DE859618C - Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten cycloaliphatischen Carbonsaeuren und deren Salzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von ungesättigten cycloaliphatischen Carbonsäuren und deren Salzen Ungesättigte cycloaliphatische Carbonsäuren der allgemeinen Formel in der zwei X zusammen eine Doppelbindung und die übrigen X Wasserstoffatome und R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden wurde, eignen sich diese Säuren und ihre Salze, insbesondere die Natriumsalze, vorzüglich zur Verwendung als gallentreibende Mittel.
• Zu Säuren der eingangs gegebenen allgemeinen Formel gelangt man durch Verseifung ihrer Ester, Amide und Nitrile sowie durch Verseifung und gleichzeitige oder anschließende Decarboxylierung von a-Cyclohep-

  odl-r -ni-Lril-_-n, z. B. den a-Cyclo-

  jf_lcr dün ct-Cycloliepteriyl-U.-äthyl-

  cyanessig#,zä-,irzäti,-,-I stt-i-ii. Die V,#rs#ifungen werden

  vorzugsweis#3 alkalisch, in -\li'ass2r oder organischen

  Lösuiigsmirüc-Iii, insb,#sonderj Alkoholen, vorgenom-

  g ist meist keine besondere

  in;2ri. Decarbo:z-N71i--ruii.

  .'daßnahine erford-#rlicii, sie erfolgt entweder berz#its

  -b#-"i d2r '#v-ers,#ifung o&r b--i der Destillation im

  Vakuum.

  NaC.,i cin##m Verfahren kann man die neuen

  Säuren auch l;idcri man Est#:,r, Nitrile und

  Amide von

  ren oci--r oder von a-Cyclohep-

  ('der -C"-äthylcssig-

  säurcii und gl,#ichz-Citig oder anschließend

  Wasser abbpatL.--t. Dic- Wass#rab:,paltung geht bei

  Vers#--ifun,g unter .-aergischen B,#dingung(#n, z. B. mit-

  tels Sch-#,jef--Isäur--, ohnü weitere Maß-

  nahn-len vor sich; nach C'Ec--r Versc-Ifung kann sie mit

  v#,as.-;orabspaltend:-ri z. B. Kaliumbisulfat oder

  Ac#a,üanhvdrid, dtii-clig#-iül.#rt werden.

  Nach clzii -vüi7st-,-Ii--nd g-miannten Verfahrün werden

  zurn Te-il &--mische von in b,-zug auf die Lage der

  isomcreii Säur,-n, insbesonden# a-, 13-,

  v- und UG-unz Säuren erhalten, wobei

  sich 'o#zsciid.--rs in Lösung ein GleichgCwicht

  von zw,--i odVr i-ii-ljF-i7j:ii l-z;CM,--ren einstellen kann, wie

  dies für die entspre-chenden Sechsringverbindimgen

  bekannt ist.

