NO792276L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylamino-imidazolin-(2)-derivater - Google Patents

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

aktive 2- fenylamino- imidazolin-( 2)- derivater"

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte 2-fenylaminoimidazolin-(2)-forbindelser med den generelle formel

og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav, med verdifulle terapeutiske egenskaper. I formel I betyr R<1>resten -CH3#_C2H5'_n-C3H7'-i-C3'H7, -n-C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -n-C5<H>11<#>- (CH2 ) 2"CH (CH3) 2 , -CH2-C (CH3)=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, - (CH2)2-CH=CH2, -(CH2>2-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CgH5, -CP^-<C>^, -cyklo-C^Hg, -cyklo-CgH^^,

<->(<CH>2)2<-N>(C2H5)2

og R brom eller fluor.

Forbindelsene med formel I fremstilles som følger: a) Omsetning av et 2-fenylimino-imidazolidin med den generelle formel

hvor R har de ovenfor angitte betydninger, med et halogenid med den generelle formel

hvor Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom og R<1>har-den ovenfor angitte betydning; eller b) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor R og R<1>er som ovenfor angitt, og A betyr en cyanogruppe eller resten

hvor Y betyr en

alkoksy- eller alkyltiogruppe med opptil 4 karbonatomer eller en sulfhydryl- eller aminogruppe, med etylendiamin eller syreaddisjonssalter derav.

c) For fremstilling av 2-[N-(substituert fenyl) - N-(cyklopropyl-metoksy)-amino]-imidazolin-(2)-forbindelser

med den generelle formel

hvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes et 2-[N-(substituert fenyl)-N-hydroksyamino]-imidazolin-(2) med den generelle formel hvor R er som ovenfor angitt, med et cyklopropylmetylhalogenid med den generelle formel

hvor Hal har den ovenfor angitte betydning..

Ved alkyleringen av 2-arylimino-imidazolidinene med formel II ifølge fremgangsmåte a) skjer substitusjonen utelukkende på bro-nitrogenatomet. Ved omsetningen ifølge fremgangsmåte b) og

c) er sluttforbindelsenes konstitusjon fastlagt ved syntesen. Substituentenes stilling kan foruten ved syntesen også fastslås ved

NMR-spektroskopi (kfr. H. Stahle og K.H. Pook, Liebigs Ann. Chem. 751, 159 ff (1971).

Omsetningen ifølge fremgangsmåtene a) og c). skjer hensiktsmessig ved oppvarmning av reaksjonskomponentene, fortrinnsvis i nærvær av et polart eller upolart organisk oppløsningsmiddel, til temperaturer på ca. 50 til 150°C. De spesielle reaksjonsbetingelser er i sterk grad avhengig av reaktiviteten av reaksjonskomponentene. Det anbefales å anvende halogenidet i overskudd ved alkyleringen og foreta omsetningen i nærvær av ét syrebindende middel.

Ved fremgangsmåte b) er det nødvendig å arbeide, ved høyere temperatur, mellom 60 og 180°C. Oppløsningsmidler er ikke nødvendig. Det er hensiktsmessig at det anvendte etylendiamin eller syreaddisjonssalter derav anvendes i overskudd.

Utgangsforbindelsen med formel II er f.eks. beskrevet,

i de .belgiske patenter 623.305 , 687.657 og 705.944.

Utgangsforbindelser med formlene III og VII kan fremstilles ved halogenering av de tilsvarende primære alkoholer.

Forbindelser med formel IV får man ved å gå ut fra aniliner, ved omsetning med forbindelser med formel III og påfølgende omsetning av de derved dannede sekundære aminer med cyanater eller tiocyanater, hvorved henholdsvis urinstoffer eller tiourinstoffer dannes. Urinstoffer og tiourinstoffer kan derefter overføres videre med alkyleringsmidler til henholdsvis tilsvarende isouroniumsalter eller isotiouroniumsalter. Fra disse syreaddisjonsforbindelser kan man med baser utvinne henholdsvis de tilsvarende isourinstoffer eller isotiourinstoffer. Vannavspaltningen fra urinstoffer resp. P^S-avs<p>altning fra tiourinstoffer med bly- eller kvikksølvsalter fører til cyan-amider, til hvilke ammoniakk kan tilleires under dannelse av guanidiner.

Utgangsforbindelsene med formel VI får man ved oksydasjon av forbindelser med den generelle formel II med persyrer ifølge tysk off.skrift 24 57 979.

