DK151810B - Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK151810B DK151810B DK446978AA DK446978A DK151810B DK 151810 B DK151810 B DK 151810B DK 446978A A DK446978A A DK 446978AA DK 446978 A DK446978 A DK 446978A DK 151810 B DK151810 B DK 151810B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- groups
- carbon atoms
- acetate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical group [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- -1 phenylacetamido Chemical group 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RKGNJORFJXSGOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(bromomethyl)-2-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]but-3-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)NC1C(=O)N(C(C(=O)OC)C(=C)CBr)C1SN1C(=O)CCC1=O RKGNJORFJXSGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- FMUSHTGZCHRAME-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 3-(bromomethyl)-2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenoxyacetyl)amino]azetidin-1-yl]but-3-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C(C(=C)CBr)N(C1=O)C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1NC(=O)COC1=CC=CC=C1 FMUSHTGZCHRAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- QAQNCIZHZMNVHW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(bromomethyl)-2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]but-3-enoate Chemical compound O=C1N(C(C(=O)OC)C(=C)CBr)C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 QAQNCIZHZMNVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+](C)(C)C MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
- C07D501/10—Preparation by forming the ring or condensed ring systems from compounds containing the penicillin ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/30—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino-radical acylated by an araliphatic carboxylic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DK 151810B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af cephalosporansyrederivater med de almene formler VIA og VIB (se krav 1), hvori R betegner en inden for pemcillm- 3 kemien sædvanlig 6β-acylamidogruppe, og R betegner en alkylgruppe med højst 4 carbonatomer, hvilken gruppe kan være substitueret med 1 eller 2 phenylgrupper, hvorhos phenylgrupperne kan være substitueret med en nitrogruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter et azetidinderivat med formlen I (se krav 'i), hvori R og R har de ovennævnte betydninger, og R betegner én af 4 5 grupperne med formlerne IIA og IIB (se krav 1), hvori R og R er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom eller en 2
DK 151810 B
alkyl- eller alkenylgruppe med højst 4 carbonatomer, og n er 2 eller 3, hvorhos - i det tilfælde hvor formel Ilb betegner en phenylgrup-pe - denne gruppe kan bære 1-4 yderligere substituenter valgt blandt j halogenatomer, alkyl- og alkenylgrupper med højst 4 carbonatomer og phenylgrupper, med et alkalimetal-, ammonium- eller tetra(alkyl)-ammoniumacetat, hvori alkylgrupperne indeholder højst 4 carbonatomer, i et indifferent organisk medium ved en temperatur på mellem -20 og 80°C.
Med udtrykket "acylamido" menes enhver af fagmanden kendt gruppe i både naturlige og syntetiske penicilliner og mere specielt de acylamidogrupper, som danner 60-sidekæderne i penicilliner, der kan opnås ved fermenteringsfremgangsmåder. betegner fortrinsvis en phenylacetamido- eller phenoxyacetamidogruppe.
Med udtrykkene "alkyl" og "alkenyl" som anvendt heri, alene eller sammen med andre angivne grupper, menes lige eller forgrenede alkyl- og alkenylgrupper. De nævnte halogenatomer kan være chlor, brom, iod eller fluor.
4 5
Symbolerne R og R i formlerne IIA og IIB betegner fortrinsvis et hydrogenatom eller en methyl- eller ethylgruppe. Egnede grupper gengivet ved formlen:
O
II
^>.2
II
o i azetidinderivaterne med den almene formel I er f.eks. hexahydro-phthalimido, 1,5,5-trimethylhydantoin-3-yl, 3,3-dimethylglutarimido, 3-ethyl-3-methylglutarimido og 5-ethyl-l-methyl-5-phenyl-2,4,6-tri-oxohexahydropyrimidin-3-yl, og fortrinsvis succinimido eller phthal-imido.
