DK146281B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-brom-6-fluor-n-2-imidazolidinyliden-benzamin eller syreadditionssalte heraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK (®

VP.E

§ (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT m l 46281 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 2964/77 (51) Int.CI.3: C 07 D 233/50 (22) Indleveringsdag: 01 jul 1977 (41) Aim. tilgængelig: 04 Jan 1978 (44) Fremlagt: 22 aug 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 03 jul 1976 DE 2630060 (71) Ansøger: C.H. ‘BOEHRINGER SOHN; 6507 Ingelheim am Rhein, DE.

(72) Opfinder: Helmut ‘Staehle; DE, Herbert ‘Kæppe; DE, Werner ‘Kummer; DE, Wolfgang ‘Hoefke; DE.

(74) Fuldmægtig: Internationalt Patent-Bureau (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin eller syreadditionssalte heraf 2-Phenylimino-imidazolidiner har længe på grund af deres fremragende farmakologiske og terapeutiske egenskaber gjort fordring på stor interesse. Forbindelser af denne type er derfor ofte blevet beskrevet i litteraturen, f.eks. i de belgiske patentskrifter nr.

623.305, 653.933, 687.656, 687.657 og 705.944. I disse publikationer er der også beskrevet de væsentlige fremgangsmåder til fremstilling 0 af 2-phenylimino-imidazolidiner.

— Den foreliggende opfindelse angår en analogifremqangsmåde

A

^ til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse 2-brom-6-fluor- ^ N-2-imidazolidinyliden-benzamin med formlen t

D

2 146281 /Br §_ch2

H

eller fysiologisk acceptable syreadditonssalte heraf, med værdifulde terapeutiske, navnlig antihypertensive egenskaber.

Fra svensk fremlæggelsesskrift nr. 331.280 kendes beslægtede 2-phenylimino-imidazolidiner, der ligeledes har antihypertensive egenskaber, nemlig forbindelser med formlen Z-NH-^ N-

H

hvori Z betegner 2-fluor-4-methylphenyl, 2-methyl-5-fluorphenyl, 2-methyl-4-bromphenyl, 2-methyl-3-bromphenyl, 2-methyl-5-chlorphenyl eller 2-chlor-3-methylphenyl, og syreadditionssalte heraf. Med den omhandlede forbindelse nærmere beslægtede, kendte forbindelser er imidlertid sådanne 2-phenylimino-imidazolidiner, hvor phenylgruppen er substitueret i 2- og 6-stillingen, specielt med et chlor- eller fluoratom i den ene stilling og med den med methylgruppen eller halogenatomer meget nært beslægtede trifluormethylgruppe i den anden stilling, eller med et chloratom i den ene og et fluoratom i den anden stilling, eller med en trifluormethylgruppe i begge stillinger. Den her omhandlede forbindelse er sådanne kendte forbindelser virkningsmæssigt overlegen, som det vil fremgå af de nedenstående sammenlignende forsøgsdata.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved det i krav l’s kendetegnende del anførte.

Fremstillingen af den omhandlede forbindelse med formlen I foregår således efter følgende fremgangsmåder: a) Omsætning af et isothiourinstof med den almene formel II eller syreadditionssalte heraf, i hvilken formel R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med op til 4 carbonatomer, med ethy-lendiamin eller salte heraf.

3 146281

Omsætningen foretages fortrinsvis ved temperaturer mellem 100 og 250°C. Som opløsningsmiddel kan der anvendes polære-protiske, polære aprotiske eller ikke-polære opløsningsmidler. Omsætningen kan imidlertid også foretages uden anvendelse af opløsningsmidler ved forhøjet temperatur. Reaktionstiden varierer mellem nogle minutter •og flere timer.

b) Omsætning af en forbindelse med formlen III, hvori X betegner et chloratom eller en aminogruppe, med ethylendiamin.

Når X betegner et chloratom, foretages omsætningen ved temperaturer mellem 0°C og stuetemperatur. Som opløsningsmidler kan der anvendes indifferente opløsningsmidler, såsom ethere, ketoner, estere eller alifatiske eller aromatiske carbonhydrider.

