SU577979A3

SU577979A3 - Способ получени производных азетидина

Info

Publication number: SU577979A3
Application number: SU7502109001A
Authority: SU
Inventors: Вервей Ян; Шенг Тан Хонг
Original assignee: Джист Брокейдз Н.В. (Фирма)
Priority date: 1974-02-08
Filing date: 1975-02-07
Publication date: 1977-10-25
Also published as: IE40636B1; IT1046090B; CS189642B2; SE7810147L; SE427842B; DK152365B; GB1483526A; SE429337B; JPS58150598A; IE40636L; HU172237B; FI63748C; CH594661A5; NL182727B; CS189635B2; BE825325A; FI750346A; DK151810C; NL7501457A; SU656526A3

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных азетидина, которые могут найти применение в синтезе антнбн отиков, в частности цефалоспоринов. Известны попытки введени фушсдиональной группы или атома в метипьную группу 2-метнга1ропенипьных боковых цепей, соединенных с атомом азота в азетидин-2-онах, имеющих также 4-тиогрутшу, Однако эти попытки не привод т к получению желаемых функциональных производных, из-за инертнос ти аллильной метильной rpyniai в указанной боковой цепи lj. Согласно данному изобретению обнаружет но, что можно вводить функциональный атом брома в метильную группу 2-метишфопеннль ного остатка азетидкна. Предлагаемый способ получени производных азетидина общей формулы О .ч о Л« о где R, ацнлю.-гадогрутта R, - одна из групПе отвечающих форв которых к., 1, Р могуг быть одинаковыми или разпнчнымн н каждый может представл ть собой атом водорода или низший алкил , ипи низший алкенил; tr 2 или 3| если же формула П 6Г - фенил, то така группа может иметь от одного до четырех заместителей , выбранных, из группы, состо щей из атомов галогена н низшего алкила, низшего алкеншла и фенила; RJ - низший алкил, который может быть замещен одним или двум фенилами, которые могут быть замещены нитрогруппой. заключаетс в тоМд что п зоизвошме азетидииа общей формулы R|-7|-у S хШч где R. 1 , R имеют указанные эначеподаергааэт взаимодейсгвгпо с бром{грующйм arejETOM, таким как 1,3-дйбром-З З -дкметнйгидантойн или М -бромсукпишмйд, в iipSisry-fCfBKSs arein-a актквацик, такого каж азойзобу тйронит-рйп или перекксь бенэой а, тфй темнерат ре 4О-9О-С или в результате облучешш реакаиоккой смесй упътрафио пвРовым штн ВИДИМЫМ светом при Tewnepatype MHiiyc 20 - пшос , Пригодным 6ро,шру ощнмн агентами вп ютс N-% омймишз 8 такие как 1«3 - дйбро Ч|«« 5,5 ан--Снизший aciKjm)rsjrmuTOHJjE Ss напри- мер i, ;5-д .бром Sj S-дш1.-штн гиаантOHJT, 1 3-цибром--5-этйл -5 -ме7нлгнда5ггойн 1, гЗ«-ди epoM-S-i-iaosiponsinrS-MsTiim HaaKTOHHs Н -Bpoi сужшкн шй н N фомфтаг1да йДс. Преда1очгит8 1Ь броыкрующкмк агентами HEnHioiT-K Ij3-i -дйбром«-553 ДймеУйлгп а1«оин н N -.бром сукциннмйр , Необхоййк аа ажтнвадиа 6porsigpyjomero аг та можэу дсстнгатьс в результате добавлен а свободнорйдвжапьного инициатора в рвак- цйонщю среду, Ивдинаторай Е могут бытЬв например, ааосоедикешМг .такие кик аэонзобутиронйтриЛг и также перекнск, вапрттмер перекись бензонлй, АктЕв фованйэ брок ирунН щего агента может осунгествл чъс в резуль тате облучени реакционной смесн ультра4ш-олетовым ИЛИ видимым светом. Есл дгш ак твБИровагаш бромйр ющего агента 1юпо ьауют свобойнораднкальный ншши тор, реакци успешно протекает ари 40--9O°Cj пркче, нйэ ший предел этого интервала определ етс мИ нимальной температурой, котора необходима дл начала дейсгвй игтциатора. Если актнвааи осуществл етс в результате облучени реакционной смеси, температура лежвт в интервале ь-жиус 2О плюс , - Реакцию предпочтительно проводить в ннер1 ной органической среде, в которой азетидага( во исходное соединешсе, отвечающее формуле Ш дошкно по крайней мере быть раство р1ЫО в некоторой степени. flprnoaiaiMH раст ворител ми вл ютс , например, хлорированные угпвводородь, такае как хлороформ, метнленхлори и 1,2-дихлорэтан, а также бен-1 зол. Полезно добавл ть в реакционную смесь окись пропилена. ripoHv3BoaHbie азетианна, отвечающие формуле Т и полученные согласно описанноксу способу, могут быть выделены из реакцион- 1ЮЙ смеси известными методами. Так, , реакционна смеюь может быть выпаре-г на посуха и производное азетидина пол чают из (остатка в результате хроматографировани на силикагеле. В приведенных примерах, если в тексте не оговорено , спектры ПМР заПйсаны на VapiciTiI А 60 дл растворов в среде дейтерохлоро.;)орма с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта; $ величины даны в част х на МИЛЛИОН. Пример 1. А, К смеси, сгх:то щей из суканна днда (4ОО г| 4 ), триметиламши 9ОО MHj GjS мол ) и толуола {27ОО мл) добавл ют (за 2 ч) при интенсивном перемецгаванин триметилхлорсилан (78О мл{ 6Д Мол ), После кип чени с о атным холодипьшжом и переме1ииваю Я в течеготе 1 ч смесь охлаждают до комнатной температуры. Осэдок отфильтровывают, промьшают 1 л толуола и 1 л петролейного эфира (), Объединештый (| 1льтрат и промывные жидкоста конпетгрируют до объема 70О мл, N -три- меП1лсклнлсукцини у{ид выдел ют дистилл цией гтрн нонюкенном давлешги. Выход 573 г {3,4 мол | 84%)г т, кип. 620С/О,33 мм рт.ст, ПМР (CCl.)i 0,38 is, 9)| 2,62 ( S, 4). ИК пектроскопий (ССе ): 177О,v. 17О5, 1325 и 850 смБ . Смесь, состо щую из метилового э4ара бензилпениаилпин-э-су ьфокиси (25,5 г; 7О ммолей), диметилацетамида (4iO мп), Н -триметилсукцинамида (56 мл{ 340 ммолей ) и уксусной кислоты (1,8 мл), перемешивают в течение 3 ч 30 мин при 1О50С. После охлаждегш до комнатной температуры реакнионную смесь переливают в холодную смесь, состо щую из- 500 мл этилацетата а 15ОО. мл воды. С ганический .слой отдел ют, а водный с ой экстрагируют двумй порци ми (по 25О мл кажда ) :этилацётата. Объединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магни и обрабатывают актив1фованным угпем. После фильтрации раствор выпаривают досуха и обрабатывают четыреххлорис1ым углеродом Остаток отфильтровывают , промывают диэтнловым эфиром и сушат/ Получают 1( 1 метоксикарбо1шл-2-метил1фО 2 « еши5 ).3 Ц ен лацетамидо-4-сукцин11мн отноазетнцш 2-он . Выход 19 г (42,7 MMOIт нпа 61%). ПМР: 1,87 (S, 3)} 2,81 (S, 4); 3,69 (S, 2)| 3,76 (5,3)1 4,67 (5, 1); 5,О8

