DK167872B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-chlorsulfinylazetidin-4-on-forbindelser - Google Patents

Description

DK 167872 B1

Denne opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-chlorsulfinylazetidin—4-on-forbindelser med den i krav 1's indledning angivne almene formel I. Disse sulfinylchlorider kan behandles med f.eks. stannichlorid 5 til dannelse af 3-exomethylencephamsulfoxider, der er kendte mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporin-antibiotica.

I US patentskrift nr. 3 843 682 er beskrevet en fremit) gangsmåde til fremstilling af 3-methyl-2-(2-chlorsulfi-nyl-4-oxo-3-imido-l-azetidinyl)-3-butenoat-estere, der også betegnes "2-chlorsulfinyl-3-imido-azetidin-4-oner".

Disse forbindelser fremstilles ud fra de tilsvarende penicillinsulfoxidestere ved omsætning af sidstnævnte med 15 sulfurylchlorid ved en temperatur på 75-120 °C. Forbindelserne, der fremstilles ved denne kendte metode, er kun 3-imido-substituerede 2-chlorsulfinylazetidin-4-oner, idet fremgangsmåden er begrænset til anvendelse af 6-imi-dopenicillinsulfoxidestere som udgangsmateriale. Der er 20 ikke beskrevet anvendelsen af eller den mulige anvendelse af, hvad der måtte foretrækkes og er lettere tilgængeligt, nemlig 6-amidopenicxllinsulfoxidestere, også omfattende de bekvemt opnåelige penicillinsulfoxidderivater af det naturligt forekommende penicillin G og/eller penicil- __ 25 lin V. Hvis man forsøger at udføre reaktionen beskrevet i US patentskrift nr. 3 843 682 under anvendelse af en 6-amidopenicillinsulfoxidester som udgangsmateriale, er det produkt, der opnås, en komplex blanding, der ikke indeholder 2-chlorsulfinylazetidin-4-on-produktet eller i det 30 mindste blot indeholder sidstnævnte i en sådan kvantitet, at det ikke kan detekteres ved almindelige analytiske teknikker. Denne tidligere beskrevne metode har, fordi den kræver fravær af et amidhydrogen i 6-stillingen i pe-nicillinsulfoxid-udgangsmaterialet, iboende og væsentlige 35 ulemper, idet den for det første gør det nødvendigt at erstatte den naturligt forekommende 6-substituent i en penicillin med en imidosubstituent og for det andet kræ-

UIV I0/O/& D I

2 ver fraspaltning af imidosubstituenten for at tillade en reacylering til indførelse af den substituent, som skal være i det endelige antibiotiske produkt.

5 Det har nu overraskende vist sig, at det er muligt at fremstille sulfinylchlorid-mellemprodukter ud fra 6-ami-dopenicillinsulfoxidestere ved at ændre reaktionsbetingelserne samt halogeneringsmidlet, som anvendes. Herved undgås den tidligere fornødne blokering af amidhydrogenet 10 i 6-stillingen i penicillinsulfoxid-udgangsmaterialet ved omdannelse af dette til et imidderivat.

Chlorsulfinylazetidinonerne, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelse, kan ringsluttes til dannel-15 se af 3-exomethylencephamsulfoxidestere. Ringslutningen af 2-chlorsulfinylazetidin-4-onerne til deres tilsvarende 3-exomethylencephamsulfoxider udføres ved hjælp af en Friedel-Crafts-katalysator, der medfører en intramoleky-lær reaktion mellem chlorsulfinylgruppen og den alkeniske 20 del af azetidin-4-on-udgangsmaterialet.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I er særegen ved det i krav l’s kendetegnende del angivne. — 25 R·*· i formel I betyder en carboxylsyrebeskyttende gruppe og fortrinsvis en, der kan fjernes ved syrebehandling eller hydrogenering. Foretrukne carboxylsyrebeskyttende grupper omfatter for eksempel alkyl med 1-4 carbonatomer, 30 2,2,2-trihalogenethyl, 2-iodethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, succinimidomethyl, phthal imidomethyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl, alkanoyloxymethyl med 2-6 carbonatomer, di-methylallyl, phenylacyl eller p-halogenphenacyl, hvor halogen betegner chlor, brom eller iod.

Specifikke illustrationer af den foretrukne carboxylsyrebeskyttende gruppe er for eksempel methyl, ethyl, η- 35 DK 167872 Bl 3 propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-bu-tyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2-tribromethyl, 2-iodethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, succinimidomethyl, phthalimidome-thyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl, acetoxymethyl, pi-5 valoyloxymethyl, propionoxymethyl, phenacyl, p-chlorphen-acyl og p-bromphenacyl.

Særligt foretrukne carboxylsyrebeskyttende grupper er methyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, benzhy-10 dryl og 2,2,2-trichlorethyl.

I den ovenstående definition er den carboxylbeskyttende gruppe naturligvis ikke udtømmende beskrevet. Denne gruppes funktion er at beskytte den reaktive carboxylgruppe 15 under fremstillingen af et ønsket produkt. Den fjernes uden ødelæggelse af resten af molekylet. Mange sådanne carboxylbeskyttende grupper er velkendte for fagmanden, og de er lige så anvendelige ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

20

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, hvori R er amidfunktionen 0 25 3 1 R -C-NH- 3 hvori R er som defineret i krav l's indledning, er hidtil ukendte forbindelser.

30

Som det vil være kendt for fagmanden inden for penicillin- og cephalosporin-videnskaben, kan ethvert penicil-linsulfoxid-udgangsmateriale, som anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde, let fremstilles ud fra tilgængelige penicillinkilder, såsom naturligt forekommende Peni-

QC

cillin G og/eller Penicillin V* L/lv 10/0/^ Dl 4 6-aminopenicillansyre (6-APA) kan fremstilles ud fra hver af de ovennævnte naturligt forekommende penicilliner ved spaltning af 6-acylfunktionen under anvendelse af kendt teknik.

5

Det er muligt ved alment kendt teknik ud fra 6-APA at fremstille alle de omhandlede udgangsmaterialer. For eksempel kan 6-APA omdannes til den ønskede ester ved esterificering af 3-carboxyl-funktionen på kendt måde.

10

Endvidere kan aminogruppen i 6-APA acyleres til frembringelse af enhver af de grupper, der er defineret ved 3 R CONH-. Dette opnås ved at omsætte 6-APA med en aktiveret form af syren indeholdende den ønskede acylgruppe.

15 Sådanne aktiverede former omfatter de tilsvarende syreha-logenider, anhydrider eller aktiverede estere, såsom pen-tachlorphenylester.

På lignende måde kan penicillinen oxideres til sulfoxid 20 under kendte betingelser, hvilket også omfatter behandling af penicillin med m-chlorperbenzoesyre eller natri-umperiodat.

Disse omdannelser, nemlig spaltning til 6-APA, esterifi- — 25 cering, acylering eller oxidation, kan udføres i vilkårlig rækkefølge med de ønskede strukturelle modifikationer. Disse omdannelser kan udføres under anvendelse af teknik, betingelser og reagenser, som er let tilgængelige og kendte for fagmanden.

30

Foretrukne penicillinsulfoxidestere til anvendelse ved fremgangsmåden er de, der har formlen: 35 DK 167872 B1 5 O o a —"" -fl j.

/ \ "

>—(0) -CH -C—MK A VI

\ / n 2 \ /\ ,CH VI

c ® ?- \/ ^

O X

/-/ \n o \ / - COOR1 10 hvori m er O eller 1, og R^ er en carboxylsyrebeskyttende gruppe.

Tilsvarende er de foretrukne sulfinylchlorider med formlen I forbindelser med formlen: 15 0 Cl Q----» / \ » 1 \ >-(0)n.-CHrC-N'\ /° VI1 pj jf,

20 i--k H-CH

* 1 COOR1 hvori m er 0 eller 1, og er en carboxylsyrebeskyttende — 25 gruppe.

De substituerede chlorsulfinylazetidinoner, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, dannes ved interaktion mellem en penicillinsulfoxidester og et N-mono-30 chlorsubstitueret amid, imid, sulfonamid eller sulfimid ved forhøjet temperatur.

Ved "N-monochlorsubstitueret amid, imid, sulfonamid eller sulfimid" menes et reagens, der mindst har et chloratom 35 bundet direkte til et nitrogenatom, hvor den eller de resterende grupper i reagensets struktur har en elektrontiltrækkende styrke, der er tilstrækkelig til som bipro- 6

UK ΙΟ/Ο/Ζ D I

dukt fra sulfinylchlorid-fremstillingen at frembringe en nitrogenholdig forbindelse, der har følgende karakteristika: Den fremstillede nitrogenholdige forbindelse er for det første en, som svarer til chloreringsmidlet, men som 5 har chloratornet erstattet af et hydrogenatom. For det andet vil den nitrogenholdige forbindelse primært på grund af den elektrontiltrækkende gruppes egenskaber være inert over for sulfinylchloridproduktet- 10 De chloreringsmidler, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er fortrinsvis forbindelser med formlen: R7

15 X

-10 N-Cl VIII

/ R5 7 hvori R er hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, cyclo-20 hexyl, phenyl eller phenyl substitueret med chlor, brom, methyl eller nitro, og Ra er R -X-, hvor R er alkyl med 1-3 carbonatomer, cyclohexyl, phenyl eller phenyl substitueret med chlor, brom, methyl eller nitro, og X er 25 0

II

-C- eller -SC^- 7 5 eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er _ knyttet, definerer en heterocyclisk struktur med formlen: 30

fV

35 DK 167872 B1 7 hvori Y er o-phenylen eller -(CH„) hvor n er 2 eller 2 n 3; eller med formlen 10 hvori Z er Y, som defineret ovenfor.

De foretrukne N-chloramider, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har generelt formlen: 15 0 R1 11 / r6-c-n \

Cl 35 6 2q hvori R1 og R er som defineret ovenfor.

Illustrative for disse amider er følgende forbindelser: N-chloracetamid N-chlorpropionamid N-chlor-N-methylacetamid N-chlor-N-cyclohexylacetamid N-chlor-N-ethylbenzamid N-chlor-p-chlorbenzamid " N-chlor-p-toluamid 30 N-chlor-N-phenylpropionamid N-chlor-N-(m-bromphenyl)butyramid N-chlorhexahydrobenzamid og N,2,4-trichloracetanilid.

Ul\ ID/O/^ D I

8

De foretrukne N-chlorsulfonamider, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har formlen: R7

5 6 I

ΰ R -S02-N-C1 6 7 hvori R og R7 er som defineret ovenfor.

Illustrative for disse sulfonamider, der kan anvendes som Ί Ω chloreringsmidler, er følgende forbindelser: N-chlormethansulfonamid N-cyclohexyl-N-chlorbenzensulfonamid N-cyclohexyl-N-chlorethansulfonamid 1 s J N-chlorbenzensulfonamid N-phenyl-N-chlorbenzensulfonamid N-chlor-p-toluensulfonamid N-ethyl-N-chlor-m-nitrobenzensulfonamid N-methyl-N-chlor-m-chlorbenzensulfonamid ?n N-methyl-N-chlor-p-toluensulfonamid N-cyclohexyl-N-chlorcyclohexansulfonamid N-p-tolyl-N-chlorisopropansulfonamid N-propyl-N-chlorbenzensulfonamid eller N-p-nitrophenyl-N-chlorcyclohexansulfonamid.

25

En anden foretrukken type af chloreringsmidler, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er sulf-imider med formlen: 30 fl v V-ci V_s/ hvori Y er o-phenylen, -CH2~CH2- eller -CH2-CH2~CH2-.

35 DK 167872 B1 9

Disse forbindelser omfatter o-sulfobenzoesyre-N-chlor-imid, Ø-sulfopropionsyre-N-chlorimid og τ-sulfosmørsyre-N-chlorimid.

5 Yderligere foretrukne chloreringsmidler, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er N-chlorimider med formlen: r'i 10 2 \i—Ci ^ jj hvori Z er o-phenylen, ~CH^-CH2~ eller -CI^-CI^-CI^-.

15 Disse forbindelser omfatter N-chlorphthalimid, N-chlor-succinimid og N-chlorglutarimid.

Mange af N-chlor-halogeneringsmidlerne, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er kommercielt tilgæn-20 gelige, og de kan fremstilles ved velkendte metoder.

N-chlor-halogeneringsmidler, som i høj grad foretrækkes til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er N-chlorimider, og især N-chlorsuccinimid eller N-chlor- — 25 phthalimid.

Reaktionen mellem penicillinsulfoxidet og chloreringsmid-let udføres almindeligvis ved at blande mindst 1 mol og op til 1,5 mol af halogeneringsmidlet med 1 mol af peni-30 cillinsulfoxidesteren. Et endnu større overskud af halo- generingsmiddel kan anvendes, men der opnås ingen fordel herved. Fortrinsvis er forholdet mellem reaktanterne derfor 1,0 - 1,1 mol halogeneringsmiddel pr. mol penicillin-sulfoxidester. Den resulterende blanding, der fortrinsvis 35 er opløst i et egnet inert organisk opløsningsmiddel, opvarmes til en temperatur på 75 - 135 °C. Fortrinsvis er temperaturen 100 - 120 °C og allerhelst ca. 110 °C.

10

Ulv Ib/b/*' b I

Ved "inert organisk opløsningsmiddel" forstås et organisk opløsningsmiddel, som under reaktionsbetingelserne ikke reagerer mærkbart hverken med reaktanterne eller med produkterne. Egnede inerte organiske opløsningsmidler er 5 de, der har et kogepunkt, som er mindst lige så højt som reaktionstemperaturen, og disse omfatter for eksempel aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, ethyl-benzen eller cumen; halogenerede carbonhydrider, såsom carbontetrachlorid, chlorbenzen, bromoform, brombenzen, 10 ethylendichlorid, 1,1,2-trichlorethan eller ethylendibro- mid; alifatiske nitriler, såsom acetonitril eller propio-nitril, og mange andre egnede inerte organiske opløsningsmidler. Foretrukne opløsningsmidler er de, der har et kogepunkt inden for det temperaturinterval, hvor reak-15 tionen udføres, således at det er muligt at lade reaktionsblandingen koge med tilbagesvaling og stadig bevare temperaturkontrol. Særlige reaktionsbetingelser omfatter anvendelsen af toluen eller 1,1,2-trichlorethan som opløsningsmiddel, idet reaktions temperaturen er den, der 20 udvikles under tilbagesvalingsbetingelser.

Et krav ved den omhandlede fremgangsmåde er, at den udføres under vandfri betingelser. Ved vandfri betingelser menes ikke fuldstændigt fravær af ethvert spor af fugtig- — 25 hed, men der menes, at man må undgå at forurene reaktionsblandingen med væsentlige mængder fugtighed. Dette kan udføres på kendt måde. Da chloreringsmidlet normalt vil reagere med vand, vil det ikke være kilden til indførelse af fugtighed i reaktionsblandingen. Typisk vil et-30 hvert overskud af fugtighed i reaktions systemet komme fra nærværelsen af fugtighed i opløsningsmidlet, der anvendes. Almindeligvis underkastes opløsningsmidlet derfor en forbehandling for at fjerne restvand. Opløsningsmidlet kan gøres vandfrit ved at bringes i kontakt med et tør-35 ringsmiddel, der binder fugtighed, hvorved det effektivt fjernes fra opløsningsmidlet. Sådanne typiske tørringsmidler omfatter vandfrit natriumsulfat, magnesiumsulfat, DK 167872 B1 11 natriumcabonat, kaliumcarbonat, calciumcarbid, calcium-chlorid, calciumhydrid, kaliumsulfat, calciumoxid eller molekylærsigter.

5 I det tilfælde, hvor opløsningsmidlet er et, der danner azeotrop med vand, kan fugtighed fjernes ved at underkaste opløsningsmidlet en destillation, idet der anvendes et kendt apparat, omfattende den sædvanlige Dean-Stark-fælde eller en fælde af Barrett-typen, der opsamler vandet, når XO det koger af som azeotrop.

Også den som udgangsmateriale anvendte penicillinsulf-oxidester kan indeholde fugtighed. Dette kan fjernes ved at penicillinsulfoxidet underkastes en typisk tørring om-15 fattende vakuumtørring i en ovn ved en lav temperatur op til 50 °C. Endvidere kan penicillinsulfoxidesteren sættes til opløsningsmidlet, og blandingen kan herefter koges azeotropt for at fjerne vand. j 20 Blandingen indeholdende penicillinsulfoxidester og chlo-reringsmiddel opvarmes almindeligt til en temperatur inden for det definerede område i 0,5-4 timer og fortrinsvis i 1-2 timer, hvorefter sulfinylchloridet kan isoleres fra reaktionsblandingen, typisk ved inddampning — 25 af denne i vakuum for at fjerne opløsningsmidlet. Selv om sulfinylchloridet isoleres fra reaktionsblandingen, er det ikke nødvendigt, at det isoleres før yderligere reaktion. 1 2 3 4 5 6

Det har også vist sig, at det i mange tilfælde er ønsk 2 værdigt at indbefatte et ikke-alkalisk syrebindende mid 3 del i reaktionsblandingen. Af årsager, der endnu ikke er 4 forstået, kan små mængder hydrogenchlorid frigives i 5 reaktionssystemet. En ikke-alkalisk syrebindende forbin- 6 delse vil forblive fuldstændig inert i det normale, hy-drogenchloridfrie reaktionsmedium, men vil blive aktiveret i et nødvendigt omfang for at reagere med enhver 12 mængde dannet hydrogenchlorid, hvorved denne fjernes fra reaktionsblandingen.

Typiske ikke-alkaliske syrebindende midler omfatter 5 epoxidforbindelser, såsom ethylenoxid, propylenoxid, epi-chlorhydrin eller 1,2-epoxy-3-phenoxypropan. Disse forbindelser udviser ikke-alkaliske egenskaber, men vil alligevel reagere og fjerne sure forbindelser fra reaktionssystemet. En mere fuldstændig diskussion af disse 10 reagenser er givet i Hunsberger and Tien, Chem, Ind., 88 (1959) og også i Buddrus, Angew. Chem. Internat. Edit.,

Vol. 11 (1972), pp. 1041-1050.

Mængden af ikke-alkalisk syrebindende middel, der kan an-15 vendes ved sulfinylchloridfremstillingen, er ikke kritisk. Fortrinsvis skal mængden være tilstrækkelig til i det mindste at fjerne enhver mængde hydrogenchlorid, der kan dannes. Selv om et overskud af ikke-alkalisk syrebindende middel kan anvendes uden at påvirke fremstillingen 20 af sulfinylchlorid uheldigt, vil nærværelsen af et overskud af ikke-alkalisk syrebindende middel blive betydeligt i de tilfælde, hvor reaktionsblandingen indeholder selve sulfinylchloridproduktet, der anvendes ved omdannelse til den tilsvarende 3-exomethylencephamsulfoxid som — 25 diskuteret nedenfor. Derfor foretrækkes det før ringslutningsreaktionen, hvor der anvendes stannochlorid, at sul-finylchloridet separeres fra ethvert produkt af ikke-alkalisk syrebindende middel samt fra ethvert produkt, der dannes ved reaktionen mellem syrebindende middel og 30 hydrogenchlorid.

En typisk fremstilling af et sulfinylchlorid ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres ved at blande molære mængder af penicillinsulfoxid og chloreringsmiddel i 35 et passende fortørret opløsningsmiddel. Den fremkomne blanding opvarmes til den ønskede temperatur, der fortrinsvis er noget højere for et 6-amidopenicillinsulfoxid DK 167872 B1 13 end for et 6-imidopenicillinsulfoxid. Reaktionsblandingen opvarmes til den ønskede temperatur i det ønskede tidsrum. Fortrinsvis er det opløsningsmiddel, der anvendes, et der gør det muligt at opnå reaktionstemperaturen og 5 holde denne ved kogning af reaktionsblandingen. Ved slutningen af reaktionsperioden sluttes reaktionen ved at afkøle blandingen til stuetemperatur, vaske blandingen med vand og tørre den over et passende uorganisk tørremiddel.

Efter afdampning af opløsningsmidlet udvindes sulfinyl-10 chloridproduktet normalt som et amorft fast stof.

Som et alternativ til ovenstående typiske fremstillingsmetode kan man opløse penicillinsulfoxidesteren i det udvalgte opløsningsmiddel, opvarme blandingen til reak-15 tionstemperaturen og herefter sætte chloreringsmidlet enten alene eller i opløsning dråbevis til den opvarmede blanding. Efter at tilsætningen er fuldført, reagerer den fremkomne blanding sædvanligvis ved de definerede betingelser. Oparbejdningen kan gennemføres analogt eller 20 identisk med den ovenfor beskrevne.

Eksempler på substituerede chlorsulfinylazetidiner med formlen I omfatter: 25 2,2,2-trichlorethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3- acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat p-nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-butyr-amido-l-azetidinyl)-3-butenoat 30 p-methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-chloracetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat p-nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4-ni-35 trobenzyloxycarbamoyl)-1-azetidinyl]-3-butenoat

Ul\ lU/O/C Dl 14 p-methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phe-nylacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat p-nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2',5'-5 dichlorphenylacetamido )-l-azetidinyl] -3-butenoat benzyl-3-methyl-2- [2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3 ’-bromphen-oxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat 10 tert-butyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-chlor- acetoxyphenylacetamido) -1-azetidinyl] -3-butenoat isobutyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-formyl-oxyphenoxyacetamido) -1-azetidinyl] -3-butenoat 15 p-nitrobenzyl-3-methyl-2- [2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-( 2 ' -ni-trophenylacetamido) -1-azetidinyl] -3-butenoat p-methoxybenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-20 nitrophenoxyacetamido) -1-azetidinyl] -3-butenoat benzhydryl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-cyano-phenylacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat 25 p-bromphenacyl-3-methyl-2- [2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2' - cyanophenoxyacetamido) -1-azetidinyl] -3-butenoat propionoxymethyl - 3 -methyl - 2 - [ 2 -chlorsul f inyl- 4-oxo-3 -(4'-trifluormethylphenylacetamido)-1-azetidinyl]-3-bute-30 noat 2,2,2-tribromethyl-3-methyl-2-[2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-(3'-trifluormethylphenoxyacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat 35 2-iodethyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-( 2' -ethyl-phenylacetamido ) -l-azetidinyl-3-butenoat DK 167872 B1 15 acetoxymethyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-isopropylphenoxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat n-butyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-ethoxy-5 phenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat og p-nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-isopropoxyphenoxyacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat.

10 Som anført tidligere er de omhandlede forbindelser nytti ge som mellemprodukter og kan ringsluttes til tilsvarende 3-exomethylencephamsulfoxider ved behandling med en Frie-del-Crafts-katalysator, f.eks. tin(IV)-chlorid.

15 3-exomethylencephamsulfoxidcycliseringsprodukterne er nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af antibiotiske forbindelser. Sulfoxider kan reduceres på kendt måde, typisk med phosphortrichlorid eller phosphortribromid i dimethylformamid, til opnåelse af tilsvarende 3-exome-20 thylencephamforbindelser.

Exomethylencephamforbindelserne kan anvendes ved frem stilling af nye cephamantibiotica med formlen:

R S

25 \_j/ \

0 T

COOH

30 hvori B f.eks er chlor, brom eller methoxy. Sådanne kemiske omdannelser af 3-exomethylencephamforbindelser er beskrevet i den kemiske litteratur [Robert R. Chauvette and Pamela A. Pennington, Journal of the American Chemical Society, 96, 4986 (1974)].

De følgende eksempler tjener til yderligere belysning af opfindelsen.

35

Ulv Ib/b/Z b l

Fremstilling af methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo- 3-phthalimido-l-azetidinyl) -3-butenoat 5 EKSEMPEL 1 16

En opløsning af 18,8 g (50 mmol) methyl-6fi-phthalimido- 2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid og 6,7 g (50 mmol) N-chlorsuccinimid i 1000 ml tørt carbontetrachlorid blev kogt under tilbagesvaling i 70 minutter. Blandingen blev 10 afkølet og vasket med vand og mættet saltvand. Efter tørring over magnesiumsulfat blev opløsningsmidlet afdampet, og der blev opnået 19,5 g (95%) af forbindelsen som et farveløst fast stof. NMR-spektret (CDCl^) angav, at produktet var det ovenfor anførte.

15 NMR-spektrum (CDCl^) δ 1,97 (bred, s, 3), 3,86 (s, 3), 5,05 (br. s, 2), 5,2 (d, 1, J=2 Hz), 5,77 (d, 1, J=4 Hz), 5,9 (d, 1, J=4 Hz) og 7,83 (m, 4).

20 EKSEMPEL 2

Fremstilling af p-nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfi-nyl-4-oxo-3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat — 25

En opløsning af 49,7 g (0,1 mol) p-nitrobenzyl-60-phthal-imido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid og 13,4 g (0,1 mol) N-chlorsuccinimid i 1,5 liter 1,2-dichlorethan blev kogt under tilbagesvaling i 70 minutter. Blandingen 30 blev afkølet, vasket med vand og mættet saltvand og tørret over magnesiumsulfat. Opløsningen blev inddampet, og remanensen tørret i vakuum i 3 timer, hvorved der blev opnået 52,0 g af den ovennævnte forbindelse. 1 NMR-spektrum (CDClg) δ 1,97 (s, 3), 5,05 (s, 1), 5,4 (s, 2), 5,76 (d, 1, J=t Hz), 5,91 (d, 1, J=5 Hz), 7,83 (m, 4, Ar-H).

Fremstilling af p-nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfi- nyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat 5 DK 167872 B1 EKSEMPEL 3 17

En opløsning af 500 mg (1 mmol) p-nitrobenzyl-60-phenoxy-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid og 134 mg (1 mmol) N-chlorsuccinimid i 40 ml veltørret 1,1,2-tri-chlorethan blev kogt under tilbagesvaling i 90 minutter.

10 Blandingen blev afkølet, vasket med vand og saltvand, tørret, og opløsningsmidlet afdampet i vakuum. Ifølge NMR-spektret opnåedes det ønskede stof i et næsten kvantitativt udbytte.

15 NMR-spektrum (CDCl^) δ 1,91 (bred, s, 3), 4,53 (s, 2), 5,05 (bred, s, 1), 5,23 (m, 2), 5,33 (s, 2), 5,57 (d, J=4,5 Hz), 6,18 (dd, 1, J=4,5 Hz) og 6,9-8,1 (m, 9, Ar-H).

20 "EKSEMPEL 4

Fremstilling af p-nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfi-nyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat — 25

En blanding af 6,0 g (12 mmol) p-nitrobenzyl-6-phenoxy-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid i 500 ml tørt toluen blev kogt i 10 minutter, idet der anvendtes en Dean-Stark-fælde for at fjerne spor af vand. Efter 30 tørringen tilsattes 1,8 g N-chlorsuccinimid, og blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 90 minutter. Blandingen blev afkølet til 50 “C og inddampet til opnåelse af det ønskede produkt.

35

Fremstilling af 2,2,2-trichlorethyl-3-methyl-2-(2-chlor- sulfinyl-4-QKO-3-phenylacetamido-l-a2etidinyl)-3-butenoat 5 EKSEMPEL 5 18

UK ΙΟ/Ο/έ D I

En opløsning af 500 mg 2,2,2-trichlorethyl-6/5-phenylacet-amido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid og 134 mg N-chlorsuccinimid i 40 ml tørt toluen blev kogt under tilbagesvaling i 90 minutter. Blandingen blev afkølet, vas-10 ket med vand og saltvand og tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet på en roterende inddamper. Det ønskede produkt blev opnået som et farveløst skum.

15 NMR-spektrum (CDCl^) 61,90 (s, 3), 3,55 (s, 2), 4,8 (m, 2), 4,95 (d, 1, J=4,5 Hz), 5,03-5,21 (m, 3), 5,65 og 5,70 (ABq, 1, J=4,5 Hz), 7,3 (s, 5) og 7,5 (d, NH, J=10 Hz).

20 EKSEMPEL 6

Fremstilling af methyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo- 3-(2^21 -dimethyl-3' -nitroso-5' -oxo-41 -phenylimidazoli- — 25 din-11-yl)-1-azetidinyl]-3-butenoat

Til 55 ml tørt benzen, der yderligere var tørret ved azeotrop fjernelse af vand, sattes 0,896 g (2 mmol) me-thyl-6-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenylimidazoli-30 din-l-yl)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid og 5,536 g (4 mmol) N-chlor-succinimid. Blandingen blev gennembob-let med nitrogen og kogt i henved 1 time. Den fremkomne reaktionsblanding var en opløsning med en grønliggullig farve. Blandingen blev afkølet, og opløsningsmidlet blev 35 afdampet fra en del af blandingen i vakuum til opnåelse af produktet som remanens. NMR-analyse af remanensen angav tilstedeværelsen af det rigtige produkt.

DK 167872 B1 EKSEMPEL 7 19

Fremstilling af methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo- 3-phthalimido-l-azetidinyl)-3-butenoat 5

Til 300 ml carbontetrachlorid sattes 3,7 g (10 mmol) me-thyl-6-phthalimido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid og 2,2 g (10 mmol) N-chlor-N-methyl-p-toluensulfonamid. Blandingen blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling 10 i 90 minutter. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, vasket med vand og saltvand, tørret over magnesiumsulfat og delt i to lige store dele.

Den første del blev inddampet til tørhed i vakuum til op-15 nåelse af den ønskede forbindelse som en remanens, og strukturen blev verificeret ved NMR-analyse.

NMR-spektrum (CDCl^) δ 2,0 (s, 3, allylisk CH^), 3,84 (s, 3, CHg-ester), 5,1 (s, 2, vinylisk 20 CH2), 5,2 (s, 1, C4-H) og 5,6-6,0 (m, 2, Cg-H og C7-H).

EKSEMPEL 8 25 Fremstilling af p-nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfi-nyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat

Til 150 ml destilleret og molekylærsigte-tørret toluen sattes 3,0 g (6 mmol) p-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-30 2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid og 1,3 g (6 mmol) N-chlor-N-methyl-p-toluensulfonamid. Blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 60 minutter; hvorpå den dannede reaktionsblanding blev afkølet til stuetemperatur. En aliquot på 15 ml blev skilt fra, vasket med vand og salt-35 vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed i vakuum. NMR-spektret af remanensen stemte overens med det ønskede produkt, der var kontamineret med noget N-me-

Ulv lb/8/Z bl 20 thyl-p-toluensulfonamid.

EKSEMPEL 9 5 Fremstilling af p-nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfi-nyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat 425 ml toluen blev opvarmet i udstyr, der var forsynet med en Dean-Stark-vandfælde, for azeotropt at fjerne den 10 tilstedeværende fugtighed, og herved blev der afdestilleret 25 ml toluen. Det tiloversblevne toluen tilsattes 10,0 g (20 mmol) p-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-di-methylpenam-3-carboxylat-l-oxid, idet toluenet blev holdt ved en temperatur en smule under kogepunktet. 200 ml to-15 luen blev afdestilleret separat, og der tilsattes 4,0 g (22 mmol) N-chlorphthalimid. Den fremkomne blanding (varm) sattes dråbevis til opløsningen af penicillinsulf-oxidester i løbet af 30 minutter. Blandingen forblev en lysegul opløsning under tilsætningen. Blandingen blev 20 kogt under tilbagesvaling i 55 minutter, hvorefter en prøve blev udtaget, og NMR-analyse viste praktisk taget fuldstændig omdannelse af penicillinsulfoxidesteren til den ønskede forbindelse.

25 EKSEMPEL 10

Fremstilling af benzhydryl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat 1 2 3 4 5 6

Til 800 ml tørret toluen sattes 20 g benzhydryl-6-phe- 2 noxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid.

3

Blandingen blev kogt under tilbagesvaling i et system, 4 der indeholdt en Dean-Stark-vandfælde til azeotrop fjer 5 nelse af tilstedeværende fugtighed, hvorved der blev af- 6 destilleret 100 ml toluen. Blandingen tilsattes 13,2 g N-chlorsuccinimid. Kogning under tilbagesvaling fortsattes i 1,5 timer. NMR-analyse af produktet stemte overens med DK 167872 B1 21 strukturen af det ønskede produkt.

NMR-spektrum (CDCl^) $1,88 (s, 3), 4,53 (s, 2), 4,90 (s, 1), 5,14 (s, 2), 5,54 (s, 1, J=4 5 Hz), 6,24 (q, 1, J=4 Hz og 8 Hz), 6,95 (s, 1), 7,15-7,4 (m, 15) og 8,0 (d, 1, J=8 Hz).

EKSEMPEL 11 10

Fremstilling af p-nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfi-nyl-4-oxo-3-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat 500 ml toluen blev opvarmet i et udstyr forsynet med en 15 Dean-Stark-vandfælde til azeotrop fjernelse af eventuelt tilstedeværende fugtighed. Det tørrede toluen tilsattes 1,0 g (2,4 mmol) p-nitrobenzyl-6-acetamido-2,2-dimethyl-penam-3-carboxylat-l-oxid og den fremkomne blanding blev kogt igen under anvendelse af vandfælden for at fjerne 20 yderligere eventuelt tilstedeværende vand. Blandingen blev afkølet, og der tilsattes 400 mg (2,9 mmol) N-chlor-succinimid. Blandingen blev kogt i 1 time. En prøve af reaktionsblandingen blev udtaget, og opløsningsmidlet blev fjernet. Det opnåede produkt stemte ved NMR-analyse __ 25 overens med strukturen af den ovennævnte forbindelse.

NMR-spektrum (CDCl^) 61,86 (br, s, 3), 2,04, 2,09 (2s, 3), 4,80 (m, 1), 5,2 (m, 2), 5,28 (s, 2), 5,63 (m, 1), 6,05 (d, 1, J=4 30 Hz) og 7,4-8,4 (q, 4, ArH).

35 EKSEMPEL 12 22 υκ Tb/a/z b i

Fremstilling af 2,2,2-trichlorethyl-3-methyl-2-[2-chlor-sulfinyl-4-oxo-3-[4'-nitrobenzyloxycarbamoyl)-1-azetidi-5 nyl]-3-butenoat

En blanding af 300 ml 1,1,2-trichlorethan og 10,26 g 2,2,2-trichlorethyl-6-(4'-nitrobenzyloxycarbamoyl)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid. Blandingen blev kogt 10 under fjernelse af ca. 75 ml af opløsningsmidlet til opnåelse af et tørt reaktionsmedium. Blandingen blev afkølet, og der tilsattes propylenoxid efterfulgt af 4 g N-chlorsuccinimid. Blandingens temperatur blev hævet til 102 °C, og blandingen blev kogt i 2,5 timer. En prøve af 15 reaktionsblandingen blev udtaget, og opløsningsmidlet af- dampet. NMR-analyse af remanensen stemte overens med strukturen af den i overskriften angivne forbindelse.

NMR-spektrum (CDCl^) δ1,94 (br, s, 3), 4,83 (s, 2), 5,25 20 (s, 2), 5,0-5,4 (m, 3), 6,20 (d, 1, J=4 Hz), 7,55 (d, 2, J=8 Hz) og 8,24 (d, 2, J=9 Hz).

EKSEMPEL 13 --- 25

Fremstilling af p-nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfi-nyl-4-oxo-3-[N-phenoxyacetyl-N-(2',2',2'-trichlorethoxy-carbonyl)amino]-1-azetidinyl3-3-butenoat 1 2 3 4 5 6

Man fremstillede en blanding af 4,855 g (10 mmol) p-ni- 2 trobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxy 3 lat, 16,94 g (80 mmol) 2,2,2-trichlorethylchlorformat, 18 4 ml N,0-bis(trimethylsilyl)trifluormethylacetamid og 20 ml 5 methylenchlorid. Blandingen fik lov at stå ved stuetempe- 6 ratur natten over og blev derpå opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 7 timer, hvorefter den igen fik lov at stå ved stuetemperatur natten over. Derefter blev den DK 167872 B1 23 opvarmet i yderligere 6 timer, inddampet til en remanens, og denne opløst i benzen, hvorefter der tilsattes et stort overskud af heptan. Den fremkomne uopløselige forbindelse blev frafiltreret, opløst i benzen og kromato-5 graferet over silica-gel, idet der anvendtes en benzen-ethylacetat-elueringsgradien. Der blev opnået 4,76 g (72%) p-nitrobenzyl-6-[N-(phenoxyacetyl)-N-(2,2,2-tri-chlorethoxycarbonyl)-amino]-2,2-dimethylpenam-3-carboxy-lat som produkt.

10 NMR-spektrum 61,41 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,61 (s, 1), 4,84 (d,1, J=12 Hz), 4,99 (d, 1, J=12 Hz), 5,20 (s, 2), 5,30 (s, 2), 5,56 (s, 2), 6,8- 7,4 (m, 5), 7,53 (s, 2, J=9 Hz) og 8,22 (d, 15 2, J=9 Hz).

Til cirka 75 ml acetone sattes 2,54 g (3,84 mmol) af ovennævnte produkt. Blandingen blev afkølet til -70 °C, og et overskud af ozon ledtes igennem reaktionsblandingen 20 med ca. 1,17 mmol pr. minut i 9 minutter, hvorunder reaktionsblandingen blev blå. Blandingen blev holdt ved -70°C i 35 minutter, hvorefter den blev opvarmet til stuetemperatur, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum til opnåelse af 2,76 g p-nitrobenzyl-6-[N-(phenoxyacetyl)-N- — 25 (2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylpenam-3- carboxylat-1-oxid.

NMR-spektrum 61,22 (s, 3), 1,62 (s, 3), 4,60 (s, 1), 4,78 (d, 1, J=5 Hz), 4,93 (s, 2), 5,26 (s, 30 2), 5,30 (s, 2), 5,93 (d, 1, J=Hz), 6,8-7,4 (m, 5), 7,51 (d, 2, J=9 Hz) og 8,20 (d, 2, J=9 Hz).

Til 40 ml tørt benzen sattes 792 mg (ca. 1 mmol) af oven-35 nævnte produkt og 155 mg (ca. 1,2 mmol) N-chlorsuccini-mid. Den fremkomne blanding blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 1 time, og reaktionsblandingens NMR- 24 UK Ib/b/Z b l spektrum angav tilstedeværelse af det i overskriften angivne produkt.

NMR-spektrum al,92 (s, 3, 4,87 (s, 1), 4,96 (s, 2), 5,05 5 (s, 2), 5,23 (s, 2), 5,26 (s, 1),. 5,34 (s, 2), 5,64 (d, 1, J=5 Hz), 5,95 (d, 1, J=5

Hz), 6,10 (d, 1, J=5 Hz), 6,8-7,5 (m, 5), 7,56 (d, 2, J=9 Hz) og 8,23 (d, 2, J=9 Hz).

10 15 20 25 30 35

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-chlorsulfinylaze-5 tidin-4-on-forbindelser med den almene formel α ! /S° I --f ch2 1 10 i-i Υγ COOR1 i 15 hvori R er en carboxyl syrebeskyttende gruppe, og R er phthalimido, 2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenylimida-zolidin-l-yl, N-phenoxyacetyl-N-(2' ,2' ,2'-trichlorethoxy-carbonyl)amino eller en gruppe med formlen

20 O 3 11 R -C-NH- 3 hvor R er hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, benzyl, phenoxymethyl eller 4-nitrobenzyloxy, kendeteg ^ net ved, at et penicillinsulfoxid med formlen: 0 * 11 30 ch3 M / CH3 /“ N\/ cr Y CQOR1 hvori R1 og R er som defineret ovenfor, omsættes med et 35 UK 1b/o7Z d1 N-monochlorsubstitueret amid, imid, sulfonamid eller sulfimid ved en temperatur på 75 - 135 °C i et inert opløsningsmiddel under vandfrie betingelser.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i nærvær af et ikke-alkalisk syrebindende middel.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg-10 net ved, at reaktionen udføres i nærvær af toluen som opløsningsmiddel.

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, k e n detegnet ved, at der som N-chlorhalogeneringsmid- 15 del anvendes en forbindelse med formlen R7 \ N-Cl VIII /

20 R5 7 hvori R er hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, cyclohexyl, phenyl eller phenyl substitueret med chlor, 5 6 6 brom, methyl eller nitro, og R er R -X-, hvor R° er — 25 alkyl med 1-3 carbonatomer, cyclohexyl, phenyl eller phenyl substitueret med chlor, brom, methyl eller nitro, og X er O 30 " ^ -C- eller -S02~ 7 5 eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, definerer en heterocyclisk struktur med formlen: 35 DK 167872 B1 r\ y >i—

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet I ved, at N-chlorhalogeneringsmidlet har formlen: 20 fj z —Cl

25 V / S hvori Z er o-phenylen eller -CH^-CH^-·

5 V / D X SO o hvori Y er o-phenylen, eller -(CI^) , hvor n er 2 eller 3, eller med formlen: X hvori Z er Y, som defineret ovenfor.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at N-chlorhalogeneringsmidlet er N-chlorsuccinimid. 1 35 Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at N-chlorhalogeneringsmidlet er N-chlorphthalimid.