DE746578C - Verfahren zur Herstellung von basischen 1, 3-Dialkoxypropanlen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von basischen 1, 3-Dialkoxypropanolen Wie bereits bekannt ist, reagieren die Äther -des Epihydrinalkohols mit organischen Hydröxylverbindungen .unter Aufspaltung des Epoxydringes und Bildung von r, 3-Dialkoxypropanolen, sog. Dialkylinen (Alkyl im weiteren Sinne .von aliphatischen, araliphatischen und aromatischen Resten verstanden). Basische Dialkyline, die infolge ihrer Fähigkeit zur Bildung von löslichen Salzen, Komplexsalzen, wertvoll wären, sind dagegen noch nicht zugänglich geworden.
• Der Weg zu Aminoverbindungen über die entsprechenden Halogenderivate erwies sich in diesem Falle als kaum oder überhaupt nicht gangbar. Zur Darstellung der Zwischenprodukte, der halogenierfien Dialkyline, maß man nämlich Epnhydrinäther mit Halogenalkoholen umsetzen, die aber viel schwerer bzw. größtenteils in anderer Richtung reagieren als die Stammalkohole, oder man muß ungesättigte Dialkyline herstellen, z. B. solche mit Allylresten, und diese erst halogenieren. Dadurch wird -die Auswahl beschränkt und das Verfahren komplizierter und kostspieliger.
• Es wurde nun ein einfacher Weg zur Synthese von Dialkylinbasen gefunden: während bei der Einwirkung von primären und sekundären Aminoalkoholen auf Epihydrinäther die Hydroxylgruppe kaum merklich reagiert, geben tertiäre Aminoalkohole sowie die .V Acylderivate von primären und sekundären Verbindungen dieser Reihe, kurz alle Aminohydroxylverbindungen, deren Aminogruppen den Epoxydring nicht aufzuspalten vermögen, mit Epihydrinäther in glatter Reaktion Dialkyline. Z. B. reagiert der Epihydrinamyläther (das sog. Epiamylin) mit Diäthylaminoäthanol im Sinne der Gleichung Sowenig wie die tertiäre Aminogruppe ini t Molekül des Alkohols .die Reaktion behindert, ebensowenig stört sie in der anderen Reaktionskomponente, im Epiliydrinätlier; es gelingt nämlich, aminierte Epiaryline herzustellen und mit Alkoholen umzusetzen. Z.13. reagiert das Dimetlivlaminomethylepiplienvliti (hergestellt aus Dimethvlaminometlivlplienol und Epichlorhvdrin) mit Benzvlalkohol nach der Gleichung Es können auch beide Reaktionsteilnehmer aminiert sein, z. B. läßt sich das nach Gleichung (i) verwendete Diäth%#laminoät-lianol mit dem nach Gleichung (2-) verwendeten Epiarvlin zur Reaktion bringen. -.Man erhält das zweibasische Diall<vlin Andererseits lassen sich auch mehrbasische Dialkyline mit ungleichmäßiger Verteilung der Aminogruppen darstellen, z. B. aus zwei Ausgangsprodukten, von denen das eine nicht aminiert ist, das andere dafür zwei oder mehr Aminogruppen enthält (genannt seien z. B. .die Epihvdrinätlier der Bis- [dialhvlaminoinetlivl ] -plienole).
• Es ist überraschend, daß diese Reaktionen nicht nur eintreten, sondern auch bei Verwendung komplizierterer, z. B. cvclischer Aminoalkoliole genügende his praktisch quantitative Ausbeuten geben, während andere substituierte Alkohole, wie z. B. BenzvIialkoliol,Tetrahydrofurftiralls#ohol, bereits viel träger reagieren als die Stammsubstanzen, weshalb eineweitere Rrschwerungzu erwarten war. Die Reaktionsteilnehmer, sowohl die alkoholische wie die epoxydische Komponente, können auch durch Alkyl, Arakyl, Halogen usw. substituiert sein; statt der Aminoalkohole sind auch Aminoglykole anwendbar.
• Die so hergestellten Verbindungen besitzen die durch Gegenwart einer alkoholischen Hydroxvlgruppe, einer Aminogruppe und zweierXthergruppen. bedin.gtenEigenschaften, auf deren. Kombination ihre Wirkung bzw. ihre Verwendung teils als solche je nach der Substitution, insbesondere für Sedativa, Hvpnotica, Analgetica, teils als Zwischenprodukte für die Erzeugung technischer und pharniazeutischer Produkte beruht.

