DE69927507T2

DE69927507T2 - Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von abnormaler zellvermehrung

Info

Publication number: DE69927507T2
Application number: DE69927507T
Authority: DE
Inventors: Pharma A/S Leo
Original assignee: Leo Pharma AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1998-07-16
Filing date: 1999-07-13
Publication date: 2006-03-23
Anticipated expiration: 2019-07-14
Also published as: US6242435B1; ES2249900T3; MXPA01000492A; PT1104294E; CA2337138A1; EP1104294A4; JP2002527356A; WO2000003700A1; ATE305296T1; EP1104294B8; EP1104294A1; US20010002396A1; DK1104294T3; DE69927507D1; EP1104294B1; AU4988999A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die bestimmte Retinoide und Vitamin-D-Analoge umfassen, die beim Induzieren von Differenzierung und Inhibierung von unerwünschter Proliferation von Zellen, wie Krebszellen und Hautzellen, nützlich sind. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zum Anwenden der vorstehend genannten Zusammensetzungen bei der Behandlung von Erkrankungen und Zuständen, die durch anormale Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation gekennzeichnet sind.
BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
Abnormale Zelldifferenzierung und/oder Zelldifferenzierung wird mit vielen Zuständen und Erkrankungen in Verbindung gebracht. Beispielsweise ist Hyperproliferation von Epithelialzellen mit Psoriasis verbunden, was die Haut veranlasst, selbst zu schnell, alle drei bis vier Tage, abzuschuppen. Ein Ziel beim Behandeln von Psoriasis ist es, die Entzündung zu vermindern und die schnelle Hautzellteilung zu verlangsamen.
US-Patent Nr. 4 866 048 offenbart, dass bestimmte Vitamin-D-Derivate, insbesondere Calcitriol (1-α,25-Dihydroxy-Vitamin-D₃ oder) und Calcipotriol in der Lage sind, Differenzierung von Zellen zu stimulieren und die übermäßige Zellproliferation zu inhibieren, und es wurde angenommen, dass diese Verbindungen bei der Behandlung von Erkrankungen, die sich durch anormale Zelldifferenzierung und/oder Zelldifferenzierung auszeichnen, wie Leukämie, Myelofibrose, Psoriasis und Akne, nützlich sind.
Bestimmte Retinoide sind auch bekannt für ihre antiproliferative und Differenzierungswirksamkeit. Beispielsweise ist Retinol (Vitamin A) eine endogene Verbindung, die natürlich im menschlichen Körper vorkommt und für normale Zelldifferenzierung von bestimmten Zelltypen, wie Epithelialzellen, essenziell ist. Es wird angenommen, dass Retinsäure ein aktives Derivat von Retinol ist. Daher wird angenommen, dass Retinsäure beim Bereitstellen von Hautvorteilen wirksamer ist als Retinol und Retinylester.
Natürliche und synthetische Vitamin-A-Derivate (einschließlich Retinsäure) wurden ausgiebig bei der Behandlung einer Vielzahl von Haut- und Hyperproliferationsstörungen verwendet. Beispielsweise wurde Retinsäure zum Behandeln bestimmter Arten von Leukämie, wie akuter apromyelozytischer Leukämie, sowie einer Vielzahl von Hautzuständen, wie Akne, Falten, Psoriasis, Altersflecken und Verfärbung (Vahlquist, A. et al., J. Invest. Dermatol., Band 94, Holland D. B. und Cunliffe, W. J. (1990), Seiten 496-498; Ellis C.N. et al., "Pharmacology of Retinols in Haut ", Vasel, Karger, Band 3, (1989), Seiten 249-252; Lowe, N.J. et al., Band 3, (1989), Seiten 240-248; PCT Patent Anmeldung Nr. WO93/19743) angewendet. Obwohl Retinoide als klassische Krebspräventivmittel betrachtet werden, stützen wesentliche Laborbeweise ihren Test als Antitumorarzneimittel ebenso (Krebs Treat Rep 1987; 71: 493-515, Mai 1987).
Es ist wichtig, anzumerken, dass, obwohl klinische Erfahrung mit entweder Retinoiden oder Vitamin-D-Derivaten gegen mit anormaler Zelldifferenzierung und/oder Zelldifferenzierung verbundenen Zuständen in gewissem Umfang in einigen Fällen Erfolg hatte, waren diese Verbindungen häufig nicht in der Lage, die gewünschten klinischen Ergebnisse bereitzustellen.
Beispielsweise sind das synthetische Vitamin D, Calcipotriol, oder Retinsäure, die in vorgeschriebener Form verfügbar sind, in gewissem Umfang bei Personen mit lokalisierter Psoriasis nützlich. Jedoch sind diese Verbindungen bei den meisten Patienten nicht sehr wirksam.
Therapeutische Abfolgen für Akne beinhalten lokale und systemische Therapien, obwohl Erstere bei einer Vielzahl von Fällen angezeigt ist. Örtliche Anwendung einer Vielzahl von chemischer Anwendung, die hauptsächlich Schwefel, Resorcin, Salicylsäure, Benzoylperoxid und Retinsäure einschließen, erfolgt häufig zur Behandlung von Akne. Alle vorangehenden Mittel sind bekannt als "Peeling"- oder "trocknende" Mittel, von denen angenommen wird, dass ihr therapeutischer Effekt durch Verursachen von Erythem, Reizung und Schuppenbildung der Haut zum Austreiben von Mitessern hervorgerufen wird. Die therapeutische Wirksamkeit dieser Mittel ist jedoch ziemlich variabel, und deren Verwendbarkeit ist insbesondere auf Grund der durch ihre Auftragung verbundenen Reizung begrenzt (siehe US-Patent Nr. 3 932 665). Orale Formulierungen von Retinsäure werden auch verwendet, jedoch sind starke Nebenwirkungen mit der oralen Verwendung dieser Verbindung verbunden, einschließlich schwere fötale Fehlbildung bei schwangeren Frauen.