3 R vælges fortrinsvis blandt methyl-, butyl-, diphenylmethyl-og p-nitrobenzylgrupper.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes der som udgangsmaterialer særlige, hidtil ukendte azetidinderivater med formlen I, der i egenskab af mellemprodukter, og sammen med en særlig fremgangsmåde til fremstilling heraf ved bromering af tilsvarende ikke-bromerede forbindelser, er genstand for dansk patentansøgning nr. 458/75, i hvis beskrivelse fremstillingen af nævnte azetidinderivater er udførligt beskrevet og eksemplificeret.
Egnede opløsningsmidler ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er f.eks. acetone og dimethylformamid. I nogle tilfælde er det
DK 151810 B
3 ifølge opfindelsen fordelagtigt, at der sættes eddikesyre til reaktionsblandingen. Ifølge opfindelsen er det endvidere hensigtsmæssigt, at acetatet er kaliumacetat.
2 3
Der opnås sædvanligvis en blanding af Δ - og Δ -cephalosporan- 2 3 syrederivater med formlerne VIA og VIB. Δ - og Δ -isomerene kan opnås hver for sig fra reaktionsblandingen ved chromatografi på silica-gel.
2
Om ønsket kan Δ -cephalosporansyrederivaterne med formlen VIA omdannes på i og for sig kendt måde til de tilsvarende Δ -isomere med formlen VIB.
Forskellige cephalosporansyrederivater med formlen VI, navn- 3 lig Δ -isomerene med formlen VIB, vides at have værdifulde terapeutiske egenskaber, der gør dem nyttige til behandling af infektioner forårsaget af pathogene bakterier, hvoraf nogle er resistente over for andre antibiotika. Med fremgangsmåden ifølge opfindelsen er der nu anvist en ny vej til denne gruppe af terapeutisk betydningsfulde cephalosporanderivater, idet udgangsforbindelserne med formlen I som nævnt kan fremstilles ved bromering af de tilsvarende ikke-bromerede forbindelser, der på deres side kan fremstilles ud fra let tilgængelige penicillan-sulfoxider som beskrevet i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 691/74.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler. Med mindre andet er angivet, blev PMR-spektrene optaget på et Varian A 60 instrument for opløsninger i deuteriochloroform indeholdende tetramethylsilan som intern reference. δ-værdierne er angivet i ppm.
Eksempel 1 A. Til en opløsning af 262 mg (0,5 mmol) 1-(l-methoxycarbonyl-2-brommethylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin- 2-on i 15 ml dimethylformamid sattes 120 mg (2 mmol) eddikesyre og 250 mg (2,5 mmol) tørt kaliumacetat. Efter omrøring i 1 time under nitrogen ved 25°C omdannedes udgangsmaterialet til en blanding af to forbindelser som påvist ved tyndtlagschromatografi. Reaktionsblandingen hældtes derefter ud i en blanding af 150 ml vand og 50 ml ethylacetat. Efter adskillelse af lagene og ekstraktion af det vandige lag 2 gange med 50-ml portioner af ethylacetat vaskedes de samlede organiske lag og behandledes med diethylether, hvorved der op- 3 2 nåedes 125 mg (64%) af en blanding af methylesterne af Δ - og Δ -benzylcephalosporansyre.
DK 151810 B
4 PMRi Δ^-forbindelsen: 2,07 (s, 3); 3,25 og 3,61 (ABq, 2; J=18,5 Hz); 3,65 (s, 2); 3,85 (s, 3); 4,93 (d, 1; J=4,5 Hz); 4,76 og 5,09 (ABq, 2; J=13 Hz); 5,79 (dd, 1; J=4,5 Hz og J=8,5 Hz); ca. 6,40 (d, 1; J=8,5 Hz); 7,32 (s, 5).
Δ^-forbindelsen: 2,07 (s, 3); 3,65 (s, 2); 3,80 (s, 3); 4,62 (s, 2); 4,99 (s, 1); 5,21 (d,l; J=4 Hz); 5,62 (dd, 1; J=4 Hz og J= 8,5 Hz); ca. 6,40 (s, 2); 7,32 (s, 5).
