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DE69906302T2 - Arzneimittel insbesondere zur vorbeugung und behandlung von strahlungs- und chemomukositiden - Google Patents

Arzneimittel insbesondere zur vorbeugung und behandlung von strahlungs- und chemomukositiden

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DE69906302T2
DE69906302T2 DE69906302T DE69906302T DE69906302T2 DE 69906302 T2 DE69906302 T2 DE 69906302T2 DE 69906302 T DE69906302 T DE 69906302T DE 69906302 T DE69906302 T DE 69906302T DE 69906302 T2 DE69906302 T2 DE 69906302T2
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Germany
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prevention
mucous membrane
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radiomucositis
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Jerome Besse
Jo[Lle Leyder
Tham Nguyen
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Cephalon France SAS
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Laboratoire L Lafon SA
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Description

  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die insbesondere für die Verhütung und Behandlung von Radiomukositiden und Mukositiden, die durch krebsbekämpfende Polychemotherapien hervorgerufen werden, vorgesehen ist.
  • Aus Daten, die im Zeitraum von 1987 bis 1992 von ihren Mitgliedsländern erhoben wurden, hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO)(für das Jahr 1994) eine Abschätzung des Auftretens von Krebsarten je nach Geschlecht im Weltmaßstab berechnet (World Health Organization: World Health Statistics Annuals, 1987-1992 - Genf, Schweiz, WHO): Beim Mann ist die Stelle, die durch das größte Auftreten charakterisiert ist, die Prostata (32%) und beider Frau ist die Stelle des größten Auftretens der Brustkrebs (32%). Beim Mann treten Krebsarten an Kopf und Hals sowie im Mundrachenraum mit etwa 6% und Mastdarm-Dickdarm- Krebsarten mit 12% auf. Bei der Frau beträgt der Anteil der Kopf- und Hals- und Mundrachenraum-Krebse 5% und der Dickdarm-Mastdarm-Krebsarten 13%, während der Anteil der Gebärmutterkrebsarten 8% beträgt. Diese Zahlen sprechen für sich und zeigen schon auf den ersten Blick die Größe des Problems, das sich unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen stellt, die von die Mitose bekämpfenden Behandlungen, insbesondere der Strahlentherapie und den die Zellvermehrung bekämpfenden Polychemotherapien, verursacht werden.
  • Je nach Lokalisierung wird bei der Krebstherapie häufig die Strahlentherapie mit mittlerer oder hoher Energie entweder als Erstbehandlung oder als die Chirurgie und Chemotherapie begleitende Therapie angewendet. Dabei wird die Strahlentherapie insbesondere sehr häufig für die Behandlung bestimmter Stellen angewendet: Kopf und Hals, Gehirn, Mundrachenraum, Speiseröhre und Magen, Dickdarm und Mastdarm und Gebärmutter. Für 1994 ist das Auftreten von Krebsneuerkrankungen an diesen Stellen vom National Cancer Institute (NCI) für die Bevölkerung der USA abgeschätzt worden:
  • Kopf und Hals, Gehirn: 17500 Neuerkrankungen
  • - Mundrachenraum: 29600 Neuerkrankungen
  • - Kehlkopf: 12500 Neuerkrankungen
  • - Speiseröhre und Magen: 35000 Neuerkrankungen
  • - Dickdarm und Mastdarm: 150000 Neuerkrankungen
  • - Gebärmutter: 46000 Neuerkrankungen.
  • Dank des Fortschritts in der Computertomographie sind die Bestimmung der Bestrahlungsfelder, die Bestrahlungskinetik sowie die Strahlungsdosen ständiger Gegenstand von Verbesserungen. So ist beispielsweise heute bekannt, dass bei Kopf- und Hals-Krebsen der Zeitraum zwischen chirurgischer Entfernung und Strahlentherapie sechs Wochen nicht überschreiten darf, und eine Unterbrechung der Strahlentherapie - selbst bei schweren Nebenwirkungen - für ihre Wirksamkeit nachteilig ist. Weiterhin ist bekannt, dass bestimmte Tumoren eine Beschleunigung der Strahlentherapie (Verstärkung der Dosis) erfordern, um wirkungsvoller eine größere Anzahl von Tumorzellen zu erreichen, wenn diese sich in der Vermehrungsphase befinden: Das ist die hyperfraktionierte Strahlentherapie. Im selben Sinn hat die konstante Suche nach einer Potenzierung des therapeutischen Effekts zur Untersuchung der abwechselnden Strahlen- und Chemotherapie und zur Protonentherapie geführt, die eine sehr feine Fokussierung der Strahlung erlaubt.
  • Die Behandlung eines Speiseröhren- oder Kehlkopfkrebses durch Strahlentherapie führt auf Grund des Angriffs der Schleimhaut durch die ionisierende Strahlung zu schmerzhaften Schluckbeschwerden, die eine starke Funktionsstörung verursachen (und eine deutliche Abmagerung verursachen können). Weiterhin führt die Bestrahlung abdominaler Tumoren oder Adenopathien zu Magenbeschwerden. Dabei sind Übelkeit und Erbrechen die häufigsten Manifestationen. Jedoch können auch vorzeitige Veränderungen des Epithels und vor allem schmerzhafte Magengeschwüre auftreten, die oftmals sehr schwerwiegend sind und nach der Strahlentherapie persistieren können.
  • Dennoch sind es die bei der Hals-Gesichts- Strahlentherapie in der Mundhöhle auftretenden Komplikationen, welche die typischsten sind. Dabei ist der Beginn dieser Behandlung durch eine mehr oder weniger intensive Schleimhautreaktion gekennzeichnet - die Mundrachenraum-Radiomukositis - die einem sehr starken Hauterythem ähnelt, das nach einem starken Sonnenbrand auftritt, der von einer längeren Exposition mit intensiver Ultraviolettstrahlung durch Sonnenlicht verursacht worden ist (sehr heißer Sommer oder tropische Länder). Die Spezifität der Radiomukositis, insbesondere der Mundrachenraum-Mukositis, ist mit der Spezifität der Schleimhaut und deren Empfindlichkeit verbunden. Im Gegensatz zur Haut, die ein dickes Gewebe ist, ist die Schleimhaut (Mund-, Zahnfleisch-, Magen-, Darm-, Gebärmutter-, Vagina-, Anus- und Rektumschleimhaut) sehr empfindlich, da sie aus Zellstrukturen besteht, die kein Keratin enthalten und sehr reich an Wasser und Blutgefäßen sind. In einem solchen Gewebe führt die von hochenergetischer Strahlung verursachte Molekularbewegung zu einer extrem schnellen Desorganisation der Zellorganisation, welche der Ausgangspunkt der Zerstörung der Schleimhaut ist. Im Gegensatz zum Hautgewebe haben diese Schleimhäute keine Widerstandsfähigkeit gegenüber Angriffen dieser Art und verfügen über kein physiologisches Schutzsystem (beispielsweise lipohydrophiler Charakter und Geschwindigkeit der Erneuerung), das gegen Schäden wirksam wäre, die von der Energie verursacht werden, die bei einem Bestrahlungszyklus aufgenommen wird.
  • Die schlimmste Folge der Mundrachenraum-Mukositiden ist die Funktionsstörung, deren Wahrnehmung von einem Patienten zum anderen ganz unterschiedlich sein kann und nicht mit der Stärke des klinischen Symptoms verknüpft ist. Die Radiomukositis kann deshalb sehr invalid machend sein, insbesondere wenn auf das Erythem ein Ödem und darauf Abtragungen der Schleimhaut folgen, an welche sich zusätzlich starke Schmerzen anschließen können, welche die Nahrungsaufnahme stark stören.
  • Außerdem führt die Bestrahlung der Speicheldrüsen, die mit im Zielvolumen enthalten sind, zu einer Austrocknung des Mundes, die oftmals stark und dauerhaft und sogar endgültig ist. Außer den Beschwerden einer mangelnden Speicheldrüsentätigkeit oder der Xerostomie (Störung des Speichelflusses), die auch als äußerst schlimm empfunden werden können, kann sich schnell eine Polykaries entwickeln. In diesem Stadium besteht die Hauptgefahr der Zahnverletzungen, abgesehen vom Zahnausfall, in der Notwendigkeit des Ziehens des Zahns aus einem bestrahlten Knochen mit Bildung einer im Wesentlichen am Unterkiefer befindlichen Osteoradionekrose. Somit sind die Komplikationen der nach der Bestrahlung auftretenden Xerostomie Mykosen, wiederholte mikrobielle Infekte, Polykaries und Osteoradionekrosen, die häufig auftreten, insbesondere bei der Strahlentherapie der oberen Atmungs- und Verdauungswege.
