DE69923675T2

DE69923675T2 - Pharmazeutische trägervorrichtung welche zur verabreichung von wirkstoffen an schleimhautoberflächen geeignet ist

Info

Publication number: DE69923675T2
Application number: DE69923675T
Authority: DE
Inventors: H. Gilles TAPOLSKY; W. David OSBORNE
Original assignee: ViroTex Corp
Current assignee: Tolmar Therapeutics Inc
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-29
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2019-04-30
Also published as: CA2329128A1; EP1079813A2; WO1999055312A3; JP4619894B2; ATE288743T1; DE69923675D1; US20080254105A1; DK1079813T3; WO1999055312A2; ES2237104T3; AU746339B2; JP2010265319A; CA2329128C; PT1079813E; AU3967899A; JP2002512950A; JP2005325140A; EP1079813B1

Description

FACHGEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein einen wassererodierbaren pharmazeutischen Träger, welcher an Schleimhautoberflächen für die lokalisierte Verabreichung von pharmazeutischen Verbindungen und zum Schutz der Behandlungsstelle haftet.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die lokalisierte Behandlung von Körpergeweben, Erkrankungen und Wunden erfordert, dass die jeweilige pharmazeutische Komponente für eine wirksame Zeitspanne an der Behandlungsstelle verbleibt. Angesichts der Neigung natürlicher Körperflüssigkeiten, topisch aufgebrachte pharmazeutische Komponenten schnell wegzuwaschen, hat sich die topische Behandlung feuchter Schleimhautgewebe als problematisch erwiesen. Im Mund machen Speichel, die natürliche Ersetzung des Schleimhautgewebes, als auch Ess-, Trink- und Sprechbewegungen einen Teil der Probleme aus, die die Wirksamkeit und Verweilzeit von pharmazeutischen Trägern eingeschränkt haben.
Bioadhäsive Träger sind im Fachgebiet bekannt und umfassen Gele, Pasten, Tabletten und Filme. Diesen Produkten können jedoch eine oder mehrere der bevorzugten Eigenschaften eines wirksamen und kommerziell akzeptablen pharmazeutischen Darreichungssystemsfehlen. Zu einigen der Eigenschaften, die von den Anwendern bioadhäsiver Träger bevorzugt werden, zählen die Wassererodierbarkeit, die einfache Handhabung und Aufbringung auf die Behandlungsstelle; der problemlose Komfort; das minimale Fremdkörpergefühl; und die unidirektionale, spezifische Freisetzung in das Schleimhautgewebe. Zu weiteren bevorzugten Eigenschaften für ein wirksames und anwenderfreundliches Produkt für die Behandlung von Schleimhautoberflächen zählen die Verwendung pharmazeutisch zugelassener Bestandteile oder Materialien; die sofortige Haftung an der Schleimhautfläche bei Aufbringung; die längere Verweilzeit zum Schutz des betroffenen Gewebes oder der Darreichung der pharmazeutischen Kompo nente; und die einfache Entfernung des Darreichungselements vom betroffenen Gewebe oder die natürliche Erosion des Darreichungselements an der Verabreichungsstelle.
Bioadhäsive Gele, die zur Anbringung an Schleimhautgeweben und insbesondere der Mundhöhle eingesetzt werden, sind im Fachgebiet bekannt. Zum Beispiel ist in US-Patent Nr. 5.192.802 ein bioadhäsives Zahngel beschrieben, das aus einer Mischung von Natriumcarboxymethylcellulose und Xanthangummi hergestellt ist. Das Gel könnte auch potenziellen Nutzen in der Behandlung von Entzündungsstellen der Mundschleimhaut, Fieberblasen und Hämorrhoiden zeigen. Allerdings weist diese Art von pharmazeutischem Träger eine sehr begrenzte Verweilzeit auf, da Körperflüssigkeiten wie Speichel ihn schnell von der Behandlungsstelle wegwaschen. Bioadhäsive Gele werden auch beschrieben in US-Patent Nrn. 5.314.915; 5.298.258; und 5.642.749. Die in diesen Patenten beschriebenen Gele verwenden ein wässriges oder öliges Medium und verschiedene Arten von bioadhäsiven oder Geliermitteln.
Zahnersatz-Haftpasten stellen eine andere Art von bioadhäsivem Produkt dar, das im Fachgebiet bekannt ist. Diese Präparate werden jedoch primär wegen ihrer Hafteigenschaften, um Gebisse am Zahnfleisch zu befestigen, und weniger zum Schutz des Gewebes oder für die topische Darreichung von Pharmazeutika verwendet, obschon Wirkstoffe wie Lokalanästhetika in den Pasten zur Linderung von wundem Zahnfleisch verwendet werden können. In US-Patent Nrn. 4.894.232 und 4.518.721 sind Zahnersatz-Haftpasten beschrieben. Das 721-Patent beschreibt eine Kombination von Natriumcarboxymethylcellulose und Polyethylenoxid in Polyethylenglycol.
Pasten wurden auch als Filmschutzmittel und als Wirkstoffdarreichungssysteme verwendet. Ein solches Beispiel mit filmbildenden und haftenden Eigenschaften ist das unter dem Namen Orabase^®-B kommerzialisierte Produkt, welches ein Dickgel oder eine Paste zur Linderung von Mundwunden ist. Zu den Inhaltsstoffen zählen Guarmehl, Natriumcarboxymethylcellulose, Tragantgummi und Pektin. Obschon es die Auftragsfläche betäubt, halten das filmbildende Verhalten und die Bioadhäsion nicht lange vor. Folglich weist dieses Produkt eine begrenzte Verweilzeit auf.
Bioadhäsive Tabletten sind in US-Patent Nr. 4.915.948 beschrieben. Das in diesem Element verwendete wasserlösliche bioadhäsive Material ist ein Xanthangummi oder ein Pektin, kombiniert mit einem haftungsfördernden Material wie Polyol. Obschon die Verweilzeit bei der Verwendung von bioadhäsiven Tabletten verbessert ist, sind diese jedoch insbesondere bei Gebrauch in der Mundhöhle, in Anbetracht des unangenehmen Gefühls in Verbindung mit ihrer Festigkeit, Sperrigkeit und der langsamen Erosion nicht anwenderfreundlich.
Bioadhäsive Tabletten sind auch beschrieben in US-Patent Nrn. 4.226.848; 4.292.299; und 4.250.163 und sind einschichtige oder doppelschichtige Einheiten mit einer mittleren Dicke von 0,2 bis 2,5 mm. Die in diesen Patenten beschriebenen bioadhäsiven Tabletten verwenden eine nicht-haftende Komponente wie Celluloseether, eine Bioadhäsive Komponente wie Polyacrylsäure, Natriumcarboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon und ein Bindemittel für Tablettierzwecke. Die Cellulose-Derivate können wassererodierbar sein oder auch nicht.
Die Verwendung von Bandagen oder bioadhäsiven Laminatfilmen, die dünner und flexibel sind und daher weniger Fremdkörpergefühl hervorrufen, ist beschrieben in US-Patent Nrn. 3.996.934 und 4.286.592. Diese Produkte werden zur Verabreichung von Wirkstoffen durch die Haut oder Schleimhaut verwendet. Die Laminatfilme enthalten gewöhnlich eine Haftschicht, eine Speicherschicht und eine Verstärkungsschicht. Bioadhäsive Elemente, die zur Freisetzung eines Wirkstoffs durch die Haut bei einer gegebenen Rate und über einen bestimmten Zeitraum hinweg gestaltet sind, sind gewöhnlich nicht wasserlöslich und werden daher nicht durch Körperflüssigkeiten aufgelöst oder weggewaschen.
Über Filmsysteme für die Verabreichung eines Wirkstoffs durch die Haut hinaus sind auch Filmdarreichungssysteme zur Anwendung auf Schleimhautoberflächen bekannt. Diese Systemarten, die wasserunlöslich sind und gewöhnlich in Form von laminierten, extrudierten oder Verbundfilmen vorliegen, sind beschrieben in US-Patent Nrn. 4.517.173; 4.572.832; 4.713.243; 4.900.554; und 5.137.729. Das '173-Patent beschreibt und beansprucht einen an einer Membran haftenden Film, der aus mindestens drei Schichten besteht, einschließlich einer pharmazeutischen Schicht, einer schwach wasserlöslichen Schicht und einer Zwischenschicht. Die pharmazeutische Schicht enthält den Wirkstoff und ein Cellulose-Derivat, ausgewählt aus Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Die schwach wasserlösliche Schicht besteht aus einer Kombination von ein oder mehreren Cellulose-Derivaten mit einer schwach wasserlöslichen Fettsäure, und die Zwischenschicht besteht aus Cellulose-Derivaten. Das '832-Patent betrifft einen weichen Film für die bukkale Anwendung, der hergestellt wird durch die kombinierte Verwendung eines wasserlöslichen Proteins, eines Polyols und eines mehrwertigen Alkohols wie Cellulose und Polysaccharide, und lehrt außerdem die Verwendung von Farb- oder Geschmacksmitteln. Im '243-Patent ist ein ein- oder mehrlagiger bioadhäsiver Dünnfilm beschrieben, der hergestellt ist aus 40–95% wasserlöslicher Hydroxypropylcellulose, 5 bis 60% wasserunlöslichem Ethylenoxid, 0 bis 10% wasserunlöslicher Ethylcellulose, Propylcellulose, Polyethylen oder Polypropylen, und einem Medikament. Die Filme bestehen in dreilagigen Laminaten und enthalten eine bioadhäsive Schicht, eine Speicherschicht und eine nicht-wasserlösliche äußere Schutzschicht. Das '729-Patent lehrt einen weichen Haftfilm, der auf die orale Schleimhaut aufbringbar ist und einen systemischen Wirkstoff enthält und ein Gemisch aus einem nicht-wasserlöslichen Vinylacetat-Homopolymer, einem Acrylsäure-Polymer und einem Cellulose-Derivat enthält. Schließlich ist im '554-Patent eine Element zur Verwendung in der Mundhöhle mit einer Haftschicht beschrieben, die ein Gemisch aus einem Acrylsäure-Polymer, einem wasserunlöslichen Cellulose-Derivat und einem pharmazeutischen Präparat enthält, und einer wasserunlöslichen oder kaum löslichen Verstärkungsschicht. Die Haftschicht enthält das Pharmazeutikum und gibt bei Aufbringung auf die Schleimhautoberfläche den Wirkstoff ab. Das '554-Patent gibt auch an, dass "es unmöglich ist, ein Haftelement zur Aufbringung auf Körpergewebe ohne alle drei Komponenten, d.h. Acrylsäurepolymer, wasserunlösliches Cellulose-Derivat und wasserunlösliche oder kaum lösliche Verstärkungsschicht, zu erzielen".
In JP-56-100714 ist ein Präparat beschrieben, welches eine Überzugsschicht und eine Wirkstoffschicht umfasst. Die Überzugsschicht haftet an der Schleimhautmembran und setzt sich aus einem Celluloseether oder einem Acrylsäurepolymer oder Salz zusammen. Die Wirkstoffschicht umfasst eine Salbenbasis, die sich aus wasserunlöslichen Substanzen wie Fetten und Ölen, Wachsen, Kohlenwasserstoffen, höheren Fettsäuren, höheren Alkoholen, mehrwertigen Alkoholen oder Glycerolestern zusammensetzt. Ein grenzflächenaktives Mittel und ein Wirkstoff sind in der Wirkstoffschicht ebenfalls vorhanden, wobei der Wirkstoff mit einer im wesentlichen nicht-wassererodierbaren Substanz gemischt wird. Die vorangegangenen Beispiele der in die Mundhöhle durch Haftung auf den Schleimhautgeweben aufzubringenden Dünnfilme verwenden alle Polymere, die von Natur aus wasserunlöslich sind oder durch Vernetzung wasserunlöslich gemacht werden, und beanspruchen eine lange Verweilzeit. Daher liefern die obigen Beispiele der Dünnfilme ungünstigerweise kein wassererodierbares Element mit guten Hafteigenschaften, weshalb auf die Freisetzung der gewünschten Menge an Wirkstoff hin die Dünnfilme aus wasserunlöslichen Polymeren von der Anwendungsstelle abgezogen werden. Hierbei wird oftmals ein Teil des Gewebes mit abgezogen, was außerdem für den Patienten schmerzhaft ist. Daher besteht im Fachbereich Bedarf an einem wassererodierbaren pharmazeutischen Darreichungselement, welches eine gute Haftung und lokalisierte Verabreichung eines Pharmazeutikums bei minimalem Unbehagen für den Patienten bietet.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues wassererodierbares pharmazeutisches Trägerelement zur Aufbringung auf Schleimhautoberflächen, um der Anbringungsstelle, den umgebenden Geweben und anderen Körperflüssigkeiten, wie etwa Blut oder Lymphe, Schutz und eine lokalisierte Darreichung eines Pharmazeutikums mit einer wirksamen Verweilzeit bei minimalem Unbehagen und bei einfacher Anwendung zu bieten. In einer Ausführungsform umfasst das pharmazeutische Darreichungselement eine Rundscheibe aus einem Schichtfilm, die wassererodierbar ist. Das Element umfasst eine Rundscheibe aus einem Schichtfilm mit einer Haftschicht und einer Verstärkungsschicht, die beide wassererodierbar sind, wobei das Pharmazeutikum in einer oder mehreren der Schichten vorliegt.
In einer anderen Ausführungsform umfasst das pharmazeutische Darreichungselement außerdem eine dritte Schicht zwischen der ersten Haftschicht und der zweiten Verstärkungsschicht. Die dritte Schicht ist eine wassererodierbare Haftschicht, die einen ausreichend großen Oberflächenbereich aufweist, um die erste Haftschicht zu umfangen und die Schleimhautoberfläche zu kontaktieren. In dieser Weise kann eine lokalisierte Verabreichung eines Pharmazeutikums in einer unidirektionalen Weise zur Schleimhautschicht hin erreicht werden.
Die Haftschichten) umfassten ein filmbildendes Polymer, wie z.B. Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere, Collagen und Derivate, Gelatine, Albumin, Polyaminosäuren und Derivate, Polyphosphazene, Polysaccharide und Derivate, Chitin oder Chitosan, einzeln oder in Kombination, und ein bioadhäsives Polymer wie Polyacrylsäure, Polyvinylpyrrolidon oder Natriumcarboxymethylcellulose, einzeln oder in Kombination.
Die nicht-haftende(n) Verstärkungsschicht(en) umfassten Hydroxyethylcellulose, und wahlweise außerdem Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol, Polyethylenoxid oder Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere, einzeln oder in Kombination.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfassen eine oder mehrere der Schichten des Elements außerdem eine Komponente, die auf die Einstellung der Kinetiken der Erodierbarkeit hinwirkt und eine bequeme Art und Weise bietet, die Freisetzung des Pharmazeutikums und die Lebensdauer des Elements zu verändern. Eine Komponente, die auf die Einstellung der Kinetiken der Erodierbarkeit hinwirkt, ist eine Emulsion auf Wasserbasis eines Polylactids, Polyglycolids, Lactid-Glycolid-Copolymers, Poly-ε-caprolacton und Derivate, Polyorthoester und Derivate, Polyanhydride und Derivate, Ethylcellulose, Vinylacetat, Celluloseacetat und Polyisobutylen, einzeln oder in Kombination. Eine andere Komponente, die auf die Einstellung der Kinetiken der Erodierbarkeit hinwirkt, ist Alkylglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Oleat, Sebacat, Stearat oder Ester von Glycerol, oder Phthalat, einzeln oder in Kombination.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die Zahl der Schichten des Elements zur Einstellung der Kinetiken der Erodierbarkeit und Bereitstellung einer bequemen Art und Weise, die Freisetzung des Pharmazeutikums und die Lebensdauer des Elements zu verändern, weiter variiert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Verstärkungsschicht zwei oder mehrere Schichten mit unterschiedlichen Kinetiken der Erodierbarkeit.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt eine dreischichtige Filmrundscheibe, worin Schichten 2 und 3 bioadhäsive Schichten sind und Schicht 1 eine Verstärkungsschicht ist.
2 zeigt eine dreischichtige Filmrundscheibe, worin zwei der Schichten bioadhäsive Schichten und die andere Schicht eine Verstärkungsschicht ist. Die bioadhäsive Schicht, Schicht 3, die am Schleimhautgewebe haften wird, ist von kleinerem Oberflächenbereich und wird von der zweiten bioadhäsiven Schicht, Schicht 2, umfangen, um eine unidirektionale Verabreichung zu schaffen. Schicht 1 ist eine Verstärkungsschicht.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie hierin verwendet, meint der Begriff "wassererodierbar", dass die Komponente, das Element, die Schicht etc. in Medien auf Wasserbasis, z.B. Speichel, mit der Zeit erodiert. Eine solche Erosion in Wasser kann aufgrund von Faktoren wie Auflösung, Dispersion, Reibung, Schwerkraft etc. erfolgen.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Kinetiken der Erodierbarkeit" oder "Erosionskinetiken" auf den Zeitpunkt der Freisetzung des Pharmazeutikums aus dem Trägerelement (Freisetzungsprofil), als auch auf den Zeitpunkt der Erosion des Elements selbst im Zeitverlauf (Lebensdauer oder Verweilzeit des Elements). Wie hierin beschrieben, basieren die Kinetiken der Erodierbarkeit auf Faktoren wie der Art und Menge der Komponenten im Element, der Dicke und Zahl der Schichten im Element, und Zusatzstoffe oder Exzipienten im Element. In dem Fall, in dem alle Komponenten des Elements sehr wasserlöslich sind, verlaufen die Kinetiken der Erodierbarkeit sehr parallel zu den Löslichkeitskinetiken.
Bei der vorliegenden Erfindung wird ein neues wassererodierbares pharmazeutisches Element, welches an Schleimhautoberflächen haftet, bereitgestellt. Die vorliegende Erfindung findet spezielle Anwendung in der lokalisierten Behandlung von Körpergeweben, Erkrankungen oder Wunden, die feuchte Oberflächen aufweisen können und die gegenüber Körperflüssigkeiten anfällig sind, wie etwa im Mund, der Vagina oder ande ren Arten von Schleimhautoberflächen. Das Element trägt ein Pharmazeutikum und bietet, auf die Aufbringung und Haftung an der Schleimhautoberfläche hin, eine Schutzschicht und gibt das Pharmazeutikum an die Behandlungsstelle, die umgebenden Gewebe und andere Körperflüssigkeiten ab. Das Element bietet eine geeignete Verweilzeit für eine wirksame Arzneimittelverabreichung an die Behandlungsstelle dank der kontrollierten Erosion in wässriger Lösung oder in Körperflüssigkeiten, wie etwa Speichel, und eine langsame, natürliche Erosion des Films, die mit der Verabreichung einhergeht oder im Anschluss daran erfolgt. In einer Ausführungsform umfasst das pharmazeutische Darreichungselement eine Rundscheibe aus einem Schichtfilm mit einer Haftschicht und einer Verstärkungsschicht, die beide wassererodierbar sind, wobei das Pharmazeutikum in einer oder beiden Schichten vorliegt.
Anders als im Fachgebiet bekannte bioadhäsive Gele und Pasten, die im Hinblick auf die Neigung von Körperflüssigkeiten, wie etwa Speichel, das Gel von der Behandlungsstelle wegzuwaschen, von sehr begrenzter Verweilzeit sind, bietet die vorliegende Erfindung aufgrund ihrer filmartigen Konsistenz und der Bestandteile eine verlängerte Verweilzeit. Eine typische Verweilzeit für ein wässriges Gel oder Paste, zum Beispiel Orajel^®, Orabase^® oder Kanka^®, beträgt einige Minuten. Diese kurze Verweilzeit ist die Folge einer begrenzten oder schlechten Haftung. In einem typischen wässrigen Gel liegen die mukoadhäsiven Komponenten entweder in Lösung, Suspension oder in Quellung vor. Einmal auf die Schleimhautoberfläche aufgebracht, dringt das Gel auf Wasserbasis jedoch nicht sofort in die lipophile Schleimhautoberfläche ein. Die Zusammensetzung und Wasseraffinität dieser Gele führt zu der Tendenz, sich schnell mit dem Speichel zu vermischen, was die verschiedenen Komponenten des Gels schnell abzieht und die Verweilzeit begrenzt. Dieselbe Tendenz wird bei Pasten erwartet, wobei die erhöhte Viskosität die Zeitspanne lediglich geringfügig verlängert. Die vorliegende Erfindung ermöglicht, aufgrund ihrer festen Form und ihrer sofortigen Haftung an der Schleimhautoberfläche, einen anhaltenden Kontakt, was eine Folge der Verhakung von Polymerketten und Glykoproteinen des Schleimhautgewebes ist, was die Haftung gewährleistet. Die Erosionskinetiken im Speichel und anderen wässrigen Medien werden durch den physikalischen Zustand des Elements beeinflusst. Während sich ein Gel oder eine Lösung ohne weiteres mit dem Speicher und/oder anderen Körperflüssigkei ten vermischt, löst/erodiert eine feste Form derselben oder ähnlichen Zusammensetzung, wie z.B. der Film der vorliegenden Erfindung, langsamer.
Anders als die bioadhäsiven Tabletten, die im Fachgebiet bekannt sind, minimiert das pharmazeutische Element der vorliegenden Erfindung auch das Unbehagen, das mit der Anbringung einer Fremdsubstanz für einen ausreichend langen Zeitraum, um eine wirksame Arzneimittelverabreichung an die Behandlungsstelle zu erzielen, verbunden ist. Oftmals erleben die Anwender der bioadhäsiven Tabletten nach dem Stand der Technik unangenehme Empfindungen aufgrund ihrer Festigkeit, Sperrigkeit und langen Auflösezeit, sofern sie erodierbar sind, insbesondere bei Anwendung in der Mundhöhle. Darüber hinaus beträgt die typische Dicke der bioadhäsiven Tabletten, die wasserlöslich sein können oder auch nicht, ein paar Millimeter, und aufgrund dieser Dicke liegt die bevorzugte Anbringungsstelle im oberen Zahnfleischbereich. Diese Stelle ist gewöhnlich für die lokale Verabreichung nicht zufriedenstellend, ebenso wie die Art von zu verabreichbaren Verbindungen, ihre biologische Verfügbarkeit und die Pharmakokinetiken begrenzt sind. Im Gegensatz zu Tabletten bietet das Element der vorliegenden Erfindung die Vorteile einer wirksamen Verweilzeit bei minimalem Unbehagen und einfacher Anwendbarkeit und stellt ein geeignetes Vehikel für die lokale ebenso wie systemische Verabreichung von Pharmazeutika aufgrund seiner dünneren, flexiblen Form dar.
Schließlich ist, anders als bei den im Fachgebiet bekannten Filmsystemen, die zur Verabreichung von Pharmazeutika durch die Haut oder Schleimhaut verwendet werden, das Element der vorliegenden Erfindung aus wassererodierbaren Komponenten hergestellt und daher bioerodierbar. Die Verwendung von wassererodierbaren Komponenten ermöglicht dem Element im Laufe der Zeit die Erosion, wobei natürliche Körperflüssigkeiten den Träger langsam auflösen oder wegerodieren, während das Pharmazeutikum an der Aufbringungsstelle verbleibt. Anders als Bandagen und andere nicht-wassererodierbare Filmsysteme braucht der Anwender der vorliegenden Erfindung das Element nach der Behandlung nicht zu entfernen, noch erlebt der Anwender die Empfindung des Vorhandenseins eines Fremdkörpers auf der Schleimhautoberfläche oder innerhalb der Körperhöhle, da auf die Aufbringung hin die Wasserabsorption das Element erweicht und das Element sich mit der Zeit langsam auflöst oder wegerodiert.
Die Verweilzeit des Elements der vorliegenden Erfindung hängt von der Erosionsrate der in der Formulierung verwendeten wassererodierbaren Polymere und ihren jeweiligen Konzentrationen ab. Die Erosionsrate kann zum Beispiel durch Vermengen von Komponenten mit unterschiedlichen Löslichkeitseigenschaften oder von chemisch verschiedenen Polymeren, wie z.B. Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, eingestellt werden; indem verschiedene Molekulargewichts-Klassen desselben Polymers verwendet werden, zum Beispiel Hydroxyethylcellulose von niederem und mittlerem Molekulargewicht vermischt werden; indem Exzipienzien oder Weichmacher mit verschiedenen Lipophiliewerten oder Wasserlöslichkeits-Eigenschaften (einschließlich im wesentlichen unlöslicher Komponenten) verwendet werden; indem wasserlösliche organische und anorganische Salze verwendet werden; indem Vernetzungsmittel wie Glyoxal mit Polymeren, z.B. Hydroxyethylcellulose, zur teilweisen Vernetzung verwendet werden; oder indem eine Bestrahlung oder Härtung nach der Behandlung erfolgt, die den physikalischen Zustand des Films, einschließlich seiner Kristallinität oder des Phasenübergangs, wenn er einmal erhalten ist, verändern kann. Diese Strategien können einzeln oder in Kombination eingesetzt werden, um die Erosionskinetiken des Elements zu modifizieren.
