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KR820000717B1 - 헥사하이드로 아제핀, 피페리딘 및 피롤리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

헥사하이드로 아제핀, 피페리딘 및 피롤리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR820000717B1
KR820000717B1 KR7803855A KR780003855A KR820000717B1 KR 820000717 B1 KR820000717 B1 KR 820000717B1 KR 7803855 A KR7803855 A KR 7803855A KR 780003855 A KR780003855 A KR 780003855A KR 820000717 B1 KR820000717 B1 KR 820000717B1
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KR
South Korea
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hexahydro
compound
alkyl
give
compounds
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Expired
Application number
KR7803855A
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English (en)
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프레데릭 카발라 죤
차프맨 화이트 알란
제랄드 셰퍼드 로빈
Original Assignee
원본미기재
죤 와이스 앤드 브라더 리미티드
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

내용 없음.

Description

헥사하이드로 아제핀, 피페리딘 및 피롤리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(A)의 헥사하이드로 아제핀, 피페리딘 및 피롤리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기중
n은 2,3 또는 4이고
R2은 수소, 저급알킬 또는 아릴(저급)알킬이며
R3는 수소, 저급알킬 또는 아릴(저급)알킬이고
R7는 (저급)알킬이다.
또한 본 발명은 새로운 2-옥소-훽사하이드로아제핀, -피페리딘 및 피롤리딘 유도체와 이 새로운 유도체를 제조하기 위한 방법과 3,3-2 치환된(disubstituted)-헥사하이드로아제핀, -피페리딘 및 -피롤리딘 유도체에 관한 것이다. 여러 가지 3,3-2 치환된(disubstituted)-헥사하이드로아제핀, -피페리딘 및 피롤리딘은 약학적 효능 특히 진통효과를 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 예를들어 맵타지놀(Meptazinol)과 같은 진통제 2-비치환된(unsubstituted)-3,3-2 치환된(disubstituted)-헥사하이드로 아제핀은 영국특허 제1,285,025호에 수재되어 있다. 푸로파돌(profadol)과 관련 3,3-2 치환된-피롤리딘은 다음 보문과 〔탐조 : J. Med. Chem. 1965,8,316〕 벨기에특허 제850,777호에 수재되어 있고 마이파돌(Myfadol)과 관련 3,3-2 치환된-피페리딘은 다음 보문에 수재되어 있다. 〔참조 ; J. Med. Chem. 1965.8,313〕
이미 알려진 3,3-2 치환된 -헥사하이드로 아제핀, -피페리딘 및 피롤리딘류의 제법은 비경제적이므로 본 발명의 목적은 용이하게 얻을수 있는 출발물질로부터 신규의 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있고 또한 원하는 3,3-2-치환된-헥사하이드로 아제핀, -피페리딘 및 -피롤리딘으로 치환될 수 있는 중간물질을 공급하는 것으로 최종 물질을 제조하기 위한 전 공정에 소모되는 경비가 공지의 방법에 비해 일반적으로 훨씬 경제적이 되도록 한 것이다.
여기서 사용되는 저급이라는 용어는 기(Raclical)가 탄소수 1내지 6을 가진다는 것을 의미한다. 기는 탄소수 1내지 4의 것이 바람직하다. 예를 들면 R이 저급알킬일 경우, 기는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 마찬가지로 R1도 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. R이 아릴(저급)알킬인 경우, 기는 페네틸 또는 벤질과 같은 페닐(저급)알킬이 바람직하다. 페닐은 할로겐, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 의약화학에서 보통 쓰이는 다른 치환제 1개 이상으로 치환될 수 있다.
일반식(I)의 신규의 2-옥소-헥사하이드로 아제핀, -피페리딘 및 -피롤리딘 유도체는 일반식(II)와 같은 방향화 유도체로 전환될 수 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
여기서 n은 2,3 또는 4이고 R은
수소, 저급알킬 또는 아릴(저급)알킬이며,
R1은 수소 또는 저급알킬이다.
R2는 수소, 저급알킬 또는 아릴(저급)알킬이고
R3는 수소, 저급알킬, 아릴(저급)알킬, 저급알케닐 또는 저급알키닐이다.