  Die als Ausgangsprodukte für das erste allgemeine

  Verfahren benötigten E'stur, Arnide oder Nitrile von

  Säuren der allge=winen Formel

  in der R und IX die eingangs gegebene Bedeutung haben, kann man z. B. durch partielle Verseifung,u.-Iid Decarbo:#,yliuri-in- -von untsprecilenden a-Cyclohepteiiyl-ut-nietLiyl- od#I-r -äthylnialoiisäureestern und -cyanessi--sä-Lii-#1,2s-Lerii lici-.stel-len sowie auch durch WasseraLspaltung aus den ihrerseit> durch Kondensatiun von Cycloheptanon und funktionellen Derivaten Von a-Brompropionsäure oder -battersäure mittels Zink nach Reforniatzki 2rhäftlichen Derivaten von a-(i-O-x,ycyclol-ieptenyl)-propionsäure bzw. -buttersätire.
• . Die Ester, und Nitril,.- von a-Cycloheptenyla-inethyl oder -a-##,c#iylmalonsäuren als Ausgangsprofür das kann man- z. B. herdukte - 11 -siellen, indem - inan C# vclc-Ii#i)taiion mit Cyan-essigsäureester:, - Malonsäurediäthylester - oder ändern funktio-#ielleii Deriva-en der Ha-o 7: 1 nsa U fe- kondensiert und die Reaktionsprodulkte mittels - Natriumalkoholat init Methyl- oder Äthylhalogeniden umsetzt.
• Zu den für das dritte allgemeine V;2rfahrC-ii benütigten Estein, Amiden oder Nitrilen von a-(i-Oxycyclohept#1)-a-methyl- oder -äthylessigsäuren sowie a-Cycloheptyl-a-oxy-a-methyl- oder -a-ätl-iylessigsäuren gelangt man z. B. durch Kondensation von Cycloheptanon mit funktionellen Derivaten von a-Brompropionsäure oder -buttersäure mittels Zink nach Reformatzki bzw. durch Kondensation von Cycloheptylniagnesiumbromid mit funl#tioii,2111-#n Derivaten von Brenztraubensäure oder a-Ketobuttersäure.
• Die Neuem Säuren bilden mit anorganischen und organischen Basen, z. B. Natronlauge, 'Magnesiumcarbonat, Diäthylainin, Äthanolamin, Triäthanolamin oder Miorpholin wasserlösliche Salze, welche, wie auch die oft schwerer löslichen Caleiumsalze, die zur Verwendung als gallentreibende Mittel bevorzugten Verabreichungsformen darstellen. Als organische Basen kommen -nur solche in Frage, die in der benötigten, den Säuren äquivalenten Mengen selb#-r keine starke pharmakologischen Wirkungen ausüben.
• Di2 nachfolgenden Beispi?le sollen zur näheren Erläuterung der Erfindung dienen. Die Teile bedeuten stets Gewichtsteile. Beispiel i a-Cycloheptenylbuttersäure aus Cycloheptenyläthyleyanessigester Zu einer in einem Eisenkessel in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß siedenden Schmelze von 2oo Teilen technischem Natriumhydroxyd und iooTeilen Wasser läßt man im Verlauf mehrerer Stunden 235 Teile Cycloheptenyläthylcyanessigsäureäthylester zutropfen, wobei j-.nan den entstehenden Alkohol über eine Kolonne abdestillieren lassen kann. Man erhitzt weiter unter Rüchfluß, bis die Ammoniakentwicklung aufgehört hat (etwa 3 bis 4 Tage), läßt dann auf etwa ioo' abkühlen und löst unter Beachtung der nötigen Vorsicht in etwa i 5oo Teilen Wasser. Zu dieser Lösung gibt man Salzsäure, bis sie nur noch schwach mimosaallzalisch (Tropäolin C) reagiert, und leitet hierauf Kohlendioxyd bis zum Verschwinden der phenolphthaleinallzalischen Reaktion ein. Hierauf saugt man von Verunreinigungen ab, schüttelt zur Entfernung geringer Mengen Neutralstoffe zweimal mit je 25o Teilen Benzol aus und versetzt dann mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Die ausgeschiedene a-Cyclolieptenylbuttersäure wird durch Ausschütteln mit 35o und 25o Teilen Benzol, Waschen der Benzollösung mit zweimal ioo Teilen Wasser und Abdestillieren des Benzols gewonnen. Sie wird durch Destillation im Hochvakuum. gereinigt, Kpo,O" etwa ioo bis io8', %20 etwa 4485.
• Zur Herstellung des Cycloheptenyläthyleyanessigsäureäthylesters werden io3,5Teile Cycloheptenylcyanessigester bei o bis io9 -mit einer Alkoholätlösung aus ii,6-Teilerr-Natriun,- und 18o Teilen absolutem Alkohol und dann mit 6o Teilen Äthylbrornid etwa 2o Stunden bei etwa 5o' umgesetzt. Man saugt vom ausgeschiedenen NaBr äb,-.-d,-#stilliert den Alkohol ab, wäscht den rohen -Ester mit Wasser -und destilliert. KP,i 155 bis 158'.