Når X betegner en aminogruppe, anvender man bedst syreadditionssalte af forbindelserne med formlen III eller af ethylendiamin. Omsætningen forløber ved forhøjet temperatur, fortrinsvis tilbagesvalingstemperatur. Som opløsningsmiddel kan der anvendes polære protiske, polære aprotiske eller ikke-polære opløsningsmidler.

c) Omsætning af et cyanamid med formlen IV med ethylendiamin eller syreadditionssalte heraf.

Omsætningen foretages ved temperaturer mellem 100 og 250°C. Som opløsningsmiddel kan der anvendes polære protiske, polære aprotiske eller ikke-polære opløsningsmidler. Reaktanterne bringes fortrinsvis til reaktion ved det anvendte opløsningsmiddels tilbagesvalingstemperatur .

d) Fraspaltning af acylgruppen fra en forbindelse med formlen V, hvori Acyl betegner en alifatisk acylgruppe, ved hjælp af alifatiske alkoholer eller fortyndede syrer.

Det som udgangsmateriale nødvendige 2-brom-6-fluoranilin opnår man efter følgende reaktionsskema 4 146281

P F F

<o5^h2—> <ϋ^ NHAC—> Cl-C^S y—NHAc \

F F F I

<o^ NH2^_ H2N02S _^Q\_NHAC4t- H2N02S NHAC *

Br Br [Ac = acylgruppe]

Ved omsætning af 2-brom-6-fluoranilin med kaliumthiocyanat og benzoylchlorid og påfølgende hydrolyse med kaliumhydroxidopløsning dannes der det tilsvarende thiourinstof, som kan omdannes videre med et alkyleringsmiddel, såsom et alkylhalogenid eller dial-kylsulfat, til isothiuroniumsaltet. Ud fra dette kan der ved syre-fraspaltning med kaliumhydroxidopløsning fremstilles S-alkyl-isothiourinstoffet med formlen II.

Isocyaniddichloridet med formlen III kan fremstilles ved omsætning af 2-brom-6-fluoranilin med myresyre og videreomsætning af det dannede formanilid med en blanding af thionylchlorid og sulfuryIchlorid.

Guanidinet med formlen III dannes ved ammoniaktillejring til cyanamidet med formlen IV. Dette cyanamid kan opnås ved H2S-fraspaltning af thiourinstoffet med formlen II med kviksølv- eller blysalte.

Udgangsforbindelserne med formlen V fremstilles ved omsætning af 2-brom-6-fluoranilin med N-acyl-imidazolidinoner-(2) i nærværelse af phosphoroxychlorid.

Den omhandlede forbindelse med formlen I kan på sædvanlig måde overføres i dens fysiologisk acceptable syreadditionssalte.

Til saltdannelse egnede syrer er f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, hydrogenfluoridsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, capronsyre, valerianesyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, citronsyre, æblesyre, benzoesyre, p-hydroxybenzoe-syre, p-aminobenzoesyre, phthalsyre, kanelsyre, salicylsyre, ascor-binsyre, methansulfonsyre, ethanphosphonsyre, 8-chlortheophyllin og lignende.

5 146281

Den omhandlede forbindelse samt dens syreadditionssalte har værdifulde terapeutiske og navnlig blodtrykssænkende egenskaber og kan derfor finde anvendelse til behandling af de forskellige optrædende former for hypertoni. Forbindelser med den almene formel I kan anvendes enteralt eller parenteralt. Doseringen ligger ved 0. 05 til 30 mg, fortrinsvis 0,1 til 10 mg.

Overraskende er for den omhandlede forbindelse 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin forholdet mellem blodtrykssænkende virkning og bivirkninger, som f.eks. mavesaftsekretionhæmning - som mål for mundtørheden - udpræget gunstigere end for 2,6-dichlorphenyl-amino-2-imidazolin, C'Clonidin1'), et ligeledes, kraftigt virkende anti- hypertonikum, som det fremgår af den efterfølgende tabel.