R1이 수소인 일반식(II)의 화합물은 새로운 화합물로서 본 발명으로 제조된다. R3가 저급알케닐 또는 저급알키닐일 때, 알케닐 또는 알키닐기의 1 위치에 2중 또는 3중 결합이 없는 것이 좋다. 적당한 알케닐 및 알키닐기의 예로는 알릴, 프로파길, 3,3-디메틸알릴 및 1-메틸-2-프로피닐이다.
일반식(II)의 화합물은 일반식(I)의 화합물을 방향화하므로서 제조될 수 있으며 일반식(I)의 화합물을 임의로 0-(저급)알킬화하고 0-아릴(저급)알킬화하면 R3가 수소, 저급알킬 또는 아릴(저급)알킬인 일반식(II)의 화합물을 얻으며, R3가 수소인 일반식(II) 화합물을 N-알킬화하면 R3가 저급알킬, 아릴(저급)알킬, 저급알케닐 또는 저급알키닐인 일반식(II)의 화합물을 얻는다.
N-알킬화란 것은 헤테로사이클릭환의 질소원자에 저급알킬, 아릴(저급)알킬, 저급알케닐 또는 저급알키닐기를 도입하는 것을 의미한다. 일반식(I)의 화합물은 리튬할라이드의 존재 또는 부재하에 할로겐화구리(Cupric halide)(예 : 브롬화구리 또는 염화구리)로 처리하여 R2가 수소인 일반식(II)의 화합물로 방향화될 수 있다.
이 반응은 테트라하이드로푸란 또는 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 용매중에서 수행될 수 있다. 또한, 일반식(I)의 화합물을 브롬으로 예를 들면 클로로포름, 메틸렌디클로라이드 또는 사염화 탄소 같은 용매내에서 처리하면 일반식(II)의 화합물로 방향화할 수 있다. 바람직하게는 일반식(I)의 화합물 1몰당 브롬 약 1몰 이하를 사용한다.
또, 일반식(I)의 화합물을 저급알킬 존재하에 브롬과 처리하거나(예 : 벤젠, 사이클로헥산 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에서) 또는 저급알칸올을 함유하는 클로로포름, 메틸렌디클로라이드 또는 사염화 탄소와 같은 용매내에서 N-브로모석신아미드와 같은 브롬화제로 처리하여 방향화하고 0-(저급)알킬화하여 R2가 저급알킬인 일반식(II)의 화합물을 수득할 수 있다.
일반식(II)의 유도체들은 약학적으로 유효한 헥사하이드로아제핀, 피페리딘 및 피롤리딘 유도체를 제조하는 중간체로서 유효하다.
예를들면 일반식(I)의 화합물을 위에 언급한 것과 같이 방향화(임의로 0-(저급)알킬화 또는 0-아릴(저급)알킬화)하여 일반식(II)의 화합물을 얻을 수 있다.
R3가 수소인 일반식(II)의 화합물은 위에서와 같이 N-알킬화될 수 있다. 이것은 R가 저급알킬 또는 아릴(저급)알킬인 화합물의 N-알킬화에 적당하다.
R2가 수소인 일반식(II)의 화합물을 0-(저급)알킬화 또는 0-아릴(저급)알킬화하여 R2가 저급알킬 또는 아릴(저급)알킬인 화합물을 얻을 수 있다.
일반식(II)의 화합물에서 R1이 수소이면 화합물의 3위치에서 예를 들면 저급알킬기로 알킬화시켜 R1이 저급알킬인 일반식(II)의 3,3-2치환 화합물을 환원하여 2-비치환-3,3-2치환-헥사하이드로아제핀, -피페리딘 또는 -피롤리딘 유도체를 얻을 수 있다. 1-비치환된 3,3-2치환된 -헥사하이드로아제핀을 제조하는 과정을 도식화하면 다음과 같다.
Figure kpo00004
이 반응도에서 R과 R3는 위에서와 같고, R6는 저급알킬 또는 아릴(저급)알킬이고 R7는 저급알킬이다. 화합물(Ia)와 (Ib)를 방향화하여 각각 화합물(IIa) 또는 (IIb)로 위와 같은 과정에 의해 될 수 있고 또 화합물(Ia)와 (Ib)를 방향화하고 0-(저급)알킬화하여 각 기와 같은 과정을 통해 화합물(IIa)와 (IIb)가 될 수 있다.