  Beispiel i

  ioo Teile a-Diätliviaminoniethvl-4-nietlivl-

  plienol, dargestellt aus p-Kresol durch U m-

  setzting mit Forinalclehvd und Diätlivlainin.

  Kp2o 143 bis i-.4°, werden mit So Teilen Al-

  kohol verdünnt und kalt mit etwa ?o Teilen

  '\Tatriuinlivdroxyd, als j '/o ige alkoholische

  Lösung, Verinisclit. plan setzt 75 Teile Epi-

  chlorhvdrin zu und schüttelt auf der Maschine

  wenigsten: i Tag lang, worauf sich da

  Kochsalz quantitativ abgeschieden hat, die

  Umsetzung somit vollständig ist. Das Filtrat

  reagiert noch spurenweise phenolphtlialeinallca-

  lisch; es wird durch Einleiten von «-eilig

  Kohlendioxyd neutralisiert. Konzentriert man

  die Lösung .unter gelindem Erwärmen ini Va-

  kuum, am besten unter Zusatz von Benzol

  oderbzw. und Chloroform zwecks Bildung eine

  binären bzw. ternären Gemisches, so verblei-

  ben etwa 14.o Teile Rückstand, (las ist unge-

  fähr die zu erwartende Menge an i-(j",

  ;1-Epoxypropvloxv) -2- cliätlivlaminonietlivl -4-

  nie-thvlbenzol.

