværelse af en stærk base sâsom natriumhydrid, natriumamid eller et metalamid med formlen M^A, hvor A har den ovennævnte betydning, og M"*" er natrium, kalium eller lithium. Metalamidet, f.eks. lithiumdiisopropyl-amid, kan dannes in situ, ünder nogle betingelser kan forbindelsen med formlen (lia) bâde C- og O-alkyleres til en forbindelse med formlen (Ild). Nâr i forbindelsen med formlen (lia) R^ er hydrogen, b0r N-atomet alkyleres (under anvendelse af en base sâsom natriumhydrid i toluen) eller benzyleres, f0r der C-(lavere)alkyleres. Forbindelserne med formlen (Ilb) og (Ild) kan reduceres til hhv. forbindelser med formlen (VII) og (VI), jfv. GB patentskrift nr. 1.285.025. Re-duktionen kan eksempelvis gennemf0res med et hydridoverf0ringsmiddel, f.eks. lithiumaluminiumhydrid. Om 0nsket kan forbindelsen med formlen (VI) omdannes til forbindelsen med formlen (VII) ved etherspalt-ning, f.eks. med hydrogenbromid eller bortribromid, jvf. ovennævnte GB patentskrift nr. 1.285.025.
Det er kendt fra beskrivelsen til GB patent nr. 1.285.025, at forbindelserne med formlen (VI) og (VII) har farmakologisk virkning, især analgetisk virkning. En særlig vigtig analgetisk forbindelse er 3 7 en forbindelse med formlen (VII), hvor R er methyl, og R er ethyl. Denne forbindelse er meptazinol. Ved den foreliggende opfindelse til-vejebringes en særlig fremgangsmâde til fremstilling af sâdanne forbindelser i godt udbytte ud fra lettilgængelige udgangsmaterialer. Fremgangsmâden er af den 1 krav 11's indledning angivne art og er ejendommelig ved det i krav 11's kendetegnende del anf0rte.
Eksempelvis er udgangsmaterialer med formlen (V), hvor n er 4, lettilcræncreliae caprolaktamderivaf-or· - 8 -
DK 156302 B
Fremgangsmâderne vist i reaktionsskemaet kan modificeres pâ flere mâder. Eksempelvis kan alkylhalogeniderne anvendt ved C--alkyleringen af forbindelserne med formlen (lia) og (Ile) ombyttes med andre aktive halogenforbindelser til dannelse af forbindelser svarende til forbindelserne med formlen (VI) og (VII), hvor 3-(lavere)alkylgruppenombyttes med en alkylgruppe indeholdende en funktionel gruppe. Sâfremt denne funktionelle gruppe kan reduceres, kan den modificeres yderligere under det efterf01gende reduktions-trin. En yderligere modifikation bestâr i, at gruppen i 1-stilling i de intermédiare forbindelser fjernes, hvorved fâs et N-H-derivat, som derefter kan alkyleres, f.eks. som beskrevet i GB patenskrift nr. 1.285.025, hvorved fâs et produkt med en anden 1-substituent. Reaktioner, som er analoge med de i forbindelse med reaktionsskemaet beskrevne reaktioner, og modifikationerne kan gennemf0res med forbindelser med formlen (I) og (II), hvor n^er 2 eller 3,til dannelse af analoge 2-usubstitueredeA-3,3-disubstituerede piperidiner og pyrro= lidiner med farmakologisk virkning, f.eks. profadol og beslægtede pyrrolidiner, jvf. J. Med. Chem., 1965, 316 og beskrivelsen til BE patent nr. 850.777, og myfadol og beslægtede piperidiner, jvf.
J. Med. Chem., 1965, 8, 313.
Forbindelserne og fremgangsmâden if0lge opfindelsen illu-streres i nedenstâende eksempler.
DK 156302B
- 9 -
Eksempel 1
Hexahydro-l-methyl-3- (3-oxocyclohexen-l-yl) -2H-azepin-2-on 12,14 g (17,0 ml) diisopropylamin i 20 ml t0r tetrahydrofuran (THF) sættes drâbevis til en omr0rt afk01et (-10°C) opl0sning af 86 ml butyllithium (1,4-molær opl0sning i hexan) under nitrogen. Efter 10 minutter er Gilman-testen negativ. Der tilsættes 14,19 g 1-methyl-kaprolaktam i 20 ml THF, ogsâ ved -10°C. Reaktionsblandingen omr0res i 10 minutter ved 0°C, og der tilsættes 12,6 g (0,1 mol) 3-methoxy--2-cyclohexenon i'20 ml THF. Blandingen fâr lov at opvarme til stue-temperatur og omr0res ved stuetemperatur i 1,5 timer, hvorpâ den a£-k0les til -10°C og hurtigt s0nderdeles ved tilsætning,: af 2 Ijî saltsyre (125 ml), idet dog temperaturen ikke mâ oyerstige 0°C. Blandingen om-
\B
r0res ved stuetemperatur i 30 minutter. Det vandige lag isoleres og ekstraheres med dichlormethan. De samlede organiske ekstrakter t0rres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til en olie, som krystalli-serer fra toluen-petroleumsether (kogeinterval 60-80°C), hvorved fâs 18,99 g af den 0nskede forbindelse. Smp. 109-110°C.
Analyse for Ç% H% N%
Beregnet: 70,6 8,65 6,3
Fundet: 70,65 8,6 6,1
Eksempel 2
Hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-l-methyl-2H-azepin-2-on 11,1 g hexahydro-l-methyl-3-(oxocyclohexen-l-yl)-2H-azepin-2--on i 250 ml acetonitril omr0res natten over med en blanding af 22,3 g kobber(Il)bromid og 4,3 g lithiumbromid. Acetonitrilen fjernes under formindsket tryk, og den m0rke remanens suspenderes i 200 ml 2N natriumhydroxidopl0sning. Opl0sningen filtreres, bundfaldet vaskes med vand, og filtratet syrnes med koncentreret saltsyre. Den udfældede tilsigtede phénol filtreres og vaskes med vand, hvorved fâs 8,62 g af et grâligthvidt pulver med smp. 185-187°C. Et andet udbytte pâ 900 mg, smp. 188-191°C, fâs ved, at moderluden ekstraheres med chloro-form. Produktet renses ved omkrystallisation fra ethylacetat eller ethylacetat/methanol, hvorved fâs det rene produkt med smp. 192-193°C.