원한다면 화합물(IIa)와 (IIb)를 에테르화하여 각기 (저급)알킬화제 즉 디메틸설페이트 또는 벤질클로라이드와 같은 아릴(저급) 알킬화제와 처리하여 화합물(IIc)와 (IId)로 할 수 있다. 화합물(IIa)나 화합물(IIc)를 C-(저급)알킬화하여 각기 화합물(IIb) 또는 화합물(IId)로 할 수 있다. 예로, C-(저급)알킬화는 화합물(IIa)와 (IIc)를 알킬할라이드(즉, 알킬브로마이드)와 나트륨 하이드리드, 소드마이드 또는 금속아미드 M′A(A는 위와 같고 M′는 나트륨, 칼륨 또는 리튬)과 같은 강염기존재하에 반응시키므로서 수행할 수 있다. 리튬 디이소프로필아미드와 같은 금속아미드는 동일 반응계내에서 형성될 수 있다. 이런 조건에서, 화합물(IIa)는 C- 및 0-알킬화되어 일반식(IId)의 화합물이 될 수 있다.
화합물(IIa)에서 R3가 수소이면 N-원자는 C-(저급)알킬화 시키기전에 알킬화(예로, 톨루엔내의 나트륨 하이드라이드와 같은 염기를 사용) 또는 벤질화하여야 한다. 화합물(IIb)와 (IId)을 환원하여 영국 특허 제1,285,025호에 기재된 것과 같이 각기 화합물(VII)와 (VI)로 될 수 있다. 예로, 환원은 리튬 알루미늄하이드라이드와 같은 하이드리드 전이제와 함께 시행될 수 있다. 원한다면 화합물(VI)를 전환하여 에테르분해 즉 위의 영국특허 제1,280,025호에 언급된 것과 같이 브롬화 수소기 삼브롬화 붕소로 처리하여 화합물(VII)이 될 수 있다.
화합물(VI)와 (VII)는 영국특허 제1,285,025호에 기재된 것과 같이 약효과적 작용, 특히 진통작용을 가진다. 특별히 중료한 진통제 화합물은 R3가 메틸이고 R7이 에틸인 일반식(VII)의 화합물이다. 이 화합물이 맵타지놀이다.
본 발명은 용이하게 구입할 수 있는 출발물질을 이용하여 좋은 수율로 이런 화합물을 제조하는 새로은 방법이다. 예를들면 n이 4인 일반식(V)의 출발물질은 용이하게 구입할 수 있는 카프로락탐 유도체이다.
반응도에서 보여준 과정을 여러 가지로 변형할 수 있다. 예를들면 화합물(IIa)와 (IIc)의 C-알킬화에 사용된 알킬할라이드를 다른 유효한 할로겐화합물로 대치하여 3-(저급)알킬기가 기능기를 포함하는 알킬기로 대치된(VI)와 (VII)에 해당되는 화합물을 얻을 수 있다. 이 기능기가 환원될 수 있는 것이라면 다음의 환원단계에서 더 변형될 수 있다. 중간화합물의 1 위치의 기가 제거되어 N-H-유도체를 얻고 이것을 영국특허 제1,285,025호에 기재된것과 같이 알킬화하여 여러 가지 1-치환체를 가진 생성물을 얻는다.
반응식의 방법과 그 변형된 방법에 의해 n이 2 또는 3인 화합물(I)과 (II)를 사용하여 프로파돌(profadol)과 같은 약효학적 작용을 가진 동족의 2-비치환-3,3-2치환-피페리딘 및 -피롤리딘과 다음 보문 〔참조 ; J. Med. Chem. 1965,8,316〕 및 벨기에특허 제850777호에 기재된 관련 피롤리딘과 마이파돌(Myfadol)과 다음 보문 〔참조 : J. Med. Chem. 1965,8,313〕에 기재된 관련 피페리딘을 얻을 수 있다.
R1이 수소인 일반식(II)의 화합물은 다른 방법으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
위 일반식에서 n은 앞서와 같은 의미이다.
이 과정에서 일반식(VIII)의 니트릴에스테르를 직접 환원하여 일반식(X)의 환상 화합물 또는 일반식(X)의 환화될 수 있는 화합물(IX)를 얻을 수 있다. 환원은 촉매적 수소첨가 즉 약 80℃ 까지의 온도에서(예를들면 황산을 함유하는 메탄올과 같은 용매중 실온에서 목탄상의 팔라듐 존재하에 압력 60p.s.i 하에서 수소로)또는 약 100℃ 이상의 온도에서 (예로 사이클로헥산과 같은 용매내에서 100 내지 150℃ 온도에서 압력 800 내지 1200 p.s.i 하에 라니니켈 존재하에 수소로) 수행할 수 있다.
