DE830511C

DE830511C - Verfahren zur Herstellung von neuen diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminochinolinen

Info

Publication number: DE830511C
Application number: DEI132A
Authority: DE
Inventors: Norman Barton; Stanley Birtwell; Francis Henry Swinden Curd
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1948-11-05
Filing date: 1949-11-04
Publication date: 1952-02-04
Also published as: FR1013709A; US2585910A; BE492033A; GB658204A

Description

(WiGBL S. 175)

AUSGEGEBEN AM 4. FEBRUAR 1952

/ 132 IVc/12 p

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen diquartären Salzen von Pyrimidylaminochinolinen, welche für chemotherapeutische Zwecke brauchbar sind. Diese Stoffe besitzen besonders wertvolle trypanocide Eigenschaften.

Diese neuen Verbindungen können durch die Formel Pq-N H-Qq ausgedrückt werden, in der Pq einen 2-, 4- (oder 6-) amino- oder niedermolekularen alkylaminosubstituierten Pyrimidinkern bezeichnet, der das -NH-Brückenglied an einer der anderen 2-, 4- (oder 6-) Stellungen gebunden enthält und der weiterhin in der verbleibenden 2-, 4- (oder 6-) Stellung durch einen niedermolekularen Alkylrest oder eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei Q einen Chinolinkern bezeichnet, der in der 4-Stellung durch eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert ist und der weiterhin durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder -gruppen substituiert sein kann und der das -N H-Brückenglied in der 6-Sfellung trägt, mit der Maßgabe, daß, wenn der 4-Substituent des Chinolinkernes nicht eine niedermolekulare Alkylaminogruppe ist, dann der Pyrimidinkern einen niedermolekularen Alkylaminosubstituenten aufweisen muß, und wobei das Zeichen q anzeigt, daß die vorangehenden entsprechenden P- und Q-Kerne in Form ihrer quartären Salze vorliegen.

Es ist einleuchtend, daß, obwohl in der vorliegenden Beschreibung die neuen in Frage stehenden Verbindungen als diquartäre Salze von Pyrimidylaminochinolinen beschrieben werden, sie auch als monoquartäre Salze von Dihydropyrimidylaminochino-

linen oder von Pyrimidylaminodihydrochinolinen oder aber auch als Di-Salze von Dihydropyrimidylaminodihydrochinolinen formuliert und bezeichnet werden können.

Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen der Formel Pq-N H-Qq vorgeschlagen, worin P, Q und q die oben angegebene Bedeutung besitzen und das darin besteht, daß eine oder mehrere der Verbindungen

ίο P-NH-Q, Pq-NH-Q und P-NH-Qq mit einem ein quartäres Salz bildenden Mittel umgesetzt wird. Es ist verständlich, daß beim Umsetzen einer Verbindung der Formel P-NH-Q mit einem quartäre Salze bildenden Mittel die Reaktion in einer einzigen Stufe oder in zwei Stufen erfolgen kann, d. h. man kann als Zwischenprodukt eine oder beide der Verbindungen Pq-NH-Q und P-NH-Qq erhalten, und es kann notwendig sein, das gewünschte diquartäre Salz aus einer Mischung von Produkten zu isolieren.

Als geeignete quartäre Salze bildende Stoffe seien beispielsweise genannt: Methyljodid,Dimethylsulfat und Methyl-p-toluolsulfonat.

Die Reaktion kann durch Erwärmen der Reaktionsstofie miteinander durchgeführt werden, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, das beispielsweise aus Äthylalkohol, Acetonitril oder Nitrobenzol bestehen kann. In dem Fall, wo eine bemerkenswerte Neigung zur Bildung von Zwischenprodukten besteht, kann das Verfahren zweckmäßig in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das einen hohen Siedepunkt besitzt, beispielsweise Nitrobenzol, oder auch in dem Fall, wenn das Lösungsmittel einen niedrigen Siedepunkt besitzt, in einem geschlossenen Gefäß unter verringertem Druck. Wenn das quartäre Salze bildende Mittel ein Dialkylsulfat ist, ist es zweckmäßig, ein wasserfreies oxygruppenfreies Lösungsmittel zu verwenden, und für diesen Zweck hat sich wasserfreies Nitrobenzol als geeignet erwiesen.

