DE69913545T2

DE69913545T2 - Pyrimidonderivate

Info

Publication number: DE69913545T2
Application number: DE69913545T
Authority: DE
Inventors: Kazutoshi Yokohama-shi WATANABE; Ryoichi Yokohama-shi ANDO; Ken-Ichi Yokohama-shi SAITO; Rie Yokohama-shi KAWAMOTO; Aya Yokohama-shi SHODA
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1998-09-25
Filing date: 1999-09-24
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2019-09-25
Also published as: CN1328552A; WO2000018758A1; DK1115721T3; CO5180553A1; EP1115721B1; KR20010087362A; AR023052A1; ATE256123T1; TWI241298B; AU5759999A; EP1115721A1; ES2214045T3; DE69913545D1; US7256199B1; JP2002525366A; CA2345065A1; PT1115721E

Description

Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, welche als ein aktiver Bestandteil eines Medikamentes zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von durch abnormale Erhöhung der Tau-Protein-Kinase 1 hervorgerufenen Krankheiten wie Alzheimer u. ä. nützlich sind.
Hintergrund
Die Alzheimer-Krankheit stellt eine fortschreitende senile Demenz dar, in der eine merkliche zerebrale, kortikale Atrophie auf Grund der Degeneration von Nervenzellen und der Verringerung der Anzahl an Nervenzellen beobachtet wird. Pathologisch gesehen werden zahlreiche senile Beläge und neurofibrilläre Knäuel im Gehirn beobachtet. Mit der Zunahme an betagter Bevölkerung ist die Anzahl der Patienten gestiegen, und die Krankheit wirft ein ernstes soziales Problem auf. Obwohl verschiedene Theorien vorgeschlagen wurden, ist die Ursache dieser Krankheit bisher noch nicht aufgeklärt. Eine frühe Aufklärung der Ursache wurde gewünscht.
Es war bekannt, dass der Erscheinungsgrad zweier charakteristischer, pathologischer Veränderungen der Alzheimer-Krankheit mit dem Grad an intellektueller Funktionsstörung gut korreliert. Daher wurde seit den frühen 80ern Forschungen durchgeführt, um die Ursache der Krankheit durch Untersuchungen der Komponenten der zwei pathologischen Veränderungen auf molekularer Ebene zu enthüllen. Senile Beläge häufen sich extrazellulär an, und es wurde aufgeklärt, dass das Amyloid β Protein ihre Hauptkomponente darstellen (in der Beschreibung nachfolgend als "Aβ" abgekürzt: Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 855 (1984); EMBO J. 4, 2757 (1985); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245 (1985)). Bei der anderen pathologischen Veränderung, d. h. den neurofibrillären Knäueln, häuft sich eine doppelt-helikale, filamentöse Substanz, welche als gepaartes, helikales Filament (in der Beschreibung nachfolgend als "PHF" abgekürzt) bezeichnet wird, intrazellulär an, und es wurde enthüllt, dass Tau-Protein, welches eine Art eines mit einem für das Gehirn spezifischen Protein assoziierten Microtubulus darstellt, seine Hauptkomponente darstellt (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506 (1988); Neuron, 1, 827 (1988)).
Darüber hinaus wurde auf der Grundlage genetischer Untersuchungen herausgefunden, dass Preseniline 1 und 2 die ursächlichen Gene der Familie der Alzheimer-Krankheit darstellen (Nature, 375, 754 (1995); Science, 269, 973 (1995); Nature 376, 775 (1995)) und es wurde aufgedeckt, dass die Gegenwart von Mutationen der Presiniline 1 und 2 die Ausscheidung von Aβ fördern (Neuron, 17, 1005 (1996); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025 (1997)). Auf Grund dieser Ergebnisse ist davon auszugehen, dass sich bei der Alzheimer-Krankheit Aβ abnormal anhäuft und aus einem bestimmten Grund, welcher mit der Bildung von PHF unter Verursachen des Todes von Nervenzellen einhergeht, agglomeriert. Es wird ebenfalls erwartet, dass der extrazelluläre Ausfluss von Glutaminsäure und die Aktivierung des auf diesen Ausfluss ansprechenden Glutamat-Rezeptors möglicherweise wichtige Faktoren in einem frühen Prozess des durch ischämische, zerebrovaskuläre Ereignisse hervorgerufenen Nervenzelltodes darstellen (Sai-shin Igaku [Neueste Medizin], 49, 1506 (1994)).
Es wurde berichtet, dass eine Behandlung mit Kain-Säure, welche den AMPA-Rezeptor, einer der Glutamat-Rezeptoren, stimuliert, die mRNA des Amyloid-Vorläuferproteins (in der Beschreibung nachfolgend als "APP" abgekürzt) als einen Vorläufer von Aβ erhöht (Society for Neuroscience Abstracts, 17, 1445 (1991)), und ebenfalls den Stoffwechsel von APP fördert (The Journal of Neuroscience, 10, 2400 (1990)). Daher wurde überzeugt vorgeschlagen, dass die Anhäufung von Aβ in den zellulären Tod auf Grund ischämisch zerebrovaskulärer Störungen involviert ist.
Andere Krankheiten, in denen eine abnormale Anhäufung und Agglomeration von Aβ beobachtet wird, schließen beispielsweise das Down-Syndrom, zerebrales Bluten auf Grund einzelner zerebraler Amyloid-Angiopathie, Lewy-Körper-Krankheit (Shin-kei Shinpo [Fortschritt bei Nerven ), 34, 343 (1990); Tanpaku-shitu Kaku-san Koso [Protein, Nucleinsäure, Enzym], 41, 1476 (1996) und ähnliche ein. Darüber hinaus schließen Beispiele für Krankheiten, welche neurofibrilläre Knäuel auf Grund der PHF-Anhäufung zeigen, eine progressive supranukleare Lähmung, subakutes, sklerodierendes panenzephalitisches Parkinson-Syndrom, postenzephalitisches Parkinson-Syndrom, pugilistische Enzephalitis, Guam-Parkinson-Demenz-Komplex, Lewy-Körper-Krankheit und ähnliche ein (Tanpakushitu Kakusan Koso [Protein, Nucleinsäure, Enzym], 36, 2 (1991); Igaku no Ayumi [Progress in Medcine], 158, 511 (1991); Tanpaku-shitu Kakusan Koso [Protein, Nucleinsäure, Enzym], 41, 1476 (1996)).
Das Tauprotein ist im Allgemeinen aus einer Gruppe verwandter Proteine zusammengesetzt, die mehrere Banden bei Molekulargewichten von 48–65 kDa in der SDS- Polyacrylamid-Gelelektrophorese ausbilden, und es fördert die Ausbildung von Mikrotubulen. Es wurde nachgewiesen, dass das im PHF in einem an der Alzheimer-Krankheit leidenden Gehirn inkorporierte Tau-Protein abnorm phosphoryliert ist im Vergleich zu gewöhnlichem Tau-Protein (J. Biochem. 99, 1807 (1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913 (1986)). Ein die abnorme Phosphorylierung katalysierendes Enzym wurde isoliert. Das Protein wurde als Tau-Protein-Kinase 1 bezeichnet (nachfolgend in der Beschreibung als "TPK1" abgekürzt) und seine physikochemischen Eigenschaften wurden aufgeklärt (Seikagaku [Biochemie], 64, 308 (1992); J. Biol. Chem., 267, 10897 (1992)).
Darüber hinaus wurde cDNA von Ratten-TPK1 von einem auf einer partiellen Aminosäure-Sequenz von TPK1 basierenden cDNA-Archiv des zerebralen Ratten-Kortex geklont, und seine Nucleotid-Sequenz wurde bestimmt und eine Aminosäure-Sequenz abgeleitet (nicht geprüfte Japanische Patentschrift [Kokai] Nr. 6-239893/1994). Als Ergebnis wurde enthüllt, dass die Primärstruktur des Ratten-TPK1 der des als Ratten-GSK-3 β (Glykogen-Synthase-Kinase 3 β, FEBS Lett., 325, 167 (1993)) bekannten Enzyms entspricht.
Es wurde berichtet, dass Aβ, die Hauptkomponente der senilen Beläge, neurotoxisch ist (Science, 250, 279 (1990)). Verschiedene Theorien wurden jedoch vorgeschlagen im Hinblick auf den Grund des durch Aβ verursachten Zelltodes, und es hat sich bisher noch keine glaubwürdige Theorie etabliert. Takashima et al. beobachteten, dass der Zelltod durch eine Aβ-Behandlung eines fetalen Ratten-Hippokampus-Primärkultur-Systems hervorgerufen wurde, und fanden anschließend heraus, dass die TPK1-Aktivität durch eine Aβ-Behandlung gesteigert und der durch Aβ hervorgerufene Zelltod durch Antisense von TPK1 gehemmt wurde (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789 (1993); nicht geprüfte Japanische Patentschrift [Kokai] Nr. 6-329551/1994).
Im Hinblick auf das zuvor Genannte, können Verbindungen, welche die TPK1-Aktivität hemmen, möglicherweise die Neurotoxizität von Aβ und die Bildung von PHF unterdrücken und den Nerven-Zelltod bei der Alzheimer-Krankheit hemmen und dabei den Fortschritt der Krankheit stoppen oder verzögern. Diese Verbindungen können möglicherweise ebenfalls als ein Medikament zur therapeutischen Behandlung einer ischämischen, zerebralen Störung, des Down-Syndroms, der zerebralen Amyloid-Angiopathie, eines zerebralen Blutens auf Grund der Lewy-Körper-Krankheit und ähnlichem durch Unterdrückung der Zytotoxizität von Aβ verwendet werden. Darüber hinaus können die Verbindungen möglicherweise als ein Medikament zur therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie der progressiven supranuklearen Lähmung, dem subakuten, sklerodierenden panenzephalitischen Parkinson-Syndrom, dem postenzephalitischen Parkinson-Syndrom, der pugilistischen Enzephalitis, dem Guam-Parkinson-Demenz-Komplex, der Lewy-Körper-Krankheit, der Pickschen Krankheit, der kortikobasalen Degeneration und der frontotemperalen Demenz verwendet werden.
Als zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel (I) wie später beschrieben dargestellt werden, strukturell ähnliche Verbindungen sind durch die folgende Formel (A) dargestellte Verbindungen bekannt:
worin R für eine 2,6-Dichlorbenzol-Gruppe, eine 2-(2-Chlorphenyl)ethylamino-Gruppe, eine 3-Phenylpropylamino-Gruppe oder eine 1-Methyl-3-phenylpropylamino-Gruppe steht (WO98/24782). Die durch Formel (A) dargestellten Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 4-Fluorphenyl-Gruppe an der 5-Position des Pyrimidin-Rings aufweisen, und fallen nicht in den Schutzbereich der Erfindung. Ferner stellt die pharmakologische Haupt-Aktivität der durch Formel (A) dargestellten Verbindungen eine antiinflammatorische Wirkung dar, während die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich als ein TPK1-Inhibitor oder als ein Medikament zur therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten sind, und somit ihre pharmakologischen Aktivitäten vollständig voneinander verschieden sind.
Offenbarung der Erfindung
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, Verbindungen bereitzustellen, welche als ein aktiver Bestandteil eines Medikamentes zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit und ähnlichen nützlich sind. Insbesondere besteht das Ziel darin neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche nützlich als ein aktiver Bestandteil eines Medikamentes sind, welches eine radikale Prävention und/oder Behandlung von Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit ermöglicht durch eine Hemmung der TPK1-Aktivität, um die Neurotoxizität von Aβ und die Bildung von PHF zu unterdrücken, und durch eine Hemmung des Rückgangs von Nervenzellen.
Um das zuvor genannte Ziel zu erreichen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Screenings verschiedener Verbindungen mit inhibitorischer Aktivität gegenüber der Phosphorylierung von TPK1 durchgeführt. Als ein Ergebnis fanden sie heraus, dass die durch die folgende Formel (I) dargestellten Verbindungen die gewünschte Aktivität aufwiesen und als ein aktiver Bestandteil eines Medikamentes zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung der zuvor genannten Krankheiten nützlich waren. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Erkenntnisse erzielt.
Die vorliegende Erfindung stellt daher durch die Formel (I) dargestellte Pyrimidon-Derivate oder deren Salze, deren Solvate oder deren Hydrate dar:
worin R¹ eine C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe darstellt, welche substituiert sein kam, eine C₃-C₁₈ Alkenyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈ Alkinyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Cycloalkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₆-C₁₄ Aryl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₁-C₁₈ Alkyloxy-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈ Alkenyloxy-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈ Alkinyloxy-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Cycloalkyloxy-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₆-C₁₄ Aryloxy-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine heterozyklische Gruppe, welche substituiert sein kann oder eine durch – N(R⁴)-W-R⁵ dargestellte Gruppe, worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈ Alkenyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈ Alkinyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Cycloalkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, oder eine C₆-C₁₄ Aryl-Gruppe, welche substituiert sein kann, darstellen, und das Symbol "W" für eine Einfach-Bindung, eine Carbonyl-Gruppe, eine Sulfonyl-Gruppe oder ein Stickstoff-Atom, welches mit einer C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, substituiert sein kann, steht;
R² stellt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine C₁-C₈ Alkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Alkenyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Cycloalkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₁-C₈ Alkyloxy-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Cycloalkyloxy-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₆-C₁₄ Aryloxy-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₁-C₈ Alkylthio-Gruppe, welche substituiert sein kann, ein Halogenatom, eine Nitro-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Amino-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine Carboxyl-Gruppe, eine C₁-C₈ Alkyloxycarbonyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Cycloalkyloxycarbonyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine Carbamoyl-Gruppe, eine C₁-C₈ Alkylaminocarbonyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, oder eine C₁-C₈ Dialkylaminocarbonyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, dar; und
R³ repräsentiert eine Pyridyl-Gruppe, welche substituiert sein kann.
Die durch die Formel (I) dargestellten Pyrimidon-Derivate und deren physiologisch akzeptablen Salze, sowie deren Solvate und deren Hydrate werden zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von durch eine Tau-Protein-Kinase-1-Hyperaktivität verursachten Krankheiten verwendet, und vorzugsweise zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten. Als darüber hinaus bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden das zuvor genannte Medikament, wobei die Krankheiten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus der Alzheimer-Krankheit, ischämischen, zerebralen Ereignissen, des Down-Syndroms, eines zerebralen Blutens auf Grund einer zerebralen Amyloid-Angiopathie, einer progressiven supranuklearen Lähmung, dem subakuten, sklerodierenden panenzephalitischen Parkinson-Syndrom, dem postenzephalitischen Parkinson-Syndrom, der pugilistischen Enzephalitis, dem Guam-Parkinson-Demenz-Komplex, der Lewy-Körper-Krankheit, der Pickschen Krankheit, der kortikobasalen Degeneration und der frontotemperalen Demenz; und das zuvor genannte Medikament in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die obige Substanz als einen aktiven Bestandteil zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Additiven enthält, zur Verfügung gestellt.
Gemäß weiteren Aspekte der vorliegenden Erfindung werden neue Pyrimidon-Derivate wie in den Ansprüchen 4 bis 12 beschrieben bereitgestellt.
Bester Weg zur Ausführung der Erfindung
Die hierin verwendete "Alkyl-Gruppe" oder ein Alkyl-Teil einer funktionellen Gruppe, welche den Alkyl-Teil enthält (beispielsweise eine Alkoxyl-Gruppe), kann entweder linear oder verzweigt sein. Die durch R¹ dargestellte C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe kann beispielsweise eine Methyl-Gruppe, eine Ethyl-Gruppe, eine n-Propyl-Gruppe, eine Isopropyl-Gruppe, eine n-Butyl-Gruppe, eine Isobutyl-Gruppe, eine sec-Butyl-Gruppe, eine tert-Butyl-Gruppe, eine n-Peetyl-Gruppe, eine Isopentyl-Gruppe, einen Neopentyl-Gruppe, eine 1,1-Dimethylpropyl-Gruppe, eine n-Hexyl-Gruppe, eine Isohexyl-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte Heptyl-Gruppe, eine Octyl-Gruppe, eine Nonyl-Gruppe, eine Decyl-Gruppe, eine Undecyl-Gruppe, eine Dodecyl-Gruppe, eine Tridecyl-Gruppe, eine Tetradecyl-Gruppe, eine Pentadecyl-Gruppe oder eine Octadecyl-Gruppe sein. Wenn eine funktionelle Gruppe in der Beschreibung als "welche substituiert sein kann" oder "wahlweise substituiert" definiert ist, sind die Anzahl der Substituenten ebenso wie ihr Typ und ihre Substitutionspositionen nicht besonders beschränkt, und wenn zwei oder mehr Substituenten vorliegen, können sie gleich oder verschieden sein.
Wenn die durch R¹ dargestellte C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe einen oder mehrere Substituenten A aufweist, kann die Alkyl-Gruppe einen oder mehrere Substituenten A aufweisen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C₃-C₈ Cycloalkyl-Gruppe wie einer Cyclopropyl-Gruppe, einer Cyclobutyl-Gruppe, einer Cyclopentyl-Gruppe, einer Cyclohexyl-Gruppe, einer Cycloheptyl-Gruppe und einer Cyclooctyl-Gruppe; einer C₆-C₁₀ Aryl-Gruppe wie einer Phenyl-Gruppe, einer 1-Naphthyl-Gruppe und einer 2-Naphthyl-Gruppe; einer C₃-C₈ Cycloalkyloxy-Gruppe wie einer Cyclopropyloxy-Gruppe, einer Cyclobutyloxy-Gruppe, einer Cyclopentyloxy-Gruppe, einer Cyclohexyloxy-Gruppe, ei ner Cycloheptyloxy-Gruppe und einer Cyclooctyloxy-Gruppe; einer Fluorenyl-Gruppe; einer C₁-C₅ Alkoxyl-Gruppe wie einer Methoxy-Gruppe, einer Ethoxy-Gruppe, einer Propoxy-Gruppe, einer Isopropoxy-Gruppe, einer Butoxy-Gruppe, einer Isobutoxy-Gruppe, einer tert-Butoxy-Gruppe, einer Pentyloxy-Gruppe, und einer Isopentyloxy-Gruppe; einer C₆-C₁₄ Aryloxy-Gruppe wie einer Phenoxy-Gruppe, und einer Naphthoxy-Gruppe; einer C₁-C₅ Alkylthio-Gruppe wie einer Methylthio-Gruppe, einer Ethylthio-Gruppe, einer Propylthio-Gruppe, einer Butylthio-Gruppe und einer Pentylthio-Gruppe; einer C₆-C₁₄ Arylthio-Gruppe wie einer Phenylthio-Gruppe und einer Naphthylthio-Gruppe; einer C₁-C₅ Alkylsulfonyl-Gruppe wie einer Methansulfonyl-Gruppe, einer Ethansulfonyl-Gruppe, einer Propansulfonyl-Gruppe, einer Butansulfonyl-Gruppe und einer Pentansulfonyl-Gruppe; einer C₆-C₁₄ Arylsulfonyl-Gruppe wie einer Phenylsulfonyl-Gruppe und einer Naphthylsulfonyl-Gruppe; einem Halogenatom wie einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom und einem Iodatom; einer C₁-C₅ halogenierten Alkyl-Gruppe wie einer Trifluormethyl-Gruppe; einer Hydroxyl-Gruppe; einer Nitro-Gruppe; einer Oxo-Gruppe; einer Formyl-Gruppe; einer C₂-C₆ Alkylcarbonyl-Gruppe wie einer Acetyl-Gruppe, einer Propionyl-Gruppe, einer Butyryl-Gruppe und einer Valeryl-Gruppe; einer Amino-Gruppe; einer C₁-C₅ Monoalkylamino-Gruppe wie einer Methylamino-Gruppe, einer Etylamino-Gruppe, einer Propylamino-Gruppe, einer Isopropylamino-Gruppe, einer Butylamino-Gruppe, einer Isobutylamino-Gruppe, einer tert-Butylamino-Gruppe, einer Pentylamino-Gruppe und einer Isopentylamino-Gruppe; einer C₂-C₁₀ Dialkylamino-Gruppe wie einer Dimethylamino-Gruppe; einer Ethylmethylamino-Gruppe, einer Diethylamino-Gruppe, einer Methylpropylamino-Gruppe und einer Diisopropylamino-Gruppe; und einem Rest eines heterozyklischen Rings, welcher 1–4 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom aufweist und 5–10 dem Gesamtring bildende Atome besitzt, beispielsweise einen Furan-Ring, einen Dihydrofuran-Ring, einen Tetrahydrofuran-Ring, einem Pyran-Ring, einen Dihydropyran-Ring, einen Tetrahydropyran-Ring, einen Benzofuran-Ring, einen Isobenzofuran-Ring, einen Chromen-Ring, einen Chroman-Ring, einen Isochroman-Ring, einen Thiophen-Ring einen Benzothiophen-Ring, einen Pyrrol-Ring, einen Pyrrolin-Ring, einen Pyrrolidin-Ring, einen Imidazol-Ring, einen Imidazolin-Ring, einen Imidazolidin-Ring, einen Pyrazol-Ring, einen Pyrazolin-Ring, einen Pyrazolidin-Ring, einen Triazol-Ring, einen Tetraazol-Ring, einen Pyridin-Ring, einen Pyridinoxid-Ring, einen Piperidin-Ring, einen Pyrazin-Ring, einen Piperazin-Ring, einen Pyrimidin-Ring, einen Pyridazin-Ring, einen Indolizin-Ring, einen Indol-Ring, einen Indolin-Ring, einen Isoindol-Ring, einen Isoindolin-Ring, einen Indazol-Ring, einen Benzimidazol-Ring, einen Purin-Ring, einen Chinolizin-Ring, einen Chinolin-Ring, einen Phthalazin-Ring, einen Naphthylidin-Ring, einen Chinoxalin-Ring, einen Chinazolin-Ring, einen Cinnolin-Ring, einen Pteridin-Ring, einen Oxazol-Ring, einen Oxazolidin-Ring, einen Isooxazol-Ring, einen Isooxazolidin-Ring, einen Thiazol-Ring, einen Benzothiazol-Ring, einen Thiazylidin-Ring, eine Isothiazol-Ring, einen Isothiazylidin-Ring, einen Dioxan-Ring, einen Dithian-Ring, einen Morpholin-Ring, einen Thiomorpholin-Ring, einen Phthalimid-Ring und ähnliche.
Wenn eine Aryl-Gruppe oder eine heterozyklische Gruppe als ein Substituent vorliegt, kann die Gruppe einen oder mehrere Substituenten B ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe wie einer Methyl-Gruppe, einer Ethyl-Gruppe, einer Propyl-Gruppe, einer Isopropyl-Gruppe, einer Butyl-Gruppe, einer Isobutyl-Gruppe, einerr sec-Butyl-Gruppe, einer tert-Butyl-Gruppe, einer Pentyl-Gruppe, einer Isopentyl-Gruppe, einer Neopentyl-Gruppe, einer 1,1-Dimethylpropyl-Gruppe, einer Hexyl-Gruppe, einer Isohexyl-Gruppe, einer Heptyl-Gruppe, einer Octyl-Gruppe, einer Nonyl-Gruppe, einer Decyl-Gruppe, einer Undecyl-Gruppe, einer Dodecyl-Gruppe, einer Tridecyl-Gruppe, einer Tetradecyl-Gruppe, einer Pentadecyl-Gruppe und einer Octadecyl-Gruppe sowie den zuvor genannten Substituenten A aufweisen.
Beispiele der durch R¹ dargestellten C₃-C₁₈ Alkenyl-Gruppe schließen beispielsweise eine Allyl-Gruppe, eine 2-Butenyl-Gruppe, eine 3-Butenyl-Gruppe, eine 2-Pentenyl-Gruppe, eine 3-Pentenyl-Gruppe, eine 4-Pentenyl-Gruppe, eine 2-Methyl-2-butenyl-Gruppe, eine 3-Methyl-2-butenyl-Gruppe, eine 2-Hexenyl-Gruppe, eine 5-Hexenyl-Gruppe, eine 2-Heptenyl-Gruppe, eine 6-Heptenyl-Gruppe, eine 2-Octenyl-Gruppe, eine 7-Octenyl-Gruppe, eine 2-Nonenyl-Gruppe, eine 8 Nonenyl-Gruppe u. ä. ein, und Beispiele der durch R¹ dargestellten C₃-C₁₈ Alkinyl-Gruppe schließen beispielsweise eine Propargyl-Gruppe, eine 2-Butinyl-Gruppe, eine 3-Butinyl-Gruppe, eine 2-Pentinyl-Gruppe, eine 3-Pentinyl-Gruppe, eine 4-Pentinyl-Gruppe, eine 1-Methyl-2-pentinyl-Gruppe, eine 4-Methyl-2-pentinyl-Gruppe, eine 2-Hexinyl-Gruppe, eine 5-Hexinyl-Gruppe, eine 2-Heptinyl-Gruppe, eine 6-Heptinyl-Gruppe, eine 2-Octinyl-Gruppe, eine 7-Octinyl-Gruppe u. ä. ein. Diese Gruppen können mit einem oder mehreren Substituenten A substituiert sein.
Beispiele der durch R¹ dargestellten C₃-C₈ Cycloalkyl-Gruppe schließen beispielsweise eine Cyclopropyl-Gruppe, eine Cyclobutyl-Gruppe, eine Cyclopentyl-Gruppe, eine Cyclohexyl-Gruppe, eine Cycloheptyl-Gruppe, eine Cyclooctenyl-Gruppe und ähnliche ein, und Beispiele der durch R¹ dargestellten C₆-C₁₄ Aryl-Gruppe schließen beispielsweise eine Phenyl-Gruppe, eine Naphthyl-Gruppe, eine Anthryl-Gruppe u. ä. ein. Diese Gruppen können mit einem oder mehreren Substituenten B substituiert sein. Die durch R¹ dargestellte C₆-C₁₄ Aryl-Gruppe kann des Weiteren einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxyalkyl-Gruppe wie einer Hydroxymethyl-Gruppe, einer 1-Hydroxyethyl-Gruppe, einer 2-Hydroxyethyl-Gruppe und einer 3-Hydroxypropyl-Gruppe; einer C₁-C₃ Alkyl-Gruppe mit einer C₁-C₆ Alkylcarbonyloxy-Gruppe wie einer Formyloxymethyl-Gruppe, einer Acetoxymethyl-Gruppe, einer 1-Acetoxyethyl-Gruppe, einer 2-Acetoxyethyl-Gruppe, einer 3-Acetoxypropyl-Gruppe, einer Propionyloxymethyl-Gruppe, einer Butyryloxymethyl-Gruppe und einer Valeryloxymethyl-Gruppe; einer C₁-C₃ Aminoalkyl-Gruppe wie einer Aminomethyl-Gruppe, einer 1-Aminoethyl-Gruppe, einer 2-Aminoethyl-Gruppe, und einer 3-Aminopropyl-Gruppe; einer Monoalkylamino(C₁-C₃ Alkyl)-Gruppe mit einer C₁-C₈ Alkyl-Gruppe am Stickstoffatom wie einer Methylaminomethyl-Gruppe, einer Ethylaminomethyl-Gruppe, einer 1-Methylaminoethyl-Gruppe, einer 2-Methylaminoethyl-Gruppe und einer 3-Methylaminopropyl-Gruppe; und einer Dialkylamino(C₁-C₃ Alkyl)-Gruppe mit denselben oder verschiedenen C₁-C₈ Alkyl-Gruppen am Stickstoffatom wie einer Dimethylaminomethyl-Gruppe, einer Diethylaminomethyl-Gruppe, einer 1-Dimethylaminoethyl-Gruppe, einer 2-Dimethylaminoethyl-Gruppe und einer 3-Dimethylaminopropyl-Gruppe ein.
Beispiele der durch R¹ dargestellten C₁-C₁₈ Alkyloxy-Gruppe schließen beispielsweise eine Methoxy-Gruppe, eine Ethoxy-Gruppe, eine Propoxy-Gruppe, eine Isopropoxy-Gruppe, eine Butoxy-Gruppe, eine Isobutoxy-Gruppe, eine sec-Butoxy-Gruppe, eine tert-Butoxy-Gruppe, eine Pentyloxy-Gruppe, eine Isopentyloxy-Gruppe, eine Neopentyloxy-Gruppe, eine 1,1-Dimethylpropyloxy-Gruppe, eine Hexyloxy-Gruppe, eine Isohexyloxy-Gruppe, eine Heptyloxy-Gruppe, eine Octyloxy-Gruppe, eine Nonyloxy-Gruppe, eine Decyloxy-Gruppe, eine Undecyloxy-Gruppe, eine Dodecyloxy-Gruppe, eine Tridecyloxy-Gruppe, eine Tetradecyloxy-Gruppe, eine Pentadecyloxy-Gruppe, eine Octadecyloxy-Gruppe und ähnliche ein. Beispiele der durch R¹ dargestellten C₃-C₁₈ Alkenyloxy-Gruppe schließen beispielsweise eine Allyloxy-Gruppe, eine 2-Butenyloxy-Gruppe, eine 3-Butenyloxy-Gruppe, eine 2-Pentenyloxy-Gruppe, eine 3-Pentenyloxy-Gruppe, eine 4-Pentenyloxy-Gruppe, eine 2-Methyl-2-Butenyloxy-Gruppe, eine 3-Methyl-2-butenyloxy-Gruppe, eine 2-Hexenyloxy-Gruppe, eine 5-Hexenyloxy-Gruppe, eine 2-Heptenyloxy-Gruppe, eine 6-Heptenyloxy-Gruppe, eine 2-Octenyloxy-Gruppe, eine 7-Octenyloxy-Gruppe, eine 2-Nonenyloxy-Gruppe, eine 8-Nonenyloxy-Gruppe u. ä. ein. Beispiele der durch R¹ dargestellten C₃-C₁₈ Alkinyloxy-Gruppe schließen beispielsweise eine Propargyloxy-Gruppe, eine 2-Butinyloxy-Gruppe, eine 3-Butinyloxy-Gruppe, eine 2-Pentinyloxy-Gruppe, eine 3-Pentinyloxy-Gruppe, eine 4-Pentinyloxy-Gruppe, eine 1-Methyl-2-pentinyloxy-Gruppe, eine 4-Methyl-2-pentinyloxy-Gruppe, eine 2-Hexinyloxy-Gruppe, eine 5-Hexinyloxy-Gruppe, eine 2-Heptinyloxy-Gruppe, eine 6-Heptinyloxy-Gruppe, eine 2-Octinyloxy-Gruppe, eine 7-Octinyloxy-Gruppe u. ä. ein. Diese Gruppen können mit einem oder mehreren Substituenten A substituiert sein.
Beispiele der durch R¹ dargestellten C₃-C₈ Cycloalkyloxy-Gruppe schließen beispielsweise eine Cyclopropyloxy-Gruppe, eine Cyclobutyloxy-Gruppe, eine Cyclopentyloxy-Gruppe, eine Cyclohexyloxy-Gruppe, eine Cycloheptyloxy-Gruppe und eine Cyclooctyloxy-Gruppe ein, und Beispiele der durch R¹ dargestellten C₆-C₁₄ Aryloxy-Gruppe schließen beispielsweise eine Phenoxy-Gruppe, eine Naphthoxy-Gruppe und eine Anthryloxy-Gruppe ein. Diese Gruppen können mit einem oder mehreren Substituenten B substituiert sein.
Beispiele der durch R¹ dargestellten heterozyklischen Gruppe schließen beispielsweise Reste von heterozyklischen Ringen mit 1–4 Heteroatomen ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom ein, und weisen insgesamt 5-10-Ring bildende Atome auf, beispielsweise einen Furan-Ring, einen Dihydrofuran-Ring, einen Tetrahydrofuran-Ring, einen Pyran-Ring, einen Dihydropyran-Ring, einen Tetrahydropyran-Ring, einen Benzofuran-Ring, einen Isobenzofuran-Ring, einen Chromen-Ring, einen Chroman-Ring, einen Isochroman-Ring, einen Thiophen-Ring, einen Benzothiophen-Ring, einen Pyrrol-Ring, einen Pyrrolin-Ring, einen Pyrrolidin-Ring, einen Imidazol-Ring, einen Imidazolin-Ring, einen Imidazolidin-Ring, einen Pyrazol-Ring, einen Pyrazolin-Ring, einen Pyrazolidin-Ring, einen Triazol-Ring, einen Tetraazol-Ring, einen Pyridin-Ring, einen Pyridinoxid-Ring, einen Piperidin-Ring, einen Pyrazin-Ring, einen Piperazin-Ring, einen Pyrimidin-Ring, einen Pyridazin-Ring, einen Indolizin-Ring, einen Indol-Ring, einen Indolin-Ring, einen Isoindol-Ring, einen Isoindolin-Ring, einen Indazol-Ring, einen Benzimidazol-Ring, einen Purin-Ring, einen Chinolizin-Ring, einen Chinolin-Ring, einen Phthalazin-Ring, einen Naphthylidin-Ring, einen Chinoxalin-Ring, einen Chinazolin-Ring, einen Cinnolin-Ring, einen Pteridin-Ring, einen Oxazol-Ring, einen Oxazolidin-Ring, einen Isooxazol-Ring, einen Isooxazolidin-Ring, einen Thiazol-Ring, einen Benzothiazol-Ring, einen Thiazylidin-Ring, einen Isothiazol-Ring, einen Isothiazolidin-Ring, einen Dioxan-Ring, einen Dithian-Ring, einen Morpholin-Ring, einen Thiomorpholin-Ring, einen Phthalimid-Ring und ähnliche ein. Die heterozyklische Gruppe kann einen oder mehrere Substituenten B aufweisen.
Als die wahlweise substituierte C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe und als die wahlweise substituierte C₃-C₁₈ Alkenyl-Gruppe können die wahlweise substituierte C₃-C₁₈ Alkinyl-Gruppe, die wahlweise substituierte C₃-C₈ Cycloalkyl-Gruppe und die wahlweise substituierte C₆-C₁₄ Aryl-Gruppe, welche unabhängig voneinander durch R⁴ und R⁵ dargestellt sind, wie diejenigen, welche im Hinblick auf R¹ beschrieben worden sind, verwendet werden. Wenn das Zeichen "W" ein Stickstoffatom repräsentiert, können als das wahlweise substituierte C₁-C₁₈ Alkyl, welches am Stickstoffatom vorliegen kann, diejenigen, welche in Bezug auf R¹ beschrieben wurden, verwendet werden.
Beispiele der durch R² dargestellten C₁-C₈ Alkyl-Gruppe schließen beispielsweise eine Methyl-Gruppe, eine Ethyl-Gruppe, eine n-Propyl-Gruppe, eine Isopropyl-Gruppe, eine n-Butyl-Gruppe, eine Isobutyl-Gruppe, eine sec-Butyl-Gruppe, eine tert-Butyl-Gruppe, eine n-Pentyl-Gruppe, eine Isopentyl-Gruppe, eine Neopentyl-Gruppe, eine 1,1-Dimethylpropyl-Gruppe, eine n-Hexyl-Gruppe, eine Isohexyl-Gruppe, eine n-Heptyl-Gruppe, eine n-Octyl-Gruppe und ähnliche ein, und Beispiele für die durch R² dargestellte C₃-C₈ Alkenyl-Gruppe schließen beispielsweise eine Allyl-Gruppe, eine 2-Butenyl-Gruppe, eine 3-Butenyl-Gruppe, eine 2-Pentenyl-Gruppe, eine 3-Pentenyl-Gruppe, eine 4-Pentenyl-Gruppe, eine 2-Methyl-2-butenyl-Gruppe, eine 3-Methyl-2-butenyl-Gruppe, eine 2-Hexenyl-Gruppe, eine 5-Hexenyl-Gruppe, eine 2-Heptenyl-Gruppe, eine 6-Heptenyl-Gruppe, eine 2-Octenyl-Gruppe, eine 7-Octenyl-Gruppe und ähnliche ein. Diese Gruppen können einen oder mehrere Substituenten A aufweisen.
Beispiele der durch R² dargestellten C₁-C₈ Alkyloxy-Gruppe schließen beispielsweise eine Methoxy-Gruppe, eine Ethoxy-Gruppe, eine Propoxy-Gruppe, eine Isopropoxy-Gruppe, eine Butoxy-Gruppe, eine Isobutoxy-Gruppe, eine sec-Butoxy-Gruppe, eine tert-Butoxy-Gruppe, eine Pentyloxy-Gruppe, eine Isopentyloxy-Gruppe, einen Neopentyloxy-Gruppe, eine 1,1-Dimethylpropyloxy-Gruppe, eine Hexyloxy-Gruppe, eine Isohexyloxy-Gruppe, eine Heptyloxy-Gruppe, einer Octyloxy-Gruppe u. ä. ein. Beispiele der durch R² dargestellten C₁-C₈ Alkylthio-Gruppe schließen beispielsweise eine Methylthio-Gruppe, eine Ethylthio-Gruppe, eine Propylthio-Gruppe, eine Isopropylthio-Gruppe, eine Butylthio-Gruppe, eine Isobutylthio-Gruppe, eine sec-Butylthio-Gruppe, eine tert-Butylthio-Gruppe, eine Pentylthio-Gruppe, eine Isopentylthio-Gruppe, eine Neopentylthio-Gruppe, eine 1,1-Dimethylpropylthio-Gruppe, eine Hexylthio-Gruppe, eine Isohexylthio-Gruppe, eine Heptylthio-Gruppe, eine Octylthio-Gruppe und ähnliche ein. Diese Gruppen können einen oder mehrere Substituenten A aufweisen.
Beispiele der durch R² dargestellten C₁-C₈ Alkyloxycarbonyl-Gruppe schließen beispielsweise eine Methoxycarbonyl-Gruppe, eine Ethoxycarbonyl-Gruppe, eine Propoxy carbonyl-Gruppe, eine Isopropoxycarbonyl-Gruppe, eine Butoxycarbonyl-Gruppe, eine Isobutoxycarbonyl-Gruppe, eine sec-Butoxycarbonyl-Gruppe, eine tert-Butoxycarbonyl-Gruppe, eine Pentyloxycarbonyl-Gruppe, eine Isopentyloxycarbonyl-Gruppe, eine Neopentyloxycarbonyl-Gruppe, eine 1,1-Dimethylpropyloxycarbonyl-Gruppe, eine Hexyloxycarbonyl-Gruppe, eine Isohexyloxycarbonyl-Gruppe, eine Heptyloxycarbonyl-Gruppe, eine Octyloxycarbonyl-Gruppe, u. ä. ein, und Beispiele der durch R² dargestellten C₃-C₈ Cycloalkyloxycarbonyl-Gruppe schließen beispielsweise eine Cyclopropyloxycarbonyl-Gruppe, eine Cyclobutyloxycarbonyl-Gruppe, eine Cyclopentyloxycarbonyl-Gruppe, eine Cyclohexyloxycarbonyl-Gruppe, eine Cycloheptyloxycarbonyl-Gruppe, eine Cyclooctyloxycarbonyl-Gruppe und ähnliche ein. Die zuvor genannten Cycloalkyloxycarbonyl-Gruppen können einen oder mehrere Substituenten B aufweisen, und die zuvor genannten Alkyloxycarbonyl-Gruppen können einen oder mehrere Substituenten A aufweisen.
Beispiele der durch R² dargestellten C₁-C₈ Alkylaminocarbonyl-Gruppe schließen beispielsweise eine Methylaminocarbonyl-Gruppe, eine Ethylaminocarbonyl-Gruppe, eine Propylaminocarbonyl-Gruppe, eine Isopropylaminocarbonyl-Gruppe, eine Butylaminocarbonyl-Gruppe, eine Isobutylaminocarbonyl-Gruppe, eine sec-Butylaminocarbonyl-Gruppe, eine tert-Butylaminocarbonyl-Gruppe, eine Pentylaminocarbonyl-Gruppe, eine Isopentylaminocarbonyl-Gruppe, eine Neopentylaminocarbonyl-Gruppe, eine 1,1-Dimethylpropylaminocarbonyl-Gruppe, eine Hexylaminocarbonyl-Gruppe, eine Isohexylaminocarbonyl-Gruppe, eine Heptylaminocarbonyl-Gruppe, eine Octylaminocarbonyl-Gruppe u. ä. ein. Beispiele der durch R² dargestellten C₁-C₈ Dialkylaminocarbonyl-Gruppe schließen beispielsweise eine Dimethylaminocarbonyl-Gruppe, eine Diethylaminocarbonyl-Gruppe, eine Dipropylaminocarbonyl-Gruppe, eine Diisopropylaminocarbonyl-Gruppe, eine Dibutylaminocarbonyl-Gruppe, eine Diisobutylaminocarbonyl-Gruppe, eine Dipentylaminocarbonyl-Gruppe, eine Diisopentylaminocarbonyl-Gruppe, eine Dihexylaminocarbonyl-Gruppe, eine Düsohexylaminocarbonyl-Gruppe, eine Diheptylaminocarbonyl-Gruppe, eine Dioctylaminocarbonyl-Gruppe u. ä. ein. Diese Gruppen können einen oder mehrere Substituenten A aufweisen.
Als die durch R² dargestellte wahlweise substituierte C₃-C₈ Cycloalkyl-Gruppe, die wahlweise substituierte C₃-C₈ Cycloalkyloxy-Gruppe und die wahlweise substituierte C₆-C₁₄ Aryloxy-Gruppe, können solche wie die in Bezug auf R¹ beschriebenen verwendet werden. R³ stellt eine Pyridyl-Gruppe dar, welche eine der 2-Pyridyl-Gruppe, 3-Pyridyl-Gruppe und 4-Pyridyl-Gruppe sein kann. Die Pyridyl-Gruppe kann einen oder mehrere Substituenten B besitzen.
R¹ kann vorzugsweise eine C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, sein, eine C₃-C₁₈ Alkenyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈ Alkinyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Cycloalkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₆-C₁₄ Aryl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine heterozyklische Gruppe, welche durch eine Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine durch -N(R⁴)-W-R⁵ dargestellte Gruppe, worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈ Alkenyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈ Alkinyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Cycloalkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, oder eine C₆-C₁₄ Aryl-Gruppe, welche substituiert sein kann, repräsentieren, und das Zeichen "W" für eine Einfach-Bindung, eine Carbonyl-Gruppe, eine Sulfonyl-Gruppe oder ein Stickstoffatom, welches mit einer C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, substituiert sein kann, steht.
Besonders bevorzugt kann R¹ eine C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Cycloalkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₆-C₁₄ Aryl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine heterozyklische Gruppe, welche durch eine unsubstituierte Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine durch -N(R⁴)-W-R⁵ dargestellte Gruppe sein, worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe oder eine substituierte C₆-C₁₄ Aryl-Gruppe, welche substituiert sein kann, repräsentieren, und das Zeichen "W" für eine Einfach-Bindung steht.
R² kann vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₈ Alkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Alkenyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Cycloal kyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, ein Halogenatom, eine Nitro-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Amino-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine Carboxyl-Gruppe, eine C₁-C₈ Alkyloxycarbonyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Cycloalkyloxycarbonyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine Carbamoyl-Gruppe, eine C₁-C₈ Alkylaminocarbonyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, oder eine C₁-C₈ Dialkylaminocarbonyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, sein, und besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₈ Alkyl-Gruppe oder ein Halogenatom, und ganz besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom. R³ kann vorzugsweise eine 3-Pyridyl-Gruppe oder eine 4-Pyridyl-Gruppe, und besonders bevorzugt eine 4-Pyridyl-Gruppe sein.
Die durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellten Verbindungen können ein Salz ausbilden. Beispiele des Salzes schließen, wenn eine saure Gruppe vorkommt, Salze der Alkalimetalle und Erdalkali-Metalle wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium; Salze von Ammoniak und Aminen wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N,N-Bis(hydroxyethyl)piperazin, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Ethanolamin, N-Methylglucamin und L-Glucamin; oder Salze mit basischen Aminosäuren wie Lysin, D-Hydroxylysin und Arginin ein. Wenn es eine basische Gruppe gibt, schließen Beispiele Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure; Salze mit organischen Säuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Glucuronsäure, Ascorbinsäure, Nikotinsäure und Salicylsäure; oder Salze mit sauren Aminosäuren wie Asparaginsäure und Glutaminsäure ein.
Zusätzlich zu den, durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellten, Pyrimidon-Derivaten und deren Salzen, fallen ebenfalls ihre Solvate und Hydrate in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. Die durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellten Pyrimidon-Derivate können eine oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufwei sen. Im Hinblick auf die Stereochemie derartiger asymmetrischer Kohlenstoffatome, können diese unabhängig voneinander entweder in (R)- oder (S)-Konfiguration vorliegen, und die Pyrimidon-Derivate können als Stereoisomere, wie optische Isomere oder Diastereoisomere, vorliegen. Sämtliche Stereoisomere in reiner Form, jedwede Mischungen der Stereoisomere, Racemate u. ä. fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. Darüber hinaus können als durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellte Pyrimidon-Derivate eine 3H-4-on-Verbindung, eine 4-Hydroxy-Verbindung und eine 1H-4-on-Verbindung als Tautomere existieren. Die Existenz derartiger Tautomere ist für den Fachmann schnell offensichtlich, und diese Tautomere fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
Beispiele bevorzugter Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in den nachfolgenden Tabellen gezeigt. Der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht durch die folgenden Verbindungen eingeschränkt.
Tabelle 1
Tabelle 1 (Fortsetzung)
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Besonders bevorzugte, durch die Formel (1) dargestellte, Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:

(1) Verbindungen, in denen R² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₈ Alkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Alkenyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Cycloalkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Amino-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine Carboxyl-Gruppe, eine C₁-C₈ Alkyloxycarbonyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Cycloalkyloxycarbonyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine Carbamoyl-Gruppe, eine C₁-C₈ Alkylaminocarbonyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, oder eine C₁-C₈ Dialkylaminocarbonyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, sein kann;
(2) Verbindungen, in denen R¹ eine C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈ Alkenyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈ Alkinyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Cycloalkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₆-C₁₄ Aryl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine heterozyklische Gruppe, welche durch eine Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, darstellt, oder eine durch – N(R⁴)-W-R⁵ dargestellte Gruppe, worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈ Alkenyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈ Alkinyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Cycloalkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, oder eine C₆-C₁₄ Aryl-Gruppe, welche substituiert sein kann, stehen, und das Symbol "W" eine Einfach-Bindung, eine Carbonyl-Gruppe, eine Sulfonyl-Gruppe oder ein Stickstoffatom, welches mit einer C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, substituiert sein kann, repräsentiert;
(3) Verbindungen, in denen R² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₈ Alkyl-Gruppe oder ein Halogenatom darstellt;
(4) Verbindungen, in denen R¹ für eine C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₃-C₈ Cycloalkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine C₆-C₁₄ Aryl-Gruppe, welche substituiert sein kann, eine heterozyklische-Gruppe, welche durch eine unsubstituierte Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine durch -N(R⁴)-W-R⁵ dargestellte-Gruppe steht, worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, oder eine C₆-C₁₄ Aryl-Gruppe, welche substituiert sein kann, darstellen, und das Symbol "W" eine Einfach-Bindung repräsentiert;
(5) Verbindungen, in denen R² ein Wasserstoffatom darstellt;
(6) Verbindungen, in denen R³ eine 3-Pyridyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, oder eine 4-Pyridyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, repräsentiert; und
(7) Verbindungen, in denen R³ eine 4-Pyridyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, darstellt.

Die durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellten Pyrimidon-Verbindungen können beispielsweise gemäß dem nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Herstellungsverfahren 1
(In dem oben gezeigten Schema stellt R⁴ eine Alkyl-Gruppe, welche substituiert sein kann, dar, und die Bestimmungen von R¹-R³ sind identisch zu den bereits beschriebenen.)
Dem durch die obige Formel (III) dargestellten 3-Ketoester wird erlaubt mit der durch Formel (IV) dargestellten Verbindung oder deren Salz zu reagieren, um die Verbindung der zuvor genannten Formel (I) in Gegenwart einer Base wie Lithium-tert-Butoxid, Natrium-tert-Butoxid, Kalium-tert-Butoxid, Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Lithiumethoxid, Natriumethoxid, Kaliumethoxid, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dimethylbenzylamin, Dimethylanilin, Diethylanilin u. ä. zu erhalten. Verbindungen der Formel (III) und der Formel (IV) sind kommerziell erhältlich oder können entsprechend Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, synthetisiert werden. Eine Verbindung der Formel (I) könnte in eine andere Verbindung der Formel (I) unter Verwendung eines im Stand der Technik bekannten Verfahrens derivatisiert werden.
Beispiele eines Lösungsmittels schließen beispielsweise ein alkoholisches Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, Isopropanol, tert-Butanol; etherische Lösungsmittel wie Diethylether, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Isopropylether; Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan; aprotische, polare Lösungsmittel wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetoamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphorsäuretriamid u. ä. ein. Im Allgemeinen kann ein einzelnes Lösungsmittel oder eine Mischung von zwei oder mehreren Lösungsmittel verwendet werden, so dass es für die verwendete Base geeignet ist, und die Reaktion kann für eine Minute bis zu 14 Tagen bei einer von 0°C bis 250°C reichenden, geeigneten Temperatur unter Stickstoff- oder unter Argonatmosphäre oder an der gewöhnlichen Luft durchgeführt werden. Bei der obigen Reaktion kann manchmal ein Schützen oder ein Entschützen einer funktionellen Gruppe notwendig sein. Eine geeignete Schutz-Gruppe kann in Abhängigkeit der Art der funktionellen Gruppe ausgewählt werden, und ein in der Literatur beschriebenes Verfahren kann als experimentelle Vorgehensweise angewandt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine inhibitorische Aktivität gegenüber TPK1 auf, und sie hemmen die TPK1-Aktivität bei der Alzheimer Krankheit und ähnlichen, wobei sie die Neurotoxizität von Aβ und die Bildung von PHF unterdrücken und den Nervenzelltod hemmen. Dementsprechend sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich als ein aktiver Bestandteil eines Medikamentes, welches radikal eine präventive und/oder therapeutische Behandlung der Alzheimer Krankheit ermöglicht. Darüber hinaus sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls nützlich als ein aktiver Bestandteil eines Medikamentes zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von ischämischen, zerebrovaskuläen Ereignissen, des Down- Syndroms, eines zerebralen Blutens auf Grund einer einzelnen zerebralen Amyloid-Angiopathie, einer progressiven supranuklearen Lähmung, der subakuten, sklerodierenden Panenzephalitis, des postenzephalitischen Parkinson-Syndroms, der pugilistischen Enzephalose, des Guam-Parkinson-Demenz-Komplexes, der Lewy-Körper-Krankheit, der Pickschen Krankheit, der kortikobasalen Degeneration und der frontotemperalen Demenz und ähnlichen.
Als der aktive Bestandteil des Medikamentes der vorliegenden Erfindung kann eine Substanz verwendet werden, welche ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellten Verbindung und deren pharmakologisch akzeptable Salzen, sowie deren Solvaten und deren Hydraten. Die Substanz kann als solche als das Medikament der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, obwohl es wünschenswert ist, das Medikament in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu verabreichen, welche die zuvor genannte Substanz als einen aktiven Bestandteil und ein oder mehrere pharmazeutische Additive umfasst. Als der aktive Bestandteil des Medikamentes der vorliegenden Erfindung können zwei oder mehr der zuvor genannten Substanzen in Kombination verwendet werden. Die obige pharmazeutische Zusammensetzung kann durch einen aktiven Bestandteil eines anderes Medikamentes zur Behandlung der Alzheimer Krankheit und ähnlichen ergänzt werden. Die Art der pharmazeutischen Zusammensetzung ist nicht besonders eingeschränkt, und die Zusammensetzung kann in jedweder Formulierung zur oralen oder parenteralen Verabreichung bereitgestellt werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung wie Körnern, feinen Körnern, Pulvern, harten Kapseln, weichen Kapseln, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und ähnlichen, oder in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen für parenterale Verabreichungen wie Injektionen zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Verabreichung, Tropf-Infusionen, transdermalen Zubereitungen, transmucosalen Zubereitungen, Nasentropfen, Inhalierungsmitteln, Zäpfchen u. ä. formuliert werden. Injektionen oder Tropf-Infusionen können als pulverförmige Zubereitungen wie in Form von lyophilisierten Zubereitungen hergestellt werden, und durch Lösen direkt vor der Verwendung in einem geeigneten wässrigen Medium wie physiologischer Kochsalzlösung verwendet werden. Dauer-Freigabe-Zubereitungen, wie mit einem Polymer beschichtete, können direkt intrazerebral verabreicht werden.
Die Arten der zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendeten pharmazeutischen Additive, die Verhältnisse des Gehalts der pharmazeutischen Additive in Bezug auf den aktiven Bestandteil und die Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung können vom Fachmann in geeigneter Weise ausgewählt werden. Als pharmazeutische Additive können anorganische oder organische Substanzen, oder feste oder flüssige Substanzen verwendet werden. Im Allgemeinen können die pharmazeutischen Additive in einem von 1 Gewichts% bis 90 Gewichts% bezogen auf das Gewicht eines aktiven Bestandteils reichenden Verhältnis eingebracht werden.
Beispiele der zur Herstellung der festen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Arzneistoffträger schließen beispielsweise Milchzucker, Rohrzucker, Stärke, Talkum, Zellulose, Dextrin, Kaolin, Calciumcarbonat und ähnliche ein. Zur Herstellung von flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann ein herkömmliches, inertes Verdünnungsmittel wie Wasser oder ein Pflanzenöl verwendet werden. Die flüssige Zusammensetzung kann zusätzlich zum inerten Verdünnungsmittel Hilfsstoffe wie Anfeuchtungsmittel, Suspensionshilfen, Süßstoffe, Aromastoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Die flüssige Zusammensetzung kann in Kapseln eingefüllt werden, welche aus einem absorbierbaren Material wie Gelatine hergestellt sind. Beispiele von Lösungsmitteln oder Suspensionsmedien, welche zur Herstellung von Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung, zum Beispiel Injektionen, Zäpfchen, verwendet werden, schließen Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Benzylalkohol, Ethyloleat, Lecithin und ähnliche ein. Beispiele von für Zäpfchen in verwendete Basismaterialien schließen zum Beispiel Kakaobutter, emulgierte Kakaobutter, Laurinlipid, Witepsol ein.
Die Verabreichungsdosis und -frequenz der des Medikamentes der vorliegenden Erfindung sind nicht besonders eingeschränkt, und sie können in Abhängigkeit von Bedingun gen wie dem Zweck der präventiven und/oder therapeutischen Behandlung, der Art einer Krankheit, dem Körpergewicht oder dem Alter eines Patienten, der Schwere einer Krankheit und ähnlichem geeignet ausgewählt werden. Im Allgemeinen kann eine tägliche Dosis zur oralen Verabreichung für einen Erwachsenen 0,01 bis 1000 mg (das Gewicht eines aktiven Bestandteils) betragen, und die Dosis kann einmal am Tag oder mehrere Male am Tag als aufgeteilte Portionen oder einmal in mehreren Tagen verabreicht werden. Wenn das Medikament als eine Injektion verwendet wird, können die Verabreichungen vorzugsweise kontinuierlich oder intermittierend in einer täglichen Dosis von 0,001 bis 100 mg (das Gewicht eines aktiven Bestand als) an einem Erwachsenen vorgenommen werden.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf Beispiele näher erläutert werden. Der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht durch die folgenden Beispiele eingeschränkt. Die Nummer der Verbindung in den Beispielen entspricht der in der obigen Tabelle.
Beispiel 1: Herstellung von 2-(3-Pyridyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 125)
Ethyl-3-(4-pyridyl)-3-oxopropionat (0,60 g), 3-Amidinopyridinhydrochlorid (0,54 g) und Kaliumcarbonat (1,15 g) wurden zu 5 ml Ethanol gegeben, und die Mischung unter Rückfluss bei 75°C für 20 Stunden erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Essigsäure gegeben, und das Lösungsmittel mittels Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und anschließend mit Essigsäure, und der resultierende Feststoff wurde mittels Filtration abgetrennt, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 0,39 g der gewünschten Verbindung zu erhalten.
Ausbeute: 50%
Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,21 (1H, s), 7,59–7,63 (1H, m), 8,16 (2H, dd, J = 1,5, 4,7 Hz), 8,59–8, 6.2 (1H, m), 8,74–8,79 (3H, m), 9,41 (1H, d, J = 1,8 Hz).
Die Verbindungen der Beispiele 2 bis 63 wurden in einer ähnlichen Weise zu der in Beispiel 1 hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen sind nachfolgend gezeigt.
Beispiel 2: Herstellung von 2-Methyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 1)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,38 (3H, s), 6,94 (1H, s), 7,98 (2H, dd, J = 1,9, 4,5 Hz), 8,69 (2H, dd, J = 1,9, 4,6 Hz).

Beispiel 3: Herstellung von 2-Ethyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 2)

Schmelzpunkt: 265–269°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, s), 7,99 (2H, dd, J = 1,8, 4,6 Hz), 8,69 (2H, dd, J = 1,4, 4,6 Hz).

Beispiel 4: Herstellung von 2-Propyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 3)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,95 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,70–1,83 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,95 (1H, s), 7,99 (2H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,70 (2H, dd, J = 1,8, 4,8 Hz), 12,64 (1H, bs).

Beispiel 5: Herstellung von 2-Isopropyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 4)

Schmelzpunkt: 250–252°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 1,27 (6 H, d, J = 7,2 Hz), 2,86–2,95 (1H, m), 6,91 (1H, s), 8,00 (2H, dd, J = 1,5, 4,2 Hz), 8,70 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz).

Beispiel 6: Herstellung von 2-Butyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 5)

Schmelzpunkt: 282–285°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,32–1,40 (2H, m), 1,67–1,75 (2H, n), 2,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,94 (1H, s), 7,98 (2H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,70 (2H, dd, J = 1,5, 4,2 Hz), 12,59 (1H, bs).

Beispiel 7: Herstellung von 2-Isobutyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 6)

Schmelzpunkt: 280–283°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,95 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,16–2,25 (1H, m), 2,51 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,93 (1H, s), 7,98 (2H, dd, J = 1,8, 4,5 Hz), 8,70 (2H, dd, J = 1,8, 4,5 Hz), 12,59 (1H, bs).

Beispiel 8: Herstellung von 2-Pentyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 9)

Schmelzpunkt: 238–240°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,24–1,38 (4H, m), 1,78–1,90 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, s), 7,98 (2H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,70 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz).

Beispiel 9: Herstellung von 2-Hexyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 14)

Schmelzpunkt: 226–229°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,86 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,21–1,38 (6H, m), 1,68–1,78 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, s), 7,98 (2H, dd, J = 1,8, 4,5 Hz), 8,70 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 12,60 (1H, bs).

Beispiel 10: Herstellung von 2-Heptyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 16)

Schmelzpunkt: 219–220°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,85 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,19–1,37 (8H, m), 1,69–1,78 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,92 (1H, s), 7,98 (2H, dd, J = 1,4, 4,6 Hz), 8,69 (2H, dd, J = 1,9, 4,6 Hz).

Beispiel 11: Herstellung von 2-Octyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 17)

Schmelzpunkt: 197–200°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,84 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,10–1,37 (10H, m), 1,67–1,78 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,89 (1H, s), 7,98 (2H, dd, J = 1,8, 4,5 Hz), 8,68 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz).

Beispiel 12: Herstellung von 2-Phenyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 35)

Schmelzpunkt: 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,14 (1H, s), 7,55–7,78 (3H, m), 8,14 (2H, dd, J = 1,4, 4,6 Hz), 8,26 –8,29 (2H, m), 8,75 (2H, dd, J = 1,7, 4,6 Hz).

Beispiel 13: Herstellung von 2-(1-Naphthyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 36)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,20 (1H, s), 7,60–7,69 (3H, m), 7,80–7,86 (1H, m), 8,00–8,08 (3H, m), 8,10–8,18 (1H, m), 8,19–8,27 (1H, m), 8,71 (H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).

Beispiel 14: Herstellung von 6-(4-Pyridyl)-2-(2-tolyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 38)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,44 (3H, s), 7,12 (1H, s), 7,29–7,38 (2H, m), 7,40–7,48 (1H, m), 7,50–7,58 (1H, m), 8,03 (2H, d, J = 6,3 Hz), 8,71 (2H, d, J = 6,0 Hz), 12,90 (1H, s).

Beispiel 15: Herstellung von 6-(4-Pyridyl)-2-(3-tolyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 39)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,42 (3H, s), 7,11 (1H, s), 7,44–7,49 (2H, m), 8,01–8,09 (2H, m), 8,12 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,75 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz).

Beispiel 16: Herstellung von 6-(4-Pyridyl)-2-(4-tolyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 40)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,41 (3H, s), 7,08 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,12 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,74 (2H, d, J = 1,5, 4,8 Hz).

Beispiel 17: Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 46)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,06 (1H, s), 7,35–7,41 (2H, m), 8,11 (2H, dd, J = 1,7, 4,5 Hz), 8,36 –8,39 (2H, m), 8,73 (2H, dd, J = 1,6, 4,6 Hz).

Beispiel 18: Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 49)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,15 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,13 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,31 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,75 (2H, d, J = 6,0 Hz).

Beispiel 19: Herstellung von 2-(3-Bromphenyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 51)

Schmelzpunkt: 285–287°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,19 (1H, s), 7,52–7,57 (1H, m), 7,81–7,84 (1H, m), 8,14 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,28–8,32 (1H, m), 8,42–8,48 (1H, m), 8,75 (2H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz).

Beispiel 20: Herstellung von 2-(3-Methoxyphenyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 54)

Schmelzpunkt: 262–264°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 3,87 (3H, s), 7,11 (1H, s), 7,16–7,20 (1H, m), 7,45–7,51 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,87–7,90 (1H, m), 8,12 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,74 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz).

Beispiel 21: Herstellung von 2-(3-Ethoxyphenyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 57)

Schmelzpunkt: 250–253°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,15, (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,13 (1H, s), 7,15 –7,19 (1H, m), 7,44–7,50 (1H, m), 7,80 (1H, s), 7,84–7,88 (1H, m), 8,13 (2H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,75 (2H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 12,92 (1H, bs).

Beispiel 22: Herstellung von 2-(3-Cyanophenyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 60)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,22 (1H, s), 7,76–7,81 (1H, m), 8,07–8,10 (1H, m), 8,18 (2H, dd, J = 1,2, 4,5 Hz), 8,57–8,62 (1H, m), 8,71–8,77 (3H, m).

Beispiel 23: Herstellung von 2-(4-Cyanophenyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 61)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,25 (1H, s), 8,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,16 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,76 (2H, d, J = 1,5, 4,8 Hz).

Beispiel 24: Herstellung von 2-(4-Nitrophenyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 64)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,30 (1H, s), 8,17 (2H, dd, J = 1,1, 4,7 Hz), 8,40 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,76 (2H, d, J = 5,9 Hz).

Beispiel 25: Herstellung von 6-(4-Pyridyl)-2-(3-trifluorphenyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 66)

NMR (DMSO-d₆, δ): 7,18 (1H, s), 7,78–7,84 (1H, m), 7,95–8,00 (1H, m), 8,13 (2H, dd, J = 1,6, 4,5 Hz), 8,60–8,63 (2H, m), 8,76 (2H, dd, J = 1,6, 4,5 Hz).

Beispiel 26: Herstellung von 6-(4-Pyridyl)-2-(4-trifluorphenyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 67)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,26 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,15 (2H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz), 8,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,77 (2H, dd, J = 0,9, 4,8 Hz), 13,09 (1H, bs).

Beispiel 27: Herstellung von 2-(3-(Dimethylaminomethyl)phenyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on-Dihydrochlorid (Verbindung 75)

Schmelzpunkt: 185–190°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,75 (6H, d, J = 4,8 Hz), 4,40 (2H, d, J = 5,1 Hz), 7,36 (1H, s), 7,68 (1H, t, J = 7,8 Hz, 7,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,51 (1H, s), 8,59 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,94 (2H, d, J = 6,3 Hz), 10,98 (1H, bs).

Beispiel 28: Herstellung von 2-Benzyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 77)

Schmelzpunkt: 290–294°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 3,96 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,26–7,42 (5H, m), 7,96 (2H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,69 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 12,87 (1H, bs).

Beispiel 29: Herstellung von 2-(2-Methylbenzyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 78)

Schmelzpunkt: 260–263°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,39 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,10–7,20 (3H, m), 7,21– 7,29 (1H, m), 7,89 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,67 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 12,83 (1H, bs).

Beispiel 30: Herstellung von 2-(3-Methylbenzyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 79)

Schmelzpunkt: 245–247°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,29 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,05–7,09 (1H, m), 7,17– 7,26 (3H, m), 7,96 (2H, dd, J = 1,8, 4,5 Hz), 8,69 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 12,85 (1H, bs).

Beispiel 31: Herstellung von 2-(4-Methylbenzyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 80)

Schmelzpunkt: 267–270°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,26 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,96 (2H, dd, J = 1,5, 4,6 Hz), 8,69 (2H, dd, J = 1,8, 4,6 Hz).

Beispiel 32: Herstellung von 2-(4-Methoxybenzyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 83)

Schmelzpunkt: 255–257°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 3,72 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 11,7 Hz), 6,95 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,96 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,69 (2H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 12,83 (1H, bs).

Beispiel 33: Herstellung von 2-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 86)

Schmelzpunkt: 277–280°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 3,97 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,37–7,41 (1H, m), 7,94 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 8,68 (2H, dd, J = 1,6, 4,5 Hz).

Beispiel 34: Herstellung von 2-(2,4-Dichlorbenzyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 88)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 4,14 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,44–7,52 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,80 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,65 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 12,91 (1H, bs).

Beispiel 35: Herstellung von 2-(2-Phenylethyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 93)

Schmelzpunkt: 264–266°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,91–2,97 (2H, m), 3,06–3,11 (2H, m), 6,95 (1H, s), 7,17–7,22 (1H, m), 7,25–7,33 (4H, m), 8,00 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,70 (2H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz).

Beispiel 36: Herstellung von 2-(3-Phenylpropyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 94)

Schmelzpunkt: 238–248°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,01–2,11 (2H, m), 2,63–2,70 (4H, m), 6,94 (1H, s), 7,16–7,32 (4H, m), 7,99 (2H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,70 (2H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 12,60 (1H, bs).

Beispiel 37: Herstellung von 2-(2-Pyridyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 124)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,22 (1H, s), 7,66–7,71 (1H, m), 8,08–8,18 (3H, m), 8,54–8,59 (1H, m), 8,75–8,80 (3H, m).

Beispiel 38: Herstellung von 2,6-Di(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 126)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,29 (1H, s), 8,17 (2H, dd, J = 1,4, 4,6 Hz), 8,22 (2H, d, J = 6,2 Hz), 8,76 (2H, d, J = 6,2 Hz), 8,82 (2H, dd, J = 1,6, 4,6 Hz).

Beispiel 39: Herstellung von 2-(2-Pyrazinyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 128)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 6,73 (1H, s), 8,05 (2H, dd, J = 1,4, 4,7 Hz), 8,65–8,74 (4H, m), 9,52 (1H, s).

Beispiel 40: Herstellung von 6-(4-Pyridyl)-2-(2-pyridylmethyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 145)

Schmelzpunkt: 249–252°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 4,19 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,25–7,33 (1H, m), 7,41–7,49 (1H, m), 7,77–7,82 (1H, m), 7,90 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,48–8,51 (1H, m), 8,67 (2H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 12,84 (1H, bs).

Beispiel 41: Herstellung von 6-(4-Pyridyl)-2-(3-pyridylmethyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 146)

Schmelzpunkt: 267–269°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 4,01 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,36–7,42 (1H, m), 7,80–7,85 (1H, m), 7,91 (2H, dd, J = 1,7, 4,6 Hz), 8,46–8,50 (1H, m), 8,59–8,62 (1H, m), 8,67 (2H, dd, J = 1,4, 4,6 Hz).

Beispiel 42: Herstellung von 6-(4-Pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 150)

Schmelzpunkt: 268–270°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 4,19 (2H, s), 6,98–7,01 (2H, m), 6,99 (1H, s), 7,06–7,07 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz), 7,99 (2H, dd, J = 1,5, 4,6 Hz), 8,71 (2H, dd, J = 1,7, 4,6 Hz).

Beispiel 43: Herstellung von 2-Amino-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 157)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 6,28 (1H, s), 6,73 (2H, bs), 7,87 (2H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,64 (2H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 10,99 (1H, bs).

Beispiel 44: Herstellung von 2-Dimethylamino-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 169)

Schmelzpunkt: > 240°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 3,14 (6H, s), 6,31 (1H, s), 7,94 (2H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,67 (2H, dd, J = 1,5, 4,8 Hz).

Beispiel 45: Herstellung von 5-Methyl-2-phenyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 183)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,06 (3H, s), 7,49–7,59 (3H, m), 7,64 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,12 –8,15 (2H, m), 8,72 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 12,93 (1H, bs).

Beispiel 46: Herstellung von 5-Methyl-2-(3-phenylpropyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 184)

Schmelzpunkt: 141–143°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 1,93–2,03 (2H, m), 1,95 (3H, s), 2,55–2,66 (4H, m), 7,14–7,30 (5H, m), 7,51 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,68 (2H, dd, J = 1,5, 4,2 Hz), 12,50 (1H, bs).

Beispiel 47: Herstellung von 5-Ethyl-2-phenyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 185)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 1,09 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,42 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,48–7,59 (5H, m), 8,09–8,12 (2H, m), 8,72 (2H, dd, J = 1,5, 4,2 Hz), 12,87 (1H, bs).

Beispiel 48: Herstellung von 5-Ethyl-2 (3-phenylpropyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 186)

Schmelzpunkt: 161–163°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 1,02 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,89–2,01 (2H, m), 2,31 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,54–2,66 (4H, m), 7,14–7,29 (5H, m), 7,43 (2H, dd, J = 1,2, 4, 5 Hz), 8,67 (2H, d, J = 1,5, 4,8 Hz), 12,50 (1H, bs).

Beispiel 49: Herstellung von 2-Phenyl-5-propyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 187)

Schmelzpunkt: 274–275°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,81 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,49 (2H, m), 2,39 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,48 –7,60 (5H, m), 8,10 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,72 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 12,91 (1H, bs).

Beispiel 50: Herstellung von 2-(3-Phenylpropyl)-5-propyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 188)

Schmelzpunkt: 148–149°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,76 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,14 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,51–2,65 (4H, m), 7,13–7,20 (3H, m), 7,24–7,29 (2H, m), 7,41 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,67 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 12,51 (1H, bs).

Beispiel 51: Herstellung von 5-Butyl-2-phenyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 191)

Schmelzpunkt: 269–270°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,78 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (2H, m), 1,46 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,48–7,60 (5H, m), 8,11 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,71 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz).

Beispiel 52: Herstellung von 5-Butyl-2-(3-phenylpropyl)-6-(4-pyridy)pyrimidin-4-on (Verbindung 192)

Schmelzpunkt: 146–147 °C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,75 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,17 (2H, m), 1,40 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,50–2,65 (4H, m), 7,13–7,20 (3H, m), 7,24–7,29 (2H, m), 7,42 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,67 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 12,51 (1H, bs).

Beispiel 53: Herstellung von 5-Benzyl-2-methyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 211)

NMR (DMSO-d₆, δ): 2,33 (3H, s), 3,73 (2H, s), 6,91–6,99 (2H, m), 7,11–7,29 (3H, m), 7,35 (2H, d, J = 4,5 Hz), 7,62 (2H, d, J = 5,7 Hz), 12,68 (1H, bs).

Beispiel 54: Herstellung von 5-Benzyl-2-phenyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 212)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,04–7,07 (2H, m), 7,15–7,26 (3H, m), 7,48–7,59 (5H, m), 8,13– 8,16 (2H, m), 8,67 (2H, d, J = 4,8 Hz), 13,02 (1H, bs).

Beispiel 55: Herstellung von 6-(2-Ethylpyridin-4-yl)-2-(3-phenylpropyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 256)

Schmelzpunkt: 139–141°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,06 (2H, m), 2,63–2,70 (4H, m), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 6,90 (1H, s), 7,18–7,30 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,84 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz).

Beispiel 56: Herstellung von 6-(2-Methoxypyridin-4-yl)-2-(3-phenylpropyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 268)

Schmelzpunkt: 179–181°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,09 (2H, m), 2,62–2,67 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,89 (1H, s), 7,12– 7,38 (5H, m), 7,41 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 12,55 (1H, bs).

Beispiel 57: Herstellung von 6-(2-Methoxypyridin-4-yl)-2-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 269)

Schmelzpunkt: 273–274°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 3,93 (3H, s), 7,24 (1H, bs), 7,58 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,20 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,33 (2H, d, J = 5,4 Hz), 8,80 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz).

Beispiel 58: Herstellung von 6-(2-Chlorpyridin-4-yl)-2-(3-phenylpropyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 283)

Schmelzpunkt: 177–179°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,06 (2H, m), 2,63–2,70 (4H, m), 7,02 (1H, s), 7,18–7,31 (5H, m), 8,02 (1H, dd, J = 1,5, 5,1 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,1 Hz), 12,63 (1H, bs).

Beispiel 59: Herstellung von 6-(2-Chlorpyridin-4-yl)-2-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 284)

Schmelzpunkt: 179–181°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,35 (1H, bs), 8,19–8,23 (3H, m), 8,27 (1H, s), 8,59. (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,81 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz).

Beispiel 60: Herstellung von 2-Methyl-6-(3-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 297)

Schmelzpunkt: 261–263°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,38 (3H, s), 6,87 (1H, s), 7,43–7,53 (1H, m), 8,36–8,40 (1H, m), 8,65–8,67 (1H, m), 9,20 (1H, d, J = 2,1 Hz), 12,57 (1H, bs).

Beispiel 61: Herstellung von 2-Phenyl-6-(3-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 298)

Schmelzpunkt: 233–236°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,05 (1H, s), 7,54–7,60 (4H, m), 8,26–8,30 (2H, m), 8,52–8,55 (1H, m), 8,69–8,72 (1H, m), 9,36 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Beispiel 62: Herstellung von 6-(3-Pyridyl)-2-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 300)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,23 (1H, s), 7,55–7,59 (1H, m), 8,23 (2H, dd, J = 1,2, 4,5 Hz), 8,56 –8,60 (1H, m), 8,71–8,74 (1H, m), 8,81 (2H, d, J = 1,5, 4,8 Hz), 9,39 (1H, d, J = 2,1 Hz), 13,03 (1H, bs).

Beispiel 63: Herstellung von 2-Dimethylamino-6-(3-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 301)

Schmelzpunkt: 263–266°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 3,14 (6H, s), 6,25 (1H, bs), 7,45–7,50 (1H, m), 8,34–8,37 (1H, m), 8,62–8,65 (1H, m), 9,19 (1H, d, J = 1,8 Hz).

Beispiel 64: Herstellung von 5-Brom-2-phenyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 233)
Das in Beispiel 12 erhaltene 2-Phenyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (0,61 g) wurde in 3 ml Essigsäure gelöst, und anschließend wurde die Mischung mit 0,48 g N-Bromsuccinimid versetzt und für eine Stunde bei 90°C erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, und die feste Masse wurde mittels Filtration abgetrennt. Der Feststoff wurde mit Wasser, Aceton und Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 0,74 g der gewünschten Verbindung zu erhalten.
Ausbeute: 93%
Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,51–7,65 (3H, m), 7,73 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,75 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 13,45 (1H, bs).
Verbindungen der Beispiele 65 bis 98 wurden in einer ähnlichen Weise zu der in Beispiel 1 hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen sind nachfolgend gezeigt.
Beispiel 65: Herstellung von 5-Chlor-2-phenyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 230)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,52–7,62 (3H, m), 7,79 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,12–8,16 (2H, m), 8,77 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 13,51 (1H, bs).

Beispiel 66: Herstellung von 2-Amino-5-chlor-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 232)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 6,86 (2H, bs), 7,56 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 8,67 (2H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 11,59 (1H, bs).

Beispiel 67: Herstellung von 2-Benzoylamino-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 179)

Schmelzpunkt: 257–259°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,25 (1H, bs), 7,29 (1H, s), 7,62–7,67 (2H, m), 7,80 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,02 (2H, dd, J = 1,8, 4,5 Hz), 8,12–8,15 (2H, m), 8,75 (2H, dd, J = 1,8, 4,5 Hz).

Beispiel 68: Herstellung von 2-(2-Chlorbenzyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 84)

Schmelzpunkt: 264–266°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 4,14 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,31–7,50 (4H, m), 7,81 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,64 (2H, d, J = 5,7 Hz), 12,91 (1H, bs).

Beispiel 69: Herstellung von 2-(1-Piperidino)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 141)

Schmelzpunkt: 267–268°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 1,50–1,59 (6H, m), 3,67 (4H, m), 6,29 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 5,7 Hz), 8,62 (2H, d, J = 5,7 Hz).

Beispiel 70: Herstellung von 2-(4-Methyl-1-piperazino)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 144)

Schmelzpunkt: 275°C, Zersetzung
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,77, 2,79 (3H, s), 3,00–3,20 (2H, m), 3,40–3,58 (4H, m), 4,62– 4,78 (2H, m), 6,80 (1H, br), 8,45 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,92 (2H, d, J = 6,6 Hz), 11,28 (1H, br).

Beispiel 71: Herstellung von 2-(Diethylamino)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 170)

Schmelzpunkt: 199–200°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 1,15 (6H, t, J = 7,0 Hz), 3,60 (4H, q, J = 7,0 Hz), 6,32 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,67 (2H, d, J = 5,7 Hz).

Beispiel 72: Herstellung von 6-(4-Chlor-3-pyridyl)-2-phenylpyrimidin-4-on (Verbindung 320)

Schmelzpunkt: 286–288°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,09 (1H, s), 7,54–7,69 (4H, m), 8,25–8,28 (2H, m), 8,60 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 9,19 (1H, d, J = 2,3 Hz).

Beispiel 73: Herstellung von 6-(4-Chlor-3-pyridyl)-2-(3-phenylpropyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 321)

Schmelzpunkt: 194–196°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,01–2,11 (2H, m), 2,62–2,69 (4H, m), 2,89 (1H, s), 7,15–7,31 (5H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2,3 Hz).

Beispiel 74: Herstellung von 2-Phenyl-6-(2-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 326)

Schmelzpunkt: 268–271°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,22 (1H, s), 7,51–7,61 (4H, m), 7,97–8,03 (1H, ), 8,28–8,36 (2H, m), 8,49 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,73 (1H, d, J = 4,2 Hz).

Beispiel 75: Herstellung von 2-(3-Phenylpropyl)-6-(2-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 327)

Schmelzpunkt: 168–170°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,03–2,13 (2H, m), 2,64–2,71 (4H, m), 7,06 (1H, s), 7,17–7,33 (5H, m), 7,49–7,53 (1H, m), 7,94–8,00 (1H, m), 8,29 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 3,9 Hz), 12,55 (1H, bs).

Beispiel 76: Herstellung von 2-(3-Biphenyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 369)

Schmelzpunkt: 296–298°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 7,10 (1H, s), 7,40–7,47 (1H, m), 7,51–7,56 (2H, m), 7,62–7,70 (1H, m), 7,82–7,85 (2H, m), 7,90–7,93 (1H, m), 8,14 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,29–8,34 (1H, m), 8,53 (1H, s), 8,74 (2H, d, J = 5,8 Hz).

Beispiel 77: Herstellung von 2-(4-Propylbenzyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 381)

Schmelzpunkt: 249–252°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,87 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,52–1,59 (2H, m), 2,52 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,91 (2H, s), 6,97 (1 H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, d, J = 6,3 Hz), 8,69 (2H, d, J = 6,0 Hz), 12,86 (1H, bs).

Beispiel 78: Herstellung von 2-(4-Butylbenzyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 383)

Schmelzpunkt: 241–243°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,24–1,31 (2H, m), 1,47–1,57 (2H, m), 2,53 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,91 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 5,7 Hz), 8,69 (2H, d, J = 5,7 Hz), 12,85 (1H, bs).

Beispiel 79: Herstellung von 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 404)

Schmelzpunkt: 223–224°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 3,11 (3H, s), 4,92 (2H, s), 6,40 (1H, s), 7,24–7,38 (5H, m), 7,95 (2H, d, J = 5,7 Hz), 8,66 (2H, d, J = 5,7 Hz), 11,36 (1H, bs).

Beispiel 80: Herstellung von 2-Benzylamino-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 397)

Schmelzpunkt: 230–232°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 4,61 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,12 (br, 1H), 7,23–7,41 (m, 5H), 7,90 (dd, J = 1,5 Hz, 4,5 Hz, 2H), 8,65 (dd, J = 1,5 Hz, 4,5 Hz, 2H), 11,02 (br, 1H).

Beispiel 81: Herstellung von 2-(3,3-Diphenylpropylamino)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 438)

Schmelzpunkt: 227–228°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,33 (m, 2H), 4,04 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,70 (br, 1H), 7,16–7,36 (m, 10H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 1,2 Hz, 6,0 Hz, 2H), 10,93 (br, 1H).

Beispiel 82: Herstellung von 2-(4-Morpholinyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 142)

Schmelzpunkt: 285–288°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 3,70 (m, 8H), 6,44 (br, 1H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,66 (dd, J = 1,5 Hz, 6,0 Hz, 2H), 11,44 (br, 1H).

Beispiel 83: Herstellung von 2-Cyclohexyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 33)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 1,20–1,40 (m, 3H), 1,55–1,75 (m, 3H), 1,78–1,93 (m, 4H), 2,63 (m, 1H), 2,92 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 1,5 Hz, 4,8 Hz, 2H), 8,70 (dd, J = 1 Hz, 4,8 Hz, 2H), 12,49 (br, 1H).

Beispiel 84: Herstellung von 2-(N-Isobutyl-N-methylamino)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 440)

Schmelzpunkt: 212–213°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,06 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,29 (br, 1H), 7,93 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,67 (dd, J = 1,5 Hz, 6,0 Hz, 2H), 11,10 (br, 1H).

Beispiel 85: Herstellung von 2-Dipropylamino-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 171)

Schmelzpunkt: 208–209°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,60 (m, 4H), 3,50 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 6,30 (br, 1H), 7,92 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 11,20 (br, 1H).

Beispiel 86: Herstellung von 2-(3-Hydroxypropylamino)-6-(4-pyndyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 401)

Schmelzpunkt: 217–219°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 1,73 (m, 2H), 3,44–3,53 (m, 4H), 4,95 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,64 (br, 1H), 7,93 (dd, J = 1,5 Hz, 6,0 Hz, 2H), 8,66 (dd, J = 1,5 Hz, 6,0 Hz, 2H), 10,94 (br, 1H).

Beispiel 87: Herstellung von 2-(1-Pyrrolidinyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 140)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 1,92 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 6,28 (brs, 1H), 7,94 (dd, J = 1,5 Hz, 6,0 Hz, 2H), 8,66 (dd, J = 1,5 Hz, 6,0 Hz, 2H), 11,14 (br, 1H).

Beispiel 88: Herstellung von 2-Cyclohexylmethylamino-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 436)

Schmelzpunkt: 203–205°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,80–1,05 (m, 2H), 1,05–1,35 (m, 3H), 1,55–1,80 (m, 6H), 3,25 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,65 (br, 1H), 7,91 (dd, J = 1,5 Hz, 4,5 Hz, 2H), 8,66 (dd, J = 1,5 Hz, 4,5 Hz, 2H), 10,78 (br, 1H).

Beispiel 89: Herstellung von 2-(Ethylphenylamino)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 428)

Schmelzpunkt: 232–235°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,59 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,71 (dd, J = 1,2 Hz, 6,0 Hz, 2H), 8,89 (br, 1H), 10,91 (br, 1H).

Beispiel 90: Herstellung von 2-(Butoxyphenylamino)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 434)

Schmelzpunkt: 207–209°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,69 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,85 (br, 1H), 10,93 (br, 1H).

Beispiel 91: Herstellung von 2-(Bromphenylamino)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 421)

Schmelzpunkt: 289–291°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 6,69 (br, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,96 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
Schmp: 289–291°C

Beispiel 92: Herstellung von 2-Phenylamino-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 168)

Schmelzpunkt: 252–253°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 6,62 (s, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,71 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 9,00 (br, 1H), 10,95 (br, 1H).

Beispiel 93: Herstellung von 2-(3-Methoxyphenylamino)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 430)

Schmelzpunkt: 155°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 3,79 (s, 3H), 6,59–6,65 (m, 2H), 7,05–7,30 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,71 (d, J = 5,7 Hz, 2H).

Beispiel 94: Herstellung von 2-(3,3-Diphenylpropyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 396)

Schmelzpunkt: 297–299°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 2,49–2,55 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,10–7,20 (m, 2H), 7,26–7,37 (m, 8H), 7,97 (dd, J = 1,5 Hz, 4,5 Hz, 2H), 8,69 (dd, J = 1,5 Hz, 4,5 Hz, 2H).

Beispiel 95: Herstellung von 2-(2-Naphthylmethyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 97)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 4,15 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,48–7,52 (m, 2H), 7,58 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,87–7,92 (m, 4H), 7,96 (dd, J = 1,5 Hz, 4,5 Hz, 2H), 8,68 (dd, J = 1,5 Hz, 4,5 Hz, 2H), 12,96 (br, 1H).

Beispiel 96: Herstellung von 2-(3-Phenylbenzyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 379)

Schmelzpunkt: 234–237°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 4,05 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,37–7,56 (m, 6H), 7,67 (dd, J = 1,2 Hz, 6,0 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 1,5 Hz, 4,5 Hz, 2H), 8,68 (dd, J = 1,5 Hz, 4,5 Hz, 2H), 12,91 (br, 1H).

Beispiel 97: Herstellung von 2-(4-Hydroxyphenyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on (Verbindung 416)

Schmelzpunkt: > 300°C
NMR (DMSO-d₆, δ): 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 8,05–8,14 (m, 4H), 8,69 (dd, J = 1,5 Hz, 6,0 Hz, 2H), 10,25 (br, 1H), 12,66 (br, 1H).

Testbeispiel: Inhibitorische Aktivität des Medikamentes der vorliegenden Erfindung gegenüber P-GS1-Phosphorylierung mittels boviner, zerebraler TPK1:
Eine 100 mM MPS-Natriumhydroxid (pH 6,5), 1 mM Magnesiumacetat, 0,5 mM EGTA, 5 mM β-Mercaptoethanol, 0,02% Tween 20, 10% Glycerol, 12 μg/ml P-GS1, 41,7 μM [γ-³²P] ATP (68 kBq/ml), bovine, zerebrale TPK1 und eine in der Tabelle gezeigte Verbindung (eine Endmischung, enthaltend 1,7% DMSO, welche aus einer Lösung einer in der Gegenwart von 10% DMSO hergestellten Testverbindung entstammt) enthaltende Mischung wurde als Reaktionssystem verwendet. Die Phosphorylierung wurde durch Zugabe von ATP gestartet, und die Reaktion für 2 Stunden bei 25°C durchgeführt und anschließend durch Zugabe von 21% Perchlorsäure unter Eiskühlung angehalten. Die Reaktionsmischung wurde bei 12.000 rpm für 5 Minuten zentrifugiert und auf P81-Papier (Whatmann) adsorbiert, und anschließend wurde das Papier viermal mit 75 mM Phosphorsäure, dreimal mit Wasser und einmal mit Aceton gewaschen. Das Papier wurde getrocknet, und die verbleibende Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle gezeigt. Die Testverbindung hemmt merklich die P-GS1-Phosphorylierung mittels TPK1. Die Ergebnisse lassen stark darauf schließen, dass die Medikamente der vorliegenden Erfindung die TPK1-Aktivität hemmen, wobei die Aβ Neurotoxizität und die PHF-Bildung unterdrückt wird, und dass die Medikamente der vorliegenden Erfindung wirksam zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung der Alzheimer Krankheit und der oben erwähnten Krankheiten sind.
Tabelle 2
Formulierungsbeispiel
(1) Tabletten
Die unten aufgeführten Inhaltsstoffe wurde mittels eines gewöhnlichen Verfahrens vermischt und unter Verwendung einer herkömmlichen Vorrichtung komprimiert.

Verbindung aus Beispiel 1 30 mg

Kristalline Zellulose 60 mg

Kornstärke 100 mg

Lactose 200 mg

Magnesiumstearat 4 mg
(2) Weiche Kapseln
Die unten aufgeführten Inhaltsstoffe wurden mittels eines gewöhnlichen Verfahrens gemischt und in weiche Kapseln gefüllt.

Verbindung aus Beispiel 1 30 mg

Olivenöl 300 mg

Lecithin 20 mg
(3) Parenterale Zubereitungen
Die unten aufgeführten Inhaltsstoffe wurden mittels eines gewöhnlichen Verfahrens gemischt, um in einer 1 ml Ampulle enthaltene Injektionen herzustellen.

Verbindung aus Beispiel 27 3 mg

Natriumchlorid 4 mg

Destilliertes Wasser für Infektion 1 ml
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen TPK1-inhibitorische Aktivität auf und sind nützlich als ein aktiver Bestandteil eines Medikamentes zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von durch eine abnormale Erhöhung von TPK1 hervorgerufenen Krankheiten wie der Alzheimer Krankheit.

Claims

Verwendung eines Pyrimidon-Derivats, dargestellt durch Formel (I), oder eines Salzes oder eines Solvats oder eines Hydrats desselben:
worin R¹ eine C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppe bedeutet, die substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkinyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₆-C₁₄-Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₁-C₁₈-Alkyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkenyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkinyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₈-Cycloalkyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₆-C₁₄-Aryloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine durch -N(R⁴)-W-R⁵ dargestellte Gruppe, worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoff-Atom bedeuten, eine C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkinyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C₆-C₁₄-Aryl-Gruppe, die substituiert sein kann, und das Symbol "W" eine Einfachbindung, eine Carbonyl-Gruppe, eine Sulfonyl-Gruppe oder ein Stickstoff-Atom bedeutet, das mit einer C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, die substituiert sein kann; R² ein Wasserstoff-Atom bedeutet, eine Hydroxyl-Gruppe, eine geradkettige C₁-C₄-Alkyl-Gruppe, eine C₃-C₈-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₁-C₈-Alkyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₈-Cycloalkyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₆-C₁₄-Aryloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₁-C₈-Alkylthio-Gruppe, die substituiert sein kann, ein Halogen-Atom, eine Nitro-Gruppe, Cyan-Gruppe, eine Amino-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Carboxyl-Gruppe, eine C₁-C₈-Alkyloxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₈-Cycloalkyloxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Carbamoyl-Gruppe, eine C₁-C₈-Alkylaminocarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C₁-C₈-Dialkylaminocarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann; und R³ eine Pyridyl-Gruppe bedeutet, die substituiert sein kann, zur Herstellung eines Medikaments, das zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung einer durch Überaktivität von Tau-Proteinkinase 1 verursachten Erkrankung verwendet wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Erkrankung eine neurodegenerative Erkrankung ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alzheimer-Krankheit, ischämischem Hirninfarkt, Down-Syndrom, Gehirnblutung aufgrund zerebraler Amyloidangiopathie, fortschreitender supranuklearer Lähmung, Parkinsonismus bei subakuter sklerosierender Panenzephalitis, postenzephalitischem Parkinsonismus, pugilistischer Enzephalitis, Parkinsonismus-Demenz-Komplex auf Guam, Lewy-Körper-Krankheit, Pick-Krankheit, kortikobasaler Degeneration und frontotemporaler Demenz.
Pyrimidon-Derivat, dargestellt durch Formel (I), oder ein Salz oder ein Solvat oder ein Hydrat desselben:
worin R¹ eine C₃-C₁₈-Alkyl-Gruppe bedeutet, eine C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppe, die mit einer Phenyl-Gruppe, Naphthyl-Gruppe, Pyridyl-Gruppe oder Thienyl-Gruppe substituiert ist, wobei die Phenyl-Gruppe oder die Naphthyl-Gruppe mit einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkyloxy-Gruppe, einem Halogen-Atom oder einer Phenyl-Gruppe substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkinyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Phenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Naphthyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₁-C₁₈-Alkyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkenyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkinyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₈-Cycloalkyloxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Phenoxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Naphthoxy -Gruppe, die substituiert sein kann, eine Pyrrolidinyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Piperidinyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Morpholino-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Piperazino-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine durch -N(R⁴)-W-R⁵ dargestellte Gruppe, worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoff-Atom bedeuten, eine C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkinyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine Phenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine Naphthyl-Gruppe, die substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß R⁴ und R⁵ nicht beide gleichzeitig Wasserstoff-Atome bedeuten oder nicht beide gleichzeitig Methyl-Gruppen bedeuten, und das Symbol "W" eine Einfachbindung, eine Carbonyl-Gruppe, eine Sulfonyl-Gruppe oder ein Stickstoff-Atom bedeutet, das mit einer C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, die substituiert sein kann; R² ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom, eine geradkettige C₁-C₄-Alkyl-Gruppe oder eine Cyan-Gruppe bedeutet; und R³ eine 4-Pyridyl-Gruppe bedeutet, die mit einem Halogen-Atom, einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe oder einer C₁-C₆-Alkyloxy-Gruppe substituiert sein kann, wobei die folgenden Verbindungen der Formel (I) ausgeschlossen sind, worin: a) R¹ eine 3,5-Dimethylphenyl-Gruppe, R² eine Cyan-Gruppe und R³ eine 4-Pyridyl-Gruppe ist, b) R¹ eine Amino-Gruppe, R² ein Wasserstoff-Atom und R³ eine 4-Pyridyl-Gruppe ist, c) R¹ eine Dimethylamino-Gruppe, R² ein Wasserstoff-Atom und R³ eine 4-Pyridyl-Gruppe ist, d) R¹ eine Amino-Gruppe, R² ein Iod-Atom oder Brom-Atom und R³ eine 4-Pyridyl-Gruppe ist, e) R¹ eine 4-Pyridyl-Gruppe, R² ein Wasserstoff-Atom und R³ eine 4-Pyridyl-Gruppe ist, f) R¹ eine Dimethylamino-Gruppe, R² eine Methyl-Gruppe und R³ eine 4-Pyridinyl-Gruppe ist,
Pyrimidon-Derivat, dargestellt durch Formel (I), oder ein Salz oder ein Solvat oder ein Hydrat desselben nach Anspruch 4, worin R¹ eine C₃ C₁₈-Alkyl-Gruppe bedeutet, eine C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppe, die mit einer Phenyl-Gruppe, Naphthyl-Gruppe, Pyridyl-Gruppe oder Thienyl-Gruppe substituiert ist, wobei die Phenyl-Gruppe oder die Naphthyl-Gruppe mit einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkyloxy-Gruppe, einem Halogen-Atom oder einer Phenyl-Gruppe substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkenyl-Gruppe, die mit einer Phenyl-Gruppe substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkinyl-Gruppe, die mit einer Phenyl-Gruppe substituiert sein kann, eine C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe, die mit einem Halogen-Atom, einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkyloxy-Gruppe, Cyan-Gruppe, Nitro-Gruppe, Trifluormethyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, substituiert mit einer Hydroxyl-Gruppe, Amino-Gruppe, oder Di(C₁-C₆-alkyl)amino-Gruppe, einer Phenyl-Gruppe oder Hydroxyl-Gruppe substituiert sein kann, eine Naphthyl-Gruppe, eine C₁-C₁₈-Alkyloxy-Gruppe, eine C₃-C₁₈-Alkenyloxy-Gruppe, eine C₃-C₁₈-Alkinyloxy-Gruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkyloxy-Gruppe, eine Phenoxy-Gruppe, Pyrrolidinyl-Gruppe, Piperidinyl-Gruppe, Morpholino-Gruppe, Piperazino-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine durch -N(R⁴)-W-R⁵ dargestellte Gruppe, worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoff-Atom bedeuten, eine C₁-C₁₈ Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkinyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine Phenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß R⁴ und R⁵ nicht beide gleichzeitig Wasserstoff-Atome bedeuten oder nicht beide gleichzeitig Methyl-Gruppen bedeuten, und das Symbol "W" eine Einfachbindung, eine Carbonyl-Gruppe, eine Sulfonyl-Gruppe oder ein Stickstoff-Atom bedeutet, das mit einer C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, die substituiert sein kann.
Pyrimidon-Derivat, dargestellt durch Formel (I), oder ein Salz oder ein Solvat oder ein Hydrat desselben nach Anspruch 4, worin R¹ eine C₃-C₁₈-Alkyl-Gruppe bedeutet, eine C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppe, die mit einer Phenyl-Gruppe, Naphthyl-Gruppe, Pyridyl-Gruppe oder Thienyl-Gruppe substituiert ist, wobei die Phenyl-Gruppe oder die Naphthyl-Gruppe mit einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkyloxy-Gruppe, einem Halogen-Atom oder einer Phenyl-Gruppe substituiert sein kann, eine C₃-C₁₈-Alkenyl-Gruppe, eine C₃-C₁₈-Alkinyl-Gruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe, die mit einem Halogen-Atom, einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkyloxy-Gruppe, Cyan-Gruppe, Nitro-Gruppe, Trifluormethyl-Gruppe, einer di(C₁-C₆-alkyl)amino-substituierten C₁-C₆ Alkyl-Gruppe, Phenyl-Gruppe oder Hydroxyl-Gruppe substituiert sein kann, eine Naphthyl-Gruppe, die mit einem Halogen-Atom, einer C₁-C₆ Alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkyloxy-Gruppe, Cyan-Gruppe, Nitro-Gruppe, Trifluormethyl-Gruppe, einer di-(C₁-C₆-alkyl)amino-substituierten C₁-C₆ Alkyl-Gruppe, Phenyl-Gruppe oder Hydroxyl-Gruppe substituiert sein kann, eine C₁-C₁₈-Alkyloxy-Gruppe, eine C₃-C₁₈-Alkenyloxy-Gruppe, eine C₃-C₁₈-Alkinyloxy-Gruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkyloxy-Gruppe, Phenoxy-Gruppe, Naphthoxy-Gruppe, Pyrrolidinyl-Gruppe, Piperidinyl-Gruppe, Morpholino-Gruppe, Piperazino-Gruppe, die mit einer Methyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine durch -N(R⁴)-W-R⁵ dargestellte Gruppe, worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoff-Atom bedeuten, eine C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppe, eine C₃-C₁₈-Alkenyl-Gruppe, eine C₃-C₁₈-Alkinyl-Gruppe, eine C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe, mit der Maßgabe, daß R⁴ und R⁵ nicht beide gleichzeitig Wasserstoff-Atome bedeuten oder nicht beide gleichzeitig Methyl-Gruppen bedeuten, und das Symbol "W" eine Einfachbindung, eine Carbonyl-Gruppe, eine Sulfonyl-Gruppe oder ein Stickstoff-Atom bedeutet, das mit einer C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann.
Pyrimidon-Derivat, dargestellt durch Formel (I), oder ein Salz oder ein Solvat oder ein Hydrat desselben nach einem der Ansprüche 4 bis 6, worin R² ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom oder eine geradkettige C₁-C₄-Alkyl-Gruppe ist und R³ eine 4-Pyridyl-Gruppe ist.
Pyrimidon-Derivat, dargestellt durch Formel (I), oder ein Salz oder ein Solvat oder ein Hydrat desselben nach Anspruch 7, worin R² ein Wasserstoff-Atom ist und R³ eine 4-Pyridyl-Gruppe ist.
Pyrimidon-Derivat, dargestellt durch Formel (I), oder ein Salz oder ein Solvat oder ein Hydrat desselben nach einem der Ansprüche 4 bis 8, worin R¹ eine 1-Pyrrolidinyl-Gruppe ist, die substituiert sein kann, eine 1-Piperidinyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine 4-Morpholino-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine 4-Methyl-1-piperazino-Gruppe, die substituiert sein kann.
Pyrimidon-Derivat, dargestellt durch Formel (I), oder ein Salz oder ein Solvat oder ein Hydrat desselben nach Anspruch 9, worin R¹ eine 1-Pyrrolidinyl-Gruppe, 1-Piperidinyl-Gruppe, 4-Morpholino-Gruppe oder 4-Methyl-1-piperazino-Gruppe ist.
Pyrimidon-Derivat, dargestellt durch Formel (I), oder ein Salz oder ein Solvat oder ein Hydrat desselben nach einem der Ansprüche 4 bis 8, worin R¹ eine durch -N(R⁴)-W-R⁵ dargestellte Gruppe ist, worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoff-Atom bedeuten, eine C₁-C₆ Alkyl-Gruppe, die mit einer Phenyl-Gruppe, Hydroxyl-Gruppe oder einer C₃-C₆-Cycloalkyl-Gruppe substituiert sein kann, oder eine Phenyl-Gruppe, die mit einem Halogen-Atom, einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe oder einer C₁-C₆-Alkyloxy-Gruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß R⁴ und R⁵ nicht beide gleichzeitig Wasserstoff-Atome bedeuten oder nicht beide gleichzeitig Methyl-Gruppen bedeuten, und das Symbol "W" eine Einfachbindung oder eine Carbonyl-Gruppe bedeutet.
Pyrimidon-Derivat, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-(3-Pyridyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on, 2-Phenyl-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on, 6-(4-Pyridyl)-2-(2-tolyl)pyrimidin-4-on, 6-(4-Pyridyl)-2-(3-tolyl)pyrimidin-4-on, 2-(4-Methylbenzyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on, 2-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on, 6-(4-Pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)pyrimidin-4-on, 2-(3-Phenylpropyl)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on, und 2-(N-Isobutyl-N-methylamino)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-4-on, oder ein Salz oder ein Solvat oder ein Hydrat desselben.