Den blodtrykssænkende virkning bestemtes på kaniner i urethan-narkose. Målingen af blodtrykket foregik blodmæssigt på arteria carotis ved hjælp af et kviksølvmanometer. ED2Q er den dosis, som vedvarende sænker blodtrykket med 20 mm Hg. Indflydelsen på mavesaftsekretionen undersøgtes på rotter i den anordning, der er angivet af Shay et al., Gastroenterology J5 (1945) 43. ED^q angiver den dosis, som bevirker en 50%'s formindskelse af mavesaftvolumenet og samtidig en 50%'s formindskelse af totalaciditeten.

Forbindelse Blodtryksænkning Mavesaftsekre- kaniner, ED„q tionshæmning, (mg/kg) rotter, ED,-n _„_ (mg/kg)_ "Clonidin"-hydrochlorid 0,01 0,04 2-Brom-6-fluor-N-2- imidazolidinyliden- 0,01 0,1 benzamin-monohydrochlorid

Til sammenligning bestemtes den blodtrykssænkende virkning af nært beslægtede, i phenylgruppen 2,6-substituerede 2-phenylimino-imidazolidiner på kaniner på følgende måde.

Dyrene narkotiseredes med 750 mg/kg i.p. af urethan og 30 mg 1. v. pr. dyr af nembutal. Blodtrykket måltes direkte på arteria carotis ved hjælp af en Statham-tryktransducer. Til registrering af måleværdierne tjente en Grass-polygraf. Prøvestofferne injiceredes i vena jugularis. For hver dosis anvendtes 10 dyr.

I nedenstående tabel er der angivet ED20-værdierne, dvs. de doser, der bevirker en sænkning af blodtrykket med 20 mm Hg.

6 umi

/ C-N=^_P

\ —--=¾^ \-CH,

^R1 H

Blodtrykssænkende virkning

Forbindelse R R1 ED20 mg/kg

CaHe CH3 0,3

Cl F 0,04 CF3 CF3 0,06

Cl CF3 0,04 F CF3 0,023

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 2-Brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin-monohydrochlorid.

a) Udgangsprodukt.

Ved omsætning af 2-fluoranilin med acetanhydrid opnår man 2-fluoracetanilid, smp. 77-78,5°C, som ved reaktion med chlorsulfonsy-re omdannes til 4-chlorsulfonyl-fluoracetanilid, smp. 110-130°C (råprodukt) . Ved omsætning med koncentreret ammoniak opnås det tilsvarende sulfonamid, smp. 162-165°C, som bromeres og derefter desulfo-nyleres og samtidig forsæbes med koncentreret syre til 2-brom-6-fluoranilin. Den rå, olieagtige anilin omdannes uden rensning med kaliumthiocyanat/benzylchlorid og påfølgende forsæbning med kaliumhydroxidopløsning til N—(2—brom—6—fluorphenyl)—thiourinstof, smp. 145-147°C, hvorudfra man ved methylering med methyliodid opnår N-(2-brom-6-fluorphenyl)-S-methyl-isothiuroniumiodid.

b) Slutprodukt.

6,7 g (0,017 mol) N-(2-brom-6-fluorphenyl)-S-methyl-isothiuroniumiodid opvarmes under omrøring og tilbagesvaling sammen med 1,7 ml (150%) ethylendiamin i 20 ml n-butanol i 6 timer. Herefter inddampes der til tørhed i vakuum, og den tilbageblevne remanens opløses i fortyndet saltsyre. Der ekstraheres 2 gange med ether (etherekstrak-terne bortkastes), og derefter ekstraheres der fraktioneret med ether ved stigende pH-værdier (alkalisering med fortyndet natriumhydroxid- 7 148281 opløsning). De tyndtlagschromatografisk rene fraktioner hældes sammen, tørres over magnesiumsulfat og filtreres gennem aktivt kul. Ved tilsætning af etherisk saltsyre til kongosur reaktion fældes imid-azolidin-hydrochloridet. Efter frasugning, vaskning med absolut ether og tørring opnår man et udbytte på 2,7 g, svarende til 53,6% af det teoretiske udbytte, af 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin-monohydrochlorid med smp. 259-262°C. pKa-værdien af forbindelsen andrager 8,2.