Bei der Isolierung des Produktes ist es häufig zweckmäßig, das quartäre Salz in das Salz eines anderen Anions überzuführen. So kann ein Dichlormethylat häufig zweckmäßig dadurch hergestellt werden, daß als quartäres Salz bildendes Mittel Dimethylsulfat verwendet wird und dann das entstandene Di-(merhylsulfomethylat), !beispielsweise durch Einwirkung von Natriumchlorid, in das Dichlormethylat umgewandelt wird.

In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung angegeben. Die Teile sind Gewichtsteile.

B e i s ρ i e 1 ι

1,2 Teile 4-Methylamino-6-(2'-methylamino 6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin, 12 Teile Nitrobenzol und 0,8 Teile Dimethylsulfat werden zusammen verrührt und 3 Stunden lang auf iio° erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen und dann in 25 Teilen warmem Wasser aufgelöst, die Lösung wird mit Hilfe von Holzkohle geklärt und dann mit einem Überschuß an Natriumjodid behandelt. Die Lösung wind dann filtriert, und der feste Rückstand wird aus 50°/oigem wäßrigem Äthylalkohol umkristallisiert, wodurch 4-Methylamino - 6 - (2'- methylamino - 6'- methylpyrimidyl 4'-amino)-chinaldin-1, i'-dijodmethylat erhalten wird, das bei 308⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 2,5 Teile 4-Methylamino-6-aminochinaldin, 1,6Teile 4-Chlor-2-methylamino-6-methylpyrimidin (Johnson und Mackenzie, American Chemical Journal 1909, 42, 363) und 20 Teile n-Salzsäure werden 2 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird dann abfiltriert und gekühlt. Der feste Rückstand wird in 50 Teilen Wasser aufgelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von verdünntem Natriumhydroxyd gegenüber Clayton-Gelb alkalisch gemacht. Sie wird dann filtriert, und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, worauf er aus verdünntem wäßrigem Alkohol auskristallisiert wird und 4-Methylamino-6 -(2'- methylamino - 6'- methylpyrimidyl -4'-amino) chinaldin als Monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 277 bis 278⁰ erhalten wird. Vor der Verwendung in dem Verfahren gemäß dem Beispiel wird das Monohydrat entwässert, beispielsweise durch Erwärmen im Vakuum über Phosphorpentoxyd.

Beispiel 2

ι Teil 4-Methylamino-6-(2'-methylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino) -chinaldin und 2,75 Teile Methyljodid werden zusammen 12 Stunden lang in einem geschlossenen Gefäß auf 150 bis i6o^Q erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird mit 250 Teilen Wasser gekocht. Die Lösung wird mit Holzkohle behandelt und heiß filtriert. Zu dem Filtrat werden 4 Teile Natriumjodid zugegeben, dieses wird dann ab- joo gekühlt und filtiert, und der feste Rückstand wird aus 50%igem wäßrigem Äthylalkohol umkristallisiert, wodurch 4-Methylamino-6-(2'-methylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino) -chinaldin-1, i'-dijodmethylat erhalten wird, das bei 308⁰ unter Zer-Setzung schmilzt.