고온환원으로 화합물(X)를 얻을 수 있는 반면 저온환원으로 화합물(IX)를 얻는다. 계쇄(開鎖) 화합물(IX)를 환화하여 즉 용매내에서 가열하여 (예 ; 크실렌 또는 톨루엔을 환류) 화합물(X)를 얻는다. 화합물 (X)은 R1과 R3가 수소인 일반식(II)의 화합물이다. 화합물(X)는 염기존재하에 알킬할라이드와 같은 알킬화제로 선택적으로 N-알킬화(N-아릴알킬화 포함) 할므로서 R3가 저급알킬 또는 아릴(저급)알킬인 화합물(II)로 전환될 수 있다.
다음의 실시예로 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
헥사하이드로-3-(3-하이드록시페닐)-1-메틸-2H 아제핀-2-온
아세토니트릴(250ml)내의 헥사하이드로-1-메틸-3-(옥소사이클로헥센-1-일)-2H-아제핀-2-온(11.1g)를 브롬화 제2동(22.3g)과 리튬브로마이드(4.3g)의 혼합물과 함께 1일밤 교반한다. 아세토니트릴을 감압하 제거하고 잔류물을 NaOH 용액(2N, 200ml)내에 현탁시킨다. 용액을 여과하고, 침전물을 물로 세척이고 여액을 강염산으로 산성화한다. 침전된 페놀을 여과하고 물로 세척하고 융점 185 내지 187℃인 잿빛분말 8.62g을 얻는다. 모액을 클로로포름으로 추출하여 융점 188 내지 191℃인 생성물을 900mg 더 얻는다.
이 생성물을 에틸아세테이트 또는 에틸아세테이트/메탄올로부터 재결정하여 정제하므로써 융점 192 내지 193℃인 순수생성물을 얻는다.
Figure kpo00006
[실시예 2]
헥사하이드로-3-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2H-아제핀-2-온
헥사하이드로-3-(3-하이드록시페닐)-1-메텔-2H-아제핀-2-온(21,9g)을 2M 소디움하이드록시용액(100ml)에 녹이고 디메틸설페이트(18.3g, 14.5ml)을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 10분동안 교반한다. 생성물을 3시간동안 0℃에서 방치하면 결정화한다. 생성물은 여과하고 물로 세척하고 건조하여 실시예 2에서 얻은 것과 동일한 융점 73 내지 74℃인 백색분말로서 목적물 16.99g을 얻는다. 모액을 2M NaOH(50ml)과 디메틸설페이트(7.25ml)로 처리하여 표제화합물 1.69을 더 얻을 수 있다.
[실시예 3]
3-에틸-헥사하이드로-3-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2H-아제핀-2-온
건조톨루엔(25ml)내의 헥사하이드로-3-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2H-아제핀-2-온(44.66g)을 건조톨루엔(50ml)내의 소디움아미드의 교반현탁액(1,0g)에 적가한다.
반응혼합물을 환류하면서 가열하면 암모니아가 기화하고 반응혼합물을 적색으로 된다. 2시간동안 제환류 후 건조 테트라하이드로푸란(20ml)을 가하고, 혼합물을 냉각하고 에틸이오다으(3.7g)를 가한다. 백색침전물이 생성되고 적색이 급히 사라진다. 반응혼합물을 2시간동안 환류하게 가열하고 냉각하고, 물을 가해 분해한다. 수용층을 분리하고 유기층을 포화 소디움 클로라이드용액으로 세척하고, 무수마그네슘설페이트상에서 건조하고 증발시켜 오일을 얻고 디이소프로필에테르로 결정하여 융점 62 내지 64℃인 표제의 화합물은 얻는다(3.29g).
Figure kpo00007
[실시예 4]
3-에틸-헥사하이드로-3-(3-메톡시페닐)-1-메틸-1H-아제핀
무수 에테르(100ml)내의 3-메틸-헥사하이드로-3-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2H-아제핀-온(5.52g)을 무수에테르(50ml)내의 알루미늄 리튬하이드리드(1.5g) 교반현탁액에 적가한다. 반응혼합물을 3시간동안 환류하 가열한다.
알루미늄 리튬하이드리드(1.0g)을 더 가하고 다시 2시간동안 가열을 계속한다. 냉각후, 반응혼합물을 물(3ml), 15％ NaOH(3ml)과 물(6ml)을 가하여 분해한다. 과립성 침전물을 여과하고 침전물을 에테르로 씻는다. 모은 여액과 세척한 에테르를 2MHCl(3×25ml)로 추출한다. 복합된 산세척물을 15M 수용 NaOH로 알카리화하고 에테르로 추출한다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조 후 용매를 제거하여 표제의 화합물 3.98g을 가스/액체 크로마토그라피에 의해 그리고 다른 방법으로 제조한 것과 동일한 물질인 98％순수한 무색오일로서 얻는다.
이 생성물을 영국특허 No.1,285,025에 기재된 방법에 의해서 하이드로 브롬산으로 처리하여 3-에틸-헥사하이드로-3-(3-하이드록시페닐)-1메틸-1H-아제핀으로 전환시킨다.
[실시예 5]
3-에틸헥사하이드로-3-(3-하이드록시페닐)-1-메틸-2H-아제핀-2-온
부틸 ｜｜(헥산내의 1.4M 용액 77ml)을 질소하에 -10℃에서 건조 테트라하이드로푸란(20ml)내의 디이소프로필아민(14.8ml) 용액에 가한다. 혼합물을 10분동안 -10℃에서 교반하고 잘 분쇄된 헥사하이드로-3-(3-하이드록시페닐)-1-메틸-2H-아제핀-2-온(11g)을 가한다. 테트라하이드로푸란(500ml)을 가하고 혼합물을 3시간동안 환류하에 가열한다. 냉각후, 에틸이오디드(8.2g)을 가하고 혼합물을 다시 3시간동안 환류하 가열한다. 물(20ml)을 조심스럽게 냉각용액에 가하고 혼합물을 증발시켜 갈색잔류물을 얻는다. 물에 녹인 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 디클로로메탄올 다시 2M NaOH로 추출한다. 물 및 NaOH 세척물을 모으고 농염산으로 산성화한다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하고 에틸아세테이트로부터 재결정하여 융점 178 내지 180℃인 백색결정으로서 표제의 화합물 8.72g을 얻는다.
Figure kpo00008
[실시예 6]
3-에틸-헥사하이드로-3-(3-하이드록시페닐)-1-메틸-2H-아제핀
건조 테트라하이드로플란내의 3-에틸헥사하이드로-3-(3-하이드록시페닐)-1-메틸-2H-아제핀-2-온(1.5g) 알루미늄하이드리드(0.48g)의 교반 현탁액에 가하고 5시간동안 환류하 가열한다. 반응혼합물을 냉각하고 물을 가해 분해시키고 침전물을 여과한다. 침전물을 테트라 하이드로푸란으로 세척하고 여액을 모으고 세척하고 여액을 모으고 세척물을 증발시켜 고체로 한다. 고체를 물에 녹이고 암모니움 클로라이드를 가한다. 침전된 오일을 클로로메탄으로 추출하고 무수마그네슘 설페이트상에서 건조하고 증발시켜 고체를 얻고 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점 127.5 내지 133℃이고 영국특허 No.1,285,025에 기재된 다른 방법에 의해 제조된 물질과 동일한 표제의 화합물 0.91g을 얻는다.
[실시예 7]
3-(3-하이드록시페닐)-1-메틸-2-피페리돈
1-메틸-3-(3-온소사이클로헥센-1-일)-2-피페리돈(3.5g)을 리튬브로마이드(1.4g)과 브롬화동(7.6g) 존재하에 0.5시간동안 아세토니트릴(100ml)내에서 환류한다. 아세토니트릴을 증발시켜 검을 얻고 2NNaOH(100ml)을 가하고 용액을 여과하고, 농염산(30ml) 가하여 여액을 얻고 수용층을 클로로포름으로 추출하고 건조하고(MgSO4), 증발시켜 오일을 얻고, 1일밤 0℃에서 헥산내에 방치하여 황색고체를 얻는다. 이것을 모으로, 에테르와 아세톤으로 세척하여 융점 111 내지 114℃인 무색고체 4수화물로서 표제의 화합물을 얻는다(0.50g).