Auf die Anbringung hin haftet das pharmazeutische Darreichungselement an der Schleimhautoberfläche und wird an Ort und Stelle gehalten. Die Wasserabsorption erweicht das Element, wodurch das Fremdkörpergefühl vermindert wird. Während das Element auf der Schleimhautoberfläche ruht, erfolgt die Verabreichung des Wirkstoffs. Die Verweilzeiten können über einen breiten Bereich eingestellt werden, was von der gewünschten Zeitpunkt der Verabreichung des gewählten Pharmazeutikums und der gewünschten Lebensspanne des Trägers abhängt. Allgemein jedoch wird die Verweilzeit zwischen etwa einigen Sekunden und etwa einigen Tagen moduliert. Vorzugsweise wird die Verweilzeit für die meisten Pharmazeutika auf etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden eingestellt. Bevorzugter wird die Verweilzeit auf etwa 1 Stunde bis etwa 8 Stunden eingestellt. Zusätzlich zur Verabreichung des Wirkstoffs bietet das Element, sobald es an der Schleimhautoberfläche haftet, auch Schutz für die Behandlungsstelle und damit somit als eine erodierbare Bandage.
In einer Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung eine Filmrundscheibe mit einer Haftschicht und einer nicht-haftenden Verstärkungsschicht, die sich aus Komponenten mit einer ähnlichen oder verschiedenen Hydrophilie zusammensetzen können. Die pharmazeutische Komponente kann in jeder Schicht enthalten sein, obschon sie vorzugsweise in der Haftschicht enthalten ist, die der Behandlungsstelle am nächsten ist und die eine langsamere Erosionsdauer aufweisen wird, zumal die Verstärkungsschicht die innere Haftschicht schützt und typischerweise zuerst erodieren wird.
Die Haftschicht kann mindestens ein filmbildendes wassererodierbares Polymer (das "filmbildende Polymer") und mindestens ein pharmazeutisch geeignetes Polymer umfassen, das für sein Bioadhäsionsvermögen bekannt ist (das "bioadhäsive Polymer"). Das filmbildende Polymer kann Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere, Collagen und Derivate, Gelatine, Albumin, Polyaminosäuren und Derivate, Polyphosphazene, Polysaccharide und Derivate, Chitin und Chitosan, einzeln oder in Kombination umfassen. Vorzugweise umfasst das filmbildende Polymer Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose. Im Falle der Hydroxyethylcellulose liegt das mittlere Molekulargewicht (Mg, ermittelt aus intrinsischen Viskositätsmessungen) vorzugsweise im Bereich von 10² bis 10⁶, und bevorzugter im Bereich von 10³ bis 10⁵, wohingegen im Falle der Hydroxypropylcellulose das mittlere Molekulargewicht (Mg, erhalten aus Größenauschlusschromatographischen Messungen) im Bereich von 50 × 10³ bis 1,5 × 10⁶, und bevorzugter von 80 × 10³ bis 5 × 10⁵ liegt.
Das bioadhäsive Polymer der Haftschicht kann Polyacrylsäure (PAA), Natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC) und Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Kombinationen davon umfassen. Diese bioadhäsiven Polymere sind bevorzugt, da sie gute und unmittelbare mukoadhäsive Eigenschaften in einem trockenen Filmzustand aufweisen. Im Falle von Natriumcarboxymethylcellulose umfassen typische mittlere Molekulargewichte 50.000 bis 700.000, und bevorzugt 60.000 bis 500.000, bei einem Substitutionsgrad von 0,7. Der Substitutionsbereich variiert zwischen 0,5 und 1,5, und vorzugsweise zwischen 0,6 und 0,9. Das Polyvinylpyrrolidon kann entsprechend seinem mittleren Molekulargewicht charakterisiert werden und liegt zwischen 5.000 und 150.000, vorzugsweise zwischen 10.000 und 100.000. Die gleichzeitige Verwendung von PAA mit einigen Klassen von PVP kann zur Ausfällung von einer oder beiden Komponenten führen. Diese Ausfällung ist zum Erhalt einer homogenen Schicht möglicherweise nicht ideal oder kann die adhäsiven Gesamteigenschaften des Elements geringfügig verändern.
Obschon keine Festlegung auf eine bestimmte Theorie gewünscht wird, wird angenommen, dass die Hafteigenschaften der vorliegenden Erfindung die Folge der Verhakung von Polymerketten und der Wechselwirkungen mit Glykoproteinen der Schleimhautoberfläche sind. Die chemische Beschaffenheit der bioadhäsiven Polymere, einschließlich von Ketten und Seitengruppen, erzeugt Wechselwirkungen zwischen den Schleimhautbestandteilen und dem Polymer oder Polymeren, wie etwa eine physikalische Verhakung, Van der Waalssche Wechselwirkungen und Wasserstoffbindung. In Anbetracht der Tatsache, dass die Zusammensetzung der Schleimhautgewebe von einem Individuum zum nächsten abweicht und sich mit der Zeit natürlich verändert, ist die Verwendung einer Kombination von bioadhäsiven Polymeren oder die Verwendung einer Kombination unterschiedlicher Klassen desselben Polymers bevorzugt. Die Verwendung einer Kombination aus mindestens zwei bioadhäsiven Polymeren maximiert das Adhäsionsvermögen des Elements, obschon die Verwendung eines einzigen bioadhäsiven Polymers ebenfalls wirksam ist.
Das Verhältnis von bioadhäsivem Polymer zu filmbildendem Polymer in der Haftschicht kann in Abhängigkeit von der Art des Pharmazeutikums und der Menge an verwendetem Pharmazeutikum variieren. Allerdings beträgt der Gehalt an kombinierten Komponenten in der Haftschicht gewöhnlich zwischen 5 und 95 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 10 und 80 Gew.-%. Bezüglich der Gewichtsprozente der verschiedenen bioadhäsiven Polymere PAA, NaCMC und PVP sind nachstehend einige Beispiele angegeben, wobei ein Fachmann des Gebiets unter Anlegung der Beispiele ohne weiteres zur Einstellung der prozentualen Anteile zum Erhalt eines pharmazeutischen Elements mit den gewünschten Eigenschaften für eine gegebene Anwendung in der Lage sein wird. Bevorzugte Kombinationen umfassen PAA und NaCMC, NaCMC und PVP, oder PAA und PVP, und umfassen außerdem die Verwendung verschiedener Klassen desselben Polymers.
Die nicht-haftende Verstärkungsschicht umfasst ein wassererodierbares, filmbildendes, pharmazeutisch geeignetes Polymer, welches Hydroxyethylcellulose ist; es kann wahlweise auch Hydroxypropyl, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere, Collagen und Derivate, Gelatine, Albumin, Polyaminosäuren und Derivate, Polyphosphazene, Polysaccharide und Derivate, Chitin und Chitosan, einzeln oder in Kombination umfassen. Die Komponente der Verstärkungsschicht kann in Abhängigkeit von den gewünschten Erosionskinetiken vernetzt sein oder auch nicht. Im Falle der Hydroxyethylcellulose liegt das mittlere Molekulargewicht (Mg, ermittelt aus intrinsischen Viskositätsmessungen) vorzugsweise im Bereich von 10² bis 10⁶, bevorzugter im Bereich von 10³ bis 10⁵, wohingegen im Falle der Hydroxypropylcellulose das mittlere Molekulargewicht (Mg, erhalten aus Größenauschluss-chromatographischen Messungen) im Bereich von 50 × 10³ bis 1,5 × 10⁶, und bevorzugter von 80 × 10³ bis 5 × 10⁵ liegt.
Wie oben beschrieben, können die Erosionskinetiken einer oder mehrerer der Schichten (Haftschicht, Verstärkungsschicht oder beides) in vielen verschiedenen Weisen verändert werden, um die Verweilzeit und das Freisetzungsprofil eines Wirkstoffs zu modifizieren. Ein Weg besteht in der Vernetzung oder Erweichung des filmbildenden Polymers. Im Fachgebiet bekannte Vernetzungsmittel sind zur Anwendung in der Erfindung geeignet und können Glyoxal, Propylenglycol, Glycerol, Dihydroxypolyethylenglycol von verschiedenen Größen, Butylenglycol und Kombinationen davon umfassen. Die Menge an verwendetem Vernetzungsmittel kann in Abhängigkeit von den jeweiligen Polymeren und dem Vernetzungsmittel variieren, doch sollte gewöhnlich 5% molares Äquivalent des polymeren Materials nicht übersteigen und vorzugsweise 0 bis 3% molares Äquivalent des polymeren Materials umfassen.
Ein anderer Weg der Veränderung der Verweilzeit und des Freisetzungsprofils besteht im Verwenden einer Komponente in einer oder mehrerer der Schichten, die auf die Einstellung der Kinetiken der Erodierbarkeit der Schicht hin wirkt. Zwar variieren diese Komponenten in Abhängigkeit vom speziell verwendeten pharmazeutischen Darreichungselement breit, doch zählen zu bevorzugten Komponenten Emulsionen auf Wasserbasis von Polylactid, Polyglycolid, Lactid-Glycolid-Copolymeren, Poly-ε-Caprolacton und Derivaten, Polyorthoestem und Derivaten, Polyanhydriden und Derivaten, Ethylcel lulose, Vinylacetat, Celluloseacetat, Silicon, Polyisobutylen und Derivaten, und zwar einzeln oder in Kombination.
Die Einstellung der Kinetiken der Erodierbarkeit der Elemente durch Zusetzen von Exzipienzien, die in Wasser sehr löslich sind, wie etwa lösliche organische und anorganische Salze ist ebenfalls möglich. Zu geeigneten Exzipienzien können die Natrium- und Kaliumsalze von Chlorid, Carbonat, Bicarbonat, Citrat, Trifluoracetat, Benzoat, Phosphat, Fluorid, Sulfat oder Tartrat zählen. Die zugesetzte Menge wird in Abhängigkeit davon, wie stark die Erosionskinetiken zu verändern sind, ebenso wie der Menge und Beschaffenheit der anderen Komponenten im Element, variieren.
Typischerweise in den oben beschriebenen Emulsionen auf Wasserbasis verwendete Emulgatoren werden vorzugsweise entweder in situ erhalten, sofern sie gewählt sind aus den Linol-, Palmitin-, Myristol-, Laurin-, Stearin-, Cetolein- oder Oleinsäuren und Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder gewählt sind aus den Laurat-, Palmitat-, Stearat- oder Oleatestern von Sorbitol und Sorbitolanhydriden, Polyoxyethylen-Derivaten, einschließlich Monooleat, Monostearat, Monopalmitat, Monolaurat, Fettalkoholen, Alkylphenolen, Allylethern, Alkylarylethern, Sorbitanmonostearat, Sorbitanmonooleat und Sorbitanmonopalmitat.
Weiterhin liegt im Falle der wasserunlöslichen polymeren Materialien, wie etwa der aliphatischen Polyester-Familie (Copolymere von Lactid-Glycolid, Caprolacton, etc.) das mittlere Molekulargewicht (Mg) im Bereich von 10² bis 10⁵, und bevorzugter 10³ bis 10⁴, wohingegen im Falle der Cellulose-Familie (Ethylcellulose, Celluloseacetat, etc.) das mittlere Molekulargewicht (Mg, ermittelt aus intrinsischen Viskositätsmessungen) im Bereich von 10² bis 10⁶, und bevorzugter im Bereich von 10³ bis 10⁵ liegt.
Noch eine andere Art und Weise der Modifikation der Erosionskinetiken einer jeglichen Schicht besteht im Verwenden von Exzipienzien, die den Film gleichzeitig weich machen. Der Exizipient oder Weichmacher verbessert oftmals die mechanischen Eigenschaften des Elements und/oder modifiziert das Freisetzungsprofil oder die Zerfallszeit des Wirkstoffs. Geeignete Exzipienzien oder Weichmacher, die das Erosionsverhalten der Schichten) modifizieren, können Alkylglycol umfassen, wie etwa Propylenglycol, Polyethylenglycole, Oleat, Sebacat, Stearat oder Ester von Glycerol, Phthalat und anderen. Zu geeigneten Weichmachern zählen Ester, wie etwa Acetylcitrat, Arnyloleat, Myristylacetat, Butyloleat und Stearat, Dibutylsebacat, Phthalatester, wie etwa Diethyl, Dibutyl und Diethoxyethylphthalat und ähnliche, Fettsäuren, wie etwa Olein- und Sterinsäure, Fettalkohole, wie etwa Cetyl, Myristyl und Stearylalkohol. Darüber hinaus kann in einigen Fällen ein Polymer, ein Pharmazeutikum oder ein Lösungsmittelrest als ein Weichmacher dienen.
Die Modifikation der Erosionskinetiken des Elements der vorliegenden Erfindung durch Einstellen der Dicke und der Anzahl der Schichten ist ebenfalls möglich. Typischerweise gilt, je dicker die Schichten, umso langsamer die Freisetzung des Pharmazeutikums und umso länger das Freisetzungsprofil. Entsprechend ist, je mehr Schichten vorliegen, die Freisetzung des Pharmazeutikums umso langsamer und das Freisetzungsprofil umso länger. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Verstärkungsschicht zwei oder mehr Schichten mit unterschiedlichen Erosionskinetiken.
Darüber hinaus können Kombinationen von verschiedenen Polymeren oder ähnlichen Polymeren mit festgelegten Molekulargewicht-Eigenschaften verwendet werden, um bevorzugte Filmformbarkeiten, mechanische Eigenschaften und Auflösungskinetiken in jeder Schicht zu erzielen. Einige Kombinationen zur Anwendung in der Erfindung sind in den nachstehenden Beispielen angegeben und können ¾ Hydroxyethylcellulose und ¼ Hydroxypropylcellulose umfassen; 4/5 einer niedermolekularen Hydroxyethylcellulose und 1/5 einer Hydroxyethylcellulose mit mittlerem Molekulargewicht, und 8/9 einer niedermolekularen Hydroxyethylcellulose und 1/9 einer hochmolekularen Hydroxyethylcellulose. Wie zuvor erwähnt, können Kombinationen von wassererodierbaren Polymeren verwendet werden, um die Erosionskinetiken des Elements zu modifizieren. Eine besonders bevorzugte Kombination umfasst 1/2 Hydroxyethylcellulose, 1/6 Hydroxypropylcellulose und 2/6 eines Pseudolatex, d.h. eine Polymeremulsion, eines Lactid-Glycolid-Copolymers.
Die pharmazeutische Komponente der vorliegenden Erfindung kann ein einzelnes Pharmazeutikum oder eine Kombination von Pharmazeutika umfassen, die in die Haftschicht, die Verstärkungsschicht oder beide aufgenommen werden können. Zu Phar mazeutika, die entweder alleine oder in Kombination verwendet werden können, zählen entzündungshemmende Analgetika, entzündungshemmende Steroide, Antihistamine, Lokalanästhetika, Bakterizide und Desinfektionsmittel, Vasokonstriktoren, Hämostatika, Chemotherapeutika, Antibiotika, Keratolytika, Kauterisationsmittel, Virustatika, Antirheumatika, Blutdrucksenker, Bronchospasmolytika, Anticholinergika, antimenimische Verbindungen, Hormone und Makormoleküle, Peptide, Proteine und Vakzinen.
Zu Beispielen der entzündungshemmenden Analgetika zählen Acetaminophen, Methylsalicylat, Monoglycolsalicylat, Aspirin, Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Indomethacin, Diclofenac, Alclofenac, Diclofenacnatrium, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Pranprofen, Fenoprofen, Sulindac, Fenclofenac, Clidanac, Flurbiprofen, Fentiazac, Bufexamac, Piroxicam, Phenylbutazon, Oxphenbutazon, Clofezon, Pentazocin, Mepirizol, Tiaramidhydrochlorid, etc. Zu Beispielen der entzündungshemmenden Steroide zählen Hydrocortison, Prednisolon, Dexamethason, Triamcinolonacetonid, Fluocinolonacetonid, Hydrocortisonacetat, Prednisolonacetat, Methylprednisolon, Dexamethansonacetat, Betamethason, Betamethasonvalerat, Flumethason, Fluormetholon, Beclomethasondipropionat, Fluocinonid, etc.
Zu Beispielen der Antihistaminika zählen Diphenhydraminhydrochlorid, Diphenhydraminsalicylat, Diphenhydramin, Chlorpheniraminhydrochlorid, Chlorpheniraminmaleatisothipendylhydrochlorid, Tripelennaminhydrochlorid, Promethazinhydrochlorid, Methdilazinhydrochlorid, etc. Zu Beispielen der Lokalanästhetika zählen Dibucainhydrochlorid, Dibucain, Lidocainhydrochlorid, Lidocain, Benzocain, p-Butylaminobenzoesäure-2-(diethylamino)ethylesterhydrochlorid, Procainhydrochlorid, Tetracain, Tetracainhydrochlorid, Chlorprocainhydrochlorid, Oxyprocainhydrochlorid, Mepivacain, Kokainhydrochlorid, Piperocainhydrochlorid, Dyclonin, Dycloninhydrochlorid, etc.
Zu Beispielen der Bakterizide und Desinfektionsmittel zählen Thimerosal, Phenol, Thymol, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorhexidin, Povidoniod, Cetylpyridiniumchlorid, Eugenol, Trimethylammoniumbromid, etc. Zu Beispielen der Vasokonstriktoren zählen Naphazolinnitrat, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Oxymetazolinhydrochlorid, Phenylephrinhydrochlorid, Tramazolinhydrochlorid, etc. Zu Beispielen der Hämostatika zählen Thrombin, Phytonadion, Protaminsulfat, Aminocaproesäure, Tranexaminsäure, Carbazochrom, Carbaxochromnatriumsulfanat, Rutin, Hesperidin, etc.
Zu Beispielen der Chemotherapeutika zählen Sulfamin, Sulfathiazol, Sulfadiazin, Homosulfamin, Sulfisoxazol, Sulfisomidin, Sulfamethizol, Nitrofurazon, etc. Zu Beispielen der Antibiotika zählen Penicillin, Meticillin, Oxacillin, Cefalotin, Cefalordin, Erythromcycin, Lincomycin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Metacyclin, Chloramphenicol, Kanamycin, Streptomycin, Gentamicin, Bacitracin, Cycloserin, etc.
Zu Beispielen der Keratolytika zählen Salicylsäure, Podophyllumharz, Podolifox und Cantharidin. Zu Beispielen der Verätzungsmittel zählen Dichloressigsäuren und Silbernitrat. Zu Beispielen der Virustatika zählen Proteasehemmer, Thymadinkinasehemmer, Zucker oder Glykoproteinsynthesehemmer, Strukturprotein-Synthesehemmer, Bindungs- und Adsorptionshemmer, und Nukleosid-Analoga wie Acyclovir, Penciclovir, Valacyclovir und Ganciclovir.
Zu Beispielen der Proteine, Peptide, Vakzinen, Gene und ähnlichem zählen Heparin, Insulin, LHRH, TRH, Interferone, Oligonuklide, Calcitonin und Octreotid.
Zu weiteren Pharmazeutika, die verwendet werden können, zählen Omeprazon, Fluoxetin, Ethinylestradiol, Amiodipin, Paroxetin, Enalapril, Lisinopril, Leuprolid, Prevastatin, Lovastatin, Norethindron, Risperidon, Olanzapin, Albuterol, Hydrochlorthiazid, Pseudoephidrin, Warfarin, Terazosin, Cisaprid, Ipratropium, Busprion, Methylphenidat, Levothyroxin, Zolpidem, Levonorgestrel, Glyburid, Benazepril, Medroxyprogesteron, Clonazepam, Ondansetron, Losartan, Quinapril, Nitroglycerin, Midazolam-Versed, Cetirizin, Doxazosin, Glipizid, Vakzine Hepatitis B, Salmeterol, Sumatriptan, Triamcinolonacetonid, Goserelin, Beclomethason, Granisteron, Desogestrel, Alprazolam, Estradiol, Nicotin, Interferon Beta 1A, Cromolyn, Fosinopril, Digoxin, Fluticason, Bisoprolol, Calcitril, Captorpril, Butorphanol, Clonidin, Premarin, Testosteron, Sumatriptan, Clotrimazol, Bisacodyl, Dextromethorphan, Nitroglycerin In D, Nafarelin, Dinoproston, Nicotin, Bisacodyl, Goserelin und Granisetron.
Die zu verwendende Menge an aktivem/n Pharmazeutikum/a hängt von der gewünschten Behandlungsstärke und der Zusammensetzung der Schichten ab, obschon vorzugsweise die pharmazeutische Komponente etwa 0,001 bis etwa 99, bevorzugter etwa 0,003 bis etwa 30, und am bevorzugtesten etwa 0,005 bis etwa 20 Gew.-% des Elements umfasst.
Weichmacher, Geschmacks- und Farbmittel und Konservierungsstoffe können ebenfalls in das pharmazeutische Darreichungselement der vorliegenden Erfindung in die Haftschicht, die Verstärkungsschicht oder beide aufgenommen werden. Die jeweiligen Mengen können in Abhängigkeit von dem Wirkstoff oder anderen Komponenten variieren, doch typischerweise umfassen diese Komponenten nicht mehr als 50, bevorzugt nicht mehr als 30, am bevorzugtesten nicht mehr als 15% des Gesamtgewichts des Elements.
Ein Durchdringungsverstärker kann dem Element zur Verbesserung der Absorption des Wirkstoffs zugesetzt werden. Typischerweise wird solch ein Durchdringungsverstärker der Schicht zugesetzt, in welcher das Pharmazeutikum enthalten sein soll. Zu geeigneten Durchdringungsverstärkern zählen natürliche oder synthetische Gallensalze, wie Natriumfusidat; Glykocholat oder Deoxycholat; Fettsäuren und Derivate, wie etwa Natriumlaurat, Oleinsäure, Oleylalkohol, Monoolein und Palmitoylcarnitin; Gelbildner wie Dinatrium-EDTA, Natriumcitrat und Natriumlaunlsulfat, Azon, Natriumcholat, Natrium-5-methoxysalicylat, Sorbitanlaurat, Glycerylmonolaurat, Octoxynonyl-9, Laureth-9, Polysorbate, etc.
Die Dicke des Elements kann in Abhängigkeit von der Dicke jeder der Schichten und der Zahl der Schichten variieren. Wie oben angegeben, können sowohl die Dicke als auch die Zahl der Schichten eingestellt werden, um die Erosionskinetiken zu variieren. Weist das Element lediglich zwei Schichten auf, so liegt die Dicke vorzugsweise im Bereich von 0,05 mm bis 3 mm, bevorzugt 0,1 bis 1 mm, und bevorzugter 0,1 bis 0,5 mm. Die Dicke jeder Schicht kann von 10 bis 90% der Gesamtdicke des Schichtelements variieren, und variiert vorzugsweise von 30 bis 60%. So kann die bevorzugte Dicke jeder Schicht von 0,01 mm bis 0,9 mm, und bevorzugter von 0,03 bis 0,6 mm variieren.
Zwar erfordert das Element der Erfindung lediglich zwei Schichten, d.h. eine Haftschicht und eine Verstärkungsschicht, doch ist oftmals die Aufnahme zusätzlicher Schichten bevorzugt. Ein Fall, in dem dies vorteilhaft sein könnte, ist der, bei dem ein spezifischer unidirektionaler Strom eines Pharmazeutikums zu einer Schleimhautschicht erforderlich ist. Das oben beschriebene Schichtelement bietet eine gewisse gerichtete Freisetzung, d.h. die Freisetzung wird hauptsächlich zur Schleimhaut hin und nicht zum Beispiel in die Mund- oder Vaginahöhle erfolgen. Aufgrund der Quelleigenschaften des Dünnfilms kann jedoch eine geringe Menge des Pharmazeutikums auch durch die Seiten des Elements und die Verstärkungsschicht freigesetzt werden, wenn alle Schichten etwa denselben Oberflächenbereich aufweisen und im wesentlichen aufeinandergeschichtet vorliegen. Zwar ist eine bevorzugte, doch nicht spezifische Freisetzung akzeptabel, und für viele Pharmazeutika sogar erwünscht, doch können andere Pharmazeutika eine unidirektionale spezifische Freisetzung in das Schleimhautgewebe erfordern.
Ein Beispiel dafür, wann eine unidirektionale Freisetzung erwünscht sein kann, ist das eines zu verabreichenden Pharmazeutikums, das ein spezifisches therapeutisches Fenster aufweist oder unerwünschte Nebenwirkungen zeigt, wenn es in den Magen-Darm-Trakt absorbiert wird. Weiterhin werden einige Pharmazeutika enzymatisch abgebaut. Daher wäre ein bioerodierbares mukoadhäsives System, das eine transmukosale unidirektionale Verabreichung und einen Schutz des zu verabreichenden Wirkstoffs vor vorhandenen Enzymen zum Beispiel in der Mund- oder Vaginahöhle ermöglichen würde, von Vorteil.
In solchen Fällen, bei denen eine unidirektionale Freisetzung erwünscht ist, kann eine zusätzliche Schicht zwischen die erste Haftschicht und die zweite Verstärkungsschicht eingebracht werden. Die dritte Schicht ist eine wassererodierbare Haftschicht, die einen ausreichenden Oberflächenbereich aufweist, um die erste Haftschicht zu umfangen und die Schleimhautoberfläche zu kontaktieren. Die dritte Schicht kann sich aus einer beliebigen der oben beschriebenen Komponenten für die erste Haftschicht zusammensetzen und kann daher dieselbe oder eine unterschiedliche von der ersten Haftschicht sein. In 2 ist eine Rundscheibe mit einer dritten Schicht veranschaulicht, welche die erste Haftschicht umfängt.
Soll eine bioadhäsive Schicht einen kleineren Oberflächenbereich als die anderen Schichten aufweisen, so ist sie gewöhnlich um etwa 5 bis etwa 50, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 30% kleiner als die anderen Schichten.
In der zuvor genannten Weise kann eine lokalisierte Verabreichung eines Pharmazeutikums in einer unidirektionalen Weise erreicht werden. Ist zum Beispiel ein Pharmazeutikum in der ersten Haftschicht vorhanden, so wird es an einer Freisetzung durch die Seiten und die Rückseite des Elements gehindert. Ist ein Pharmazeutikum in der Verstärkungsschicht vorhanden, so wird es am Eintritt in die Schleimhautschicht, an der das Element haftet, gehindert. Entsprechend werden, wenn ein Pharmazeutikum in der ersten Haftschicht und der Verstärkungsschicht vorhanden ist, diese am Vermischen gehindert.
Das pharmazeutische Darreichungselement der vorliegenden Erfindung kann mittels zahlreicher, im Fachgebiet bekannter Methoden hergestellt werden. In einer Ausführungsform werden die Komponenten in einem biokompatiblen Lösungsmittel, vorzugsweise einem wässrigen Medium oder einer Kombination von Wasser und niederen Alkoholen, zur Herstellung einer Lösung, eines Gels oder einer Suspension, die zur Beschichtung verwendet werden können, gelöst. Lösungsmittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol oder niedere Alkylalkohole wie Isopropylalkohol oder Aceton umfassen. Andere geeignete Lösungsmittel können Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Ethoxydiglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol umfassen. Der endgültige Lösungsmittelgehalt oder restliche Lösungsmittelgehalt im Film kann das Ergebnis einer oder beider Schichten sein. Typischerweise beträgt ein solcher endgültiger Lösungsmittelgehalt mindestens etwa 10, vorzugsweise mindestens etwa 5, bevorzugter mindestens etwa 1 Gew.-% des Gesamtelements. Entsprechend beträgt der Gesamtlösungsmittelgehalt nicht mehr als 20, vorzugsweise nicht mehr als etwa 15, bevorzugter nicht mehr als etwa 10 Gew.-% des Gesamtelements. Das Lösungsmittel kann auch als ein Weichmacher oder als ein Erosionsraten-Modifikator verwendet werden.
Jede Lösung wird dann auf ein Substrat aufgeschichtet. Übrigens könnte eine der Komponenten in Suspension vorliegen. Jede Lösung wird gegossen und in einen Dünnfilm mittels im Fachgebiet bekannter Techniken wie etwa Filmtauchen, Filmbeschichten, Filmgießen, Spinbeschichten oder Sprühtrocknen unter Verwendung des geeigneten Substrats verarbeitet. Der Dünnfilm darf dann trocknen. Sofern erwünscht, kann der Trocknungsschritt in einer beliebigen Art von Ofen vorgenommen werden, um den Prozess zu erleichtern. Wie ein Fachmann des Gebiets jedoch erkennen wird, hängt der Lösungsmittelrest, der die Erosionskinetiken beeinflussen kann, vom Trocknungsverfahren ab. Die Dünnschichten können unabhängig voneinander zu Filmen verarbeitet und dann aufeinander laminiert werden oder können eine auf der anderen als Film erzeugt werden.
Der nach Aufeinanderlaminieren oder -schichten der beiden Schichten erhaltene Film kann, sofern erwünscht, zu jeglicher Art von Form geschnitten werden, die zur Aufbringung auf das Schleimhautgewebe geeignet ist. Zu geeigneten Formen können Rundscheiben, Ellipsen, Quadrate, Vierecke, Paralleelepipede als auch in Streifen geschnittene, netzartige oder poröse Filme zählen, was vom Zweck und dem Ort abhängt, an dem das Element Verwendung finden soll. Entsprechend wird der Oberflächenbereich des Elements der vorliegenden Erfindung notwendigerweise in Abhängigkeit von vielen Faktoren variieren, wobei der Hauptfaktor der ist, wo das Element Verwendung finden soll. Typischerweise kann der Oberflächenbereich etwa 0,1 bis etwa 30, vorzugsweise 0,5 bis etwa 20 Quadratzentimeter betragen.
Die Methoden zur Behandlung von Schleimhautoberflächen, den umgebenden Geweben und Körperflüssigkeiten für eine lokalisierte und systemische Arzneimittelverabreichung werden beschrieben. Die Methode kann die Aufbringung eines Haftfilms der Erfindung auf die Behandlungsstelle umfassen, um der Behandlungsstelle Schutz zu bieten und den Wirkstoff zu verabreichen. Der Haftfilm kann eines der hierin bereitgestellten Schichtelemente umfassen. Vorzugsweise umfasst die Methode die Aufbringung eines mehrschichtigen pharmazeutischen Trägerelements mit einer ersten Haftschicht und einer zweiten nicht-haftenden Verstärkungsschicht, wie oben beschrieben, wobei jede Schicht eine Dicke von 0,01 mm bis 0,9 mm aufweist. Das Pharmazeutikum oder die Kombination von Pharmazeutika kann in der Haftschicht, der nicht-haftenden Verstärkungsschicht oder beiden Schichten vorhanden sein.
Wie ein Fachmann des Gebiets erkennen wird, kann, wenn die systemische Verabreichung, z.B. eine transmukosale oder transdermale Verabreichung, erwünscht ist, die Behandlungsstelle jegliche Fläche darstellen, an der der Haftfilm der Erfindung zur Abgabe einer gewünschten Menge an Pharmazeutikum in das Blut, die Lymphe oder eine andere Körperflüssigkeit fähig ist. Typischerweise zählen zu diesen Behandlungsstellen das orale, anale, nasale oder vaginale Schleimhautgewebe ebenso wie die Haut. Ist die Haut als Behandlungsstelle vorgesehen, so sind gewöhnlich größere Bereiche der Haut, an denen nicht Bewegung die Haftung des Elements beeinträchtigen wird, wie etwa der Oberarm oder die Hüfte, bevorzugt.
Zwar haftet der in dieser Anmeldung beschriebene pharmazeutische Träger ohne weiteres an Schleimhautgeweben, die von Natur aus feuchte Gewebe sind, doch kann er auch an anderen Oberflächen wie der Haut oder Wunden angewendet werden. Der wasserlösliche Film der vorliegenden Erfindung wird an der Haut haften, wenn diese vor der Aufbringung mit einer auf Wasser basierenden Flüssigkeit, wie z.B. Wasser, Speichel oder Schweiß, benetzt wurde. Der Film haftet typischerweise an der Haut, bis er aufgrund des Kontakts mit Wasser durch beispielsweise Duschen, Baden oder Waschen erodiert. Der Film ist auch ohne weiteres ohne wesentliche Schädigung des Gewebes durch Abziehen abziehbar.
Solange im Kontakt mit der Haut, kann der Film als eine waschbare, erodierbare Bandage zum Schutz der Fläche, auf die er aufgebracht wurde, dienen. Auch ist die Verwendung des Films als einem transdermalen Wirkstoffdarreichungssystem zur Erleichterung des Heilungsprozesses und der Freihaltung der Wunde oder Verbrennung von Keimen und Geweberesten möglich. Ein wesentlicher Vorteil der vorliegenden Erfindung gegenüber herkömmlichen Alternativen ist der, dass der Film nicht nur waschbar ist, sondern die Transpiration auch die Haftung des Elements unterstützt anstatt sie zu verhindern oder zu reduzieren, wie dies bei herkömmlichen Transdermalpflastern der Fall ist.
Der pharmazeutische Träger der vorliegenden Erfindung kann auch als ein Wundverband verwendet werden. Indem er eine physische, verträgliche, sauerstoff- und feuchtigkeitsdurchlässige, flexible Barriere bietet, die abgewaschen werden kann, kann der Film die Wunde nicht nur schützen, sondern auch ein Pharmazeutikum zur Heilungsförderung, Aseptik, Narbenbildung, Schmerzlinderung oder insgesamten Verbesserung des Zustands des Betroffenen darreichen. Einige der nachstehend angegebenen Beispiele eignen sich gut für die Anwendung auf der Haut oder einer Wunde. Wie ein Fachmann des Gebiets erkennen wird, könnte die Formulierung die Aufnahme eines spezifischen hydrophilen/hygroskopischen Exzipienten erforderlich machen, der die Beibehaltung einer guten Haftung auf trockener Haut über einen ausgedehnteren Zeitraum unterstützen könnte. Ein anderer Vorteil der vorliegenden Erfindung bei einer derartigen Anwendung ist der, dass kein Farbstoff oder Farbsubstanzen verwendet werden müssen, wenn der Film auf der Haut nicht sichtbar sein soll. Sollte dagegen die Erkennbarkeit des Films auf der Haut erwünscht sein, so kann ein Farbstoff oder eine farbige Substanz verwendet werden.
Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der pharmazeutischen Trägerelemente als auch der Methoden zur Herstellung und Anwendung der pharmazeutischen Trägerelemente der vorliegenden Erfindung bereitgestellt.
BEISPIEL 1
Eine 100 ml-Lösung für die nicht-haftende Verstärkungsschicht wurde unter Verwendung von 87,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% Farbstoff FD&C Rot 40 und 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 10⁴) hergestellt. Unter Verwendung eines Werner Mathis Labcoater wurde das Substrat (Mylar 1000D oder andere Polyesterfilme wie 3M ScotchPak 1022) aufgesetzt. 90 ml der Verstärkungsschichtlösung wurden vor eine Rakelwalze mit einer Öffnung von 1,5 mm gesetzt. Die Lösung wurde dann gegossen und der Film für 8 bis 9 Minuten bei 60°C getrocknet. Das Ergebnis des Trocknungsschritts war ein 0,14 mm dicker rötlicher Film.
Unter Anwendung dieses Verfahrens lässt sich der Film ohne weiteres nach dem Trocknen vom Substrat abziehen oder kann auf dem Substrat verbleiben und wird zur späteren Laminierung oder zur Verwendung als einem Substrat für die Haftschicht gerollt.
BEISPIEL 2
(nicht der Erfindung)
Eine 100 ml-Lösung für die nicht-haftende Verstärkungsschicht wurde unter Verwendung von 94,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% Farbstoff FD&C Rot 40 und 5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose hergestellt. Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde angewendet, was einen 0,16 mm dicken Film ergab.
BEISPIEL 3
Eine 100 ml-Lösung für die nicht-haftende Verstärkungsschicht wurde unter Verwendung von 84,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% Farbstoff FD&C Rot 40, 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose und 3 Gew.-% Hydroxypropylcellulose hergestellt. Hierbei lag das gesamte Polymermaterial in 15%-iger Konzentration in Lösung vor. Das Gemisch der beiden verschiedenen Arten von Polymermaterial modifizierte die mechanischen Gesamteigenschaften und Charakteristiken der Erosionskinetik des Verstärkungsfilms. Die Lösung wurde dann auf ein Polyestersubstrat gegossen und über Nacht bei 90°C getrocknet. Die Öffnung des Rakels wurde auf 3 mm eingestellt, was einen 0,3 mm dicken Film ergab.
BEISPIEL 4
Eine 100 ml-Lösung für die nicht-haftende Verstärkungsschicht wurde unter Verwendung von 87,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% Farbstoff FD&C Rot 40, 10 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 7 × 10⁴) und 2 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 6 × 10⁵) hergestellt. Hierbei modifizierte das Gemisch der zwei verschiedenen Arten von Hydroxyethylcellulose die mechanischen Eigenschaften und Erosionskinetiken des Verstärkungsfilms. Die Lösung wurde dann auf ein Polyestersubstrat gegossen und für 12 Minuten bei 135°C getrocknet. Die Öffnung des Rakels wurde auf 3 mm eingestellt, was einen 0,27 mm dicken Film ergab.
BEISPIEL 5
Eine 100 ml-Lösung für die nicht-haftende Verstärkungsschicht wurde unter Verwendung von 87,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% Farbstoff FD&C Rot 40, 11,75 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 10⁴) und 0,25 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 1,3 × 10⁶) hergestellt. Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde angewendet, was einen 0,14 mm dicken Film ergab.
Hierbei modifizierte das Gemisch der beiden verschiedenen Klassen von Hydroxyethylcellulose die mechanischen Eigenschaften und Erosionskinetiken des Verstärkungsfilms. Das Verhältnis kann zur Einstellung des Erosionsmusters und der Verweilzeit der bioadhäsiven Rundscheibe eingesetzt werden. Im Vergleich zur Verstärkungsschicht des Beispiels 1, die aus 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 10⁴) hergestellt wurde und die eine Erosionszeit von etwa 21 Minuten aufwies (siehe Tabelle 2), wies die Verstärkungsschicht dieses Beispiels, die aus einer Kombination von zwei Klassen von Hydroxyethylcellulose hergestellt wurde, eine Erosionszeit von etwa 69 Minuten auf (siehe Tabelle 2).
BEISPIEL 6
Eine 100 ml-Lösung für die nicht-haftende Verstärkungsschicht wurde unter Verwendung von 87,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% Farbstoff FD&C Rot 40, 11,95 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 10⁴) und 0,05 Gew.-% an 40%-iger wässriger Glyoxallösung hergestellt. Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde angewendet, was einen 0,13 mm dicken Film ergab.
Hierbei diente das Glyoxal als ein Vernetzungsmittel, das eine Verlangsamung der Erosionskinetiken des Verstärkungsfilms hervorrief. Im Vergleich zur Verstärkungsschicht des Beispiels 1, welche kein Glyoxal verwendete und eine Erosionszeit von etwa 21 Minuten aufwies (siehe Tabelle 2), wies die Verstärkungsschicht dieses Beispiels, welche Glyoxal enthielt, eine Erosionszeit von etwa 57 Minuten auf (siehe Tabelle 2).
BEISPIEL 7
Eine 100 ml-Lösung für die nicht-haftende Verstärkungsschicht wurde unter Verwendung von 87,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% Farbstoff FD&C Rot 40, 11,8 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, 0,1 Gew.-% an 40%-iger wässriger Glyoxallösung und 0,1% süßem Pfefferminzgeschmack hergestellt. Hierbei, ebenso wie in Beispiel 6, diente das Glyoxal als Vernetzungsmittel, das eine Herabsetzung der Erosionskinetiken des Verstärkungsfilms im Vergleich zur Verstärkungsschicht ohne Glyoxal hervorrief. Die süße Pfefferminze wurde als ein Geschmacksmittel zugesetzt.
BEISPIEL 8
Wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden die Lösungen der Beispiele 5, 6 und 7 jeweils auf ein Polyestersubstrat gegossen. Anstelle der Verwendung eines Rakels wurde ein Meierscher Stab zur Beschichtung des Substrats verwendet. Der Film wurde über Nacht bei 90°C getrocknet. Die getrockneten Filme waren dicker und wiesen eine Dicke von etwa 0,17 mm auf.
BEISPIEL 9
Die Lösung aus Beispiel 1 wurde in einem Becher zubereitet. Ein Objektträger wurde schnell in die Lösung getaucht, bis er vollständig untergetaucht war, aus der Lösung entfernt und bei Raumtemperatur für etwa 1 Stunde liegen gelassen. Der Objektträger wurde dann über Nacht bei 90°C getrocknet. Der resultierende Film war heterogen und wies eine mittlere Dicke von etwa 0,2 mm auf.
BEISPIEL 10
Eine 100 ml-Lösung für die nicht-haftende Verstärkungsschicht wurde unter Verwendung von 84 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% Farbstoff FD&C Rot 40, 11 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 10⁴), 1 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 7 × 10⁵), 0,1 Gew.-% einer 40%-igen wässrigen Glyoxallösung, 3 Gew.-% Glyoxal und 1 Gew.-% Menthol hergestellt. Hierbei diente das Glyoxal als ein Vernetzungsmittel, das eine Herabsetzung der Erosionskinetiken des Verstärkungsfilms hervorrief. Ebenso wurde ein Gemisch aus zwei verschiedenen Klassen von Hydroxyethylcellulose verwendet, um eine langsame Freisetzung des Menthols zu erreichen. Der Film wurde auf einen Polyesterfilm wie zuvor beschrieben aufgetragen.
BEISPIEL 11
Eine 100 ml-Lösung für die nicht-haftende Verstärkungsschicht wurde unter Verwendung von 88,6 Gew.-% Wasser USP, 1,8 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, Natrosol^® 99-250 L NF (Aqualon), 2,6 Gew.-% Polyacrylsäure, Noveon^® AAI USP (BF Goodrich), 4,5 Natriumcarboxymethylcellulose, Cellulosegummi 7 LF PH (Aqualon) und 2,5 Gew.-% Dyclonin HCl hergestellt. Auf das Vermischen hin bildete sich eine Suspension.
Hierbei kann Dicylonin-HCl ohne weiteres durch eine andere pharmazeutische Aktivkomponente ersetzt werden. Die chemischen Charakteristika des aktiven Pharmazeutikums, wie etwa Löslichkeit, Gegenionen und Schmelzpunkt könnten geringfügige Modifikationen des Gesamtprozesses erfordern, wie etwa eine Auflösung in einem bestimmten Lösungsmittel, eine Temperaturveränderung der Lösung etc. Das nächste Beispiel veranschaulicht eine leichte Modifikation.
BEISPIEL 12
Eine 100 ml-Lösung für die Haftschicht wurde unter Verwendung von 74,6 Gew.-% Wasser USP, 1,8 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, 2,6 Gew.-% Polyacrylsäure, 4,5 Natriumcarboxymethylcellulose, 2,5 Gew.-% Benzocain und 14 Gew.-% Ethylalkohol hergestellt. Die Verwendung von Benzocain als dem aktiven Pharmazeutikum erfordert, dass es zunächst in Ethylalkohol gelöst wird, zumal das Benzocain in Alkohol löslicher ist als in Wasser.
In der Endlösung neigt das Benzocain zur Ausfällung in Form eines sehr feinen Pulvers. Allerdings bleiben die Filmcharakteristika und bioadhäsiven Eigenschaften intakt.
BEISPIEL 13
Eine 100 ml-Lösung für die Haftschicht wurde unter Verwendung von 91 Gew.-% Wasser USP, 2 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, 2,5 Gew.-% Polyacrylsäure und 4,5% Natriumcarboxymethylcellulose hergestellt. Die Zusammensetzung der Haftschicht kann modifiziert und entsprechend den in nachstehender Tabelle 1 beschriebenen Bereichen variiert werden.
TABELLE 1
Der relative Anteil jeder Komponente hängt von der chemischen Verträglichkeit der Komponenten und der zu erzielenden Verweilzeit ab.
BEISPIEL 14
Eine 100 ml-Lösung für die Haftschicht wurde unter Verwendung von 90 Gew.-% Wasser USP, 1 Gew.-% Butacainsulfat, 2,2 Gew.-% Hydroxyethylcellufose, 2,5 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 4,5 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose hergestellt. Die Lösung wurde unter Verwendung einer Rakelwalze auf ein Mylar-Substrat aufgeschichtet.
BEISPIEL 15
Eine 100 ml-Lösung für die Haftschicht wurde hergestellt. Die Gesamtzusammensetzung der Lösung betrug 48,6% Wasser, 40% Ethylalkohol, 1,8% Hydroxyethylcellulose, 2,6% Polyacrylsäure, 4,5% Natriumcarboxymethylcellulose und 2,5% Diyclonin-HCI. Hierbei wurde jedoch das Dyclonin-HCl zunächst in 40 ml Ethylalkohol angelöst, woraufhin 48,6 ml Wasser der Dyclonin-HCl/Ethylalkohol-Lösung zugegeben wurden, gefolgt von der Zugabe weiterer Komponenten.
Die Verwendung von Ethylalkohol als einem zusätzlichen Lösungsmittel ergab eine Suspension, die etwas visköser war als die aus Beispiel 11, welche Wasser als dem einzigen Lösungsmittel verwendete.
BEISPIEL 16
Im Anschluss an die Verfahrensweise aus Beispiel 12 wurde eine 100 ml-Lösung für die Haftschicht hergestellt. Die Lösung wurde dann im Anschluss an das in Beispiel 1 angewandte Verfahren aufgeschichtet. Der resultierende Film war 0,12 mm dick.
BEISPIEL 17
Im Anschluss an die Verfahrensweise aus Beispiel 12 wurde eine 100 ml-Lösung für die Haftschicht hergestellt. Die Lösung wurde auf einen wie in Beispiel 1 hergestellten Verstärkungsfilm aufgeschichtet. Die Öffnung des Rakels wurde eingestellt, wobei die Dicke des Verstärkungsfilms berücksichtigt wurde. Nach der Beschichtung wurde der Schichtfilm bei 130°C für 15 Minuten getrocknet. Ein Schichtfilm von 0,27 mm aus zwei Schichten wurde erhalten.
BEISPIEL 18
Im Anschluss an die Verfahrensweise aus Beispiel 14 wurde ein bioadhäsiver Film hergestellt, mit der Ausnahme, dass der Film nicht vollständig getrocknet wurde. Ein Verstärkungsfilm wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt. Der Verstärkungsfilm wurde von seinem Substrat abgezogen und auf den bioadhäsiven Film im noch feuchten Zustand auflaminiert, woraufhin Druck zum Versiegeln der beiden Filme miteinander angelegt wurde. Der an die Filme angelegte Druck ergab eine gute Grenzflächenhaftung. Ein Schichtfilm von 0,38 mm Dicke aus zwei Schichten wurde erhalten.
BEISPIEL 19
Im Anschluss an die Verfahrensweise aus Beispiel 1 wurden mehrere Lösungen für Verstärkungsfilme entsprechend den in nachstehender Tabelle 2 gezeigten Zusammensetzungen hergestellt. Im Anschluss an die Filmbildung wurden Rundscheiben von 1/2 Inch Dicke ausgestanzt und auf ein doppelseitiges Klebeband aufgesetzt. Das Klebeband wurde dann auf einem Objektträger positioniert. Die Erosionskinetiken wurden in Wasser ausgewertet: der Träger wurde in einen 100 ml-Becher mit bei einer konstanten Geschwindigkeit von 50 UpM gerührtem Wasser eingetaucht. Die Erosionszeit wurde von dem Moment ab, zu dem die Rundscheibe vollständig im Becher mit Wasser eingetaucht war, gemessen. Die Prozentzahlen (%) beziehen sich auf die Konzentration in Lösung.
TABELLE 2
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Erosionszeit in Abhängigkeit von den Komponenten der Formulierung, ausgehend von einem ähnlichen Oberflächenzustand jeder Probe, variiert. Obschon Wasser nicht die exakte Zusammensetzung von Speichel wiedergibt und dieses Experiment die in vivo-Verweilzeitn nicht präzise nachbilden kann, liefert das Experiment einen in vitro-Vergleich der Erosionszeiten verschiedener Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 20
Rundscheiben von 1/2 Inch Durchmesser mit einer Dicke von 0,19 bis 0,21 mm wurden bei sechs gesunden freiwilligen Versuchspersonen angewendet. Die Verstärkungsschicht wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, und die Haftschicht wurde gemäß Beispiel 15 hergestellt, wobei einige Dyclonin-HCl als der pharmazeutischen Aktivkomponente und andere Benzocain als einem Ersatzstoff enthielten. Die Haftschicht wurde auf die Verstärkungsschicht aufgebracht, was eine mehrschichtige Rundscheibe ergab. Die mehrschichtige Rundscheibe wurde in den Mund eingesetzt, und die Erosionszeit wurde vom Moment der Einsetzung der Rundscheibe ab gemessen.
Die Teilnehmer wurden gebeten, die Handhabung der Rundscheibe und die betäubende Wirkung auf einer Skala von 0 bis 3 auszuwerten, wobei 3 sehr gut, 2 gut, 1 passabel und 0 schlecht bedeutete. Die Teilnehmer werteten auch die zur Haftung erforderliche Zeit aus; die Verweilzeit; das Fremdkörpergefühl, sofern vorhanden, und seine Dauer; und die Erosion der Rundscheibe. Schließlich wurden die Teilnehmer gebeten, die Gesamtwirksamkeit der Rundscheibe und ihren Gesamteindruck auszuwerten, ebenso wie ihre Präferenz hinsichtlich der pharmazeutischen Komponente, Dyclonin-HCl (D) oder Benzocain (B). Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle 3 gezeigt.
TABELLE 3
Die Ergebnisse zeigen, dass, obschon die Handhabung der Rundscheibe für erstmalige Anwender schwierig sein kann, die Haftung sofort erfolgt, lediglich ein geringfügiges Fremdkörpergefühl auftritt, welches nach ein paar Minuten bei Aufquellen der Rundscheibe verschwindet, und die Betäubung wirksam erfolgt.
BEISPIEL 21
Ein 1 kg-Präparat einer Verstärkungsschicht wurde unter Verwendung von 43,49 Gew.-% Wasser, 43,49 Gew.-% Ethylalkohol, 0,02% Farbstoff FD&C Rot 40, 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 10⁴) und 1 Gew.-% an 40%-iger wässriger Glyoxallösung hergestellt. Dann wurde eine weitere 1 kg-Charge der Verstärkungslösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Unter Verwendung eines Werner Mathis Labcoater wurde das Substrat (Mylar 1000D oder andere Polyesterfilme wie 3M ScotchPak 1022) aufgesetzt. 90 ml der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verstärkungsschichtlösung wurden vor eine Rakelwalze mit einer Öffnung von 0,7 mm platziert. Die Lösung wurde dann auf das Substrat gegossen und der Film für 8 bis 9 min. bei 130°C getrocknet. Das Ergebnis des Trocknungsschritts war ein 0,09 mm dicker rötlicher Film. Dann wurde die zunächst in diesem Beispiel beschriebene Verstärkungslösung direkt auf die erste Schicht mittels der Rakelauftragstechnik unter Verwendung einer Öffnung von 0,8 mm gegossen. Der resultierende zweischichtige Verstärkungsfilm war 0,15 mm dick.
BEISPIEL 22
Ein Zubereitung einer wie in Beispiel 5 beschrieben erhaltenen Verstärkungsschicht wurde unter Verwendung einer Rakelwalze gegossen und 8 bis 9 Min. bei 130°C getrocknet. Dann wurde eine Zubereitung der Verstärkungsschicht unter Verwendung von 43,49 Gew.-% Wasser, 43,49 Gew.-% Ethylalkohol, 0,02% Farbstoff FD&C Rot 40, 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 10⁴) und 1 Gew.-% an 40%-iger wässriger Glyoxallösung direkt auf den vorangegangenen Trockenfilm aufgeschichtet (erste Schicht war 0,05 mm dick). Der resultierende zweischichtige Verstärkungsfilm war 0,12 mm dick.
BEISPIEL 23
Wird ein Vernetzungsmittel in die Formulierung aufgenommen, so ermöglicht eine Wärmehärtung eine weitere Vernetzung des Materials entweder vor oder nach dem Gießen des/der bioadhäsiven Schicht(en). Die Wärmehärtung der Filme wird durch Aussetzen der Filme einem Zeit-Temperatur-Zyklus vorgenommen. Zum Beispiel könnte der am Ende von Beispiel 22 erhaltene Film 150°C für 5 Minuten 120°C für 10 Minuten oder einer Temperatur/Zeit ausgesetzt werden, welche den Stabilitätsanforderungen der Komponenten des Films genügen würde.
BEISPIEL 24
Eine Zubereitung einer wie in Beispiel 5 beschrieben erhaltenen Verstärkungsschicht wurde unter Verwendung einer Rakelwalze gegossen und für 8 bis 9 Min. bei 130°C getrocknet. Ein Präparat einer Verstärkungsschicht unter Verwendung von 42,49 Gew.% Wasser, 42,49 Gew.-% Ethylalkohol, 0,02% Farbstoff FD&C Rot 40, 11 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 10⁴), 2 Gew.-% Polyethylenglycol 6000 und 2 Gew.-% Propylenglycol wurde direkt auf den vorangegangenen trockenen Film aufgeschichtet (erste Schicht war 0,06 mm dick). Der resultierende zweischichtige Verstärkungsfilm war 0,12 mm dick.
BEISPIEL 25
Eine Zubereitung einer Verstärkungsschicht unter Verwendung von 42,49 Gew.-% Wasser, 42,49 Gew.-% Ethylalkohol, 0,02% Farbstoff FD&C Rot 40, 10 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 10⁴), 4 Gew.-% Hydropropylcellulose (Mg 5 × 10⁵) wurde unter Verwendung einer Rakelauftragstechnik beschichtet. Dann wurde direkt auf den vorangegangenen trockenen Film (erste Schicht war 0,07 mm dick) eine Verstärkungszubereitung, hergestellt aus 42,49 Gew.-% Wasser, 42,49 Gew.-% Ethylalkohol, 0,02% Farbstoff FD&C Rot 40, 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 10⁴) und 3 Gew.-% Oleinsäure gegossen und getrocknet. Der resultierende zweischichtige Verstärkungsfilm war 0,15 mm dick.
BEISPIEL 26
Eine Zubereitung für die Haftschicht wurde unter Verwendung von 45,6 Gew.-% Wasser USP, 45 Gew.-% Ethylalkohol, 2 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, Natrosol^® 99-250 L NF (Aqualon), 2,9 Gew.-% Polyacrylsäure, Noveon^® AAI USP (BF Goodrich) und 4,5 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose, Cellulosegummi 7 LF PH (Aqualon) hergestellt. Dieses Präparat ist ein bioadhäsives Präparat, das aber keinerlei Pharmazeutikum enthält.
BEISPIEL 27
Eine 100 ml-Lösung für die Haftschicht wurde unter Verwendung von 45,1 Gew.-% Wasser USP, 45 Gew.-% Ethylalkohol, 1,8 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, Natrosol^® 99-250 L NF (Aqualon), 2,6 Gew.-% Polyacrylsäure, Noveon^® AAI USP (BF Goodrich), 4,5 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose, Cellulosegummi 7 LF PH (Aqualon) und 1 Gew.-% Terbutalinsulfat hergestellt.
BEISPIEL 28
Der gemäß Beispiel 25 erhaltene Film wird als ein Substrat für den fertiggestellten mehrlagigen Film dieses Beispiels verwendet. Das bioadhäsive Präparat aus Beispiel 26 wird direkt auf den Film aus Beispiel 25 gegossen und getrocknet. Dann wird das Präparat aus Beispiel 27 mit einem Rakelauftragssystem darauf gegossen. Der fertiggestellte vierlagige Film ist 0,240 mm dick. Die Zusammensetzung dieses Films schränkt die Freisetzung von Terbutalin in die Mundhöhle ein, jedoch nicht vollständig, da das Pharmazeutikum nach wie vor durch die Seiten ausdiffundieren kann. Um diese seitliche Diffusion zu vermeiden, haben wir das Design geringfügig abgewandelt, wie zuvor erwähnt.
BEISPIEL 29
Der in Beispiel 25 erhaltene Film wird als ein Substrat für den fertiggestellten mehrlagigen Film dieses Beispiels verwendet. Das bioadhäsive Präparat aus Beispiel 26 wird direkt auf den Film aus Beispiel 25 gegossen und getrocknet. Auf diese Weise wird ein dreilagiger Film erhalten, wobei die letzte Schicht bioadhäsiv ist, doch keinen Wirkstoff enthält. Dann wird das Präparat aus Beispiel 27 unter Verwendung einer Maske aufgeschichtet und getrocknet (die Maske besteht in einem 0,500 mm dicken Polyesterfilm, in die Ellipsoide ausgestanzt und diese auf das dreilagige Laminat aufgebracht wurden). Dieser Schritt kann wiederholt werden, sofern erforderlich. Die Maske wird dann delaminiert. Der resultierende Film ist ein drei/vierlagiger Film, der sich aus einer laminierten Verstärkungsschicht und einer laminierten Biohaftschicht zusammensetzt, in welchem die abschließende Komponente das Pharmazeutikum enthält und das von kleinerer Oberfläche ist, wie in der Figur gezeigt. Bei diesem System ist die Diffusion entweder aus den Seiten oder aus der Rückseite begrenzt und wird eine unidirektionale Freisetzung des Wirkstoffs in die Schleimhautgewebe ermöglicht.
BEISPIEL 30
Entsprechend dem vorangegangenen Beispiel, doch mit Fluocinonid anstelle von Pilocarpin-HCl, wird dieselbe Art von Film unter Verwendung einer Siebbeschichtungstechnik anstelle der Verwendung einer Maske konstruiert. Andere Techniken wie das Ablagern oder Aufsprühen der Lösung oder Ausstanzen der letzten Schicht, das Schlitzauftragsverfahren oder Gravurstreichverfahren, sind zufriedenstellend.
Beispiele 31 bis 36 entsprechen nicht der Erfindung.
BEISPIEL 31
Eine 200 Gramm (g)-Verstärkungslösung (oder Verstärkungskollodium) zur Beschichtung der Verstärkungsschicht wurde unter Verwendung von 84,865 Gew.-% Ethylalkohol 190F, 0,01 Gew.-% Farbstoff FD&C Rot 40, 13,75 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, 1,25 Gew.-% Ethylcellulose und 0,125 Gew.-% Diethylphthalat hergestellt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur durch Zugeben der Ethylcellulose zur Lösung des Ethylalkohols, Farbstoffs und Diethylphthalats hergestellt. Die Hydroxypropylcellulose wurde dann zugegeben und das Kolloidum für zwei Stunden gerührt.
Der zweilagige Film wurde anschließend unter Verwendung eines Labcoater/Trockners erhalten. Auf einem Rexam 8024-Substrat wurden 50 ml der obigen Lösung vor ein Rakelwalzenauftragselement gesetzt. Der nasse Film wurde dann für 6 Minuten bei 60°C getrocknet. Eine zweite Schicht wurde direkt darauf geschichtet und der nasse Film für weitere 6 Minuten bei 60°C getrocknet. Die endgültige Filmdicke wurde als 130 μm gemessen.
BEISPIEL 32
Eine 200 g-Verstärkungslösung (oder Verstärkungskolloidum) zur Beschichtung der Verstärkungsschicht wurde wie in Beispiel 31 hergestellt, außer, dass 84,74 Gew.-% Ethylalkohol 190F, 0,01 Gew.-% Farbstoff FD&C Rot 40, 12,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, 2,5 Gew.-% Ethylcellulose und 0,25 Gew.-% Diethylphthalat verwendet wurden.
Ein Film wurde wie in Beispiel 31 erhalten, außer, dass die Filmdicke 135 μm betrug.
BEISPIEL 33
Ein 120 μm-Dickfilm wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 hergestellt, außer, dass eine Klasse der Ethylcellulose mit höherem Molekulargewicht verwendet wurde.
BEISPIEL 34
Eine 200 g-Verstärkungslösung (oder Verstärkungskolloidum) zur Beschichtung der Verstärkungsschicht wurde wie in Beispiel 31 hergestellt, außer, das 84,74 Gew.-% Ethylalkohol 190F, 0,01 Gew.-% Farbstoff FD&C Rot 40, 10 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, 5 Gew.-% Ethylcellulose und 0,5 Gew.-% Diethylphthalat verwendet wurden.
Ein Film wurde wie in Beispiel 31 erhalten, außer, dass die Filmdicke 115 μm betrug.
BEISPIEL 35
Eine 200 g-Verstärkungslösung (oder Verstärkungskolloidum) zur Beschichtung der Verstärkungsschicht wurde wie in Beispiel 31 hergestellt, außer, das 81,99 Gew.-% Ethylalkohol 190F, 0,01 Gew.-% Farbstoff FD&C Rot 40 und 18 Gew.-% Hydroxypropylcellulose verwendet wurden.
Ein Film wurde wie in Beispiel 31 erhalten, mit der Ausnahme, dass die Filmdicke 170 μm betrug.
BEISPIEL 36
Die Zerfallszeit in Wasser für die Filme der Beispiele 31 bis 35 wurde durch Einbringen der Filme in ein Wasserbad bei 37 ± 2°C gemessen. Wie die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen, variiert die Zerfallszeit mit dem Verhältnis von Hydroxypropylcellulose zu Ethylcellulose.
Tabelle 4
BEISPIEL 37
Ein Gel für die Verstärkungsschichten wurde hergestellt, welches 79,74% Wasser, 0,01% Farbstoff FD&C Rot 40, 0,05% Natriumbenzoat, 2,5% Pfefferminzgeschmack, 13,5% Hydroxyethylcellulose und 4,5% Hydroxypropylcellulose nach Gewicht enthielt. Das Gel wurde dann zu einem zweilagigen flexiblen Verstärkungsfilm von 0,17 mm Dicke hergestellt, indem zunächst eine 0,8 mm dicke Schicht der Formulierung auf ein Substrat aufgeschichtet und dann dieses bei 80°C für 8 Minuten getrocknet wurde. Eine zweite 0,8 mm dicke Schicht wurde dann direkt auf die erste Schicht aufgebracht und bei 80°C für 8 Minuten getrocknet. Von einer Probe des zweilagigen Films wurde festgestellt, dass sie in Wasser innerhalb von 10 Minuten zerfällt. Obschon keine Festlegung auf eine bestimmte Theorie gewünscht wird, wurde angenommen, dass das hydrophile Salz die Zerfallszeit modifizierte und die Hydroxypropylcellulose die Zerreißfestigkeit des Films verbesserte.
Ein Gel für die bioadhäsiven Schichten wurde hergestellt, welches 45,2% Wasser USP, 45,3% Ethylalkohol, 1,6% Hydroxyethylcellulose, 0,6% Hydropropylcellulose, 2,8% Polyacrylsäure Noveon^® AAI USP, 2,5% Natriumcarboxymethylcellulose, 0,1% Titandioxid und 1,9% Albuterolsulfat nach Gewicht enthielt. Unter Verwendung des Gels wurde eine erste bioadhäsive Schicht von 0,5 mm direkt auf den zweilagigen flexiblen Verstärkungsfilm aufgeschichtet und bei 60°C für 8 Minuten getrocknet. Eine zweite bioadhäsive Schicht von 0,7 mm wurde dann direkt auf die erste bioadhäsive Schicht aufgetragen und bei 60°C für 20 Minuten getrocknet. Der fertiggestellte Film war 0,330 mm dick, enthielt 5,92 Gew.-% Wasser, zerfiel in Wasser innerhalb von 15 ± 3 Minuten und enthielt 1,46 mg/cm² Albuterolsulfat. Der fertiggestellte Film zeigte auch eine ausgezeichnete Zerreißfestigkeit.
BEISPIEL 38
Ein Gel für die Verstärkungsschichten wurde hergestellt, welches 42,49% Wasser, 42,49% Ethylalkohol, 0,02% Farbstoff FD&C Rot 40, 14% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 10⁴) und 1% süße Pfefferminze nach Gewicht enthielt. Unter Verwendung des Gels wurde eine Verstärkungsschicht von 0,7 mm auf ein Substrat unter Anwendung einer Rakelauftragstechnik aufgetragen. Die Schicht wurde bei 60°C für 8 Minuten getrocknet. Eine zweite Verstärkungsschicht von 0,8 mm wurde dann direkt auf die erste Verstärkungsschicht aufgeschichtet und bei 60°C für 8 Minuten getrocknet. Die fertiggestellte zweilagige Filmverstärkung war 0,20 mm dick.
Ein Gel für die bioadhäsiven Schichten wurde hergestellt, welches 45,95% Wasser USP, 45,95% Ethylalkohol, 1,6% Hydroxyethylcellulose Natrosol^® 99-250 L NF (Aqualon), 2,2% Polyacrylsäure Noveon^® AAI USP (BF Goodrich), 3,4% Natriumcarboxymethylcellulose, Cellulosegummi 7 LF PH (Aqualon) und 0,9% Albuterolsulfat nach Gewicht enthielt. Unter Verwendung des Gels wurde eine erste bioadhäsive Schicht von 0,5 mm auf die beiden Verstärkungsschichten aufgebracht und bei 60°C für 10 Minuten getrocknet. Eine zweite bioadhäsive Schicht von 0,8 mm wurde auf die erste bioadhäsive Schicht aufgebracht und bei 60°C für 20 Minuten getrocknet. Der fertiggestellte Film war 0,260 mm dick, zerfiel in Wasser innerhalb von 20 ± 5 Minuten, enthielt 5,6 Gew.-% Wasser und etwa 0,71 mg/cm² Albuterolsulfat.
BEISPIEL 39
Ein Gel für die Verstärkungsschichten wurde hergestellt, welches 42,49% Wasser, 42,49% Ethylalkohol, 0,02% Farbstoff FD&C Rot 40, 14% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 10⁴) und 1% süße Pfefferminze nach Gewicht enthielt. Unter Verwendung des Gels wurde eine erste Verstärkungsschicht von 0,7 mm auf ein Substrat unter Anwendung einer Rakelauftragstechnik aufgetragen. Die Schicht wurde bei 60°C für 8 Minuten getrocknet. Eine zweite Verstärkungsschicht von 0,8 mm wurde dann direkt auf die erste Verstärkungsschicht aufgebracht und bei 60°C für 8 Minuten getrocknet. Die fertiggestellte zweilagige Filmverstärkung war 0,20 mm dick.
Eine Suspension für die bioadhäsiven Schichten wurde hergestellt, welche 45,95% Wasser USP, 45,95% Ethylalkohol, 1,6% Hydroxyethylcellulose Natrosol^® 99-250 L NF (Aqualon), 2,2% Polyacrylsäure Noveon^® AAI USP (BF Goodrich), 3,4% Natriumcarboxymethylcellulose, Cellulosegummi 7 LF PH (Aqualon) und 0,9% Testosteron nach Gewicht enthielt. Das Testosteron ist in der Formulierung unlöslich und wird als ein feinstzerkleinertes Pulver zugesetzt, welches in Suspension verbleibt. Die Viskosität der Formulierung wurde herabgesetzt, um den Beschichtungsschritt zu vereinfachen, indem 10 Gew.-% Alkohol:Wasser in einem Verhältnis von 1:1 zugesetzt wurden. Unter Verwendung der Suspension wurde eine erste bioadhäsive Schicht von 0,5 mm auf die beiden Verstärkungsschichten aufgeschichtet und bei 60°C für 10 Minuten getrocknet. Eine zweite bioadhäsive Schicht von 0,9 mm wurde auf die erste bioadhäsive Schicht aufgebracht und bei 60°C für 20 Minuten getrocknet. Der fertiggestellte Film war 0,310 mm dick, zerfiel in Wasser innerhalb von 20 ± 5 Minuten, enthielt 5,3 Gew.-% Wasser und etwa 0,64 mg/cm² Testosteron.
BEISPIEL 40
Die in Beispielen 38 und 39 erhaltenen Filme werden zu Rundscheiben von 1/2 Inch Durchmesser ausgestanzt, welche für eine systemische Verfügbarkeitsstudie an drei Hunden (weibliche sterilisierte Rassehunde von 20 bis 25 kg) zu charakterisieren und zu verwenden waren. Eine Rundscheibe des auszuwertenden Films wird auf die Innenseite des Mundes auf die Mundschleimhaut aufgebracht. Ein leichter Druck wird für 10 Sekunden ausgeübt. Dann wird die Mundhöhle untersucht, um die Haftung des Films an der Schleimhaut und über den Verlauf der Studie sicherzustellen, um die Erosion der Rundscheiben zu überwachen. Unter Verwendung eines Jugularvenen-Dauerkatheters werden Blutproben in spezifischen Intervallen entnommen. Das Serum wird mittels eines ELISA-Assays im Falle das Albuterolsulfats und mittels einer RIA-Methode für die Testosteron-Studie charakterisiert. Die Schleimhautgewebe am Ende der Studien zeigten keine Zeichen von Irritation.
Nach Aufbringung der Rundscheiben mit 1/2 Inch Durchmesser sind die in verschiedenen Zeitabständen erhaltenen systemischen Plasmaspiegel in Nanogramm pro Milliliter für den Mittelwert aus drei Hunden angegeben. Die Wirkstoffbeladungen waren 0,9 mg Albuterolsulfat pro Rundscheibe und 0,8 mg Testosteron pro Rundscheibe. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 für das Albuterolsulfat und in Tabelle 6 für das Testosteron gezeigt.
Tabelle 5 (Albuterolsulfat)
Tabelle 6 (Testosteron)
Diese Ergebnisse zeigen, dass die systemische Verabreichung mit den pharmazeutischen Trägerelementen der Erfindung erreicht werden kann. Darüber hinaus erzielen die pharmazeutischen Trägerelemente der Erfindung ein schnelles Einsetzen der Aktivität, eine ausgezeichnete biologische Verfügbarkeit und eine zeitverzögerte Freisetzung.

Claims

Pharmazeutisches Trägerelement, umfassend einen Schichtfilm mit einer ersten wassererodierbaren Haftschicht, die in Kontakt mit einer Schleimhautoberfläche zu platzieren ist, und einer zweiten wassererodierbaren, nicht-haftenden Verstärkungsschicht, die Hydroxyethylcellulose umfasst, wobei das Element zur Aufnahme eines Pharmazeutikums innerhalb der ersten Schicht, der zweiten Schicht oder beiden Schichten fähig ist, wobei die erste wassererodierbare Haftschicht frei von einem Vernetzungmittel ist.
Pharmazeutisches Trägerelement nach Anspruch 1, worin zumindest eine der Schichten eine wasserlösliche nicht-plastifizierende Trägersubstanz enthält, welche die Erosionskinetik zumindest einer der Schichten verändert.
Element nach Anspruch 2, worin die Trägersubstanz ein wasserlösliches Salz ist.
Element nach Anspruch 3, worin das Salz das Natrium- oder Kaliumsalz von Chlorid, Carbonat, Bicarbonat, Citrat, Trifluoracetat, Benzoat, Phosphat, Fluorid, Sulfat oder Tartrat ist.
Element nach Anspruch 3, worin das Salz Natriumbenzoat ist.
Element nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin die Verstärkungsschicht die Trägersubstanz enthält.
Element nach Anspruch 1, worin die Verstärkungsschicht eine die Erosionskinetik verändernde Menge einer wasserlöslichen nicht-plastifizierenden Trägersubstanz enthält.
Element nach Anspruch 7, worin die Trägersubstanz ein wasserlösliches Salz ist.
Element nach Anspruch 8, worin die Trägersubstanz ein Natriumbenzoat ist.
Element nach Anspruch 1, worin die erste wassererodierbare Haftschicht eine Alkylcellulose oder Hydroxycellulose und eine biohaftende Schicht umfasst.
Element nach Anspruch 10, worin die erste wassererodierbare Haftschicht ein filmbildendes Polymer umfasst, ausgewählt aus Hydroxyethylcelluose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymeren, Collagen und Derivaten, Gelatine, Albumin, Polyaminosäuren und Derivaten, Polyphosphazenen, Polysacchariden und Derivaten, oder Chitin und Chitosan, einzeln oder in Kombination, und ein bioadhäsives Polymer, ausgewählt aus Polyacrylsäure, Polyvinylpyrrolidon oder Natriumcarboxymethylcelluose, einzeln oder in Kombination.
Element nach Anspruch 1, wobei der Schichtfilm zwei Schichten und eine Gesamtdicke von 0,1 mm bis 1 mm aufweist.
Element nach Anspruch 1, welches außerdem eine dritte Schicht zwischen der ersten Haftschicht und der zweiten Verstärkungsschicht umfasst und worin die dritte Schicht eine wassererodierbare Haftschicht ist, welche einen ausreichend großen Oberflächenbereich aufweist, um die erste Haftschicht zu umfangen und die Schleimhautoberfläche zu kontaktieren.
Element nach Anspruch 1, worin das Pharmazeutikum, das innerhalb der ersten Schicht, der zweiten Schicht oder beiden Schichten aufnehmbar ist, ein entzündungshemmendes Analgetikum, ein entzündungshemmendes Steroid, ein Antihistaminikum, ein Lokalanästhetikum, ein Bakterizid, ein Desinfektans, ein Vasokonstriktor, ein Hämostatikum, ein Chemotherapeutikum, ein Antibiotikum, ein Keratolytikum, ein Kauterisationsmittel, ein Virustatikum, ein Antirheumatikum, einen Blutdrucksenker, ein Bronchospasmolytikum, ein Anticholinergikum, eine antimenimische Verbindung, ein Hormon, ein Makromolekül, ein Peptid, ein Protein oder eine Vakzine, einzeln oder in Kombination, umfasst.