EP-A-0512814 offenbart eine örtliche Zusammensetzung, umfassend 1,25-Dihydroxycalciferol und Retinol oder Retinylester zum Verhindern oder Vermindern der schädigenden Wirkungen von Ultraviolettlicht auf Haut und zum Verbessern der Hauttextur, unter Verminderung der Faltenbildung.
WO84/02845A lehrt eine Salbe, umfassend Vitamin A (einschließlich Retinol, Dehydroretinol, Retinsäure, Retinsäureacetat und Retinsäurepalmitat) und Vitamin D (einschließlich Vitamin D2, Vitamin D3 und 1,25-Dihydroxycalciferol) für die Behandlung von Akne, oberflächlichen Wunden und Prellungen.
WO96/40154A berichtet über eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Vitamin D4 zur medizinischen Verwendung, einschließlich der Behandlung von verschiedenen Hautstörungen. Es wird gelehrt, dass die Zusammensetzung weiterhin Retinoide, insbesondere Vitamin, enthalten kann.
US-A-5 514 672 lehrt eine Zusammensetzung, umfassend ein Vitamin-D-Analoges und ein Retinoid, das ein Vitamin-A-Säurederivat (ausgewählt aus Retinsäure, Retinaldehyd, Reti noylacetat oder Retinol); d.h. ein Retinsäurederivat zum Behandeln von Alopezie; d.h. männlicher Kahlheit, darstellt.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, umfassend bestimmte Vitamin-D- und Retinoidverbindungen, die für die Behandlung von Störungen nützlich sind, die durch anormale Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung gekennzeichnet sind.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, umfassend ein Vitamin-D-Analoges und ein Retinoid, worin:
das Retinoid aus der Gruppe, bestehend aus Retinoid D mit einer endständigen Alkohol-CH₂OH-Seitenkette, Retinoid D mit einem Ester an der endständigen Seitenkette, Retinoid D mit einem Ether an der endständigen Seitenkette, Retinoid D mit einem Aldehyd an der endständigen Seitenkette, und Retinoid D mit einer Carbonsäure an der endständigen Seitenkette, ausgewählt ist, wobei das Retinoid D mit der endständigen Alkohol-CH₂OH-Seitenkette die Struktur aufweist:
worin die Konfiguration der Doppelbindungen an den 7-, 9-, 11- und 13-Positionen unabhängig Z oder E ist und worin R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
worin die Ketogruppe an der 4-Position frei oder geschützt ist oder durch eine Thioketongruppe ersetzt ist, die frei oder geschützt ist oder durch eine C_1-6-Alkylidengruppe ersetzt ist;
worin X aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, ausgewählt ist und Y aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino, ausgewählt ist und worin die absolute Konfiguration an der 4-Position unabhängig R oder S ist;
worin X₁, Y₁ unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino ausgewählt sind und Z₁ aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino,
worin X₂ aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino, ausgewählt ist und Z₂ aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino, ausgewählt ist; und
worin X₃ und Y₃ unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatomen, C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino, ausgewählt sind, so lange wie X₃ und Y₃ nicht beide Wasserstoffatome darstellen.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
Das in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendete Retinoid ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Retinoid D mit einer endständigen Alkohol-CH₂OH-Seitenkette, Retinoid D mit einem Ester an der endständigen Seitenkette, Retinoid D mit einem Ether an der endständigen Seitenkette, Retinoid D mit einem Aldehyd an der endständigen Seitenkette und Retinoid D mit einer Carbonsäure an der endständigen Seitenkette, wobei das Retinoid D mit der endständigen Alkohol-CH₂OH-Seitenkette die Struktur aufweist:
worin die Konfiguration der Doppelbindungen an den 7-, 9-, 11- und 13-Positionen unabhängig Z oder E ist und worin R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
worin die Ketogruppe an der 4-Position frei oder geschützt ist oder durch eine Thioketongruppe ersetzt ist, die frei oder geschützt ist oder durch eine C_1-6-Alkylidengruppe ersetzt ist;
worin X aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, ausgewählt ist und Y aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino, ausgewählt ist und worin die absolute Konfiguration an der 4-Position unabhängig R oder S ist;
worin X₁, Y₁ unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino ausgewählt sind und Z₁ aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino, ausgewählt ist;
worin X₂ aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino, ausgewählt ist und Z₂ aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino, ausgewählt ist; und
worin X₃ und Y₃ unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatomen, C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino, ausgewählt sind, so lange wie X₃ und Y₃ nicht beide Wasserstoffatome darstellen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten, der an einer Störung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Psoriasis, Akne, Ekzem, Rosaakne, aktinischer Keratose, seborrhoeischer Dermatitis und angeborenen Keratinisierungsstörungen, leidet, bereit, wobei eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung an den Patienten bei Bedarf einer solchen Behandlung verabreicht wird. Vorzugsweise ist die Störung Psoriasis, Ekzem oder Akne.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Behandeln von einem Zustand oder mehreren Zuständen der Haut, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus trockener Haut, lichtgeschädigter Haut, Altersflecken, gealterter Haut, Erhöhen von Stratum-Corneum-Flexibilität, Falten, feinen Linien, aktinischen Verunstaltungen, Hautdyschromien und Ichthyose, umfassend Auftragen auf die einen oder mehrere Zustände aufweisende Haut eine beliebige erfindungsgemäße Zusammensetzung, bereit. Vorzugsweise ist der Hautzustand aktinischer Verunstaltungen oder feine Falten.