De nye 2-fenylamino-imidazolin-(2)-forbindelser med

den generelle formel I kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet for saltdannelse, er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, kapronsyre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, p-hydroksybenzoesyre, p-aminobenzoesyre, ftalsyré, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, 8-klorteofyllin o.l.

De nye forbindelser med den generelle formel I og

deres syreaddisjonssalter har en sterk bradykard virkning og er derfor egnet til behandling av coronarlidelser. Innvirkning på hjertefrekvensen er undersøkt på kaniner og på spinalbedøvede rotter foruten intakte, narkotiserte rotter.

Doseringen ligger på 0,1 til 80 mg, fortrinnsvis

1 til 30 mg.

Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter kan også anvendes sammen med andre aktive stoffer. Egnede galeniske tilberedelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger eller pulvere, og for fremstillingen kan man anvende de vanlig- anvendte galeniske hjelpestoffer, bæremidler, sprengmidler eller smøremidler eller stoffer som medfører en depotvirkning.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

2-[ N-( 2, 6- dibromfenyl)- N-( n- propyl) amino]- 2- imidazolin

7,3 g (0,023 mol) 2-(2,6-dibromfenylimino)imidazolidin oppvarmes sammen med 2,3 ml (110%) n-propylbromid og 6,0 ml trietylamin i 30 ml absolutt toluen i 3 dager i et rør ved 110°C. Reaksjonsblandingen avdekanteres efter avkjøling. Det blir tilbake

et residuum som opptas i fortynnet saltsyre og utristes flere ganger med eter (eterekstraktene kastes). Derefter foretas fraksjonert ekstraksjon med eter ved stigende pH-verdier (alkalisering med fortynnet natronlut) . Man får på denne måte

ca. 10 eterekstrakter. De fraksjoner som inneholder den nye forbindelse.i ren form (kontroll ved tynnskiktkromatogram) samles,

tørres over CaSO^, og eteren avdrives i vakuum. I residuet blir tilbake 3,2 g 2-[N- (2,6-dibromfenyl)-N-(n-propyl)-amino]-2-imidazolin (svarende til et utbytte på 37,2% av det teoretiske). Smeltepunkt: 155-156°C.

Tynnskiktkromatogram:

Rf = 0,45

Utviklingsmiddelsystem:

benzen : dioksan : etanol :kons . aj.jnoniakk = 50:40:5:5 Silikagel-G-ferdigplater Merck Nr. 60 F 254

Sprøytereagens: jodplatinat. Brune flekker..

Eksempel 2

2-[ N-( 2, 6- dibromfenyl)- N-( cyklopropylmetyloksy)- amino]- 2- imidazolin

6,0 g (0,016 mol) 2-[N-(2,6-dibromfenyl)-N-hydroksy-amino]-2-imidazolin-hydroklorid settes til en oppløsning av 0,72 g natrium i 75 ml absolutt etanol. Derefter settes under god omrøring dråpevis 1,7 g klormetylcyklopropan til oppløsningen, og den oppvarmes i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Opp-løsningsmidlet avdrives derefter i vakuum, og det gjenværende residuum oppløses i fortynnet saltsyre. Efter flere gangers utristing av den sure, vandige fase med eter (eterekstraktene kastes) bringer man oppløsningen ved tilsetning av fortynnet natronlut til pH 7. Det stoff som derved utskilles (2-(2,6-dibromfenylimino)imidazolidin), fjernes ved avsugning, og filtratet alkaliseres med natronlut. Ved utsaltning med koksalt utskilles det fra den alkaliske blanding et bunnfall som avsuges. Utbytte: 0,6 g. For ytterligere rensning oppløses produkt-blandingen i fortynnet saltsyre, og oppløsningen ekstraheres fraksjonert med eter ved stigende pH-verdier (alkalisering med fortynnet NaOH) så lenge at den siste forurensninger er fjernet. Derefter alkaliseres den vandige fase. Herved utskilles den

nye imidazolinbase. Den avsuges og tørres. Utbytte: 0,1 g

(1,5% av det teoretiske) .

Sm.p.: 138-139°C.