- 10 -
DK 156302 B
Analyse for C1 : Ç% H% N%
Beregnet: 71,2 7,8 6,4
Fundet: 71,18,06,4
Eksempel3
Hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-l-methyl-2H-azepin-2-on 21,9 g· hexahydro-3-i:3“hydroxypherjyÎ) -l-methyÎ-2H-azepin-2-on opl0ses i 100 ml 2 M natriumhydroxidopl0sning, og der tilsættes 18,3 g (14,5 ml) dimethylsulfat. Reaktionsblandingen omr0res ved stuetempe-ratur i 10 minutter, hvorpâ den podes. Produktet krystalliserer efter henstand ved 0°C i 3 timer. Produktet filtreres, vaskes med vand og t0rres, hvorved fâs 16,99 g af den 0nskede forbindelse i form af et grâlighvidt pulver med smp. 73“74°C.
Der fâs yderligere 1,69 g af produktet ved behandling af den vandige moderlud med 50 ml 2 M natriumhydroxid og 7,25 ml dimethylsulfat.
Eksempel 4 3-Ethyl-hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-l-methyl-2H-azepin-2-on 4,66 g hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-l-raethyl-2H-azepin-2-on i 25 ml t0r toluen sættes drâbevis til en omr0rt suspension af 1,0 g natriumamid i50 ml t0r toluen. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling, der udvikles ammoniak, og reaktionsblandingen bliver r0d. Efter tilbagesvaling i 2 timer tilsættes 20 ml t0r tetrahydro-furan, blandingen afk0les, og der tilsættes 3,7 g ethyliodid. Der dannes et hvidt bundfald, og den r0de farve forsvinder hurtigt. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer, afk0les og s0nderdeles ved tilsætning af vand. Den vandige fase isoleres, og det organiske lag vaskes med mættet natrîumchloridopl0sning, t0rr<ss over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes, hvorved fâs en olie, som krystalliseres fra diisopropylether til dannelse af den 0nskede forbindelse. Udbytfce 3,29 g. Smp. 62-64°C.
- 1.1 -
DK 156302 B
Analyse for C]_6H23N02: Ç% H% N%
Beregnet: 73,5 8,9 5,4
Fundet: 73,5 9,0 5,15
Eksempel 5 3-Ethyl-hexahydro-3-(3-methoxvphenvl)-1-methvl-lH-azepln 5,52 g 3-ethyl-hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-l-methyl-2H--azepin-2-on i 100 ml vandfri ether sættes drâbevis til en omr0rt suspension af 1,5 g aluminiumlithiumhydrid i 50 ml vandfri ether. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer.
Der tilsættes en yderligere portion pâ 1,0 g aluminiumlithiumhydrid, og opvarmningen fortsættes i 2 timer. Efter afk0ling s0nder-deles reaktionsblandingen ved successiv tilsætning af 3 ml vand, 3 ml 15%'s natriumhydroxid og 6 ml vand. Det granul0se bundfald filtreres, og bundfaldet vaskes med ether. Detsamlede filtrat og ethervaskevæsk-erne ekstraheres med 3 x 25 ml2M saltsyre. De samlede sure vaske-væsker g0res basiske med 15 M vandig ammoniumhydroxid og ekstraheres med ether. Efter t0rring over vandfrit magnesiumsulfat fjernes op-l0sningsmidlet, hvorved fâs 3,98 g af den ovennævnte forbindelse i form af en farvel0s olie, som har en renhed pâ 98 procent bestemt ved gas/væske-kromatografi og som er identisk med produktet fremstillet pâ altemativ mâde. Produktet omdannes til 3-ethyl-hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl--ΙΗ-azepin ved behandling med hydrogenbromidsyre i overensstemmelse med fremgangsmâden beskrevet i GB patentskrift nr. 1.285.025.
Eksempel6 3-Ethylhexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-l-methyl-2H-azepin-2-on
Butyllithium (77 ml af en 1,4-molær oplpsning i hexan) sættes til en opl0sning af 14,8 ml-diisopropylamin i 20 ml t0r tetrahydrofuran ved -10°C under nitrogen. Blandingen omr0res ved -10°C i 10 minutter, og der tilsættes 11 g finpulveriseret hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-1--methyl-2H-azepin-2-on. Der tilsættes 500 ml tetrahydrofuran, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Efter afk01ing til- - 12 -
DK 156302 B
sættes 8,2 g ethyliodid, og blandingen opvarmes igen under tilbage-svaling i 3 timer. Der sættes forsigtigt 20 ml vand til den afk01ede opl0sning, og opl0sningen inddampes til en brun remanens. Efter op-10sning i vand ekstraheres blandingen med dichlormethan, og dichlor-methanet ekstraheres selv med 2 M natriumhydroxid. De vandige natrium-hydroxidvaskevæsker samles og syrnes med koncentreret saltsyre. Det udfældede faste stof filtreres, vaskes med vand, t0rres og omkrystalli-seres fra ethylacetat, hvorved fâs 8,72 g af den ovennævnte forbindelse i form af hvide krystaller. Smp. 178-180°C.
Analyse for ci5H21N02: C% ------------m;-----------N%------------------------------------------------------ ----------
Beregnet: 72,8 8,6 5,7
Fundet: 72,55 8,6 5,3
Eksempel7 3-Eth.y 1-hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-l-methyl-2H-azepin
En opl0sning af 1,5 g 3-ethylhexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-l--methyl-2H-azepin-2-on i t0r tetrahydrofuran sættes til en omr0rt suspension af 0,48 g aluminiumlithiumhydrid og opvarmes under til-bagesvaling i 5 timer. Reaktionsblandingen afk01es og s0nderdeles ved tilsætning af vand, og bundfaldet filtreres. Bundfaldet vaskes med tetrahydrofuran, og det samlede filtrat og vaskevæskerne inddampes til et fast stof. Det faste stof opl0ses i vand, og der tilsættes ammonium-chlorid. Den udfældede olie ekstraheres med dichlormethan, t0rres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til et fast stof, som omkrystalli-seres fra acetonitril, hvorved fâs 0,91 g af den ovennævnte forbindelse. Smp. 127,5-133°C. Denne forbindelse er identisk med produktet frem-stillet ved den i GB patentskrift nr. 1,285.025 heskrevne alternative fremgangsmâde.