Beispiel 3

2 Teile 4-Methylamino-6-(2'-methylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino) -chinaldin-1 -jodmethylat no und 19 Teile Nitrobenzol werden zusammen bei ioo° verrührt. 126 Teile Dimethylsulfat werden der Mischung zugegeben, die dann 8 Stunden lang bei 100 bis iio° gerührt wird, worauf sie abgekühlt und filtriert wird. Der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen und in 50 Teilen warmem Wasser aufgelöst. Der Lösung werden 10 Teile Natriumjodid zugegeben. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird aus 5o%igem wäßrigem Äthylalkohol umkristallisiert, wodurch ia₀ 4-Methylamino-6-(2'-methylamino-6'-rnethylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-1, i'-dijodmethylat erhalten wird, das bei 308⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird durch Umsetzung äquimolekularer Mengen von 4-Methylamino-6-aminochinaldin-1 -jodmethylat und 4-Chlor-2-me-

thylamino-6-methylpyrimidin in kochender verdünnter Salzsäure in ähnlicher Weise hergestellt, wie hei der Herstellung des Ausgangsmaterials für Beispiel ι heschriehen. Das Jodmethylat wird aus dem so erhaltenen salzsauren Chlormethylat durch Behandlung mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und Zugabe von Natriumjodid hergestellt. Der feste Rückstand wird filtriert und aus 50°/oigem wäßrigem /3-Äthoxyäthanol umkristallisiert, wodurch 4-Methylamino-6-(2'-methylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino) -chinaldin-1- jödmethylatmonohydrat erhalten wird, das bei 336⁰ unter Zersetzung schmilzt. Zwecks Verwendung bei dem Verfahren nach dem Beispiel wird das Monohydrat entwässert, beispielsweise durch Erwärmen im Vakuum über Phosphorpen toxyd.

Beispiel 4

ι Teil 4-Methylamino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl - 4' - amino) - chinaldin - ι' - jodmethylat, 1,64Teile Methyl-p-toluolsulfonat und sTeileNitrobenzol werden zusammen 20 Minuten lang unter Umrühren auf iio° erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen und in 30 Teilen heißem Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit Holzkohle behandelt, und Natriumjodid wird im Überschuß zugegeben. Der feste Rückstand wird abnitriert und aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht 4-Methylamino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-1, V-dijodmethylat, das bei 290⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 6,4 Teile 4-Methylamino-6-aminochinaldin, 8,8 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidini-jodmethylat und iöTeile 2%iger Salzsäure werden zusammen 90 Minuten lang am Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird in 150 Teilen heißem Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit 15 Teilen Natriumjodid behandelt, abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert und ergibt 4-Methylamino-6-(2'-amino-6'- methylpyrimidyl -4'-amino) - chinaldin -1'- jodmethylathydrojodid. 3 Teile dieser Verbindung werden in 1000 Teilen heißem 50⁰/oigem wäßrigem Alkohol aufgelöst, und die Lösung wird auf 20⁰ abgekühlt, und 6,1 Teile n-Natriumhydroxydlösung werden zugegeben, worauf dann 12 Teile Natriumjodid zugefügt werden. Die Mischung wird dann filtriert, und es entsteht das Monohydrat von 4-Methylamino-6 - (2'-amino - 6'- methylpyrimidyl -4'-amino) - chinaldin-i'-jodmethylat, welches bei 327⁰ unter Zersetzung schmilzt. Zwecks Verwendung in dem Verfahren des oben angegebenen Beispiels wird das Produkt durch Erwärmen auf 130⁰ im Vakuum über Phosphorpentoxyd entwässert.

Beispiel 5

2,2 Teile 4-Methylamino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl -4'- amino) - chinaldin - 1 - chlormethylat, 22 Teile Nitrobenzol und 1,7 Teile Dimethylsulfat werden zusammen 3 Stunden lang bei 100 bis iio° verrührt. Das Produkt wird in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise durch Überführung in das Jodid isoliert, und es besteht aus 4-Methylamino-6-(2'-amino-6'-pyrimidyl-4'-amino) -chinaldin-1, j i'-dijodmethylat mit einem Schmelzpunkt von 295⁰. Das bei 344⁰ unter Zersetzung schmelzende Ausgangsmaterial aus 4-Methylamino-6-(2'-amino-6'-mfcthylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i-chlorme- thylat kann als Monohydrat aus 5o°/oigem wäßrigem Äthylalkohol durch ein Verfahren erhalten werden, das dem beschriebenen Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials für Beispiel 3 entspricht.

