DE69904922T2

DE69904922T2 - Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von alkoholabhängigkeit, die opioid antagonisten mit nmda-rezeptorkomplex-modulatoren enthält

Info

Publication number: DE69904922T2
Application number: DE69904922T
Authority: DE
Inventors: Martine Daoust; Yves Le Buclay Bonhomme; Philippe Durbin
Original assignee: Merck Sante SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 1998-03-26
Filing date: 1999-03-26
Publication date: 2004-01-08
Anticipated expiration: 2019-03-27
Also published as: US6512009B1; CZ296367B6; HUP0101546A3; ES2190205T3; SK284623B6; DE69904922D1; NO319313B1; CA2325739A1; DK1063995T3; NO20004788D0; HU226555B1; WO1999048500A1; PL343069A1; HUP0101546A2; EP1063995B1; HK1032542A1; EP1063995A1; PL193241B1; AU758569B2; KR20010034678A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer synergistischen Kombination aus einem Opioid-Antagonisten und einem NMDA-Rezeptorkomplex-Modulator zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit.
Eine Anzahl an Studien zeigte eine Beziehung zwischen Alkoholeinnahme und endogener Opioidaktivität (Schulz R., Wuster M., Duka T., Herz A., "Acute and chronic ethanol treatment changes endorpin levels in brain and pituitary", Psychopharmacology, 68, 221–227, 1980; Hoffman P. Melchior C., Ritzmann R. F., Tabakoff B. "Strucutural requirements for neurohypophyseal peptide effects of ethanol tolerance", Alcohol Exp. Clin. Res., 5, 154, 1981). Die Ethanolaufnahme steigert die Synthese und Ausschüttung von beta-Endorphin in der Hypophysendrüse und die Stimulation von Opiatrezeptoren scheint im geringen Maße an der Regulation von positiven Verstärkungseigenschaften von Ethanol beteiligt zu sein. Diese Ergebnisse legten die Verwendung von Opiatantagonisten (wie beispielsweise Naloxon oder Naltrexon) nahe, um Ethanol-induzierte Schmerzbetäubung, Vergiftung, Koma (Kiianmaa K., Tabakoff B. "Neurochemical correlates of tolerance and strain differences in the neurochemical effects of ethanol", Pharm. Biochem. Behav. 18, 383–388, 1983) oder erst vor kürzerem Ethanolabhängigkeit (Davidson D., Amit Z.," Naltrexon blocks acquisition of voluntary ethanol intake in rats", Alcohol Clin. Exp. Res., 21, 677–683, 1997) zu verhindern. Es konnte gezeigt werden, dass Naltrexon, wenn es zusammen mit unterstützender Therapie eingesetzt wird, die Rückfallrate zu schwerem Trinken bei alkoholabhängigen Patienten reduziert (O'Malley S. S., "Opioid antagonists in the treatment of alcohol dependence: clinical efficancy and prevention of relapse", Alcohol Alcoholism 31, 77-91, 1996).
Die internationale Patentanmeldung WO 97/33581 offenbart die Verabreichung von Naltrexon mit Nikotin oder einer Nicht-Nikotinverbindung, geeignet für die Behandlung von Nikotinentzugserscheinungen und -symptomen, zur Behandlung von Nikotinabhängigkeit.
Soyka M. (Elsevier Science Publishers, Amsterdam NL, 1995, Nervenheilkunde, 14/2/83–86) berichtet über die Wirksamkeit von Acamprosat in der Rückfallsprävention von Alkoholabhängigkeit.
Die vorliegende Erfindung sieht die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit einer synergistischen Kombination aus: (i) einem Opioid-Antagonisten, wie beispielsweise Naltrexon oder Naloxon; und (ii) einem NMDA-Rezeptorkomplex-Modulator, insbesondere einem Spermidinstellenmodulator, vor.
Der NMDA-Subtypus des Glutamatrezeptors ist ein Liganden-kontrollierter Ionenkanal, welcher an der exitatorischen Neurotransmission im Säugetier-ZNS beteiligt ist. Die Aktivierung des NMDA-Rezeptorkanalkomplexes wurde mit verschiedenen physiologischen Phänomenen, welche wichtig sind für höhere Funktionen des ZNS, in Zusammenhang gebracht. Eine Überstimulation dieses Rezeptors resultiert in einem Einströmen von Ca⁺⁺ und neuronaler Exitotoxizität. Dieser Liganden-gesteuerte ionotropische Glutamatrezeptor unterliegt einer komplexen Regulation durch eine Anzahl von Liganden. Getrennte regulatorische Stellen beinhalten die Bindungsstelle für den Agonisten L-Glutamat; eine Hochaffinitätsbindungsstelle für den obligatorischen Co-Agonisten Glycin; eine Stelle, an der Zn⁺⁺ so wirkt, dass es allosterisch die Agonisten-induzierte Antwort unabhängig vom Membranpotenzial inhibiert; eine Stelle innerhalb des Kanals, an der Mg⁺⁺ und Phencyclidin (PCP), Dizocilpin und Ketamin binden, um eine spannungsabhängige Blockierung des offenen Kanals zu erzeugen; und eine distinkte Bindungsstelle für endogene Polyamine, Spermine und Spermidin, welche die NMDA-Rezeptorfunktion modulieren (Bergeron et al., J. Med. Chem. 39, 5257, 1996).
Spermidin kann bestimmte NMDA-Rezeptorsubtypen modulieren, entweder durch Glycin-unabhängige oder Glycin-abhängige Mechanismen (oder beides). Diese Wirkung der Polyamine, agonist-vermittelte Antworten zu potenzieren, kann an der Abschirmung des NMDA-Rezeptorprotonensensors vom extrazellulären pH liegen. Der Einfluß von Polyaminen in vivo wird von den effektiven extrazellulären Mengen abhängen, und der Anwesenheit geeigneter Polyamin-sensitiver NMDA-Rezptor-Untereinheiten. Diese in vivo Effekte der Polyamine auf den NMDA-Rezptor können die exzessive Aktivierung von NMDA-Rezptoren erklären, welche während einiger pathologischer Situationen, in denen die Polyaminsynthese nicht bewahrt bleibt, beobachtet werden.
Acamprosat ist ein Beispiel für eine Verbindung, die fähig ist, eine Modulierung des NMDA-Rezeptorkomplexes zu induzieren, mittels Wechselwirkung an einer Spermidin sensitiven Stelle.
Andere Beispiele für Verbindungen, welche eine Modulierung des NMDA-Rezeptorkomplexes bewirken sind:

– Glycinantagonisten, wie beispielsweise L 701 324 (J. Kotlinska et al., Psychopharmacology, 127, 238, 1886);
– Ibogain: (Popick P. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275, 753, 1995),
– Memantin und Derivate (Popick P. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 53, 791, 1996),
–Ifenprodil und Eliprodil: (Schoemaker II. et al., Eur. J. Pharmacol., 176, 240, 1990),
– Modulatoren des NMDA-Rezeptorkomplexes an der Glycinstelle (Bienkowski P., Alcohol, 15, 87, 1998).

Durch "Gabe einer Kombination", oder ähnlichem, wenn auf die Komponente (1), und die Komponente (ii) der vorliegenden Erfindung Bezug genommen wird, wird gemeint, dass die Komponenten einem Patienten, welcher behandelt wird, gleichzeitig verabreicht werden. Mit gleichzeitig ist gemeint, dass jede Komponente zur gleichen Zeit oder nacheinander in jeglicher Reihenfolge zu unterschiedlichen Zeitpunkten verabreicht werden kann. Jedoch, falls sie nicht zur gleichen Zeit verabreicht werden, sollten sie zeitlich ausreichend nahe aneinander verabreicht werden, so dass sich der angestrebte Behandlungseffekt einstellt. Geeignete Dosierungsintervalle und Dosierungsreihenfolgen für solche Komponenten werden demjenigen, bewandert im Stand der Technik, sofort einleuchten, sobald er mit der vorliegenden Offenbarung ausgestattet ist. Vorzugsweise werden alle Komponenten zur gleichen Zeit verabreicht, und falls diese nicht zur gleichen Zeit verabreicht werden, werden diese vorzugsweise in einem Abstand von weniger als einer Stunde voneinander verabreicht.
Das Medikament kann in festen, flüssigen, transdermalen, transnasalen oder Depotdosierungseinheiten vorliegen und weiterhin einen geeigneten pharmazeutischen Träger beinhalten. Beispiele für Zusammensetzungen für den oralen Weg sind beschichtete Tabletten und Kapseln.
Die vorliegende Erfindung schließt weiterhin die Verwendung pharmazeutischer Kits ein, umfassend, oder hauptsächlich bestehend aus einem Opioidantagonisten (wie beispielsweise Naltrexon), zusammen mit einem NMDA-Rezeptorkomplex-Modulator. In dem Kit können der Opioidantagonist und der NMDA-Rezeptorkomplex-Modulator in getrennten Gefäßen als Verbindungen, und/oder in getrennten Gefäßen als Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegen. Alternativ dazu können der Opioidantagonist und der NMDA-Rezeptorkomplex-Modulator miteinander in einem oder mehreren Gefäßen kombiniert vorliegen, mit oder ohne einen Träger. Somit beinhaltet die Erfindung z. B. pharmazeutische Kits, umfassend ein getrenntes Gefäß, umfassend den Opioidantagonisten und ein getrenntes Gefäß, umfassend den NMDA-Rezeptorkomplex-Modulator, wobei jedes Gefäß weiterhin, falls gewünscht, einen Träger enthält.
Zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch eine abnorm hohe Einnahme von Alkohol charakterisiert sind, kann eine tägliche Dosis der wirksamen Bestandteile etwa 0,5 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht für den Opiodantagonisten, wie beispielsweise Naltrexon, und etwa 10 bis 400 mg/kg Körpergewicht für den NMDA-Rezeptorkomplex-Modulator, wie beispielsweise Acamprosat, betragen.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen:
1 ist ein Diagramm, welches die Alkoholeinnahme in einer ersten Reihe von Tests mit Ratten zeigt.
Der unerwartete Effekt der Kombinationen wird in den folgenden Tests gezeigt.
Material und Methoden
Ethanol-abhängige Ratten wurden, wie schon früher beschrieben (Boismare F., Doust M., Moore N., Saligaut C., Chadelaud M., Chretien P., Durlach J., Lhuintre J. P., "A homotaurine derivative reduces the voluntary intake of ethanol by rats: are cerebral GABA receptors involved?", Pharm. Biochem. Behav., 21, 787–789, 1984), ausgewählt.
Alkoholisierung
Erwachsene, männliche Long Evans-Ratten mit einem Gewicht von 180 ± 20 g, wurden zu Beginn des Experiments vom "Centre d'elevage Janvier" (Frankreich) erhalten. Die Ratten wurden in einzelnen Käfigen untergebracht und hatten freien Zugang zu Nahrung (UAR, Frankreich Standarddiät). Sie wurden bei einer Umgebungstemperatur von 21°C und einer 12 Stunden/12 Stunden Licht-Dunkelphotoperiode gehalten. Während der Selektionsperiode zu Beginn (14 Tage) hatten sie nur Zugang zu einer 10%igen (v/v) Ethanol-Lösung, hergestellt aus 95% Ethanol und Wasser als Trinkflüssigkeit für 14 Tage. Dieser Periode folgte eine zweite zwei-wöchige Periode, während derer sie die freie Wahl hatten zwischen einer Ethanol-Lösung und Wasser. Es wurde die Zwei-Flüssigkeiten-Drei-Flaschen-Methode angewendet, um Flüssigkeits-Selektion auf der Basis von Flaschensituation zu vermeiden. Jeden zweiten Tage wurden die Flüssigkeitsaufnahmen und die Körpergewichte vermessen, die Trinkflaschen wurden aufgefüllt und zufällig vertauscht. Auch die Nahrungsaufnahme wurde jede Woche aufgezeichnet, durch Wiegen der Nahrungspellets. Tiere, welche 4–5g/kg pro Tag Ethanol während dieser letzten zwei Wochen bevorzugten (= 30% der Ratten), wurden als Trinkerratten ausgewählt und für die unterschiedlichen Behandlungen verwendet.
Behandlungen
Alle Medikamente wurden als Salzlösung hergestellt (NaCl 0,9%) und den Tieren wurde täglich i.p.-injiziert: Acamprosat 100 mg/kg, Naltrexon 10 mg/kg, Acamprosat 100 mg/kg + Naltrexon 10 mg/kg oder Salzlösung 1 ml/200 g Körpergewicht. Fünf Gruppen von jeweils sechs oder sieben Alkohol-bevorzugenden Ratten wurden verwendet. Jede Gruppe erhielt ihre eigene Behandlung. Die Ratten wurden für 14 Tage (Behandlungsdauer) behandelt und danach wurden sie weiter eine Woche ohne Behandlung für die Post-Behandlungsanalyse gehalten. Die Alkoholaufnahme wurde in Gramm getrunkenem absoluten Alkohol pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (g.kg.d.) für Alkohol ausgedrückt.
Ergebnisse
Die Körpergewichte und der Ethanolverbrauch waren in beiden Gruppen während der Prä-Behandlungsperiode (p < 0,1) die gleichen.
Die Ethanolaufnahme verminderte sich signifikant in Acamprosat-(p < 0,008) und Naltrexon-(p = 0,092) Gruppen. Wenn Acamprosat und Naltrexon zusammen gegeben wurden, zeigte sich ein signifikanter Effekt auf die Alkoholaufnahme (p < 0,001).
Die Ergebnisse sind in 1 gezeigt.
1 zeigt das Mittel ± Abweichung der Alkoholaufnahme, ausgedrückt als Gramm absoluter Alkohol während jeder Periode der Prä-Behandlung, Behandlung und Post-Behandlung in allen Gruppen der Ratten. Sechs oder sieben Ratten pro Gruppe für: Kontrolle (Cont), Acamprosat 100 mg/kg/d (AC), Naltrexon 10 mg/kg/d (NTX), Acamprosat 100 mg/kg/d + Naltrexon 10 mg/kg/d (AC + NTX).
Die interessanteste Erkenntnis ist die, dass das Acamprosat und Naltrexon einen unerwarteten Effekt auf die Alkoholaufnahme haben, wenn sie beide zusammen verabreicht werden.
Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Beispiel 1 – Tablette