Eksempel 8 l°Methyl-3-(3-oxocyclohexen-l-yl)-2-piperidon 120 ml 1,4 M n-butyllithium i hexan behandles ved 20°C under t0r nitrogen med 27 ml (19,2 g) diisopropylamin i 25 ml t0r ether. Nâr tilsætningen er afsluttet, omr0res blandingen i 10 minutter ved 20°C, hvorpâ der drâbevis tilsættes 20 g l-methyl-2-*piperidon i 25 ml ether i 10bet -13-.
DK 156302 B
af 10 minutter. Blandingen omr0res i yderligere 10 minutter, hvor-efter der drâbevis tilsættes 19/4 g 3-isopropoxy-2-cyclohexenon i 25 ml ether i l0bet af 10 minutter. Blandingen omr0res ved 20°C i yderligere 2 tinter/ hvorpâ den hydrolyseres ved i begyndelsen drâbevis tilsætning af en blanding af 50 ml koncentreret saltsyre og 50 ml vand. Blandingen afk0les i vandbad under syrningen med hen-blik pâ at moderere reaktionen. Blandingen afk01es til stuetempera-tur (fra 35°C), og den organiske fase isoleres og t0rres over MgS04. Opl0sningsmidlet fjernesf hvorved der fâs 0,63 g af en bevægelig gui olie. Den vandige fase ekstraheres grundigt med 10 x 40 ml chloroform/ og de samlede ekstrakter vaskes med 100 ml vand og 100 ml mættet vandig natriumchloridopl0sning og t0rres (MgSO^). Ved inddampning fâs en lysegr0n olie i en mængde pâ 25,79 g. De to fraktioner samles og destilleres, hvorved fâs to fraktionerî A, en farvel0s bevægelig væske med kp.<120°C/l mm i en mængde pâ 4.6 g, og B, en gui olie med kp. 150-164°C/0,07 mm i en mængde pâ 14,46 g, som st0rkner til en lysegul masse med smp. 41-62°C. Frak-tion A identificeres ved hjælp af IR-spektroskopi som en lidt uren l-methyl-2-piperidon (23%), medens fraktion B identificeres ved hjælp af IR- og NMR-spektroskopi som den ovennævnte forbindelse.
Eksempel 9 3-(3-Hydroxyphenyl)-l-methyl-2-piperidon 3,5 g l-methyl-3-(3-oxocyclohexen-l-yl)-2-piperidon tilbage-svales i 100 ml acetonitril i nærværelse af 1,4 g lithiumbromid og 7.6 g cupribromid i 0,5 time. Acetonitrilen inddampes til dannelse af en amorf masse, til hvilken der sættes 100 ml 2 N natriumhydroxid» Opl0sningen filtreres, der sættes 30 ml koncentreret saltsyre til filtratet, det vandige lag ekstraheres med chloroform, t0rres over MgSO^ og inddampes til en olie, som ved henstand natten over ved 0°C i hexan st0rkner til et gult fast stof. Det faste stof samles, vaskes med ether og derpâ med acetone, hvorved fâs 0,50 g af den ovennævnte forbindelse i form af kvarthydratet som et farvel0st fast stof. Smp. 111-114°C.
Analyse for C^H^NC^l/^E^O: Ç% H% N%
Beregnet: 68,7 7,45 6,68
Fundet: 69,1 7,27 7,11 - 14 -
DK 156302 B
Eksempel 10- 3-Ethyl-hexahydro-l-methyl-3- (3-oxocyclohexen-l-yl) -2H-azepin-2-on
En 2-molær opl0sning af isopropylnagnesiuiiforcmid i 70 inl ether behandles med 21,7 g 3-ethyl-hexahydro-l-methyl-2H-azepin-2-on (jvf. Aust. J. Chem. 1976, 29, 2651) i 20 ml THF, og blandingen behandles drâbevis med 19,6 ml diisopropylamin (eksoterm). Reaktionsblandingen omr0res i 2 timer, hvorefter den behandles drâbevis med 12,6 g 3--methoxy-2-cyclohexenon i 20 ml THF. Efter omr0ring i 2 timer hældes reaktionsblandingen i 250 ml kold 2N saltsyre. Efter 10 minutter ekstraheres blandingen med 2 x 300 ml dichlormethan, og de samlede organiske faser vaskes med mættet vandig NaHCO3-opl0sning og t0rres over MgSO^. Ved fjernelse af opl0sningsmidlerne under formindsket tryk efterfulgt af destination fâs 13 g af den ovennævnte forbindelse som en viskos olie med kp. 155-160°C/0,1 mm. Ved destination pâ ny (154-158°C/0,07 mm) fâs det analytisk rene produkt.
Analyse for C^H^NC^: Ç% H% N%
Beregnet: 72,25 9,3 5,6
Fundet: 72,4 9,6 5,4
Eksempel 11
Hexahydro-l-methyl-3-(3-oxocyclohexen-l-yl)-2H-azepin-2-on 12,3 g 2-brompropan sættes til en suspension af 2,43 g magnésium i 50 ml ether i en sâdan hastighed, at der' bevares en jævn tilbage-svaling, og blandingen omr0res i 30 minutter, efter at tilsætningen er afsluttet. Derefter tilsættes drâbevis 14 ml diisopropylamin, og blandingen omr0res, indtil Gilman-testen er negativ (ca. 1 time).
Der tilsættes drâbevis 12,7 g N-methylkaprolaktam (eksoterm). Efter tilsætningen af N-methylkaprolaktam bliver omr0ringen vanskelig pâ grund af, at der udskilles et klæbrigt fast stof, som imidlertid op-I0ses pâ ny ved tilsætning af 50 ml THF. Nâr tilsætningen er afsluttet, omr0res reaktionsblandingen i 30 minutter, hvorefter den behandles drâbevis med 16,4 g 3-isopropoxy-2-cyclohexenon (eksoterm) og omr0res natten over. Reaktionsblandingen hældes i 250 ml 2 N saltsyre og omr0res i 30 minutter. Der tilsættes 300 ml dichlormethan, og lagene
DK 156302B
-15.- adskilles. Det vandige lag ekstraheres med 2 x 300 ml dichlormethan , og de samlede organiske faser t0rres (MgSO^Î. Ved fjernelse af opl0sningsmidlerne under formindsket tryk efterfulgt af omkrystalli-sation af remanensen fra ethylacetat fâs 13,2 g af den ovennævnte forbindelse, som er identisk med produktet if01ge eksempel 1.