  • Da die Mukositis durch mehrere Cofaktoren (beispielsweise kombinierte Chemotherapie [5-FU, Cisplatin], Nikotin- und Alkoholmißbrauch und schlechte Mund-Zahn-Hygiene) verschlimmert werden kann, können die Gefahren, die durch das Auftreten von Radiomukositiden entstehen, äußerst schwerwiegend sein. Sie rechtfertigen daher die Suche nach wirkungsvollen Mitteln zur Verhütung der erythematösen Schleimhautreaktion, die durch ionisierende Strahlung hervorgerufen wird.
  • Die Erfinder haben sich für diese Frage interessiert, da die gegenwärtigen therapeutischen Mittel zur Verhütung oder Behandlung der Radiomukositiden nicht optimal sind. Im Wesentlichen wird dafür die gleichzeitige Verabreichung von Analgetika (beispielsweise Aspirin), Antimykotika (beispielsweise Amphotericin B und Miconazol), einem Kontaktanästhetikum (beispielsweise Xylocain) und Mundspülungen (auf der Basis von Chlorhexidin oder Hexamidin), die systematisch wiederholt wird, angewendet.
  • So entstand die Idee, eine Zusammensetzung zu entwickeln, die bei Umgebungstemperatur flüssig ist, aber in der Lage ist, aufgrund ihres Übergangs in den gelförmigen Zustand an einer Schleimhaut anzuhaften, wenn die Temperatur die Temperatur der Schleimhaut erreicht, und welche Substanzen mit Radikale bekämpfender Aktivität enthält, wobei sie die Energie nicht beeinträchtigt, die in der Strahlentherapie durch die einzelne Dosis abgegeben wird. Entwickelt, um das Auftreten von Mukositiden des Mundrachenraums zu verhindern, die nach der Strahlentherapie von Kopf- und Hals-Krebsen auftreten, kann dieses Konzept eines spezifisch angepassten pharmazeutischen Präparates auch auf andere Mukositiden, die durch Strahlentherapie und/oder Chemotherapie ausgelöst werden, auf die kombinierte Radiochemotherapie bei der Behandlung von Krebsarten wie denjenigen des Dickdarms, des Mastdarms und des Anus oder, wenn diese therapeutischen Mittel ungewollt die Vaginaschleimhaut erreichen, angewendet werden. In der Veröffentlichung EP-A-0 648 496 sind Zusammensetzungen beschrieben, die ein Flavonoid und ein gelbildendes Mittel enthalten.
  • Die Erfindung hat somit eine pharmazeutische Zusammensetzung, die insbesondere zur Verhütung und Behandlung von Radiomukositiden und Chemomukositiden vorgesehen ist und eine wirksame Menge einer Verbindung, die aus Flavonoiden und Isoflavonoiden ausgewählt ist, gemischt mit einem Träger umfasst, der bei Umgebungstemperatur flüssig ist und bei der Temperatur der Schleimhaut geliert und in der Lage ist, aufgrund seines gelförmigen Zustands an der Schleimhaut anzuhaften, zum Gegenstand.
  • Die Verbindung mit Radikale bekämpfender Wirkung kann insbesondere ausgewählt werden aus:
  • 1 - natürlichen Flavonoiden, beispielsweise:
  • I) Flavonolen oder Flavonololen, davon:
  • - Rutosid: Rutin (Quercetin-3-O-rutinosid), Quercitrin (Quercetin-3-O-rhamnosid), Isoquercitrin (Quercetin-3-O-glucosid),
  • - Diosmin (Diosmetin-7-β-rutinosid), Astragalin (Kämpferol-3-O-glucosid), Kämpferol-3-O- rutinosid, Myricitrin (bzw. Myricetin-3-O- rhamnosid),
  • - Robinin (bzw. Kämpferol-3-O-robinosid-7- rhamnosid),
  • - Kämpferitrin (bzw. Kämpferol-3,7-O- dirhamnosid),
  • - Nobiletin,
  • - Tangeretin.
  • II) Flavonen, davon:
  • - Rhoifolin (bzw. Apigenin-7-O-neohesperidosid), Luteolin-7-O-glucosid,
  • - Scutellarin (bzw. Scutellarein-5-O-glucosid),
  • - Pectolinarin (bzw. Pectolinarigenin-7-O- rutosid),
  • - Galuteolin (bzw. Luteolin-5-O-glucosid),
  • - Acaciin (bzw. Acacetin-7-O-rhamnoglucosid).
  • III) Flavanonen, davon:
  • - Liquiritin (bzw. Liquiritin-4'-O-glucosid), Naringin (bzw. Naringenin-7-O-neohesperidosid), Hesperidin (bzw. Hesperetin-7-O-rutinosid),
  • - Eriodictin (bzw. Eriodictiol-7-O-rhamnosid).
  • 2 - natürlichen Isoflavonoiden, beispielsweise:
  • - Formononetin-7-O-glucosid (bzw. Ononin), Afromosin-7-O-glucosid (bzw. Wistin),
  • - Genistin (bzw. Genistein-7-O-glucosid), Daidzin, Glycitin,
  • - Genistein-6-O-malonylglucosid, Daidzein-6-O- malonylglucosid, Genistein-6-O-acetylglucosid,
  • - Iridin (bzw. Irigenin-7-O-glucosid),
  • - Irisolon,
  • - Tectoridin (bzw. Tectorigenin-7-O-glucosid) oder Shekanin.
  • Der Träger, der bei Umgebungstemperatur flüssig ist und bei der Temperatur der Schleimhaut geliert, kann insbesondere aus einer wässrigen Lösung oder Dispersion eines Gemischs aus
  • a - 0,05 bis 5 Gew.-% (vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%) eines zähflüssig machenden Mittels und
  • b - 1 bis 20 Gew.-% (vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-%) eines die Viskosität in Abhängigkeit von der Temperatur modifizierenden Mittels
  • bestehen.
  • I) Die zählflüssig machenden Mittel können insbesondere aus folgenden Verbindungen ausgewählt werden:
  • - Kolloide und Hydrokolloide (polysaccharidische und verwandte Substanzen):
  • -- Galactomannane und Derivate: beispielsweise Guargummi, Johannisbrotbaumgummi und Taragummi,
  • -- Stärke und Derivate,
  • -- Gummi arabicum, Tragant-Gummi und Karaya-Gummi,
  • -- Pektine und Pektinderivate,
  • -- Alginate: Alginsäure, Natriumalginat und Natrium/Calcium-Alginat,
  • -- Carrageenane und Derivate,
  • -- Cellulose und Derivate: Carboxymethylcellulose (CMC), Natriumcarboxymethylcellulose, Calcium-CMC, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxyethylcellulose,
  • -- Dextrane mit hohem Molekulargewicht,
  • -- Xanthane und Derivate und
  • -- Hyaluronsäure und Derivate, Chitin/Chitosan und ihre Derivate
  • - Acryl- und Methacrylsäurepolymere und ihre Derivate: Polymethacrylat, Carboxyvinylpolymer (Carbopol, Carbomer), Carbophil, Polyhydroxyethylmethacrylat,
  • - Polyvinylderivate: Polyvinylpyrrolidon, Poly(vinylpyrrolidon-vinylacetat), Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylalkohol,
  • - Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht,
  • - Polyacrylamid und Derivate,
  • - Maleinsäurepolymere wie Polyvinylether/Maleinsäure- Copolymer, Natrium-/Calciumsalze des Polyvinylether/Maleinsäure-Copolymerkomplexes,
  • - Polystyrolnatriumsulfonat und
  • - anorganische Verbindungen: Siliciumdioxid und silicatische Verbindungen und Silicone.
  • II) Beispielhaft für die Viskosität in Abhängigkeit von der Temperatur modifizierende Mittel sind zu nennen:
  • -- Poloxamere (beispielsweise Poloxamer 188 und Poloxamer 407) und Poloxamine und
  • -- Verbindungen vom Typ Divinylbenzolsorbit (Disorben), die im lipophilen Medium löslich sind.
  • Es sind Zusammensetzungen bevorzugt, die eine Viskosität von unter 200·10&supmin;³ Pa·s bei Umgebungstemperatur (20ºC) und eine Viskosität von über 2000·10&supmin;³ Pa·s bei 35 bis 37ºC besitzen, wobei die Viskosität mit einem Brookfield- Viskosimeter vom Typ LV/mobil LV4/Umdrehungsgeschwindigkeit 0,5 U/min. Ablesung nach 15 Sekunden, ermittelt wird.
  • Beispielhaft hat eine erfindungsgemäße Lösung, die eine Konzentration des zähflüssig machenden Mittels c = 1,7% Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) mit 5% Rutin und 14% Poloxamer 407 enthält, bei Temperaturerhöhung folgendes Verhalten:
  • So ist die Lösung bei 25ºC fluid (Viskosität von etwa 300·10&supmin;³ Pa·s), und die Gelbildung wird durch Übergang auf eine Temperatur von 30ºC und anschließend 35ºC erreicht (wobei sich die Viskosität zwischen 25 und 25ºC um den Faktor 10 multipliziert).
  • Dabei haben die wässrigen Zusammensetzungen vorzugsweise einen pH-Wert, der mit dem der Schleimhaut (im Allgemeinen zwischen pH 7 und 8) verträglich ist.
  • Die Erfindung hat auch Zusammensetzungen in fester Form, die dazu vorgesehen sind, mit Wasser gemischt zu werden, um eine Lösung zu bilden, die bei Umgebungstemperatur flüssig und in der Lage ist, in Berührung mit der zu schützenden Schleimhaut ein Gel zu bilden, zum Gegenstand. Für die Magenschleimhaut und/oder die Darmschleimhaut können so feste Formen wie ein Pulver oder ein Granulat oder auch Körnchen bereitgestellt werden, die durch Zugabe zu einem flüssigen Träger eine flüssige Zusammensetzung ergeben (beispielsweise Pulver für Sirup und für eine Suspension oder Lösung, der/die nach Zubereitung sofort trinkbar ist). Die Zusammensetzungen können auch in Form von reinem Granulat oder reinen Tabletten vorliegen, das/die unmittelbar vor Anwendung in Wasser aufgelöst wird/werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können weitere Wirkstoffe enthalten, die zusammen mit den Verbindungen mit Radikale bekämpfender Wirkung vorliegen und insbesondere zu folgenden Familien von Pharmakotherapeutika gehören:
  • - Analgetika und Spasmolytika (beispielsweise Paracetamol, Aspirin, Codein, Morphin, Atropin, Loperamid und Phloroglucinol), Anästhetika (Xylocain und Lidocain) und Antiseptika (Chlorhexidin und Hexamidin),
  • - entzündungshemmende Wirkstoffe, die zur Familie der Corticoide (Prednisolon und Triamcinolon) oder der Oxicame (beispielsweise Piroxicam) gehören,
  • - geschwürbekämpfende Mittel (H&sub2;-Antihistaminika, Prostaglandine und Derivate, Protonenpumpeninhibitoren wie Omeprazol, Pantoprazol und Lanzoprazol),
  • - Antazida und Magen-Darm-Binden (beispielsweise Aluminiumphosphat, Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid und Ton (Diosmektit und Attapulgit)),
  • - Medikamente für die Refluxkrankheit und die Peristaltik (beispielsweise Natriumalginat, Natriumhydrogencarbonat und Metoclopramid),
  • - Antiemetika (beispielsweise Benzamide, H&sub1;- Antihistaminika und Setrone),
  • - Antidiarrhoika (beispielsweise Loperamid);
  • - auf die Verdauung gerichtete Antimykotika (beispielsweise Amphotericin B, Nystatin, Tioconazol, Itraconazol, Econazol und Butoconazol),
  • - Medikamente gegen Störungen von Magen (beispielsweise Cisaprid) und Darmtrakt,
  • - intestinale bakterizide (beispielsweise Aminoside, Nitroimidazole und Polymyxine) und viruzide Antibiotika (beispielsweise Acyclovir),
  • - Produkte, die für ihre schmerzlindernden und/oder wundheilenden Eigenschaften bekannt sind wie Biotin, Polyphenole, Glycyrrhizinsäure, Thymol und Eukalyptol und Pflanzenextrakte, die reich an Glycyrrhetinsäure, Pantothenol, Allantoin und Derivaten sind,
  • - Vitamine: B (B1, B6, B12), Nikotinamid, Biotin und Pantothensäure,
  • - Erzeugnisse, welche die unzureichende Tätigkeit der Speicheldrüsen korrigieren und den Speichelfluss regulieren: Pilocarpin und Anetholtrithion und
  • - Peptide und Enzyme: Elastin, Collagen, Glutathion, Katalase und Endonuclease, die zur Wiederherstellung von durch Strahlung verletztem Gewebe beitragen können.
  • Folgende Beispiele erläutern die Erfindung
  • I - Zusammensetzungen für die Mundschleimhaut
  • Beispielhaft können folgende Präparate hergestellt werden:
  • Diese Zusammensetzungen bilden Lösungen mit thermoreversibler Konsistenz: fluid bei Umgebungstemperatur (20 bis 25ºC) und viskos bei der Temperatur (35 bis 37ºC) von physiologischen Hohlräumen. So kann die Viskosität einer Zusammensetzung mit 5 bis 20% Poloxamer 407 und 1 bis 3% Polymer HPMC (d. h. 6 bis 23% gelbildende Mittel) bei Umgebungstemperatur (25ºC) genügend niedrig (150 bis 300·10&supmin;³ Pa·s) sein, um eine leichte Abgabe (durch das Spendersystem) und anschließend ein wirksames Gelieren auf der zu schützenden Schleimhaut (beispielsweise durch Erhöhung der Viskosität auf 2000 bis 21000·10&supmin;³ Pa·s, wenn die Temperatur auf zwischen 30 und 35ºC steigt) zu ermöglichen.
  • II Zusammensetzung für die Magenschleimhaut
  • 1 - Gelierbare flüssige Zusammensetzung Beispielhaft sind zu nennen:
  • 2 - In Wasser zu dispergierende Körnchen
  • Bei der Temperatur des Magen-Darm-Trakts bildet diese Zusammensetzung ein an den Schleimhautzotten anhaftendes Gel.
  • * Dihydroxyaluminiumallantoinat
  • ** Chlorhydroxylaluminiumallantoinat
  • (für einen in einem Volumen von 100 bis 200 ml Wasser zu dispergierenden Beutel)
  • III - Zusammensetzung für die Rektumschleimhaut
  • Anschließend werden zwei Beispiele für gebrauchsfertige thermogelierbare viskose Lösungen gegeben:
  • IV - Zusammensetzungen für die Vaginaschleimhaut
  • Anschließend werden drei Beispiele für bei der Temperatur der Schleimhaut gelierende Lösungen gegeben:

Claims (12)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die vorgesehen ist, an einer Schleimhaut, insbesondere zur Verhütung und Behandlung von Radiomukositiden und Chemomukositiden, die durch Strahlentherapie und kombinierte Radiochemotherapie hervorgerufen worden sind, anzuhaften, welche eine wirksame Menge einer aus Flavonoiden und Isoflavonoiden ausgewählten Verbindung, gemischt mit einem Träger, der bei Umgebungstemperatur flüssig ist, bei der Temperatur der Schleimhaut geliert und in der Lage ist, auf Grund seines gelförmigen Zustands an dieser anzuhaften, umfasst.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, deren Träger wässrig ist und ein Gemisch aus 0,05 bis 5 Gew.-% (vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%) eines zähflüssig machenden Mittels und 1 bis 20 Gew.-% (vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-%) eines die Viskosität in Abhängigkeit von der Temperatur modifizierenden Mittels enthält.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in welcher das die Viskosität in Abhängigkeit von der Temperatur modifizierende Mittel aus Poloxameren, Poloxaminen und Divinylbenzolsorbit-Verbindungen ausgewählt ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher das Flavonoid aus Rutosiden, Diosmin, Quercitrin, Tangeretin und Hesperidin ausgewählt ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher das Isoflavonoid Genistin, Daidzin oder Glycitin ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 4, in welcher das Rutosid Rutin ist.
7. Zusammensetzung, die in fester Form vorliegt und durch Vermischen mit Wasser eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bildet.
8. Verwendung einer aus Flavonoiden und Isoflavonoiden ausgewählten Verbindung, gemischt mit einem Träger, der bei Umgebungstemperatur flüssig ist, bei der Temperatur einer Schleimhaut geliert und in der Lage ist, auf Grund seiner gelförmigen Konsistenz an dieser anzuhaften, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Verhütung und Behandlung von Radiomukositiden und Chemomukositiden vorgesehen ist.
9. Verwendung nach Anspruch 8, bei welcher die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhütung und Behandlung von Radiomukositiden und Chemomukositiden, die durch Strahlentherapie und kombinierte Radiochemotherapie hervorgerufen worden sind, vorgesehen ist.
10. Verwendung nach Anspruch 9, bei welcher die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhütung und Behandlung von Radiomukositiden des Zahnfleischs und des Mundrachenraums vorgesehen ist.
11. Verwendung nach Anspruch 9, bei welcher die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhütung und Behandlung anorektaler Radiomukositiden vorgesehen ist.
12. Verwendung nach Anspruch 9, bei welcher die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhütung und Behandlung vaginaler Radiomukositiden vorgesehen ist.
DE69906302T 1998-07-20 1999-07-19 Arzneimittel insbesondere zur vorbeugung und behandlung von strahlungs- und chemomukositiden Expired - Fee Related DE69906302T2 (de)

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