Zum Zweck dieser Erfindung wird der Begriff "Vitamin-D-Analoges" als eine Verbindung definiert, die einen Vitamin-D-Rezeptor (nicht notwendigerweise alle) binden kann, oder in vivo in eine Verbindung umgewandelt wird, die einen Vitamin-D-Rezeptor (nicht notwendigerweise alle) binden kann. Der Begriff "Vitamin-D-Analoge" schließt ein, ist jedoch nicht begrenzt auf Vitamin D2- und Vitamin-D3-Derivate, wie Cholecalciferol, Calcifediol, Calcitriol, Calcipotriol, Ergosterol, Ergocalciferol, Dihydrotachysterol, 1,25-Dihydroxyergocalciferol, 25-Hydroxydihydrotachysterol, und die Vitamin-D-Analogen, die in US-Patent Nr. 4 866 048 offenbart werden. Bevorzugte Analoge sind Cholecalciferol, Calcifediol, Calcitriol, Calci potriol und die Vitamin-D-Analoge, die in US-Patent Nr. 4 866 048 offenbart werden. Bevorzugtere Analoge sind Cholecalciferol, Calcifediol, Calcitriol und Calcipotriol. Besonders bevorzugte Analoge sind Calcitriol und Calcipotriol.
Die Konzentration des Vitamin-D-Analogen kann von 0,0001 bis 10 Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung der Erfindung variieren. Vorzugsweise liegen die Konzentrationen an den angewendeten Vitamin-D-Analogen, die direkt an die Vitamin-D-Rezeptoren binden können, im Bereich von 0,0001% bis 1%, bevorzugter 0,0005 bis 0,05%, noch bevorzugter von 0,009 bis 0,5%, noch bevorzugter von 0,001 bis 0,008 und besonders bevorzugt bei 0,005%.
Vorzugsweise ist die Konzentration an angewendetem Vitamin-D-Analogen, die in vivo zu einer Verbindung umgewandelt werden können, die einen Vitamin-D-Rezeptor binden kann, von 0,001% bis 10%, bevorzugter etwa 0,01 bis 8%, noch bevorzugter 1% bis 6% und besonders bevorzugt 2% bis 5%.
Retinoid D ist vorzugsweise 4-Oxo-retinol und 4-Oxo-retinal, 4-Hydroxy-retinol, 4-Hydroxy-retinal, 4-Oxo-retinylester und 4-Hydroxyretinylester. Das besonders bevorzugte Retinoid ist 4-Oxo-retinol. Vorzugsweise liegt die Konzentration von Retinoid D in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Bereichen von 0,001 bis 1%, bevorzugter 0,025% bis 0,1%, besonders bevorzugt 0,05%.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind vorzugsweise örtlich und/oder pharmazeutisch. Sie können in Form einer Creme, Salbe und eines Gels vorliegen. Sie können auch einen kosmetisch verträglichen Träger zum Wirken als ein Verdünnungsmittel, Dispersant oder Träger für die aktiven Komponenten in der Zusammensetzung, sodass deren Verteilung erleichtert wird, wenn die Zusammensetzung auf die Haut aufgetragen wird, umfassen.
Träger, die von Wasser verschieden sind, können flüssige oder feste Erweichungsmittel, Lösungsmittel, Feuchthaltemittel, Verdickungsmittel und Pulver einschließen. Ein beson ders bevorzugter nichtwässriger Träger ist ein Polydimethylsiloxan und/oder ein Polydimethylphenylsiloxan. Silikone dieser Erfindung können jene mit Viskositäten im Bereich von etwa 10 bis 10 000 000 Centistokes bei 25°C sein. Besonders erwünscht sind Gemische von Silikonen mit niederer und hoher Viskosität. Diese Silikone sind von der General Electric Company unter den Handelsmarken Vicasil, SE und SF, und von der Dow Corning Company unter der Reihe 200 und 550 erhältlich. Mengen des Silikons, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen angewendet werden können, liegen im Bereich von etwa 5% bis 95%, vorzugsweise 25% bis 90 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.
Der kosmetisch verträgliche Träger wird gewöhnlich 5% bis 99,9%, vorzugsweise 25% bis 80 Gewichtsprozent der Emulsion, bilden und kann, in Abwesenheit von anderen kosmetischen Hilfsmitteln, den Ausgleich der Zusammensetzung bilden.
Ein Öl oder öliges Material kann in den beanspruchten Zusammensetzungen, zusammen mit einem Emulgator zur Bereitstellung von entweder einer Wasser-in-Öl-Emulsion oder einer Öl-in-Wasser-Emulsion, in Abhängigkeit von der Größe des mittleren hydrophilen-lipophilen Ausgleichs (HLB) von dem angewendeten Emulgator, vorliegen.
Verschiedene Arten von Wirkbestandteilen können in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen vorliegen. Verschiedene Arten von Wirkbestandteilen können in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen vorliegen. Wirkstoffe werden als Hautvorteilsmittel definiert, die von Erweichungsmitteln verschieden sind und von Bestandteilen verschieden sind, die nur die physikalischen Eigenschaften der Zusammensetzung verbessern. Obwohl nicht auf diese Kategorie begrenzt, schließen allgemeine Beispiele Sonnenschutzmittel und Bräunungsmittel ein.
Sonnenschutzmittel schließen jene Materialien ein, die üblicherweise angewendet werden, um Ultraviolettlicht zu blockieren. Erläuternde Verbindungen sind die Derivate von PABA, Cinnamat und Salicylat. Beispielsweise können Methoxyzimtsäu reoctylester und 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (auch bekannt als Oxybenzon) verwendet werden. Methoxyzimtsäureoctylester und 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon sind kommerziell unter den Handelsmarken Parsol MCX bzw. Benzophenon-3 verfügbar. Die exakte Menge an in den Emulsionen angewendetem Sonnenschutzmittel kann, in Abhängigkeit von dem von der Sonnen-UV-Bestrahlung gewünschten Schutzgrad, variieren.