Eksempel 12 l-Methyl-3-(3-oxôcyclohexen-l-yl)-2-pyrrolidon 190 ml 1,4 M n-butyllithium i hexan behandles drâbevis i 10bet . af 10 minutter under t0r nitrogen med 30,3 g diisopropylamin i 50 ml t0r ether med udvendig vandafk0ling til at fastholde reaktionstempe-raturen pâ under 25°C. Efter yderligere 10 minutter tilsættes drâbevis i 10bet af 15 minutter 27,72 g nydestilleret t0r l-methyl-2--pyrrolidon i 25 ml t0r ether, og suspensionen omr0res i yderligere 20 minutter ved 20°C. Der sættes 31 g 3-isopropoxy-2-cyclohexenon i 25 ml ether til blandingen i 10bet af 15 minutter, og det suspende-rede faste stof opl0ses under tilsætningen. Blandingen omr0res i yderligere 2 timer ved 20°C, hvorefter den afk0les i is og behandles i begyndelsen drâbevis med en blanding af 100 ml koncentreret salt-syre og 100 ml vand. Efter yderligere 10 minutter adskilles faserne, og den organiske fase kastes bort. Den vandige fase ekstraheres med 10 x 50 ml chloroform, og de samlede ekstrakter vaskes. med 100 ml vand og 100 ml mættet vandig natriumchloridopl0sning og t0rres (MgSO^). Ved inddampning af opl0sningsmidlet fâs en til at begynde med farve-10s olie, som bliver m0rkere i luft til en klar r0d farve, i en mængde pâ 37,82 g. Ved destination af olien fâs den ovennævnte forbindelse i form af en lysegul væske, som st0rkner ved podning til en gui masse, üdbytte: 32,75 g, kp. 161°C/0,035 mm - 165°C/0,07 mm, smp. 42-46°C„
Eksempel 13.
3-(3-Hydroxyphenyl)-1-methyl-2-pyrrolidon 9,24 g 1-methy1-3-(3-oxocyclohexen-l-yl)-2-pyrrolidon, 21,39 g cupribromid og 4,16 g lithiumbromid opvarmes til tilbagesvaling i 50 ml acetonitril i 1 time. Den dannede m0rke opl0sning inddampes til t0rhed, og remanensen behandles med 100 ml 2 K natriumhydroxid-opl0sning. Det fremkomne orange bundfald fjernes ved filtrering og vaskes med 10 ml 2N natriumhydroxid og 25 ml vand. Det alkaliske fil- - 16 -
DK 156302 B
trat og vaskevæskerne samles og ekstraheres med 3 x 50 ml dichlor-methan til fjernelse af uomsat udgangsmateriale. Den m0rke vandige fase syrnes derefter med 25 ml koncentreret saltsyre og ekstraheres med 4 x 50 ml chloroform. De samlede, t0rrede (MgSO^) ekstrakter inddampes, hvorved fâs 8,85 g af en m0rk amorf masse, som krystalliser ved podning og fortynding med en lille smule ethylacetat til en brun krystallinsk masse i en mængde pâ 7,8 g (86,1%). Smp. 95-115°C. Dette produkt krystalliseres fra ethylacetat/petroleumsether (kogeinterval 80-100°C), hvorved fâs den ovennævnte forbindelse i form af svagt brungule krystaller i en mængde pâ 5,12 g. Smp. 123-124°C (s0nder-deling).
Eksempel 14 3-(3-Hydroxyphenyl)-l-methyl-3-(1-propyl)-2-pyrrolidon
Lithiumdiisopropylamid fremstilles under nitrogen ved stue-temperatur ud fra 16 ml 1,4.M n-butyllithium i hexan og 2,8 ml (2,02 g) diisopropylamin. Der tilsættes en opl0sning af 1,71 g 3-(3-hydroxyphenyl)-l-methyl-2-pyrrolidon i 50 ml THF, og den dannede suspension omr0res i 1 time ved stuetemperatur. Derefter tilsættes pâ ên gang 0,95 ml (1,63 g) 1-iodpropan, hvorved det faste stof straks opl0ses. Blandingen opvarmes i 10bet af 2 timer til tilbage-svaling, holdes ved tilbagesvaling i 30 minutter, afk0les og be-handles med 20 ml vand. De organiske opl0sningsmidler fjernes under formindsket tryk, og den tilbageblevne vandige fase fortyndes med 20 ml vand og ekstraheres med 2 x 50 ml dichlormethan. De lavere emulsionsfaser adskilles, samles og tilbageekstraheres med 3 x 10 ml vand. Dichlormethanfasen t0rres (MgSO^) og inddampes, hvorved der fâs 0,3 g af den ovennævnte urene forbindelse som en brun amorf masse, som delvis krystalliserer. De vandige faser kombineres med den oprindelige vandige fase (pH>12) og syrnes med koncentreret saltsyre til pH<l. Den udfældede gule amorfe masse ekstraheres i 4 x 25 ml dichlormethan, og de kombinerede ekstrakter t0rres (MgSO^) og inddampes, hvorved fâs en brun amorf masse, som krystalliserer ved triturering med en smule ethylacetat, i en mængde pâ 2,04 g. Eftêr behandling med trækul i ____ ethylacetat og fjernelse af opl0sningsmidlet krystalliseres dette materiale fra cyclohexan-toluen (ca. 1:1, r/r), hvorved fâs 0,91 g 3-(3-hydroxyphenyl)-l-methyl-3-(1-propyl)-2-pyrrolidon i form af okkerfarvede krystaller. Smp. 75,5-76,5°C.
-.17 -
DK 156302 B
Analyse for C14H19N02:
CS HS NS
Beregnet: 72,1 8,2 6,0
Fundet: 72,2 8,4 6,2
Eksempel 15
Hexahydro-3-(3-oxocyclohexen-l-yl)-2H-azepin-2-on
Lithiumdiisopropylamid fremstillet ved behandling af 45,3 ml diisopropylamin med 1,4M butyllithium i 231 ml hexan ved -1©°C under nitrogen behandles ved -60°C med 63,7 g 1-trimethylsilylhexahydro--2H-azepin-2-on i 50 ml t0r THF. Den hvide suspension behandles efter 20 minutter med en opl0sning af 40,8 g 3-methoxy-2-cyclohexenon i 50 ml THF. Den dannede opl0sning fâr lov at opvarme til omgivelses-temperatur. Efter yderligere 3 timer behandles den afk0lede opl0sning med 120 ml koncentreret saltsyre og omr0res i 18 timer. THF-laget kombineres med flere chloroformekstrakter fra det vandige lag. Ved fordampning af opl0sni'ngsmidlet fâs et gult fast stof, som omkrystal-liseres .fra ethylacetat, hvorved fâs 45,5 g hexahydro-3-(3-CKC£yclohexen--1-yl)-2H-azepin-2-on i form af et grâlighvidt fast stof. Smp. 159-165¾.
