DE3856442T2

DE3856442T2 - Verwendung von sulfatierten Zuckern gegen Entzundung

Info

Publication number: DE3856442T2
Application number: DE3856442T
Authority: DE
Inventors: Daniel Bar-Shalom; Niels Bukh
Original assignee: BM RES AS VAERLOSE
Current assignee: BM RES AS VAERLOSE
Priority date: 1987-12-21
Filing date: 1988-12-21
Publication date: 2001-05-10
Anticipated expiration: 2008-12-22
Also published as: EP0640346A1; DE3853365T2; ATE119778T1; AU631529B2; DE3856442D1; JPH04500797A; EP0420849A1; AU2914689A; DK5792D0; JPH04500798A; DK165357B; JPH0739347B2; EP0394333B1; EP0640346B1; KR930003117B1; HK56396A; ATE197546T1; KR900700108A; DK151690A; DK151590A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von sulfatierten Sacchariden als entzündungshemmende Mittel.

TECHNISCHER HINTERGRUND

Wenngleich es schwierig ist, eine angemessene Beschreibung von entzündlichen Phänomenen im Sinne der zugrundeliegenden zellulären Vorgänge in dem betroffenen Gewebe zu geben, gibt es bestimmte Merkmale des Prozesses, die allgemein als charakteristisch angesehen werden. Dazu gehören das Vorhandensein von Löchern in der Kapillargefäßversorgung, das Austreten der Elemente des Blutes in die Gewebszwischenräume und die Wanderung von Leukocyten in das entzündete Gewebe. Auf makroskopischem Niveau geht dies gewöhnlich mit den bekannten klinischen Anzeichen einer Rötung der Haut (Erythem), Flüssigkeitsansammlung (Ödem), Empfindlichkeit und Schmerzempfindung einher. Während dieser komplexen Reaktion werden chemische Vermittler wie Histamin, Serotonin, Leukotriene, Prostaglandine, verschiedene chemotaktische Faktoren, Bradykinin, Lymphokine, Kinin und das Komplementsystem, lysosomale Enzyme und cyclische Nukleotide örtlich freigesetzt. Phagocytenzellen wandern in das Gebiet ein und zelluläre lysosomale Membranen können aufgebrochen werden, wobei lytische Enzyme freigesetzt werden. Alle diese Vorgänge tragen zu der Entzündungsreaktion bei.
Es werden verschiedene Arzneimittel eingesetzt, um die Symptome der Entzündung zu unterdrücken, wozu die Adrenocorticosteroide, die große Gruppe, welche die sogenannten nichtsteroidalen Antirheumatika oder NSAIDs umfasst, und Arzneimittel wie die immunsuppressiven Mittel, Chloroquin, Penicillamin und Goldsalze gehören.
Die NSAIDs sind chemisch eine heterogene Gruppe von Arzneimitteln, die hauptsächlich aromatische substituierte Carbonsäuren darstellen. Pharmakologisch weisen sie entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Wirkungen auf und sie hemmen die Prostaglandinsynthese und vermindern die Thrombocytenaggregation. Die Wirkungsweise der NSAIDs ist noch nicht ganz aufgeklärt, wenngleich bekannt ist, dass sie eine oder mehrere der Vermittlersubstanzen einer Entzündung hemmen. Es besteht jedoch keine gute Korrelation zwischen der Hemmung der Prostaglandinsynthese und der entzündungshemmenden Wirkung. Die Hauptindikation für die NSAIDs sind rheumatische Erkrankungen, insbesondere solche, bei denen entzündliche Prozesse in Stützgeweben zu Schmerzen und Gelenksteifigkeit führen. Außerdem können die analgetischen Wirkungen als symptomatische Schmerzlinderung in solchen Fällen verwendet werden, wo die prostaglandinhemmende Wirkung eingesetzt werden kann, wie etwa bei Dysmenorrhö, Urolithiasis usw. Einige der Arzneimittel, darunter Indomethacin, sind auch topisch auf der Haut bei der Behandlung von verschiedenen Dermatosen und als topisches entzündungshemmendes Mittel im Auge verwendet worden.
Die Verwendung von NSAIDs führt zu einem breiten Spektrum von Nebenwirkungen. Häufig treten schwere und in vielen Fällen tödliche fehlerhafte Blutzusammensetzungen (Dyskrasien) auf, insbesondere im Anschluss an die Verwendung von Phenylbutazon, und gastrointestinale Nebenwirkungen sind häufig bei Phenylbutazon, Salicylaten und Indomethacin. Allergische Reaktionen sind häufig und können in einigen Fällen auf die Prostaglandinhemmung mit einer daraus folgenden sekundären Erhöhung der Leukotrienspiegel zurückzuführen sein. Eine Hepatotoxizität und Nephrotoxizität sowie Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem kommen bei diesen Arzneimitteln ebenfalls häufig vor.
Adrenocorticosteroide und insbesondere Glucocorticoide haben starke entzündungshemmende Wirkungen, wenn sie in pharmakologischen Dosen verwendet werden. Sie hemmen speziell die frühe vaskuläre Phase des Entzündungsprozesses durch Herabsetzen der Durchlässigkeit der Gefäße und dadurch der Granulocytenwanderung. Glucocorticoide greifen auch in die späten Entzündungs- und Reparaturprozesse ein, insofern als sie die Proliferation von Mesenchymzellen und die Erzeugung von interzellulären Makromolekülen, wozu Proteoglycane und Collagen gehören, hemmen. Es wurde im Experiment gezeigt, dass Glucocorticoide beispielsweise die Makrophagenfunktion, die Erzeugung von humoralen Antikörpern, die zelluläre Immunität und möglicherweise die Freisetzung von lysosomalen Enzymen hemmen. Die Indikationen für eine systemische Verwendung von Glucocorticoiden sind abgesehen von einer Substitutionstherapie aufgrund von Nebenwirkungen sehr eingeschränkt und sollten auf schwere entzündliche rheumatische Erkrankungen, schwere Fälle von allergischen Erkrankungen wie Asthma bronchiale und Status asthmaticus und Fälle von hämatologischen, renalen und gastrointestinalen immunologischen Erkrankungen beschränkt werden. Eine topische Verwendung ist mit einem viel geringeren Risiko von Nebenwirkungen verbunden und Glucocorticoide werden für eine Inhalationstherapie bei Asthma, für eine topische Anwendung auf die Haut in nahezu allen Fällen von Dermatosen und zur Injektion in Gelenke, Schleimbeutel, Sehnen usw. sowie für eine topische entzündungshemmende Behandlung des Auges, Ohrs und der Nase häufig eingesetzt. Die wichtigsten Nebenwirkungen im Anschluss an eine topische Verwendung sind eine Haut- und Schleimhautatrophie und Akne sowie mikrobielle Superinfektionen. Im Auge sind ein Hornhautgeschwür, ein Glaukom und virale Superinfektionen gefürchtete und schwere Nebenwirkungen und in vielen Fällen sind Steroide tatsächlich kontraindiziert.
Zu weiteren entzündungshemmenden Arzneimitteln gehören Penicillamin, Chloroquin, Goldsalze und Zytostatika. Die Hauptindikation für diese Arzneimittel ist ein schwerer primär chronischer Gelenkrheumatismus. Die Arzneimittel werden alle systemisch verabreicht und sie weisen alle eine Reihe von schweren Nebenwirkungen auf.
Somit scheint ein Bedarf an alternativen Arzneimitteln zu bestehen, die sowohl topisch als auch systemisch verwendet werden können, um Entzündungsreaktionen zu unterdrücken oder zu modifizieren.
Sulfatierte Saccharide, in erster Linie Sucralfat, wurden bisher verwendet für die Behandlung von Magen- und Duodenumgeschwüren (vgl. US-Patent 3,432,489; EP-Patent 161816; EP-Patent 192640) und für die Behandlung des Erbrechens und der Diarrhöe bei Hunden und Katzen (vgl. EP-Patent 133880). In radioaktiv markierter Form wurde Sucralfat auch als diagnostisches Mittel für die bildliche Darstellung der Gastrointestinal- Schleimhaut verwendet, da die Substanz selektiv an die Geschwürflächen in dem Magen und in dem oberen Dünndarm bindet (vgl. EP-Patent 107209).
In "The American Journal of Gastroenterology", 80(3), 1985, S. 206-209, "Sucralfat: New Aspects in Therapy of Ulcers and Lesions" und auf dem "Second International Sucralfate Symposium Together With the World Congress of Gastroenterology" in Stockholm wird dis Verwendung von Sucralfat für eine Vielzahl von Nicht-Geschwür- Anwendungen vorgeschlagen, einschließlich der Behandlung der Stomatitis, des postsklerotischen Geschwürs, der Reflux-Ösophagitis und Gallenreflux-Ösophagitis sowie als Gegenmittel gegen die ulzerogenen Effekte von Aspirin.
EP 0 136 100 A2 bezieht sich auf eine Suspension, die polysulfatiertes Disaccharid wie etwa Sucralfat umfasst, welche eine viskose Masse in einer sauren Umgebung bilden kann. Die Suspension wird verwendet zur Behandlung von geschwürigen Zuständen vom Mund bis zum Zwölffingerdarm. Die Druckschrift erwähnt keine Behandlung in anderen Bereichen als in dem Bereich vom Mund bis zum Zwölffingerdarm.
EP 0 245 855 A2 bezieht sich auf ein Sucralfatpräparat in Form einer Suspension zur Heilung von Ösophagitis oder Ösophagusulkus. Die darin beschriebene Sucralfatzubereitung ist dadurch gekennzeichnet, dass die Suspension selektiv an geschwürigen oder entzündeten Stellen der Ösophagusschleimhaut anhaftet. Es wird keine Behandlung außerhalb der Ösophagusschleimhaut erwähnt.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es wurde überraschend festgestellt, dass polysulfatierte Saccharide eine entzündungshemmende Wirkung und andere sehr interessante Wirkungen ausüben, wenn sie topisch auf die Haut und auf Schleimhautoberflächen angewandt werden oder wenn sie systemisch injiziert werden.
Gemäß einem Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung folglich auf die Verwendung eines sulfatierten Saccharids oder eines Salzes oder Komplexes davon zur Herstellung eines Arzneimittels für eine topische Anwendung auf die Haut oder auf eine beliebige nicht gastrointestinale, nicht orale Schleimhautoberfläche eines Tieres oder eines Menschen, einschließlich der Auskleidung von Körperhöhlen, oder zur Injektion in Gewebe, einschließlich der Gelenke, oder zur Implantation in Operationswunden oder eine Körperhöhle eines Tieres oder eines Menschen, für die Prophylaxe oder die Behandlung jeglicher Manifestation einer Entzündung oder Infektion, für die Prophylaxe oder Behandlung von nicht die Blase betreffenden präkanzerösen oder malignen Erkrankungen, für die Prophylaxe oder Behandlung einer Reizung oder von Verbrennungen der Haut, des Bindegewebes oder der nicht oralen Schleimhaut, oder für die Prophylaxe oder Behandlung des Alterns der Haut, des Bindegewebes oder der Schleimhaut, oder für die Herstellung eines Arzneimittels für eine systemische Injektion für die Behandlung oder Prophylaxe von infektiösen, malignen oder allergischen Erkrankungen/Immunerkrankungen.