Ein weiterer bevorzugter wahlweiser Bestandteil ist ausgewählt aus essentiellen Fettsäuren (EFAs); d.h. jenen Fettsäuren, die für die Plasmamembranbildung von allen Zellen (in Keratinozyten, EFA-Mangel macht Zellen hyperproliferativ) essentiell sind. Ergänzung von EFA korrigiert dies. EFA verstärken auch Lipidbiosynthese von Epidermis und stellen Lipide für die Grenzbildung der Epidermis bereit. Die essentiellen Fettsäuren sind vorzugsweise ausgewählt aus Linolsäure, γ-Linolensäure, Homo-γ-linolensäure, Columbinsäure, Eicosa-(n-6,9,13)-triensäure, Arachidonsäure, γ-Linolensäure, Timnodonsäure, Hexaensäure und Gemischen davon.
Erweichungsmittel werden häufig in kosmetische Zusammensetzungen der Erfindung eingearbeitet. Anteile von solchen Erweichungsmitteln können im Bereich von etwa 0,5% bis etwa 50%, vorzugsweise zwischen etwa 5% und 30 Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung liegen. Erweichungsmittel können in solche allgemeinen chemischen Kategorien, wie Estern, Fettsäuren und Alkoholen, Polyolen und Kohlenwasserstoffen eingeteilt werden.
Ester können Mono- oder Diester sein. Annehmbare Beispiele für Fettdiester schließen Adipinsäuredibutylester, Sebacinsäurediethylester, Dimersäurediisopropylester und Bernsteinsäuredioctylester ein. Annehmbare verzweigtkettige Fettester schließen Myristinsäure-2-ethylhexylester, Stearinsäureisopropylester und Palmitinsäureisostearylester ein. Annehmbare dreibasige Säureester schließen Trilinolensäuretriisopropylester und Zitronensäuretrilaurylester ein. Annehmbare ge radkettige Fettester schließen Palmitinsäurelaurylester, Milchsäuremyristylester, Erucasäureoleylester und Ölsäurestearylester ein. Bevorzugte Ester schließen Coco-caprylat/Caprat (ein Gemisch von Coco-caprylat und Coco-caprat), Propylenglycolmyristyletheracetat, Adipinsäurediisopropylester und Octansäurecetylester ein.
Geeignete Fettalkohole und Säuren schließen jene Verbindungen mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen ein. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, wie Cetyl-, Myristyl-, Palmitin- und Stearylalkohole und -säuren.
Unter den Polyolen, die als Erweichungsmittel dienen können, sind lineare und verzweigtkettige Alkylpolyhydroxylverbindungen. Beispielsweise sind Propylenglycol, Sorbit und Glycerin bevorzugt. Auch verwendbar sein können polymere Polyole, wie Polypropylenglycol und Polyethylenglycol. Butylen- und Propylenglycol sind als Eindringverstärker auch besonders bevorzugt.
Beispielhafte Kohlenwasserstoffe, die als Erweichungsmittel dienen können, sind jene mit Kohlenwasserstoffketten irgendwo von 12 bis 30 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele schließen Mineralöl, weiße Vaseline, Squalen und Isoparaffine ein.
Eine weitere Kategorie von funktionellen Bestandteilen innerhalb der erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen sind Verdickungsmittel. Ein Verdickungsmittel wird gewöhnlich in Mengen von etwa 0,1 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 0,5% bis 10 Gewichtsprozent, der Zusammensetzung vorliegen. Beispielhafte Verdickungsmittel sind vernetzte Polyacrylatmaterialien, erhältlich unter der Handelsmarke Carbopol von der B.F. Goodrich Company. Gummen können angewendet werden, wie Xanthan-, Carrageenan-, Gelatine-, Karaya-, Pektin- und Johannisbrotbaumgummi. Unter bestimmten Umständen kann die verdickende Funktion durch ein Material ausgeführt werden, das auch als ein Silikon oder Erweichungsmittel dient. Beispiels weise haben Silikongummis oberhalb 10 Centistokes und Ester, wie Stearinsäureglycerinester, duale Funktionalität.
Pulver können in die erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung eingearbeitet werden. Diese Pulver schließen Kalk, Talkum, Fuller's Erde, Kaolin, Stärke, Smectittone, chemisch modifiziertes Magnesiumaluminiumsilikat, organisch modifizierten Montmorillonitton, hydratisiertes Aluminiumsilikat, pyrogenes Siliziumdioxid, Aluminiumstärkeoctenylsuccinat und Gemische davon ein.
Andere geringfügige Hilfskomponenten können auch in die kosmetischen Zusammensetzungen eingearbeitet werden. Diese Bestandteile können färbende Mittel, Opazitätsmittel, Parfüms und Konservierungsstoffe (beispielsweise Imidazolidinylharnstoff, Dimethylimidazolidinon und Diazolidinylharnstoff) einschließen. Mengen von diesen Materialien können im Bereich von etwa 0,001% bis zu 20 Gewichtsprozent der Zusammensetzung liegen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist hauptsächlich, jedoch nicht ausschließlich, als ein Produkt zur örtlichen Auftragung auf menschliche Haut und als ein Produkt zur Modulierung von Zelldifferenzierung vorgesehen. Bei Anwendung wird eine kleine Menge der Zusammensetzung, beispielsweise 1 bis 5 ml, auf exponierte Flächen der Haut, aus einem geeigneten Behälter oder Applikator aufgetragen, und, falls erforderlich, wird sie dann über der Haut verteilt und/oder unter Anwendung von Hand oder Fingern oder einer geeigneten Vorrichtung in die Haut eingerieben.
Die erfindungsgemäße örtliche Hautbehandlungszusammensetzung kann als eine Lotion mit einer Viskosität von 4 000 bis 10 000 mPa.s, einer fluiden Creme mit einer Viskosität von 10 000 bis 20 000 mPa.s oder einer Creme oder ein Gel mit einer Viskosität von 20 000 bis 100 000 mPa.s oder darüber formuliert werden. Die Zusammensetzung kann in einen geeigneten Behälter verpackt werden, um seine Viskosität und vorgesehene Verwendung durch den Verbraucher anzupassen. Beispielsweise kann eine Lotion oder fluide Creme in eine Flasche oder einen Rollkugelapplikator, oder eine Kapsel, oder eine mit Treibmittel betriebene Aerosolvorrichtung, oder einen Behälter, ausgestattet mit einer Pumpe, die zum Fingervorgang geeignet ist, verpackt werden. Wenn die Zusammensetzung eine Creme ist, kann sie einfach in einer nicht-verformbaren Flasche oder in einen Quetschbehälter, wie eine Tube, oder Dose mit Deckel gelagert werden.