Figure kpo00009
[실시예 8]
3-(3-하이드록시페닐)-1-메틸-2-피롤리딘
1-메틸-3-(3-옥소사이클로헥센-1-일) 2-피롤리딘(9.24g), 브롬화동(321.39g)과 리튬브로마이드(4.16g)을 1시간동안 아세토니트릴(50ml) 내에서 환류하면서 가열한다. 얻은 어두운 용액을 증발하여 건조하고 잔류물을 2N NaOH 용액(100ml)로 처리한다.
얻은 오렌지색 침전물을 여과로 제거하고 2N NaOH(10ml)과 물(25ml)로 세척한다. 알카리성여액과 세척액을 모으로 디클로로메탄(3×50ml)로 추출하여 미반응 출발물질을 제거한다. 어두운 수용층을 강염산(25ml)로 산성화하고 클로로포름(4×50ml)를 추출한다. 모은, 건조된(MgSO4) 추출물을 증발하여 어두운 검을(8.85g) 얻고 결정화하고 약간의 에틸아세테이트로 희석하여 융점 95 내지 115℃인 갈색 결정성 물질을 얻는다(7.8g, 86.1％).
이 물을 에틸아세이트 80 내지 100℃ 페트롤로부터 결정하여 융점 123 내지 124℃(분해)에서 엷은 결정(5.12g)으로서 표제의 화합물을 얻는다.
[실시예 9]
3-(3-하이드록시페닐)-1-메틸-3-(1-프로필)-2-피롤리딘
리튬 디이소프로필아미드를 실온에서 N-부틸리튬(헥산내의 1.4M, 16ml)과 디이소프로필아민(2.8ml, 2.02g)으로부터 질소하에 제조한다. THF(50ml)내의 3-(3-하이드록시페닐)-1-메틸-2-피롤리돈(1.71g)의 용액을 가하고 얻은 현탁액을 1시간동안 실온에서 교반한다.
1-요도프로판(0.95ml, 1.63g)을 한번에 가하면 이때 고체가 즉시 녹는다. 혼합물은 2시간동안 데우고 30분동안 환류하고 냉각하고 물(20ml)로 처리한다. 유기용매를 강압하 제거하고 잔류수용층을 물(20ml)로 희석하고 디클로로메탄(2×50ml)로 추출한다. 저유화층을 분리하고, 모으고, 물(3×10ml)로 추출한다. 디클로로메탄층을 건조하고 (MgSO4) 증발하여 불순의 목적물을 부분적으로 결정화된 갈색검으로서 얻는다(0.3g).
수용층을 원래의 수용층(dH〉12)와 혼합하고 농염산으로 산성화하여 pH〈1이 되게 한다. 침전된 황색검을 디클로로메탄에 녹여 추출하고 (4×25ml) 모은 추출물을 건조하고 (MgSO4) 증발하여 약간의 에틸아세테이트(2.04g)으로 저작, 결정화한 갈색검을 얻는다. 이 물질을 에틸아세테이트내에서 목탄으로 처리 후 용매를 제거, 사이클로헥산-톨루엔(약 1 ; 1 V/V)으로부터 결정화하여 3-(3-하이드록시페닐)-1-메틸-3-(1-프로필)2-피롤리딘을 황토형 결정으로서 얻는다(0.91). 융점 75.5 내지 76.5℃
Figure kpo00010
[실시예 10]
3-(3-하이드록시페닐) 헥사하이드로-2H-아제핀-2-온
헥사하이드로-3-(3-옥소사이클로헥센-1-일)-2H-아제핀-2-온(20.73g), 브롬화동(44.9g)과 리튬브로마이드(8.8g)을 1시간동안 아세토니트릴(100ml)에서 환류한다. 용매를 증발시켜 흡색검을 얻고 과잉의 2N NaOH 용액으로 저작한다. 얻은 오렌지색 현탁액을 규조토(Kieselguhr)를 통해 여과하고, 여액을 산성으로 한다(농염산).
백색 현탁액을 클로로포름으로 수번 추출하고 유기층을 증발시켜 잔류물을 얻고 에틸아세테이트로부터 결정하여 융점 175℃ 내지 178℃인 3-(3-하이드록시페닐)헥사하이드로-2H-아제핀-2-온(11.18g)을 얻는다.