Beispiel 6

ι Teil 4-Methylamino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-chinolin, 6,2 Teile Methyl-p-toluolsul- ! fonat und 7 Teile Nitrobenzol werden zusammen ! verrührt und 24 Stunden lang auf 120⁰ erhitzt. Die ! Mischung wird abgekühlt und filtriert, und das feste j Produkt wird mit Aceton gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, dann erneut in heißem Wasser gewaschen, und zu' der Lösung wird ein Überschuß an Natriumjodid zugegeben, worauf sie filtriert wird, und der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, wodurch 4-Methylamino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino) -cninolin-1, i'-dijodmethylat erhalten wird, das l>ei 330⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird beispielsweise wie folgt hergestellt: 4-Methylamino-6-aminochinolin, erhalten aus seinem Acetylderivat durch Kochen mit 20⁰/oiger Salzsäure, wird durch ein Verfahren ähnlich dem zur Herstellung des Ausgangsmaterials für Beispiel 1 beschriebenen mit 4-Chlor-2-aminopyrimidin kondensiert, wodurch 4-Methylamino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-chinolin als Dihydrat aus wäßrigem Äthylalkohol erhalten wird, das einen Schmelzpunkt von 267 bis 268⁰ besitzt.

B e i s ρ i e 1 7

0,7 Teile 4-Methylamino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-chinolin, 8,4 Teile Nitrobenzol und 0,8 Teile Dimethylsulfat werden zusammen verrührt und 8 Stunden lang auf 90⁰ erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen, in heißem Wasser aufgelöst, und ein Überschuß an Natriumjodid wird zugegeben. Der feste Rückstand wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wodurch 4-Methylamine)-6- (2'-aminopyrimidyl-4'-amino) chinolin-i, i'-dijodmethylat erhalten wird, das bei 327⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 8

2 Teile 4-Äthylamino-6-(2'-isopropylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin und 9,6 Teile Methyl-p-toluolsulfonat werden zusammen verrührt und 12 Stunden lang bei iöo° unter Rühren erwärmt. Die Mischung wird dann filtriert, und der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen und in 20 Teilen heißem Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit Hilfe von Holzkohle entfärbt, und der filtrierten Lösung werden 3 Teile Natriumjodid zu-

gegeben. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird aus Wasser auskristallisiert und besteht aus 4-Äthylamino-6-(2'-isopropylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, i'-dijodmethylat, das bei 340⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann hergestellt werden durch Umsetzen von 4-Äthylamino-6-aminochinaldin (hergestellt durch Hydrolyse seines 6-Acetylderivates mit kochender 20⁰/oiger Salzsäure) mit 4-Chlor-2-isopropylamino-6-methylpyrimidin durch ein Verfahren, das ähnlich demjenigen ist, welches zur Herstellung des Ausgangsmaterials für Beispiel 1 beschrieben wurde, wodurch 4-Äthylamino-6-(2'-isopropy lamino - 6 - methylpy rimidyl -4'-amino) - chinaldin erhalten wird, das in Form des Monohydrats aus wäßrigem Äthylalkohol auskristallisiert und bei 156⁰ unter Zersetzung schmilzt. Vor der Verwendung in dem Verfahren nach diesem Beispiel wird der Stoff über Phosphorpentoxyd im Vakuum bei 150⁰ entwässert.

Beispiel 9

ι Teil 4-Äthylamino-6-(2'-isopropylamino-6'-me- j thylpy rimidyl-4'-amino) -chinaldin, 4,8 Teile Methylp-toluolsuffonat und 4,8 Teile Acetonitril werden zusammen in einem geschlossenen Gefäß 12 Stunden lang auf 110 bis 120⁰ erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt, nitriert, und der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wodurch 4-Äthylamino-6-(2'-isopropylamino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino) -chinaldini, i'-di-(methyl-p-toluolsuilfioinat) mit einem Schmelzpunkt von 199⁰ erhalten wird.