Die nachstehenden speziellen Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
Beispiel 1
Dieses Beispiel vergleicht beim Behandeln von Akne therapeutisch aufgetragenen Palmitinsäureretinylester, Retinsäure, Calcitriol und Kombinationen davon in einer Creme bei verschiedenen Konzentrationen mit der Wirksamkeit der Creme, bei der keine der vorstehenden Verbindungen vorliegt. Die zum Herstellen der experimentellen Formulierungen verwendete Cremegrundlage ist die kommerziell erhältliche LUBRIDERM-Creme. Die verschiedenen Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen wurden zu der Creme gegeben und sehr gut vermischt. Sechsundsechzig Probanden wurden rekrutiert und wurden statistisch jeder der Gruppen zugewiesen. Die Probanden wurden auf der Grundlage von ihrer mittleren bis schweren papulärenpustulären Akne ausgewählt. Jede Gruppe bestand aus 3 männlichen und 3 weiblichen Probanden. Keine andere Aknebehandlung wurde während des Zeitraums erlaubt. Die Zubereitungen wurden am Morgen und Abend nach dem Waschen des Gesichtes mit gewöhnlicher Seife auf das Gesicht aufgetragen. Beobachtungen erfolgten zu der Zeit 0, 1, 4 und 8 Wochen, um zu sichern, dass die Behandlung gemäß der Anweisung ausgeführt wurde. Einstufungen von "schlecht", "keine Änderung", "mild" und "gut" erfolgten nach 8 Wochen Behandlung. Tabelle 1 erläutert die Ergebnisse. Tabelle 1 – Ergebnisse der Behandlung mit verschiedenen Verbindungen auf Akne
Tabelle 1 erläutert, dass Palmitinsäureretinylester in Konzentrationen bei etwa 1,5% und mehr eine deutliche Verbesserung gegenüber niedrigeren Konzentrationen beim Behandeln von Akne zeigt. Zusätzlich zeigt die Kombination von 4-Oxo-retinol und Calcitriol einen synergistischen Effekt, wenn mit entweder 4-Oxo-retinol und Calcitriol einzeln verglichen wird. Ein synergistischer Effekt ist auch ersichtlich, wenn Calcitriol mit Palmitinsäureretinylester, insbesondere bei Konzentrationen von 0,5% Palmitinsäureretinylester kombiniert wird.
Die Verwendung von jeweils Retinsäure und Calcitriol verursachte Hautreizung, die Verwendung von Palmitinsäureretinylester oder 4-Oxo-retinol nicht.
Beispiel 2
Dieses Beispiel vergleicht therapeutisch aufgetragenen Palmitinsäureretinylester, Retinsäure, Calcitriol und Kombinationen davon in einer Creme bei verschiedenen Konzentrationen mit der Wirksamkeit von der Creme, ohne eine der vorstehenden Verbindungen, die beim Behandeln von Psoriasis vorliegen. Die zum Herstellen der experimentellen Formulierungen verwendete Cremegrundlage ist die kommerziell erhältliche LUBRIDERM-Creme. Die verschiedenen Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen wurden zu der Creme gegeben und sorgfältig vermischt. Auch kommerziell erhältliches 0,005 Calcipotriol (DO-VONEX) und kommerziell erhältliches 0,005% Calcipotriol wurden mit 5% Palmitinsäureretinylester ergänzt und beim Behandeln von Psoriasis angewendet. Zwei verschiedene und beabstandete psoriatrische Flecken wurden auf der Haut der Patienten ausgewählt, die mit Psoriasis für eine andere Behandlung diagnostiziert wurden. Jeder Patient -wendete zwei Arten von Creme zweimal am Tag an, eine Creme an jedem ausgewählten Fleck.
Gruppe I, die aus fünf Patienten bestand, wendete auf einem ausgewählten Fleck (Fleck A) Kontroll-LUBRIDERM-Creme und auf dem anderen ausgewählten Fleck (Fleck B) Creme, die 0,1% Retinsäure enthält, an. Keiner der Patienten zeigte in jedem der Flecken auch nach 12 Wochen Behandlung irgendeine Verbesserung.
Gruppe II, die aus fünf Patienten bestand, wendete auf einem ausgewählten Fleck (Fleck A) Kontroll-LUBRIDERM-Creme und auf dem anderen ausgewählten Fleck (Fleck B) Creme, die 0,1% Palmitinsäureretinylester enthält, an. Keine Veränderung im Fleck A wurde nach 4 Wochen Behandlung beobachtet. Drei von fünf Patienten zeigten milde Verbesserung beim Jucken nach 3 Tagen in Fleck B, jedoch keine Verbesserung beim Stoppen der Schuppenbildung, die sich aus Zellhyperproliferation ergibt.
Gruppe III, die aus fünf Patienten bestand, wendete auf einen ausgewählten Fleck (Fleck A) Kontroll-LUBRIDERM-Creme und auf den anderen ausgewählten Fleck (Fleck B) Creme, die 1% Palmitinsäureretinylester enthält, an. Keine Änderung im Fleck A wurde nach 4 Wochen Behandlung beobachtet. Vier von fünf Patienten zeigten gute Verbesserung beim Jucken nach 3 Tagen im Fleck B, jedoch keine Verbesserung beim Stoppen der Schuppenbildung, die sich aus Zellhyperproliferation ergibt.