Tynnskiktkromatogram:

Rf = 0,9

Utviklingsmiddelsystem:

etylacetat:isopropanol:kons. ammoniakk =70:50:20

Silikagel-G-ferdigplater Merck Nr. 60 F 254

Sprøytereagens: jodplatinat

(b) Rf = 0,1

Utviklingsmiddelsystera:

metanol:kloroform:aceton = 60:150:30

Silikagel-G-ferdigplater Merck Nr. 60 F .254

Sprøytereagens: jodplatinat

Eksempel 3

2- [ N- ( 1- butenyl- ( 4 )■) - N- ( 2 , 6- dibromfenyl) - amino] - 2- imidazolin

9,6 g (0,03 mol) 2-(2,6-dibromfenylimino)imidazolidin oppvarmes sammen med 5 ml 4-brom-l-buten i 25 ml metanol i 16 timer ved 110°C i et rør. Reaksjonsblandingen inndampes derefter til tørrhet i vakuum, og det gjenværende residuum oppløses i fortynnet saltsyre. Efter flere gangers utristing med eter (eterekstraktene kastes) foretas fraksjonert ekstraksjon med eter ved stigende pH-verdier (trinnvis alkalisering med fortynnet NaOH) (ca. 10 fraksjoner). Tynnskiktkromatografisk' enhetlige eterekstrakter samles og tørres over MgSO^, og eteren avdrives i vakuum. Avdampningsresiduet bringes til krystallisasjon ved røring med litt petroleter.

Utbytte: 4,2 g (37,5% av det teoretiske).

Sm.p.: 133-134°C.

Tynnskiktkromatogram:

Rf = 0,4 (silikagel-G-ferdigplater)

Utviklingsmiddelsystem som angitt i eksempel 1.

Eksempel 4

2-[ N-( cinnamyl)- N-( 2, 6- dibromfenyl)- amino]- 2- imidazolin- hydrobromid

9,6 g (0,03 mol) 2-(2,6-dibromfenylimino)imidazolidin oppvarmes sammen med 6,5 g (110%) •. cinnamylbromid og 7 ml trietylamin i 50 ml absolutt toluen i 8 timer under omrøring ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling avdekanteres den organiske fase, og residuet behandles med fortynnet bromhydrogensyre (ultralydbad). Det dannede hydrobromid avsuges, vaskes med isvann, oppløses i metanol for ytterligere rensning, og oppløsningen krystalliseres ved tilsetning av eter.

Utbytte: 4,7 g (30,4% av det teoretiske), sm.p. 230-231pC. C,QHn_Br„N0 x HBr (516,09)

lo l / zJ

Beregnet: C 41,89, H 3,52, Br 46,45, N 8,14

Funnet:. C 41,96, H 3,43, Br 46,00, N 8,14..

Tynnskiktkromatogram:

Rf .= 0,75 (brune flekker)

Utviklingsmiddelsystem:

benzen:dioksan:etanol:kons. ammoniakk = 50:40:5:5

Silikagel G-ferdigplater Merck nr. 60 F 254.

Sprøytereagens: jodplatinat

Analogt med de foregående eksempler fremstilles de følgende forbindelser. Smeltepunktene er for basene med formel I. I motsatt fall er saltformen angitt.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling, av terapeutisk aktive substituerte 2-fenylaminoimidazolin-(2)-forbindelser med den generelle formel

   hvor R' betyr resten -CH3, -C2H5'" n_C3 H7' -i~ C3 H7' "fl~C4H9 ' -CH2-CH (CH3) 2 , -n-C5H1]L, - (CH2 ) 2~ CH (CH3) 2 , -CH2"C (CH3) =CH2 , -CH2 -CH=CH-CH3 , - (CH2)2~CH=CH2, -(CH2 )2 -C(CH3 )=CH2 , -CH2 -CH=C(CH3 )2 , -CH2 -CH=CH-C6 H5 , -CH2 -C6 H5 , -cyklo-C^Hg, -cyklo-CgH.^ ,

   -(C <H>2 )2 -N(C2 H5 )2 og R brom eller fluor, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) et 2-fenyl-iminoimidazolidin med den generelle formel

   hvor R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et halogenid med den generelle formel

   hvor Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, og R' har den ovenfor angitte betydning, ellerb) en forbindelse med den generelle formel

   hvor R og R <1> er som ovenfor angitt, og A betyr en cyanogruppe eller resten

   hvor Y betyr en alkoksy- eller alkyltio gruppe méd opptil 4 karbonatomer eller en sulfhydryl- eller aminogruppe, omsettes med etylendiamin eller et syreaddisjonssalt derav, eller c) for fremstilling av 2-[N-feubstituert fenyl)-N-cyklo-propylmetoksyamino]-imidazolin-(2)-forbindelser med den generelle formel

   hvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes et 2-[N-(substituert fenyl)-N-hydroksy-amino]-imidazolin-(2) med den generelle formel

   hvor R er som ovenfor angitt, med et cyklopropylmetylhalogenid med den generelle formel

   hvor Hal har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt overføres et fremstilt produkt til et syreaddisjonssalt derav. o