CgHgBrFNg x HC1, molekylvægt: 294,54.

Nedenfor er der anført molekylvægtene og smeltepunkterne for yderligere syreadditionssalte:

Hydrobromid: CgHgBrFN3 x HBr (hygroskopisk) molekylvægt: 339,01

smp.: 218-222°C

Nitrat: CgHgBrFN3 x HNC>3 (let hygroskopisk) molekylvægt: 321,11

smp.: 147-148°C

Maleinat: CQHQBrFN, x HOOC-CH=CH-COOH

(c4h4o4)

molekylvægt: 374,16 smp.: 134-135,5°C

Oxalat: CgHgBrFN3 x HOOC-COOH (C2H2C>4/ (hygroskopisk) molekylvægt: 348,13 smp.: - (hygroskopisk olie) 8-Chlortheophyllinat: CgHgBrFN3 x CyH^ClN402

molekylvægt: 472,69 smp.: 206-208°C

Tosylat: CgHgBrFN3 x C^HgC^S x H20 (hygroskopisk) molekylvægt: 448,31

smp.: 146-149°C

Benzoat: CgHgBrFN3 x C7Hg02 (let hygroskopisk) molekylvægt: 380,21

smp.: 194-196°C

Tartrat: CgHgBrFN3 x C4HgOg (hygroskopisk) molekylvægt: 408,18

smp.: 109-111,5°C

8 146281

Methansulfonat: CgHgBrFNg x CH^O^S

(hygroskopisk) molekylvægt: 354,20

smp.: 182-184°C

Citrat: CgHgBrFNg x C^HgO^ (hygroskopisk) molekylvægt: 450,21 smp.: 106-108°C.

Eksempel 2 2-Brom-6-fluor-N-2-imida2olidinyliden-benzamin.

1,35 g (0,005 mol) 2-brom-6-fluor-phenylisocyaniddichlorid (fremstillet ud fra 2-brom-6-fluor-formanilid (smp.: 127-128°C) ved omsætning med en blanding af thionylchlorid og sulfurylchlorid) omsættes med 1,5 g ethylendiamin i 20 ml absolut ether ved 5°C under omrøring. Efter fuldstændig tilsætning af isocyaniddichloridet efter-røres der i endnu ca. 5-10 minutter ved 5°C. Man lader temperaturen stige til stuetemperatur og vidererører her i endnu 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed i vakuum, og remanensen opløses i fortyndet saltsyre. Ved en pH-værdi på 7 (indstilling ved hjælp af fortyndet natriumhydroxidopløsning) ekstraheres der med henblik på rensning med ether, og etherfasen bortkastes. Herefter alkalise-res der med fortyndet NaOH, og imidazolidinbasen ekstraheres med ether. De samlede etherfaser tørres over MgSO^, dette MgSO^ frafil-treres, og etheren afdestilleres i vakuum. Det som remanens tilbageblevne 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin er kun yderst svagt forurenet (ifølge tyndtlagschromatogramkontrol) og kan til yderligere rensning chromatograferes på kiselgel med elueringsmidlet methanol: acetone: chloroform = 6 : 3 : 15.

Udbytte: 0,55 g svarende til 42,6% af det teoretiske udbytte.

Smp.: 113,5-114,5°C.

Eksempel 3 2-Brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin.

5,38 g (0,025 mol) 2-brom-6-fluor-phenylcyanamid opvarmes under omrøring og tilbagesvaling sammen med 8,1 g ethylendiamin-monotoluensulfonat i ca. 50 ml amylalkohol i 5 timer. Den klare reaktionsblanding lader man afkøle natten over og inddamper den i vakuum. Remanensen optages i 1 N saltsyre, uopløseligt stof fra-filtreres, og den saltsure opløsning ekstraheres fraktioneret med ether med stigende pH-værdier (alkalisering med 2 N natriumhydroxid- 146281 9 opløsning). Af de ialt ca. 10 etherfraktioner sammenhælder man de, der kun indeholder imidazolidinderivatet (ifølge tyndtlagschromato-gramkontrol).Efter tørring af de samlede etherekstrakter afdestilleres etheren i vakuum. Den tilbageblevne imidazolidinbase krystalliserede helt igennem efter nogen tids forløb.