• Beispiel 2 a-Cycloheptenylbuttersäure aus dem Nitril 163 Teile a-Cycloheptenylbuttersäurenitril, herstellbar aus a-Cyclohepteiiyläthylcyanessigsäureäthylester durch Erwärmen mit einer alkoholischen Natriumäthylatlösung, werden.zu einer Lösung von ii?. Teilen Kaliumhydroxyd in ioo Teilen Wasser und 5oo Teilen Methanol gegeben und 6 Stunden im Autoklav auf etwa ?,oo' erhitzt. Aus der Reaktionslösung wird das Methanol abdestillieit, der feste Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung zur Entf2rnung von geringen Mengen Nentralstoffen zweimal mit Benzol geschüttelt. Die wäßrige Lösung wird hierauf 'mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die ausgeschiedene a-Cyclolieptenylbuttersäure mit Benzol ausgezogen. Nach Abdestillieren des' Benzols kann die Säure durch Destillation im Hochvakuum gereinigt werden; unter 0,05 mm Druck siedet sie bei etwa iio'. Brechungsindex n11 etwa 1,485 bis 1,489 je nach Fraktion.
• D Beispiel 3 a-Cyclohepte-nylbuttetsäure aus dem Methylester 507Teile unreine a-Cycloheptenylbuttersäure werden in 85oTeile destilliertes Thionylchlorid eingetropft. Dann erwärmt man die Mischung bis zur Beendigung der Gasentwicklung auf 5o bis 6o' und destilliert anschließend bei der gleichen Temperatur das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum ab. Das erhaltene rohe Säurechlorid dera-Cycloheptenylbuttersäure wird in 8oo Teile Methanol eingetropft und das Gemisch ?, Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Methanols wird der rohe Ester in Äther gelöst, mit Wasser, 2 n-Natriumearbonatlösung und wieder mehrfach mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Ätherlösung und Abdestillieren des Äthers wird der Ester durch Destillation im Vakuum in einer Kolonne rein gewonnen; Kp" 125 bis i:z7'. Der Ester kann auch aus Cydoheptenylbuttersäurenitril durch Kochen mit etwa io0/,iger methanolischer Schwefelsäure hergestellt werden.
• --79 Teile dieses Methylesters werden mit 6oo Teilen Alkohol und einer Lösung von 16o Teilen Kaliumhydroxyd in 750 Teilen Wasser 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird dann abdestilliert, der Rückstand in etwa 3 ooo Teilen Wasser gelöst ,und die Lösung wie im Beispiel i weiterverarbeitet. Das Produkt weist einen Brechungsindex nIO von 1,485 D auf. Die nach vorstehenden Beispielen i bis 3 erhältlichen Produkte bestehen wahrscheinlich überwiegend aus a-(A1,2-Cydoheptenyl)-buttersäure, welcher kleinere Mengen einer oder mehrerer isomerer Säuren, z. B. a-C3icloheptylidenbutte-rsäure, beigemischt sind. Durch fraktionierte Destillation läßt sich gewünschtenfalls das eine oder ändere Isomere anreichern. Beispiel 4 a-[Cyclohep#en-(i)-yl-(i)]-buttersäu--e 67 Teile Zinkspäne werden durch Erhitzen mit ?, bis 3 Kristallen Jod aktiviert. Dann läßt man eine Lösung von 181 Teilen a-Brombuttersäuremethylester und ii?, Teilen Cycloheptanon in 70o Teile absolutem Benzol so zulaufen, daß die Mischung stets im Sieden bleibt, nötigenfalls zur Einleitung der Reaktion erwärmen, Dauer 15 bis 2o Minuten. Nach Abklingen der Reaktion wird noch i Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Erkalten gießt man in 6oo Teile 2 n-Schwefelsäure und wäscht die abgetrennte Benzollösung mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösungundwiedermit Wasser. Durch Destillation erhält man fast reinen a-[i-Oxycyclolreptyl-(i)]-buttersäuremethylester vom Siedepunkt 8o bis 85' bei 0,07 mm Druck.
• Zur Wasserabspaltung wird dieser Oxyester mit 2o Teilen pulverisiertem Kaliumbisulfat in einer etwa 2o cm langen Kolonne bei 4o bis 50 mm Druck langsam destilliert. Das Destillat gibt nach Abtrennen des Wassers, Trocknen und Destillieren a-[Cyclohepten-(i)-yl-(i)]-buttersäuremethylester. Er siedet bei i:i:mm Druck zwischen ii-- und 115'.
• Dieser Ester wird zur Verseifung mit je gleichen Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd, Wasser und Alkohol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Alkohols im Vakuum wird mit Wasser verdünnt und ausgeäthert. Die gereinigte alkalische Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt und wieder ausgeäthert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Die a-[Cyclohepten#(i)-yl-(i)]-buttersäure wird als farblos--s, ziemlich viskoses Öl erhalten mit Kp"" etwa io6 bis io8'; Brechungs-L-idex %11 1,4848. Salze der a-[Cyclohepten-(i)-yl-(i)ibuttersäure - Die Säure löst sich leicht und farblos in der äquivalenten Menge Natronlauge. Durch Eindampfen im Vakuum bis zur Trockne kann aus dieser Lösung leicht das feste Natriumsalz hergestellt werden; mit etwas Aceton verrieben und abgeseugt, wird es als farbloses Pulver erhalten, das in Wasser und Alkohol leicht löslich ist. Die wäßrige Lösung hat ein pil von et%va7,4-Das Caleiumsalz erhält man aus der Natriumsalzlösung durch Versetzen mit Calciumchloridlösung, Ab- saugen und Auswaschen mit destilliertem Wasser bis zur Freiheit von Chlorionen. Es kann gewünschtenfälls aus verdünntem Alkohol umkristaEisiert werden.
• Fast neutral reagierende Lösungen von Salzen der Cycloheptenylbuttersäure mit organischen Basen erhält man leicht durch Lösen der Säure in wäßrigen Lösungen der äquivalenten Mengen von Morpholin, Diäthylamin oder anderen organischen Basen.
• Beispiel 5 ,z-Cycloheptylidenbuttersä,ure iooTeilea-[i-Oxy-cycloheptyl-(i)]-buttersäureäthylester, welcher wie der Methylester nach Beispie14 aus Cycloheptanon, Zink und a-Brombuttersäureäthylester hergestellt wird und bei 81 bis 85'/0,05 mm siedet, wird durch 3stündiges Kochen unter Rückfluß mit je ioo Teilen Kaliumhydroxyd, Wasser und Alkohol verseift. Dann wird der Alkohol abdestilliert, die alkalische Lösung mit Wasser verdünnt, mit Äther geschüttelt und angesäuert. Die ausgeschiedene Säure wird in Äther aufgenommen. Nach Trocknen und Abdampfen des Äthers sowie bei etwa ioo' und 2o mm Druck aller weiteren leichtflüchtigenSubstanzen erhält man als Rückstand die a-[i-Oxy-cycloheptyl-(i)]-buttersäure. Sie bildet nach Umkristallisieren aus Petroläther farblose Kristalle, die bei etwa 82 bis 84' schmelzen. Man erhitzt diese Oxysäure mit dem doppelten Gewicht Acetanhydrid 3 Stunden gelinde unter Rückfluß, destilliert Essigsäure und Acetanhydrid im Vakuum ab und nimmt die zurückgebliebene Säure in Natriumbiearbonatlösung auf. Die Bicarbonatlösung wird mit Äther gewaschen, dann angesäuert und erneut ausgeäthert. Diese Ätherlösung hinterläßt nach Trocknen und Abdestillieren rohe a-Cycloheptylidenbuttersäure, welche aus wenig Pentan umkristallisiert werden kann und dann bei 6z' schmilzt. Beispiel 6 a-[Cyclohepten-(2)-yl-(:r)]-buttersäure Zu einer Lösung von Natriumäthylmalonsäurediäthylester (aus 12,2 Teilen Natrium, 2oo Teilen absolutem Alkohol und loo Teilen Äthylmalonester) tropft man bei etwa 3o' 64 Teile i, 2-Dibromeycloheptan, rührt 14 Stunden bei 5o bis 6o' und kocht weitere 7 Stunden unter Rückfluß. Dann destilliert man den Alkohol ab, verrührt den Rückstand mit Äther und Wasser, wäscht die Ätherlösung mit neuem Wasser, trocknet und destilliert. Der Cycloheptenyläthylmalonsäurediä,thylester siedet bei 154 bis 161'/8 mm.
• 5,0 g dieses Esters und 0,4 g Alkohol gibt man zu einer erkalteten Lösung von 5,5 g Kaliumhydroxyd in 3,? 9 Wasser und kocht die Mischung 15 Minuten unter Rückfluß. Aus der mit Wasser verdünnten und mit Tierkohle geklärten Lösung- fällt beim Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure eine zähe Masse, welche beim Stehen über Nacht kristaläsiert. Durch Umkristallisieren aus siedendem Benzol erhält man daraus Cycloheptenyläthylmalonsäure, welche bei i6o bis 163' unter Zersetzung schmilzt.
• Dieses Malonsäurederivat wird durch Erhitzen in einem Claisenkölbchen an der Hochvakuumpumpe decarboxyliert, wobei gleichzeitig das Produkt destilliert. Bei erneuter Destillation erhält man die Cycloheptenyl-buttersäure als farbloses, ziemlich viskoses Öl vom Siedepunkt 105 bis iog' unter o,ii mm Druck; Brechungsindex n2,0 1,4843.
• Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren läßt sich auch die a-Cycloheptenylpropionsäure, Kp 0,j, etwa io5 bis io8', herstellen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCI-1: i. Verfahren zur Herstellung von ungesättigten cycloaliphatischen Carbonsäuren und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ester, Amide oder Nitrile von Verbindungen der allgemeinen Formel in der zwei X zusammen eine Doppelbindung und die übrigen X Wasserstoffatome und R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, in bekannter Weise verseift oder daß man Ester, Amide oder Nitrile von a-Cycloheptenyl-a-methylmalonsäuren oder -a-äthylrnalonsäuren verseift und decarboxy# liert oder daß man Ester, Amide oder Nitrile von a-(i-Oxy-cycloheptyl)-a-methylessigsäuren oder -a-äthylessigsäuren, a-Cycloheptyl-a-oxy-a-methylessigsäuren oder -a-äthylessigsäuren verseift und gleichzeitig oder anschließend Wasser abspaltet und die erhaltenen Säuren gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.