Gruppe IV, die aus fünf Patienten bestand, wendete auf einen ausgewählten Fleck (Fleck A) Kontroll-LUBRIDERM-Creme und auf den anderen ausgewählten Fleck (Fleck B) Creme, die 5% Palmitinsäureretinylester enthält, an. Keine Änderung im Fleck A wurde nach 4 Wochen Behandlung beobachtet. Fünf von fünf Patienten zeigten gute Verbesserung beim Jucken nach 3 Tagen bei Fleck B, jedoch keine Verbesserung im Stoppen der Schuppenbildung, die sich aus Zellhyperproliferation ergibt.
Gruppe V, die aus fünf Patienten bestand, wendete auf einen ausgewählten Fleck (Fleck A) Kontroll-LUBRIDERM-Creme und auf den anderen ausgewählten Fleck (Fleck B) Creme, die 0,005% Calcipotriol enthält, an. Keine Änderung im Fleck A wurde nach 4 Wochen Behandlung beobachtet. Zwei von fünf Patienten zeigten teilweise Beseitigung (Durchschnitt 35% der Fleckfläche) in Fleck B nach 4 Wochen Behandlung. Jedoch, auch in den Flecken, die Verbesserung und teilweise Beseitigung zeigten, tritt noch ein gewisser Grad an Schuppenbildung auf.
Gruppe VI, die aus fünf Patienten bestand, wendete auf einen ausgewählten Fleck (Fleck A) eine Creme, die 0,0025 Calcipotriol enthält, und auf den anderen ausgewählten Fleck (Fleck B) Creme, die 0,0025 Calcipotriol und 0,1% Palmitinsäureretinylester enthält, an. Einer von fünf Patienten zeigte teilweise Beseitigung (etwa 20% Fleckfläche) in Fleck A nach 4 Wochen Behandlung. Jedoch, auch in Fleck A, der Verbesserung und teilweise Beseitigung zeigte, tritt noch ein bestimmter Grad an Schuppenbildung auf. Zwei von fünf Patienten zeigten einen hohen Grad an Beseitigung (etwa 40% Fleckfläche) in Fleck B und bei wenig Schuppenbildung und Jucken.
Gruppe VII, die aus fünf Patienten bestand, wendete auf einen ausgewählten Fleck (Fleck A) eine Creme, die 0,0025% Calcipotriol enthält, und auf den anderen ausgewählten Fleck (Fleck B) Creme, die 0,0025% Calcipotriol und 0,5% Palmitinsäureretinylester enthält, an. Zwei von fünf Patienten zeigten teilweise Beseitigung (etwa 25% der Fleckfläche) in Fleck A nach 4 Wochen Behandlung. Jedoch, auch in Flecken A, die Verzbesserung und teilweise Beseitigung zeigen, wird ein bestimmter Grad an Schuppenbildung noch auftreten. Drei der Patienten zeigten einen hohen Grad an Beseitigung (etwa 50% der Fleckfläche) in Fleck B und mit spärlich bemerkbarer Schuppenbildung und ohne Jucken.
Gruppe VIII, die aus fünf Patienten bestand, wendete auf einen ausgewählten Fleck (Fleck A) eine Creme, die 0,0025% Calcipotriol enthält, und auf den anderen ausgewählten Fleck (Fleck B) Creme, die 0,0025 Calcipotriol und 1% Palmitinsäureretinylester enthält, an. Zwei von fünf Patienten zeigten teilweise Beseitigung (etwa 20% der Fleckfläche) in Fleck A nach 4 Wochen Behandlung. Jedoch, auch in Flecken A, die Verbesserung und teilweise Beseitigung zeigen, tritt noch eine bestimmte Menge Schuppenbildung auf. Vier von fünf Patienten zeigten einen hohen Grad an Beseitigung (etwa 50% der Fleckfläche) in Fleck B und mit kaum bemerkbarem Schuppenbilden und keinem Jucken.
Gruppe IX, die aus fünf Patienten bestand, wendete auf einen ausgewählten Fleck (Fleck A) eine Creme, die 0,0025 Calcipotriol enthält, und auf den anderen ausgewählten Fleck (Fleck B) Creme, die 0,0025% Calcipotriol und 5% Palmitinsäureretinylester enthält, an. Einer von fünf Patienten zeigte teilweise Beseitigung (etwa 30% der Fleckfläche) in Fleck A nach 4 Wochen Behandlung. Jedoch, auch in Fleck A, der Verbesserung und teilweise Beseitigung zeigte, tritt noch eine be stimmte Menge Schuppenbildung auf. Fünf von fünf Patienten zeigten einen hohen Grad an Beseitigung (im Durchschnitt etwa 85% der Fleckfläche und eine vollständige Beseitigung) in Fleck B und ohne Schuppenbildung und Jucken.
Gruppe X, die aus fünf Patienten bestand, wendete auf einen ausgewählten Fleck (Fleck A) eine Creme, die 0,0025 Calcipotriol enthält, und auf den anderen ausgewählten Fleck (Fleck B) Creme, die 0,0025 Calcipotriol und 10% Palmitinsäureretinylester enthält, an. Einer von fünf Patienten zeigte teilweise Beseitigung (etwa 15% der Fleckfläche) in Fleck A nach 4 Wochen Behandlung. Jedoch, auch in Fleck A, der Verbesserung und teilweise Beseitigung zeigte, tritt noch ein gewisser Grad an Schuppenbildung auf. Fünf von fünf Patienten zeigten einen hohen Grad an Beseitigung (im Durchschnitt etwa 90% der Fleckfläche und zwei vollständige Beseitigung) in Fleck B und ohne Schuppenbildung und Jucken.