B. Det under A beskrevne forsøg blev gentaget under anvendelse af 210 mg natriumacetat i stedet for kaliumacetat. Der opnåedes en blan- 2 3 ding af methylesterne af Δ - og Δ -benzylcephalosporansyre.
C. Det under A beskrevne forsøg blev gentaget under anvendelse af 190 mg ammoniumacetat i stedet for kaliumacetat. Der opnåedes en 2 3 blanding af methylesterne af Δ- og Δ -benzylcephalosporansyre.
D. Det under A beskrevne forsøg blev gentaget under anvendelse af 135 mg tetramethylammoniumacetat i stedet for kaliumacetat. Der opnåedes en blanding af methylesterne af Δ - og Δ - benzylcephalosporansyre .
Eksempel 2
Til en opløsning af 2 g (3,8 mmol) l-(l-methoxycarbonyl-2-brommethylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin- 2-on i 50 ml tør acetone under nitrogen sattes 2 g (20 mmol) kaliumacetat, og blandingen kogtes i 1 time. Ifølge tyndtlagschromatogra- 3 fi indeholdt reaktionsblandingen en blanding af methylesterne af Δ -2 og Δ -benzylcephalosporansyre. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og remanensen rensedes ved kolonnechromatografi (silicagel, 8:1 (vol/vol) methylenchlorid/acetone). Der opnåedes 50 mg af methyleste-2 ren af Δ -benzylcephalosporansyre. Strukturen bekræftedes ved PMR-og IR-spektroskopi.
Eksempel 3
En blanding af 172 mg (0,3 mmol) 1-(l-methoxycarbonyl-2-brom-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on, 10 ml dimethylformamid, 170 mg (2,8 mmol) eddikesyre og 150 mg (1,5 mmol) kaliumacetat omrørtes i 0,5 timer under nitrogen ved 25°C. Efter udhældning af reaktionsblandingen i en blanding af 30 ml vand og 15 ml ethylacetat adskiltes lagene, og det vandige lag ekstraheredes med noget mere ethylacetat. Efter vaskning af de samlede organiske lag med vand, tørring og behandling med aktivt kul afdampedes ethyl-
DK 151810 B
5' acetatet, og remanensen ekstraheredes med en blanding af benzen og ethylacetat. Denne ekstrakt chromatograferedes (silicagel, benzen/ ethylacetat 6:1 (vol/vol), hvorved der opnåedes 20 mg (0,05 mmol, 3 17% af Δ -benzylcephalosporin-methylesteren og 30 mg (0,074 mmol, 2 25%) af Δ -benzylcephalosporin-methylesteren. Structurerne bekræftedes ved PMR- og IR-spektroskopi.
Eksempel 4
Til en opløsning af 150 mg (1,5 mmol) kaliumacetat i 150 mg eddikesyre og 12 ml dimethylformamid sattes 222 mg (0,3 mmol) l-(l-di-phenylmethoxycarbonyl-2-brommethylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on. Efter omrøring i 1,5 timer under nitrogen ved stuetemperatur haaldtes reaktionsblandingen ud i en blanding af 100 ml vand og 100 ml ethylacetat. Ved koncentrering af det organiske lag og afdampning af opløsningsmidlet opnåedes en grov 2 3 blanding af diphenylmethylesterne af Δ - og Δ -phenoxymethylcephalo-sporansyre ifølge tyndtlagschromatografi. Der fraskiltes yderligere en prøve ved præparativ tyndtlagschromatografi (3:1 toluen/ethylace-tat) .
PMR: A3-forbindelsen: 2,02 (s, 3); 3,45 (s, br, 2); 5,44 (s, 2); 4,77 og 5,06 (ASg, 2; J=12 Hz); 5,01 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,93 (dd, 1; J=4,5 og 9 Hz); ca. 6,80 - 7,47 (m, 6); ca. 7,35 (s, 10).