Analyse for C12H17N02!
C% HS NS
Beregnet: 69,54 8,27 6,76
Fundet: 68,9 8,74 6,74
Eksempel 16 3-(3-Hydroxyphenyl)-hexahydro-2H-azepin-2-on
En blanding af 20,73 g hexahydro-3-(3-oxocyclohexen-l-yl)-2H--azepin-2-on, 44,9 g cupribromid og 8,8 g lithiumbromid tilbage-svales i 1000 ml acetonitril i 1 time. Ved fordampning af opl0snings~ midlet fâs en sort amorf masse, som tritureres med et overskud 2.N natriumhydroxidopl0sning. Den dannede orange suspension filtreres gennem„kiselguhr, og filtratet syrnes med koncentreret saltsyre.-Den-hvide suspension ekstraheres flere gange med chloroform, og de or= ganiske lag inddampes, hvorved fâs enremanens, som krystalliseres - 18 -
DK 156302 B
-2H-azepin-2-on med smp. 175-178°C.
Analyse for Ç% H% N%
Beregnet: 70,22 7,37 6,82
Fundet: 70,1 7,6 6,6
Eksempel 17 3- (3-Benzyloxyphenyl) -hexahydro-2H-azepin-2-on
En opl0sning af 2,05 g 3-(3-hydroxyphenyl)-hexahydro-2H-azepin--2-on i t0r DMF sættes drâbevis til en suspension af 0,3 g natrium-hydrid. Efter 30 minutter ved omgivelsestemperatur, tilsættes
1,3 g benzylchlorid. Blandingen omr0res i yderligere 2 timer, hvor-efter den afk0les og behandles med vand. Den dannede opl0sning ek-straheres flere gange med toluen, og de samlede toluenlag vaskes grundigt med vand. Opl0sningsmidlet fordampes, hvorved fâs en olie, som krystalliseres fra ethylacetat til dannelse af den ovennævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof. üdbytte 1,4 g. Smp. 119-122°C. Analyse for ciAiN(V
C% H* N%
Beregnet: 77,26 7,17 4,74
Fundet: 77,42 7,37 4,64
Eksempel 18 3-Ethyl-hexahydro-3-(methoxyphenyl)-2H-azepin-2-on
Lithiumdiisopropylamid, som er fremstillet ved tilsætning af 15%'s butyllithium i 15,7 ml hexan til 3,15 ml diisopropylamin ved -10°C under nitrogen, behandles med en opl0sning af hexahydro-3--(3-methoxyphenyl)-l-methyl-2H-azepin-2-on i THF. Efter 30 minutter tilsættes 1,0 ml ethylbromid. Blandingen fâr lov at opvarme til om-givelsestemperatur. Efter yderligere 2 timer afbrydes reaktionen med vand. Det organiske lag inddampes til en olie, som krystalliserer ------- ved skrabning. Det faste stof omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved fâs 1,68 g af den ovennævnte forbindelse med smp. 85-87°C.
“ 19 -
DK 156302 B
Analyse for C15H21N02* C% H% N%
Beregnet: 72,84 8,56 5,66
Fundet: 72,88 8,91 5,39
Eksempel 19
Hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-l-phenylmethyl-2H-azepin-2-on
En opl0sning af 5,68 g hexahydro-l-phenylmethyl-2H-azepin-2-on i t0r THF sættes ved -10°C til 0,032 mol lithiumdiisopropylamid frem-stillet ud fra 4,4 ml diisopropylamin og 22,9 ml af en 1,4-molær butyllithiumapl0sning i hexan. Blandingen omr0res i 30 minutter, hvor-efter den behandles med en opl0sning af 2,53 g 3-methoxy-2-cyclo-hexenon i THF. Efter 5 timer ved omgivelsestemperatur hældes blandingen i 100 ml iskold koncentreret saltsyre. Efter kraftig omr0ring i 12 timer rystes opl0sningen med flere portioner chloroform. De samlede chloroformlag inddampes, hvorved fâs en orange olie. Denne olie tilbagesvales med 8,95 g cupribromid og 1,74 g (0,02 mol) lithium-bromid i acetonitril i 1 time. Opl0sningsmidlet fjernes, hvorved fâs en sort olie, som tritureres med overskydende 2 N natriumhydroxidop-l0sning. Efter fjernelse af det orange bundfald ekstraheres filtratet med methylenchlorid. Det organiske lag syrnes med koncentreret saltsyre, og den hvide suspension rystes med flere portioner chloroform og inddampes, hvorved fâs 1,2 g af en m0rker0d olie, som krystalli-seres fra ethylacetat, hvorved fâs 0,35 g af den ovennævnte forbindel-se med smp. 160-166°C.
Analyse for C19H21N021/2H20: C% H% N%
Beregnet: 74,97 7,28 4,6
Fundet: 75,31 7,48 4,36 - 20 -
DK 156302 B
Eksempel 20
Hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-l-methyl-2H-azepin-2-on
En opl0sning af 150 g hexahydro-l-methyl-3-(3-oxocyclohexen--l-yl)-2H-azepin-2-on i 750 ml dichlormethan opvarmes til 25°C. Der tilsættes 97,5 g brom i 10bet af 40 minutter ved 25-32°C under lej-lighedsvis afk01ing med vand, og blandingen omr0res i 2 timer ved ca. 25°C. Der tilsættes 200 ml vand, og dichlormethanlaget vaskes med 100 ml vand. De vandige faser samles og ekstraheres i 2 x 100 ml dichlormethan. Dichlormethanekstrakterne samles, og opl0sningsmidlet afdestilleres og erstattes af ethylacetat med henblik pâ at holde temperaturen pâ 72°C (750 ml ethylacetat tilsættes; 900 ml destillat samles). Blandingen afk0les til stuetemperatur og filtreres. Produktet vaskes med 100 ml ethylacetat og t0rres, hvorved fâs 134,3 g af den ovennævnte forbindelse i form af et krystallinsk lysebrunt pulver med smp. 184-189°C. Denne forbindelse er identisk med produktet if01ge eksempel 2.