  Die Lösung dieser Menge in 300 bis 400

  Teilen Alkohol (oder auch direkt das niit

  Kohlendioxyd behandelte Filtrat der ersten

  Operation) Kohlendioxyd wenigstens 1a Stunden lang

  im Autoklaven auf iqo bis i 3o- erhitzt, dann

  der- überschüssig,. Alkohol abgetrieben. der

  Rückstand durch Lösen in verdünnter Schwe-

  felsäure und `@-iederabscheicien der freien

  Base aus der- klarfiltrierten Lösung des Sulfats vorgereinigt, getrocknet und im Vakuum destilliert. Das 1-(2'-Diäthylaminomethyl-4'-methylplienoxyd-i')-3-äthoxypropanol-2 ist eine viscöse, in Säuren und organischen Solventien leicht lösliche Flüssigkeit, die unter 2 mm Druck bei 185 bis r86° siedet. Sie reagiert als einsäurige Base (i g verbraucht gegen Lackmus 3o,9- ccm nho Säure, berechnet 31,g ccm).
• In ganz gleicher Weise erhält man aus 2-Dimethylaminomethyl-4-methvlphenol und aus 2-Piperidinomethyl-4-methylphenol über die entsprechenden Epiderivate und Erhitzen 'derselben mit Methylalkohol bzw. Äthylalkohol oder Butylalkohol die Basen 1-(2'-DiTnethylaminomethyl - q.' - methylphenoxy- i') - 3 -methoxypropanol-2, i=(2'-Dimethylaminomethyl - 4'- methylphenoxy -1') - 3 - äthoxypropanol-2, i-(2'-Pip,eridinomethyl-4'-methylphenoxy-1') -3-methoxypropanol-2, 1 - (2'-Piperidinomethy 1- 4' - methylphenoxy -1') - 3 -butyloxypröpänol-2.
• Fast ebensogut reagieren die genannten Zwischenprodukte mit Isopröpyl-, Isobutylalkoholund anderen sekundären Alkoholen und geben die entsprechenden Derivate. Beispiele Das Gemisch aus ioo Teilen Epiphenylin (Epihydrinalkoholphenyläther) und 35o Teilen N-Oxyäthylpiperidin (Kp,4. 1.99 bis 200°) wird 15 bis 2o Stunden lang im Autoklaven auf -io bis 22o° erhitzt, dann der Überschuß an Ausgangsbase unter 2o mm Druck bis 105 bis 1 io° abgetrieben. Den Destillationsrückstand behandelt man mit verdünnter Schwefelsäure i : 4. und entfernt die verhältnismäßig geringen Mengen neutraler Substanz durch Filtrieren, allenfalls Extrahieren mittels organischen Lösungsmitteln. Aus der sauren Sulfatlösung wird, unter Kühlung in Eis, die freie Base mittels konzentrierter Lauge gefällt, in Benzol oder Äther aufgenommen, die Lösung durch Schütteln mit Bleithkohle entfärbt, dann eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert.
• Das so erhaltene Produkt, das i-Phenoxy-3-N-piperidätliyloxypropanol-2, ist eine gelbstichige v iscose Flüssigkeit, die sich in organischen Lösungsmitteln und in Säuren leicht löst (Kpo,s 194bis 196°). Gegen Lackmus reagiert die Verbindung als einsäurige Base; r g verbraucht 36,5 ccm "il, Säure, berechnet 35,8 ccm. Beispie.13 . Epiphenylin (Epihydrinalkoholphenyläther) wird mit der etwa dreifachen Menge N-Oxyäthyl,morpholin, Kp gp I12°, in Kohlendioxydatmosphäre 15 bis 2o Stunden auf i.5o bis 16o° im Autoklaven erhitzt. Der Basenüberschuß wird im Vakuum von 12 mm Restdruck bis 13o° ab,getrie#ben. Den Rückstand nimmt man in Schwefelsäure 1:4 auf und entfernt geringe Mengen nichtbasischer Substanz durch Filtrieren, allenfalls Extrahieren mittels organischen Lösungsmitteln. Aus der Sulfatlösung fällt man, unter Kühlung mit Eis, mittels konzentrierter Lauge die freie -Base, nimmt sie in Benzol oder Äther auf, entfärbt die Lösung mittels Bleichkohle und vertreibt das Lösungsmittel. Man erhält so das i-Phenoxy-3 morpholinyläthoxypropanol-2 in einer Rohausbeute von über 8o11;, als viscos.e Flüssigkeit, Kp 1 202 bis 2o4°. Die Verbindung löst sich in -.Wasser mit lackrriusalkalischer Reaktion. Die Salze mit Mineralsäuren geben mit wenig Wasser klare Lösungen, die .beim starken Verdünnen zum Teil Base bzw, basisches Salz ausscheiden. Beispiel 4 Aus