(центр ЛВо, 2); Г, Ц (В, 1; 1 4,5 Гц); 5,35 (d(3, I; 3 4,5 и 8,5 Гц)| 7,33 (S, 5); 7,48 ( d, 1} J 8,5 Гц).

ИК-спектроскопн (KB). 3300, 3085, ЗО65, ЗО32, 1775, 1720, 1670-165О и 1520 см

В. К раствору 1-( 1-метоксикарбонил-2-метилт1роп-2-етш )-3-фенипацетамидо-4-сукцинимидоазетидин-2-она (22,5 г; 51 ммоль) в сухом 1,2-дихлорэтане (1,5 л) добавл ют окись пропилена (5О мл| 714 мол ), N --броме кцикимид (18 Г} 112 ммол ) и азоизобутиронитрил (0,25 rj 1,5 ммол ). После нагревани смеси в темноте в атмосфере азота в течегдае 4 ч при гектературе кипени ее дважды промывают раствором ме табисульфита натри и три рада водой. Растворитель удатшют Б , остаток рж;твор ют в ЗОО мл эгйлацетата н обрабатывают обесцвечивающим древесным углем. После концентрирова}т полученного в результате раствора до объема 50 мл и добавлени тетрагидрофурана и диэтилового эфира получают 2О г осадка,

Пример 2, К раствору .l-d-MeTO ксикарбонил-2-метилпроп 2-енип)-3 феннлацетакгадо-4-сукцинимидотноазет«Д1ш-2-она (2,7 Г} 6 ммолей) в 1,2-дихпорэтвне(45О мп добавл ют N -фомсук инймна (1,4 г;8 ммопей ). Смесь обдучают в атмосфере азота в течение 75 мин при 15°С с помощью ртутной высокого давлени типа HatloviQI Т Ц 15О с использованием (} льтра , После двойной промывки водой, сушки рбрабо (СИ обеспве ивающйм древесным уг ем реаканончую смесь концентрируют. Осадок хроматографируют на снликагепе (бензол; теграгидрофуран 4:1| ,V /V ), Получают бОО мг (1,1 моль) 1-(1-метоксикарботш 2-бром метилпро1 -2-енил )-3-фенЕлапетамидо-4-сукикннмидотиоазетндин-2-она . Структуру noijiyченного соединени подтверждают метонакти ПМР г ИК-спектроскопии (с л кагель; толуол:этилацетат 4:1( V/,V) Получают 6,24 г (62%) l-(l-MeTokCEBcap6oHHn-2 MQTHrarpon-2-енил ) - 3-фенилацетами до-4-фгалимн отйоазвтидин-2 -она4

ПМР: 1,91 (S, 3); 3,51 ( S, 3)j 3,77 (S, 2); 4,77 ( 5. l)j 5,О5 ( S, i)i 5,14 ( S, l)j 5,13 (d, Ij 3 4,5 Гц); 5,40 (8(3, 1; Т 4,5 и 8,5 Гц)} 7,3O ( S, 2); 7,83 ( S, 2)| 7,33 (5, 5)t 7,38 (3, 1| 3 8,5 Ги).

ИК-спектросжопи (КВ ): 331O, 178O, 174O, 1720, 1665 и 16lO . Масс-спектрометри : М 493.

Пример 3. Смесь, состо щую из 1,48 г (3 ммола) 1(1-метоксикарбонил-2-метилпроп-2-енил )-3-фe mлaцeтaмидo-4- -фтaл мидoтиoв тид н-2-oнa, 1,22 г (6,9

ммолей) Н -бромсукниними а и 225 мл 1,2- дихлорэтана, облучают в aTMocijiepe азота в течешге 3,5 ч при 14 с нспольэоватшк ртутной лампы высокого давлетг типа Hatiovia TQ 15О при приме теиии фильтра Pvreyi- ГТосле двойной пром.1вки 0,2 м водным раствором ацетата натри и уксуснокислым при рН 4,0, сушки и обработки обесцвечиваютим древесным углем реакционную смесь конценфируют. Затем осадок разбавл ют 1О мл этилпцетата и 10 ми тетрагидро4)урака и обрабатывают и-гексаном . Полученный осадок отфильтровывают и сушат.

Получают 1,3 г сырого вещества, которо обнаруживает тоггько одно IWTKO при исследовашни методом тонкоспойиой хроматографии. Этот продукт очшпают хромато рафнрованием на колонке (силикагель; мвтиленхлорид;этил ацетат 9:1; V/V ). После отбора необходик{ых 4ракцай получшог 25О мг (О,о ммол ) 1-( 1 метоксикарбо}гал-2-бромметилпроп 2--еннл )-3-фенйлацвтамидо-4-фталимидотиоазетипин- 2 она ,

Пример 4. К раствору, состо ш&Niy ИЗ --(1 метоксикарбонпл-2-метилпроп 2-а1ШЯ- )- 3 феиоксиат1етамиис -1-фталимидот юйзеткйин-3 .оиа (3,6 г| 7 ммолей) в 23О л 1,2 йкклсфэтана добавл ют 5 мл окиск пропилена н 1,0 г (1О,5 ммолей) N бромсук«киимида . Смесь облучают в атмосфере азота в течение 2 ч при , используй дл этого ртутн ю лакпт высокого давлени THTfaHanovVat lSO и фипьтр Pvrex .После двойной промывки 150 мл Ojt)67 м водного раствора калийфосфатного буфера до рЯ 5,8, двойкой iTfJOXfbiBKH 100 мл воды, сушки и обработки обесавбчаваювдим цревесным углем, рвакаиогг«1ую смесь подвергают концентрированию . После добавлени смеси, состо щей из зтнлацетата, Ц ЭТЕЛОВОГО эфира тт н гйксана , осадок хроматогра жруют на силикагвле (метиленхлорнд; этнланетат 9;1; V/V ), Получают 1,3 г (2,4 34%) 1-(1-метоксикарбо1шп-2-броммвтилт1роп-2-в1п1п ) 3-4енокснаиетамидо- .4-фталкмидотиоазетвдин-2-она .

ПМР: 3,60 (S, 3)i 4,23 (S, 2)j 4,65 (S, 2)| 5.20 (S, l)s 5,24 (d , Ij 3 4,5 Гц); 5,41 (6 , l)j 5,45 (38, 1| Л 4,5 и 8,5 Гп)| 5,65 ( S, Dj 6,84-7,47 (rrr, 5),- 7,85 (S, 4)Г8,23 (d, 1| 3 8,5 Гц).

ИК-спектроскопи (KBr« ): 333O, 1785, 1745, 1720,1680, 1600,530 и 1500 см .

Claims

Пример 5. Смесь, состо щую на 1- (1-бутилокснкарбоннп-2-.мвтклпроп 2-вннл) 3-фенокси ацетам алимндотвоаэетиаии-2-она (2,7j Зммолей), 1,2-дихлорэта-. на (2ОО кш), 1,3-днбром-5,5«двмвтил 57 . 7 ицантоина (1,4 г; 5ммолей) и окиси пропиена (3 мл), облучают в атмосфере азота течение 3 ч при 14 с помощью ртутной лампы высокого давлени тина Hotriovia TQ 150 при использовании фильтра к . Пос пе коннентрйровани реакционной смеси остаток хроматографируют на сипикагеле (толуол:атилацетат 3:1; V/V ). Получают ЗОО ыг (О,5 ммол ) 1( 1- - тн«ежсв1карбонип-2-бромметнппроп-2-ени 1 )ь.з фв1к ксиацетамидо-4-фталимйдотйоазвти ин-2-она . ПМР: 0,70-2,00 (ш , 7)j 4,О8 (i , 2} .06,5 Гц); 4,27 (S, 2)j 4,69 (S, 2); 5.23 (S, 1){ 5,28 (а. 1; Э 4,5 Гц)| 5,43 Ш, Ij 3 4,5 и 8,5 Гц); 5,45 (S.D 8.05(, 1| D8,5 Гц). ИК-спектроскош (КВ{ ): v 3340,296O 1780, 1750, 1715, 160О, 1330, 1495 и 1060 см , П р И м е р 6, Смесь, состо щую из Д.,28 г {2 ммоп ) 1-(1-№-нитробензипоксикарбонил-2-метйлт1роп-2-енил )- 3-феноксиадетамидо-4-фталимидотиоазетидин-2-она , 0,71 г (4 ммол ) Ц -бромсукцйнимида, 50 мг (О,3 ммол ) азснаао тйрони1рнпа и и О мл 1,2-дихлорэтана , нагревают в темноте в атмосфере азотЪ при 7О°С в течение 3 ч. После двойной промывка раствором метабисульфита натри и водой реакционную смесь сушат .и концентрируют до небодаэшого объема. После обработка остатка гексаном выдел ют 1,2 г сырого продукта. Этот продукт очищают хроматографированием на iconomce (силикагепь| метйлешшоридхатилацатат lO:lj V/V ).. Получают 0,33 г (Of5 ммол | 23%) 1-{1 п-нитробенаилоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил )-3--феноксиацетамидо-4-фталимидоТйоазетидин-2-она , ПМР: 4,23 {S,2)j 4,66 ($, 5,17{а , 34,5 Гц); 5,23 {S, 2); 5,35 (dd, li 3 4,5-и 7 Гц)| 5,36 {S, 1)L.5,42 (5, l)j 5,63 (S , 1); 6,82-7,47 t, 5);7,47 (d, 2 38,5 Гц); 8,15 (d, 2; ;J8,5 Гц); 7,7.9 (5, 4)i 7,98 (Л, 1| 37 Гц). ИК-слектроскопи {KBt ): - 345O, 178O 1745, 1715, 1675, 1522, 135O и 1O55 . Пример 7. Смесь, состо щую из 5.6г (8 ммолей) 1-(1-дифенилметоксикар- бот1л-2-метилпроп-2-е1Я{л)-3-феноксиацет амидо-4-7фталимидотиоазетидин-2-6на, 2,8 г (16 ммолей) -бромсукцинимида, 150 мг перекиси бензоила и 35О мл 1,2-дихлорэта йа нагревают в темноте в атмосфере азота при 80°С в течение 2,5 ч. После промывани водой, сушки и концентрировани реакционной смеси к остатку добавл ют н-гексан. Получают 3 г сырого продукта, который под вергают кроматографированию на силикагеле (толуол:этилацетат 7;1; V|V ), В результате выдел ют 63О мг (0,8 ммол ) 1-{1-дифенилметоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-eнил )- 3-фeнoкcиaцeтaмидo-4-фтaлимидoтиoaзeтиaвн-2-oнa . ПМР: (ДМСО - J ): 4,40 (5, 2);4,71 ( в , 2)j 5,16 (dd , 1; J 5 и 7 Гц); 5,27 (S , l)j 6,63 (s ,l)j 5,40 (6 , 1); 5,41 td. Is 35 Гц); 6,88 {s, 1); 6,91 7 ,56 (w, 5); 7,38 {5, 10); 7,93 ( S, 4); 9,27 (d, 1; 37 Гц). ИК-спектроскопи (KBt ): 336О, 179O, 1775, 1750, 1720, 1675, 153O, 117O, 95O н 920 . Пример 8. А Повтор ют экспери (лент, описанный в примере 6, но вместо 50 мг азоизобутилонитрипа используют 4О мг перекиси бензоила. В основном получают один продукт - 1-(1-п-ннтробензилоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил ) - 3-феноксиадетамидо-4-фталимидотиоазетидин-2-он . Б. Повтор ют эксперимент, описанный в примере 6, но вместо 8О мл 1,2-дихлорэтана используют 80 мл. бензола. В основном получают 1-( 1-п-нитробензилоксикарбонил-2 бромметилпроп-2-енил )-3-феноксиацетамидо-4-фталимидотиоааетидин-2-он . В. Повтор ют эксперимент, описанный в примере 6, но используют 0,47 г Н -бромсукцинимида (вместо 0,71 г) и хлороформ (вместо 1,2-дихлорэтана). В основном получают 1-1 (п-нитробензилоксикарбонил-2-бром- метилпро№-2- енил)-3-феноксиадетамидо-4- -фталимидотиоазетидин-2-он. Формула изобретен, и Способ получени производных азетидина обшей формулы S-N R2 о сНгВг где К - ациламидогруппа; R - одна из групп, отвечающих 1;Ь .тл;1Г Ша; (Щ(Л&) (Пг) где 1, 1ру и Rg могут быть одинаковыми

9 или различными и каждый может предс л ть собой атом водорода или низший или низший алкенил; П- 2 или 3; если формула 115 - фенил, то така па может быть от одного до четырех з тителей, выбрашшх не группы, состо щ атомсж галогена в низшего алкила, низ алкенила и фенила; RJ - низший алкил, который может замещен одним или двум фенилами, ко могут быть замещены нитрогруппой, отличаюши тем, что изводные азетидина общей формулы Сч RI-|-р R2 г ,оЧ.ок OR, О СНэ

10 Гйе R о R и F, имеют указанные эпаче «« э подвергают реакци с бромирующим агентом , например с 1,3-дибром-5,5-аиметнлгкдантонном ипа с N -бромсукиинимидом, Б npjtcyrcTBHK агента активации, например азоызобут роннтрнпа или перекиси бензоила, или Б результате облучени реакционной смеси ультрафиолетовым или вншгмым светом при температуре 40-9О°С, если активаци осуществл етс с помощью активирующего аген та, или при температура минус 20 - плюс 30°С, если акт1шаци осуществл етс путем облучени . Источники ннформаииив прин тые во внимание при экспертизе; E.Q.. Oxiaatiot of some ,2- Secopenncieenis. З-СЬета. Soc., ctte-m. o-rn-m.,299-230,972.