Eksempel 21
Hexahydro-3-(3-oxocyclohexen-l-yl)-2H-azepin-2-on 143 ml af en 1,4-molær butyllithiumopl0sning i hexan sættes drâbevis til en omr0rt opl0sning af 11,3 g kaprolaktam i t0r tetra-hydrofuran under nitrogen. Efter omr0ring i 50 minutter ved 0°C tilsættes 12,6 g 3-methoxy-2-cyclohexenon i tetrahydrofuran. Efter yder-ligere 30 minutter hældes reaktionsblandingen i5M saltsyre. Det organiske lag isoleres, og det vandige lag ekstraheres med chloroform. Det samlede organiske lag t0rres over magnesiumsulfat. Opl0sningsmidlet fjernes under formindsket tryk, hvorved fâs 15 g af et gult fast stof. Produktet omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved fâs 2,5 g af den ovennævnte forbindelse, som er identisk med forbindelsen if01ge eksempel 15.
-21-.
DK 156302 B
Eksempel 22
Hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-2H-azepin-2-on
En suspension af 4,1 g hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-2H--azepin-2-on, 5,6 g vandfrit kaliumcarbonat og 2,52 g dimethylsulfat opvarmes under tilbagesvaling med omr0ring i 50 ml acetone. Efter afk01ing filtreres og inddampes opl0sningen under formindsket tryk. Produktet omkrystalliseres fra diisopropylether/ethylacetait, hvorved fâs den ovennævnte forbindelse, soin er identisk med forbindelsen fremstillet ved den i eksempel 1 angivne fremgangsmâde.
Eksempel 23 3-Ethylhexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-2H-azepin-2-on 2,19 g hexahydro-3-(3-methoxyphenyl)-2H-azepin-2-on i t0r tetra-hydrofuran sættes til en omr0rt opl0sning af lithiumdiisopropylamid, som er fremstillet ud fra 15,7 ml af en 1,4-molær butyllithiumopl0s-ning og 3,15 ml diisopropylamin, under nitrogen ved 0°C. Der til-sættes 1 ml ethylbromid i én portion, og reaktionsblandingen fâr lov at opvarme til stuetemperatur. Efter to timer hældes reaktionsblandingen i 2Msaltsyre, det organiske lag isoleres, og det vandige lag ekstraheres med chloroform. De samlede organiske lag t0rres over mag-nesiumsulfat, filtreres og inddampes, hvorved fâs en olie, som kry-stalliseres fra ethylacetat, hvorved fâs 1,68 g af den ovennævnte forbindelse med smp. 85-87°C.
Analyse for ci5H21N02: CI HS N%
Beregnet: 72,8 8,6 5,7
Fundet: 72,0 8,9 5,4
Eksempel 24 3-n-Butyl-hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-l-methyl-2H-azepin-2-on 11 g 3-(3-hydroxyphenyl)-l-methyl-hexahydro-2H-azepin-2-on i form af et finpulveriseret fast stof sættes portionsvis til en lithiumdiisopropylamidopl0sning (ud fra 14,8 ml diisopropylamin og 77 ml 1,4 M butyllithium) i 500 ml t0r tetrahydrofuran under nitrogen. Suspensionen opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer, og der til- - 22 -
DK 156302 B
under tilbagesvaling i yderligere 6 timer, afk0les til 0°C, og der tilsættes drâbevis og langsomt et overskud af 5 M saltsyre. Det organiske lag isoleres, og det vandige lag ekstraheres med chloro-form. De kombinerede organiske ekstrakter vaskes med mættet natrium-chlorid, t0rres med magnesiumsulfat og inddampes til en olie. Olien krystalliseres og omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved fâs 9,5 g farvel0se krystaller med smp. 138-142°C.
Analyse for C17H25N02: Ç% H% N%
Beregnet: 74,1 9,5 5,1
Fundet: 74,05 9,52 4,58
Eksempel 25 3-Ethyl-hexahydro-3-(3-hydroxyphenyl)-l-methyl-2H-azepin-2-on
En opl0sning af 280,5 g râ 3-ethyl-hexahydro-l-methyl-3-(3--oxocyclohexen-l-yl)-2H-azepin-2-on i 1,41 liter methylenchlorid om-r0res og behandles med 180 g brom i 10bet af 1,5 timer ved 20-25°C med lejlighedsvis vàndafk01ing. Reaktionsblandingen omr0res ved stue-temperatur i 2 timer, men ved hjælp af tyndtlagskromatografi kon-stateres det, at der stadig er noget udgangsmateriale til stede.
Der tilsættes yderligere 18 g brom i I0bet af 10 minutter, og op-I0sningen omr0res i yderligere 1 time. Der konstateres intet udgangsmateriale ved tyndtlagskromatografianalyse, sâ der tilsættes 500 ml vand under afk0ling, og methylenchloridlaget vaskes med 500 ml vand. De to vandvaskevæsker kombineres, tilbageekstraheres med 200 ml methylenchlorid, og ekstrakten vaskes med 100 ml vand. Methylen-chloridekstrakterne kombineres, inddampes til t0rhed, og det lyse-brune faste stof tritureres med 250 ml ethylacetat, filtreres, vaskes med 50 ml ethylacetat og t0rres i luftovn ved 60°C, hvorved fâs 244,7 g af den ovennævnte forbindelse med smp. 172-175°C.
Claims (13)
1. Kemisk forbindelse til brug soin udgangsmateriale ved fremstilling af 2-usubstituerede, 3,3-disubstituerede hexahytdroaze-pin-/ piper idin- og pyrrolidinderivater, kendetegnet ved/ at den har formlen OR1 (I) R hvor n er 2, 3 eller 4, R er hydrogen, lavere alkyl eller aaryl-(lavere)alkyl, og R^ er hydrogen eller lavere alkyl.
2. Kemisk forbindelse if01ge krav 1, kendetegnet ved, at n er 4.
3. Kemisk forbindelse if01ge krav 1 eller 2, k e n d e t e g-n e t ved, at R er hydrogen, lavere alkyl eller benzyl.
4. Kemisk forbindelse if01ge krav 1-3, kendetegnet ved, at R1 er hydrogen.
5. Kemisk forbindelse if01ge krav 1, kendetegnet ved, at den er hexahydro-l-methyl-3-(3-oxocyclohexen-l-yl)-2H-azepin--2-on.