Beispiel 10

2,3 Teile 4-Methylamino-6-(2', 6'-diaminopyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-3'-jodmethylat, 20 Teile Methyl-p-toluolsulfonat und 10 Teile Nitrobenzol werden zusammen 18 Stunden lang bei 120 bis 125⁰ gerührt. Die Mischung wird dann abgekühlt, ein Überschuß an Aceton wird zugefügt und dann filtriert, und der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen, in heißem Wasser aufgelöst, ein Überschuß von Natriumjodid zugegeben, worauf die Mischung erneut gekühlt und filtriert wird. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert und ergibt 4 - Methylamino - 6 - (2', 6'- diaminopyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i, 3'-dijodmethylat in Form von gelben Prismen mit einem Schmelzpunkt von 277 bis 280⁰.

Das Ausgangsmaterial, welches in diesem Beispiel verwendet wird, kann aus dem entsprechenden Hydrojodid durch Auflösen desselben in 50⁰/oigem wäßrigem Äthylalkohol hergestellt werden, wobei etwas mehr als 1 Molteil Natriumhydroxyd zugegeben und dann ein Überschuß an Natriumjodid zugefügt wird.

B c i s ρ i c 1 11

2Teile4-Methylamino-6-(4'-amino-6'-methylpyrimidyl-2'-amino)-chinaldin werden mit 12 Teilen Methyl-p-toluolsulfonat 20 Stunden lang bei 130⁰ gerührt. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen, in 100 Teilen heißem Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit Kohle entfärbt, gekühlt, und das Filtrat wird mit einem Überschuß an Natriumjodid behandelt. Es wird dann erneut filtriert, und der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, wodurch 4-Methylamino-6-(4'-amino-6'-methylpyrimidyl -2'-amino) -chinaldin- i,i'-dijodmethylat erhalten wird, das bei 272 unter Zersetzung schmilzt. Das beim Verfahren nach diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann durch Kondensieren von. 4-Methylamino-6-aminochinaldin mit 2-Chlor-4-amino-6-methylpyrimidin durch ein Verfahren hergestellt werden, das dem zur Herstellung des Ausgangsmaterials für Beispiel 1 beschriebenen entspricht. 4 - Methylamino-6-(4'-amino-6'- methylpyrimidyl-2'-amino)-chinaldin wird als Hydrat aus wäßrigem Äthylalkohol erhalten und besitzt einen Schmelzpunkt von 168 bis 169⁰. Vor der Verwendung bei dem Verfahren nach diesem Beispiel wird es durch Erwärmen bei 150⁰ und 1 mm Druck Stunden lang über Pentoxyd entwässert.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur I lcrstellung von neuen diquartären Salzen von Pyrimidylaminochinolinen der Formel Pq-NH-Qq, worin Pq einen 2-, 4-(oder 6-) amino- oder niedermolekularen alkylaminosubstituierten Pyrimidinkern bezeichnet, der das -NH-Brückenglied an einer der anderen 2-, 4- (oder 6-) Stellungen gebunden enthält und der in der verbleibenden 2-, 4- (oder 6-) Stellung durch einen niedermolekularen Alkylrest oder eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei Q einen Chinolinkern bezeichnet, der in der 4-Stellung durch eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkyl aminogruppe substituiert ist und der weiter durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder -gruppen substituiert sein kann und der das -Xl I-Brückenglied in der 6-Stellung aufweist, mit der Maßgabe, daß, wenn der 4-Substituent des Chinolinkernes nicht ein niedermolekularer Alkylaminorest ist, dann der Pyrimidinkern einen niedermolekularen Alkylaminosubstituenten aufweisen muß, und wobei die Bezeichnungen q anzeigen, daß die vorangehenden entsprechenden P- und Q-Kerne in Form ihrer quartären Salze vorliegen, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Zusammensetzung P-NH-Q, Pq-NH-Q und P-XH-Qq mit einem quartäre Salze bildenden Mittel umgesetzt werden.

2996 1.52