Figure kpo00011
[실시예 11]
3-(3-벤질옥시페닐) 헥사하이드로-2H-아제핀-2-온
건조 DMF 내의 3-(3-하이드록시페닐) 헥사하이드로-2H-아제핀-2-온(2.05g) 용액을 소디움하이드리드(0.3g)의 현탁액을 적가한다. 실온에서 30분 후, 벤질클로라이드(1.3g)을 가한다. 혼합물을 2시간동안 더 교반하고 냉각하고, 물로 처리한다. 얻은 용액을 톨루엔으로 수번 처리하고 모은 톨루엔층을 물로 완전히 씻는다. 용매를 증발시켜 오일을 얻고 에틸아세테이트로부터 결정하여 융점 119 내지 122℃인 백색고체(1.4g)을 얻는다.
Figure kpo00012
[실시예 12]
3-에틸-헥사하이드로-3-(메톡시페닐)-2H-아제핀-2-온
헥산(15.7ml)내의 15％ 부틸리을 질소하에 -10℃에서 디이소프로필아민(3.15ml)에 가하여 제조한 리튬디이소 프로필아미드를 YHF 내의 헥사하이드로-3-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2H-아제핀-2-온의 용액과 처리한다. 30분 후 에틸브로마이드(1.0ml)을 가한다. 혼합물을 실온까지 대우고, 2시간 더 지난 후 반응물을 물로 소진시키고 유기층을 증발시켜 오일을 얻고 결정시킨다. 이 고체를 에틸아세테이트로부터 재결정하여 융점 85 내지 87℃인 표제의 화합물(1.68g)을 얻는다.
Figure kpo00013
[실시예 13]
헥사하이드로-3-(3-하이드록시페닐)-1-페닐메틸-2H-아제핀-2-온
건조 THF 내의 헥사하이드로-1-페닐메틸-2H-아제핀-2-온(5.68g) 용액을 -10℃에서 디이소프로필아민(4.4ml)과 부틸리늄(헥산내의 1.4M 용액 22.9ml)로부터 제조한 리튬 리이소프로필아미드(0.032)에 가한다. 혼합물을 30분동안 교반하고 THF 내의 3-메톡시-2-사이클로헥세논(2.53g) 용액과 처리한다. 실온에서 5시간 후 혼합물을 얼음으로 냉각한 농염산(100ml)에 붓는다. 12시간동안 강하게 교반한후 용액을 클로로포름으로 수번 흔든다. 모은 클로로포름층을 증발하여오렌지색 오일을 얻는다.
이것을 브롬화등(8.95g)과 리튬브로마이트(1.74g ; 0.02M)과 함께 아세토니트릴내에서 1시간동안 환류한다. 용매를 제거하여 흑색오일을 얻고 과잉의 2N NaOH 용액과 저작한다. 오렌지색 침전물을 제저 후 여액을 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기층을 산성화하고 (농염산)백색 현탁액을 클로로포름으로 수번 흔들고 증발하고 어두운 적색오일(1.2g)을 얻고 에틸아세테이트로부터 결정화하여 융점 160 내지 166℃인 표제의 화합물을 얻는다(0.35g).
Figure kpo00014
[실시예 14]
헥사하이드로-3-(3-하이드록시페닐)-1-메틸-2H-아제핀-온-2
디클로로메탄(750ml)내의 헥사하이드로- 2 -메틸 - 1 -(3-옥소사이클로헥센-1-일)-2H-아제핀-2-온(150g)을 25℃까지 데운다. 최소(97.5g)을 40분에 걸쳐 25 내지 32℃에서 (가끔 물로 냉각하면서)혼합물을 약 22℃에서 2시간 동안 교반한다. 물(200ml)을 가하고 디클로로메탄층을 물(100ml)로 세척한다. 수용층을 모으고 디클로로메탄(2×100ml)에 녹여 세척한다. 디클로로메탄추출물을 모으고 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 치환하여 72℃로 유지한다(750ml). 에틸아세테이트를 가하고 ; 900ml 증류액을 모은다). 혼합액을 실온까지 냉각하고 여과한다. 생성물을 100ml 에틸아세테이트로 세척하고 건조하여 실시예 4의 생성물과 동일한 융점 184 내지 189℃인 결정성 엷은 황갈색분말로서 표제의 화합물(134.3g) 1을 얻는다.
[실시예 15]
헥사하이드로-3-(3-메톡시페닐)-2H-아제핀-2-온
헥사하이드로-3-(3-하이드록시페닐)-2H-아제핀-2-온(4.1g), 무수 포타시움카보네이트(5.6g)과 디메틸설페이트(2.52g)을 아세톤(50ml) 내에서 교반하면서 환류하 가열한다.