PMR: Δ^-forbindelsen: 1,95 (s, 3); 4,55 (s, 2); 4,57 (s, 2); 5,01 (s, 1); 5,25 (d, 1; J=4 Hz); 5,70 (dd, 1; J=4 og 9 Hz); 6,42 (s, br, 1); 6,78 - 7,54 (m, 6); 7,35 (s, 10).
Eksempel 5 A. Til en opløsning af 300 mg (3 mmol) kaliumacetat i 300 mg (4,8 mmol) eddikesyre og 25 ml dimethylformamid sattes 426 mg (0,6 mmol) 1-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-brommethylprop-2-enyl)-3-phenoxyacet-amido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on. Efter omrøring i 2 timer under nitrogen ved stuetemperatur og henstand natten over ved 4°C tilsattes der 75 ml ethylacetat. Efter frafiltrering af det udfældede phthalimid vaskedes filtratet 2 gange med en 0,2 molær vandig opløsning af natriumacetat og eddikesyre pufret til pH 4,6, behandledes med aktivt kul, tørredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen chromatograferedes på silicagel (benzen/acetone 95:5 (vol/vol)), hvorved der opnåedes 35 mg (0,065 mmol) af p-nitrobenzylesteren af Δ -phen- oxyacetamidocephalosporansyre og 40 mg (0,075 mmol) af den tilsva-2 rende Δ -forbindelse.
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af cephalosporansyrederiva-ter med de almene formler R1-CH-CH^ NsCH I I II H -CE2 —0-C-CH3 VIA K ' s og DK 151810 B R1-CH-CH*^ '^'CH„ j I I - VIB X-Jr -CH2-o— c— ch 3 0 ""OR3 Λ hvori R betegner en inden for penicillinkemien sædvanlig 6β-acylamidogruppe, og O R betegner en alkylgruppe med højst 4 carbonatomer, hvilken gruppe kan være substitueret med 1 eller 2 phenylgrupper, hvorhos phenylgrupperne kan være substitueret med en nitrogruppe, kendetegnet ved, at man omsætter et azetidinderivat med formlen 2 -nC. ^r R1-CH-CH^ jO 1
0 C·^0 ^CH2Br ""-OR3 13 2 hvori R og R har de ovennævnte betydninger, og R betegner én af grupperne med følgende formler f4 Ί A, T f --C--og 1 il -c. c l5 —n IIA IIB 4 5 hvori R og R er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom eller en alkyl- eller alkenylgruppe med højst 4 carbonatomer, og n er 2 eller 3, hvorhos - i det tilfælde hvor formel IIB betegner en phenylgruppe - denne gruppe kan bære 1-4 yderligere substituenter valgt blandt halogenatomer, alkyl- og alkenylgrupper med højst 4 carbonatomer og phenylgrupper, med et alkalimetal-, ammonium- eller tetra(alkyl)ammoniumaeetat, hvori alkylgrupperne indeholder højst 4 carbonatomer, i et indifferent organisk medium ved en temperatur på DK 151810 B mellem -20 og 80°C.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der sættes eddikesyre til reaktionsblandingen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendet eg net ved, at acetatet er kaliumacetat. j
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB581174 | 1974-02-08 | ||
| GB5811/74A GB1483526A (en) | 1974-02-08 | 1974-02-08 | Azetidine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK446978A DK446978A (da) | 1978-10-06 |
| DK151810B true DK151810B (da) | 1988-01-04 |
| DK151810C DK151810C (da) | 1988-06-06 |
Family
ID=9803053
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK045875A DK152365C (da) | 1974-02-08 | 1975-02-07 | Azetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling af saadanne azetidinderivater |
| DK446978A DK151810C (da) | 1974-02-08 | 1978-10-06 | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK045875A DK152365C (da) | 1974-02-08 | 1975-02-07 | Azetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling af saadanne azetidinderivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4007202A (da) |
| JP (2) | JPS5924991B2 (da) |
| BE (1) | BE825325A (da) |
| CH (1) | CH594661A5 (da) |
| CS (2) | CS189635B2 (da) |
| DE (1) | DE2505280A1 (da) |
| DK (2) | DK152365C (da) |
| FI (1) | FI63748C (da) |
| FR (1) | FR2260584B1 (da) |
| GB (1) | GB1483526A (da) |
| HU (1) | HU172237B (da) |
| IE (1) | IE40636B1 (da) |
| IT (1) | IT1046090B (da) |
| LU (1) | LU71817A1 (da) |
| NL (1) | NL182727C (da) |
| SE (2) | SE429337B (da) |
| SU (2) | SU577979A3 (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
| US4046761A (en) * | 1974-02-08 | 1977-09-06 | Gist-Brocades N.V. | Process for preparing cephalosporin derivatives |
| US4301278A (en) * | 1974-02-26 | 1981-11-17 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of enol derivatives |
| US4147864A (en) * | 1975-02-20 | 1979-04-03 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds |
| GB2099817B (en) * | 1981-04-10 | 1985-05-15 | Otsuka Kagaku Yakuhin | Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same |
| JPS5865289A (ja) * | 1981-10-14 | 1983-04-18 | Sankyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体 |
| JPS59164771A (ja) * | 1983-03-10 | 1984-09-17 | Otsuka Chem Co Ltd | 塩素化アゼチジノン誘導体の製造方法 |
| JPH0487971A (ja) * | 1990-07-13 | 1992-03-19 | Mishima Seishi Kk | 帯電防止および又は静電気シールド用包装容器 |
| US6383773B2 (en) | 1998-04-23 | 2002-05-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Penicillin conversion |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL204361A (da) * | 1955-04-22 | 1900-01-01 | ||
| US3843682A (en) * | 1972-05-15 | 1974-10-22 | Lilly Co Eli | 2-chlorosulfinyl-3-imido-azetedin-4-ones |
-
1974
- 1974-02-08 GB GB5811/74A patent/GB1483526A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-02-07 IE IE257/75A patent/IE40636B1/xx unknown
- 1975-02-07 JP JP50016127A patent/JPS5924991B2/ja not_active Expired
- 1975-02-07 IT IT67334/75A patent/IT1046090B/it active
- 1975-02-07 HU HU75GI00000210A patent/HU172237B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-02-07 DE DE19752505280 patent/DE2505280A1/de not_active Ceased
- 1975-02-07 DK DK045875A patent/DK152365C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-02-07 NL NLAANVRAGE7501457,A patent/NL182727C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-07 CH CH151475A patent/CH594661A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-07 LU LU71817A patent/LU71817A1/xx unknown
- 1975-02-07 FR FR7503939A patent/FR2260584B1/fr not_active Expired
- 1975-02-07 SE SE7501375A patent/SE429337B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-07 US US05/547,948 patent/US4007202A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-02-07 FI FI750346A patent/FI63748C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-07 BE BE153187A patent/BE825325A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-07 SU SU7502109001A patent/SU577979A3/ru active
- 1975-02-07 CS CS75810A patent/CS189635B2/cs unknown
-
1976
- 1976-07-09 SU SU762379651A patent/SU656526A3/ru active
-
1977
- 1977-05-04 CS CS772943A patent/CS189642B2/cs unknown
-
1978
- 1978-09-27 SE SE7810147A patent/SE427842B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-10-06 DK DK446978A patent/DK151810C/da not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-02-14 JP JP58022666A patent/JPS6047277B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE40636B1 (en) | 1979-07-18 |
| IT1046090B (it) | 1980-06-30 |
| CS189642B2 (en) | 1979-04-30 |
| SE7810147L (sv) | 1978-09-27 |
| SE427842B (sv) | 1983-05-09 |
| DK152365B (da) | 1988-02-22 |
| GB1483526A (en) | 1977-08-24 |
| SE429337B (sv) | 1983-08-29 |
| JPS58150598A (ja) | 1983-09-07 |
| SU577979A3 (ru) | 1977-10-25 |
| IE40636L (en) | 1975-08-08 |
| HU172237B (hu) | 1978-07-28 |
| FI63748C (fi) | 1983-08-10 |
| CH594661A5 (da) | 1978-01-13 |
| NL182727B (nl) | 1987-12-01 |
| CS189635B2 (en) | 1979-04-30 |
| BE825325A (fr) | 1975-08-07 |
| FI750346A (da) | 1975-08-09 |
| DK151810C (da) | 1988-06-06 |
| NL7501457A (nl) | 1975-08-12 |
| SU656526A3 (ru) | 1979-04-05 |
| FR2260584B1 (da) | 1979-02-23 |
| SE7501375L (da) | 1975-08-11 |
| FR2260584A1 (da) | 1975-09-05 |
| FI63748B (fi) | 1983-04-29 |
| DK446978A (da) | 1978-10-06 |
| LU71817A1 (da) | 1975-06-24 |
| JPS6047277B2 (ja) | 1985-10-21 |
| DE2505280A1 (de) | 1975-08-14 |
| DK152365C (da) | 1988-08-01 |
| DK45875A (da) | 1975-10-06 |
| JPS50108257A (da) | 1975-08-26 |
| NL182727C (nl) | 1988-05-02 |
| US4007202A (en) | 1977-02-08 |
| JPS5924991B2 (ja) | 1984-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172450B1 (da) | 4-[4-(Dimethylamino)-1-(4'-fluorphenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitril, syreadditionssalte deraf, og fremgan | |
| DK151810B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater | |
| SU648087A3 (ru) | Способ получени сульфона | |
| US3936447A (en) | 7-Acylamino-desacetoxy-cephalosporanic acid esters and their production | |
| DK150516B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af cephalosporiner eller penicilliner | |
| FI73968C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenylglycylkloridhydroklorider. | |
| DK153949B (da) | Azetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af delta3-desacetoxycephalosporansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling af disse azetidinderivater | |
| JP5209426B2 (ja) | １，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法 | |
| FI75572C (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av cefalosporiner och foerfarande foer framstaellning av mellanprodukter. | |
| US3173911A (en) | Process for the preparation of penicillin esters | |
| EP0001149B1 (en) | Process for the preparation of 3-bromomethyl-3-cephem-sulphoxide derivatives | |
| FI88292C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
| US3959266A (en) | Process for the conversion of penicillin S-oxide into a corresponding desatoxycephalosporin | |
| US4046761A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| SU1110386A3 (ru) | Способ получени 1-оксадетиацефалоспоринов | |
| US3840534A (en) | 4h-furo(3,4-d)(1,3)thiazine-2-phthalimido-2-acetic acid esters | |
| US4311849A (en) | Process for making 3-(N-arylamino)-gamma-butyrothiolactones | |
| SU681058A1 (ru) | Способ получени 3-арил-или 3,4-арилзамещенных 6,7-диметоксиизокумаринов | |
| CN110914250B (zh) | 用于合成非罗考昔的新工艺 | |
| JP2669961B2 (ja) | アゼチジノン誘導体及びその製造法 | |
| DK167872B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-chlorsulfinylazetidin-4-on-forbindelser | |
| JPS6225152B2 (da) | ||
| CZ258392A3 (en) | Process for preparing 6-fluorobenzoisothiazoles and intermediates used in the preparation process thereof | |
| US3926965A (en) | Phthalimido derivatives and processes | |
| JP2669955B2 (ja) | アゼチジノン誘導体及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |