DE824202C - Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyloxybenzoesaeuremono- und -dialkylaminoalkylamiden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyloxybenzoesäuremono- und -dialkylaminoalkylamiden Es ist bekannt, 3-Alkoxybenzoesäuredialkylainiiioätli##lamide als Lokalanaesthetika zu verwenden (Act. Pharmacol. 1948, 4, 199 bis 204).
• Es wurde nun gefunden, daß man zu sehr wirksamen Lokalanaesthetika kommt, wenn man in an sich bekannter Arbeitsweise Mono- oder Dialkylaminoalkylamide, deren Stickstoffatome durch mehr als zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, von 3-Alkyloxybenzoesäuren herstellt, wobei die beiden Alkylreste mit dem Stickstoffatom der Amino-.gruppe einen heterozyklischen Rest, z. B. einen Pyrrolidyl- oder Piperidylrest, bilden können und wobei die Alkyloxygruppe in m-Stellung zur Carbonamidgruppe steht und mehr als zwei Kohlenstoffatotne trägt. Verbindungen dieser Art zeigen eine ungewöhnlich lang anhaltende Wirkung und sind sowohl für die Oberflächen- wie für die Leitungsanästhesie brauchbar. Überraschenderweise haben gegenüber den bekannten 3-Alkoxybenzoesäuredialkylaminoäthylamiden die erfindungsgemäß hergestellten Produkte den Vorteil größerer Gewebsverträglichkeit.
• Die Herstellung der obengenannten Verbindungen geschieht vorzugsweise in der Art, daß man 3-Alkyloxybenzoesäuren oder deren funktionelle Derivate, deren Alkyloxygruppe mehr als zwei Kohlenstoffatome enthält, mit Alkylbenzylaminoalkylaminen oder Dialkylaminoalkylaminen mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen zwischen den Stickstoffatomen umsetzt und nötigenfalls den Benzylrest abspaltet. Man kann auch so vorgehen, daß.man 3-Alkyloxybenzoesäureamide, deren Alkyloxygruppe mehr als zwei Kohlenstoffatome enthält, auf reaktionsfähige Ester, z. B. Halogenwasserstoffester, von Alkylbenzylamino- oder Dialkylaminoalkanolen mit mehr als zwei Kohlenstoffatornen zwischen Stickstoff-und Hydroxylgruppe in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel zur Einwirkung bringt und nötigenfalls anschließend den Benzylrest abspaltet. In beiden Fällen kann der Aufbau des Mono- oder Dialkylaminoalkylrestes auch stufenweise erfolgen, indem z. B. zunächst i-Halogenpropyl-3-amide und höhere Halogenalkylamide von 3-Alkyloxybenzoesäuren, deren Alkyloxygruppe mehr als zwei Kohlenstoffatome enthält, hergestellt und anschließend mit Mono- oder Dialkylaminen umgesetzt werden. Schließlich können auch Alkylbenzylaminoalkylarnide mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen zwischen den Stickstoffatomen oder die entsprechenden Dialkylaminoalkylamide von 3-OxY-benzoesäuren der nachträglichen Alkylierung an der Hydroxylgruppe unterworfen werden, wobei nötigenfalls anschließend die Benzylgruppe abgespalten wird.
• Die genannten Mono- und Dialkylaminoalkylamide von 3-Alkyloxybenzoesäuren stellen in Form ihrer freien Basen bei Zimmertemperatur kristalline oder flüssige Stoffe dar, die mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, wasserlösliehe Salze bilden.
• Beispiel I 21,2 9 3-n-Butyloxybenzoylchlorid werden in benzolischer Lösung mit 13 g Diäthylaminopropylamin unter Kühlung umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion schüttelt man mit Sodalösung und anschließend mit Kochsalzlösung aus und verjagt das Benzol, zuletzt im Vakuum. Den Rückstand löst man in etwa 51/oiger Phosphorsäure, wäscht die Lösung mit Äther und behandelt heiß mit Kohle. Aus der klaren, farblosen Lösung wird die Base mit Sodalösung gefällt und in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Verjagen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum. Man erhält das 3-n-Butyloxybenzoesäurediäthylaminopropylamid als gelbliches 01 vom Kp. o,oi 184 bis 186'.
• Im Gegensatz zum 3-n-Butyloxybenzoesäurediäthylaminoäthylamid wird die Verbindung in i %iger Lösung im Tierversuch reizlos vertragen.
• In ähnlicher Weise können z. B. noch folgende Basen hergestellt werden: 3-ii-Butyloxybenzoesäure-3'-di-n-butylamino-i'-propylamid, fast farbloses 01 vom Kp. 0,15 = 2o6, 3-n-Butyloxybenzoesäure-3'-di-isobutylamino-i'-propylamid, farbloses Öl vom Kp. o,iS = 200', das nach einigem Stehen kristallisiert, Schmp. 45 bis 46,5-, 3 - n - Butyloxybenzoesäure - 4'- diäthylamino - i'-methyl-i'-butylamid, farbloses Öl, Kp. o,oi = 184 bis 188'.
• Die beschriebenen Verbindungen bilden mit Säuren wasserlösliche, neutral reagierende Salze. Beispiel 2 21,29 3-n-Butyloxybenzoylchlorid werden mit 14,29 3-Pentamethylenamino-i-propylamin in der in Beispieli beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Der nach Verjagen des Äthers verbleibende Rückstand kristallisiert nach kurzer Zeit und läßt sich aus einem Ligroin/Petroläther-Gemisch umlösen. Man erhält das 3-n-Butyloxybenzoesäure-3'-pentamethylenamino-i'-propylamid als farblose Kristalle vom Schml)- 46 bis 47,5'. Es bildet mit Säuren wasserlösliche neutrale Salze.
• B e i s p i el 3 20,89 3-n-Butyloxybenzoesäuremethylester und 37,2 9 3-Di-isobutylamino-i-propylamin werden im Autoklaven 2o Stunden auf igo bis 2ool erhitzt. Nach beendeter Reaktion destilliert man das entstandene Methanol und den überschuß an Diamin im Vakuum ab und löst den Rückstand in etwa 5%iger Phosphorsäure. Man wäscht die Lösung mit Äther, behandelt mit Kohle, fällt die Base mit Sodalösung und nimmt mit Äther auf. Nach Verjagen des Äthers destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält das bereits im Beispiel i beschriebene 3-n-Butyloxybenzoesäure-3'-di-isobutylamino-i'-propylamid als gelbliches 01 vom Kp. o,i = :2oo bis 205', das nach dem Impfen zu einer farblosen Kristallmasse vom Schmp. 45() erstarrt. Beispiel 4 21,2 9 3-n-Butyloxyl)enzoylchlorid und 22 9 3-n-Butylbenzylamino-i-propylamin werden in benzolischer Lösung miteinander umgesetzt. Man arbeitet nach Beispiel i auf und erhält das 3-n-Butyloxybenzoesäure-3'-n-butylbenzylamino-i'-propylamid als fast farbloses dickes Öl vom Kp. o,oi = 22o bis 230'. 24 g dieses Produktes werden in 220 CCM Methanol gelöst und die Lösung mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Nach Zugabe eines aus 2 g Kohle und 5 ccm io%iger Palladium(2)chloridlösung bereiteten Katalysators hydriert man bei 400 und geringem überdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme. Nach Absaugen vom Katalysator wird die klare, farblose Lösung im Vakuum zur Trockne gedampft. Nach Umlösen des Rückstandes aus Aceton erhält man das salzsaure Salz des 3-n-Butyloxybenzoesäure-3'-n-butylaminoi-propylamids in farblosen Kristallen, die sich in Wasser mit neutraler Reaktion lösen und bei 146 bis 147' schmelzen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyloxybenzoesäuremono- und -dialkylaminoalkylamiden, deren Alkyloxygruppe mehr als zwei Kohlenstoffatome trägt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) 3-Alkyloxybenzoesäuren bzw. deren funktionelle Derivate, deren Alkyloxygruppe mehr als zwei Kohlenstoffatome enthält, mit Alkylbenzylaminoalkylaminen oder Dialkylaminoalkylaminen mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen zwischen den Stickstoffatomen umsetzt und nötigenfalls den Benzylrest abspaltet, oder daß man b) 3-Alkylox#,benzoesäureamide, deren Alkyloxygruppe mehr als zwei Kohlenstoffatome enthält, auf reaktionsfähige Ester, z. B. Halogenwasserstoffester, von Alkylbenzylaminoalkanolen oder Dialkylaminoalkanolen mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen zwischen dem basIschen Stickstoffatom und der Hydroxylgruppe in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel zur Einwirkung bringt und nötigenfalls anschließend den Benzylrest abspaltet, oder daß man c) Halogenalkylamide von 3-Alkyloxybenzoesäuren, deren Alkyloxygruppe mehr als zwei Kohlenstoffatome enthält und die mehr als zwei Kohlenstoffatome zwischen Halogen und Amidstickstoff enthalten, mit Mono- oder Dialkylaminen umsetzt, oder daß man d) Alkylbenzylamino- bzw. Dialkylaminoalkylamide mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen zwischen den Stickstoffatomen von 3-Oxybenzoesäuren mit Alkylierungsmitteln umsetzt, die mehr als zwei Kohlenstoffatome enthalten und zur Alkylierung der Oxygruppe geeignet,sind, und nötigenfalls anschließend den Benzylrest abspaltet.