6. Kemisk forbindelse if0lge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-methyl-3-(3-oxocyclohexen-l-yl)-2-piperidon.
7. Kemisk forbindelse if0lge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-ethylhexahydro-l-methyl-3-(3-oxocyclohexen-l-yl)--2H-azepin-2-on.
8. Kemisk forbindelse if01ge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-methyl-3-(3-oxocyclohexen-l-yl)-2-pyrrolidon.
9. Kemisk forbindelse if01ge krav 1, kendetegnet ved, at den er hexahydro-3-(3-oxocyclohexen-l-yl) -2H-azeîpin-2-on.
10. Kemisk forbindelse if0lge krav 1, kendetegnet yed, at den er hexahydro-l-phenylmethyl-3-(3-oxocyclohexen-l-yl)--2H-azepin-2-on.
11. Fremgangsmâde til fremstilling af en 2-usubstitueret, 3,3-disubstitueret hexahydroazepin, piperidin eller pyrrolidin med den almene formel DK 156302 B i T la 3 hvor n har den i krav 1 anf0rte betydning, R er hydrogen, lavere alkyl, aryl(lavere)alkyl, lavere a.lkenyl eller lavere alkynyl, hvor dog dobbelt- eller tredobbeltbindingen ikke er i 7 8 1-stillingen, R er lavere alkyl, og R er hydrogen eller lavere alkyl, kendetegnet ved, at (a) et 2-oxo-hexahydroazepin-, -piperidin- eller -pyrrolidinderivat med den almene formel ___^^^1 (CH2>n C\ ^ OR2 i3 (II) 1. hvor n og R har de i krav 1 an£0rte betydninger, R er hydrogen, 3 lavere alkyl eller aryl(lavere)alkyl, og R har den ovennævnte betydning, fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel (I) if01ge krav 1 aromatiseres og eventuelt O-(lavere)alky-leres eller O-aryl(lavere)alky1eres til dannelse af en forbindelse med den almene formel (II), og en forbindelse med den almene 3 formel (II), hvor R er hydrogen, om 0nsket, N-alkyleres, N-aralkyleres, N-alkenyleres eller N?-alkynyleres til dannelse af 3 en forbindelse med den almene formel (II), hvor R er lavere alkyl, aryl(lavere)alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkynyl, eller en forbindelse med den almene formel (II), hvor R^" er hydrogen, C-(lavere)alkyleres til dannelse af en forbindelse med den almene formel (II), hvor R^ er lavere alkyl, og -25- DK 156302 B (b) forbindelsen med den almene formel (II) reduceres, og, «am 0n- Q sket, et produkt/ hvor R er 1avéré alkyl, etherspaltes til dan- 8 nelse af et produkt, hvor R er hydrogen, eller et produkt, hvor 3 R er hydrogen, N-alkyleres, N-aralkyleres, N-alkenyleres eller N-alkynyleres til dannelse af et produkt, hvor R3 er lavere alkyl, aryl(lavere)alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkynyl.
12. Fremgang.smâde if01ge krav 11, kendetegnet ved, at n er 4.
13. Fremgangsmâde if01ge krav 11 eller 12, kendeteg-n e t ved, at RJ i produktet er methyl, R7 er ethyl, og R er hydrogen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB53370/77A GB1593888A (en) | 1977-12-22 | 1977-12-22 | Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives |
| GB5337077 | 1978-05-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK546578A DK546578A (da) | 1979-06-23 |
| DK156302B true DK156302B (da) | 1989-07-31 |
| DK156302C DK156302C (da) | 1989-12-11 |
Family
ID=10467561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK546578A DK156302C (da) | 1977-12-22 | 1978-11-30 | 2-oxo-hexahydroazepin-, piperidin- og pyrrolidinderivater samt omdannelse heraf til 2-usubstituerede forbindelser |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4197241A (da) |
| EP (1) | EP0003253B1 (da) |
| JP (1) | JPS5488286A (da) |
| AR (1) | AR221710A1 (da) |
| AT (1) | AT373586B (da) |
| AU (1) | AU519653B2 (da) |
| CA (2) | CA1113092A (da) |
| CS (1) | CS207748B2 (da) |
| CY (2) | CY1144A (da) |
| DD (2) | DD149515A5 (da) |
| DE (1) | DE2862139D1 (da) |
| DK (1) | DK156302C (da) |
| EG (1) | EG13745A (da) |
| ES (2) | ES476160A1 (da) |
| FI (1) | FI70575C (da) |
| GB (1) | GB1593888A (da) |
| GR (1) | GR64029B (da) |
| HK (2) | HK18082A (da) |
| HU (1) | HU181997B (da) |
| IE (1) | IE47631B1 (da) |
| IL (1) | IL55924A (da) |
| IN (1) | IN150193B (da) |
| IT (1) | IT1102761B (da) |
| KE (2) | KE3206A (da) |
| MX (1) | MX5628E (da) |
| MY (2) | MY8200278A (da) |
| NZ (1) | NZ188863A (da) |
| PH (2) | PH14412A (da) |
| PL (1) | PL126008B1 (da) |
| PT (1) | PT68962A (da) |
| SU (1) | SU1301311A3 (da) |
| YU (1) | YU40543B (da) |
| ZA (1) | ZA786244B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE11046T1 (de) * | 1979-07-03 | 1985-01-15 | John Wyeth & Brother Limited | Verfahren zur herstellung von 2-oxo- und 2unsubstituierten hexahydroazepinderivaten. |
| IE54154B1 (en) * | 1981-12-02 | 1989-07-05 | Wyeth John & Brother Ltd | M-hydroxyphenyl substituted compounds |
| US5665754A (en) * | 1993-09-20 | 1997-09-09 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted pyrrolidines |
| SE0001438D0 (sv) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Axon Chemicals Bv | New chemical compounds and their use in therapy |
| KR100421282B1 (ko) * | 2001-08-22 | 2004-03-09 | 부광약품 주식회사 | 1-메틸헥사히드로-4-아제피논 염산염의 제조방법 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2524643A (en) * | 1947-12-04 | 1950-10-03 | Maltbie Lab Inc | 3-phenyl-2-piperidones |
| US3149123A (en) * | 1961-01-04 | 1964-09-15 | Parke Davis & Co | 1, 3-dialkyl-3-oxyphenylpyrrolidine compounds |
| NL265485A (da) * | 1961-06-02 | |||
| FR1337793A (fr) * | 1962-06-19 | 1963-09-20 | Parke Davis & Co | Composés de pyrrolidine et procédé de préparation de ces composés |
| GB1285025A (en) * | 1968-08-16 | 1972-08-09 | Wyeth John & Brother Ltd | Hexahydroazepines |
| CH526535A (de) * | 1970-02-05 | 1972-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate |
| CH526536A (de) * | 1970-02-05 | 1972-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpyrrolidinderivate |
| CH526534A (de) * | 1970-02-05 | 1972-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate |
| US3729465A (en) * | 1971-02-03 | 1973-04-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Hexahydroazepines |
| JPS4911844A (da) * | 1972-05-09 | 1974-02-01 | ||
| BE850777A (fr) * | 1976-01-28 | 1977-07-26 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la pyrrolidine |
-
1977
- 1977-12-22 GB GB53370/77A patent/GB1593888A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-05-30 CY CY1144A patent/CY1144A/en unknown
- 1978-05-30 CY CY1145A patent/CY1145A/en unknown
- 1978-11-06 ZA ZA786244A patent/ZA786244B/xx unknown
- 1978-11-08 NZ NZ188863A patent/NZ188863A/xx unknown
- 1978-11-09 CA CA316,049A patent/CA1113092A/en not_active Expired
- 1978-11-09 CA CA316,048A patent/CA1113465A/en not_active Expired
- 1978-11-10 IL IL55924A patent/IL55924A/xx unknown
- 1978-11-10 AU AU41479/78A patent/AU519653B2/en not_active Expired
- 1978-11-15 US US05/961,087 patent/US4197241A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-15 US US05/961,086 patent/US4197239A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-15 IE IE2252/78A patent/IE47631B1/en unknown
- 1978-11-20 IN IN1249/CAL/78A patent/IN150193B/en unknown
- 1978-11-28 AR AR274561A patent/AR221710A1/es active
- 1978-11-30 DK DK546578A patent/DK156302C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-30 MX MX787562U patent/MX5628E/es unknown
- 1978-12-06 EP EP78300753A patent/EP0003253B1/en not_active Expired
- 1978-12-06 DE DE7878300753T patent/DE2862139D1/de not_active Expired
- 1978-12-08 PH PH21913A patent/PH14412A/en unknown
- 1978-12-08 PH PH21914A patent/PH14517A/en unknown
- 1978-12-15 AT AT0898578A patent/AT373586B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 GR GR57927A patent/GR64029B/el unknown
- 1978-12-19 YU YU2997/78A patent/YU40543B/xx unknown
- 1978-12-20 DD DD78219713A patent/DD149515A5/de unknown
- 1978-12-20 PL PL1978211970A patent/PL126008B1/pl unknown
- 1978-12-20 ES ES476160A patent/ES476160A1/es not_active Expired
- 1978-12-20 SU SU782699100A patent/SU1301311A3/ru active
- 1978-12-20 FI FI783922A patent/FI70575C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-20 DD DD78209990A patent/DD141308A5/de unknown
- 1978-12-20 EG EG724/78A patent/EG13745A/xx active
- 1978-12-21 PT PT68962A patent/PT68962A/pt unknown
- 1978-12-21 JP JP15695778A patent/JPS5488286A/ja active Granted
- 1978-12-21 HU HU78WI298A patent/HU181997B/hu unknown
- 1978-12-21 CS CS788756A patent/CS207748B2/cs unknown
- 1978-12-22 IT IT31286/78A patent/IT1102761B/it active
-
1979
- 1979-05-31 ES ES481125A patent/ES481125A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-04-06 KE KE3206A patent/KE3206A/xx unknown
- 1982-04-06 KE KE3207A patent/KE3207A/xx unknown
- 1982-04-29 HK HK180/82A patent/HK18082A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-04-29 HK HK181/82A patent/HK18182A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-30 MY MY278/82A patent/MY8200278A/xx unknown
- 1982-12-30 MY MY279/82A patent/MY8200279A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3014911A (en) | Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene | |
| NO760401L (da) | ||
| Boekelheide et al. | Reissert Compounds. Further Alkylation Studies and a Novel Rearrangement1 | |
| GILMAN et al. | Direct preparation of benzyllithium and α-methylbenzyllithium in tetrahydrofuran | |
| Boekelheide et al. | Syntheses of 7, 8-Benzopyrrocoline Derivatives. A Novel Reaction of Reissert Compounds | |
| DK156302B (da) | 2-oxo-hexahydroazepin-, piperidin- og pyrrolidinderivater samt omdannelse heraf til 2-usubstituerede forbindelser | |
| US4952584A (en) | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity | |
| DE2459631A1 (de) | Pyridinderivate, verfahren zur herstellung und arzneimittel | |
| NO157782B (no) | Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater med et pyridoringsystem hvor de to ringsystemer har et felles n-atom. | |
| NO151861B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer | |
| CA1105928A (en) | Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| AT373587B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-oxo-hexahydroazepin-, -piperidin und -pyrrolidinderivaten | |
| NO300213B1 (no) | Fremgangsmåte og mellomprodukter for fremstilling av 6-fluor-1,2-benzisotiazoler | |
| NO144099B (no) | Dyse for maskinell flammehoevling av enkelte defekter paa overflaten til et metallegeme | |
| EP0082599B1 (en) | M-hydroxyphenyl substituted compounds | |
| CA1105929A (en) | Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| GB2145089A (en) | Pyrrolidones, piperidones and hexahydroazepinones | |
| GB2051806A (en) | Hexahydrazepine piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| IE47632B1 (en) | Hexahydroazepine, piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| GB2113676A (en) | m-Hydroxyphenyl substituted compounds | |
| GB2143818A (en) | Ortho-(mono-substituted amino) phenylimines and production thereof | |
| KR820000717B1 (ko) | 헥사하이드로 아제핀, 피페리딘 및 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| GB1593889A (en) | Hexahydroazepine piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| KR20000005412A (ko) | 피페라진 및 피페리딘 화합물 | |
| Gaj | Reactions of triphenylsilyllithium with compounds containing group VB elements |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |