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Verfahren zur Herstellung von 0-Alkyl-, Oxyalkyl- oder Alkylaminoalkyläthem
des Harmols oder Harmalols Die Erfindung betrifft die Herstellung von Alkyläthern
von Alkaloiden, und zwar von Alkyläthern und Alkylaminoalkyläthern oder Oxyalkyläthem,
außer den '.#Tethyläthern, des Harmols
und des Harmalols
das einDihydroderivat des Harmols ist. OAlkylderivate dieser Körper, mit Ausnahme
der in der Natur als Harmin und Harmalin vorkommenden Methyläther, sind bisher nicht
bekannt. Der Zweck der vorliegenden Erfindung ist, die höheren O-All,yl- und substituierten
O-Alkylderivate des Harmols und des, Harmalols synthetisch herzustellen, da diese
Abkömmlinge wertvolle Eigenschaften haben.
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Nach der vorliegenden Erfindung behandelt man Harmol oder Harmalol
in Gegenwart von Alkalihydroxyd,wie Natriumhydroxyd,oder auch von Bariumhydroxyd
mit einem Alkylierungsmittel. Elan erhält ausgezeichnete Ausbeuten, wenn man Harmol
oder Harmalol, gelöst in der theoretischen Menge einer alkoholischen Alkalihydroxydlösung
mit einem :Molekül eines Alkylierungsmittels am Rückflußkühler erhitzt und, nachdem
die Umsetzung vollendet ist, das O Alkylharmol oder -harmalol durch geeignete Mittel
von der kleinen Menge unverändert übrigbleibenden Alkaloids und etwa gebildeten
N-alkylierten Alkaloids trennt. Da die Alkaloide, von denen man ausgeht, sowohl
eine Phenolgruppe als auch ein Stickstoffatom enthalten, die alkyliert werden können,
so war nicht vorauszusehen, daß es eine Methode gäbe, mit welcher die Hydroxylgruppe
alkyliert werden kann, während zugleich die N-Alkylierung auf einen kleinen Bruchteil
beschränkt bleibt. Die Alkyläther und substituierten Alkyläther des Harmols und
des Harmalols mit höherem Alkyl als die Methyläther, die nach dem neuen Verfahren
gewonnen werden, haben sehr wertvolle Eigenschaften. So hat das O-Normalbutylharmol
einen sehr hohen Phenolkoeffizienten, der ungefähr bei 350 liegt, während
einige der höheren Äther, wie die Heptyl-, Octyl- und Nonylverbindungen des Harmols,
eine stark amöbentötende Kraft im Vergleich mit dem salzsauren Emetin haben.
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Um die Erfindung und die Art ihrer Ausführung genauer verständlich
zu machen, sollen nun einige Beispiele der Herstellung verschiedener höherer Derivate
der beiden Alkaloide ausführlich beschrieben werden.
Beispiel i
Zur Herstellung von 0-Normalpropylharmol werden 6 Gewichtsteile Harmol in einer
Lösung von 7,5 Gewichtsteilen 5 n-Natronlauge in 145 Gewichtsteilen Alkohol aufgelöst.
Zu der entstehenden Lösung werden 3,75 Gewichtsteile normales Propylbromid hinzugefügt,
und das Ganze wird am Rückflußkühler gekocht, bis die Lösung neutrale Reaktion zeigt.
Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit einer genügenden Menge verdünnter
Natronlauge zerrieben, um alles unveränderte Harmol und eine etwa gebildete kleine
Menge der N-Propylverbindung zu entfernen. Die in Natronlauge unlösliche Base ist
0-Normalpropylharmol, also das gewünschte Reaktionsprodukt; sie kann durch Umkristallisieren
aus wässerigem Alkohol gereinigt werden, wobei sie in Form farbloser Nadeln vom
Schmelzpunkt 204,5' (korrigiert) erhalten wird. Die Base ist sehr leicht löslich
in Alkohol und Chloroform. Das salzsaure Salz kann z. B. erhalten werden durch Auflösen
von 3,5 g der Base in io ccm heißem Alkohol, Zustz von io ccm konzentrierter Schwefelsäure
und Abkühlen. Das Salz scheidet sich darauf in Form von Nadeln ab, die aus Wasser
oder Alkohol umkristallisiert werden können. Das erhaltene salzsaure 0-Normalpropylharmol
schmilzt bei 259 bis 261' (korrigiert) und löst sich bis zu etwas mehr als 2 °/o
in Wasser bei 2o'.
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Beispiel 2 Zur Herstellung von 0-Isopropylharmol werden 5 Gewichtsteile
Harmol in ii2 Gewichtsteilen Alkohol und 6,25 Gewichtsteilen 5 n-Natronlauge gelöst.