Gruppe XI, die aus fünf Patienten bestand, wendete auf einen ausgewählten Fleck (Fleck A) eine Creme, die 0,0025 Calcipotriol enthält, und auf den anderen ausgewählten Fleck (Fleck B) Creme, die 0,0025% Calcipotriol und 0,1% 4-Oxoretinol enthält, an. Einer von fünf Patienten zeigte teilweise Beseitigung (etwa 20% der Fleckfläche) in Fleck A nach 4 Wochen Behandlung. Jedoch, auch in Fleck A, der Verbesserung und teilweise Beseitigung zeigte, trat noch ein gewisser Grad an Schuppenbildung auf. Fünf von fünf Patienten zeigten einen hohen Grad an Beseitigung (im Durchschnitt etwa 95% der Fleckfläche und vier vollständige Beseitigung) in Fleck B und ohne Schuppenbildung und Jucken.
Gruppe XII, die aus fünf Patienten bestand, wendete auf einen ausgewählten Fleck (Fleck A) eine Creme, die 0,1% 4-Oxoretinol enthält, und auf den anderen ausgewählten Fleck (Fleck B) Creme, die 0,0025 Calcipotriol und 0,1% 4-Oxoretinol enthält, an. Einer von fünf Patienten zeigte teilweise Beseitigung (etwa 10% der Fleckfläche) in Fleck A nach 4 Wochen Behandlung. Jedoch, auch in Fleck A, der Verbesserung und teilweise Beseitigung zeigte, tritt noch ein hoher Grad an Schuppenbildung auf. Fünf von fünf Patienten zeigten vollständige Beseitigungen (1000 in Fleck B und ohne Schuppenbildung und Jucken.
Gruppe XIII, die aus fünf Patienten bestand, wendete auf einen ausgewählten Fleck (Fleck A) eine Creme, die 0,1% 4-Oxoretinol enthält, und auf den anderen ausgewählten Fleck (Fleck B) Creme, die 0,002% Calcitriol und 0,1% 4-Oxoretinol enthält, an. Einer von fünf Patienten zeigte teilweise Beseitigung (etwa 15% der Fleckfläche) in Fleck A nach 4 Wochen Behandlung. Jedoch, auch in Fleck A, der Verbesserung und teilweise Beseitigung zeigte, tritt noch ein hoher Grad Schuppenbildung auf. Fünf von fünf Patienten zeigten vollständige Beseitigungen (100%) in Fleck B und keine Schuppenbildung und Jucken.
Gruppe XIV, die aus fünf Patienten bestand, wendete auf einen ausgewählten Fleck (Fleck A) eine Creme, die 0,1% 4-Hydroxyretinol enthält, und auf den anderen ausgewählten Fleck (Fleck B) Creme, die 0,002 Calcitriol und 0,1% 4-Hydroxyretinol enthält, an. Einer von fünf Patienten zeigte teilweise Beseitigung (etwa 10% der Fleckfläche) in Fleck A nach 4 Wochen Behandlung. Jedoch, auch in Fleck A, der Verbesserung und teilweise Beseitigung zeigt, tritt noch ein hoher Grad an Schuppenbildung auf. Vier von fünf Patienten zeigten vollständige Beseitigungen mit einer mittleren Beseitigung von 95% in Fleck B und ohne Schuppenbildung und Jucken.
Gruppe XV, die aus fünf Patienten bestand, wendete auf einen ausgewählten Fleck (Fleck A) eine Creme, die 0,0025 Calcipotriol enthält, und auf den anderen ausgewählten Fleck (Fleck B) Creme, die 0,0025 Calcipotriol und 0,1% all-trans-Retinsäure enthält, an. Zwei von fünf Patienten zeigten teilweise Beseitigung (etwa 15% der Fleckfläche) in Fleck A nach 4 Wochen Behandlung. Jedoch, auch in Flecken A, die Verbesserung und teilweise Beseitigung zeigen, tritt noch ein gewisser Grad an Schuppenbildung auf. Ähnliche Ergebnisse wurden in Fleck B nach 4 Wochen Behandlung (etwa 20% teilweise Beseitigung mit Vorliegen von Schuppen) erhalten.
Gruppe XVI, die aus fünf Patienten bestand, wendete auf einen ausgewählten Fleck (Fleck A) eine Creme, die 0,005 Calcipotriol enthält, und auf den anderen ausgewählten Fleck (Fleck B) Creme, die 5% Cholecalciferol und 5% Palmitinsäureretinylester enthält, an. Zwei von fünf Patienten zeigten teilweise Beseitigung (etwa 15% der Fleckfläche) in Fleck A nach 4 Wochen Behandlung. Jedoch, auch in Flecken A, die Verbesserung und teilweise Beseitigung zeigen, tritt noch eine bestimmte Menge Schuppenbildung auf. Fünf von fünf Patienten zeigten einen hohen Grad an Beseitigung (im Durchschnitt etwa 75% Fleckfläche und eine vollständige Beseitigung) in Fleck B und ohne Schuppenbildung und Jucken. Der Rest der Flecken zeigte keine Verbesserung.
Diese Daten zeigen deutlich den synergistischen Effekt von Vitamin-D-Analogen mit Retinylestern oberhalb 0,1%, 4-Oxoretinol oder 4-Hydroxyretinol beim Behandeln von Psoriasis. Jedoch gab es keine synergistischen Effekte mit Vitamin-D-Analogen mit Retinsäure. Ähnliche Versuche wurden unter Anwendung von Retinol, eher als bei Palmitinsäureretinylester mit ähnlichen Ergebnissen, ausgeführt.
Beispiel 3
Drei Patienten, die mit Ekzem diagnostiziert wurden, wurden mit einer Creme, die 0,0025% Calcipotriol und 5% Palmitinsäureretinylester enthält, behandelt. Eine signifikante Verbesserung wurde bei allen drei Patienten innerhalb von 5 Tagen bemerkt und zwei hatten nach zwei Wochen normal aussehende Haut. Ein ähnliches Ergebnis wurde auch mit Patienten beobachtet, die mit 0,002% Calcitriol und 0,1% 4-Oxoretinol behandelt wurden. Die Behandlung mit 5%igem Palmitinsäureretinylester, mit 0,1% 4-Oxoretinol, ohne ein Vitamin-D-Analoges, oder einem Vitamin-D-Analogen und 0,1% all-trans-Retinsäure, ergab keine signifikanten Verbesserungen über den gleichen Zeitraum.