Eine Tablette wird mit der folgenden Zusammensetzung (mg/Tablette) hergestellt:

Kern:
Acamprosat	350
Naltrexon	25 bis 50
mikrokristalline Cellulose	25 bis 75 (z. B. 50)
PVP 30	10 bis 25 (z. B. 15)
Croscarmellose	10 bis 20 (z. B. 17)
externe Phase:
Croscarmellose	10–20 (z. B. 17)
mikrokristalline Cellulose	25–75 (z. B. 50)
Lactose	75–125 (z. B. 100)
Magnesiumstearat	9–15 (z.B. 12)
wasserfreies kolloides Siliciumdioxid	1–3 (z. B. 2)
Beschichtung:
Sepifilm (HPMC, TiO₂, Stearinsäure)	25–45 (z. B. 30)

Der Kern dieser Tablette wird mittels Nassgranulation erhalten.
Beispiel 2 – Kapsel mit sofortiger Freigabe
Die Kapsel hat die folgende Zusammensetzung (mg/Kapsel):

Acamprosat 350

Naltrexon 25

Gelucir (Polyglykosylglycerid) 250–330 (z. B. 290)

Sojabohnenlecithin 1–10 (z. B. 7)

Sorbitantrioleat 10–35 (z. B. 35)
Beispiel 3 – Kapsel mit verzögerter Freigabe

Die Kapsel hat die folgende Zusammensetzung (mg/Kapsel):

Acamprosat	350
Naltrexon	25
Gelucir (Polyglykosylglycerid)	250–300 (z. B. 250)
Sojabohnenlecithin	1–10 (z. B. 7)
Sorbitantrioleat	10–35 (z. B. 35)
Precirol (Glycerolstearat)	20–60 (z. B. 40)

Claims

Verwendung einer synergistischen Kombination aus: (i) einem Opioid-Antagonisten; und (ii) einem NMDA-Rezeptorkomplex-Modulator, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Opioid-Antagonist und der NMDA-Rezeptorkomplex-Modulator in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung vorgesehen werden.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Opioid-Antagonist und der NMDA-Rezeptorkomplex-Modulator in separaten pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche für eine aufeinanderfolgende Verabreichung geeignet sind, vorgesehen werden.
Verwendung eines Opioid-Antagonisten und eines NMDA-Rezeptorkomplex-Modulators zur Herstellung eines synergistischen pharmazeutischen Kits zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit.
Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Opioid-Antagonist aus Naltrexon und Naloxon gewählt ist.
Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Opioid-Antagonist Naloxon ist.
Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der NMDA-Rezeptorkomplex-Modulator ein Spermidinstellen-Modulator ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Spermidinstellen-Modulator Acamprosat ist.