냉각 후 용액을 여과하고 증발시켜 감압하 건조한다. 생성물을 디이소프로필에테르/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 실시예 1의 방법에 의해 얻은 것과 동일한 표제의 화합물을 얻는다.
[실시예 16]
3-에틸헥사하이드로-3-(3-메톡시페닐)-2H-아제핀-2-온
건조 테트라하이드로푸란내의 헥사하이드로-3-(3-메톡시페닐)-2H-아제핀-2-온(2.19g)을 감압하 0℃에서 리튬디이소프로필아미드(부틸리듐 1.4몰 15.7ml과 디이소프로필아민 3.15ml로 부터)의 교반용액에 가한다. 에틸브로마이드(1ml)을 한꺼번에 가하고 반응물을 실온까지 데운다. 2시간 후 반응물을 2MHCl에 붓고, 유기층을 분리하고 수용층을 클로로포름으로 추출한다. 모은 유기층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 오일을 얻고 이것을 에틸아세테이트로부터 결정하여 융점 85 내지 97℃인 표제의 화합물 1.68g을 얻는다.
Figure kpo00015
[실시예 17]
3-n-부틸-헥사하이드로-3-(3-하이드록시페닐)-1-메틸-2H-아제핀-2-온
3-(3-하이드록시페닐)-1-메틸-헥사하이드로-2H-아제핀-2-온(11g)을 잘 분쇄된 고체로서 질소하에 건조 테트라하이드로푸란(500ml)내지 리튬 디이소프로필아미(드디이소프로필아민 1.4ml과 1.4몰 부틸리튬 77ml로 부터)의 용액에 부분적으로 가한다. 현탁액을 3시간 동안 환류하 가열하고 n-므로모부탄(5.6ml, 7.14g)을 가한다. 반응물을 6시간동안 더 환류하에 가열하고, 0℃까지 냉각하고, 과잉의 5M 염산을 천천히 가한다. 유기층을 분리하고 수용층을 클로로포름으로 추출한다. 모은 유기추출물을 포화 NaCl로 세척하고 마그네슘설페이트로 건조하고 증발시켜 오일을 얻는다. 이 오일을 결정하고 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 융점 138 내지 142℃인 무색 결정 9.5g을 얻는다.
Figure kpo00016
[실시예 18]
3-에틸-헥사하이드로-3-(3-하이드록시페닐)-1-메틸-2H-아제핀-2-온
메틸렌클로라이드(1.4ℓ)내의 조(粗) 3-에틸-헥사하이드로-1-메틸-3-(3-옥소사이클로헥센-1일)-2H-아제핀-2-온(280.5g)의 용액을 교반하고 가끔 물로 냉각하고 20 내지 25℃에서 1.5시간 이상 취소(180g)과 반응시킨다.
반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 그러나 박층 크로마토그라피로 조사하면 아직도 약간의 출발물질이 존재한다. 추가의 취소(18g)을 10분에 걸쳐 가하고 용액을 1시간 더 교반한다. 박충크로마토그라피분석에서 출발물질을 볼 수 없으며 물(500ml)을 냉각하면서 가하고 메틸렌클로라이드층을 물로 세척한다(5000ml). 2개의 물 세척물을 모으고, 메틸렌클로라이드(200ml)로 재추출하고, 추출물을 물(100ml)로 세척한다. 메틸렌추출물을 모으고 증발시켜 건조하여 엷은 황갈색 고체를 에틸아세테이트(250ml)와 저작하고, 여과하고, 에틸아세테이트(50ml)로 세척하고 공기로에서 60℃로 건조하여 융점 172 내지 175℃인 표제의 화합물 244.7g을 얻는다.

Claims (1)

  1. 일반식(I)의 화합물을 방향화시키거나 얻어진 생성물을 0-(저급)알킬화 또는 0-아릴(저급)알킬화하여 일반식(II)의 화합물을 수득하고 이를 환원시키거나 C-알킬화 시킨 후 환원시킴을 특징으로 하는 일반식(A)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00017
    상기식중 n은 2,3 또는 4이고 R은 수소, 저급알킬 또는 아릴(저급)알킬이며 R1은 수소 또는 저급알킬이고 R2는 수소, 저급알킬 또는 아릴(저급)알킬이며 R7은 (저급)알킬이다.
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