Beispiel 7
Patienten mit tiefer (zystischer Akne), behandelt mit einer Kombination von oralen Dosen an 4-Oxoretinol oder 4-Hydroxyretinol (100 mg/m²) und oralen Dosen Calcitriol, werden mehr als 50% mittlere Verminderung an Läsionszählungen am Ende eines Behandlungszeitraums von 3 bis 6 Monaten aufweisen, und in einigen Fällen wird vollständige Behandlung nach Unterbrechung der Therapie auftreten. Eine stark verlängerte Remission und permanente Heilung wird für einige erhalten.

Claims

Zusammensetzung, umfassend ein Vitamin D-Analoges und ein Retinoid, worin: das Retinoid aus der Gruppe, bestehend aus Retinoid D mit einer endständigen Alkohol-CH₂OH-Seitenkette, Retinoid D mit einem Ester an der endständigen Seitenkette, Retinoid D mit einem Ether an der endständigen Seitenkette und Retinoid D mit einem Aldehyd an der endständigen Seitenkette, ausgewählt ist, wobei das Retinoid D mit der endständigen Alkohol-CH₂OH-Seitenkette die Struktur aufweist:
worin die Konfiguration der Doppelbindungen an den 7-, 9-, 11- und 13-Positionen unabhängig Z oder E ist und worin R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
worin die Ketogruppe an der 4-Position frei oder geschützt ist oder durch eine Thioketongruppe ersetzt ist, die frei oder geschützt ist oder durch eine C_1-6-Alkylidengruppe ersetzt ist;
worin X aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, ausgewählt ist und Y aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino, ausgewählt ist und worin die absolute Konfiguration an der 4-Position unabhängig R oder S ist;
worin X₁, Y₁ unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino ausgewählt sind und Z₁ aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino, ausgewählt ist;
worin X₂ aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino, ausgewählt ist und Z₂ aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino, ausgewählt ist; und
worin X₃ und Y₃ unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatomen, C_1-6-Alkyl, Hydroxyl, Halogenid, Azid, Sulfhydryl, Amin und C_1-6-Alkyl substituiertem Amino, ausgewählt sind, so lange wie X₃ und Y₃ nicht beide Wasserstoff darstellen.
Topische Zusammensetzung nach Anspruch 1.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Retinoid Retinoid D mit einer endständigen Alkohol-CH₂OH-Seitenkette ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Retinoid aus der Gruppe, bestehend aus 4-Oxoretinol, 4-Oxoretinal, 4-Oxoretinylester, 4-Hydroxyretinol, 4-Hydroxyretinal und 4-Hydroxyretinylester, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Vitamin D-Analoge aus der Gruppe, bestehend aus Cholecalciferol, Calcifediol, Calcitriol, Calcipotriol, Ergocalciferol, Dihydrotachysterol, 1,25-Dihydroxyergocalciferol und 25-Hydroxydihydrotachysterol, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Vitamin D-Analoge Calcitriol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Vitamin D-Analoge Calcipotriol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Retinoid 4-Oxoretinol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Vitamin D-Analoge Calcitriol oder Calcipotriol ist und das Retinoid 4-Oxoretinol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin die Konzentration des Vitamin D-Analogen 0,0001% bis 10 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ist und die Konzentration des Retinoids 0,001% bis 1 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1-10 in einer pharmazeutisch verträglichen Form zur Verwendung als ein Arzneimittel.
Vitamin D-Analoges und ein Retinoid nach einem der vorangehenden Ansprüche 1-10 in einer pharmazeutisch verträglichen Form zur Verwendung als Arzneimittel, worin eine Kombination von oralen Dosen des Vitamin D-Analogen und oralen Dosen des Retinoids verabreicht wird.
Verwendung der Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1-10 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines unter einer Störung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Psoriasis, Akne, Ekzem, Rosacea, aktinischer Keratose, seborrhöischer Dermatitis und angeborenen Keratinisierungsstörungen, leidenden Patienten.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Störung Psoriasis ist.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Störung Ekzem ist.
Verwendung der Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1-10 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von einem oder mehreren Zuständen der Haut, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus trockener Haut, Licht-geschädigter Haut, Altersflecken, gealterter Haut, ansteigender Stratum-Corneum-Flexibilität, Falten, feinen Linien, aktinischen Verunstaltungen, Hautdyschromien und Ichthyose.
Verwendung eines Vitamin D-Analogen und eines Retinoids nach einem der vorangehenden Ansprüche 1-10 für die Herstellung eines Arzneimittels in einer pharmazeutisch verträglichen Form für die Behandlung eines an einer Störung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Psoriasis, Akne, Ekzem, Rosacea, aktinischer Keratose, soborrhöischer Dermatitis und angeborenen Keratinisierungsstörungen, leidenden Patienten, wobei die Behandlung die Verabreichung einer Kombination von oralen Dosen des Vitamin D-Analogen und oralen Dosen des Retinoids umfasst.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Störung Psoriasis ist.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Störung Ekzem ist.
Verwendung eines Vitamin D-Analogen und eines Retinoids nach einem der vorangehenden Ansprüche 1-10 für die Herstellung eines Arzneimittels in einer pharmazeutisch verträglichen Form für die Behandlung von einem oder mehreren Zuständen der Haut, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus trockener Haut, Licht-geschädigter Haut, Altersflecken, gealterter Haut, ansteigender Stratum-Corneum-Flexibilität, Falten, feinen Linien, aktinischen Verunstaltungen, Hautdyschromien und Ichthyose, wobei Behandlung die Verabreichung einer Kombination von oralen Dosen des Vitamin D-Analogen und oralen Dosen des Retinoids umfasst.