ioo Teilen Guajacolepihydrinäther (Epiguajacolin) und 26oTeilenDiäthylaminoäthanol werden unter den voranstehenden .Bedingungen 12o Teile basisches Dialkylin, d. h. 74% der theoretischen Ausbeute, erhalten. Die Verbindung, das i-(2'-Methoxyphenoxy-1')-3-diäthylaminoäthvloxypropan.ol-2, ist flüssig, Kpo.14 185 bis i86°, sie löst sich in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln und in verdünnten Säuren, gegen die sie sich als einsäurige Base verhält . (i g verbraucht gegen Lackmus 32,6 ccm "/1o Säure, berechnet 33,6 ccm). Wie Epiphenylin und Epiguajacolin reagieren andere Epiaryline, z. B. Epixylen_vlin, die o- und p-isomeren Epikresyline und die Epialkyline im engeren Sinne, z. B. Epiäthylin und Epiamylin.
• Ebensogut wie Diäthylaminoäthanol reagieren die isomeren und homologen Basen, z. B. Methylpropylamino- und Methylisopropylaminoäthanol, Methylisobutylamino- oder Äthvltertiärbutvlaminoäthanol. Beispiel s ioo Teile Epiphenylin werden mit. 3oo Teilen 2, 3-Dioxypropyl-i-diätliylamin (Kp 12 115°) 2o, Stunden bei igo° im Autoklaven erhitzt. Vom Reaktionsgemisch destillieren unter i mm bis i2o° etwa 20o Teile, es blei=-ben i98 Teile Rückstand, berechnet 2o:3 Teile. Nach der üblichen Reinigung erhält man das i -Phenoxy-3-(3'-,diäthylamino-2'-oxypropyloxy-i')-propanol-2 als. gelbe, mäßig viscose Flüssigkeit. Sie zeigt die für eine Verbindung mit zwei Äthergruppen, zwei Hydroxylen und einer tertiären Aminogruppe (19 : 33,4 ccm "llo säure, berechnet 33,7 ccm) zu erwartenden Löslichkeiten. Beispiel 6 Äquimolekulare Mengen von P-Naplitliol und Kaliumhydroxyd, dieses gelöst in der sechsfachen Menge Wasser, werden mit der 11'2 Mol entsprechenden Menge Epichlorhydrin i Tag lang geschüttelt. Das zunächst flüssige Rohprodukt wird durch Waschen mit n-Kalilauge von Spuren nicht umgesetzten Naphthols befreit, das überschüssigeEpichlorhydrin direkt abdestilliert und aus dem Rückstand- das reine Epi-ß-naplithylin (ß-Naplithyläther des Epiliydrinalkoliols) durch Abfraktionieren von ein wenig beigemischtem ß-Naphthylin im Vakuum isoliert; Kap,,5 177°, F. 58°: ioo Teile dieses Zwischenproduktes werden mit 25o Teilen Triäthanolamin i 5 Stunden auf 2io° erhitzt, der Basen.üherschuß unter i mm Druck bis 2o5° abfraktioniert und der Rückstand, wie in den voranstehenden Beispielen beschrieben, über das saure Sulfat gereinigt. Die frei Base, das i-/i-Naphthyloxy-3-di-(oxyäthyl)-aminoätliyloxypropanol-2, ist eine nicht destillierbare Substanz von honigartiger Konsistenz, spärlich löslich in heißem Wasser, leicht löslich in Mineralsäuren. Beispiel ? ioo Teile n.-Epinaphthylin, wie das /i-Isomeredargestellt, aber nur in flüssiger Form erhalten, erhitzt man im Autoklaven 2o Stunden mit 26o Teilen N-Oxyäthylmorpholin (Kp,o 112°) in Kohlendioxydatmosphäre und treibt dann den Basenüberschuß unter 2o mm Druck Iris 125° ab. Es werden 192 Teile statt berechnet 194,5 Teile vollkommen rein zurückerhalten. Das i-a-Naphthyloxy-3-N-morpholinyläthyloxypropanol-2 zeigt bereits vor dem Umfällen aus sauer Lösung .den für die einsäurige Base berechneten Titrationswert. Beispiel 8 ioo Teile m-Diäthylaininophenol löst man in 28o Teilen etwa 1,I°/oiger Kalilauge, versetzt die abgekühlte Lösung mit 8o Teilen Epichlorhydrin und schüttelt wenigstens i Tag lang ohne Erwärmen. Aus dem RohprQdukt wird das nicht umgesetzte Aminophenol mittels verdünnter Lauge ausgewaschen, der gelöst gebliebene Ü.berschuß an Epichlorhydrin durch Abdestillieren zurückgewonnen und das zurückbleibende Produkt durch Destillation im Vakuum gereinigt. Das m-Diäthylaminoepiphenylin, Kp, 16o :bis 161', läßt sich als einsäurige Base scharf titrieren. i g verbraucht gegen Methylorange .I5,38 ccm "J" Säure, berechnet 45,25 ccm.