Udbytte: 1,2 g svarende til 18,6% af det teoretiske udbytte.

Smp.: 107-110°C.

Den opnåede forbindelse er identisk med autentisk materiale.

Eksempel 4 2-Brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin.

2,1 g (0,0078 mol) N-(2-brom-6-fluorphenyl)-guanidin-hydro-chlorid opvarmes under god omrøring og tilbagesvaling sammen med 0,53 ml (0,0078 mol) ethylendiamin i 20 ml amylalkohol i 20 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed i vakuum, og remanensen opløses i 2 N HC1 og vand. Der ekstraheres fraktioneret med ether ved stigende pH-værdier (tilsætning af 2 N NaOH), og de tyndlags- chromatografisk ensartede etherfraktioner hældes sammen. Efter tørring over MgSO^ inddampes der i vakuum til vægtkonstans. Herved fås det dannede imidazolidinderivat i olieagtig form for efter nogen tids forløb at krystallisere helt igennem. Forbindelsen viste sig at være identisk med 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin med smp.: 113,5-114,5°C.

Udbytte: 0,65 g svarende til 32,2% af det teoretiske.

Eksempel 5 2-Brom-6-fluor-imidazolidinylidarbenzamin.

a) Fremstilling af l-acetyl-2-(2-brom-6-fluorphenyl-imino)-imidazo-lidin.

6,56 g (0,35 mol) 2-brom-6-fluor-anilin opvarmes under omrøring med 4,82 g (0,0376 mol) 1-acetyl —imidazolidin-2-on i 50 ml phosphoroxychlorid i ca. 40 timer til en temperatur på 55°C. Herefter afdestillerer man overskuddet af phosphoroxychlorid i vakuum.

Remanensen indrøres straks i ca. 180 ml isvand. Efter fra-filtrering alkaliseres filtratet med 5 N natriumhydroxidopløsning under iskøling, hvorved der udfældes l-acetyl-2-(2-brom-6-fluor-phenylimino)-imidazolidin. Dette frasuges, vaskes neutralt med isvand og tørres.

Udbytte: 6,2 g svarende til 64,0% af det teoretiske.

Smp.: 140-150°C.

Claims (3)

146281 ίο b) Forsæbning af l-acetyl-2-(2-brom-6-fluorphenylimino)-imidazolidin til 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin. 6,1 g (0,020 mol) l-acetyl-2-(2-brom-6-fluorphenylimino)-imidazolidin opvarmes under omrøring og tilbagesvaling i 80 ml methanol i ca. 55 timer. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og den tilbageblevne remanens opløses i 1 N saltsyre. Opløsningen ekstraheres fraktioneret med ether ved stigende pH-værdier (tilsætning af 2n NaOH). De tyndtlagschromatografisk ensartede etherekstrak-ter hældes sammen, tørres over MgS04 og inddampes i vakuum. Tilbage bliver 0,5 g (svarende til 9,4% af det teoretiske udbytte) af 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin med smp. 104-108°C. Forbindelsen er identisk med autentisk materiale. Eksempel 6

2-Brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin. 2,5 g (0,01 mol) N-(2-brom-6-fluorphenyl)-isothiourinstof opvarmes sammen med 1 ml ethylendiamin til ca. 165°C i 30 minutter. Det ved denne fremgangsmåde dannede imidazolidinderivat viser sig at være identisk med 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin med smp. 113,5-114,5°C i flere tyndtlagssystemer, f.eks. i benzen: dioxan:koncentreret ammoniak:ethanol = 50:40:5:5 (Rf = 0,65).

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-brom-6-fluor-N-2-imidazolidinyliden-benzamin eller syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter et isothiourinstof med den almene formel /r /S-K <Q> - 11 S NH2 eller syreadditionssalte heraf, i hvilken formel R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med op til 4 carbonatomer, med ethylendiamin, eller b) omsætter en forbindelse med formlen