Dann werden 3,12 Gewichtsteile Isopropylbromidzugesetzt,und die Mischung wird am
Rückfluß erhitzt, bis die Umsetzung vollendet ist. Das 0-Isopropylharmol wird ähnlich
wie im Beispiel x beschrieben abgetrennt; im reinen Zustande bildet es farblose
Nadeln vom Schmelzpunkt 180,5 bis 181' (korrigiert). Seine Eigenschaften ähneln
denen des 0-Normalpropylharmols. Es kann in das salzsaure Salz verwandelt werden,
das bei 277,5' (korrigiert) schmilzt und sich in 65 Teilen Wasser bei 2o' löst.
Das aus wässeriger Lösung kristallisierte Salz enthält i Molekül Kristallwasser,
das aber beim Erwärmen auf ioo ° entweicht.
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Beispiel 3 Zur Herstellung von 0-Normalbutylharmol werden 7 Gewichtsteile
Harmol am Rückflußkühler mit 16o Gewichtsteilen Alkohol, 8,7 Gewichtsteilen 5 n-Natronlauge
und 4,85 Gewichtsteilen Normalbutylbromid gekocht, bis die Lösung keine alkalische
Reaktion mehr zeigt. Der Alkohol wird abgedampft und etwa gebildetesN-Butylharmol
zusammen mitetwaigem unverändertem Harmol durch Waschen mit verdünnter Natronlauge
entfernt. Das verbleibende 0-Normalbutylharmol kann entweder durch Umkristallisieren
aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt oder sogleich in das salzsaure Salz
verwandelt werden, indem man es in Alkohol löst und konzentrierte Salzsäure zusetzt.
Das Salz kann dann aus Alkohol umkristallisiert werden. Das nach der vorstehenden
Beschreibung erzeugte 0-Normalbutylharmol hat einen Schmelzpunkt von 22o' (korrigiert),
und das salzsaure Salz schmilzt bei 232 bis 234' (korrigiert). Dies Salz hat einen
sehr hohen Rideal-Walker-Koeffizienten, wahrscheinlich erheblich höher als Zoo.
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Beispiel 4 Zur Herstellung von 0-Normalbutylharmalol wird i Molekül
Harmalol in der molekularen Menge alkoholischer Natronlauge gelöst und mit der theoretischen
Menge Normalbutylbromid am Rückflußkühler erhitzt, bis die Reaktion neutral wird.
Nach dem Waschen des Reaktionsproduktes mit verdünnter Natronlauge wird die zurückbleibende
Base in kochendem Alkohol gelöst und konzentrierte Salzsäure in schwachem Überschuß
zugesetzt. Das salzsaure Salz des 0-Normalbutylharmalols scheidet sich beim Abkühlen
in Form kleiner gelblicher Nadeln ab, die aus Alkohol oder Wasser umkristallisiert
werden können. Das Salz schmilzt bei 213,5' (korrigiert) und kann in die
Base zurückverwandelt werden, indem man es in heißem Alkohol löst und einen Überschuß
von 5 n-Ammoniak hinzufügt. Die beim Abkühlen ausfallende Base kann aus verdünntem
Alkohol umkristallisiert werden und bildet, so dargestellt, lange, fast farblose
Nadeln, die bei 173' (korrigiert) schmelzen. Das salzsaure Salz ist löslich in Wasser
bis zu 1,5 °/o bei Körpertemperatur und hat einen Rideal-Walker-Koeffizienten annähernd
gleich ioo.
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Beispiel 5 Um 0-Normalheptylharmol herzustellen, löst man 8 Gewichtsteile
Harmol in der theoretischen Menge Natriumhydroxyd in x6oTeilen Alkohol und kocht
nach Zusatz von 7,5 Gewichtsteilen Normalheptylbromid am Rückflußkühler 45 Stunden
lang. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert ist, wird der Rückstand mit verdünnter
Natronlauge gewaschen, worauf das zurückbleibende 01 erstarrt. Dies ist die
gewünschte Base, die nach geeigneter Reinigung, z. B. durch Kristallisieren aus
verdünntem Alkohol, in farblosen Blättchen vom Schmelzpunkt 131 bis 132' erhalten
wird. Das salzsaure Salz der Base schmilzt bei 2,:z8' und kristallisiert in farblosen
Nadeln. Es hat starke amöbentötende Wirkung.
Beispiel 6 Zur Herstellung
von O-Normaldodecylharmol werden äquimolekulareMengenHarmol,Natriumhydroxyd und
Laurylbromid in alkoholischer Lösung am Rückflußkühler erhitzt, bis die Reaktion
vollendet ist. Das Produkt wird wie vorher beschrieben verarbeitet, und nach der
Reinigung wird das O-Normaldodecylharmol als farbloser Kuchen erhalten, der aus
Alkohol in Nadeln vom Schmelzpunkt iig bis i2o" kristallisiert. Das salzsaure Salz
bildet farblose Kristalle, die bei 2o8 bis 208,5' schmelzen. Beim Abkühlen
einer 2,5prozentigen Lösung des salzsauren Salzes in Wasser gesteht diese zu einem
steifen Gel.
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Beispiel 7 Zur Darstellung von O-Diäthylaminoäthylharmol werden 4
Teile Harmol in einer Lösung von o,8 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 3o Teilen
Wasser gelöst und 3 Teile Diäthylaminoäthylchlorid zugesetzt, worauf das Ganze auf
dem Dampfbade am Rückflußkühler erhitzt wird, bis keine weitere Reaktion erfolgt.
Während des Erhitzens hat sich ein dunkelfarbiges Öl aus der Lösung abgeschieden.
Dies wird nach dem Kühlen mit Chloroform ausgezogen. Das Lösungsmittel wird entfernt
und das gewonnene Öl mit überschüssiger Salzsäure behandelt, worauf das salzsaure
Salz der Base mittels Aceton niedergeschlagen wird. Das so hergestellte Dihydrochlorid
kann durch Umkristallisieren aus einem passenden Lösungsmittel gereinigt werden
und bildet Nadeln, die ungefähr bei 295' schmelzen. Das O-Diäthylaminoäthylharmol
kann .aus dem salzsauren Salz auf gewöhnliche Weise durch Fällen mit überschüssiger
Natronlauge erhalten werden. Es. kristallisiert aus verdünntem Alkohol in Nadeln
vom Schmelzpunkt 167 bis 168'.
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Beispiel 8 Zur Herstellung von O-Benzylharmol werden 8 Gewichtsteile
Harmol mit der theoretischen Menge 5 n-Natronlauge und 28o Gewichtsteilen Alkohol
gemischt, und, nachdem 5 Gewichtsteile frisch destilliertes neutrales Benzylchlorid
zugesetzt sind, wird das Ganze 5 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt. Die Reaktionsrnischung
wird auf ein kleine Raummenge eingeengt und mit verdünnter Natronlauge erwärmt,
um Salz und unverändertes Harmol zu entfernen. Der unlösliche Rückstand kristallisiert
beim Abkühlen und kann durch Umwandlung in das salzsaure Salz gereinigt werden,
passenderweise indem man ihn in einer Mischung von 25 Teilen Alkohol und 3o Teilen
Aceton löst und diese Lösung in eine Mischung von 25 Teilen konzentrierter Salzsäure
und 5o Teilen Aceton einlaufen läßt. Die sich ausscheidenden Kristalle können aus
einem Alkohol-Aceton-Gemisch umkristallisiert werden. Das reine salzsaure Salz bildet
farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 257'. Das O-Benzylharmol, das aus dem salzsauren
Salz auf gewöhnliche Weise erhalten werden kann, bildet farblose Nadeln, die bei
213'. schmelzen.
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Beispiel g Zur Herstellung von 0-N ormalpropylharmalol werden g Gewichtsteile
Harmalol ungefähr 24 Stunden lang mit einer Lösung von 16o Gewichtsteilen Alkohol,
io,6 Gewichtsteilen 5 n-Natronlauge und 5,7 Gewichtsteilen Normalpropylbromid am
Rückflußkühler erwärmt, und das Produkt wird auf gewöhnliche Weise verarbeitet.
g Gewichtsteile der erhaltenen rohen Base werden in 18 Teilen Alkohol gelöst und
18 Teile konzentrierte Salzsäure zugesetzt, worauf das reine Hydrochlorid der Base
aus der Lösung kristallisiert. Das salzsaure Salz schmilzt bei 232 bis 234' und
bildet blaßgelbe Nadeln, aus denen die Base durch Zusatz von Ammoniak zu einer alkoholischen
Lösung erhalten werden kann. Die Base selbst, O-Normalpropylharmalol kristallisiert
aus verdünntem Alkohol in Nadeln vom Schmelzpunkt 196 bis 197'.