• ioo Teile dieses Zwischenproduhtes löst man in 2io Teilen Diäthylaminoäthanol, erhitzt 2o Stunden auf ungefähr 16o° und treibt dann den überschüssigen Aminoalkohol im Va.ktium ab. Dabei gehen unter 13 mm Druck bis 65° rund 162 Teile über; es werden folglich 4,9 Teile verbraucht statt berechneter 52,6 Teile, das sind 9i °f" der Theorie.
• Aus dein Rückstand wird eine geringe Menge nichtumgesetzten Diäthylaminoepiplienvlin durch Erwärmen im Hochvakuum auf zuletzt iSo' Badetemperatur entfernt, hierauf die verbleibende Base, wie üblich, über das saure Sulfat gereinigt. Man erhält so das 1- (3' - Diäthylaminophenoxy - i') - 3 - diätliylaininoätlioxypropanol-2 als viscoses ()l von goldgelber Färbung, leicht löslich in Säuren, mit denen es zwei Reihen von Salzen bildet. i g verbraucht gegen Lackmus 29,48 ccin Säure (berechnet für i Mol Base 1 Mol Säure 29,57 ccm) ; 1 g verbraucht gegen Methylorange 59,34 ccm "1,a Säure (berechnet für i Ilol Base ? 1A01 Säure 59,1.I ccm). Beispiel 9 ioo Teile Epiphenylin werden mit 3oo Teilen Dioxypropylinorpliolin (Kps 149 bis i 5o°) etwa 2o Stunden auf 15o bis i6o° erhitzt. Dann wird die überschüssige Ausgangsbase unter 2 bis 3 min Druck bis i6o° abdestilliert, Wobei 193 Teile zurückgewonnen «-erden. Der Rückstand wird in Schwefelsäure 1:.I aufgenommen und eine kleine Menge stickstofffreier Substanz durch Ausschütteln mit einem organischen Lösungsmittel entfernt. Aus der sauren Lösung wird die Base durch Zusatz von Soda bis zur lackmusalkalischen Reaktion, dann von Natriumhydroxyd in Freiheit gesetzt, getrocknet und durch fraktionierte Destillation .gereinigt. Unter i mm Druck geht zuerst bei i7o° eine kleinere Menge i-Pheno<V-3-inorpholinylpropanol-2 über (entstanden durch Kondensation von Epiphenylin mit Morpholin, das sich infolge: partieller Spaltung seines Dioxypropylderivats bildete). Als Hauptprodukt destilliert von 238 bis 242' der (/3-Oxy-ß-phenoxypropyl)-(ß'-oxy-y'-morpliolinylpropyl)-äther. Die Verbindung ist eine sehr viscose Flüssigkeit, löslich in Säuren unter Bildung sehr leichtlöslicher, aber gut kristallisierender Salze, z. B. Hvdrochlorid F. 70°. Beispiel io ioo Teile a-Epitetralolin (d. h. Epiliydrinall;olioltetrahydro-x-naphtholäther, dargestellt aus Epichlorhydrin und ar-Tetrahydro-a-naplithol, KP... 265°) werden mit 26o Teilen N-Oxyäthylmorpholin unter den gleichen Bedingungen, wie im Beispiel 3 angegeben, kondensiert. Der Überschuß an Ausgangsbase wird unter 2o mm bei 125 bis 13o° abgetrieben, wobei 192 Teile (berechnet etwa 195 Teile) rein zurückgewonnen werden. Die zurückbleibende Verbindung ist r-a-Tetrahydronaphthyloxy -3-N-morpholinyl äthyloxypropanol - 2, eine höchst viscöse Substanz, die sich leicht und klar in Säuren löst. Sie zeigt bereits vor der Reinigung (durch Umfällen aus saurer Lösung mittels Alkali) den für die einsäurige Base berechneten Titrationswert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zurHergtellungvon basischen i, 3-Dialkoxypropanolen, dadurch gekennzeichnet, daß Epihydrinäther, die auch basische Gruppen enthalten können, mit Alkoholen oder Phenolen, die, falls sie durch Aminogruppen substituiert sind, nur solche enthalten dürfen, die den Epoxydr ing nicht aufzuspalten vermögen, umgesetzt wenden, wobei Bedingung ist, daß mindestens im Epihydrinäther oder in der Hydroxylverbindung wenigstens eine Aminogruppe enthalten ist. Zur Abgrenzung des Anmeldungsgegenstandes vom Stand der Technik sind im Erteilungsverfahren keine Druckschriften in Betracht gezogen worden.