Die Maßnahmen, die allgemein bei der herkömmlichen Hautpflege ergriffen werden, reichen häufig nicht aus für die Behandlung von Reizungen und Entzündungen wie Ekzemen, Ausschlägen und Verbrennungen, die durch einen häufigen Kontakt der Haut mit einem Reizstoff verursacht werden. Bei Verbrennungen ist eine schnelle Heilung der Haut wünschenswert, da die Brandwunde anderenfalls leicht infiziert werden kann. Dies kann auch bei Stomata der Fall sein, welche häufig entzündet und gelegentlich geschwürig werden, was vermutlich auf einen umfangreichen Kontakt mit Körperausscheidungen zurückzuführen ist, da die gegenwärtig verwendeten Stoma-Vorrichtungen nicht völlig flüssigkeitsdicht sind und da sich häufig an der Stelle, wo sie mit der Haut verbunden sind, Feuchtigkeit bildet. Anhaltende Geschwüre oder Entzündungen können auch mäßige bis starke Schmerzen, Juckreiz, Wundsein und andere Beschwerden verursachen. Trotz intensiver Forschung, die durchgeführt wurde, um die Probleme zu lösen, die mit der Behandlung von Erkrankungen der Haut und Schleimhaut und ähnlichen Zuständen wie vorstehend angegeben verbunden sind, wurde noch keine völlig erfolgreiche allgemeine Therapie oder Prophylaxe erfunden.
Die Wirksamkeit von polysulfatierten Sacchariden wie Sucralfat beim Ausüben von entzündungshemmenden Eigenschaften ist überraschend im Hinblick auf die Tatsache, dass die veröffentlichte Literatur nur Sucralfat zur Verwendung im Gastrointestinaltrakt, hauptsächlich für die Behandlung von gastrointestinalen Ulcera offenbart.
Außerdem ist in der europäischen Patentanmeldung 230023, welche die Verwendung von sulfatierten Sacchariden für die Verbesserung der Wundheilung betrifft, angegeben, dass Sucralfat entzündliche Reaktionen hervorruft, wenn es auf eine Wunde aufgebracht wird. Darin ist auch angegeben, dass geringe Gehalte von 0,1-1, 0 mg/ml des polysulfatierten Saccharids Sucroseoctasulfat in Form seines Kaliumsalzes bevorzugt sind, um eine anderenfalls auftretende lokale Hämorrhagie oder Entzündung an der Wundstelle zu vermeiden. Im Widerspruch dazu wurden gemäß der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkungen durch topisches Anwenden von Sucralfat auf Haut und Schleimhäute erhalten. Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde auch gezeigt, dass das Kaliumsalz von Sucroseoctasulfat eine starke entzündungshemmende Wirkung aufweist, wenn es sowohl topisch als auch systemisch angewandt wird.
In einem in vitro-Modell wurde gezeigt, dass Sucralfat in einer wässrigen Suspension eine dosisabhängige Hemmung der PHA-aktivierten Erzeugung der Cytokine gamma- Interferon und Interleukin-2 von menschlichen normalen mononukleären Zellen ausübte. Dies deutet darauf hin, dass Sucralfat und sehr wahrscheinlich das aufgelöste ionisierte sulfatierte Saccharid Sucroseoctasulfat eine starke entzündungshemmende Wirkung ausübt (Beispiel 14).
Klinische Tierversuche haben gezeigt, dass das Kaliumsalz von Sucroseoctasulfat gut vertragen wird, wenn es topisch in Operationswunden aufgebracht wird und wenn es intravenös injiziert wird. In Verbindung mit einer chirurgischen Operation wurde eine Lösung von 20 mg/ml des Kaliumsalzes von Sucroseoctasulfat in einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht postoperativ an Katzen und Hunde verabreicht. Es ergab sich eine schnelle Normalisierung der Temperatur und die Wundheilung erfolgte ohne Eiterbildung oder Entzündung. Die gleiche Behandlung war auch bei der Behandlung der chronischen Rhinitis in Zusammenhang mit Katzen-Grippe und bei der Behandlung eines Hundes mit Aspirationspneumonie erfolgreich. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das polysulfatierte Saccharid Sucroseoctasulfat anscheinend starke entzündungshemmende und infektionsverhütende Wirkungen ausübt (Beispiel 13).
Es war möglich, experimentell bei Tieren zu zeigen, dass das Kaliumsalz von Sucroseoctasulfat eine entzündungshemmende Wirkung ausübt, die der Wirkung von Indomethacin vergleichbar ist, wenn das Arzneimittel topisch auf die Haut aufgetragen wird, um gegen eine durch Licht hervorgerufene Hautrötung zu schützen (Beispiel 9).
Die Verträglichkeit einer wässrigen Suspension von 2% feingemahlenem Sucralfat wurde in einer Kaninchenaugen-Studie getestet. Es wurden keine Anzeichen einer Reizung oder irgendeiner Art von entzündlichen Reaktionen der Konjunktiva, der Komea oder in der Augenumgebung festgestellt und es wurde daraus geschlossen, dass das Testprodukt kein Augenreizmittel war (Beispiel 11). Klinisch hat diese Suspension ausgeprägte entzündungshemmende und infektionsverhütende Wirkungen bei der Behandlung von Augenkrankheiten bei Hunden und Katzen gezeigt (Beispiel 10).
In klinischen Studien am Menschen (Beispiel 8) wurde ein Pulver, das 50% Sucralfat enthielt, bei der Behandlung eines schwerwiegenden Wundseins bei Kindern mit verkürztem Darm im Anschluss an eine Kolonresektion verwendet und später wurde das Pulver bei der Behandlung von geschwürbildenden Hautentzündungen in der Umgebung von Ileostomien verwendet. In allen Fällen war die Wirkung dramatisch und deutete auf eine starke entzündungshemmende Wirkung von Sucralfat hin. Als nächster Schritt wurde eine Sucralfat enthaltende Wundpaste bei der Behandlung von Beingeschwüren getestet. Chronische Geschwüre sowohl mit arteriosklerotischer Ätiologie als auch mit Venostase-Ätiologie wurden für die Studie ausgewählt. Ungefähr die Hälfte der Patienten wies eine deutliche Wundheilung auf. Die hervorstechendste Wirkung war jedoch die Linderung der Schmerzen, von der alle Patienten spontan berichteten, und die Abnahme der Flüssigkeitsansammlung im Gewebe und der Entzündungsreaktionen der Haut, die in der Umgebung der Wunde zu beobachten war.
Diese Beobachtung einer denkbaren entzündungshemmenden Wirkung von Sucralfat führte zum Testen des Arzneimittels, das topisch als Creme oder Salbe gegen verschiedene Arten von Dermatosen angewandt wurde. Eine ausgeprägte klinische Wirkung wurde bei der Behandlung von atopischer Dermatitis (konstitutionelles Ekzem), Psoriasis und einem toxischen Ekzem der Hand beobachtet. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Sucralfat eine entzündungshemmende Wirkung ausübt, welche mindestens mit der Wirkung von Corticosteroiden bei der Behandlung von auf Steroide reagierenden Hautkrankheiten vergleichbar ist (Beispiel 8).
Die einzigartige Kombination der entzündungshemmenden Aktivität mit einer wundheilenden oder gewebestimulierenden Wirkung (im Gegensatz zu bisher bekannten entzündungshemmenden Arzneimitteln wie den Steroiden und den NSAIDs) macht Sucroseoctasulfat und wahrscheinlich die ganze Gruppe von polysulfatierten Sacchariden zu einer interessanten neuen Gruppe von Verbindungen, die als Alternative zu herkömmlichen entzündungshemmenden Arzneimitteln verwendet werden können. Außerdem macht die äußerst hohe Verträglichkeit von Sucralfat, welches der Aluminiumkomplex von Sucroseoctasulfat ist, die durch das völlige Ausbleiben von Nebenwirkungen im Anschluss an seine Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen Ulcera belegt wird, und die sehr hohe Verträglichkeit sowohl von Sucralfat als auch von Sucroseoctasulfat, wenn sie topisch auf der Haut und Schleimhaut verwendet werden, Sucroseoctasulfat und wahrscheinlich andere polysulfatierte Saccharide als Alternativen zu herkömmlichen entzündungshemmenden Arzneimitteln sehr attraktiv.
Es wurde ferner festgestellt, dass sulfatierte Saccharide wie Sucroseoctasulfat über andere, noch nicht völlig geklärte Mechanismen Entzündungsreaktionen modifizieren oder hemmen und/oder Geweberegenerationsprozesse stimulieren.
Es wurde beobachtet, dass ein sulfatiertes Saccharid, Sucralfat, wenn es intern für die Behandlung von gastrointestinalen Ulcera verwendet wird, bevorzugt an die Oberfläche des Geschwürs bindet. Es wird derzeit angenommen, dass dies eine Eigenschaft ist, die sulfatierten Sacchariden gemeinsam ist, und dass diese Bindung das Ergebnis der Fähigkeit der sulfatierten Saccharide ist, sich an Proteoglycane und Hyaluronsäure zu binden. Diese Strukturen sind Komponenten der Oberfläche vieler Zellen und sie schützen und stabilisieren die Zelle, so dass die äußere Zelloberfläche intakt bleibt. In anderen Fällen, beispielsweise in Haut- und Stützgewebe, bilden Proteoglycane und Hyaluronsäure eine schützende Matrix, in die Zellen eingebettet sind. Es ist ferner bekannt, dass bestimmte sulfatierte Saccharide wie Heparansulfat, Oextransulfat und Xylosesulfat Hyaluronidase-Inhibitoren sind.
Hyaluronidasen sind Enzyme, welche die glycosidischen Bindungen von Hyaluronsäure und Glykosaminoglykanen katalytisch spalten. Die Zersetzung von Hyaluronsäure und Glykosaminoglykanen durch Hyaluronidasen führt deshalb zu einer Freilegung der Zellen durch die Zerstörung der Zelloberfläche oder der Trägermatrix-Substanz sowie zu einer Schädigung durch verschiedene Agenzien, wie Pathogene, Entzündungsvermitt(ersubstanzen, eine Entzündung auslösende Mittel und ätzende Mittel. Es wird daher angenommen, dass durch Hemmung der Hyaluronidasen die sulfatierten Saccharide die Regenerierung der Zelloberfläche und der schützenden Bindegewebs-Matrix fördern und dadurch eine entzündungshemmende und geweberegenerierende Wirkung ausüben.
Die Zersetzungsprodukte der Hyaluronsäure und der Glykosaminoglykane können auch als Vermittlersubstanzen für die Entzündung selbst wirken und über die Hemmung oder Modifizierung dieser Zersetzung können Sucroseoctasulfat und andere sulfatierte Saccharide Entzündungsreaktionen hemmen oder modifizieren und eine Geweberegenerierung erleichtern und modifizieren.
Es wird daher angenommen, dass die obengenannten pharmakologischen Wirkungen von Sucroseoctasulfat und anderen sulfatierten Sacchariden zu einer "Verstärkung" der Epithel- und Schleimhautauskleidungen führen. Abgesehen von der Auslösung einer entzündungshemmenden Wirkung erschwert diese Verstärkung der äußeren Zelloberfläche und der Bindegewebszellmatrix auch das Eindringen von Bakterien und Viren in die Zellen und die Besiedelung der Zellen und des Gewebes. Anstelle einer direkten antimikrobiellen Wirkung wird somit eine indirekte Wirkung durch Auftragen von Sucroseoctasulfat oder anderen sulfatierten Sacchariden auf Schleimhaut- und Epitheloberflächen erzielt. Somit können die Verbindungen bei der Behandlung von bakteriellen, viralen oder mykotischen Infektionen von Haut und Schleimhaut topisch verwendet werden. Die antimikrobielle Wirkung kann möglicherweise auch durch Auftragen von Sucroseoctasulfat oder anderen sulfatierten Sacchariden direkt auf Stützgewebe in Verbindung mit einer Operation eingesetzt werden. Viele Infektionen breiten sich in dem Gewebe mit Hilfe von Hyaluronidasen aus, die von den Pathogenen selbst erzeugt oder induziert werden. Es wird angenommen, dass die Hyaluronidase-hemmende Wirkung von Sucroseoctasulfat und anderen polysulfatierten Sacchariden die Ausbreitung solcher Infektionen verhindert.
Von solchen entzündungshemmenden und infektionsverhütenden Wirkungen kann außerdem Gebrauch gemacht werden, wenn medizinisch-technische Vorrichtungen in den Körper eingepflanzt oder eingebracht werden. Es wird angenommen, dass durch Einarbeiten von Sucroseoctasulfat oder einem anderen sulfatierten Saccharid in die Oberflächenbeschichtung einer Vorrichtung oder in das Material der Vorrichtung selbst Infektionen und entzündliche Gewebereaktionen, einschließlich thrombophlebitische Reaktionen, in der Umgebung der Vorrichtung verringert werden können (siehe Beispiel 12). Beispiele für Vorrichtungen, bei denen eine solche Methode verwendet werden könnte, sind Hamröhrenkatheter, Peritonealdialysekatheter, z. B. Dural- und Spinalkatheter, venöse und arterielle Katheter, Elektroden, Brustprothesen, Schrittmacher, Mittelohrröhren (middle ear tubes), Augenlinsen, Gefäßprothesen, Hüftprothesen usw. Weitere Anwendungen können das Beschichten eines beliebigen Materials umfassen, das während längerer Zeiträume direkt auf der Haut oder Schleimhaut angebracht werden soll, wie etwa Stoma-Platten, externe Prothesen usw.
Es wird außerdem angenommen, dass die "verstärkende/modifizierende" Wirkung von Sucroseoctasulfat und anderen sulfatierten Sacchariden auf die Zelloberfläche bei der Behandlung von malignen Erkrankungen verwendet werden kann. Beispiele sind die Behandlung von oberflächlichen malignen Haut- und Schleimhauterkrankungen wie Basalzellkarzinomen, zervikalen Dysplasien und Zervixkarzinomen, usw. durch topische Anwendung von Sucroseoctasulfat oder einem anderen sulfatierten Saccharid auf die Läsionen und möglicherweise auch durch Anbringen von Depotpräparaten, welche Sucroseoctasulfat oder andere sulfatierte Saccharide in das umgebende Gewebe freisetzen, in Verbindung mit einer Operation der malignen Erkrankungen. Es wird auch angenommen, dass die Injektion von Sucroseoctasulfat oder anderen geeigneten Präparaten von sulfatierten Sacchariden in den Blutstrom über ihre die Zelloberfläche modifizierende Wirkung gegen Krankheiten, die durch die Infektion der Blutzellen mit einem Virus oder Viroiden gekennzeichnet sind, wie etwa Leukämie und andere Arten von hämatologischen oder systemischen malignen Erkrankungen, gegen allergische Blutdyskrasien, gegen AIDS und andere Arten von infektiösen Viruserkrankungen, gegen bakterielle Septikämie und gegen Malaria und andere Arten von Infektionskrankheiten, welche die Blutzellen angreifen, wirksam sein kann. Es wird auch angenommen, dass eine systemische Verabreichung von Sucroseoctasulfat oder anderen sulfatierten Sacchariden bei der Behandlung von Immunkrankheiten verwendet werden kann, um systemische immunologische Reaktionen zu modifizieren. Beispiele für die zuletztgenannte Art sind Collagenerkrankungen wie LED (Lupus erythematodes disseminatus), Dermatomyositis, Amyloidose, primär chronischer Gelenkrheumatismus, Sklerodermie, Sarkoidose, usw. Es wird außerdem angenommen, dass Sucroseoctasulfat und andere sulfatierte Saccharide aufgrund ihrer die Zelloberfläche modifizierenden Wirkung als Zusatz zu dem Wachstumsmedium einer Zellkultur nützlich sein könnten.
Gemäß einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zum Verhindern oder Behandeln jeglicher Manifestation einer Entzündung oder Infektion der Haut oder einer nicht gastrointestinalen, nicht oralen Schleimhautoberfläche eines Tieres oder eines Menschen, einschließlich der Auskleidung von Körperhöhlen, zum Verhindern oder Behandeln von nicht die Blase betreffenden präkanzerösen oder malignen Erkrankungen, zum Verhindern oder Behandeln einer Reizung oder von Verbrennungen der Haut, des Bindegewebes oder der nicht oralen Schleimhaut, oder zum Verhindern oder Behandeln des Alterns der Haut, des Bindegewebes oder der Schleimhaut, wobei das Verfahren das Auftragen einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge eines sulfatierten Saccharids oder eines Salzes oder eines Komplexes davon auf die Haut, Schleimhaut oder das Gewebe umfasst; und auf ein Verfahren zum Verhindern oder Behandeln von infektiösen, malignen oder allergischen Erkrankungen/Immunerkrankungen bei einem Tier oder einem Menschen, umfassend das systemische Injizieren einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge eines sulfatierten Saccharids oder eines Salzes oder Komplexes davon in das Tier oder den Menschen.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Das erfindungsgemäß verwendete sulfatierte Saccharid kann ein Monosaccharid, beispielsweise Xylose, Fruktose oder Glucose, ein Oligosaccharid, insbesondere ein Disaccharid wie Sucrose, Lactose, Maltose oder Cellobiose, oder ein Polysaccharid wie Dextran, Heparan, Dermatan, Proteodermatan, Heparin, Chondroitin, Amylose, Glucosamin, Glucosaminoglycan und ein Mucopolysaccharid oder eine Untereinheit davon sein.
In bestimmten Fällen kann es vorteilhaft sein, das sulfatierte Saccharid in Kombination mit einer weiteren wundheilenden Substanz wie etwa einem nicht-sulfatierten Polysaccharid, beispielsweise Hyaluronsäure, zu verwenden, siehe Beispiel 7.
Das Saccharid ist vorzugsweise ein polysulfatiertes oder persulfatiertes Saccharid, was bedeutet, dass zwei oder mehr, möglicherweise alle Schwefel enthaltenden Reste als Substituenten an dem Kohlenhydrat-Rest vorhanden sind.
In einigen Fällen kann das sulfatierte Saccharid mit einem Metall, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetall wie Na, K, Ca, Mg oder Ba, oder mit Al, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn oder Os oder mit einer organischen Base (z. B. einer Aminosäure) einen Komplex oder ein Salz bilden. Die derzeit bevorzugten Salze sind die Kalium- und Natriumsalze.
Bevorzugte Oligosaccharide sind Mono- und Disaccharide. Am meisten bevorzugt ist es, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein persulfatiertes Disaccharid, gegebenenfalls Sucroseoctasulfat, enthält.
Die Substanz kann beispielsweise wie in EP-Patent 230023 beschrieben hergestellt werden.
Obgleich es einige Fälle geben kann, in denen das sulfatierte Saccharid als solches verabreicht wird, wird es in der Regel mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien vermischt, um es in eine Form zu überführen, die für eine topische oder systemische Anwendung geeignet ist. Das heißt mit anderen Worten, es liegt vor in Form eines flüssigen, halbfesten oder festen topischen oder systemischen Präparats, beispielweise eines Pulvers, einer Paste, einer Salbe, einer Lotion, eines Gels, einer Creme, eines Balsams, einer Emulsion, einer Lösung, einer Suspension, eines Sprays, eines Schwammes, eines Streifens, eines Pflasters, eines Kissens, eines Verbandes oder einer Stoma-Platte.
Für eine topische Anwendung kann das Präparat entsprechend der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis mit pharmazeutischen Exzipientien formuliert werden, wie sie üblicherweise für topische Anwendungen verwendet werden, wie etwa Pektin, Gelatine und Derivate davon, Polymilchsäure oder Polyglycolsäure-Polymere oder Copolymere davon, Cellulosederivate wie Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder oxidierte CeNulose, Guar-Gummi, Akaziengummi, Karaya-Gummi, Traganth-Gummi, Bentonit, Agar, Carbomer, Blasentang, Ceratonia, Dextran und Derivate davon, Ghatti-Gummi, Hectorit, lspaghula-Husk, Polyvinylpyrrolidon, Siliciumdioxid und Derivate davon, Xanthangummi, Kaolin, Talk, Stärke und Derivate davon, Paraffin, Wasser, pflanzliche und tierische Öle, Polyethylen, Polyethylenoxid, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glycerin, Ethanol, Propanol, Propylenglycol, (Glycole, Alkohole), nichtflüssige Öle, Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Magnesium- oder Calciumsalze (z. B. das Chlorid, Carbonat, Bicarbonat, Citrat, Gluconat, Lactat, Acetat, Gluceptat oder Tartrat).
Das Präparat der Erfindung kann auch andere (weitere) Zusätze wie Emulgatoren, Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel usw. enthalten.
Zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen der Atemwege kann das Präparat der Erfindung als Pulver, Lösung oder Suspension zur Inhalation, als Sprayformulierung oder als ähnlich geeignete Formulierung formuliert werden.
Pflaster, Schwämme, Streifen, Kissen oder andere Verbände können hergestellt werden durch Imprägnieren eines Verbandmaterials wie Baumwolle oder Gaze oder einer polymeren Substanz mit einer Lösung oder Suspension des sulfatierten Saccharids und anschließendes Trocknen. Alternativ kann eine Paste, eine Lotion, eine Creme oder ein Gel, welche (welches) das sulfatierte Saccharid enthält, auf dem Verbandmaterial verteilt werden, zweckmäßig unmittelbar vor der Verwendung.
Für die Behandlung von Schleimhaut, z. B. der vaginalen, nasalen und okularen Schleimhaut, kann das Präparat der Erfindung beispielsweise in Form eines Vaginalzäpfchens, Vaginalgels, einer Vaginalsalbe, Vaginallösung oder Vaginalsuspension oder eines Vaginalsuppositoriums, einer Nasenlösung, Nasensuspension, eines Nasengels, einer Nasensalbe oder einer Naseneinlage oder einer Augenlösung, Augensuspension, eines Augengels, einer Augensalbe oder einer Augeneinlage formuliert werden. Solche Formulierungen können entsprechend der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis unter Verwendung von herkömmlichen Exzipientien wie einigen der vorstehend erwähnten Exzipientien hergestellt werden.
Das pharmazeutische Präparat der Erfindung enthält im Allgemeinen das sulfatierte Saccharid in einer Menge von 0,001 bis 99%, in der Regel von 0,01 bis 75%, besonders bevorzugt von 0,1 bis 20%, am meisten bevorzugt von 1 bis 10%, bezogen auf das Gewicht des Gesamtpräparats. Insbesondere dann, wenn das sulfatierte Saccharid Sucroseoctasulfat ist, beträgt seine bevorzugte Konzentration in dem Präparat häufig 0,5 bis 50%, insbesondere 0,5 bis 25%, beispielsweise 1 bis 10%. Es wird zweckmäßig 1 bis 10 mal pro Tag aufgebracht, je nach Typ und Schwere des zu behandelnden Zustands.
Die Konzentration des in jedem Einzelfall zu verwendenden sulfatierten Saccharids hängt natürlich vom Typ des Präparats und der vorgesehenen Verwendung, aber auch von den Löslichkeitseigenschaften des sulfatierten Saccharids und, bei schwerlöslichen und praktisch unlöslichen sulfatierten Sacchariden, von ihrer Teilchengröße ab; je geringer die Teilchengröße, umso schneller erfolgt die Verteilung auch der schwerlöslichen oder sogar praktisch unlöslichen sulfatierten Saccharide oder Komplexe davon. Unlösliche oder schwerlösliche Salze oder Komplexe von sulfatierten Sacchariden werden vorzugsweise in Form eines feinen Pulvers, beispielsweise mit einer Teilchengröße von 200 um oder weniger, insbesondere von 100 um oder weniger, verwendet. Beispiele für sehr geringe Teilchengrößen, die für bestimmte Zwecke erwünscht sein können, sind beispielsweise 50 um oder weniger, z. B. 20 um oder weniger, in bestimmten Fällen 10 um oder weniger, beispielsweise 5 um oder weniger.
Das Präparat kann auch andere Wirkstoffe als das sulfatierte Saccharid, beispielsweise antibakterielle Mittel, Antivirusmittel, antiparasitäre Mittel, Sonnenschutzmittel, Vitamine und Vitaminderivate oder Analoga davon, antineoplastische Mitte(, antimykotische Mittel, antifibrinolytische Mittel, die Blutgerinnung modifizierende Mittel, antiseptische Mittel, Analgetika, topische Anästhetika oder entzündungshemmende Mittel enthalten.
Wie vorstehend erwähnt wurde, ist das sulfatierte Saccharid zur Verwendung in Verbindung mit jeglichem Zustand der Haut, Schleimhaut oder des Gewebes, welcher eine Reizung, Entzündung oder Verbrennung einbezieht, oder zur Verhinderung einer Geschwürsbildung der Haut indiziert. Außerdem wurde festgestellt, dass es besonders günstig ist, Hautzustände, die durch Kontakt mit einem von außen einwirkenden chemischen Agens (z. B. einem Allergen oder einer ätzenden Substanz wie einer Säure oder einer Base) oder mit Körperausscheidungen wie Urin, Schweiß oder gastrointestinalen Ausscheidungen, oder durch äußeren Druck oder durch Hitze oder ionisierende Strahlung oder Licht (wozu in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen ultraviolettes Licht gehört) verursacht werden, mit Hilfe des sulfatierten Saccharids zu behandeln oder das sulfatierte Saccharid als Vorbeugungsmaßnahme zum Verhindern von Hautschäden zuzugeben, welche sich aus diesen Agenzien oder Ausscheidungen ergeben.
Zu Beispielen für spezielle Zustände, für welche die Verwendung des sulfatierten Saccharids therapeutisch oder prophylaktisch indiziert ist, gehören:
Erkrankungen der Haut (einschließlich der Lippen, der Vaginalschleimhaut und der perianalen Bereiche), wie beispielsweise:
Miliaria, definiert als akuter entzündlicher juckender Ausschlag aufgrund von verstopften Schweißdrüsen, welcher häufig durch eine auch nur geringfügige Hautreizung, z. B. das Aufbringen von Heftpflastern oder übermäßige feuchte Wärme (Sonnenbrand, Windeln, Anstrengungen) ausgelöst wird.
Intertrigo, definiert als akute oberflächliche Entzündung von gegenüberliegenden Hautoberflächen, gekennzeichnet durch eine Hautrötung, Scheuerstellen, eine Aufweichung und in einigen Fällen das Aufspringen der Oberfläche.
Pruritus, definiert als generalisierte oder lokalisierte Juckempfindung, welche der Patient instinktiv durch Kratzen zu lindern sucht.
Akne und Rosacea, definiert als Entzündung der Talgdrüsen und gekennzeichnet durch Seborrhoea comedones, Pusteln, Papeln und Knötchen.
Oberflächliche bakterielle Hautinfektionen wie Erythrasma; oberflächliche Pilzinfektionen wie Trichophytie und Candida; Virusinfektionen wie Herpes simplex, Herpes zoster, Masern, Windpocken, Warzen, spitzes Kondylom, Vaginosis, entweder unspezifisch oder verursacht durch Mykoplasmen, Chlamydien, Candida, Trichomonas, usw.
Dermatitis, definiert als akute oder chronische oberflächliche Entzündung der Haut, ob nun mikrobiell infiziert oder nicht, gekennzeichnet durch eine Hautrötung, Nässen, Krustenbildung, Schuppung und manchmal durch Bläschen. Dazu gehören eine Kontaktdermatitis, ein konstitutionelles Ekzem, ein seborrhoisches Ekzem, Neurodermatitis, Lichen simplex, ein Arzneimittelexanthem, Erythema nodosum, Erythema multiforme, Pityriasis rosea, Lichen planus, Psoriasis, Ichthyosis, Stasis dermatitis und chronische Dermatitis der Hände und Füße.
Akuter Sonnenbrand und andere oberflächliche Verbrennungen und ein Schutz vor Sonnenbrand.
Eine Hautreizung als Folge der direkten Anwesenheit einer Prothesenvorrichtung, Windel, Stoma-Platte oder dergleichen, eines Verbandes, Pflasters, einer Elektrode, eines Katheters usw. auf der Haut.
Prophylaktisch gegen Druckgeschwüre.
Eiterbeulen, Furunkel, Karbunkel, Schweißdrüsenentzündung und Fisteln.
Hämorrhoiden, perianaler Pruritus und Vulvitis.
Kosmetisch gegen Falten und Alterung der Haut, sowohl als aktive als auch als prophylaktische Behandlung, und gegen Schuppen.
Atemwegserkrankungen wie etwa:
Allergische Rhinitis, gekennzeichnet durch jahreszeitlich oder das ganze Jahr hindurch auftretendes Niesen, Ausfluss aus der Nase, Verstopfung der Nase und häufig Konjunktivitis und Pharyngitis.
Akute Rhinitis, gekennzeichnet durch Flüssigkeitsansammlung der Nasenschleimhaut, Nasenschleim und Verstopfung der Nase. In den meisten Fällen durch ein gewöhnliches Virus verursacht.
Lungenerkrankungen wie etwa endogenes oder exogenes Asthma bronchiale, entzündliche Reaktionen der Lunge als Folge von chronischer Bronchitis, Pneumokoniosen, Lungenfibrose, Goodpasture-Syndrom usw.
Erkrankungen des Ohrs, der Nase und des Rachens wie etwa:
Akute Otitis externa, Furunkulose und Otomykose des äußeren Ohrs.
Traumatische und infektiöse Myringitis.
Akute Entzündung der eustachischen Röhre.
Akute seröse Otitis media.
Akute und chronische Sinusitis.
Erkrankungen des Auges wie etwa:
Flüssigkeitsansammlung im Augenbereich, der durch ein Trauma oder Fremdkörper oder eine postoperative Entzündung verursacht ist.
Augenlidallergien und Lidentzündung; Gerstenkorn (Hordeolum) und Hagelkorn am Auge (Chalazion).
Akute und chronische katarrhalische Konjunktivitis jeglicher mikrobiellen Ätiologie.
Allergische Konjunktivitis (Frühjahrskatarrh).
Trachom.
Skleritis, Episkleritis.
Keratitis punctata superficialis, Keratitis dendritica (herpetica), scheibenförmige Keratitis, Wunden der Hornhaut.
Iritis, Iridozyklitis.
Systemische i. v.-Therapie als antiallergische/immunmodulierende, entzündungshemmende Therapie bei:
Bindegewebserkrankungen wie etwa:
systemischer Lupus erythematodes, Periarteritis nodosa, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, primär chronischer Gelenkrheumatismus.
Allergische Erkrankungen/Immunerkrankungen wie etwa:
Anaphylaxie, Serumkrankheit, hämolytische Anämie, allergische/toxische Agranulozytose.
Maligne Erkrankungen wie etwa:
Akute Leukämie, chronisch-myeloische Leukämie, chronische Lymphozytenleukämie, Hodgkin-Krankheit, ein Lymphosarkom, ein Myelom, ein metastasierendes Karzinom beliebiger Herkunft oder ein metastasierendes Melanom.
Infektionskrankheiten wie etwa:
AIDS, bakterielle Septikämie, systemische Pilzinfektionen, Rickettsien-Erkrankungen, Toxinschocksyndrom, infektiöse Mononukleose, Zytomegalie-Virus-lnfektion, Grippe, Poliomyelitis, Malaria, Leishmaniose, Trypanosomiasis, Toxoplasmose, Lassafieber, Gelbfieber.
Therapie durch topische Injektion oder Implantation oder Therapie durch topische Auftragung bei präkanzerösen oder malignen Erkrankungen wie etwa:
Krebs in situ colli uteri, Zervixkarzinom, Endometriumkarzinom, am Ort einer chirurgischen Operation für Krebs jeglicher Herkunft, Basalzellkarzinom.
Therapie durch Injektion bei Erkrankungen von Gewebe, Knochen, Gelenken oder der Skelettmuskulatur, wie etwa:
Tendinitis, Sehnen- und Sehnenscheidenentzündung, Tendofibrositits, Bursitis, Fibromyositis, Myositis, Fibrositis und Epikondylitis, Zerrrungen und Verstauchungen, Umknickung, Verrenkung, Luxation, Karpaltunnelsyndrom, Faszütis, Synovitis bei primär chronischem Gelenkrheumatismus, infektiöse Arthritis, Monarthritis bei Arthritis urica, Spondylitis, Chondrokalzinose, Reiter-Syndrom, Osteitis, Osteomyelitis.
Gewebeimplantation in Verbindung mit chirurgischen Verfahren, um infektionsverhütende Wirkungen und entzündungshemmende Gewebeorganisations/Regenerations- Wirkungen am Ort des chirurgischen Eingriffs zu erzielen.
Wie vorstehend angedeutet wurde, hat man festgestellt, dass Sucralfat, wenn es innerlich bei der Behandlung von Magengeschwüren verwendet wird, vorzugsweise an die Oberfläche der verwundeten Schleimhaut bindet, und es wird gegenwärtig angenommen, dass dies eine Eigenschaft ist, die polysulfatierten Sacchariden gemeinsam ist. Wenn die Schleimhautauskleidung aufgebrochen wird, wie es bei einem Geschwür oder einem bösartigen Prozess der Fall ist, binden polysulfatierte Saccharide dementsprechend spezifisch an diesen Bereich. Diese Eigenschaft kann man sich bei Röntgendiagnoseverfahren zunutze machen, indem das Barium-, Zirkonium-, Titan- oder Osmiumsalz oder andere für Röntgenstrahlen undurchdringliche Formulierungen von Sucroseoctasulfat oder anderen polysulfatierten Sacchariden verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele weiter erläutert.

BEISPIEL 1

Ein topisches Pulverpräparat wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Sucralfat* 30 g
Pektin 10 g
Gelatine 10 g
Carboxymethylcellulose 10 g
* Geliefert von der Firma Abic Laboratories, Israel, in feinteiliger Form.
Das feinteilige Sucralfat (Teilchengröße 2 bis 100 um) wurde mit den anderen Bestandteilen in feinteiliger Form (Teilchengröße < 250 um) gründlich vermischt, um ein Pulver herzustellen.

BEISPIEL 2

Ein topisches Salbenpräparat wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Sucralfat* 30 g
Pektin 10 g
Gelatine 10 g
Carboxymethylcellulose 10 g
fraktioniertes Kokosnussöl 60 g
Das feinteilige Sucralfat (Teilchengröße 2-100 um) wurde mit den anderen Bestandteilen in feinteiliger Form gründlich vermischt. Das fraktionierte Kokosnussöl wurde dem resultierenden Pulver zugegeben zur Erzielung einer geeigneten Konsistenz und einer im Wesentlichen homogenen Verteilung der teilchenförmigen Komponenten.

BEISPIEL 3

Ein topisches Salbenpräparat wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Sucralfat* 30 g
Hyaluronsäure 0,6 g
Pektin 10 g
Gelatine 10 g
CMC 10 g
fraktioniertes Kokosnussöl 60 g
Das feinteilige Sucralfat (Teilchengröße 2-100 um) wurde mit den anderen Bestandteilen in feinteiliger Form gründlich vermischt. Das fraktionierte Kokosnussöl wurde dem resultierenden Pulver zugegeben zur Erzielung einer geeigneten Konsistenz und einer im Wesentlichen homogenen Verteilung der teilchenförmigen Komponenten.

BEISPIEL 4

Ein topisches Augenpräparat wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Sucralfat* 2%
Carbopol 934 0,5%
Mannit 5%
Benzalkoniumchlorid 0,01%
Natrium-EDTA 0,05%
Natriumhydroxid q. s. ad pH 6
steriles Wasser ad 100%
*Feingemahlenes Sucralfat (Teilchengröße 10 um), geliefert von der Firma Guilini Chemie, Westdeutschland.

BEISPIEL 5

Augenpräparat
Ein Augenpräparat wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Sucralfat* 2%
Propylmethylcellulose 0,35%
Benzalkoniumchlorid 0,01%
Natrium-EDTA 0,05%
Natriumchlorid 0,8%
steriles Wasser q.s.
*Feingemahlen (10 um), geliefert von der Firma Guilini Chemie Ludwigshafen, Westdeutschland.

BEISPIEL 6

Ein topisches Präparat für Haut und Schleimhaut wurde hergestellt durch Vermischen von 5 Gew.-% eines Sucralfatpulvers (Teilchengröße 50-100 um, geliefert von Guilini Chemie, Westdeutschland) mit einem Gemisch aus Cetanol, Adeps lanae purificatae, Isopropylmyristat, Tween 60, Span 60, Dimeticon, Glycerin, Sorbinsäure und sterilem Wasser.

BEISPIEL 7

A) Ein topisches Präparat für Schleimhaut und Haut wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Sucralfatpulver* 5%
Paraffinöle, Glyzerin, Cetylalkohol 55%
quatemäre Ammoniumverbindungen 0,7%
Stearylalkohol 3%
Eukalyptusöl q. a.
*Feingemahlenes Sucralfat (≤ 10 um), geliefert von der Firma Guilini Chemie, Westdeutschland.

BEISPIEL 8

Klinische Versuche am Menschen

A) Zwei Säuglinge (ein Junge und ein Mädchen), welche operiert worden waren, um einen angeborenen Megakolon (Hirschsprung-Krankheit) zu korrigieren, entwickelten einen schweren Ausschlag mit einer Hautrötung, Entzündung und Pusteln (was vermutlich durch Kontakt mit Verdauungsenzymen und möglicherweise Säure aufgrund der Verkürzung der Eingeweide verursacht wurde). Das Präparat von Beispiel 1 wurde auf die betroffene Haut bei jedem Wechsel der Windeln aufgetragen. Nach einer eintägigen Behandlung hatte sich der Zustand dramatisch verbessert und der Ausschlag verschwand vollständig nach einer zwei- bis dreitägigen Behandlung. Die Behandlung wurde sechs Monate lang fortgesetzt. Während der ersten vier Monate nach der Operation führten Unterbrechungen der täglichen Auftragung des sucralfathaltigen Pulvers zu einem Wiederauftreten des Ausschlags. Nach sechs Monaten war es jedoch möglich, die Behandlung zu beenden, mit einer gelegentlichen Wiederaufnahme, beispielsweise nach einer Diarrhöe.
B) Zehn Onkologie-Patienten mit Ileostomien, die Geschwürsbildungen in der Umgebung der Ileostomien entwickelt hatten, wurden mit dem Präparat von Beispiel 1 behandelt. Eine Kontrollgruppe von zehn anderen Patienten, welche auf ähnliche Weise Geschwürsbildungen in der Umgebung von Ileostomien entwickelt hatten, wurden mit einem Pulverpräparat behandelt, das gleiche Mengen an Pektin, Gelatine und Carboxymethylcellulose enthielt (d. h., das Präparat von Beispiel 1 ohne Sucralfat). In jedem Fall wurde das Pulver bei jedem Wechseln des Stoma-Beutels während zwei Wochen aufgetragen.
Nach einer dreitägigen Behandlung wies keiner der Patienten in der Gruppe, die mit dem sucralfathaltigen Pulver behandelt wurde, eine Geschwürsbildung in der Umgebung der Ileostomie auf, wogegen sieben der Patienten in der Kontrollgruppe solche in mehr oder weniger großem Ausmaß aufwiesen. Nach einer zweiwöchigen Behandlung hatte einer der Patienten in der Gruppe, die mit dem sucralfathaltigen Pulver behandelt wurde, Geschwürsbildungen während zwei Zeiträumen, die jeweils drei Tage dauerten, aufgewiesen, einer der Patienten war gestorben und die anderen waren während des gesamten Zeitraums frei von Geschwürsbildungen. In der Kontrollgruppe waren zwei Patienten zu allen Zeiten frei von Geschwürsbildungen, wogegen alle anderen eine Geschwürsbildung/schwere Reizung aufwiesen, die zwei Tage oder länger andauerten. Zwei der Patienten hatten während des gesamten Zeitraums Geschwürsbildungen in der Umgebung der Ileostomie.
Auf der Grundlage dieser Versuche wurde der Schluss gezogen, dass das Präparat der Erfindung erfolgreich bei der Behandlung von Geschwürsbildungen und ähnlichen Zuständen der Haut, welche von gastrointestinalen Ausscheidungen verursacht werden, verwendet werden kann. Versuch B) zeigt, dass Sucralfat für die Verbesserung verantwortlich ist und nicht ein anderer Bestandteil in der Zusammensetzung.
C) Vierzehn ältere Patienten (im Alter von 49-86 Jahren, Mittelwert 70) mit chronischen Beingeschwüren mit ischämischer Ätiologie oder Venostase-Ätiologie wurden mit dem Präparat von Beispiel 2 behandelt. Zu Beginn der Therapie erfolgte eine chirurgische Wundausschneidung. Die Wunden wurden anschließend mit der Paste vollgefüllt und je nach der Beschaffenheit der umgebenden Haut wurde der Wundbereich entweder mit einer Plastikfolie oder mit Pergamentpapier bedeckt. Bei den wöchentlichen Wechseln wurde überschüssige Paste sorgfältig entfernt, so dass kein Granulationsgewebe zerstört wurde, falls es vorhanden war, und die Behandlung wurde wiederholt, d. h. die Wunde wurde mit neuer Paste gefüllt und der Wundbereich bedeckt. Bei sieben Patienten gab es eine vollständige oder nahezu vollständige Wundheilung nach einer zwei- bis dreimonatigen Therapie. Der Wundheilungseffekt wurde durch Messen der Größe der Wunde bei jeder Kontrolle bewertet. Während des ersten Monats der Therapie gab es eine Verringerung der Größe der Wunde in neun Fällen, wobei die ursprüngliche Wundengröße in den neun Fällen im Mittel um 76% verringert wurde. In drei Fällen gab es keine Auswirkung auf die Wundengröße und in den letzten beiden Fällen wurde diese Messung nicht durchgeführt. Schmerzen in der Wunde wurden auf einer Skala von 0 = nicht vorhanden bis 3 = stark bewertet. In allen Fällen gab es eine ausgeprägte Schmerzlinderung, in der Regel innerhalb weniger Stunden nach der Anwendung der Wundpaste. Es wurde beobachtet, dass die Flüssigkeitsansammlung in dem umgebenden Gewebe abnahm und dass die aufgeweichte und entzündete Haut in der Umgebung der Wunde heilte. Die meisten Wunden wiesen zu Beginn Fibrin, Eiter und eine gelbe Nekrose auf. Sie hatten sich in allen Fällen nach der Behandlung in "rote Wunden" verwandelt, mit sauberem rotem Granulationsgewebe, das keine Infektion aufwies. Die mittleren Punktezahlen für Schmerzen und Brandschorf auf der Grundlinie und während der folgenden vier Behandlungswochen sind in Tabelle 1 gezeigt: Tabelle 1
Man sieht, dass Sucralfat, das topisch an chronischen Beingeschwüren verwendet wird, eine deutliche Wundheilungswirkung ausübt. Gleichzeitig gab es eine ausgeprägte entzündungshemmende Wirkung der Sucralfat-Wundpaste, insofern als die Flüssigkeitsansammlung in dem Gewebe abnahm und entzündete und aufgeweichte Haut in der Umgebung der Wunde abheilte.
D) Die entzündungshemmende Wirkung von Sucralfat auf verschiedene Arten von Dermatosen wurde bei erwachsenen Patienten mit konstitutionellem Ekzem, Psoriasis, toxischem Ekzem der Hand und Follikulitis bewertet. Das Präparat umfasste 5 Gew.-% Sucralfatpulver, das in einen fetthaltigen Träger hineingemischt war, der Kräuterextrakte aus Kamille (6%) und Arnika (4%) enthielt. Die Salbe wurde am Morgen und am Abend aufgetragen. Tabelle 2 fasst die demografischen Daten und Diagnoseergebnisse der Behandlung der von der Studie umfassten Patienten zusammen. Tabelle 2
Die zweimal täglich durchgeführte topische Anwendung der Sucralfatsalbe führte zu einer Verbesserung oder vollständigen Heilung in allen 51 Fällen. Alle Patienten mit Ausnahme von zwei Frauen mit örtlicher Psoriasis und sieben Männern mit Bartfollikulitis hatten zuvor eine umfangreiche topische Behandlung mit Steroiden erhalten. Die Patienten mit konstitutionellem Ekzem wiesen Krankheitsgeschichten von 10 bis 20 Jahren auf und sie litten alle unter Rückschlagerscheinungen im Anschluss an die Verwendung von Steroiden. Nach einer zehntägigen Behandlung mit Sucralfat-Salbe ergab sich eine deutliche Verbesserung und zehn von den vierzehn Patienten mit konstitutionellem Ekzem wurden in dem Sinne geheilt, dass die Patienten während Behandlungszeiträumen von bis zu acht Monaten vollständig frei von dermatotischen Symptomen waren. Die Patienten mit Psoriasis wiesen eine Verbesserung nach einer zwei- bis vierwöchigen Behandlung auf und die Verbesserung wurde in allen Fällen während des gesamten Behandlungszeitraums aufrecht erhalten. Patienten mit toxischem Ekzem der Hand wiesen eine Verbesserung nach einer Woche auf und die Patienten waren in drei Fällen völlig geheilt. Eine gute Wirkung zeigte sich bei Bartfollikulitis während eines Behandlungszeitraums von zwei bis drei Monaten, und Frauen mit Vulvovaginitis-Symptomen wurden von ihrem Juckreiz befreit. Es wurden während der Behandlung mit Sucralfat-Salbe, die einen Gesamtzeitraum von 156 Patientenmonaten umfasste, keine Nebenwirkungen beobachtet.
In einigen wenigen klinischen Fällen wurde bei der topischen Anwendung von Sucralfat auf Haut und Schleimhäute eine ausgeprägte antimikrobielle Wirkung beobachtet:
E) Zwei Patienten mit einer oberflächlichen Pilzinfektion der Haut (Trichophytie) erhielten das Sucralfatpräparat von Beispiel 6. Nach einem Tag ergab sich eine deutliche Verbesserung und nach drei Tagen einer zweimal täglich erfolgenden Anwendung des Sucralfatpräparats war die Haut völlig frei von klinischen Anzeichen von Pilzinfektionen.
F) Zwei Frauen mit einer schweren und langandauernden unspezifischen Scheidenentzündung mit vermutlich infektiöser Ätiologie erhielten das Sucralfatpräparat von Beispiel 7. Die Salbe wurde zweimal täglich auf die Vaginalschleimhaut aufgetragen. In beiden Fällen ergab sich eine vollständige klinische Heilung nach einer zweiwöchigen Therapie. Beide Patientinnen hatten seit mehreren Jahren nahezu jede Art von topischer Therapie, darunter Steroide und antimikrobielle Wirkstoffe, erhalten, welche wirkungslos blieben.
G) Die Sucralfat-Salbe von Beispiel 6 wurde topisch auf Herpes labialis angewandt. Die Salbe wurde drei- bis sechsmal täglich aufgetragen und die Behandlung begann sobald wie möglich nach dem herpetischen Ausschlag. Vier junge Frauen wurden bewertet und bei allen vier Fällen war die Behandlung in dem Sinne erfolgreich, dass die Schmerzen gelindert wurden und sich eine Verringerung des Auftretens von Blasen ergab. Die Haut wurde innerhalb von zwei bis vier Tagen nach dem Beginn der Behandlung vollständig geheilt.
H) Die Sucralfat-Salbe von Beispiel 6 wurde bei der Behandlung von Akne vulgaris getestet. Drei Frauen im Alter von 16-20 Jahren wendeten die Salbe am Morgen und am Abend topisch an. Es ergab sich eine deutliche Verringerung der entzündlichen Reaktion der Haut nach einer eintägigen Behandlung, und nach einer Woche ergab sich eine Verringerung der Anzahl der Follikel. Alle drei Patientinnen hatten zuvor zahlreiche Arten von Aknebekämpfungstherapien erprobt, darunter Vitamin A und systemische Antibiotika. Sucralfat führte zu einer länger andauernden Wirkung und es gab keine Rückschlagerscheinungen während Behandlungszeiträumen von bis zu drei Monaten.

BEISPIEL 9

Ultraviolett-Sonnenbrand-Studie (Hautrötungs- bzw. Erythem-Studie) an Meerschweinchen:
Es wurden zwölf junge erwachsene SPF-Albino-Meerschweinchen (männlich und weiblich, 10 Wochen alt, Körpergewicht 350-400 g) des Dunkin Hartley-Stammas, von Moellegaard Breeding Centre Ltd., verwendet.
Die Tiere wurden in lichtundurchlässigen PPL (Typ IV)-Käfigen untergebracht, und zwar zwei oder drei in einem Käfig, wobei männliche und weibliche Tiere voneinander getrennt waren. Sie hatten freien Zugang zu einer Pellet-Nahrung "3113 Altromin" und mit Vitamin C angereichertem Leitungswasser Die Raumtemperatur wurde auf 21ºC ± 2ºC und die relative Feuchtigkeit auf 55% ± 15% eingestellt. Die Luft wurde 6 mal pro Stunde gewechselt und das Licht war von 06 bis 18 h an. Der Akklimatisierungszeitraum betrug eine Woche.
Die Kontrollsubstanz war Indomethacin als 10 Gew.-% -Suspension in PEG 400 und die Testsubstanz war Sucroseoctäsulfat in Form seines Kaliumsalzes als 1, 3 und 10 Gew.-%-Suspension in PEG 400. Die Trägerkontrolle war PEG 400.
Am Tag vor der Behandlung wurden beide Flanken der Tiere geschoren und mit einem elektrischen Rasierapparat rasiert. Am nächsten Tag wurden die unbetäubten Tiere auf der Seite festgehalten, die der Seite gegenüberlag, die dem Licht ausgesetzt werden sollte. Eine Gummifolie mit zwei Öffnungen mit einem Durchmesser von 4 cm (jeweils ungefähr 12,5 cm²) wurde auf die geschorene und rasierte Flanke von jedem Tier aufgelegt und der Rest des Körpers wurde bedeckt, um das Tier mit Ausnahme der zwei Behandlungsstellen vor dem UV-Licht zu schützen. Jeweils zwei Meerschweinchen wurden anschließend Licht von Ultraviolettlampen (T1 20/12, UVB, Philips) in einer Entfernung von 6 cm 20 Minuten lang ausgesetzt.
In der Mitte der zwei Erythem-Behandlungsstellen (jeweils ungefähr 5 cm²) wurden 0,05 ml der Testsubstanz, der Kontrollsubstanz bzw. des Trägers aufgetragen. Nach der Auftragung wurde die Substanz während eines Zeitraums von ungefähr 30 s mit der Fingerspitze in die Haut einmassiert. Um die prophylaktische Wirksamkeit zu messen, fand die Auftragung 30 Minuten vor der UV-Belichtung statt.
Jede der 24 Flanken der 12 Tiere in der positiven Testgruppe wurde sowohl mit der Testsubstanz als auch mit entweder 10% lndomethacin oder Träger behandelt. Die Auftragung der zwei Substanzen pro Flanke erfolgte gemäß einem speziellen System zum Eliminieren von Variationen aufgrund von anatomischen oder strukturellen Unterschieden der Epidermis der Flanken und zum Unterstützen der Qualität der Blindablesung.
Zwei, vier, sechs und vierundzwanzig Stunden nach der Beendigung der Belichtung mit UVB-Licht wurden die Behandlungsstellen abgelesen und gemäß der folgenden Skala bewertet:
Verringerung des Erythems (ER) Punktezahl
Kein sichtbares Anzeichen von ER 0
Kaum erkennbares ER 1
Schwaches nichtkonfluentes ER 2
Deutliches nichtkonfluentes ER 3
Deutliche nichtkonfluente oder konfluente Zonen 4
von ER jenseits des Auftragungsbereichs
Homogenes ER 5
Homogenes ER jenseits des Auftragungsbereichs 6
Die Tiere wurden blind abgelesen und es wurde ein Mittelwert der Punktezahlen der Verringerung des Erythems für jede Substanz gebildet. Der Mittelwert der Trägerkontrolle wurde von dem Mittelwert der positiven Kontrolle bzw. dem Mittelwert der Testsubstanz abgezogen, um die relative Erythemverringerungswirkung zu ergeben.
Die folgende Erythemverringerungswirkung wurde gefunden:
Träger (PEG 400) 0%
Positive Kontrolle (lndomethacin 10%) 100%
Test 1% (Sucroseoctasulfat) 5%
Test 3% (Sucroseoctasulfat) 22%
Test 10% (Sucroseoctasulfat) 62%
Eine Dosis-Wirkung-Beziehung wurde für die in Frage kommende Testsubstanz nachgewiesen und trotz der sehr kleinen Anzahl der Tiere muss daraus geschlossen werden, dass in diesem Experiment Sucroseoctasulfat das Erythem an sonnenverbrannter (UVBausgesetzter) Haut von Meerschweinchen in dem gleichen Umfang wie lndomethacin verringert.

BEISPIEL 10

Sucralfat-Augen- und Nasentropfen bei Hunden und Katzen

Das Präparat von Beispiel 5 wurde bei 20 Hunden mit chronischen roten Augen vermutlich aufgrund von Infektionen und allergischen Reaktionen bewertet. Die Augentropfen wurden am Morgen und am Abend auf die Fornix inferior aufgetragen. Vierzehn von zwanzig Tieren reagierten auf die Behandlung, von denen fünf auf eine vorangegangene Behandlung mit topischen Augenantibiotika, darunter Chloramphenicol und Fusidin, nicht reagiert hatten. Die Wirkung zeigte sich nach 1-5 Tagen und der Behandlungszeitraum betrug in den meisten Fällen 2-3 Wochen. Das gleiche Präparat wurde bei der Behandlung einer chronischen Verstopfung der Tränenkanäle von reinrassigen Katzen verwendet. Zehn Katzen wurden untersucht und in allen zehn Fällen ergab sich eine vollständige Heilung mit der Beendigung des Tränenflusses innerhalb von 2-3 Behandlungstagen. Die Wirkung der Behandlung war mindestens so gut wie die mit einer Steroidtherapie erhaltene Wirkung. Schließlich wurde das gleiche Präparat als Nasentropfen für drei Katzen mit chronisch wiederkehrenden Infektionen der oberen Luftwege verwendet. Ein Tropfen wurde am Morgen und am Abend auf die Nasenlöcher aufgetragen und es erfolgte keine weitere Behandlung. In allen drei Fällen waren die Katzen nach 2-3 Behandlungstagen völlig frei von Symptomen einer Infektion der Luftwege.

BEISPIEL 11

Kaninchen-Augen-Verträglichkeits-Test mit Sucralfat-Augentropfen

Der primäre Augenreizungseffekt der Sucralfat-Augentropfen des Beispiels 5 wurde bei Kaninchen getestet. Der Test wurde mit vier weiblichen SPF-Albino-Kaninchen durchgeführt. Es wurde nur das linke Auge behandelt und das rechte Auge diente als unbehandelte Kontrolle. Es wurden etwa 0,1 ml des Testpräparats auf das Auge aufgebracht durch vorsichtiges Abziehen des unteren Augenlides von dem Augapfel zur Bildung eines Bechers, in den die Testsubstanz eingeführt wurde. Die Augenlider wurden dann etwa 1 s lang vorsichtig zusammengedrückt. Die Augen wurden untersucht und der Grad der Augenreaktion wurde 1 h später aufgezeichnet. 24 h später wurde eine Überprüfung vor und nach dem Aufbringen von fluoreszierenden Augentropfen durchgeführt.
Nach der Prüfung wurden die Augen mit 20 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung gespült. Die Augen wurden auch 48 und 72 h nach der Behandlung untersucht. Es wurde Komea, die Iris und die Konjunktiva (einschließlich des Ausflusses) inspiziert und irgendwelche Reaktionen und Veränderungen wurden festgestellt und bewertet. Bei zwei der Kaninchen wurde bei der ersten Prüfung ein geringer Ausfluss aus der Konjunktiva (Bindehaut) beobachtet. Bei den Prüfungen nach 24, 48 und 72 h wurden keine Reaktionen der Konjunktiva (Bindehaut), Iris oder der Kornea bei irgendeinem der Kaninchen festgestellt.
Die mittleren Beurteilungswerte (Punktezahlen), bestimmt durch eine Vielzahl von Standardkriterien in Bezug auf eine Komea-Trübung, Iris-Verletzung, Rötung der Konjunktiva und Konjunktiva-Ödemen (Chemosis) waren alle 0,0.
Nach den Kriterien im "Official Journal of the European Communities", L 257, 1983, der Richtlinie der Kommission, 83/467/EEC vom 29. Juli 1983 und den obengenannten Mittelwerten muss geschlossen werden, dass das getestete Sucralfat in Form einer 2%-igen wässrigen Suspension nicht als augenreizend klassifiziert werden kann.

BEISPIEL 12

Verhinderung der Bildung eines Thrombus bei einem zentralen Venenkatheter mit einer Sucralfat-Beschichtung

Die Bildung eines Thrombus aufgrund eines zentralen Venenkatheters aus Silicon wurde mit und ohne eine Sucralfat-Beschichtung in einem Meerschweinchen-Modell untersucht. Die örtliche Gewebereaktion auf solche Katheter, die in Muskelgewebe implantiert waren, wurde ebenfalls untersucht. Es wurden acht Silicon-Katheter (7 French Silicon von Durascau Medical Products A/S. Odense) verwendet. Jeder Katheter wies eine Länge von etwa 15 cm auf. Vier Katheter wurden durch eine Tauchbeschichtungsmethode mit einer mikrokristallinen Suspension von Sucraifat (40% Gew./Gew.) beschichtet und die Katheter wurden durch Bestrahlung sterilisiert.
Silicon-Katheter (2 mm) wurden operativ in die Jugularvene eingeführt, bis die Spitze die Höhe der bijugularen Verbindung erreichte. Das äußere Ende des Katheters wurde umgebogen und an dem Muskelgewebe in der Nähe der Vene befestigt. Die Haut wurde mit Routineverfahren verschlossen. Zwei weitere Katheter wurden schräg im Lendenbereich des Longissimus dorsi-Muskels eingeführt. Jeder Katheter wurde über eine kleine mittlere Hautwunde eingeführt und durch eine weitere kleine Hautwunde herausgeführt und anschließend subkutan zu der ersten Hautwunde zurückgeleitet. Bei dem Meerschweinchen Nr. 1 wurden die beschichteten Katheter auf der rechten Seite eingeführt und die unbeschichteten Kontrollen auf der linken Seite. Bei Meerschweinchen Nr. 2 war die Lage der Katheter umgekehrt.
Beide Meerschweinchen wurden eine Woche nach der Operation anästhesiert und es wurde ihnen das Blut entzogen. Die Menge der Thrombusmassen in der Umgebung der intravasalen Katheter und an der Vene wurde aufgezeichnet. Die intramuskulären Katheter wurden entfernt und Stücke des Muskelgewebes und des subkutanen Gewebes in der Umgebung des Katheterkanals wurden isoliert und für eine anschließende mikroskopische Untersuchung fixiert.
Es wurden keine Anzeichen für eine offenkundige Reaktion auf die Katheter während der Woche von der Operation bis zur Tötung beobachtet. Das Gewicht der Thrombusbildungen, die am vorderen Ende des Katheters vorgefunden wurden, war wie folgt:
In dem subkutanen Gewebe wurde keine Reaktion in der Umgebung eines der Katheterkanäle festgestellt. In dem Muskelgewebe sowohl auf der rechten als auch auf der linken Seite wurde eine sehr dünne gräuliche Zone in der Umgebung des Katheterkanals festgestellt. Es gab in dieser Hinsicht keinen Unterschied zwischen der rechten und der linken Seite. Mikroskopisch wurde eine subkutane Membran, die reich an mononuklären Zellen und kleinen Vakuolen war, entlang des Katheterkanals gefunden und in dem umgebenden Bindegewebe wurden Fremdkörperriesenzellen festgestellt. Es gab in dieser Hinsicht keine signifikanten Unterschiede zwischen beschichteten Stellen und Kontrollstellen.

BEISPIEL 13

Der klinische Effekt des Kaliumsalzes von Sucroseoctasulfat wurde bei einer Vielzahl von infektiösen/entzündlichen Krankheiten bei Hunden und Katzen untersucht. Die Tiere wurden von einer Heimtierklinik bezogen und die behandelten Krankheiten spiegeln somit klinisch relevante Situationen wieder. Eine sterile Lösung von 20 mg/ml des Kaliumsalzes wurde in den folgenden Fällen verwendet:
Ein Hund mit einem gebrochenen Oberschenkelknochen, an dem eine Osteosynthese vorgenommen wurde, erhielt das Testpräparat i. v. in einer Menge von 5 mg/kg Körpergewicht. Nach der Operation gab es keinen Temperaturanstieg oder andere klinischen Symptome einer Entzündung oder Infektion.
Ein Hund mit einer chronischen Endometriose, an dem eine Pan-Hysterektomie vorgenommen wurde, erhielt das Testpräparat i. v. in einer Menge von 5 mg/kg Körpergewicht. Nach der Operation gab es keinen Temperaturanstieg, eine rasche Abnahme der neutrophilen Granulozyten und eine schnelle Genesung.
Ein Hund mit einer traumatischen Wunde und einem Sehnenriss erhielt 1 ml von 20 mg/ml des Testpräparats topisch in der Wunde. Nach der Operation gab es keine Eiterbildung und eine rasche Heilung.
Eine Katze, an der eine Hysterektomie vorgenommen wurde, erhielt das Testpräparat i. v. in einer Menge von 5 mg/kg Körpergewicht und nach der Operation gab es keine entzündlichen Wundreaktionen.
Zwei Hunde mit einer operativ behandelten Arthritis bekamen 5 ml des Testpräparats topisch in dem Gelenk und in dem umgebenden Gewebe in einer Konzentration von 1 mg/ml in Verbindung mit der Operation aufgetragen. Nach der Operation gab es eine sehr geringe Schwellung der Gelenke und die Hunde konnten einen Tag nach der Operation auf ihren Beinen stehen.
Fünf Katzen, die an einer chronischen Rhinitis in Verbindung mit Katzen-Grippe litten, erhielten eine Injektion des Testpräparats in einer Konzentration von 1 mg/ml i. v. in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht und das gleiche Präparat topisch als einen Tropfen in jedes Nasenloch BD.. In vier Fällen ergab sich eine signifikante klinische Verbesserung, der Nasenschleim nahm ab und wurde weniger wässrig und die Leukozytose nahm ab.
Ein Hund mit Aspirationspneumonie in Verbindung mit einem umgedrehten Magen erhielt das Testpräparat i. v. in einer Konzentration von 20 mg/ml und in einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht B. D.. Nach 2 Tagen war die Temperatur normal und auskultatorische Lungenveränderungen verbesserten sich und die Atemnot und das Husten verschwanden am Tag 4.
In keinem Fall gab es irgendein Anzeichen einer Unverträglichkeit, die mit der i. v.-Injektion oder der topischen Anwendung des Kaliumsalzes des polysulfatierten Saccharids Sucroseoctasulfat in Operationswunden verbunden war. Die systemische i. v.-Behandlung führte in allen Fällen zu einer klinischen Verbesserung, was auf eine starke entzündungshemmende und infektionsverhütende Wirkung des Arzneimittels hindeutet.

BEISPIEL 14

Die Wirkung von Sucralfat gegen die Erzeugung von Interleukin-2 (IL-2) und gamma- Interferon (INF-gamma) - sowohl spontan erzeugtes als auch die PHA-induzierte Erzeugung - von normalen mononukleären menschlichen Zellen wurde getestet. Eine wässrige Suspension von feinverteiltem (10 um) Sucralfat mit einer Konzentration von 100 mg/ml wurde auf 10, 1 und 0,1 mg/ml verdünnt. Die Ergebnisse zeigten, dass Sucralfat selbst zu keiner Aktivierung der Erzeugung dieser zwei Cytokine führte. Es gab eine dosisabhängige Hemmung der PHA-aktivierten Erzeugung von IL-2 (4, 40, 70 U/ml) und von INF-Gamma (0, 100, > 100 U/ml). Es wurde daraus geschlossen, dass Sucralfat eine entzündungshemmende Wirkung ausübte, wenn es in diesem in vitro-Modell getestet wurde.
Es gab ein Sediment in der Stammsuspension von Sucralfat mit einer Konzentration von 100 mg/ml, und bei der Herstellung der Verdünnungen mit 10, 1 und 0,1 mg/ml Sucralfat wurde hauptsächlich der Überstand verwendet. Die vorstehend erwähnte entzündungshemmende Wirkung kann deshalb hauptsächlich auf das Sucralfat in Lösung zurückzuführen sein, welches höchstwahrscheinlich in Form von ionisiertem Sucroseoctasulfat bzw. Aluminiumionen vorliegt. Die entzündungshemmende Wirkung, die in diesem in vitro-Modell gezeigt wird, ist deshalb eine Wirkung, welche höchstwahrscheinlich dem polysulfatierten Saccharid Sucroseoctasulfat zugeschrieben werden kann.

Claims

1. Verwendung eines sulfatierten Mono- oder Disaccharids oder eines Salzes oder Komplexes davon zum Herstellen eines Arzneimittels für die Prophylaxe oder Behandlung einer Entzündung eines Tieres oder eines Menschen,

i) für eine topische Anwendung auf die Haut oder auf eine beliebige nicht gastrointestinale, nicht orale Schleimhautoberfläche einschließlich der Auskleidung von Körperhöhlen;

ii) oder für eine Implantation in Gewebe oder in eine nicht gastrointestinale, nicht orale Körperhöhle;

iii) oder für eine Injektion in Gewebe oder in eine nicht gastrointestinale, nicht orale Körperhöhle einschließlich der Gelenke;

iv) oder für eine systemische Verabreichung.

2. Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für eine topische Anwendung für die Prophylaxe oder Behandlung einer Entzündung, die durch eine mikrobielle Epithelinfektion, nicht mikrobielle Dermatose, eine allergische oder Immunerkrankung, eine maligne oder präkanzeröse Erkrankung, eine Belastung durch Strahlung einschließlich Ultraviolettstrahlung, ein chemisches Mittei, äußeren Druck, Wärme, eine Operation oder durch die Anwesenheit einer Vorrichtung direkt auf der Haut oder der Schleimhautoberfläche verursacht ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für eine topische Anwendung für die Prophylaxe oder Behandlung einer Entzündung, die durch Akne oder Rosacea verursacht ist.

4. Verwendung nach Anspruch 2 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe oder Behandlung einer Entzündung, die durch Krebs in situ colli uteri, Zervixkarzinom, Endometriumkarzinom oder Basalzellkarzinom verursacht ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für eine topische Anwendung in Form eines Pulvers, einer Paste, einer Salbe, einer Lotion, eines Gels, einer Creme, einer Emulsion, einer Lösung, einer Suspension, eines Sprays, eines Schwamms, eines Streifens, eines Pflasters, eines Kissens, eines Verbands oder einer Stoma-Platte.

6. Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für eine topische Anwendung in Form einer Zubereitung, die geeignet ist für eine Anwendung auf die Vaginalschleimhaut, z. B. in Form eines Vaginalzäpfchens, eines Tampons, einer Suspension für eine Scheidenspülung, einer Vaginaltablette oder Vaginalpastille, einer Vaginalcreme oder eines Vaginalgels oder einer Vaginalsalbe; oder für die Anwendung auf die Nasenschleimhaut, z. B. in Form einer Naseneinlage, von Nasentropfen oder Nasenspray, einer Nasensalbe oder eines Nasengels; oder für die Anwendung auf die Augenschleimhaut, z. B. in Form von Augentropfen, Augensalbe, Augengel oder einer Augeneinlage.

7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das sulfatierte Saccharid Sucroseoctasulfat, ein Komplex oder Salz von Sucroseoctasulfat mit einem Metall, ausgewählt aus Al, Na, K, Ca, Mg, Ba, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn oder Os, oder ein Salz von Sucroseoctasulfat mit einer Aminosäure ist.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das sulfatierte Saccharid Sucroseoctasulfat oder ein Kalium- oder Natriumsalz davon oder der Aluminiumkomplex von Sucroseoctasulfat, Sucralfat ist.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Konzentration des sulfatierten Mono- oder Disaccharids in einem Arzneimittel in einer Menge von 0,001 bis 99%, üblicherweise 0,01 bis 75%, noch üblicher 0,1 bis 20%, insbesondere 1 bis 10%, bezogen auf das Gewicht des Arzneimittels vorhanden ist.

10. Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für eine Implantation, Injektion oder systemische Verabreichung, wobei die Entzündung durch eine Operation verursacht ist.

11. Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für eine Implantation, Injektion oder systemische Verabreichung, wobei die Entzündung durch eine präkanzeröse oder maligne Erkrankung verursacht ist.

12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Entzündung durch Krebs in situ colli uteri, Zervixkarzinom, Endometriumkarzinom oder Basalzellkarzinom verursacht ist.

13. Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für eine systemische Verabreichung zur Behandlung einer Entzündung, die durch akute Leukämie, chronische myeloische Leukämie, chronische Lymphozytenleukämie, Hodgkin-Krankheit, ein Lymphosarkom, ein Myelom, ein metastasierendes Karzinom beliebiger Herkunft oder ein metastasierendes Melanom verursacht ist.

14. Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für eine Injektion, wobei die Entzündung durch Tendinitis, Sehnen- und Sehnenscheidenentzündung, Tendofibrositis, Bursitis, Fibromyositis, Myositis, Fibrositis und Epikondylitis, Zerrungen und Verstauchungen, Umknickung, Verrenkung, Luxation, Karpaltunnelsyndrom, Fasciitis, Synovitis bei primär chronischem Gelenkrheumatismus, infektiöse Arthritis, Monarthritis bei Arthritis urica, Spondylitis, Chondrokalzinose, Reiter-Syndrom, Osteitis oder Osteomyelitis verursacht ist.

15. Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für eine systemische Verabreichung, wobei die Entzündung durch eine mikrobielle Infektion verursacht ist.

16. Verwendung nach Anspruch 15 für die Herstellung eines Arzneimittels zur systemischen Verabreichung, wobei die Entzündung durch AIDS, bakterielle Septikämie, systemische Pilzinfektionen, Rickettsien-Erkrankungen, Toxinschocksyndrom, infektiöse Mononukleose, Zytomegalie-Virus-Infektion, Grippe, Poliomyelitis, Malaria, Leishmaniose, Trypanosomiasis, Toxoplasmose, Lassafieber oder Gelbfieber verursacht ist.

17. Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für eine systemische Verabreichung, wobei die Entzündung durch eine allergische oder Immunerkrankung verursacht ist.

18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Entzündung durch systemischen Lupus erythematodes, Periarterütis nodosa, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, primär chronischen Gelenkrheumatismus, Anaphylaxie, Serum- Krankheit, hämolytische Anämie, allergische Agranulozytose verursacht ist.

19. Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für eine systemische Verabreichung, wobei die Entzündung durch toxische Agranulozytose verursacht ist.

20. Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für eine Injektion oder systemische Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in einer Form vorliegt, die sich für eine Injektion oder systemische Verabreichung eignet, z. B. in Form einer Lösung oder einer Suspension.

21. Verwendung nach Anspruch 1 für eine Implantation für die Zubereitung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in Form eines Überzugs von einer medizinisch-technischen Vorrichtung vorliegt oder in das Material der Vorrichtung selbst eingearbeitet ist.