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Beispiel io Zur Herstellung von 0-N ormalnonylharmol werden molekulare
:Mengen Harmol, Natriumhydroxyd und Normalnonylbromid in alkoholischer Lösung 36
Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt, worauf der Alkohol durch Destillation wiedergewonnen
und der Rückstand mit verdünnter Natronlauge gewaschen wird. Der Rückstand kann
auf irgendeine passende Weise gereinigt werden; ein geeignetes Verfahren besteht
darin, daß man ihn heiß in Aceton löst, das etwas Salzsäure enthält, und dann die
Säure im Überschuß zusetzt, worauf beim Abkühlen das salzsaure Salz. auskristallisiert.
Das salzsaure Salz kann aus einer Mischung von Alkohol und Aceton umkristallisiert
werden und wird schließlich in Form farbloser Nadeln erhalten, die bei
205 bis :207c schmelzen. Das O-Normalnonylharmol selbst kann aus dem salzsauren
Salz durch Behandeln mit Ammoniak gewonnen werden; es bildet farblose Nadeln vom
Schmelzpunkt ii4°.
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Beispiel ii Zur Herstellung von O-Normalamylharmol wird die Reaktion
zwischen Harmol und Normalamylbromid in Gegenwart einer alkoholischen Lösung ausgeführt,
die die theoretische Menge Natriumhydroxyd enthält. Der Alkohol wird verjagt und
der Rückstand mit verdünnter Natronlauge gewaschen, worauf die gewünschte Base etwas
unrein zurückbleibt. Sie kann durch Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol gereinigt
werden,
wobei sie in Form feiner Nadeln vom Schmelzpunkt 2o6 bis 2o7 'gewonnen wird.
Das salzsaure Salz der Base kann erhalten werden durch Auflösen der Base selbst
in alkoholischer Salzsäure. Nach dem Umkristallisieren aus einem Alkohol-Aceton-Gemisch
wird das Salz in Form langer, seidiger, kristallwasserhaltiger Nadeln gewonnen.
Der Schmelzpunkt des wasserfreien Salzes liegt etwa bei 192 bis 194".
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In gleicher Weise lassen sich ferner die folgenden Verbindungen erhalten:
| Verbindung Schmelzpunkt Schmelzpunkt des |
| der Base Hydrochlorids |
| Äthylharmol...............:.... 1g3° 313° |
| Isoamylharmol . . . . .. . . . . . . . . . . 236 bis 237° 16o
bis 162° (1H20) |
| 2o6 bis 2o8° (wasserfrei) |
| n-Hexylharmol .... ... .. ....... 143 bis 144° 212 bis 213? |
| n-Octylhannol ................. 98 bis ioo' 217 bis
218° |
| Sekundäres Octylharmol ...... . . . 200° (21/2 1120) |
| 256° (wasserfrei) |
| n-Decylharmol ........ ....... 1o5 bis 107j 2o8° |
| Isodecylharmol . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94 bis
970 89 bis go' (2 H20) |
| 211 bis 212° (wasserfrei) |
| Äthylhannalol................... 237 bis 23g° 263 bis 26q.' |
| Butylharmalol ..... _ ........ 173' 2=3,5' |
| Allylharmol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 bis
167' 233' (i H20) |
| 221 bis 222' (wasserfrei) |
| r7-Diäthylamino-n-octylharmol |
| N (C2 H5)2 # (C H2) R . . . . . . . . . . . . 98 bis
99' 97 bis ioo' (I1/2 H20) |
| 88' (wasserfrei) |
| t-Diäthylamino-n-nonylharmol |
| N(C2Hs)2. (CH2)q . . . .. . . . . . . . 92, 162 bis 167' (3
H20) |
| 168' (wasserfrei) |
| x-Oxydecylhannol ............. 175' 176 bis 178' |
| Di- 144 bis 146' (3H20) |
| ,7-Diäthylamino-n-heptylhannol . . . log bis 111' hydro- 138
bis i4o' |
| chlorid (wasserfrei) |
| Di- 134' (i H20) |
| x-Diäthylamino-n-decylharmol .... 117 bis -118' hydro-
i4g.bis 15o' |
| chlorid (wasserfrei) |
| Di- 94 bis 97' (1 H20) |
| x-Diäthylamino-n-undecylharmol .. 82 bis 84° hydro- 9g bis
ioi' |
| 1 chlorid (wasserfrei) |
| x-Dimethylamino-n-decylharmol |
| N (CH.3)2 # (CH2)10 . . . . . . . . . . . . igi bis 194' 18o
bis 182' |
| x-Dibutylamino-n-decylhannol |
| N(C4H9)2 ' (CH2)10 . . . . . . . . . . . 58 bis 6o'
98 bis 99' (11/2 H20) |
| x-Piperidyl-n-decylhannol |
| Cr,H5N (CH2)lo . . . . . . . . . . . . . . . lio' 116 bis 118° |